CN1105354A - 新型氨基醇衍生物及其盐 - Google Patents

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森平浩一郎
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Abstract

通式(I)(式中，R1、R2、B环、R3、R4、n与说明书中定义相同)所示化合物，其医药组合物及其制备方法。本发明化合物(I)具有角鲨烯环氧酶抑制作用，作为胆固醇引起的动脉硬化等各种疾病的预防、治疗剂是有用的。

Description

本发明涉及具有角鲨烯环氧酶（スケアレン·ェポキシダ-ゼ）抑制作用的新型氨基醇衍生物或其制药学上容许的盐及其立体异构体，含这些化合物的药物组合物及它们的制备方法。
因冠状动脉硬化引起缺血性心脏疾患的死亡率很高，在我国仅次于癌症，而且，人口的老龄化和饮食的欧美化更使其呈增长趋势。
作为动脉变性疾患的动脉硬化症的主要危险因素，血中胆固醇的增加被认为是重要的。血中胆固醇的增加首先引起大血管内膜上脂质沉积，随着年龄增长，沉积范围与程度增加，最终出现心肌梗塞、心绞痛等缺血性心脏疾患，脑梗塞等脑动脉硬化症或动脉瘤等临床症状。因此，抑制血中胆固醇的增加及使之降低到正常值，被认为是在上述动脉硬化所致各种疾病的治疗或预防上极为有效的措施。
从上述观点出发，以往进行了众多高脂血症治疗药的开发试验。生物体内的胆固醇来源于从食物中吸收的成分和生物体内合成的成分，主要以胆汁酸的形式排出体外。人体内全部胆固醇的50%以上被认为来源于体内的再合成。因此，抑制与胆固醇生物合成有关的酶，被认为对高脂血症的治疗有效，作为这样的酶抑制剂Lo-vastatin、Epstatin及Prava  statin等已在临床上使用[A.W.Alberts等，Proc.Natl.Acad.Sci.第77卷，第3957页（1980年）;迁田等，Biochim.Biophs.Acta第877卷，第50页（1986）;古贺等，Biochim.Biophs.Acta第1045卷，第115页（1990年）等]。
然而，上述公知的抑制剂以3-羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA  reductase）为靶酶，此酶位于胆固醇生物合成系的较早阶段。因此，给予上述药物来抑制酶，有引起多萜醇和泛醌等生理上重要的其他代谢物合成的抑制的危险。而已知的位于胆固醇生物合成系后期的酶抑制剂三苯乙醇使链甾醇蓄积已有报道，链甾醇可成为白内障的病因。
另一方面，以位于胆固醇合成系中期的酶角鲨烯环氧酶为靶酶的角鲨烯环氧酶抑制剂没有引起其他代谢物合成抑制或体内有害物质蓄积的危险性，可望提供安全性较高的抗胆固醇剂。另外，由于角鲨烯环氧酶是限速酶，选择性地抑制此酶，可较有效的降低胆固醇。
关于这样的角鲨烯环氧酶抑制剂，迄今知道有几个化合物。例如，特开平3-141275号公报中实施例1记载的（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[4-（3-噻嗯基）-2-噻嗯基甲氧基]苄胺盐酸盐（NB-598）被认为是具有良好的角鲨烯环氧酶抑制作用的化合物（Pharma  Projects，1111，1992年5月），然而在具有4-（3-噻嗯基）-2-噻嗯基这一点上，与本发明化合物基本骨架不同，而且，本发明化合物具有如后面所述的良好的抗胆固醇作用，特别是角鲨烯环氧酶抑制作用。
欧洲公开专利第448，078号中，作为具有角鲨烯环氧酶抑制作用的化合物所作的广泛揭示中，虽然记载了各种化合物，但本发明化合物的基本骨架上具有氨基醇侧链这一点在结构上是明显不同的。
本发明者创制各种化合物并进行筛选的结果，得知下面通式（Ⅰ）所示酚衍生物、其制药学上允许的盐或其立体异构体与上述公知化合物相比，具有基于角鲨烯环氧酶抑制活性的良好的抗胆固醇作用，从而完成了本发明。
Figure 931066530_IMG31
（式中符号有如下意思。
R1：氢原子，低级烷基、低级烷酰基或芳烷基
R2：可被羟基取代的低级烷基或式
Figure 931066530_IMG32
所表示的基团
B环：苯环或具有由1至3个N、O或S构成的杂原子的五元或六元杂环
R3：氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷酰基、低级烷氧羰基或芳基
R4：低级烷基
R5、R6、R7：相同或不同地为氢原子、卤原子、烷基、低级烷氧基、芳氧基或氰基（但R5、R6、R7中相邻两个也可连在一起，表示-（CH2）4-，-（CH2）3-，-CH＝CH-CH＝CH-或 基团
n：0至3的整数。）
即本发明的目的在于提供上述通式（Ⅰ）所示氨基醇衍生物、其制药学上允许的盐、制药学上允许的水合物、制药学上允许的溶剂合物或它们的立体异构体。
本发明的另一个目的在于提供上述衍生物或其盐或它们的立体异构体等与制药学不允许的可能的载体组成的药物组合物。
本发明的还有的另一个目的在于提供上述衍生物、及其盐或它们的立体异构体等的制备方法。
以下就上述通式（Ⅰ）加以详述。
关于本说明书通式的定义，除非特别说明，“低级”这一术语表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。
因而，“低级烷基”具体地可为诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，特别理想的是甲基、乙基、丙基等。
“烷基”指碳原子数为1-10个的直链或支链烷基，除上述“低级烷基”的具体例子外具体地可列举庚基、5-甲基己基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。
“低级烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基，己氧基等。
“低级烷氧羰基”可列举甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等碳原子数为1-6个的直链或支链醇与羧基形成酯的基团。“低级酰基”可为碳原子数1-6个的直链或支链酰基，具体地为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等。
“可被羟基取代的低级烷基”是指上述“低级烷基”的任意的氢原子可被羟基取代，取代的例子可列举诸如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、2-羟基-1-甲基乙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基、3-羟基-2-甲基丙基、5-羟戊基、6-羟己基等。
“低级链烯基”为碳原子数2-6个的直链或支链烯基，具体地可列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙然、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“芳基”，具体地可列举苯基、萘基等合适的基团。
“芳烷基”指上述“低级烷基”的任意的氢原子被上述“芳基”取代的基团，例如，以苯基、萘基等为芳基的例子，具体地可举出：苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-2-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-乙基-2-苯基乙基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丁基、3-甲基-2-苯基丁基、3-甲基-1-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、4-甲基-4-苯基戊基、4-甲基-3-苯基戊基、4-甲基-2-苯基戊基、4-甲基-1-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基2-（1-萘基）乙基、2-（2-萘基）乙基、1-（1-萘基）乙基、1-（2-萘基）乙基、3-（1-萘基）丙基、3-（2-萘基）丙基、2-（1-萘基）丙基、2-（2-萘基）丙基、1-（1-萘基）丙基、1-（2-萘基）丙基、1-甲基-2-（1-萘基）乙基、1-甲基-2-（2-萘基）乙基、4-（1-萘基）丁基、4-（2-萘基）丁基、3-（1-萘基）丁基、3-（2-萘基）丁基、2-（1-萘基）丁基、2-（2-萘基）丁基、1-（2-萘基）丁基、1-甲基-3-（1-萘基）丙基、2-甲基-3-（2-萘基）丙基、2-甲基-2-（1-萘基）丙基、2-甲基-2-（2-萘基）丙基、2-甲基-1-（1-萘基）丙基、2-甲基-1-（2-萘基）丙基、5-（1-萘基）戊基、5-（2-萘基）戊基、4-（1-萘基）戊基、4-（2-萘基）戊基、3-甲基-4-（1-萘基）丁基、3-甲基-4-（2-萘基）丁基、6-（1-萘基）己基、6-（2-萘基）己基、5-（1-萘基）己基、5-（2-萘基）己基、4-甲基-5-（1-萘基）戊基、4-甲基-5-（2-萘基）戊基、二苯甲基、三苯甲基等。
“芳氧基”以碳环芳氧基为佳，具体地可为苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等。
“具有1至3个由N、O或S构成的杂原子的五元或六元杂环”可为例如呋喃基、噻嗯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等，特别理想的是噻嗯基、苯基。
“卤原子”可为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明化合物（Ⅰ）中存在双键，还含不对称碳原子。因此，本发明化合物中包含几何异构体（顺、反体等）、互变异构体（酮、烯醇体等）光学异构体（旋光体、外消旋体、非对映异构体等）等各种异构体的混合物和单体，本说明书、权利要求书的记载中，立体异构体这一术语应解释为也包含异构体混合物。
本发明化合物（Ⅰ）可形成酸加成盐。这样的盐具体地可列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸、无冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸等的酸加成盐。
本发明中，还进一步包含本发明（Ⅰ）的各种水合物、溶剂合物和多种结晶型物质。
本发明化合物中，较好的化合物为R1、R3基相同或不同的为氢原子或低级烷基、R4为低级烷基、n＝0、同时R2为噻嗯基或苯基的化合物。
本发明代表性的目的化合物举例如下：
（1）（E）或（Z）-3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
（2）（E）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（R）-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
（3）（E）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（S）-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
（4）（E）或（Z）-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
（5）（E）-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（R）-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
（6）（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（S）-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
（7）（E）或（Z）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧苯基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
（8）（E）或（Z）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
本发明化合物利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，可用各种合成法加以制备。以下，显示其代表性的制法。
Figure 931066530_IMG34
（反应式中，R2、R3、R4和n具有如前所述的意义。）
本发明化合物中，通式（Ⅰa）所示化合物可由通式（Ⅱ）所示胺衍生物与通式（Ⅲ）所示环氧化合物反应而制备。
反应在无溶剂下也可进行，而以在不参与反应的有机溶剂中进行为宜。不参与反应的有机溶剂合适的有甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、己烷等。
化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）各以大致等摩尔量或一方略过量用于反应中为宜。反应温度通常为室温或加热下为宜，设定于回流温度下较有利。反应时间考虑各种反应而适当设定。
制法2
（反应式中，R1、R2、R3、R4和n具有如前所述的意义，X1表示卤原子或有机磺酸残基，R8表示低级烷基、低级烷酰基，芳烷基或羟基的保护基。）
由前述胺衍生物（Ⅱ）与通式（Ⅳ）所示卤化物或磺酸酯反应，在R8为羟基保护基时接着除去保护基，可制备本发明的化合物（Ⅰ）。
此处，卤原子可为碘原子、溴原子和氯原子等，有机磺酸残基可为甲磺酸残基、乙磺酸残基等烷基磺酸残基和甲苯磺酸残基（如对甲苯磺酰氧基）、苯磺酸残基等芳香族磺酸残基等，羟基保护基可用三烷基甲硅烷基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基等可容易地除去的保护基。
原料化合物（Ⅳ）使用卤化合物反应时，在无溶剂或在苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等不参与反应的有机溶剂中，用化合物（Ⅳ）与相应于该化合物等摩尔量或略过量的化合物（Ⅱ），在室温或加热下或加热回流进行实施较为有利。
在此反应中，添加吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲、叔碱和碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，有时有利于使反应顺利进行。
R3为氢原子时，为抑制副反应，也可采用在该氨基上引入保护基、反应后脱去保护基的方法。这样的保护基可列举甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰磺酰基、三氟甲基磺酰基、二苯磺酰基等。保护基的脱去按常法加水分解可容易地达到。
原料化合物（Ⅳ）使用磺酸酯反应时，在对反应惰性的有机溶剂如乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃等中，将化合物（Ⅳ）与相应于该化合物等摩尔量或略过量的化合物（Ⅱ），在冷却下或室温下进行反应较为有利。反应时间在考虑各种反应条件后予以恰当的设定。本反应与使用卤化物的反应相同，可在有机或无机碱存在下进行。
羟基保护基的除去可按常法进行，三烷基甲硅烷基通过与水接触，甲氧甲基等通过在酸性或碱性条件下加水分解，即可容易地除去。
Figure 931066530_IMG37
（式中，R2、R3、R4和n定义如前所述，M表示氢原子或碱金属。此处碱金属可为锂、钠、钾等）。
本发明化合物中（Ⅰb）所示化合物可由通式（Ⅴ）所示环氧化合物与通式（Ⅵ）的酚或碱金属酚盐反应而生成。
反应也可在无溶剂下进行，但通常在不参与反应的有机溶剂如乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、己烷等中，将化合物（Ⅴ）与（Ⅵ）以大致等摩尔量或一方略过量，通常在室温或加温下进行较为有利。又，化合物（Ⅵ）用酚（M为氢原子时）的情况下，在碱的存在下进行反应。这样的碱以丁基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、金属钠、碳酸钾等碱为佳。
制法4
Figure 931066530_IMG38
（式中，R1、R2、R3、R4、R8、n为M定义如前，X2表示卤原子。）
本发明化合物（Ⅰ）可由通式（Ⅶ）所示卤化物与酚或酚盐（Ⅵ）反应，必要时除去保护基而制成。
反应与制法3大致相同。
制法5
Figure 931066530_IMG39
（式中R1、R2、R3、R4、R8和n定义同前;D1和E1中一方为式
Figure 931066530_IMG40
或式
Figure 931066530_IMG41
时，另一方为卤原子或有机磺酸残基;R9在D1为式
Figure 931066530_IMG42
所示基团时，为式
Figure 931066530_IMG43
所示基团，在D1为式
Figure 931066530_IMG44
时，为R4所示基团，在D1为卤原子或有机磺酸残基，同时E1为式
Figure 931066530_IMG45
所示基团时，为式
Figure 931066530_IMG46
所示基团，在D1为卤原子或有机磺酸残基，同时E1为式 所示基团时，为R4所示基团。）
将通式（Ⅷ）所示苄胺衍生物或苄卤或苄基磺酸酯衍生物与通式（Ⅸ）所示（6，6-二甲基-2-庚烯-4-基）-卤化物或磺酸酯、或低级烷基卤或磺酸酯、或N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-基）-N-低级烷胺进行反应，必要时除去保护基，也可制备本发明化合物（Ⅰ）。
反应与制法2大致相同地进行。
制法6
Figure 931066530_IMG48
（式中，R1、R2、R3、R4、R8、n定义如前。）
本发明化合物（Ⅰ）可由通式（Ⅹ）所示苯甲醛与通式（Ⅺ）所示胺在还原剂共存下进行的还原缩合反应而制备。
反应也可这样进行：在对反应惰性有机溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂或水或它们的混合溶剂中，在还原剂存在下，使用等摩尔量化合物（Ⅹ）和化合物（Ⅺ）或两者中任一方过量，在室温或加热下进行;或者化合物（Ⅹ）与化合物（Ⅺ）在无溶剂或苯、甲苯中，在共沸下或干燥剂存在下边去水边缩合，合成希夫氏碱后，在乙醇、甲醇等中进行还原也可。其中所用的还原剂，以硼氢化钠、氰基硼氢钠等氢化物用得较好。盐酸、乙酸等酸催化剂也可使用。
在存在其他易受还原的基团时，通过反应条件等的选择，可得到选择性的目的物。
制法7
Figure 931066530_IMG50
（式中，R2、R3、R4、n和X2定义如前，R11表示低级烷基或芳烷基。）
本发明化合物中通式（Ⅰd）所示化合物可用由通式（Ⅰc）所示醇或醇盐与通式（Ⅻ）所示卤化物或磺酸酯反应的醚化法而制备。
反应与制法4大致相同地进行。
制法8
Figure 931066530_IMG51
（式中，R2、R3、R4和n定义如前，R12表示C1-C5低级烷基。）
本发明化合物（Ⅰ）中R1为低级烷酰基的化合物（Ⅰe）可由化合物（Ⅰa）或其活性衍生物与通式（ⅩⅢ）所示羧酸或其活性衍生物反应发生酯化而制得。
反应可按常法进行，化合物（Ⅰa）的活性衍生物可为OH基被卤素取代的卤化物和磺酸酯等，而化合物（ⅩⅢ）的活性衍生物可为酰卤、酸酐和酸的碱金属盐等。
本反应中，以化合物（Ⅰa）的醇作为醇成分的反应可以这样进行：（ⅰ）在干燥剂、酯化促进剂或缩合剂存在下，或在迪安-斯达克装置中共沸脱水，或在酸催化剂存在下，与化合物（ⅩⅢ）游离酸进行反应;（ⅱ）在碱或酸存在下，与化合物（ⅩⅢ）的活性衍生物酰卤或酸酐进行反应。前一反应在苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳等对反应惰性的有机溶剂中，在室温或加热下进行，干燥剂为无水硫酸镁或分子筛等，酯化促进剂为氯化铝混合树脂等，缩合剂为二环己基碳二亚胺等，酸催化剂为硫酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。另一方面，后一反应在乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙腈等对反应惰性的溶剂中，在三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、四甲基脲、金属镁等碱的存在下或硫酸、对甲苯磺酸、氯化锌、乙酸钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶和4-吡啶烷并吡啶等酸、碱催化剂的存在下，在室温或加热下进行较为有利。
以化合物（Ⅰa）的活性衍生物卤化物和磺酸酯作为醇成分的反应，可用化合物（ⅩⅢ）或其盐，在甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯等对反应惰性的有机溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺等碱的存在下，在常温或加热下进行为宜。
本发明化合物（Ⅰ）、其制药学上允许的盐、制药学上允许的水合物、溶剂合物或它们的立体异构体具有良好的角鲨烯环氧酶抑制作用，并确认基于此活性而显示良好的抑制生物体内胆固醇生物合成的作用。在源于人体的培养细胞的系统中有效这一事实进一步表明它们在起因于胆固醇作用的人和温血动物，特别是人的动脉硬化症、心肌梗塞、心绞痛等缺血性心脏疾患、脑梗塞等脑动脉硬化症或动脉瘤等的预防和治疗上是有用的。
而且，本发明化合物因选择性地抑制处于胆固醇生物合成系中期的酶角鲨烯环氧酶，所以没有象处于胆固醇生物合成系初期或后期的酶的抑制剂所具有的副作用。
本发明化合物的角鲨烯环氧酶抑制作用和胆固醇合成抑制作用可从如下所示方法加以确证。
Ⅰ.实验方法
A.用大鼠进行的实验
1.角鲨烯环氧酶抑制试验
（1）角鲨烯环氧酶的配制
大鼠的角鲨烯环氧酶按Journal  of  Biological  Chemistry（245：1670，1970;ibid.250：1572，1975）记载的方法进行配制。
将SD系雄性大鼠放血致死后，摘取肝脏，用含1mM    EDTA的等容量0.1M    Tris-HCl缓冲液（pH    7.5）制匀浆，于10000×g离心分离10分钟。其上清液再于105000×g离心分离1小时，将所得的微粒体悬浮于同一缓冲液，使蛋白质量达到50mg/ml，用冰冷却，在2%Triton  X-100存在下，搅拌使溶。将此溶液以105000×g离心分离1小时，所得上清液用含1mM二硫苏糖醇的同一缓冲液将Triton    X-100的浓度稀释至0.1%，即为角鲨烯环氧酶部分，用于下述试验。
（2）角鲨烯环氧酶抑制作用测定法
角鲨烯环氧酶抑制作用的测定胺Journal  Biological  Chemistry245卷1670页（1970）记载的方法进行。
在以由（1）中配制的角鲨烯环氧酶部分（蛋白量0.15mg、0.1%  Triton    X-100、1mM    EDTA、1mM二硫苏糖醇）、0.1M    Tris-HCl缓冲液（pH7.5）、0.1mM    FAD、1mM    NADPH和8μM3H-角鲨烯吐温80悬液组成的溶液中，加入试验药物的二甲亚砜溶液，使全量为0.3ml，于37℃振摇90分钟，进行反应。加15%氢氧化钠甲醇溶液0.3ml终止反应，于75℃下加热1小时。用石油醚提取非皂化物质，浓缩至干，溶于少量氯仿。然后，以1/4量作为全石油醚提取物，用液体闪烁计数仪测定，以1/2量在硅胶薄层层析预制板上点样，用苯-乙酸乙酯（99.5∶0.5）展开。生成的3H-角鲨烯-2，3-环氧化物在薄板上的位置用乙酸麦角甾醇作指示加以辨认，切取薄板上3H-角鲨烯-2，3-环氧化物部分，浸在甲苯系闪烁液中，用液体闪烁计数仪测定。求出全石油醚提取物中3H角鲨烯-2，3-环氧化物的比例，通过比较试验组和对照组3H-角鲨烯-2，3-环氧化物的生物合成量以求得角鲨烯-2，3-环氧化物生物合成的抑制作用。
再通过计算求得本发明化合物对角鲨烯环氧酶50%抑制的浓度（ⅠC50值）。
2.生物体内胆固醇生物合成抑制试验
将大鼠（SD系，5周龄，雄性）在昼夜颠倒照明的环境下（上午8时至下午8时，暗）饲养9天，自由摄取固形饲料和水。试验药物（溶于含0.8%乙醇、0.8%Cremophor的0.5%甲基纤维素水溶液中）以容量1ml/体重100g，在上午10时经口给予3mg/kg或10mg/kg。对照组给予等容量的使用溶剂。给药1小时后，以40μCi/大鼠腹腔给予14C-乙酸钠。再过2小时后在乙醚麻醉下，从腹部静脉采血，离心分离，分得血清。
每ml血清加15%氢氧化钾-甲醇溶液2ml在75℃下加热3小时。用石油醚2ml提取非皂化物质2次后，浓缩至干，溶于少量氯仿。然后将1/4量作为全石油醚提取物，再将1/2量在硅胶薄层层析预制板上点样，用己烷-乙醚-乙酸（85∶15∶4）展开。用碘显色，切取胆固醇部分，用液体闪烁计数仪测定。求出全石油醚提取物中14C-胆固醇的比例。通过比较试验组与对照组14C-胆固醇生物合成量以求得胆固醇生物合成的抑制作用。
再通过计算，求出本发明化合物对大鼠生物体内胆固醇生物合成抑制50%的单位大鼠体重的浓度（ED50值（mg/kg））。
B.用源于人的培养细胞所做的实验（胆固醇生物合成抑制试验）
将人肝细胞瘤（Hep-G2）细胞在10cm2培养皿上培养成单层细胞后，交换培养液1ml，加入1μCi14C-乙酸钠及试验药物的二甲亚砜溶液1μl，在5%二氧化碳混合空气下于37℃培养6小时。培养结束后，吸去培养基，用冰冷却，接着用Dulbecco′s缓冲盐类溶液洗净。所得细胞用橡胶淀帚刮取，通过离心分离而得到。这样采取的细胞在0.3N氢氧化钠400μl中溶解后，取出200μl供提取用，其余的作为蛋白定量用检体。
在取出的检体200μl中加15%氢氧化钾-乙醇，在75℃下皂化1小时后加水1ml，用石油醚2ml提取非皂化物质两次。将所得石油醚提取液用水1ml洗净，在氮气流下浓缩至干。残渣用少量氯仿溶解，在硅胶薄层层析预制板上点样，以己烷-乙醚-乙酸（85∶15∶4）展开，用碘检出薄板上胆固醇及角鲨烯部分，切取相应的薄板部分。将该薄板浸在甲苯系闪烁液中，用液体闪烁计数仪测定放射活性。再以按J.Biol.Chem.193：265，1951记载的方法测得的蛋白质量校正上述结果。据此求出本发明化合物对Hep-G2培养细胞中胆固醇生物合成50%抑制浓度（ⅠC50值）。
Ⅱ.实验结果
以下列出本发明化合物的结果。
A.用大鼠进行的实验
1.角鲨烯环氧酶抑制作用
按上述实验方法A.1求出角鲨烯环氧酶抑制作用的ⅠC50值，结果见下表。
化合物 IC50值
实施例32 9.6nM
对照化合物 17nM
对照化合物：
（特开平3-141275号实施例1的化合物，以下同样）
结果显示，在角鲨烯环氧酶抑制作用上，本发明化合物比对照化合物有显著意义的强活性。
2.生物体内胆固醇合成抑制作用
按上述实验方法A.2求出大鼠体内胆固醇生物合成抑制作用的ED50值，结果见下表。
化合物 ED50值
实施例32 1.6mg/kg
对照化合物 7.2mg/kg
结果显示，在大鼠体内胆固醇生物合成抑制作用上，本发明化合物比对照化合物有显著意义的强活性。
B.用源于人的培养细胞的实验（胆固醇生物合成抑制作用）
按上述实验方法B求得对培养细胞（人Hep    G2）中胆固醇生物合成的抑制作用，结果见下表。
化合物 IC50值
实施例69 1.3nM
实施例70 1.3nM
对照化合物 3.1nM
结果表明，在对培养细胞（人Hep    G2）中胆固醇生物合成的抑制作用上，本发明化合物也比对照化合物有显著意义的强活性。
从以上结果看来，本发明化合物即使与对照化合物比较，对角鲨烯环氧酶特别是源于人癌细胞的角鲨烯环氧酶有强的抑制作用，抑制胆固醇的生物合成，因而可望在起因于胆固醇作用的各种疾病，如动脉硬化症及其他心肌梗塞、心绞痛等缺血疾患、脑梗塞等脑动脉硬化症或动脉瘤等的预防或治疗上有用。
以通式（Ⅰ）所示化合物、其制药学上容许的盐、制药学上容许的水合物等1种或2种以上作为有效成分的医药组合物，用通常用的制剂用载体、赋形剂和其他添加剂等，制成片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液体剂、注射剂、栓剂、软膏、敷贴剂等，经口（包括舌下给药）或非经口（包括间接内投与）给药。
本发明化合物对人的临床给药量在考虑用药患者的症状、体重、年龄和性别等后作适当决定，通常成人每天口服10-500mg，以100-500mg为佳，非口服1-100mg，以10-100mg为佳，分为一次或几次投与。给药量在各种条件下有变动，因此也有比上述给药量范围少的量也足够的情况。
作为根据本发明的口服的固体组合物，可用片剂、粉剂、颗粒剂等。这样的固体组合物，是将一种或一种以上活性物质，和至少一种惰性稀释剂，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合而成。按常法，组合物也可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂和乙醇酸钙纤维素之类崩解剂，乳糖之类稳定剂、谷氨酸或天冬酰胺之类助溶剂。片剂或丸剂必要时也可包上蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的膜。
口服的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂、酏剂等，含一般使用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。此组合物除惰性稀释剂外，也可含有可溶化及助溶解剂、湿润剂、悬浊剂之类辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
非经口投与的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浊剂、乳浊剂。水性溶液剂、悬浊剂含诸如注射剂用蒸馏水及生理盐水。非水性溶液剂、悬浊剂为诸如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类植物油、乙醇之类醇类、聚山梨酸酯80（商品名）等。这样的组合物也可进一步含等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂（如乳糖）、可溶化或助溶解剂之类的添加剂。它们可经除菌滤器滤过，配合杀菌剂或照射而灭菌。它们还可制成无菌固体组合物，使用前溶于无菌水或无菌注射溶剂而加以使用。
处方例
下面列举本发明化合物作为医药的处方例[口服剂（10mg片剂）]。
实施例69的化合物        10mg
乳糖        81.4
玉米淀粉        20
羟丙基纤维素        4
羧甲基纤维素钙        4
硬脂酸镁        0.6
合计        120mg
将实施例69的化合物50g、乳糖407g、玉米淀粉100g用流动制粒包衣装置（大川原制作所）混合均匀。喷雾10%羟丙基纤维素水溶液200g以制粒。干燥后，通过20目筛，加入羧甲基纤维素钙20g、硬脂酸镁3g，在旋转压片机（畑铁工所）上用7mm×8.4R臼杵压成每片120mg的片剂。
以下公开实施例以更详细地对本发明加以说明。
本发明原料化合物中也含有新物质，其制法见参考例。
原料化合物的制法和本发明化合物的制法一起处理的，合在实施例中记载。
参考例1
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（2，3-环氧丙氧基）苄胺
在（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-羟基苄胺1.2g的四氢呋喃（8ml）溶液中，于冰冷却下加入60%油性氢化钠0.27g。再加入环氧溴丙烷1.21g的N，N-二甲基甲酰胺（8ml）溶液，室温下搅拌过夜。
加入冰水（150ml），用乙酸乙酯提取（100ml×2次）后，有机层用水洗（100ml×1次），在无水硫酸镁上干燥。减压浓缩，得（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（2，3-环氧丙氧基）苄胺粗生成物1.5g。
理化性质：
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.53（2H，q）.2.83（2H，m），
3.10（2H，d），3.36（1H，m），3.54（2H，s），4.10（2H，m），
5.62（1H，d），6.08（1H，dt），6.7-7.3（4H，m）。
以下，同样地得到下述参考例2、3。
参考例2
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（S）-（2，3-环氧丙氧基）苄胺
理化性质：
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.53（2H，q）.2.83（2H，m），
3.10（2H，d），3.36（1H，m），3.53（2H，s），
4.12（2H，m），5.64（1H，d），6.08（1H，dt），
6.7-7.3（4H，m）。
参考例3
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（R）-（2，3-环氧丙氧基）苄胺
理化性质：
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q）.2.83（2H，m），
3.09（2H，d），3.36（1H，m），3.53（2H，s），
4.11（2H，m），5.63（1H，d），6.10（1H，dt），
6.7-7.4（4H，m）。
实施例1
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
将（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（2，3-环氧丙氧基）苄胺0.12g和N-甲基苯胺0.08g在乙醇（2ml）中加热回流6小时。减压浓缩，残渣用硅胶柱精制，得（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺0.12g。
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3448，2984，1604，1508，1452，1368，1268，1134，994，748
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.50（3H，m）.2.99（3H，s），
3.08（2H，d），3.53（4H，m），4.02（2H，d），4.26（1H，m），
5.70（1H，d），6.02（1H，dt），6.60-7.05（6H，m），
7.06-7.34（3H，m）。
同样地，合成了以下实施例2-31的化合物。
实施例2
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（2-丙氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3336，2980，1590，1456，1386，1386，1342，1266，1154，872，780
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（6H，d），1.23（9H，s），2.49（2H，q），
2.87（3H，m），3.08（2H，d），3.49（4H，m），
3.85-4.30（3H，m），
5.71（1H，d），6.07（1H，dt），
6.69-7.10（3H，m），7.20（1H，m）。
实施例3
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（2-羟基-3-苯胺基丙氧基）苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3428，2984，1600，1506，1364，1132，1050，960，872，750
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.46（2H，q）.2.65（1H，m），
3.08（2H，d），3.35（2H，m），3.52（2H，s），
3.86-4.40（4H，m），5.67（1H，d），
6.07（1H，dt），6.56-7.05（6H，m），
7.05-7.34（3H，m）。
实施例4
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-[（5-甲基吡嗪-2-基）甲氨基]丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3360，2940，1604，1588，1454，1364，1204，1158，962，782
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.25-2.85（7H，m），
2.90（2H，m），3.07（2H，d），
3.52（2H，s），3.97（5H，m），
5.66（1H，d），6.03（1H，dt），
6.60（-7.00（3H，m），7.19（1H，m），
8.41（1H，s），8.47（1H，s）
实施例5
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2，4-二甲基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3432，2984，1606，1590，1518，1314，1268，1048，806，760
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.14（3H，s），
2.22（3H，s），2.46（2H，q），3.11（2H，d），
3.33（3H，m），3.52（2H，s），
4.07（2H，s），4.26（2H，m），5.62（1H，d），
6.00（1H，dt），6.50-7.35（7H，m）
实施例6
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（3-吡啶基甲基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3328，2984，1604，1588，1456，1364，1266，1134，1048，760
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.46（2H，q），
2.40-3.00（4H，m），3.06（2H，d），
3.52（2H，s），3.80（2H，m），
3.80-4.32（3H，m），5.64（1H，d），
6.02（1H，dt），6.89（3H，m），
7.22（2H，m），
7.68（1H，m），8.54（2H，m）。
实施例7
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（4-乙基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，2980，1618，1590，1364，1266，1184，1050，962，824
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（12H，m），2.45（4H，m），3.06（2H，d），
3.34（3H，m），3.52（2H，s），4.03（2H，d），4.18（2H，m），
5.65（1H，d），6.02（1H，dt），6.47-7.38（8H，m）。
实施例8
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[羟基-3-（3-甲氧基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3436，2984，1618，1516，1456，1364，1266，1166，1048，962
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.49（2H，q），2.75（2H，m），
3.06（2H，d），3.32（2H，brt），3.52（2H，s），3.74（3H，s），
4.05（2H，m），5.66（1H，d），5.80-6.43（3H，m），
6.65-7.34（6H，m）。
实施例9
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-[4-（1，1-二甲基乙基）苯胺基]-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3416，2980，1618，1590，1366，1196，1048，962，824，760
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），1.27（9H，s），2.49（2H，q），
3.05（2H，d），3.30（3H，m），3.52（2H，s），4.03（2H，d），
4.18（2H，m），5.67（1H，d），6.02（1H，dt），
6.50-7.03（5H，m），7.05-7.36（3H，m）。
实施例10
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2，6-二甲基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3410，2984，1600，1490，1490，1456，1364，1266，1156，1050，766
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.31（6H，s），2.49（2H，q），
2.78-3.38（6H，m），3.52（2H，s），4.03（3H，m），
5.68（1H，d），6.02（1H，dt），
6.60-7.18（6H，m），7.20（1H，m）。
实施例11
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2，4-二氟苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3432，2984，1608，1590，1456，1366，1268，1104，962，848
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.50（3H，s），3.07（2H，d），
3.34（2H，m），3.54（2H，s），4.17（4H，m），5.67（1H，d），
6.00（1H，dt），6.50-7.06（6H，m），7.20（1H，m）。
实施例12
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（2，4，6-三甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3430，2984，1604，1590，1490，1376，1266，1156，962，762
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.21（3H，s），2.28（6H，s），
2.49（2H，q），3.12（6H，m），3.52（2H，s），4.05（3H，m），
5.68（1h，d），6.02（1H，dt），6.63-7.07（5H，m），
7.20（1H，m）
实施例13
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2-氟苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3448，2984，1624，1590，1454，1364，1268，1120，790，700
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.50（3H，m），3.08（2H，d），
3.38（2H，m），3.53（2H，s），4.05（2H，d），4.30（2H，m），
5.70（1H，d），6.02（1H，dt），6.46-7.35（8H，m）。
实施例14
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（4-苯氧基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3416，2984，1594，1492，1364，1230，1106，962，870，7540
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.46（2H，q），3.06（3H，m），
3.34（2H，m），3.53（2H，s），4.03（2H，d），4.20（2H，m），
5.72（1H，d），6.02（1H，dt），6.50-7.40（13H，m）。
实施例15
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2-芴基氨基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3304，2980，1624，1604，1456，1364，1266，1142，1032，730
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.01（3H，t），1.23（9H，s），2.58（2H，q），3.08（2H，d），
3.36（3H，m），3.51（2H，s），3.74（2H，s），4.02（2H，d），
4.23（2H，m），5.68（1H，d），6.00（1H，dt），
6.54-7.71（11H，m）。
实施例16
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-苄基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，2944，2884，1604，1508，1456，1364，1266
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.02（3H，t），1.23（9H，s），2.46（3H，m），3.05（2H，d），
3.51（2H，s），3.63（2H，m），4.00（2H，m），4.26（1H，m），
4.63（2H，s），6.57-7.03（6H，m），7.03-7.68（8H，m）。
实施例17
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（3-氰基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，2984，1608，1588，1454，1338，1266，1158，962，780
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（4H，m），3.09（2H，d），
3.36（2H，s），3.54（2H，d），4.04（2H，m），4.32（1H，m），
5.68（1H，d），6.00（1H，dt），6.72-7.06（6H，m），
7.22（2H，m）。
实施例18
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（4-甲氧基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3416，2984，1590，1514，1460，1366，1264，1180，962，824
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.23（9H，s），2.48（2H，s），
2.95-3.40（6H，m），3.54（2H，m），
3.73（3H，s），4.03（2H，m），4.20（1H，m），
5.72（1H，d），6.02（1H，dt），
6.54-7.03（7H，m），7.17（1H，m）。
实施例19
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（4-氯苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3432，2984，1606，1506，1454，1366，1266
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.50（2H，q），2.82（2H，m），
3.07（2H，d），3.32（2H，m），3.52（2H，s），4.02（2H，m），
4.18（1H，m），5.68（1H，d），6.00（1H，dt），6.55（2H，m），
6.64-7.34（6H，m）。
实施例20
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-[5-（2，3-二氢化茚基）氨基]丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3428，2980，1616，1588，1452，1264，964
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.04（2H，m），2.50（2H，q），
2.82（6H，t），3.08（2H，d），3.32（2H，m），3.52（2H，s），
4.02（2H，m），4.20（1H，m），5.68（1H，d），6.02（1H，dt），
6.58（2H，m），6.65-7.38（5H，m）
实施例21
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-乙基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3456，2984，1604，1508，1364，1266，1112，748
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.13（6H，m），1.24（9H，s），2.46（3H，m），3.09（2H，d），
3.43（6H，m），4.02（2H，m），4.19（1H，m），5.68（1H，d），
6.05（1H，dt），6.59（-7.05（6H，m），7.05-7.38（3H，m）。
实施例22
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（N-丙基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3464，2980，1604，1508，1366，1266，962，748
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.90（6H，m），1.23（9H，s），1.58（2H，m），2.58（3H，m），
3.10（2H，d），3.28（2H，t），；3.52（4H，m），4.05（2H，m），
4.20（1H，m），5.70（1H，d），6.04（1H，dt），
6.60-7.04（6H，m），7.06-7.44（3H，m）。
实施例23
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2-氯苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3432，2984，1604，1514，1454，1266，962，744
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.13（3H，t），1.23（9H，s），；2.48（3H，m），3.09（2H，d），
3.38（2H，m），3.56（2H，s），4.06（2H，m），4.20（1H，m），
4.76（1H，m），5.68（1H，d），6.04（1H，dt），
6.60-7.40（8H，m）。
实施例24
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（3-氯苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3428，2984，1604，1508，1454，1266，962，764
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，t），2.46（3H，m），3.08（2H，d），
3.32（2H，m），3.53（2H，s），4.04（2H，m），4.18（2H，m），
5.68（1H，dt），6.04（1H，dt），6.40-6.85（3H，m），
6.85-7.04（3H，m），7.04-7.36（2H，m）。
实施例25
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-烯丙基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3456，2984，1604，1508，1492，1268，1042，748
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，s），1.24（9H，d），2.48（3H，m），3.08（2H，d），
3.56（4H，m），3.98（4H，m），4.22（1H，m），5.08（1H，q），
5.21（1H，d），5.48-6.30（3H，m），6.62-7.02（6H，m），
7.04-7.40（3H，m）。
实施例26
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基丙氧基-3-[N-（2-丙基）苯胺基]丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3464，2984，1604，1506，1366，1266，1048，752
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.90-1.34（18H，m），2.50（3H，m），3.08（2H，d），
3.33（2H，t），3.53，（2H，s），
3.86（-4.28（4H，m），5.68（1H，d），
6.00（1H，dt），6.62-7.38（9H，m）。
实施例27
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（3-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，1611，1494，1455，1266，1047，771，693
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.25（3H，s），2.51（2H，q），
2.52（1H，br），3.08（2H，d），3.20（1H，br），3.33（2H，m），
3.52（2H，s），4.03（2H，m），4.18（1H，m），6.09（1H，dt），
6.4-7.3（8H，m）。
实施例28
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-[4-（1-甲基丙基）苯胺基]丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，1620，1590，1524，1491，1458，1266，1050，822
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.81（3H，t），1.03（3H，t），1.17（3H，d），1.23（9H，s），
1.54（2H，m），2.50（2H，q），2.51（1H，br），3.09（2H，d），
3.23（1H，br），3.35（2H，m），3.52（2H，s），4.04（2H，m），
4.20（1H，m），5.63（1H-，d），6.10（1H，dt），
6.5-7.3（8H，m）。
实施例29
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-[（5，6，7，8-四氢-1-萘基）氨基]丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3448，1593，1473，1455，1266，1050，963，765
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），1.80（4H，m），2.46（4H，m），
2.60（1H，br），2.73（2H，m），3.09（2H，d），3.12（1H，br），
3.36（2H，m），3.52（2H，s），4.05（2H，m），4.25（1H，m），
5.63（1H，d），6.09（1H，dt），6.40-7.3（7H，m）。
实施例30
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（4-氟苯胺）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3418，1608，1518，1455，1266，822，777
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，s），1.24（9H，s），2.51（3H，q），2.53（1H，br），
3.08（2H，d），3.14（1H，br），3.30（2H，m），3.52（2H，s），
4.05（2H，m），4.20（1H，m），5.61（1H，d），6.08（1H，dt），
6.5-7.3（8H，m）。
实施例31
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（1-萘基氨基）]丙氧基苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，1584，1491，1455，1266，1047，786，771
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.53（2H，q），2.55（1H，br），
2.87（1H，br），3.10（2H，d），3.48（2H，m），3.53（2H，s），
4.12（2H，m），4.37（1H，m），5.64（1H，d），6.10（1H，dt），
6.6-8.0（11H，m）。
实施例32
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
在（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺0.12g的四氢呋喃（2ml）溶液中，于冰冷却下缓缓加入60%氢化钠0.02g，于5-10℃下搅拌10分钟后，滴加碘甲烷0.20g的N，N-二甲基甲酰胺（2ml）溶液。在8-10℃下搅拌30分钟后，将反应液注入冰水（20ml）中，用乙酸乙酯（100ml）提取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱精制，得（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺0.09g。
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1454，1366，1264，1120，962，750
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.02（3H，t），1.23（9H，s），2.48（2H，q），3.00（3H，s），
3.07（2H，d），3.48（5H，m），3.56（2H，m），3.07（2H，d），
3.48（5H，m），3.56（2H，m），3.80（1H，m），4.00（2H，m），
5.68（1H，d），6.00（1H，dt），6.42-7.00（6H，m），
7.04-7.38（3H，m）。
同样地，合成了以下实施例33的化合物。
实施例33
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-苄氧基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1606，1458，1366，1264，1116，960，746
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.02（3H，t），1.23（9H，s），2.48（2H，q），2.97（3H，s），
3.08（2H，d），3.52（2H，s），3.62（2H，d），4.03（3H，m），
4.65（2H，dd），5.68（1H，d），6.02（1H，dt），
6.40-7.04（6H，m），7.04-7.45（8H，m）。
与实施例1同样地制得以下实施例34的化合物。
实施例34
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-3-（3-噻嗯基氨基）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3400，1604，1588，1566，1490，1456，1366，1266，1052，962，754
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.873（3H，t），1.24（9H，s），1.52（2H，m），2.42（2H，m），
3.12（2H，m），3.26（1H，dd），3.38（1H，dd），3.57（2H，s），
4.08（2H，m），4.26（1H，m），5.65（1H，d），6.04（1H，m），
6.08（1H，dt），6.67（1H，m），6.81（1H，d），6.92（1H，d），
7.02（1H，bs），7.17（1H，m），7.22（1H，dd）
质谱（FAB）m/z 441（M++1）
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，2984，1604，1500，1485，1248，962，756
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.47（3H，m），3.09（2H，d），
3.53（2H，s），4.15（4H，m），4.32（1H，m），5.68（1H，d），
6.00（1H，dt），6.76-7.12（6H，m），7.12-7.48（3H，m）。
与实施例32同样地合成了以下实施例35的化合物。
实施例35
（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧基丙基]噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
1604，1588，1566，1490，1454，1364，1266，1134，1092，750
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.873（3H，t），1.24（9H，s），1.51（2H，m），2.41（2H，m），
3.12（2H，bs），3.26（1H，dd），3.41（1H，dd），3.53（3H，s），
3.56（2H，m），3.83（1H，m），4.12（1H，m），5.64（1H，d），
6.02（1H，m），6.08（1H，dt），6.66（1H，m），6.80（1H，d），
6.93（1H，d），6.97（1H，m），7.16（1H，m），7.21（1H，dt）
质谱（FAB）m/z 455（M++1）
与实施例1同样地合成了以下实施例36-42的化合物。
实施例36
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（4-己基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，2980，1620，1590，1490，1316，1264，822
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.60-1.80（23H，m），2.30-2.70（5H，m），
3.08（2H，d），3.28（3H，m），3.52（2H，m），4.05（2H，d），
4.18（1H，d），5.62（1H，d），6.06（1H，dt），6.46-7.35（8H，m）。
实施例37
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2-甲氧基苯胺基）-2-羟基丙氧基）苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3448，2984，1606，1516，1364，1224，884，740
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.48（3H，m），3.04（2H，d），
3.36（2H，t），3.52（2H，s），3.83（3H，s），4.02（2H，d），
4.25（2H，m），5.76（1H，d），6.04（1H，dt），
6.50-7.36（8H，m）。
实施例38
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（N-甲基-2-羟基乙氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3416，2980，1590，1456，1266，1156，966，788
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.34（3H，s），
2.34-2.82（6H，m），2.95-3.28（4H，m），
3.52（2H，s），3.67（2H，t），3.94（2H，m），
4.10（1H，m），5.62（1H，d），
6.02（1H，dt），6.62-7.36（4H，m）。
实施例39
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[（S）-2-羟基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.02（3H，t），1.23（9H，s），2.48（2H，q），2.70（1H，s），
2.96（3H，s），3.06（2H，d），3.50（4H，m），3.98（2H，d），
4.22（1H，m），5.62（1H，d），6.07（1H，dt），
6.6-7.05（6H，m），7.1-7.4（3H，m）。
[α]D20+29.3°（C＝2.13，氯仿）
但是，用手性柱分析，表明（S）∶（R）＝93∶7。
实施例40
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[（R）-2-羟基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺
理化性质：
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.02（3H，t），1.23（9H，s），2.50（2H，q），2.62（1H，s），
2.97（3H，s），3.07（2H，d），3.51（4H，m），3.99（2H，d），
4.24（1H，m），5.63（1H，m），6.07（1H，dt），
6.6-7.0（6H，m），7.1-7.4（3H，m）。
[α]D20+29.7°（C＝2.68，氯仿）
但是，用手性柱分析，表明（R）∶（S）＝94∶6。
实施例41
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（4-丙基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3420，2880，1618，1456
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.86-1.11（6H，m），1.23（9H，s），
1.68（2H，dt），2.48（4H，m），3.07（3H，m），3.36（3H，m），
3.52（2H，s），4.05（2H，brd），4.22（1H，m），5.68（1H，d），
6.05（1H，dt），6.46-7.38（8H，m）。
实施例42
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（2-甲基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3448，2880，1610，1490
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.15（3H，m），1.36（9H，s），2.28（3H，s），2.66（3H，m），
3.22（2H，d），3.50（2H，m），3.65（2H，s），4.20（2H，brd），
4.38（2H，m），5.82，（1H，d），6.24（1H，dt），
6.76-7.48（8H，m）。
与实施例32同样地合成了以下实施例43-47的化合物。
实施例43
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-乙基苯胺基）-2-甲氧基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1452，1364
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.92-1.20（6H，m），1.24（9H，s），
2.50（2H，q），3.07（2H，d），
3.26-3.66（9H，m），3.82（1H，m），
4.03（2H，brd），5.65（1H，d），
6.04（1H，dt），6.55-7.03（6H，m），
7.06-7.32（3H，m）。
实施例44
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-乙基苯胺基）-2-乙氧基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1604，1452，1376
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.85-1.38（18H，m），2.49（2H，q），3.07（2H，q），
3.22-3.69（8H，m），3.81（1H，m），
4.00（2H，m），5.65（1H，d），6.04（1H，dt），
6.55-7.04（6H，m），7.06-7.38（3H，m）。
实施例45
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-乙氧基-3-（N-甲基苯胺基）-丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1452，1366
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.85-1.25（6H，m），1.24（9H，s），
2.49（2H，q），3.01（3H，s），3.08（2H，d），
3.42-3.76（6H，m），3.85（1H，m），
3.76-4.10（2H，m），5.68（1H，d），6.06（1H，dt），
6.56-7.05（6H，m），7.09-7.38（3H，m）
实施例46
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-甲基苯胺基）-2-丙氧基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1490，1366
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.91（3H，t），1.03（3H，t），
1.32-1.80（9H，s），2.52（2H，q），
3.02（3H，s），3.12（2H，d），
3.30-3.74（6H，m），3.85（1H，m），
4.02（2H，m），5.64（1H，d），6.06（1H，dt），
6.58-7.02（6H，m），7.08-7.36（3H，m）。
实施例47
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-甲基苯胺基）-2-丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2944，1604，1458，1376
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.89-1.19（9H，m），1.24（9H，s），
1.56（2H，dg），2.50（2H，q），3.08（2H，d），
3.22-3.74（8H，m），3.86（1H，m），4.04（2H，brd），
5.65（1H，d），6.04（1H，dt），
6.54-7.02（6H，m），7.08-7.36（3H，m）。
与实施例1同样地合成了以下实施例48和49的化合物。
实施例48
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（1-吡咯基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3332，2984，1592，1364
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），3.08（2H，d），
3.33（2H，brt），3.53（2H，s），
3.90-4.28（3H，m），5.09（1H，brt），
5.66（1H，d），6.05（1H，dt），6.07（2H，d），
6.67-7.04（5H，m），7.10-7.34（1H，m）。
实施例49
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（2-吡嗪基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3296，2980，1596，1366
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.49（2H，q），3.08（2H，d），
3.52（2H，s），4.02（2H，brd），4.18（1H，m），5.31（1H，brs），
5.65（1H，d），5.90-6.28（3H，m），
6.55（1H，m），6.68-7.02（3H，m），
7.20（1H，t），8.25（2H，d）。
与实施例32同样地合成了以下实施例50和51的化合物。
实施例50
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（N-烯丙基苯胺基）-2-甲氧基丙氧基）苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1602，1456，1364
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），3.08（2H，d），
3.49（3H，s），3.53（2H，s），3.61（2H，d），3.86（1H，m），
3.93-4.16（4H，m），5.04（1H，dd），
5.20（1H，dd），5.48-6.32（3H，m），
6.55-7.03（6H，m），7.06-7.29（3H，m）。
实施例51
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-（N-甲基-1-吡咯基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3325，2980，1590，1364
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），3.08（2H，s），
3.34（2H，brt），3.52（5H，s），3.67（1H，m），4.05（2H，d），
5.03（1H，brt），5.66（1H，d），
6.06（3H，m），6.78-7.06（5H，m），
7.12（1H，t）。
与实施例1同样地合成了以下实施例52的化合物。
实施例52
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（N-甲基-1-吡咯基氨基）丙氧基）苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3456，2980，1590，1386
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），2.73（1H，brs），
3.01-3.27（4H，m），3.54（2H，s），
3.75（1H，m），4.00（2H，m），5.66（1H，d），6.06（3H，m），
6.75（1H，dd），6.85-6.92（4H，m），
7.12（1H，t）。
与实施例32同样地合成了以下实施例53和54的化合物。
实施例53
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-乙酸基-3-（N-乙酰基-1-吡咯基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1604，1490，1376
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.25（9H，s），1.79（3H，s），2.17（3H，s），
2.50（2H，q），3.08（2H，d），
3.53（2H，s），3.92-4.21（4H，m），
4.32（1H，dd），5.65（1H，d），6.06（1H，dt），6.19（2H，t），
6.64-7.02（4H，m），7.20（1H，brt）。
实施例54
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-（N-甲基-1-吡咯基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1590，1364
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.59（2H，q），2.90（3H，s），
3.08（2H，d），3.21（3H，m），3.41（3H，s），3.52（2H，s），
3.99（2H，m），5.68（1H，d），5.91-6.28（3H，m），
6.66-7.04（5H，m），7.18（1H，t）。
与实施例1同样地合成了以下实施例55-58的化合物。
实施例55
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（3-吡唑基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3460，3384，1608，1454
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），3.08（2H，d），
3.52（2H，s），3.82-4.15（5H，m），
4.13-4.32（2H，m），4.34（1H，m），
5.50（1H，m），5.63（1H，d），6.05（1H，dt），6.75（1H，brd），
6.91（2H，brd），7.16（1H，t），7.26（1H，m）。
实施例56
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（5-甲基-3-异噁唑基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3360，2980，1740，1620
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.26（3H，m），2.49（2H，q），
3.32-3.64（5H，m），4.03（2H，brd），
4.30（1H，m），5.65（1H，d），6.05（1H，dt），
6.56-7.06（4H，m），7.20（1H，m）。
实施例57
（E）-2-[3-[3-[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羟基丙氧基]氨基-1，3，4-噻二唑
理化性质：
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.23（9H，s），2.51（2H，q），3.09（2H，d），
3.51（2H，s），3.4-4.4（5H，m），
5.63（1H，d），6.09（1H，dt），
6.6-7.3（5H，m），8.35（1H，s）。
质谱（FAB）m/z 429（MH+）
实施例58
（E）-3-[N-[3-[3-[N′-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羟基丙基]-N-甲基氨基]噻吩
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3452，2980，1742，1604，1556，1452，746，696
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.05（3H，t），1.24（9H，s），2.53（2H，q），2.94（3H，s），
3.11（2H，d），3.40（2H，d），
3.56（2H，s），3.9-4.4（3H，m），
5.65（1H，d），5.9-6.3（2H，m），
6.7-7.3（6H，m）。
与实施例32同样地合成了以下实施例59和60的化合物。
实施例59
（E）-3-[N-[3-[3-[N′-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基氨基]噻吩
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1556，1456，1264，962，866，744，696
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.06（3H，t），1.24（9H，s），2.53（2H，q），2.95（3H，s），
3.12（2H，d），3.49（3H，s），
3.3-3.9（5H，m），4.0-4.1（2H，m），
5.64（1H，d），5.9-6.3（2H，m），
6.7-7.3（6H，m）。
实施例60
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-（3-苯胺基-2-甲氧基丙氧基）苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3428，2988，1608，1264
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.54（2H，q），3.07（2H，d），
3.22-3.65（2H，m），3.52（5H，s），
3.86（1H，m），4.08（2H，m），5.68（1H，d），6.05（1H，dt），
6.61-7.04（5H，m），7.06-7.34（4H，m）。
与实施例1同样地合成了以下实施例61-63的化合物。
实施例61
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（3-甲基-5-异噻唑基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3608，2884，1540，1268
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.25（9H，s），2.28（3H，s），2.45（2H，q），
3.08（2H，m），3.23-3.46（3H，brt），
3.53（2H，s），4.02（2H，d），4.28（1H，m），5.22（1H，brt），
5.65（1H，d），6.05（1H，dt），
6.56-7.06（4H，m），7.20（1H，m）。
实施例62
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（2-噻唑基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3096，2940，1540，1386
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.23（9H，s），2.50（2H，q），3.08（2H，q），
3.54（4H，m），4.02（2H，m），4.20（3H，m），5.62（1H，d），
6.05（1H，dt），6.46（1H，d），
6.66-7.04（3H，m），7.05-7.38（2H，m）。
实施例63
（E）-3-[N-[3-[3-[N′-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羟基丙基]氨基]噻吩
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3400，2980，1604，1566，1490，1364，1266，1048，964，836，754，694
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），3.10（2H，dd），
3.2-3.4（2H，m），3.53（2H，s）
4.0-4.4（3H，m），5.63（1H，d），
5.95-6.25（2H，m），6.6-7.3（6H，m）。
与实施例32同样地，合成了以下实施例64-66的化合物。
实施例64
（E）-3-[N-[3-[3-[N′-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-甲氧基丙基]氨基]噻吩
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3408，2980，1604，1564，1490，1364，1266，1134，960，838，750，696
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），3.09（2H，d），
3.2-3.4（2H，m），3.56（5H，s）
3.7-4.2（4H，m），5.65（1H，d），
5.9-6.3（2H，m），6.6-7.3（6H，m）
实施例65
（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-（R）-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1556，1456，1264，1136，1118，754
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），2.95（3H，s），
3.09（2H，d），3.58（1H，dd），3.49（3H，s），3.53（2H，s），
3.55（1H，dd），3.77（1H，m），4.00（1H，dd），4.05（1H，dd），
5.64（1H，d），5.92（1H，m），6.07（1H，dt），
6.78-6.81（2H，m），6.90-6.94（2H，m），
7.18-7.22（2H，m）
质谱（FAB）m/z 455（M++1）
HPLC分析（层析柱：Chiralce    10D，展开溶剂：己烷/乙醇＝75/25，流速：1.0ml/分钟）;R体（3.90分钟）/S体（4.58分钟）＝93.6/6.4，87%ee。
实施例66
（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-（S）-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1604，1556，1454，1364，1264，1136，1118，756
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），2.95（3H，s），
3.09（2H，d），3.38（1H，dd），3.49（3H，s），3.53（2H，s），
3.55（1H，dd），3.77（1H，m），4.00（1H，dd），4.05（1H，dd），
5.64（1H，d），5.92（1H，m），
6.07（1H，dt），6.78-6.81（2H，m），
6.90-6.94（2H，m），
7.18-7.22（2H，m）
质谱（FAB）m/z 455（M++1）
HPLC分析（层析柱：Chiralce    10D，展开溶剂：己烷/乙醇＝75/25，流速：1.0ml/分钟）;S体（4.53分钟）/R体（3.93分钟）＝91.8/8.2，84%ee。
与实施例1同样地，合成了以下实施例67和68的化合物。
实施例67
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-（N-甲基-N-3-噻嗯基）-（R）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3480，2980，1604，1590，1556，1456，1264，1046，962，746
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），2.94（3H，s），
3.09（2H，d），3.38（1H，dd），3.40（1H，dd），3.53（2H，s），
4.02（2H，m），4.25（1H，m），5.64（1H，d），6.03（1H，m），
6.07（1H，dt），6.77-6.83（2H，m），
6.91-6.94（2H，m），7.19-7.22（2H，m）
质谱（FAB）m/z 441（M++1）
用HPLC分析，与实施例65同样地测得光学纯度87%ee。
实施例68
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-（N-甲基-N-3-噻嗯基）-（S）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3480，2980，1604，1590，1590，1556，1454，1266，1048，962，746
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），2.94（3H，s），
3.09（2H，d），3.38（1H，dd），3.40（1H，dd），3.53（2H，s），
4.02（2H，m），4.25（1H，m），5.64（1H，d），6.03（1H，m），
6.07（1H，dt），6.77-6.83（2H，m），
6.91-6.94（2H，m），7.19-7.22（2H，m）。
质谱（FAB）m/z 441（M++1）
用HPLC分析，与实施例66同样地测得光学纯度84%ee。
与实施例32同样地合成了以下实施例69和70的化合物。
实施例69
（E）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-（R）-2-甲氧基丙基]噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1604，1588，1566，1490，1456，1364，1266，1134，1092，756
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），3.09（2H，d），
3.26（1H，dd），3.41（1H，dd），3.53（5H，s），3.83（1H，m），
4.06-4.14（2H，m），5.64（1H，d），
6.02（1H，dd），6.08（1H，dt），
6.65（1H，dd），6.78-6.80（1H，m），
6.91-6.94（2H，m），7.15-7.22（2H，m）。
质谱（FAB）m/z 441（M++1）
HPLC分析（层析柱：Chiralce    10D，展开溶剂：己烷/乙醇＝75/25，流速：1.0ml/分钟）;R体（4.90分钟）/S体（8.39分钟）＝93.7/6.3，87%ee。
实施例70
（E）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-（S）-2-甲氧基丙基]噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1604，1588，1566，1490，1458，1364，1266，1134，1092，756
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），3.09（2H，d），
3.26（1H，dd），3.41（1H，dd），3.53（5H，s），3.83（1H，m），
4.06-4.14（2H，m），5.64（1H，d），
6.01（1H，dd），6.08（1H，dt），6.66（1H，dd），
6.78-6.80（1H，m），6.91-6.94（2H，m），
7.15-7.22（2H，m）。
质谱（FAB）m/z 441（M++1）
HPLC分析（层析柱：Chiralce    10D，展开溶剂：己烷/乙醇＝75/25。流速：1.0ml/分钟）;S体（8.32分钟）/R体（4.95分钟）＝92.1/7.90，84%ee。
与实施例1同样地，合成以下实施例71-77的化合物。
实施例71
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-（3-噻嗯基氨基）-（R）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3500，2980，1566，1490，1454，1266，1048，752
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.05（3H，t），1.24（9H，s），2.52（2H，q），3.11（2H，d），
3.27（1H，dd），3.38（1H，dd），3.54（2H，s），4.07（2H，m），
4.27（1H，m），5.65（1H，dt），6.06（1H，m），6.80（1H，dt），
6.67（1H，m），6.80（1H，m），
6.92-6.97（2H，m），7.16-7.23（2H，m）。
质谱（FAB）m/z 427（M++1）
用HPLC分析，与实施例69同样地测得光学纯度87%ee。
实施例72
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-（3-噻嗯基氨基）-（S）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3500，2980，1604，1564，1490，1456，1364，1264，1048，752
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.51（2H，q），3.10（2H，d），
3.20（1H，dd），3.37（1H，dd），3.53（2H，s），4.06（2H，m），
4.26（1H，m），5.65（1H，d），6.04（1H，m），6.08（1H，dt），
6.66（1H，m），6.79（1H，m），
6.92-6.95（2H，m），7.14-7.23（2H，m）。
质谱（FAB）m/z 427（M++1）
用HPLC分析，与实施例70同样地测得光学纯度84%ee。
实施例73
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[3-（4-甲基苯胺基）-2-羟基丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3424，2880，1618，1490
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.03（3H，t），1.24（9H，s），2.24（3H，s），2.50（2H，s），
3.08（3H，m），3.53（2H，s），4.03（2H，brd），4.20（2H，m），
5.72（1H，d），6.05（1H，dt），
6.54-7.34（8H，m）。
实施例74
（E）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-羟基-3-（1，3，4-三唑-3-基氨基）丙氧基]苄胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3372，2984，1568，1364
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.04（3H，t），1.24（9H，s），2.50（2H，q），3.08（2H，d），
3.53（2H，s），3.98（2H，d），
4.11-4.50（5H，m），5.02（1H，brs），
5.68（1H，d），6.05（1H，dt），
6.67-7.06（3H，m），
7.10-7.34（1H，m），7.72（1H，s）
实施例75
将N-（1，3，4-噻二唑-2-基）氨基甲酸乙酯167mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，于冰冷却下加入氢化钠（60%）39mg，再在室温下滴加N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-基）-3-（2，3-环氧丙氧基）-N-乙基苄胺300mg的N，N-二甲基甲酰胺（3ml）溶液。将反应液于70℃下搅拌3天后，注入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶柱层析，以氯仿-丙醇（3∶1）洗脱，得（E）-N-[3-[3-[N′-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羟基丙基]-N-（1，3，4-噻二唑-2-基）氨基甲酸乙酯和（E）-5-[3-[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-基）-N-乙基氨基]甲基苯氧基]甲基-3-（1，3，4-噻二唑-2-基）噁唑啉-2-酮的1∶1混合物198mg。
理化性质：
IR（NaCl，neat，cm-1）：
3380，2980，2810，1776，1666，1614，1500，1446，964，696
1H-NMR（δppm，CDCl3）：
1.06（3H，s），1.24（9H，s），2.53（2H，d），3.13（2H，d），
3.56（2H，s），3.75-4.0（1H，m），
4.1-4.4（3H，m），4.4-4.6（1H，m），
4.95-5.23（1H，m），
5.65（1H，d），6.0-6.1（1H，m），
6.77（1H，d），6.9-7.1（2H，d），
7.21（1H，t），8.45（0.5H，brs），
8.89（0.5H，s）。
与实施例1同样地，合成了实施例76-77的化合物。
实施例76
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-甲基氨基]甲基]苯氧基]-3-（N-甲基-N-3-噻嗯基）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3470，2976，1604，1590，1558，1454，1264，1050，966，744
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.24（9H，s），2.20（3H，s），2.94（3H，s），3.07（2H，d），
3.36-3.42（2H，m），3.47（2H，s），
4.00-4.40（3H，m），5.66（1H，d），
6.05（1H，m），6.12（1H，dt），
6.74-6.99（4H，m），7.16-7.23（2H，m）。
质谱（FAB）m/a 427（M++1）
实施例77
（E）-1-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-丙基氨基]甲基]苯氧基]-3-（N-甲基-N-3-噻嗯基）-2-丙醇
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
3430，2984，1604，1590，1556，1454，1268，1048，968，746
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.864（3H，t），1.24（9H，s），
1.32-1.70（2H，m），2.42（2H，t），
2.94（3H，s），3.10（2H，d），3.40（2H，d），3.54（2H，s），
4.00-4.39（3H，m），5.64（1H，d），
6.06（1H，m），6.11（1H，dt），
6.73-7.03（4H，m），7.14-7.32（2H，m）。
质谱（FAB）m/a 455（M++1）
与实施例32同样地，合成了以下实施例78-80的化合物。
实施例78
（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2984，1604，1590，1556，1456，1268，1120，966，758
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.24（9H，s），2.19（3H，s），2.94（3H，s），3.03（2H，d），
3.22-3.91（3H，m），
3.48（3H，s），3.52（2H，s），
4.00-4.06（2H，m），5.64（1H，d），
5.92（1H，m），6.11（1H，dt），
6.77-6.92（4H，m），7.12-7.31（2H，m）。
质谱（FAB）m/a 441（M++1）
实施例79
（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-丙基氨基]甲基苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺
理化性质：
IR（cm-1，neat）：
2980，1604，1590，1556，1450，1266，1134，1118，964，746
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
0.862（3H，t），1.24（9H，s），
1.35-1.64（2H，m），2.40（2H，t），
2.95（3H，s），3.08（2H，d），
3.20-3.90（3H，m），3.49（3H，s），
3.53（2H，s），4.00-4.08（2H，m），
5.63（1H，d），5.92（1H，m），
6.10（1H，dt），6.78-6.94（4H，m），
7.12-7.30（2H，m）。
质谱（FAB）m/a 469（M++1）
实施例80
（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺·二盐酸盐
理化性质：
IR（cm-1，KBr）：
2628，1610，1456，1270，1122，1050，966，798
1H-NMR（δppm，氘代氯仿中）：
1.26（9H，m），1.43（3H，t），3.04（1H，m），3.12（1H，m），
3.28（3H，s），3.30（2H，s），
3.35-3.75（2H，m），3.71（3H，s），
4.00（1H，m），4.06-4.17（3H，m），
4.30（1H，d），5.88（1H，m），6.20（1H，m），6.95（1H，d），
7.01（1H，dd），7.29（1H，m），7.48（2H，m），7.69（1H，s），
8.09（1H，bs），12.2（1H，bs）。
质谱（FAB）m/a 455（M++1）
元素分析值：以C27H40N2O2SCl2·1.9H2O计
计算值：C57.72%，H7.86%，N4.99%，S5.71%，C112.62%
测定值：C57.96%，H7.83%，N4.72%，S5.78%，C112.20%
以下，在表1-21是揭示由上述参考例和实施例所得的化合物的化学结构式。
表1
Figure 931066530_IMG52
表2
表3
Figure 931066530_IMG54
表4
Figure 931066530_IMG55
表5
Figure 931066530_IMG56
表6
表7
表8
Figure 931066530_IMG59
表9
表10
表11
Figure 931066530_IMG62
表12
Figure 931066530_IMG63
表13
Figure 931066530_IMG64
表14
Figure 931066530_IMG65
表15
Figure 931066530_IMG66
表16
Figure 931066530_IMG67
表17
Figure 931066530_IMG68
表18
表19
Figure 931066530_IMG70
表20
Figure 931066530_IMG71
表21

Claims (14)

1、通式(Ⅰ)所表示的化合物，其制药学上容许的盐、制药学上容许的水合物、制药学上容许的溶剂合物或它们的立体异构体
Figure 931066530_IMG2
式中符号表示如下：
R1：氢原子、低级烷基、低级烷酰基或芳烷基
R2：可被羟基取代的低级烷基或式
Figure 931066530_IMG3
所表示的基团
B环：苯环或具有由1至3个N、O或S构成的杂原子的五元或六元杂环
R3：氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷酰基、低级烷氧羰基或芳基
R4：低级烷基
R5、R6、R7：相同或不同地为氢原子、卤原子、烷基、低级烷氧基、芳氧基或氰基(但R5、R6、R7中相邻两个也可连在一起，表示-(CH2)4-，-(CH2)3-，-CH=CH-CH=CH-或
Figure 931066530_IMG4
n：0至3的整数。
2、按权利要求1所述的化合物，其中R1、R3基相同或不同地为氢原子或低级烷基，R4基为低级烷基，n＝0，同时R2为噻嗯基或苯基。
3、（E）或（Z）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
4、（E）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（R）-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
5、（E）-3-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（S）-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
6、（E）或（Z）-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
7、（E）-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]（R）-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
8、（E）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-（S）-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制药学上容许的盐。
9、（E）或（Z）-N-[3-[3-[[N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧苯基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
10、（E）或（Z）-N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-（N-甲基苯胺基）丙氧基]苄胺，其制药学上容许的盐或其立体异构体。
11、含有权利要求1所述药理学有效量的化合物（Ⅰ）、其制药学上容许的盐、制药学上容许的水合物、制药学上容许的溶剂合物或它们的立体异构体及制药学上容许的载体的医药组合物。
12、按权利要求11所述的医药组合物，其特征在于可用作角鲨烯环氧酶抑制剂。
13、按权利要求11所述的医药组合物，其特征在于可用作降胆固醇药。
14、通式（Ⅰ）所示化合物，其制药学上容许的盐、制药学上容许的水合物、制药学上容许的溶剂合物或它们的立体异构体的制备方法
Figure 931066530_IMG5
式中符号表示如下：
R1：氢原子，低级烷基、低级烷酰基或芳烷基
R2：可被羟基取代的低级烷基或式
Figure 931066530_IMG6
所表示的基团
B环：苯或具有由1至3个N、O或S构成的杂原子的五元或六元杂环
R3：氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级烷酰基、低级烷氧羰基或芳基
R4：低级烷基
R5、R6、R7：相同或不同的为氢原子、卤原子、烷基、低级烷氧基、芳氧基或氰基（但R5、R6、R7中相邻两个也可连在一起，表示-（CH2）4-，-（CH2）3-，-CH＝CH-CH＝CH-或
Figure 931066530_IMG7
基团
n：0至3的整数
该制备方法的特征在于：
（a）对于R1为氢原子的化合物，将通式（Ⅱ）
Figure 931066530_IMG8
（式中，R2、R3和n意义如前所述）所示胺衍生物与通式（Ⅲ）
Figure 931066530_IMG9
（式中，R4意义如前所述）所示环氧化合物反应;或
（b）将通式
Figure 931066530_IMG10
（式中，R2、R3和n意义如前所述）所示胺衍生物与通式（Ⅳ）
Figure 931066530_IMG11
（式中，R4定义如前，R1表示卤原子或有机磺酸残基，R8表示低级烷基、低级烷酰基、芳烷基或羟基的保护基）所示卤化物或磺酸酯反应，当上式中R8为羟基的保护基时，接着除去该保护基;或
（c）对于R1为氢原子的化合物，将通式（Ⅴ）
式中，R2、R3和n定义如前）所示环氧化合物与
Figure 931066530_IMG13
式中，R4定义如前，M为氢原子或碱金属）所示酚或碱金属酚盐反应;或
（d）将通式
Figure 931066530_IMG14
（式中，R2、R3、R8和n定义如前，X2为卤原子）所示卤化物与通式
Figure 931066530_IMG15
（式中，R4和M定义如前）所示酚或酚盐反应，必要时除去保护基;或
（e）通式（Ⅷ）所示苄胺衍生物或苄卤或苯甲磺酸酯衍生物
Figure 931066530_IMG16
与通式（Ⅸ）所示（6，6-二甲基-2-庚烯-4-基）卤化物或磺酸酯、低级烷基卤化物或磺酸酯，或N-（6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-N-低级烷胺
[式中，R2、R3、R8和n定义如前，当上式（Ⅸ）中E1为式
Figure 931066530_IMG17
（式中R4定义如前）或式
Figure 931066530_IMG18
所示基团时，D1为卤原子或有机磺酸残基;当E1为卤原子或有机磺酸残基时，D1为式
Figure 931066530_IMG19
（式中R4定义如前）或式
Figure 931066530_IMG20
所示基团，当上式（Ⅷ）中D1为式
Figure 931066530_IMG21
所示基团（式中R4定义如前）时，R9为式 所示基团;当D1为式
Figure 931066530_IMG23
所示基团时，R9为上述R4所示基团;当D1为卤原子或有机磺酸残基，同时E1为式
Figure 931066530_IMG24
所示基团时，R9为式
Figure 931066530_IMG25
所示基团;当D1为卤原子或有机磺酸残基，同时E1为式
Figure 931066530_IMG26
所示基团时，R9为上述R4所示基团]
进行反应，必要时除去保护基;或
（f）将通式（Ⅹ）
Figure 931066530_IMG27
（式中，R2、R3、R8和n定义如前）所示苯甲醛与通式
Figure 931066530_IMG28
（式中，R4定义如前）所示胺在还原剂存在下进行反应;或
（g）对于R1为低级烷基或芳烷基的化合物，将通式（Ⅰc）
Figure 931066530_IMG29
（式中，R2，R3，R4、n和M定义如前）所示醇或醇盐与通式（Ⅻ）
（式中，X2定义如前，R11为低级烷基或芳烷基）所示卤化物或磺酸酯进行反应;或
（h）对于R1为低级烷酰基的化合物，将通式（Ⅰa）
Figure 931066530_IMG30
式中，R2、R3、R4和n定义如前）所示化合物或其活性衍生物与通式（ⅩⅢ）
或其活性衍生物
（式中，R12为碳原子数1-5个的低级烷基）所示羧酸或其活性衍生物进行反应。
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