CN1849304A - 氟伐他汀钠晶形、制备它们的方法、包含它们的组合物及它们的使用方法 - Google Patents

氟伐他汀钠晶形、制备它们的方法、包含它们的组合物及它们的使用方法 Download PDF

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T·科尔泰
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Abstract

提供氟伐他汀钠的晶形和它们的制备方法。

Description

氟伐他汀钠晶形、制备它们的方法、 包含它们的组合物及它们的使用方法
                     优先权
本申请要求2003年6月18日提交的美国临时申请序列号60/479,182、2003年6月30日提交的60/483,099、2003年7月10日提交的60/485,748、2003年8月11日提交的60/493,793、2003年10月3日提交的60/507,954和2004年2月19日提交的60/545,466的权益，其全部通过引用结合到本文中。
                      发明领域
本发明涉及抗高胆固醇血症和抗脂血症药氟伐他汀且更尤其涉及其一钠盐的固态特性。
                      发明背景
在美国有半数的死亡由心血管疾病的并发症例如心肌梗塞、中风和外周血管疾病引起。血流中高水平的低密度脂蛋白(LDL)与冠状损伤的形成有关，冠状损伤阻塞血流并可能破裂及促进血栓形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)(1996年第9版)879页。降低的血浆LDL水平减少心血管疾病患者和没有心血管疾病但有高胆固醇血症的患者出现临床事件的危险。Scandinavian Simvastatin生存研究小组，1994；脂质研究临床项目，1984a，1984b。
目前他汀类药物是降低有心血管疾病危险的患者血流中LDL水平治疗效果最有效的药物。这类药物包括，尤其是，美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。他汀类药物的作用机制已有一些详细说明。它们通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)阻断胆固醇及其它甾醇在肝内合成。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，该反应是生物合成胆固醇的限速步骤。因此，它的抑制作用导致肝内胆固醇形成率下降。
[R*，S*，-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸是他汀类药物。已知通用名为氟伐他汀并具有分子式(I)：
Figure A20048002331500451
                   氟伐他汀
以游离酸形式被描述。
市场上可购买的氟伐他汀商品名称为Lescol_。提供的氟伐他汀一钠盐是含有相当于20和40mg氟伐他汀的胶囊和含有相当于80mg氟伐他汀的延长释放片剂。在美国专利号4,739,073中描述了氟伐他汀及其钠盐。在‘073专利的实施例6(a)中，在甲醇中用氢氧化钠水解(±)氟伐他汀的甲酯前体，蒸发甲醇后，产生粗制的氟伐他汀钠。在实施例6(b)中，在乙醇中用氢氧化钠水解氟伐他汀甲酯。蒸发乙醇后，用水吸收残留物并低压冻干。冻干产物的熔点范围是194℃-197℃。在实施例8中，如实施例6(b)中描述，在乙醇中用氢氧化钠通过氟伐他汀内酯的开环制备钠盐。实施例8的产物在溴化钾颗粒中进行红外光谱，在以下各处出现谱带：3413、2978、2936、1572和1216cm-1。
根据美国专利号6,124,340，在‘073专利的实施例6(b)和8中进行的氟伐他汀钠的冻干产生的固体氟伐他汀钠是结晶形式(称为A型)和非晶形物质的混合物。‘340专利阐明据说具有低吸湿性和耐光性的另一种氟伐他汀钠晶形的分光镜特性。在‘340专利中这种其它的形式称为B型。其特征是红外光谱的光谱带在3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042和1014cm-1且具有以下粉末X射线衍射峰位置和强度。
  °2θ   d(_)   I/IO(％)
  4.06311.05611.32812.21012.96514.92515.27715.75016.35017.76018.32018.87519.39619.70120.39521.32921.78522.61023.86824.28124.46325.44625.65526.35727.04028.74729.94032.16535.17337.131   21.7287.9967.8057.2436.8235.9315.7955.6225.4174.9904.8394.6984.5734.5034.3514.1634.0763.9293.7253.6633.6363.4983.4703.3793.2953.1032.9822.7812.5492.419   1002.95.545.234.69.34.518.510.617.614.311.37.013.413.58.515.97.55.43.63.65.63.63.32.83.42.81.61.01.3
据说A型氟伐他汀钠具有以下粉末X射线衍射峰位置和强度。
  °2θ   d(_)   I/IO(％)
  3.9657.93610.55410.64511.93112.21514.49614.81215.91617.76918.64019.85620.51820.90821.38921.72222.67524.08924.53326.51927.97328.861   22.26511.1318.3758.3047.4127.2406.1065.9765.5644.9884.7564.4684.3254.2454.1514.0883.9183.6913.6263.3583.1873.091   1000.91.71.544.514.51.10.80.33.25.35.82.91.21.31.10.81.00.50.20.9
美国专利申请公布号2003/0032666报道存在氟伐他汀一钠的4种晶形，分别称为C、D、E和F型。晶形的含水量范围在3至32％之间。通过在相对湿度为20至90％之间的气氛下贮存样本获得氟伐他汀钠的新晶形。
根据‘666公布，C型氟伐他汀钠的PXRD图案具有以下d-值和定性强度的特征峰：
  d(_)   强度
  23.811.87.87.67.46.46.15.905.004.884.734.564.404.124.033.963.503.362.93   (vs)(w)(vs)(vw)(vw)(vw)(vw)(w)(vw)(w)(m)(w)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)
其中(vs)＝极高强度；(s)＝高强度；(m)＝中强度；(w)＝弱强度和(vw)＝极弱强度。
根据‘666公布，D型氟伐他汀钠的PXRD图案具有以下d-值和定性强度的特征峰：
  d(_)   强度
  24.612.58.37.46.24.974.854.524.404.143.963.413.10   (vs)(w)(vs)(vw)(m)(w)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)
根据‘666公布，E型氟伐他汀钠的PXRD图案具有以下d-值和定性强度的特征峰：
  d(_)   强度
  27.613.99.28.58.17.46.96.14.984.774.634.154.033.973.523.333.082.99   (m)(vw)(m)(vw)(vw)(vw)(s)(vw)(m)(m)(m)(w)(w)(vw)(vw)(vw)(vw)(vw)
根据‘666公布，F型氟伐他汀钠的PXRD图案具有以下d-值和定性强度的特征峰：
  d(_)   强度
  29.614.89.98.68.37.46.66.25.935.034.944.354.233.983.542.98   (w)(vw)(w)(vw)(vw)(s)(vw)(vw)(w)(m)(m)(vw)(w)(vw)(vw)(vw)
还值得一提的是国际公布号WO 02/36563公开了氟伐他汀钠的对映异构体纯化[3R，5S]和[3S，5R]的晶形。
本发明还涉及氟伐他汀钠及其在凝聚相中表现的特性。出现不同晶形(多晶形现象)是一些分子和分子络合物的特性。单一分子例如式(I)的氟伐他汀或盐复合物例如氟伐他汀钠可产生具有不同物理特性例如熔点、X射线衍射图、红外线吸收指纹(fingerprint)图谱和NMR光谱的多种固体。晶形可产生与非晶形物质或另一种晶形不同的热行为。在实验室中通过这样的技术例如毛细管熔点、热重量分析(“TGA”)和差示扫描热量法(“DSC”)测量热行为，且可用于将一些多晶形与其它多晶形区分开。不同晶形的物理特性的差异来源于大体积固体内邻近分子(复合物)的取向和分子间作用。因此，多晶形物是共享相同的分子式但与多晶形家族的其它型相比具有不同的有利和/或不利的物理特性的不同固体。可通过控制获得固体形式的盐的条件影响这些特性。
示例性的固态物理特性包括碾磨的固体的流动性。在原料被处理成药剂时流动性影响控制原料处理的难易程度。当粉状化合物的微粒不容易相互之间流动时，制剂师必须考虑开发片剂或胶囊制剂，其可能需要使用助流剂例如二氧化硅胶体、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。
药用多晶形物最重要的物理特性之一是它们在水溶液中的溶解度，尤其是它们在患者胃液中的溶解度。例如，在经胃肠道吸收缓慢时，通常希望在患者的胃或肠内的条件下药物不稳定而缓慢溶解以避免蓄积在有害的环境中。另一方面，在药物的有效性与药物的峰血流水平相关时该方法是不利的，如他汀类药物。对他汀类药物，假定药物被GI系统迅速吸收，更快溶解的形式可能比更慢溶解的形式的有效性增加。
通常化合物最快溶解的固态是非晶形。非晶形通常不如晶形稳定，因为它们没有晶形中的分子间作用的稳定过程。因此，对于非晶形，在化合物成为溶液时不需要打断稳定的分子间作用力，所以溶解速率不受影响。虽然化合物的非晶形比晶形更快溶解，但是也有其缺点。一种化合物，当其处于非晶形时，通常比相同化合物的晶形更吸湿(虽然有很多例外，例如当晶体有宽通道时允许水进入使晶体适应晶体外的湿度改变)。在药物稳定性问题中涉及到水。例如导致开启阿司匹林的旧瓶子时特征性醋味的阿司匹林的分解是水催化的水解反应。因此在选择将被用作药物并且可能在包装和使用之间长期贮存的化合物的固态形式时要谨慎，要选择对水低渗透性的形式。对于氟伐他汀一钠，已发现称为B型的晶形据说比在美国专利号4,739,073中通过以下的操作获得的盐的部分晶形/部分非晶形的吸湿性更小。
虽然迄今为止已报道外消旋的氟伐他汀钠的6种不同晶形，并且据说至少其中一种比最初报道发现该化合物的固态形式的吸湿性小，但是仍需要发现氟伐他汀钠的其它晶形。发现药学上有用的化合物的新晶形和溶剂化物通过增加制剂师能设计的原料成分为改善药物的性能特征提供新机遇。例如，新晶形可用于设计具有低吸湿性、定向释放谱、连贯配量(通过压片组合物很好地流入压片模内实现)或其它需要的特征的药物的药用剂型。现在已发现氟伐他汀新的多晶形和溶剂化物。
                      附图简述
图1描述I型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图(diffractogram)。
图2描述II型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图3描述III型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图4描述IV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图5描述IV型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图6描述从4000至400cm-1扫描的IV型氟伐他汀钠的IR光谱，而图6a详述4000-1500cm-1区的光谱及图6b详述1500-400cm-1区的光谱。
图7描述IV-1型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图8描述IV-1型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图9描述从4000至400cm-1扫描的IV-1型氟伐他汀钠的IR光谱，而图9a详述4000-1500cm-1区的光谱及图9b详述1500-400cm-1区的光谱。
图10描述V型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图11描述VI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图12描述VI型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图13描述从4000至400cm-1扫描的VI型氟伐他汀钠的IR光谱，而图13a详述4000-1500cm-1区的光谱及图13b详述1500-400cm-1区的光谱。
图14描述VII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图15描述VII型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图16描述从4000至400cm-1扫描的VII型氟伐他汀钠的IR光谱，而图16a详述4000-1500cm-1区的光谱及图16b详述1500-400cm-1区的光谱。
图17描述IX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图18描述IX-1型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图19描述XI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图20描述XI型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图21描述从4000至400cm-1扫描的XI型氟伐他汀钠的IR光谱，而图21a详述4000-1500cm-1区的光谱及图21b详述1500-400cm-1区的光谱。
图22描述XI-2型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图23描述XI-2型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图24描述从4000至400cm-1扫描的XI-2型氟伐他汀钠的IR光谱，而图24a详述4000-1500cm-1区的光谱及图24b详述1500-400cm-1区的光谱。
图25描述XII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图26描述XIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图30描述XV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图31描述XVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图32描述XVI型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图33描述从4000至400cm-1扫描的XVI型氟伐他汀钠的IR光谱，而图33a详述4000-1500cm-1区的光谱及图33b详述1500-400cm-1区的光谱。
图34描述XVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图35描述XVII型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图36描述XVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图37描述XVIII型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图38描述从4000至400cm-1扫描的XVIII型氟伐他汀钠的IR光谱，而图38a详述4000-1500cm-1区的光谱及图38b详述1500-400cm-1区的光谱。
图39描述XIX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图40描述XIX型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图41描述从4000至400cm-1扫描的XIX型氟伐他汀钠的IR光谱，而图41a详述4000-1500cm-1区的光谱及图41b详述1500-400cm-1区的光谱。
图42描述XIX-1型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图43描述XX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图44描述XX型氟伐他汀钠的DSC热分析图。
图45描述从4000至400cm-1扫描的XX型氟伐他汀钠的IR光谱，而图45a详述4000-1500cm-1区的光谱及图45b详述1500-400cm-1区的光谱。
图46描述XXII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图47描述XXIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图48描述XXIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图49描述XXVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图50描述XXVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图51描述XXIX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图52描述XXX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图53描述XXXI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图54描述XXXIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图55描述XXXIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图56描述XXXV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图57描述XXXVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图58描述XXXVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图59描述XXXVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图60描述XXXIX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图61描述XLI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图62描述XLII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图63描述XLIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图64描述XLIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图65描述XLV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图66描述XLVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图67描述XLVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图68描述XLVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图69描述XLIX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图70描述L型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图71描述LI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图72描述LIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图73描述LIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图74描述LV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图75描述LVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图76描述LVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图77描述LVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图78描述LX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图79描述LXIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图80描述LXV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图81描述LXVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图82描述LXVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图83描述LXVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图84描述LXIX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图85描述LXX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图86描述LXXI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图87描述LXXII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图89描述LXXIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图90描述LXXV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图91描述LXXVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图92描述LXXVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图93描述LXXVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图97描述XC型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图98描述XCI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图99描述XCII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图100描述XCIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图101描述XCIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图102描述XCV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图103描述XCVI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图104描述XCVII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图105描述XCVIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图106描述XCIX型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图107描述C型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图108描述CI型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图109描述CII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图110描述CIII型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图111描述CIV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
图112描述CV型氟伐他汀钠的粉末X射线衍射图。
                     发明概述
在本发明的一方面提供氟伐他汀钠的不同多晶形。尤其是通过不同特征性PXRD峰鉴定的多晶形。
在另一方面，本发明提供制备这些多晶形的方法。通过在实施例和发明详述中展示的方法制备这些多晶形。
在另一方面，本发明提供用这样的多晶形制备的药用制剂。
在另一方面，本发明通过将药用组合物给药于哺乳动物提供对哺乳动物高胆固醇血症或高脂血症的治疗。
这些多晶形尤其适用于制备氟伐他汀钠的药用组合物和纯化氟伐他汀，因为其中许多具有高结晶度和/或可作为制备氟伐他汀钠的其它多晶形的起始原料。
权利要求书进一步提供本发明的概述。即使权利要求书不是多重从属格式，但本发明的概述包括在权利要求书中展示的从属于所有可能的产品权利要求(即相同的多晶形物)的方法和所有其它可能的方法权利要求。
                  优选的实施方案的详述
在本文中所用的低级烷基是指C1至C4烷基。
本发明提供[R*，S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸一钠(氟伐他汀钠)的新晶形。氟伐他汀钠的新晶形已被称为I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV和CV型。由此我们已选择罗马数字代替被本领域其它技术人员用来标记氟伐他汀钠的其它晶形的罗马字母标记作为晶体的标记。
氟伐他汀钠晶形XIV、LXXIII、LXXIX、LXXX和LXXXVII出现在本发明的优先权申请中，并出现在同一天提交的另一份申请中。
所有新晶形仍需要确定[R*，S*-(E)]-(±)氟伐他汀钠的2种对映体是否在单个晶胞内共结晶或是它们在互为镜像的晶胞内单独结晶。因此，考虑本发明的晶形包括与那些在图中描述的表现基本上相同的PXRD图案的晶体，无论它们是否由纯化或富含的[R*，S*-(E)]-(+)和[R*，S*-(E)]-(-)氟伐他汀钠或外消旋的氟伐他汀钠作为起始原料制备而来。
许多新晶形可通过结晶方法制备并在正常湿度条件下保持稳定。本领域技术人员在阅读本公开后将理解可制备新晶形的结晶方法共有某些特征。一般说来，在那些方法中氟伐他汀钠溶于溶剂，参考本公开以下部分将指导对于每种具体晶形如何选择溶剂。当氟伐他汀钠在溶剂中的溶液回流时，加入选择的抗溶剂(其选择也在下文中指导)至溶液中诱发氟伐他汀钠以需要的晶形沉淀。抗溶剂的加入和沉淀可在，且优选在升高的温度下进行。当然，在混合物后来的冷却时许多情况下也将出现另外的沉淀。还将看到在其它方法中加热溶剂不是优选的。
通过本发明的结晶方法，可获得基本上没有其它晶形的每种氟伐他汀钠的新晶形，这意味着用X射线粉末衍射测量时任何其它晶形少于5％。虽然已发现这些方法产生新晶形并且产生高纯度的新晶形，但仍可发现产生更高或更低纯度本发明晶形的其它方法。
由于需要的晶形不同所以制备新的氟伐他汀钠晶形的不同方法的产率差异很大。正如本领域技术人员将理解的，所需晶形的产率低不一定意味损失宝贵的未转化的起始原料。它，或氟伐他汀钠的另一种晶形或非晶形或氟伐他汀游离酸或内酯可从分离的溶剂或稀释剂中回收，例如通过蒸发在方法中用于分离的稀释剂或溶剂以获得含有氟伐他汀的残留物。
一些新型氟伐他汀钠是水合的。通过本领域已知的方法用KarlFisher测量氟伐他汀钠中水的水平。通过TGA重量减轻值明显大于Karl Fisher值这个事实可看到一些氟伐他汀钠的新晶形除水之外还包含残留溶剂。一些溶剂化的晶形只包含少量残留溶剂。在后一组氟伐他汀钠中可发现以下水合状态：半水合物(含水量约2％)；一水合物(含水量约3-4％)；倍半水合物(含水量约5-6％)；二水合物(含水量约7-8％)；半五水合物(hemipentahydrate)(含水量约9-10％)；三水合物(含水量约11-13％)；四水合物(含水量约14-16％)；五水合物(含水量约17-18％)；六水合物(含水量约19-20％)；8-水合物(含水量约25％)；9-水合物(含水量约27-28％)。
氟伐他汀是可从市场上购买的已知化合物，或通过已知方法例如在美国专利号4,739,073中公开的方法合成，其全部通过引用结合到本文中。尤其是，美国专利号4,739,073由于公开如何制备氟伐他汀和氟伐他汀钠而结合到本文中。除非另外指明，否则在本发明用氟伐他汀钠作为起始原料的方法中，优选的起始原料是B型氟伐他汀钠。
用于本公开的术语“升高的温度”是指高于环境温度或高于25℃的温度。优选升高的温度是50℃及50℃以上，且当用于与具体的液体接触时，特别优选升高的温度是这样的液体的沸点。
术语“抗溶剂”是指其加入氟伐他汀钠在溶剂中的溶液后诱发氟伐他汀钠沉淀的液体。加入导致氟伐他汀钠从溶液中沉淀的抗溶剂时，抗溶剂诱发氟伐他汀钠的沉淀比从在相同溶剂中含有相同浓度氟伐他汀在相同条件下维持相同时间段而不加入抗溶剂的溶液中氟伐他汀钠的沉淀更快或更广泛。肉眼可观察的沉淀作用是溶液混浊或形成氟伐他汀钠的不同微粒悬浮在溶液中或表面或聚集在盛放溶液的容器的壁或底部。
氟伐他汀钠晶形I
I型氟伐他汀钠产生PXRD衍射图的特征峰在3.7、11.3、13.1、17.9、18.4和21.8度2-θ(图1)。
I型氟伐他汀钠可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。使酯溶于约1摩尔当量的钠在选自丙酮和乙腈的溶剂中的溶液。通过在水、丙酮或乙腈中溶解适量氢氧化钠颗粒很容易提供钠，但要小心操作因为在水中溶解会大量放热。I型氟伐他汀钠在溶剂中形成沉淀物并可通过已知的离析方法例如过滤、倾析、离心等常规分离，优选在氮气流下过滤。
I型也可通过结晶作用用丙酮或丁-2-醇和水的混合物制备，特别优选用10∶1的丁-2-醇∶水混合物。优选在回流温度将B型加入回流的溶剂中使B型在溶剂的回流温度溶于溶剂。
根据优选的操作，将约0.05∶1(w/v)的B型加入回流的丙酮中。如果在一段适当的时间之后B型没有完全溶解，可过滤热溶液以除去任何不溶的微粒。然后，将约1∶3(v/v)的MTBE加入溶液。冷却混合物。如果冷却至环境温度后I型不沉淀，就再添加额外量的MTBE至溶液中，其可在旋转蒸发器上部分浓缩诱发沉淀。然后用常规方法离析产物。
根据另一种优选的操作，将约1∶20(w/v)的B型加入回流的10∶1丁-2-醇∶水混合物中。完全溶解后，冷却混合物或冷却至诱发沉淀，其后常规离析I型。
氟伐他汀钠晶形II
II型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图2)特征峰在3.6±0.2度2-θ处和其它峰在5.4、5.7、10.7和20.3±0.2度2-θ处。
II型既可用氟伐他汀钠例如B型也可用非晶形氟伐他汀制备。用B型开始时，在回流的丁-1-醇中吸收起始原料。然后冷却或放置冷却溶液至环境温度并允许不种晶地放置直至观察到沉淀物。用非晶形氟伐他汀钠开始时，使约1∶21(w/v)的起始原料悬浮在回流的丙-2-醇中。然后冷却悬浮液并放置直至出现沉淀。
在以上任一操作之后，通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从稀释剂中分离沉淀物。可在真空干燥箱中50℃进行干燥。
氟伐他汀钠晶形III
III型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.5、9.5、10.1、10.9和20.1度2-θ(图2)。
和II型一样，III型可用氟伐他汀钠的一种形式例如或者B型或者非晶形氟伐他汀钠制备。此外，它可用XIV型氟伐他汀钠制备。
用B型开始时，使起始原料溶于选自丁-1-醇、乙酸乙酯和THF的溶剂。B型优选在溶剂的回流温度溶解。如果B型没有完全溶解，可过滤热溶液获得澄清的滤液。在回流温度下，将选自MTBE、己烷和环己烷的抗溶剂缓慢加入溶液中(在台秤上滴加)。在升高的温度下加入抗溶剂可诱发沉淀。如果没有，应当在冷却溶液至环境温度时沉淀III型。
用非晶形氟伐他汀钠开始时，使约1∶6(w/v)的起始原料溶于回流的乙醇中。在溶液回流时，应当看到III型从溶液中出来。如果约1小时内没有沉淀，可冷却溶液至环境温度，其应诱发III型的沉淀。
用XIV型氟伐他汀钠开始时，使约1∶7(w/v)的起始原料悬浮于回流的乙醇中一段充分的时间，以完成向III型的转化，可能需要几小时或几天。其后冷却悬浮液至环境温度并离析沉淀物。
在这些制备III型氟伐他汀钠的每种操作中，可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从稀释剂中分离产物。可在真空干燥箱中50℃进行干燥。
氟伐他汀钠晶形IV
IV型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.6、4.0、9.8、10.8和22.0±0.2度2-θ处和其它峰在6.5、12.8、16.3、16.9、17.2、18.3、19.5、20.6和22.9±0.2度2-θ处(图4)。IV型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图5所示，其中可见主要吸热峰低于70℃和在约120℃。用Karl Fisher测量样本的含水量约为4wt.％。TGA的重量减轻为8.3％。IV型氟伐他汀钠的IR光谱如图6、6a和6b所示。
IV型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠溶于回流的四氢呋喃(“THF”)并将有机抗溶剂例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚和正戊烷滴加入回流的溶液制备。应当从回流混合物中沉淀IV型。可将混合物在回流温度保持需要的任何时间段以获得IV型所需的产率。然后冷却混合物至室温并通过已知的离析方法例如过滤、倾析、离心等离析IV型，优选在氮气流下过滤。IV型氟伐他汀钠也可通过相同操作、但用丁-1-醇、1，4-二氧杂环己烷或丙-2-醇代替THF以及用环己烷或甲基叔丁醚(“MTBE”)作为抗溶剂。
氟伐他汀钠晶形IV-1
IV-1型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.6、4.0、9.6、18.5和22.2±0.2度2-θ处和其它峰在6.6、10.4、11.0、17.3、19.5、20.1、20.7和21.3±0.2度2-θ处(图7)。IV-1型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图8所示，其中可见主要吸热峰低于70℃和在约120℃。用Karl Fisher测量含水量约为2.1-2.6wt.％。TGA的重量减轻约为10.5wt.％。IV-1型氟伐他汀钠的IR光谱如图9、9a和9b所示。
IV-1型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠溶于回流的THF或1，4-二氧杂环己烷并滴加正庚烷或MTBE制备。IV-1型氟伐他汀钠也可通过使氟伐他汀钠溶于丁-2-醇并在回流时重结晶制备。
氟伐他汀钠晶形V
V型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图10)特征峰在3.8、6.3、9.5和21.2±0.2度2-θ处。
迄今为止已发现2种制备V型的方法，两者都用B型氟伐他汀作为起始原料。根据其中一种操作，使B型溶于回流的丁-1-醇。通过完全溶解或过滤溶液获得澄清溶液后，将庚烷缓慢加入回流的溶液中。其后，冷却溶液并回收沉淀物。根据另一种操作，在回流温度使B型溶于乙醇∶乙酸乙酯∶丙-1-醇的5∶2∶1的三元溶剂系统中。通过完全溶解或过滤溶液获得澄清溶液后，将正己烷缓慢加入回流的溶液中。然后冷却溶液至环境温度并维持直至形成沉淀物。无论在哪一种操作，都可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从稀释剂中分离产物。可在真空干燥箱中50℃进行干燥。
氟伐他汀钠晶形VI
VI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.7、4.7、5.7、10.9、12.2和19.9±0.2度2-θ处和其它峰在9.1、9.6、14.3、16.3、16.9、20.4和21.3±0.2度2-θ处(图11)。VI型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图12所示，其中可见主要吸热峰低于90℃和在约130℃。用Karl Fisher测量含水量约为5.0-5.6wt.％。TGA的重量减轻约为12％。暴露于相对湿度为0-40％RH 12天后VI型氟伐他汀钠是稳定的并保持平衡在含水量为3-5％之间。在更高的相对湿度时，它转化为VII型和D型氟伐他汀钠。VI型氟伐他汀钠的IR光谱如图13、13a和13b所示。
VI型氟伐他汀钠可通过在室温下使氟伐他汀钠溶于DMF并滴加有机抗溶剂例如乙醚或己烷使原料沉淀。可用冰浴冷却混合物。可通过本领域已知的方法例如过滤、倾析、离心等从DMF和抗溶剂中分离VI型，优选在氮气流下过滤。
VI型氟伐他汀钠也可用氟伐他汀的低级烷基酯直接制备。使起始原料溶于约1摩尔当量的氢氧化钠在选自甲醇、乙醇、甲醇和水的混合物以及丁-1-醇和水的混合物的溶剂系统的溶液中。优选的甲醇∶水混合物是91％甲醇、9％水及优选的丁-1-醇∶水混合物是94％丁-1-醇、6％水。优选加热溶剂系统(例如至回流温度)以促进可能出现的任何内酯转化为钠盐，可通过HPLC监测该过程。一旦起始原料完全溶解，在升高的温度下将选自乙腈和丙酮的抗溶剂滴加入到溶液中以诱发沉淀。冷却混合物至环境温度后，可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等离析VI型。可在真空干燥箱中50℃进行干燥。
氟伐他汀钠晶形VII
VII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.7、4.3、5.8、8.6和20.7±0.2度2-θ处和其它峰在10.8、12.3、13.7、15.8、17.3、19.4、22.0、23.9、25.2、26.2和27.6度2-θ处(图14)。VII型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图15所示，其中可见主要吸热峰低于90℃和在约130℃。用Karl Fisher测量含水量约为4.1-4.5wt.％。TGA的重量减轻约为13-14wt.％。VII型氟伐他汀钠的IR光谱如图16、16a和16b所示
暴露于相对湿度为20-60％RH 11天后VII型氟伐他汀钠是稳定的并保持平衡在含水量为1.4-8.6％之间。暴露于80％RH 11天后，VII型转化为新的XX型(含水量：约19％)，而暴露于100％RH 11天后，VII型转化为新的XIV型(含水量：约17％)。结果在下表中概述。
在不同相对湿度下平衡11天后VII型氟伐他汀钠的吸水量(％)和晶形
  相对湿度(％)   KF含水量(％)  TGA重量减轻(％)   晶形
  20406080100   1.4-4.83.5-4.86.6-8.618.7-19.516.6  8.410.19.619.017.6   VIIVIIVIIXXXIV
VII型氟伐他汀钠可通过在室温下使氟伐他汀钠溶于N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，并滴加有机抗溶剂例如氯仿、MTBE、二氯甲烷、环己烷或1，2-二氯乙烷诱发沉淀制备。可用冰浴冷却混合物以增加VII型的回收率。可通过本领域已知的方法例如过滤、倾析、离心等离析VII型，优选在氮气流下过滤。
VII型氟伐他汀钠也可通过在室温下使氟伐他汀钠(优选B型)悬浮于DMF中并用本领域已知的方法例如过滤、倾析、离心等离析制备，优选在氮气流下过滤。
另一种制备VII型氟伐他汀钠的方法从氟伐他汀的低级烷基酯开始。使起始原料溶于含有约1摩尔当量的氢氧化钠在选自丁-1-醇和水与丙-2-醇的混合物的溶剂中的溶液。优选的水与丙-2-醇的混合物包含约8％水和92％丙-2-醇。优选在升高的温度例如溶剂的回流温度溶解起始原料。一旦获得溶液，就在升高的温度加入抗溶剂(丙酮、乙腈或MTBE)诱发沉淀。
或者，可在环境温度或升高的温度(优选环境温度)下，在甲醇中吸收氟伐他汀的低级烷基酯形成饱和溶液。饱和溶液可通过形成不饱和溶液然后蒸发溶剂直至出现固体或混浊制备。接着，加热溶液(优选至回流温度)直至全部固体再溶解。随后在该过程中，将乙腈滴加入到溶液中以诱发VII型氟伐他汀钠的沉淀。
在另一种可选择的从氟伐他汀的低级烷基酯开始的方法中，使起始原料溶于乙腈。为完成溶解，可加热乙腈至40℃。然后，将氢氧化钠的乙醇溶液加入该溶液中。生成的混合物变混浊并随时间推移油相可能分离出来。如果出现这种情况，应将混合物加热直至油进入溶液内。然后，可通过冷却或使溶液冷却沉淀出VII型。
混合物冷却至环境温度后，可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等离析VII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形IX
IX型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图17)特征峰在3.4、10.0和19.7±0.2度2-θ处。
IX型可按照在实施例中更详细描述的操作，通过从多种溶剂系统结晶来制备。简单说来，向1，4-二氧杂环己烷溶液中加入二氯甲烷；向乙醇溶液中加入乙酸乙酯、乙醚或正戊烷；或向乙醇和甲醇的混合物中加入己烷均可从所述溶液中沉淀出IX型。此外，通过回流B型在乙酸乙酯中的悬浮液可制备IX型。
或者，IX型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。使酯溶于约1摩尔当量钠的乙醇溶液。通过使适量氢氧化钠颗粒溶于水很容易提供钠，但要小心操作，因为在水中溶解会大量放热。加热溶液一段充分的时间以水解酯，通常需要几小时。接着将大量过量(例如7×v/v)的丙-2-醇加入溶液中。然后使混合物冷却并保持在环境温度直至烧瓶内形成沉淀物。
可通过已知的离析方法例如过滤、倾析、离心等从溶剂或稀释剂中常规分离出IX型，优选在氮气流下过滤。
氟伐他汀钠晶形IX-1
IX-1型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图18)特征峰在3.4、6.6、10.0、13.2、19.8±0.2度2-θ。
我们已发现许多方法制备IX-1型，其通过用B型氟伐他汀作为起始原料来举例说明。为简要起见，请参考细节中如何制备它的实施例。
氟伐他汀钠晶形XI
XI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.3、3.8、4.6、8.3、10.2和25.1±0.2度2-θ处和其它峰在7.2、11.4、12.4、13.6、16.0、16.9、17.4、20.4、21.3、21.9和23.1±0.2度2-θ处(图19)。XI型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图20所示，其中可见一个主要吸热峰在约150℃。样本的含水量约为4-6wt.％。TGA的重量减轻为6-8％。XI型氟伐他汀钠的IR光谱如图21、21a和21b所示。
暴露于相对湿度为20-60％RH 11天后XI型氟伐他汀钠是稳定的并保持平衡在含水量为1.1-5.6％之间。暴露于80％和100％RH 11天后，XI型转化为新的XIX型(含水量：约19-28％)。结果在下表中概述。
在不同相对湿度下平衡11天后XI型氟伐他汀钠的吸水量(％)和晶形
  相对湿度(％)   KF含水量(％)  TGA重量减轻(％)   晶形
  020406080100   2.0-2.41.1-5.63.0-3.63.5-3.619.5-22.628.0-28.4  6.55.04.54.722.026.2   XIXIXIXIXIXXIX
XI型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠(优选B型)溶于回流的丁-2-醇中制备。回流时，氟伐他汀钠重结晶为XI型。回流时加入有机抗溶剂例如己烷、正戊烷、MTBE、乙醚、正庚烷和氯仿有助于增加沉淀物的产率。可将混合物保持在回流温度任何一段必需的时间以获得XI型所需的产率。其后，冷却混合物至室温并可通过已知的离析方法例如过滤、倾析、离心等离析XI型，优选在氮气流下过滤。
氟伐他汀钠晶形XI-2
XI-2型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.5、3.8、4.6、10.4和18.5±0.2度2-θ处和其它峰在8.5、11.2、12.1、16.4、17.0、17.7、20.9、21.2、21.7、22.2和23.6±0.2度2-θ处(图22)。XI-2型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图23所示，其中可见2个主要吸热峰低于80℃和在约145℃。样本的含水量约为1.9-3.2wt.％。TGA的重量减轻为7.7％。暴露于相对湿度为0-60％RH 11天后XI-2型氟伐他汀钠是稳定的并保持平衡在含水量为5-7％之间。在更高的相对湿度下，它转化为D型。XI-2型氟伐他汀钠的IR光谱如图24、24a和24b所示。
XI-2型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠溶于回流的丙-1-醇并滴加有机抗溶剂例如己烷、MTBE和二氯甲烷制备。可将混合物保持在回流温度任何一段必需的时间以获得XI-2型所需的产率。其后，冷却混合物至室温并可通过已知的离析方法例如过滤、倾析、离心等离析XI-2型，优选在氮气流下过滤。
氟伐他汀钠晶形XII
XII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图25)特征峰在3.1、6.5、9.8、17.6、25.9和30.9±0.2度2-θ。
XII型通过结晶作用用丁-1-醇和1，4-二氧杂环己烷的混合物制备。根据优选的方法，使B型溶于回流的丁-1-醇。然后将1，4-二氧杂环己烷加入回流的溶液直至它变混浊。其后，冷却混合物至环境温度，此时可另外加入1，4-二氧杂环己烷增加XII型的回收。可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从溶剂系统中分离XII型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。可干燥分离的XII型。合适的干燥条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XIII
XIII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图26)特征峰在3.8、5.6、12.3和20.6±0.2度2-θ处。
XIII型可通过使B型氟伐他汀钠悬浮于乙腈中制备，优选在升高的温度腺下进行，然后冷却悬浮液至降低的温度例如10℃制备。可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从乙腈中分离XIII型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。可干燥分离的XIII型。合适的干燥条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XV
从以色列获得原料，商品定购自中国浙江省台州市Jiaojiang区Waisha路46号浙江Hisun药业公司，在我们以色列的实验室中进行PXRD分析，产生的PXRD衍射图在图30中描述，其与本文公开的氟伐他汀钠的其它每种固态形式产生的衍射图不同。我们已将这种氟伐他汀钠固态形式称为XV型。已发现XV型用于产生某些新的氟伐他汀钠固态形式，如下文描述。
氟伐他汀钠晶形XVI
XVI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.8和7.0±0.2度2-θ处和其它峰在4.3、10.2、10.7、11.2、15.6、17.8、18.4和19.5±0.2度2-θ处(图31)。XVI型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图32所示，其中可见宽吸热峰低于80℃和在100-150℃之间。样本的含水量约为3-4wt.％。TGA的重量减轻为8.7wt.％。XVI型氟伐他汀钠的IR光谱如图33、33a和33b所示。
XVI型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠溶于回流的丙-2-醇并滴加有机抗溶剂例如二氯甲烷制备。可将混合物保持在回流温度任何一段必需的时间以获得XVI型的所需产率。其后，冷却混合物至室温并可用已知的离析方法例如过滤、倾析、离心等离析XVI型。
氟伐他汀钠晶形XVII
XVII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.5(宽峰)、5.4、5.8和13.8±0.2度2-θ处和其它峰在10.8、14.8、16.4、19.4、21.5和22.7±0.2度2-θ处(图34)。XVII型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图35所示，其中可见2个宽吸热峰分别在80和在约113℃。TGA的重量减轻为8.4wt.％。
XVII型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠溶于丙-1-醇并使其从搅拌的溶液中重结晶制备。在优选的实施方案中，在升高的温度进行重结晶。
氟伐他汀钠晶形XVIII
XVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.4、8.4、10.0和10.9±0.2度2-θ处和其它峰在11.7、12.6、15.8、17.4、18.0、18.8、20.0、20.7和21.3±0.2度2-θ处(图36)。XVIII型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图37所示，其中可见2个吸热峰低于70℃和在约180℃。样本的含水量约为4wt.％。TGA显示的干燥减轻(loss on drying)约为4wt.％。XVIII型氟伐他汀钠是一水合物。XVIII型氟伐他汀钠的IR光谱如图38、38a和38b所示。
XVIII型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀钠悬浮于回流的甲基乙基酮(MEK)制备。可将混合物保持在回流温度任何一段必需的时间以获得XVIII型的所需产率。其后，冷却混合物至室温并可通过已知的离析方法例如过滤、倾析、离心、蒸馏等离析XVIII型，优选在惰性气流下过滤或蒸馏。
氟伐他汀钠晶形XIX
XIX型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.4、10.1、13.5和18.0±0.2度2-θ处和其它峰在6.8、20.1、21.8和25.6±0.2度2-θ处(图39)。XIX型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图40所示，其中可见1个主要吸热峰在约80℃。样本的含水量为19-28wt.％。TGA的重量减轻为22-26wt.％。XIX型氟伐他汀钠是六水合物、8-水合物和9-水合物形式。XIX型氟伐他汀钠的IR光谱如图41、41a和41b所示。
XIX型氟伐他汀钠可通过使XI、IV-1或XVI型暴露于提高的湿度范围约60％至约100％RH的气氛制备。
氟伐他汀钠晶形XIX-1
XIX-1型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图42)特征峰在3.5、10.4、11.9、14.0、22.5±0.2度2-θ处和其它峰在17.5、17.8、18.0、18.3、25.4±0.2度2-θ处。Karl Fisher分析测量的XIX-1型氟伐他汀钠的含水量约为8％重量。TGA的重量减轻约为7％重量。XIV-1型氟伐他汀钠是二水合物。
XIX-1型氟伐他汀钠可通过形成XI型氟伐他汀钠和水的非匀相混合物制备，并将混合物保持一段充分的时间以获得XIX-1型的所需产率。可搅拌该混合物且优选搅拌约2小时至约15小时，特别优选约5小时。然后通过常规技术例如过滤从所述混合物中回收产物。
然后可任选干燥回收的湿产物。可在从约40℃至约60℃的优选温度下进行干燥约12至约48小时。
氟伐他汀钠晶形XX
XX型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.5、10.1、13.5、18.0和20.8±0.2度2-θ处和其它峰在5.9和12.4度2-θ处(图43)。XX型氟伐他汀钠产生的DSC热分析图如图44所示，其中可见1个主要吸热峰低于约130℃。样本的含水量约为19wt.％。TGA的干燥减轻约为19wt.％。XX型氟伐他汀钠是六水合物。XX型氟伐他汀钠的IR光谱如图45、45a和45b所示。
XX型氟伐他汀钠可通过使VII型氟伐他汀钠暴露于相对湿度为80％或更高的气氛一段充分的时间，以完成向XX型的转化来制备。
XI、XIV、XVIII、XIX和XX型氟伐他汀钠的TGA和Karl Fisher分析结果相近，提示那些样本主要是水合形式。
IV、IV-1、VI、VII和XI-2型氟伐他汀钠的TGA分析超过KarlFisher分析，提示存在相当数量的有机溶剂。暴露于60％相对湿度11天后，TGA和KF结果的差异减小(见以下在不同相对湿度贮存的VII和XI型)，说明有机溶剂的水平下降。因此，暴露于湿气是使氟伐他汀钠中有机溶剂减至最少的有效方法。
氟伐他汀钠晶形XXII
XXII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图46)特征峰在3.2、12.4和18.3±0.2度2-θ处和其它峰在6.4、9.5、15.6和21.4度2-θ处。
XXII型可通过使XV型氟伐他汀钠暴露于水蒸气制备。优选地，在环境温度使XV型保持在100％相对湿度的气氛下。经过几周，通常约2周后达到基本上完全的转化。
氟伐他汀钠晶形XXIII
XXIII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图47)特征峰在3.6、4.0、4.4、17.1和19.3±0.2度2-θ处和其它峰在6.2、7.2、9.3、10.2和18.6度2-θ处。
XXIII型可通过使约1∶20(w/v)B型氟伐他汀钠溶于回流的丙-1-醇中制备。完全溶解几小时后，氟伐他汀钠应开始沉淀为XXIII型。原始结晶形成后，可冷却混合物或放置冷却至环境温度以完成产生XXIII型的结晶作用。可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从丙-1-醇中分离XXIII型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。可干燥分离的XXIII型。合适的干燥条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XXIV
XXIV型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图48)特征峰在3.4、10.2、13.6、17.9和18.7±0.2度2-θ处和其它峰在6.9、10.7、12.0、22.5和25.4度2-θ处。
XXIV型可用B型氟伐他汀钠和XV型氟伐他汀制备。通过这些晶形从水中结晶获得XXIV型。从XV型开始时，使起始原料溶于回流的水。经几小时至几天溶液冷却至环境温度后，XXIV型从溶液中结晶出来。可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从水中分离XXIV型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。可干燥分离的XXIV型。合适的干燥条件是在真空下50℃。从B型开始时，可在环境温度使起始原料溶于水。如果XXIV型不结晶，可如下改进操作：将乙醚加入盛放溶液的容器中并与溶液接触几分钟；然后，分离各相并低压冻干水相获得的残留物，即为XXIV型氟伐他汀钠。
氟伐他汀钠晶形XXVI
XXVI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图49)特征峰在3.8、15.0、18.5、21.6和25.8±0.2度2-θ处和其它峰在11.7、15.9、16.2、24.3和35.2度2-θ处。
XXVI型可通过使约1∶7(w/v)B型氟伐他汀钠溶于1，4-二氧杂环己烷∶水的20∶1混合物中制备。回流混合物直至获得澄清溶液。然后冷却混合物或放置冷却以诱发XXVI型氟伐他汀钠沉淀。可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从水和1，4-二氧杂环己烷中分离XXVI型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。可干燥分离的XXVI型。合适的干燥条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XXVII
XXVII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图50)特征峰在3.3、3.9、15.9、18.4和21.6±0.2度2-θ处和其它峰在8.4、15.0、17.9、24.3和25.7±0.2度2-θ处。
制备XXVII型的第一步与制备XXVI型的相同。使B型溶于1，4-二氧杂环己烷∶水的20∶1的回流混合物中。但是，在回流温度将1.5容积的己烷缓慢加入溶液中。其后，冷却混合物至环境温度，接着从混合物中结晶出XXVII型氟伐他汀钠。可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从溶液中分离XXVII型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。可干燥分离的XXVII型。合适的干燥条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XXIX
XXIX型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在4.4、5.9、6.8、7.9、10.8±0.2度2-θ处和其它峰在14.3、15.6、17.5、19.7、21.3、22.7±0.2度2-θ处(图51)。
XXIX型氟伐他汀钠可通过形成XV型氟伐他汀钠和1，4-二氧杂环己烷的非匀相混合物并维持非匀相混合物直至基本上所有XV型转化为XXIX型来制备。优选地，通过加热非匀相混合物以促进转化。
在特别优选的条件下，加热非匀相混合物至1，4-二氧杂环己烷的回流温度并保持回流约16小时。然后，冷却混合物并通过在氮气流下过滤混合物从1，4-二氧杂环己烷中分离XXIX型。其后，可常规干燥XXIX型。
氟伐他汀钠晶形XXX
XXX型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在5.4、5.8、10.8、13.8、14.8±0.2度2-θ处和其它峰在16.4、19.0、19.5、20.2、20.8、21.5、22.7±0.2度2-θ处(图52)。Karl Fisher测量样本的含水量约为4％重量。TGA的重量减轻约为10％。
XXX型氟伐他汀钠可通过形成XV型氟伐他汀钠和一种或某些所选有机液体的混合物的非匀相混合物制备。已发现合适的液体包括甲基乙基酮(“MEK”)、四氢呋喃(“THF”)、丙酮、丁-2-醇和丁-1-醇。维持非匀相混合物直至基本上所有XV型都转化为XXX型。优选地，通过加热非匀相混合物以促进转化。
在特别优选的一组条件下，加热非匀相混合物至所用有机液体的回流温度并保持回流约16小时。然后，冷却混合物并通过在氮气流下过滤混合物从有机液体中分离XXX型。其后，可常规干燥XXX型。
XXX型氟伐他汀钠也可通过从含有过量钠的溶液中沉淀，由氟伐他汀的低级烷基酯直接制备。优选过量的钠约为1.5摩尔当量。根据优选的操作，将起始原料加入氢氧化钠在含有小部分水和大部分甲醇的混合物中的溶液并加热生成的混合物(例如至溶剂的回流温度)直至获得澄清溶液。然后在升高的温度下，将丙酮加入溶液中以诱发XXX型沉淀。冷却至环境温度后，可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从甲醇和水中分离XXX型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XXXI
XXXI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在5.3、6.1、6.5、11.9、13.2±0.2度2-θ处和其它峰在8.0、8.5、9.3、16.3、18.3、20.2、20.6、21.1±0.2度2-θ处(图53)。Karl Fisher分析测量的XXXI型氟伐他汀钠含水量约为16％重量。TGA的重量减轻约为10％重量。XXXI型氟伐他汀钠是四水合物。
XXXI型氟伐他汀钠可通过形成XV型氟伐他汀钠和乙醇的非匀相混合物并维持非匀相混合物直至基本上所有XV型都转化为XXXI型制备。优选地，通过加热非匀相混合物以促进转化。
在特别优选的条件下，加热非匀相混合物至乙醇的回流温度并保持回流约23小时。然后，冷却混合物并通过在氮气流下过滤混合物从乙醇中分离XXXI型。其后，可常规干燥XXXI型。
氟伐他汀钠晶形XXXIII
XXXIII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图54)特征峰在4.0、5.5、8.0、9.1、13.4、16.6、21.2±0.2度2-θ处和其它峰在6.6、8.8、10.4、11.6、12.0、14.1、14.8、16.1、17.9、18.5、19.7、20.3、24.3、24.9、26.7±0.2度2-θ处。Karl Fisher测量样本的含水量约为7％重量。TGA的重量减轻约为7％。测量的含水量可达到约10％重量。XXXIII型氟伐他汀钠是二水合物和半五水合物(hemipentahydrate)形式。
XXXIII型氟伐他汀钠可通过形成XV或B型氟伐他汀钠和乙醇(优选无水乙醇)的非匀相混合物并将混合物保持一段充分的时间以获得XXXIII型的所需产率。优选搅拌该混合物约5小时至约48小时并在搅拌时加热至回流温度。然后通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从所述混合物中回收产物。接着可任选干燥回收的湿产物。可在从约40℃至约60℃的优选温度范围内干燥约12至约48小时。
氟伐他汀钠晶形XXXIV
XXXIV型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图55)特征峰在5.4、6.1、7.6、18.5、21.1±0.2度2-θ处和其它峰在8.8、9.3、12.4、13.1、14.3、15.2、15.9、17.2、17.6、20.5、22.2、24.1、25.4、26.2±0.2度2-θ处。Karl Fisher分析测量XXXIV型的含水量约为10％重量。TGA的重量减轻约为20％。
XXXIV型氟伐他汀钠可通过形成XV型氟伐他汀和二甲基亚砜(“DMSO”)的非匀相混合物并将混合物保持一段充分的时间以获得XXXIV型的所需产率。优选搅拌该混合物约5小时至约48小时并在搅拌时加热，且更优选加热至80℃或更高温度。然后通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从浆状物中回收产物。然后可任选干燥回收的湿产物。可在从约40℃至约60℃的优选温度范围内干燥约12至约48小时。
氟伐他汀钠晶形XXXV
XXXV型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图56)特征峰在5.4、6.0、9.9、14.8、21.0±0.2度2-θ处和其它峰在16.7、18.6、19.8、22.6±0.2度2-θ。Karl Fisher测量样本的含水量约为15％重量。TGA的重量减轻约为31％重量。XXXVII型氟伐他汀钠是半五水合物。
XXXV型氟伐他汀钠可通过形成XV型氟伐他汀钠在N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)中的非匀相混合物并将混合物保持一段充分的时间以获得XXXV型的所需产率。优选搅拌该混合物约5小时至约48小时。在搅拌时优选加热混合物。且更优选地，将搅拌的混合物加热至约80℃或更高的温度。然后可通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从所述混合物中回收产物。可任选干燥回收的湿产物。可在从约40℃至约60℃的优选温度范围内干燥约12至约48小时。
氟伐他汀钠晶形XXXVI
XXXVI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图57)特征峰在3.0、9.2、11.5、14.4和20.2±0.2度2-θ处和其它峰在9.6、12.3和12.8±0.2度2-θ。
XXXVI型可通过使湿的XI型氟伐他汀钠(在过滤后但干燥之前获得)悬浮于水中一段充分的时间，以完成转化(通常约6小时)来制备。然后通过常规技术例如过滤、倾析、离心等从悬浮液中回收产物。接着任选干燥回收的湿产物。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XXXVII
XXXVII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度2-θ处和其它峰在11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度2-θ处(图58)。Karl Fisher测量样本的含水量约为9％重量。TGA的重量减轻约为31％重量。
XXXVII型氟伐他汀钠可通过形成XI型氟伐他汀钠和水的非匀相混合物制备。XI型与水的重量比优选约为0.5∶1。混合物应保持在环境温度。在22℃转化需要约5小时45分钟。然后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水中分离XXXVII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XXXVIII
XXXVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.64、4.66、7.30、8.84、11.61±0.2度2-θ处和其它峰在19.08、19.65、21.15、22.59、24.20±0.2度2-θ处(图59)。Karl Fisher测量该样本的含水量约为6-7％重量。TGA的重量减轻约为10-11％重量。
XXXVIII型氟伐他汀钠可通过形成XI型氟伐他汀钠和乙醇的非匀相混合物制备。为获得最高多晶纯度的产物优选用无水乙醇。XI型与乙醇的比例优选为约0.2g ml-1，更优选约0.19g ml-1。
在特别优选的一组条件下加热非匀相混合物直至乙醇沸腾并保持在该温度几小时直至完成XI型向XXXVIII型的转化。可通过粉末X射线衍射法监测转化。如果几小时后仍未完成转化(我们的一个实验中需要16小时)，那么可将混合物保持在升高的温度或环境温度直至考虑转化已充分完成。
然后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇中分离XXXVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙醇。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XXXVIII型氟伐他汀钠也可通过用约1摩尔当量氢氧化钠在乙醇中的溶液吸收氟伐他汀的低级烷基酯，然后加入乙酸乙酯至混合物中使其沉淀制备。其后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇和乙酸乙酯中分离XXXVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙醇和乙酸乙酯。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
然而更进一步，XXXVIII型可通过使湿的XI型氟伐他汀钠悬浮于回流的无水乙醇中(优选约16小时)制备。然后冷却悬浮液至降低的温度并通过常规方法分离产物。
氟伐他汀钠晶形XXXIX
XXXIX型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图(图60)特征峰在3.7、4.5、8.5、17.8、20.1±0.2度2-θ处和其它峰在6.9、11.2、16.8、19.6和21.6±0.2度2-θ。
XXXIX型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。使酯溶于约1摩尔当量钠的乙醇溶液。通过在水中溶解适量氢氧化钠颗粒很容易提供钠，但要小心操作，因为在水中溶解会大量放热。加热溶液一段充分的时间以水解酯，通常需要几小时。然后，将大量过量(例如8×v/v)的丙-2-醇加入溶液中。接着冷却混合物至环境温度并保持直至烧瓶内形成沉淀物。
然后可通过常规方法从溶液中分离XXXIX型。与IX型不同的是获得XXXIX型不需要用水。
氟伐他汀钠晶形XLI
XLI型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.75、4.31、9.10、11.00±0.2度2-θ处和其它峰在5.60、7.30、7.55、14.50、18.04±0.2度2-θ处(图61)。Karl Fisher测量该样本的含水量约为9％重量。TGA的重量减轻约为9％重量。XLI型氟伐他汀钠是半五水合物。
XLI型氟伐他汀钠可通过从水和乙腈的混合物中沉淀氟伐他汀钠制备。首先应使氟伐他汀钠溶于水。可加热水以产生更浓缩的溶液及最大程度地回收XLI型。可在100℃使氟伐他汀钠溶于水以产生0.375g ml-1或大于0.375g ml-1的溶液。当然，如果所有氟伐他汀钠不成为溶液或再沉淀，应另外加水。一旦已形成均质溶液，就将乙腈加入溶液诱发氟伐他汀钠沉淀。在用于溶解起始原料的任何升高的温度或更高温度下进行添加。逐滴添加并通常需要加入超过所用水量的乙腈。例如，我们用略少于4体积的乙腈。然后冷却生成的非均相混合物。在离析之前XLI型氟伐他汀钠沉淀。冷却后另外加入部分乙腈可增加回收。
然后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水和乙腈中分离XLI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体并用乙腈冲洗。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLII
XLII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.4、9.7、11.0、18.9±0.2度2-θ处和其它峰在5.7、14.8、16.1、17.0、22.6±0.2度2-θ处(图62)。Karl Fisher测量该样本的含水量约为4％重量。TGA的重量减轻约为5％重量。XLII型氟伐他汀钠是一水合物。
XLII型可通过使氟伐他汀-二醇溶于甲基乙基酮，然后过滤该溶液由氟伐他汀-二醇制备。然后将溶于甲醇的氢氧化钠加入溶液并在室温下搅拌溶液以获得胶状沉淀物。通过任何常规方法例如过滤、倾析、离心等回收产物。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
根据制备XLII型氟伐他汀钠的另一种方法，在回流温度使氟伐他汀二醇溶于甲醇并将固体氢氧化钠加入溶液中。在室温下搅拌溶液以获得具备浆样粘度的沉淀物。将乙酸乙酯滴加入搅拌的溶液。然后，冷却溶液以形成浆状物。通过任何常规方法例如过滤、倾析、离心等从溶液中分离产物。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
根据还有另一种制备XLII型氟伐他汀钠的方法，使氟伐他汀-二醇完全溶于二氯甲烷并过滤溶液。将NaOH的乙醇或甲醇溶液加入溶液中。在室温下搅拌溶液以获得沉淀物，并通过任何常规方法例如过滤、倾析、离心等分离产物。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLIII
XLIII型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在4.25、5.29、6.59、8.60±0.2度2-θ和其他峰在12.75、14.26±0.2度2-θ处(图63)。Karl Fisher测量该样本的含水量约为9-11％重量。TGA的重量减轻约为12％重量。
我们已发现2种制备XLIII型的方法。可在升高的温度下滴加丙-2-醇，从水溶液中诱发沉淀制备。优选的操作与用于制备XLI型的类似，除了用丙-2-醇代替乙腈。我们用超过氟伐他汀钠3倍的水制备水溶液(ml g-1)。获得均质溶液后，在升高的温度加入超过水3倍的丙-2-醇(ml ml-1)。在升高的温度开始加入丙-2-醇导致形成XLIII型晶体。但是，应当在混合物冷却后加入大约等量的另一部分丙-2-醇以最大程度回收XLIII型。
根据另一种制备XLIII型氟伐他汀钠的方法，使氟伐他汀的低级烷基酯溶于含有约1摩尔当量氢氧化钠的水溶液。一旦获得氟伐他汀钠的均质溶液，就加入丙-2-醇，以诱发钠盐沉淀。优选在升高的温度(例如70℃)形成盐和开始加入丙-2-醇。溶液冷却至环境温度后，可加入另外部分丙-2-醇以增加XLIII型的回收。溶液容易成为凝胶。如在实施例中描述，可通过再加热破坏凝胶然后再冷却。
在刚描述的方法中都可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水和丙-2-醇中分离XLIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLIV
XLIV型氟伐他汀钠产生的PXRD衍射图特征峰在3.46、4.05、9.19、10.14、20.56±0.2度2-θ和其他峰在6.26、10.91、11.12、11.38、15.98、20.02、22.21、23.52、25.45±0.2度2-θ处(图64)。Karl Fisher测量该样本的含水量约为4-6％重量。TGA的重量减轻约为8-10％重量。
XLIV型氟伐他汀钠可通过形成非晶形氟伐他汀钠在丙-2-醇中的非匀相混合物制备。优选两者所用的比例约为20ml g-1。应加热悬浮液以促进转化。冷却后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙-2-醇中分离XLIV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离丙-2-醇。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
或者XLIV型可直接用氟伐他汀游离酸制备。根据该方法优选的实施方案，使游离酸溶于丙酮并将1摩尔当量的乙醇钠(优选通过使等量的氢氧化钠溶于乙醇制备)加入溶液中，维持生成的混合物直至
XLIV型氟伐他汀钠沉淀。然后可通过常规方法从丙酮和乙醇中分离XLIV型并干燥。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLV
XLV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图65)特征峰在3.7、5.1、10.7、17.8和20.3±0.2度2-θ处和其它峰在6.2、14.5、21.6、22.6和25.2±0.2度2-θ处。
XLV型可通过在室温下使非晶形氟伐他汀钠悬浮于丙-2-醇中一段充分的时间，以完成向XLV型的转化来制备，其通常需要约25小时。然后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙-2-醇中分离XLV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。任选例如用丙-2-醇冲洗后，可干燥结晶。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLVI
XLVI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图66)特征峰在3.3、3.5、10.2、11.2和21.1±0.2度2-θ处和其它峰在9.7、12.1、17.2和19.0±0.2度2-θ。
XLVI型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。使酯溶于约1摩尔当量钠的乙醇溶液中。通过使适量氢氧化钠颗粒溶于水很容易提供钠，但要小心操作，因为在水中溶解会大量放热。加热溶液一段充分的时间以水解酯，通常需要几小时。接着将大量过量(例如10×v/v)的乙腈加入溶液中诱发XLVI型沉淀。然后冷却生成的浆状物至环境温度，并通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇和乙腈中分离XLVI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLVII
XLVII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图67)的特征峰在3.3、10.2和18.0±0.2度2-θ处和其它峰在8.3、10.8、13.6、20.7和21.3±0.2度2-θ处。
XLVII型氟伐他汀钠可通过将XVIII型氟伐他汀钠暴露于水蒸汽制备。优选地，在环境温度使XVIII型保持在80％相对湿度的气氛下。经过几周(通常约3周半)达到基本上完全转化。
氟伐他汀钠晶形XLVIII
XLVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案特征峰在4.5、6.7、7.0、10.9、19.1、21.7±0.2度2-θ处和其它峰在8.9、12.9、13.1、13.5、15.2、16.8、17.6、18.3、19.7、20.6±0.2度2-θ处。Karl Fisher测量该样本的含水量约为6-8％重量。TGA的重量减轻约为8％重量。XLVII型氟伐他汀钠是二水合物。
XLVIII型氟伐他汀钠可通过使氟伐他汀的低级烷基酯溶于含有约1摩尔当量氢氧化钠的甲醇溶液制备。一旦获得氟伐他汀钠的均质溶液，就加入乙腈诱发钠盐沉淀。优选在升高的温度形成盐和加入乙腈。冷却并保持一段充分的时间基本上完成结晶后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和乙腈中分离XLIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XLVIII型氟伐他汀钠也可由B型氟伐他汀钠制备。在升高的温度下，使B型氟伐他汀钠在甲醇中成为浆状物一段充分的时间，以完成向XLVIII型的转化。然后冷却浆状物至环境温度并通过本领域技术人员已知的常规方法例如过滤、倾析、离心等分离XLVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
在另一种制备XLVIII型氟伐他汀钠的方法中，在室温下使B型氟伐他汀钠溶于甲醇并加热溶液至回流温度以获得沉淀物。甲醇短暂停留在溶液中。冷却生成的浆状物并在室温下搅拌；并通过本领域技术人员已知的常规方法例如过滤、倾析、离心等分离XLVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
在另一种制备XLVIII型氟伐他汀钠的方法中，在回流温度下，使氟伐他汀二醇完全溶于甲醇并过滤溶液以获得澄清溶液并再次加热至回流。在回流温度下，将固体NaOH加入溶液以获得沉淀物。冷却生成的浆状物至室温以获得具备浆样粘度的混合物。在室温下向混合物滴加丙酮。在室温下搅拌溶液以获得XLVIII型的沉淀物。通过本领域技术人员已知的常规方法例如过滤、倾析、离心等分离XLVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形XLIX
XLIX型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图69)特征峰在3.5、5.0、12.1、13.5和20.2±0.2度2-θ处和其它峰在6.3、10.1和17.1±0.2度2-θ处。
XLIX型可用B型氟伐他汀钠制备。根据优选的方法，在室温下使约1∶8(w/v)B型溶于甲醇。溶解后，加热溶液至回流，然后将MTBE缓慢加入(在台秤上滴加)回流的溶液中。添加导致XLIX型氟伐他汀从溶液中沉淀。沉淀后，冷却悬浮液至环境温度，并通过本领域技术人员已知的常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和MTBE中分离XLIX型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。任选(例如用MTBE)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形L
L(50)型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图70)特征峰在6.48、6.92、9.72、12.64、21.49±0.2度2-θ处和其它峰在4.53、12.06、13.50、14.79、15.79、16.32、19.15、23.19±0.2度2-θ处。Karl Fisher测量该样本的含水量约为5-6％重量。TGA的重量减轻约为7％重量。L型氟伐他汀钠是倍半水合物(sesquihydrate)。
L型氟伐他汀钠可从甲醇和乙酸乙酯的混合物中沉淀制备。首先应使氟伐他汀钠起始原料(任何晶形或非晶形)溶于甲醇。在室温下将1克氟伐他汀钠溶于7ml或7ml以上的甲醇中。既可在环境温度也可在升高的温度(例如甲醇的沸点)溶解起始原料。一旦溶解，就在升高的温度下将乙酸乙酯滴加入溶液中以诱发L型沉淀。乙酸乙酯的用量优选3倍于甲醇的体积。一旦沉淀开始就可冷却混合物，并在环境温度进一步结晶一段任选的时间后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和乙酸乙酯中分离L型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LI
XLIX型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图71)特征峰在6.2、10.8、14.5和20.7±0.2度2-θ处和其它峰在8.9、11.5和23.1±0.2度2-θ处。
LI型可通过类似用于制备XLIX型的方法，由B型氟伐他汀钠制备，但用乙腈代替MTBE。
氟伐他汀钠晶形LIII
XLIX型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图72)特征峰在5.6、6.3、10.5、20.9±0.2度2-θ处和其它峰在14.3、15.1、15.6和17.1±0.2度2-θ处。
LIII型可通过类似用于制备XLIX型的方法，由B型氟伐他汀钠制备，但用乙酸乙酯代替MTBE。
氟伐他汀钠晶形LIV
LIV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图73)特征峰在3.4、10.4、18.2、19.6、21.3±0.2度2-θ处和其它峰在6.9、12.1、13.8、17.7、19.0±0.2度2-θ处。Karl Fisher测量LIV型样本的含水量约为11％重量。TGA的重量减轻约为11％重量。LIV型氟伐他汀钠是三水合物。
LIV型氟伐他汀钠可通过将氟伐他汀与氢氧化钠的水溶液混合获得具有泥样粘度的悬浮液制备。在室温下搅拌悬浮液并通过常规方法例如过滤、倾析、离心等分离产物。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LV
LV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案特征峰在3.7、5.0、5.9、12.2±0.2度2-θ处和其它峰在5.6、8.7、10.1、11.2±0.2度2-θ处。KarlFisher测量该样本的含水量约为7％重量。TGA的重量减轻约为7％重量。LV型氟伐他汀钠是二水合物。
LV型氟伐他汀钠可通过从甲醇和乙腈的混合物中沉淀制备。优选的混合物包含从约10％至约12％，更优选约12.5％体积(甲醇体积/乙腈体积×100)。
优选的操作从氟伐他汀的低级烷基酯开始。将氟伐他汀酯加入乙腈并加热混合物直至酯溶解。然后冷却溶液并将氢氧化钠的甲醇溶液加入其中。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和乙腈中分离LV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LVI
LVI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图75)特征峰在3.4、22.1和27.4±0.2度2-θ处和其它峰在6.8、10.2、13.6、18.5和20.0±0.2度2-θ处。
LVI型可直接用在β和δ羟基上有缩酮保护的基团的氟伐他汀的低级烷基酯衍生物制备，例如受丙酮化合物保护的氟伐他汀甲酯。用THF吸收起始原料并用HCl(优选1.5％(aq.)HCl)水解丙酮化合物。需要的时间取决于起始原料的浓度和所用的酸浓度，但通过反应监测技术例如薄层色谱法很容易确定时间。其后，加入充分过量的NaOH中和HCl。然后蒸发THF并在丙酮中吸收残留物。将约1摩尔当量氢氧化钠加入溶液中。随着时间推移，氟伐他汀钠沉淀为LVI型。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等分离LVI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离丙酮。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LVII
LVII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图76)特征峰在3.7、5.0、5.5、10.1、12.1±0.2度2-θ处和其它峰在8.6、11.1、14.9、21.7、22.8±0.2度2-θ处。Karl Fisher测量该样本的含水量约为2％重量。TGA的重量减轻约为2％重量。LVII型氟伐他汀钠是半水合物。
LVII型氟伐他汀钠可通过形成VII型氟伐他汀钠和乙醇的非匀相混合物并维持非匀相混合物直至基本上所有VII型都转化为LVII型制备。优选地，乙醇是无水的(“绝对的”)并且悬浮液保持在干燥条件下。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇中分离LVII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙醇。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LVIII
LVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图77)特征峰在3.4、3.8、5.4、5.7、10.3±0.2度2-θ处和其它峰在4.7、7.2、8.4、11.5、17.5、20.4、21.4、23.1±0.2度2-θ处。Karl Fisher测量该样本的含水量约为4-5％重量。TGA的重量减轻约为6-7％重量。
LVIII型氟伐他汀钠可通过形成氟伐他汀钠和丙-2-醇的非匀相混合物并维持非匀相混合物一段充分的时间，使氟伐他汀钠基本上转化为LVIII型制备。优选的起始原料是B型氟伐他汀钠。加热悬浮液可促进转化，优选加热至稀释剂的回流温度。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙-2-醇中分离LVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LX
LX型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图78)特征峰在5.6、6.3和10.5±0.2度2-θ处和其它峰在4.1、5.0、11.0、15.7、17.2和19.6±0.2度2-θ处。LX型可通过将乙酸乙酯加入氟伐他汀钠的甲醇溶液中制备。在可示范的实施方案中，加热溶液，然后分批加入乙酸乙酯。接着LX型沉淀，并搅拌以及通过常规技术回收。
氟伐他汀钠晶形LXIV
LXIV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图79)特征峰在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ处和其它峰在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ处。
LXIV型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。已发现2种不同的方法。根据一种方法的优选实施方案，使约0.1∶1(w/v)起始原料溶于甲醇并加热混合物至回流。然后将约1当量氢氧化钠加入回流的溶液中。在水解过程中氟伐他汀钠开始沉淀。水解完成后(可通过薄层色谱法确定)，冷却浆状物至环境温度。冷却导致沉淀物再溶解。然后将丙酮加入溶液以便LXIV型氟伐他汀钠再沉淀。其后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和丙酮中分离LXIV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
根据另一种制备LXIV型的方法，使约1∶15(w/v)起始的氟伐他汀的低级烷基酯溶于丙酮。然后将溶于甲醇的过量氢氧化钠加入溶液中。随着时间推移，LXIV型氟伐他汀钠从溶液中沉淀。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙酮和甲醇中分离LXIV型，优选在惰性气氛例如氮气下过滤。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥分离的LXIV型。合适的干燥条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXV
LXV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图80)特征峰在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ处和其它峰在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ处。
LXV型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。根据优选的方法，在环境温度使约1∶7(w/v)起始原料溶于含有约1当量钠的甲醇中。混合物变澄清后，加入6体积的丙-2-醇中，以诱发LXV型氟伐他汀钠沉淀。其后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和丙-2-醇中分离LXV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。在该方法中，可用5体积的丙酮代替6体积的丙-2-醇。
氟伐他汀钠晶形LXVI
LXVI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图81)特征峰在3.6、10.8、17.8、18.3和21.6±0.2度2-θ处和其它峰在7.2、12.2、14.4和25.5±0.2度2-θ处。
我们已可以通过类似方法用氟伐他汀钠的几种其它晶形产生LXVI型。总的说来是在环境温度或升高的温度下，使VI、B或XV型氟伐他汀钠溶于水以获得澄清溶液。回流溶液(优选1至2小时)，然后冷却至环境温度。一段时间后，LXVI型从溶液中沉淀。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水中分离LXVI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水。任选(例如用水)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXVII
LXVII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图82)特征峰在3.7和4.4±0.2度2-θ处和其它峰在5.6和10.8±0.2度2-θ处。
LXVII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。根据优选的方法，使1∶15(w/v)起始原料溶于丙酮。加入过量的在甲醇中的氢氧化钠并保持混合物在环境温度直至酯完全水解。其后，氟伐他汀钠沉淀为LXVII型。然后可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和丙酮中分离LXVII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离甲醇和丙酮。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXVIII
LXVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图83)特征峰在3.6、5.9、10.8和11.6±0.2度2-θ处和其它峰在9.3、15.4、17.0、18.4和23.0±0.2度2-θ处。
LXVIII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。根据优选的方法，使1∶15(w/v)起始原料溶于丙酮。向该溶液中加入过量的在甲醇中的氢氧化钠。溶液保持在环境温度一段充分的时间以水解酯，其可通过薄层色谱法确定。其后，LXVIII型或者自发结晶或者冷却后结晶，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和丙酮中分。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离甲醇和丙酮。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXIX
LXIX型氟伐他汀钠产生的PXKD图案(图84)特征峰在3.5、5.7、10.8、18.2和21.6±0.2度2-θ处和其它峰在12.4、14.7、20.4、22.4和25.4±0.2度2-θ处。
LXIX型可通过在回流温度下，使VI型氟伐他汀钠在丙-2-醇中成为浆状物一段充分的时间，以完成转化制备。冷却溶液后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙-2-醇中分离LXIX型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离丙-2-醇。任选(例如用丙-2-醇)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXX
LXX型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图85)特征峰在3.0、3.4、5.9、和13.8±0.2度2-θ处和其它峰在8.2、8.9、18.6、21.1和22.4±0.2度2-θ处。
LXX型可通过在回流温度下，使氟伐他汀钠例如LXVII型溶于水并加入超过10倍的丙酮诱发LXX型氟伐他汀钠的沉淀来制备。生成的混合物冷却至环境温度后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水和丙酮中分离LXX型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水和丙酮。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXXI
LXXI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图86)特征峰在3.9、7.8、11.6和15.5±0.2度2-θ处和其它峰在9.2、13.3、19.0和23.2±0.2度2-θ处。
LXXI型可通过回流LXVII型氟伐他汀钠和水的1∶1(w/v)混合物然后加入大过量的丙酮并保持混合物一段充分的时间，以完成向LXXI型的转化制备。生成的混合物冷却至环境温度后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水和丙酮中分离LXXI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水和丙酮。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXXII
LXXII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图87)特征峰在3.7、5.7和12.1±0.2度2-θ处和其它峰在5.0、10.8、16.8和20.1±0.2度2-θ处。
LXXII型可用VI型氟伐他汀钠制备。根据一种优选的操作，使起始原料悬浮于丙酮和水约为40∶1的混合物中并加热至回流一段充分的时间，以完成向LXXII型的转化。冷却混合物至环境温度后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水和丙酮中分离LXXII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水和丙酮。任选(例如用丙酮)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
根据另一种优选的方法，使VI型悬浮于乙腈中并加热至回流一段充分的时间，以完成转化。冷却混合物至环境温度后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙腈中分离LXXII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙腈。任选(例如用乙腈)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXXIV
LXXIV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图89)特征峰在4.0、12.8、19.0、19.9和25.8±0.2度2-θ处和其它峰在5.4、11.8、13.4、18.0和24.6±0.2度2-θ处。
LXXIV型可通过使B型悬浮于丙-2-醇和水约为10∶1的回流混合物中一段充分的时间完成转化，由B型氟伐他汀钠制备。溶液冷却后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙-2-醇和水中分离LXXIV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离丙-2-醇和水。任选(例如用丙-2-醇)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXXV
LXXV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图90)特征峰在4.4、6.6、10.8、14.3和22.2±0.2度2-θ处和其它峰在7.8、15.0、19.8、20.4和21.4±0.2度2-θ处。
LXXV型可通过使XXX型回流于甲醇中一段充分的时间完成转化，由XXX型氟伐他汀钠制备。溶液冷却后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇中分离LXXV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离甲醇。任选(例如用甲醇)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXXVI
LXXVI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图91)特征峰在3.5、7.0、10.5和13.0±0.2度2-θ处。
LXXVI型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。根据优选的方法，使起始原料溶于含有约1当量氢氧化钠的乙醇∶水约为5∶3的混合物中。完全水解后，混合物被部分浓缩并另外加入水。然后用水不能混合的溶剂例如乙酸乙酯提取混合物。接着馏出水相，剩下残留物即为LXXVI型氟伐他汀钠。
氟伐他汀钠晶形LXXVII
LXXVII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图92)特征峰在3.6、8.8、11.0、12.8和17.8±0.2度2-θ处和其它峰在7.3、20.2和31.0±0.2度2-θ处。
LXXVII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。根据优选的方法，使1∶30(w/v)起始原料溶于乙酸乙酯。然后将水中过量的氢氧化钠加入溶液中。溶液保持在环境温度一段充分的时间以水解酯，其可通过薄层色谱法确定。其后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙酸乙酯和水中分离LXXVII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙酸乙酯和水。任选(例如用乙酸乙酯)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形LXXVIII
LXXVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图93)特征峰在8.8、19.1、27.2、29.6和30.9±0.2度2-θ处和其它峰在3.4、11.3、17.7、22.5和32.2±0.2度2-θ处。
LXXVIII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。用水中的氢氧化钠水解起始原料。然后，用乙酸乙酯提取反应混合物。浓缩水相。接着用丙-2-醇或乙腈接触残留物1或2天。常规分离丙-2-醇或乙腈后，氟伐他汀钠成LXXVIII型。任选(例如用乙腈)冲洗后，可干燥晶体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
氟伐他汀钠晶形的不同物理特性的概述
IV、IV-1、VI、VII、XI、XI-2、XVI-XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVII、XXXVIII、XLI、XLII、XLIII、XLVIII、L、LIV、LV、LIV、LV、LVII和LVIII型的含水量的概述在下表提供。
  型   含水量   重量减轻   含水量   水合作用
  IVIV-1VIVIIXIXI-2XVIXVIIXVIIIXIXXIX-1XXXXIXXXXXXXIXXXIIIXXXIVXXXVXXXVIIXXXVIIIXLIXLIIXLIIIXLIVXLVIII   4％KF2.1-2.6％KF5.0-5.6％KF4.1-4.5％KF4-6％KF1.9-3.2％KF3-4％KF4％KF19-28％KF8％KF19％KF4％KF16％KF7％KF9.5％KF10％KF15％KF9％KF6-7％KF9％KF4％KF9-11％KF4-6％KF6-8％KF   8.3％TGA10.5％TGA12％TGA13-14％TGA+吸湿性6-8％TGA+吸湿性7.7％TGA8.7％TGA8.4％TGA4％TGA22-26％TGA7％TGA19％TGA-10％TGA16％TGA7％TGA10.7％TGA20.1％TGA31％TGA9％TGA10-11％TGA9％TGA5％TGA12％TGA8-10％TGA8％TGA   42-35-6％1-91-62-33-48419-2819-   --------一水合物六水合物8-水合物9-水合物二水合物六水合物--四水合物二水合物半五水合物--半五水合物-一水合物一水合物--二水合物
  LLIVLVLVIILVIII   5-6％KF11％KF7％KF2％KF4.6％KF   7％TGA11％TGA7％TGA2％TGA6.4％TGA   倍半水合物三水合物二水合物半水合物-
除先前描述的氟伐他汀钠的多种晶形外，我们还发现许多可通过以下列举的某些方法重复获得的氟伐他汀的固体半晶形。
XC型氟伐他汀钠
XC型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图97)特征峰在3.2和9.6±0.2度2-θ处和其它峰在11.8和19.8±0.2度2-θ处。
XC型氟伐他汀钠可通过在环境温度使B型氟伐他汀钠溶于乙醇，然后加入环己烷诱发沉淀制备。然后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇和环己烷中分离XC型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCI型氟伐他汀钠
XCI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图98)特征峰在4.7、5.6和13.8±0.2度2-θ处和其它峰在7.3、9.6、10.8、16.4、17.6、19.8、20.8和23.1±0.2度2-θ处。
XCI型氟伐他汀钠可通过使XV型悬浮于乙酸乙酯并保持悬浮液在升高的温度一段充分的时间，使XV型转化为XCI型，由XV型氟伐他汀钠制备。冷却悬浮液至环境温度后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙酸乙酯中分离XCI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙酸乙酯。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCII型氟伐他汀钠
XCII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图99)特征峰在3.4、10.1和11.8±0.2度2-θ处和其它峰在4.1、17.8、20.1、21.7、23.4和25.3±0.2度2-θ处。
XCII型氟伐他汀钠可通过在回流温度下，使B型氟伐他汀钠溶于10∶1的乙醇∶甲醇，然后加入己烷诱发沉淀来制备。其后，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇、甲醇和环己烷中分离XCII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCIII型氟伐他汀钠
XCIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图100)特征峰在4.9、5.9、7.2和12.3±0.2度2-θ处和其它峰在9.7、10.9和13.9±0.2度2-θ。
XCIII型氟伐他汀钠可通过在环境温度使XV型氟伐他汀钠悬浮于丙-1-醇中并保持悬浮液在环境温度一段充分的时间，使XV型转化为XCIII型制备。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丙-1-醇中分离XCIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离丙-1-醇。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCIV型氟伐他汀钠
XCIV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图101)特征峰在4.6、9.2和20.3±0.2度2-θ处和其它峰在4.1、6.7、13.0、15.8、17.7、21.7和23.0±0.2度2-θ处。
XCIV型氟伐他汀钠可通过在环境温度使XV型氟伐他汀钠悬浮于丁-1-醇中并保持悬浮液在环境温度一段充分的时间，使XV型转化为XCIII型制备。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从丁-1-醇中分离XCIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离丁-1-醇。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCV型氟伐他汀钠
XCV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图102)特征峰在5.7、13.0、19.8和20.5±0.2度2-θ处和其它峰在4.2、4.7、12.3和15.9±0.2度2-θ处。
XCV型氟伐他汀钠可通过在环境温度使XV型氟伐他汀钠悬浮于乙酸乙酯、丙酮、1，4-二氧杂环己烷或MEK中并保持悬浮液在环境温度一段充分的时间，使XV型转化为XCV型制备。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从稀释剂中分离XCV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离稀释剂。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCVI型氟伐他汀钠
XCVI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图103)特征峰在3.7、11.0、12.9和18.2±0.2度2-θ处和其它峰在5.2、8.3、17.7、21.5和25.5±0.2度2-θ。
XCVI型氟伐他汀钠可通过在环境温度使XV型氟伐他汀钠悬浮于THF中并保持悬浮液在环境温度一段充分的时间，使XV型转化为XCVI型制备。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从THF中分离XCV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离THF。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCVII型氟伐他汀钠
XCVII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图104)特征峰在3.5±0.2度2-θ处和其它峰在9.4、18.4、20.0、21.2和22.0±0.2度2-θ处。
XCVII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在环己烷中用氢氧化钠水解起始原料。根据优选的操作，氢氧化钠作为甲醇的溶液加入。随着时间推移，XCVII型氟伐他汀钠从混合物中沉淀。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从环己烷中分离XCVII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离环己烷。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCVIII型氟伐他汀钠
XCVIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图105)特征峰在3.8和10.8±0.2度2-θ处和其它峰在6.4和14.4±0.2度2-θ处。
XCVIII型可直接由氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在升高的温度下，在浓的甲醇溶液中用氢氧化钠水解起始原料。水解完成后，在升高的温度下将大量过量的乙腈(例如～7×)加入甲醇中。然后冷却该热溶液并保持在环境温度直至XCVIII型从溶液中沉淀。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇中分离XCVIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离甲醇和乙腈。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
XCIX型氟伐他汀钠
XCIX型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图106)特征峰在3.6、5.3、8.7和10.4±0.2度2-θ处和其它峰在17.9和21.5±0.2度2-θ处。
XCIX型氟伐他汀钠可通过在环境温度使VI型氟伐他汀钠悬浮于乙醇中并保持悬浮液在环境温度一段充分的时间，使VI型转化为XCIX型制备。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙醇中分离XCIX型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙醇。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
C型氟伐他汀钠
C(100)型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图107)特征峰在3.3、9.8、11.0、19.0和22.7±0.2度2-θ处和其它峰在6.2、17.2和21.3±0.2度2-θ处。
C型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。室温下在二氯甲烷中用氢氧化钠水解起始原料。随着时间推移，从反应混合物中沉淀出C型氟伐他汀钠。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从二氯甲烷中分离C型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离二氯甲烷。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
CI型氟伐他汀钠
CI型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图108)特征峰在4.5和11.2±0.2度2-θ处和其它峰在5.7和19.3±0.2度2-θ处。
CI型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在丙酮和甲醇的混合物中用氢氧化钠水解起始原料。水解完成后，如果适用，冷却反应混合物至环境温度，从反应混合物中沉淀CI型。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和丙酮中分离CI型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离甲醇和丙酮。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
CII型氟伐他汀钠
CII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图109)特征峰在4.3±0.2度2-θ处和其它峰在8.7、11.0和19.2±0.2度2-θ。
CII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在丙酮和甲醇的混合物中用氢氧化钠水解起始原料。水解完成后，如果适用，冷却反应混合物至环境温度，从反应混合物中沉淀CI型。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇和丙酮中分离CII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离甲醇和丙酮。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
CIII型氟伐他汀钠
CIII型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图110)特征峰在4.5、20.4、25.9和30.6±0.2度2-θ处和其它峰在5.6、10.1、12.5、19.0和19.7±0.2度2-θ处。
CIII型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在丙酮和水的混合物中用氢氧化钠水解起始原料。水解完成后，如果适用，冷却反应混合物至室温，从反应混合物中沉淀CIII型。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从水和丙酮中分离CIII型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离水和丙酮。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
CIV型氟伐他汀钠
CIV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图111)特征峰在3.7、9.7、18.3、19.9、21.8±0.2度2-θ处和其它峰在5.6、11.3、14.8、22.6±0.2度2-θ处。CIV型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在THF中用氢氧化钠水解起始原料。水解完成后，将己烷加入反应混合物诱发CIV型沉淀。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从THF中分离CIV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离THF。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
CV型氟伐他汀钠
CV型氟伐他汀钠产生的PXRD图案(图112)特征峰在3.7、8.9、19.1、22.5、29.7±0.2度2-θ处和其它峰在11.5、17.0、25.1、26.9、28.2±0.2度2-θ处。CV型可直接用氟伐他汀的低级烷基酯例如氟伐他汀甲酯制备。在升高的温度下，在乙腈中用氢氧化钠水解起始原料。水解完成后，冷却或放置冷却反应混合物。随着时间推移，氟伐他汀钠沉淀为CV型。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从乙腈中分离CV型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离乙腈。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
制备非晶形氟伐他汀钠的方法
我们已发现从1，4-二氧杂环己烷和环己烷中氟伐他汀钠沉淀为非晶形。因此，一种制备本发明的非晶形氟伐他汀钠的优选方法是使氟伐他汀钠溶于1，4-二氧杂环己烷中，更优选在升高的温度，然而更优选在约85℃进行，并冷却生成的溶液以诱发非晶形氟伐他汀钠沉淀。
在另一种优选的方法中，使氟伐他汀的低级烷基酯悬浮于环己烷。然后，将溶于最小的质子溶剂例如甲醇的约1摩尔当量氢氧化钠加入悬浮液中。添加应使悬浮液澄清。在静置期间，氟伐他汀钠可以以非晶形从溶液中沉淀。否则，可另外加入环己烷诱发沉淀。
在上述的每种方法中，可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从1，4-二氧杂环己烷或环己烷中分离沉淀物。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离1，4-二氧杂环己烷。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
包含新型氟伐他汀钠的药用组合物和剂型及用新型氟伐他汀钠药物治疗的方法
在哺乳动物(特别是人)中氟伐他汀发挥抗高胆固醇血症和抗高脂血症的作用。因此，I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型氟伐他汀钠和它们相互之间的以及与氟伐他汀钠其它晶形的混合物可用于将氟伐他汀传递至患动脉粥样硬化或有患动脉粥样硬化风险的人或其它哺乳动物的胃肠道、血流及肝内。特别是，它们可用作药用组合物和剂型中的活性成分。为此，它们可配制成给药于人和动物的多种组合物和剂型。
本发明的药用组合物包含I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型氟伐他汀钠或它们相互之间的或与氟伐他汀钠其它晶形的混合物，任选与一种或多种其它活性成分混合。除活性成分之外，本发明的药用组合物可包含一种或多种赋形剂。出于多种目的将赋形剂加入组合物中。
稀释剂增加固体药用组合物的体积并可使含有组合物的药用剂型更便于患者和护理者使用。例如，固体组合物的稀释剂包括微晶纤维素(例如Avicel_)、微精纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸二钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit_)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压紧为剂型例如片剂的固体药用组合物可包括赋形剂，其功能包括有助于在压缩后将活性成分和其它赋形剂粘合在一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel_)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel_)、液状葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon_、Plasdone_)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。
将崩解剂加入压紧的固体药用组合物可增加组合物在患者胃内的溶解速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol_、Primellose_)、二氧化硅胶体、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(crospovidone)(例如Kollidon_、Polyplasdone_)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab_)和淀粉。
可加入助流剂改善非压紧的固体组合物的流动性及提高配量的精确度。可用作助流剂的赋形剂包括二氧化硅胶体、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。
当通过压紧粉状组合物制备剂型例如片剂时，组合物受到来自冲头和模模的压力。一些赋形剂和活性成分容易粘附在冲头和模模的表面，其可能导致产品有孔蚀和其它表面瑕疵。可将润滑剂加入组合物以减少粘附及使产物易于从模脱离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酰甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使剂型对患者而言更可口。可包括在本发明组合物内的通常用于药用产物的调味剂和增味剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
固体和液体组合物也可用任何药学上可接受的着色剂染色以改善它们的外观和/或使患者易于识别该产品及单位剂量水平。
在本发明的液体药用组合物中，I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII型氟伐他汀钠和任何其它固体赋形剂溶于或悬浮于液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药用组合物可包含乳化剂使活性成分或不溶于液体载体的其它赋形剂均匀分散在组合物各处。例如，可用于本发明液体组合物的乳化剂包括明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、鹿角菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。
本发明的液体药用组合物也可包含增粘剂以改善产品的口感和/或包衣胃肠道内膜。这样的增粘剂包括阿拉伯胶、海藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。
可加入在安全水平吸收的防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸以改善贮存稳定性。
根据本发明的液体组合物也可包含缓冲液例如葡糖酸、乳酸、枸橼酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、枸橼酸钠或乙酸钠。
制剂师根据经验并结合标准操作和本领域的参考文献很容易确定选择的赋形剂及用量。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、凝聚物和压紧的组合物。剂型包括适用于口服、口腔、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂型。虽然在任何情况下最合适的途径取决于所治疗疾病的性质及严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可方便地出现在单位剂型中并通过药学领域众所周知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型例如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、扁囊剂、含片和锭剂以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明特别优选的剂型是在或硬或软的外壳内包含组合物(优选本发明的粉状或颗粒状固体组合物)的胶囊。外壳可用明胶和任选包含增塑剂例如甘油和山梨醇及遮光剂或着色剂制备。特别优选的胶囊除用本发明的一种或多种氟伐他汀钠晶形填充外，还包含赋形剂硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶凝淀粉、月桂硫酸钠和滑石粉。
另一种本发明特别优选的剂型是除包含一种或多种本发明的氟伐他汀钠晶形外，还包含以下赋形剂的压缩片：微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠、聚维酮、硬脂酸镁、黄色氧化铁、二氧化钛和聚乙二醇8000。
根据本领域已知的方法可将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。
可通过湿制粒法制备压片或填充胶囊的组合物。在湿制粒法中，一些或所有粉状活性成分和赋形剂被混合，然后加入液体(通常是水)进一步混合，使粉末凝成颗粒。过筛和/或碾磨、干燥粒料，然后过筛和/或碾磨成需要的微粒大小。然后粒料可被压片或在压片前加入其它赋形剂例如助流剂或润滑剂。
可常规通过干式混合制备压片组合物。例如，可将活性成分和赋形剂混合的组合物压紧成预压丸(slug)或片，然后捣碎成压紧的粒料。接着压紧的粒料可压缩成片剂。
除干制粒法外，可用直接压制技术将混合的组合物直接压缩成压紧的剂型。直接压片法不需要粒料即可产生更均匀的片剂。特别适用于直接压片法的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。本领域有经验的和从事直接压片法具体配制的技术人员已知这些以及其它赋形剂在直接压片法中的正确用途。
本发明填充的胶囊可包含前面提及的关于压片描述的任何混合物和颗粒，但它们不经历最终的压片步骤。
胶囊、片剂和锭剂及其它单位剂型优选包含相当于从约10至约100mg氟伐他汀的剂量。优选的剂量是相当于从约20至约80mg氟伐他汀。更特别地，立即或自由释放剂型优选包含相当于从约20至40mg氟伐他汀及延长释放剂型优选包含相当于从约60至约100mg氟伐他汀，更优选约80mg氟伐他汀。
制备氟伐他汀钠晶形B的方法
另一方面，本发明提供制备已知的B型氟伐他汀的方法。在该方法中，氟伐他汀的游离酸、氟伐他汀内酯或两者的混合物溶于含有约1摩尔当量氢氧化钠在水和甲醇的混合物中的溶液。最优选的溶剂是甲醇∶水为10∶1的混合物。可通过HPLC监测起始原料中出现的任何内酯的转化。一旦获得氟伐他汀钠的均质溶液，就加入甲基叔丁醚(“MTBE”)诱发钠盐沉淀。优选在升高的温度(例如溶剂系统的回流温度)形成盐及开始加入MTBE。可通过常规方法例如过滤、倾析、离心等从甲醇、水和MTBE中分离B型。优选地，在惰性气体例如氮气下通过真空过滤分离液体。干燥分离产物的合适条件是在真空下50℃。
至此已引用某些优选的实施方案描述本发明，通过以下实施例进一步说明产生本发明的I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV和B型氟伐他汀钠的方法和适用于鉴定它们的技术。提供这些实施例只是用于说明而不意味以任何方式限制本发明。
实施例
一般情况
在装备有固态探测器的X′TRA型SCINTAG粉末X射线衍射仪上用本领域已知的方法获得粉末X射线衍射数据。用1.5418_的铜放射。用零背景的圆形铝样本架。
在Mettler 821 Star e上进行DSC分析。样本的重量约为5mg；从30℃至200℃以10℃/min的速率扫描样本。用氮气以40ml/min的流速不断净化干燥箱。用3孔盖子覆盖标准40μl铝坩埚。
用Mettler M3计量器进行TGA分析。样本的重量约为10mg；从25℃至200℃以10℃/min的速率扫描样本。用氮气以40ml/min的流速不断净化干燥箱。用1孔盖子覆盖标准70μl铝坩埚。
用Perkin Elmer″Spectrum One″FT-IR光谱仪以DRIFTt模式进行IR分析。用4.0cm-1分辨率对4000-400cm-1间隔内的样本扫描16次。
用本领域已知的方法例如Karl Fisher或热重量分析测量氟伐他汀钠的含水量。
本领域技术人员将认可用于本公开的缩写，因为它们广泛用于药学及有机化学领域。包括以下所用的缩写：
ACN    乙腈
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
EtOH  乙醇
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
IPA    异丙醇
MeOH  甲醇
MTBE   甲基叔丁醚
MEK    甲基乙基酮
THF    四氢呋喃
准备
除非另外指明否则以下描述的所有制备都用B型氟伐他汀钠进行。用于制备XIX-1、XXXIII、XXXIV、XXXV型氟伐他汀钠的起始原料XV型氟伐他汀钠购买自中国浙江省台州市Jiaojiang区Waisha路46号浙江Hisun药业公司。
1)制备氟伐他汀钠晶形I
实施例1
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(30ml)并加入部分溶于丙酮(0.75ml)的NaOH(0.29g)。在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.31g(76.2％)氟伐他汀钠晶形I。
实施例2
加热使氟伐他汀甲酯(3.01g)溶于乙腈(60ml)并加入NaOH(0.28g)。在约60℃搅拌该混合物1小时，冷却至室温，再加热至约75℃2小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.07g(34.9％)氟伐他汀钠晶形I。
实施例3
加热使氟伐他汀甲酯(3.01g)溶于乙腈(60ml)并在约50℃加入NaOH(0.28g)的水溶液(0.75ml)。在约40℃搅拌该混合物2小时，冷却至室温并再搅拌1小时。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.52g(82.2％)氟伐他汀钠晶形I。
实施例4
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丙酮(600ml)。过滤获得的溶液并在回流温度加入MTBE(200ml)。冷却溶液至室温并加入MTBE(100ml)。在减压下浓缩混合物以获得沉淀物。然后过滤产物，用MTBE(2×18ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.7g(58％)氟伐他汀钠晶形I。
实施例5
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-2-醇(60ml)和水(6ml)。冷却溶液至15℃2小时，得到沉淀物。然后在氮气流下过滤产物，用丁-2-醇(1×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.05g(2％)氟伐他汀钠晶形I。
2)制备氟伐他汀钠晶形II
实施例6
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)几乎完全溶于丁-1-醇(90ml)。在回流温度搅拌该混合物2.5小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。过滤产物，丁-1-醇(1×5ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥52小时，得到1.7g(56％)氟伐他汀钠晶形II。
3)制备氟伐他汀钠晶形III
实施例7
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。滴加MTBE(70ml)并在回流温度搅拌该混合物3小时。冷却溶液至室温并加入MTBE(70ml)2小时后获得大量沉淀物。过滤产物，用MTBE(3×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.5g(49％)氟伐他汀钠晶形III。
实施例8
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。过滤溶液并滴加正己烷(70ml)。在回流温度搅拌该混合物3.5小时。冷却溶液至室温以获得沉淀物。过滤产物，用正己烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到1.0g(34％)氟伐他汀钠晶形III。
实施例9
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(75ml)。冷却溶液至室温以获得沉淀物。过滤产物，用1，4-二氧杂环己烷(1×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.2g(75％)氟伐他汀钠晶形III。
实施例10
在回流温度搅拌氟伐他汀钠晶形B(3.0g)在乙酸乙酯(150ml)中的悬浮液。在回流温度滴加己烷(150ml)。在回流温度搅拌该混合物3小时。冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用己烷(1×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到2.7g(91％)氟伐他汀钠晶形III。
实施例11
在回流温度下，使非晶形氟伐他汀钠(1.7g)溶于乙醇(10ml)。0.5小时后产物在回流温度重结晶。在回流温度再搅拌悬浮液1小时。然后，冷却悬浮液至室温并另外加入乙醇(10ml)。在氮气流下过滤产物，乙醇(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.9g(53％)氟伐他汀钠晶形III。
实施例12
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流温度下滴加环己烷(65ml)以获得沉淀物。冷却混合物至室温。过滤产物，用环己烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥19.5小时，得到2.7g(91％)氟伐他汀钠晶形III。
实施例13
在回流温度搅拌氟伐他汀钠晶形XIV(3.0g)在乙醇(20ml)中的悬浮液7小时。冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用乙醇(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到2.3g(77％)氟伐他汀钠晶形III。
4)制备氟伐他汀钠晶形IV
实施例14
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于四氢呋喃(THF)(50ml)。在回流温度下滴加氯仿(50ml)并在该温度搅拌生成的混合物40分钟。回流时获得沉淀物。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用氯仿(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥19小时，得到2.7g(89％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例15
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流温度下滴加二氯甲烷(65ml)并在该温度搅拌生成的混合物1小时。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用二氯甲烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小时，得到2.6g(87％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例16
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流温度下滴加1，2-二氯乙烷(50ml)并在该温度搅拌生成的混合物1小时。回流时获得沉淀物。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.7g(24％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例17
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流温度下滴加乙醚(50ml)并在该温度搅拌生成的混合物1小时。回流时获得沉淀物。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用乙醚(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24.5小时，得到2.1g(69％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例18
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流温度下滴加正戊烷(50ml)并在该温度搅拌生成的混合物8分钟。回流时获得大量沉淀物。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，正戊烷(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小时，得到2.8g(93％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例19
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。在回流温度加入环己烷(70ml)并在该温度搅拌生成的混合物3小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用环己烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小时，得到2.1g(69％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例20
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(75ml)。在回流温度加入环己烷(70ml)并在该温度搅拌生成的混合物3.5小时。回流时获得沉淀物。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用环己烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小时，得到2.7g(89％)氟伐他汀钠晶形IV。
实施例21
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丙-2-醇(70ml)。在回流温度下滴加MTBE(70ml)并在该温度搅拌生成的混合物15分钟。回流时获得沉淀物。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用MTBE(3×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小时，得到2.4g(81％)氟伐他汀钠晶形IV。
5)制备氟伐他汀钠晶形IV-1
实施例22
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于THF(50ml)。在回流温度下滴加正庚烷(50ml)并在该温度搅拌生成的混合物1小时。回流时获得大量沉淀物。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用正庚烷(2×50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.9g(97％)氟伐他汀钠晶形IV-1。
实施例23
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此过程中原料重结晶。在回流温度加入环己烷(70ml)并在该温度搅拌生成的混合物5小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用环己烷(1×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.0g(100％)氟伐他汀钠晶形IV-1。
实施例24
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(75ml)。在回流温度加入MTBE(75ml)并在该温度搅拌生成的混合物4小时。回流时获得大量沉淀物。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用MTBE(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到2.7g(89％)氟伐他汀钠晶形IV-1。
6)制备氟伐他汀钠晶形V
实施例25
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。在回流温度过滤溶液并滴加正庚烷(70ml)。在回流温度再搅拌该混合物3小时。冷却混合物至室温并在该温度搅拌25小时。过滤产物，用正庚烷(1×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.8g(61％)氟伐他汀钠晶形V。
实施例26
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于乙醇(50ml)、乙酸乙酯(20ml)和丙-1-醇(10ml)的混合物。过滤溶液并滴加正己烷(200ml)。冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用正己烷(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.3g(77％)氟伐他汀钠晶形V。
7)制备氟伐他汀钠晶形VI
实施例27
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(83ml)。在室温逐渐加入乙醚(100ml)并在该温度搅拌生成的混合物1小时。然后，用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.7g(55％)氟伐他汀钠晶形VI。
实施例28
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(120ml)。然后加入己烷(10ml)。溶剂和抗溶剂被蒸发干燥并在室温将获得的固体悬浮于DMF(80ml)中16小时。用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.3g(42％)氟伐他汀钠晶形VI和VII的混合物。
实施例29
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1当量)的水(0.75ml)和甲醇(7.5ml)溶液中。在约60℃搅拌该混合物4小时后用HPLC不再检测到起始原料。然后用1.5小时将乙腈(58ml)滴入溶液中。缓慢冷却至室温时溶液出现混浊。搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.23g(73％)VI型氟伐他汀钠。
实施例30
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)的甲醇(5ml)溶液。加热混合物至回流并搅拌2.25小时，其后经HPLC未检测到起始原料。然后用1.5小时将乙腈(40ml)分两部分滴入溶液中。缓慢冷却混合物至室温并再搅拌1.75小时。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到1.7g(83.4％)VI型氟伐他汀钠。
实施例31
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)的乙醇(15ml)溶液。在约70℃搅拌该混合物1.75小时，其后经HPLC未检测到起始原料。然后，将丙酮(40ml)滴入溶液并缓慢冷却混合物至室温及搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.54g(75.6％)VI型氟伐他汀钠。
实施例32
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)的水(0.5ml)和丁-1-醇(8ml)溶液中。在约80℃搅拌该混合物4小时，其后经HPLC未检测到起始原料。然后，将乙腈(40ml)滴入溶液中并缓慢冷却混合物至室温及搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.65g(81％)VI型氟伐他汀钠。
8)制备氟伐他汀钠晶形VII
实施例33
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(83ml)。在室温逐渐加入氯仿(100ml)并在该温度搅拌生成的混合物4天。然后用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物，用二氯甲烷(1×35ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.0g(65％)氟伐他汀钠晶形VII。
实施例34
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(80ml)。在室温逐渐加入MTBE(100ml)并在该温度搅拌生成的混合物5小时。然后，用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到1.8g(59％)氟伐他汀钠晶形VII。
实施例35
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(80ml)。在室温逐渐加入二氯甲烷(100ml)并在该温度搅拌生成的混合物16小时。然后，用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到2.4g(79％)氟伐他汀钠晶形VII。
实施例36
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(120ml)。然后，加入环己烷(20ml)。溶剂和抗溶剂被蒸发干燥并在室温将获得的固体悬浮于DMF(80ml)中16小时。用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到1.9g(64％)氟伐他汀钠晶形VII。
实施例37
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)溶于DMF(80ml)。在室温加入1，2-二氯乙烷(100ml)并在该温度搅拌生成的混合物5小时。然后，用冰浴冷却混合物。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到1.8g(60％)氟伐他汀钠晶形VII。
实施例38
在室温下使氟伐他汀钠(3.0g)悬浮于DMF(40ml)16小时。在氮气下过滤分离产物，用DMF(1×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥28小时，得到1.1g(37％)氟伐他汀钠晶形VII。
实施例39
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)和丁-1-醇(15ml)的混合物中。在约80℃搅拌该混合物1.5小时，其后经HPLC未检测到起始原料。然后，将40ml丙酮滴入溶液中并缓慢冷却混合物至室温及搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.09g(53.5％)VII型氟伐他汀钠。
实施例40
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)和丁-1-醇(15ml)的混合物中。在约80℃搅拌该混合物2.5小时，其后经HPLC未检测到起始原料。然后，将40ml乙腈滴入溶液中。接着缓慢冷却混合物至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(45ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.96g(96.2％)VII型氟伐他汀钠。
实施例41
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1当量)的水(0.75ml)和丙-2-醇(7.5ml)溶液中。加热混合物至回流并加入1ml丙-2-醇。2小时后冷却混合物至室温并搅拌2小时。用20分钟将MTBE(60ml)滴入溶液中并再搅拌1.5小时。在氮气下过滤分离产物，用MTBE冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.9g(62％)VII型氟伐他汀钠。
实施例42
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1当量)的MeOH(30ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物4.5小时。然后，过滤和通过真空蒸馏浓缩直至出现固体。加热浓缩的溶液至回流，用50分钟将60ml乙腈滴入混合物中。观察混浊并缓慢冷却混合物至室温及搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(60ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.54g(83.1％)VII型氟伐他汀钠。
实施例43
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入乙腈(60ml)并加热混合物至约40℃使其溶解。加入NaOH(1当量)的EtOH(7.5ml)溶液并立即观察到混浊。然后加热混合物至约65℃。缓慢冷却混合物至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到VII型氟伐他汀钠(1.99g，64.9％)。
9)制备氟伐他汀钠晶形IX
实施例44
将氟伐他汀甲酯(3.0g)、EtOH(7.5ml)和NaOH(0.28g)的水(0.75ml)溶液放于100ml烧瓶内。加热混合物至回流2小时，加入丙-2-醇(58ml)并冷却混合物至室温及搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙-2-醇(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.92g(62.8％)氟伐他汀钠晶形IX。
实施例45
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(75ml)。滴加二氯甲烷(75ml)以获得沉淀物并在回流温度搅拌该混合物2.5小时。冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌20小时。过滤产物，用二氯甲烷冲洗(1×20ml)并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.5g(51％)氟伐他汀钠晶形IX。
实施例46
在回流温度搅拌氟伐他汀钠晶形B(3.0g)在乙酸乙酯(100ml)中的悬浮液2.5小时。冷却悬浮液至室温。过滤产物，乙酸乙酯(1×20ml)洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到2.0g(66％)氟伐他汀钠晶形IX。
实施例47
在45℃使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)几乎完全溶于乙醇(100ml)。过滤溶液并冷却至室温。加入乙酸乙酯(250ml)并在室温下搅拌该混合物63小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(1×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到2.2g(44％)氟伐他汀钠晶形IX。
实施例48
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于乙醇(130ml)。过滤溶液并加入乙醚(260ml)。在室温下搅拌该混合物16小时，得到沉淀物。过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到1.7g(56％)氟伐他汀钠晶形IX。
实施例49
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于乙醇(130ml)。过滤溶液并加入正戊烷(260ml)。在室温下搅拌该混合物17小时，得到沉淀物。过滤产物，用正戊烷(2×35ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.9g(63％)氟伐他汀钠晶形IX。
实施例50
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)几乎完全溶于乙醇(130ml)和甲醇(5ml)的混合物中。过滤溶液并滴加己烷(200ml)。在室温下搅拌该混合物19小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到3.6g(73％)氟伐他汀钠晶形IX。
10)制备氟伐他汀钠晶形IX-1
实施例51
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。过滤溶液并在回流温度下滴加正戊烷(70ml)。在回流温度搅拌该混合物1.5小时。冷却混合物至室温。过滤产物，用正戊烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到2.2g(73％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例52
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。过滤溶液并在回流温度下滴加乙醚(70ml)。在回流温度搅拌该混合物0.5小时。冷却混合物至室温。过滤产物，用乙醚(2×5ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.0g(65％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例53
加热氟伐他汀钠晶形B(3.0g)在乙酸乙酯(240ml)中的浆状物至回流温度。在回流温度加入额外量的乙酸乙酯(80ml)。回流时原料被重结晶并在回流温度搅拌该混合物2.5小时，得到大量沉淀物。冷却混合物至室温。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到2.7g(89％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例54
加热氟伐他汀钠晶形B(3.0g)在乙酸异丁酯(70ml)中的浆状物至回流温度。回流时原料被重结晶并滴加MTBE(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度再搅拌该混合物0.5小时。冷却混合物至室温。在氮气流下过滤产物，用MTBE(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到2.74g(91％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例55
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)几乎完全溶于乙酸异丁酯(70ml)。滴加二氯甲烷(70ml)以获得沉淀物。冷却混合物至室温。过滤产物，用二氯甲烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小时，得到2.5g(82％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例56
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于乙醇(130ml)。过滤溶液并滴加己烷(200ml)。在室温下搅拌该混合物19小时。在氮气流下过滤产物，用己烷(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.2g(41％)非晶形氟伐他汀钠。20天后母液中出现沉淀物。在真空干燥箱中50℃干燥沉淀物26小时，得到氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例57
加热氟伐他汀钠晶形B(3.0g)在甲苯(60ml)和环己烷(60ml)中的浆状物至回流温度22小时。冷却混合物至室温。在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.6g(85％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例58
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于THF(100ml)。过滤溶液并在回流温度下滴加己烷(100ml)。在回流温度搅拌该混合物1小时然后冷却至室温。在氮气流下过滤产物，用己烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥19小时，得到2.5g(83％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例59
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于THF(60ml)。过滤溶液并在回流温度下滴加MTBE(60ml)。在回流温度搅拌该混合物1小时然后冷却至室温。在氮气流下过滤产物，MTBE(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥18小时，得到1.9g(63％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
实施例60
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于MEK(70ml)。在回流温度下滴加MTBE(70ml)。冷却混合物至室温。在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥29小时，得到0.7g(24％)氟伐他汀钠晶形IX-1。
11)制备氟伐他汀钠晶形XI
实施例61
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期间原料被重结晶。在回流温度加入己烷(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度搅拌生成的悬浮液4.5小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用己烷(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23.5小时，得到2.8g(93％)氟伐他汀钠晶形XI。
实施例62
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期间原料被重结晶。在回流温度加入正戊烷(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度搅拌生成的悬浮液4小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用正戊烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23.5小时，得到2.76g(92％)氟伐他汀钠晶形XI。
实施例63
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丁-2-醇(70ml)。在回流温度加入MTBE(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度搅拌生成的悬浮液5小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用MTBE(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到2.7g(90％)氟伐他汀钠晶形XI。
实施例64
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期间原料被重结晶。在回流温度加入乙醚(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度搅拌生成的悬浮液4.5小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用乙醚(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.8g(94％)氟伐他汀钠晶形XI。
实施例65
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期间原料被重结晶。在回流温度加入正庚烷(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度搅拌生成的悬浮液4.5小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，正庚烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.8g(94％)氟伐他汀钠晶形XI。
实施例66
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丁-2-醇(70ml)。在此期间原料被重结晶。在回流温度下滴加氯仿(70ml)以获得大量沉淀物。在回流温度搅拌生成的悬浮液4小时。然后，冷却混合物至室温。过滤分离产物，用氯仿(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.7g(57％)氟伐他汀钠晶形XI。
12)制备氟伐他汀钠晶形XI-2
实施例67
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流温度下滴加己烷(60ml)并在该温度搅拌生成的混合物1.5小时。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用己烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥28小时，得到2.3g(78％)氟伐他汀钠晶形XI-2。
实施例68
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流温度下滴加MTBE(60ml)并在该温度搅拌生成的混合物40分钟。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用MTBE(2×30ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥28小时，得到2.5g(82％)氟伐他汀钠晶形XI-2。
实施例69
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流温度下滴加二氯甲烷(60ml)并在该温度搅拌生成的混合物30分钟。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用二氯甲烷(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.3g(11％)氟伐他汀钠晶形XI-2。
13)制备氟伐他汀钠晶形XII
实施例70
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于丁-1-醇(70ml)。在回流温度18小时期间分两部分(2×70ml)加入1，4-二氧杂环己烷(140ml)。然后，冷却混浊的溶液至室温并加入另一部分1，4-二氧杂环己烷(70ml)。在室温下搅拌该混合物23小时。然后，在减压下浓缩混合物并在室温下搅拌9.5小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物，用1，4-二氧杂环己烷(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小时，得到0.35g(12％)氟伐他汀钠晶形XII。
14)制备氟伐他汀钠晶形XIII
实施例71
在回流温度搅拌氟伐他汀钠晶形B(3.0g)在乙腈(600ml)中的悬浮液2小时。用冰浴冷却悬浮液至10℃。在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.1g(70％)氟伐他汀钠晶形XIII。
15)制备氟伐他汀钠晶形XVI
实施例72
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)几乎完全溶于丙-2-醇(70ml)。在回流温度下滴加二氯甲烷(70ml)。在回流温度搅拌生成的溶液3小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。过滤分离产物，用二氯甲烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到1.3g(44％)氟伐他汀钠晶形XVI。
16)制备氟伐他汀钠晶形XVII
实施例73
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)溶于丙-1-醇(60ml)。在回流温度搅拌生成的溶液3小时。在此期间原料被重结晶。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用丙-1-醇(1×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到0.2g(7％)氟伐他汀钠晶形XVII。
17)制备氟伐他汀钠晶形XVIII
实施例74
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)悬浮于NEK(30ml)16小时。然后，蒸馏出溶剂并在真空干燥箱中干燥残留物24小时，得到2.7g(90％)氟伐他汀钠晶形XVIII。
实施例75
在回流温度下，使氟伐他汀钠(3.0g)悬浮于MEK(30ml)2.5小时。然后，冷却混合物至室温。在氮气下过滤分离产物，用MEK(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小时，得到2.6g(86％)氟伐他汀钠晶形XVIII。
18)制备氟伐他汀钠晶形XIX
实施例76
将XI型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约80％的室中11天。回收XIX型氟伐他汀钠。
实施例77
将XI型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约100％的室中11天。回收XIX型氟伐他汀钠。
实施例78
将IV-1型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约80％的室中11天。回收XIX型氟伐他汀钠。
实施例79
将IV-1型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约100％的室中11天。回收XIX型氟伐他汀钠。
实施例80
将XVI型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约80％的室中24天。回收XIX型氟伐他汀钠。
实施例81
将XVI型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约100％的室中24天。回收XIX型氟伐他汀钠。
19)制备氟伐他汀钠晶形XIX-1
实施例82
在室温下，在水(10ml)中搅拌湿的氟伐他汀钠晶形XI(10.0g)6小时。然后，在氮气流下过滤产物，水(2ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小时，得到3.8g氟伐他汀钠晶形XIX-1。
20)制备氟伐他汀钠晶形XX
实施例83
将XVI型氟伐他汀钠(～300mg)放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约80％的室中1天。回收XX型氟伐他汀钠。
21)制备氟伐他汀钠晶形XXII
实施例84
将约300mg XV型氟伐他汀钠放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约100％的室中14天，并回收XXII型氟伐他汀钠。
22)制备氟伐他汀钠晶形XXIII
实施例85
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)溶于丙-1-醇(100ml)。1小时后在回流温度下原料被重结晶。在回流温度另外搅拌悬浮液2小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时，得到大量沉淀物。在氮气流下过滤产物，用丙-1-醇(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥72小时，得到3.3g(66％)氟伐他汀钠晶形XXIII。
23)制备氟伐他汀钠晶形XXIV
实施例86
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)溶于水(14ml)。在回流温度搅拌该混合物1.5小时然后冷却至室温。在室温下搅拌该混合物16小时，得到大量沉淀物。在氮气流下过滤产物，用水(2×3ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到4.5g(90％)氟伐他汀钠晶形XXIV。
实施例87
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)溶于水(9ml)。在回流温度搅拌该混合物1.5小时然后冷却至室温。在室温下搅拌该混合物16小时，得到大量沉淀物。在氮气流下过滤产物，用水(1×5ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到4.2g(84％)氟伐他汀钠晶形XXIV。
实施例88
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)溶于水(5ml)。在回流温度搅拌该混合物2小时然后冷却至室温。在真空干燥箱中50℃干燥(不过滤)产物24小时，得到4.4g(88％)氟伐他汀钠晶形XXIV。
实施例89
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形B(8.0g)在水(200ml)中的浆状物1小时。加入乙醚(100ml)并搅拌该混合物5分钟。分离有机相和水相。在减压下从水相中除去痕量的乙醚。低压冻干水溶液72小时，得到氟伐他汀钠晶形XXIV。
实施例90
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形B(8.0g)在水(200ml)中的浆状物1小时。加入乙醚(100ml)并搅拌该混合物15分钟。分离有机相和水相。在减压下从水相中除去痕量的乙醚。低压冻干水溶液96小时，得到氟伐他汀钠晶形XXIV。
24)制备氟伐他汀钠晶形XXVI
实施例91
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(20ml)和水(1ml)。在回流温度搅拌溶液1小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌1.5小时，得到大量沉淀物。在真空干燥箱中50℃干燥(不过滤分离)产物22小时，得到3.2g(107％)氟伐他汀钠晶形XXVI。
25)制备氟伐他汀钠晶形XXVII
实施例92
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(20ml)和水(1ml)。在回流温度下滴加己烷(30ml)并在该温度另外搅拌获得的混合物1小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌1小时，得到大量沉淀。过滤分离产物，用己烷(3×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到2.5g(82％)氟伐他汀钠晶形XXVII。
26)制备氟伐他汀钠晶形XXIX
实施例93
在回流温度搅拌1，4-二氧杂环己烷(80ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，1，4-二氧杂环己烷(4×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.8g(76％)氟伐他汀钠晶形XXIX。
27)制备氟伐他汀钠晶形XXX
实施例94
在回流温度搅拌甲基乙基酮(MEK)(70ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用MEK(4×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到4.2g(84％)氟伐他汀钠晶形XXX。
实施例95
在回流温度搅拌四氢呋喃(THF)(50ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，THF(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到3.9g(78％)氟伐他汀钠晶形XXX。
实施例96
在回流温度搅拌丙酮(75ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用丙酮(3×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到4.0g(80％)氟伐他汀钠晶形XXX。
实施例97
在回流温度搅拌丁-2-醇(60ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用丁-2-醇(3×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小时，得到4.2g(84％)氟伐他汀钠晶形XXX。
实施例98
在回流温度搅拌丁-1-醇(60ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用丁-2-醇(4×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到4.2g(84％)XXX型氟伐他汀钠。
实施例99
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1当量)的水(0.75ml)和甲醇(7.5ml)溶液中。在约65℃搅拌该混合物3.5小时。然后，加入另一部分水(0.4ml)中的NaOH(0.5当量)。再过40分钟后用HPLC不再检测到起始原料。用25分钟将丙酮(58ml)滴入溶液中。溶液出现混浊。缓慢冷却混合物至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.25g(8.2％)XXX型氟伐他汀钠。
28)制备氟伐他汀钠晶形XXXI
实施例100
在回流温度搅拌乙醇(100ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)23小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用乙醇(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到4.4g(88％)氟伐他汀钠晶形XXXI。
29)制备氟伐他汀钠晶形XXXIII
实施例101
在回流温度搅拌无水乙醇(40ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用无水乙醇(4×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到4.2g(84％)氟伐他汀钠晶形XXXIII。
实施例102
将无水乙醇分四部分(1×60ml，3×20ml)加入B型氟伐他汀钠(5.0g)。在回流温度搅拌非匀相混合物1.25小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌23小时。在氮气流下过滤产物，用无水乙醇(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到2.3g(45％)XXXIII型氟伐他汀钠。
实施例103
将无水乙醇分两部分(2×100ml)加入B型氟伐他汀钠(5.0g)。在回流温度搅拌非匀相混合物3小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌18小时。在氮气流下过滤产物，无水乙醇(1×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.8g(16％)XXXIII型氟伐他汀钠。
30)制备氟伐他汀钠晶形XXXIV
实施例104
在100℃搅拌DMSO(50ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用DMSO(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.6g(71％)氟伐他汀钠晶形XXXIV。
31)制备氟伐他汀钠晶形XXXV
实施例105
在95℃搅拌DMF(50ml)中的氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用DMF(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到4.9g(98％)氟伐他汀钠晶形XXXV。
32)制备氟伐他汀钠晶形XXXVI
实施例106
在室温下搅拌湿的氟伐他汀钠晶形XI(10.0g)在水(10ml)中的悬浮液6小时。在氮气流下过滤产物并用水(1×2ml)冲洗以获得9.6g(88％)湿的氟伐他汀钠晶形XXXVI。
33)制备氟伐他汀钠晶形XXXVII
实施例107
在室温下使XI型氟伐他汀钠(6.0g)悬浮于水(12ml)中5.75小时。然后，在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到4.1g(68％)氟伐他汀钠晶形XXXVII。
34)制备氟伐他汀钠晶形XXXVIII
实施例108
在回流温度下，使XI型氟伐他汀钠(2.5g)悬浮于无水乙醇(13.5ml)中16小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌3小时。在氮气流下过滤产物，用无水乙醇(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到2.0g(79％)氟伐他汀钠晶形XXXVIII。
实施例109
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)的EtOH(15ml)溶液中。在约70℃搅拌该混合物4小时(其变澄清并转为浆状物)，其后用HPLC检测不到起始原料。然后，将40ml乙酸乙酯滴入混合物并缓慢冷却至室温及搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙酸乙酯(10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到XXXVIII型氟伐他汀钠(1.78g，87.4％)。
实施例1l0
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形XI(2.5g)悬浮于无水乙醇(13.5ml)16小时。冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌3小时。在氮气流下过滤产物，用无水乙醇(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到2.0g(79％)氟伐他汀钠晶形XXXVIII。
35)制备氟伐他汀钠晶形XXXIX
实施例111
将氟伐他汀甲酯(2.0g)和NaOH(0.19g)的EtOH(5ml)溶液放于100ml烧瓶中。在回流搅拌该混合物3.5小时并加入丙-2-醇(40ml)。冷却浆状物至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙-2-醇(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.93g(95％)氟伐他汀钠晶形XXXIX。
36)制备氟伐他汀钠晶形XLI
实施例112
在回流温度下，使XV型氟伐他汀钠(6.0g)溶于水(16ml)。滴加乙腈(60ml)并在回流温度搅拌该混合物1小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。加入另一部分乙腈(70ml)以获得沉淀。3.5小时后，在氮气下过滤分离产物，用乙腈(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25小时，得到2.96g(49％)氟伐他汀钠晶形XLI。
37)制备氟伐他汀钠晶形XLII
实施例113
在室温下使氟伐他汀(3.0g)完全溶于MEK(40ml)。过滤溶液以获得澄清溶液并将溶于MeOH(3ml)的97％NaOH(0.29g)加入溶液中。在室温下搅拌溶液94小时，得到胶状沉淀物。在氮气流下过滤产物，用MEK(2×11ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小时，得到2.6g(85.5％)氟伐他汀钠晶形XLII。
实施例114
在回流温度下，使氟伐他汀(2.0g)完全溶于MeOH(5ml)并加入NaOH(0.19g)。在回流温度搅拌溶液3小时，得到具备浆样粘度的沉淀物。在回流温度下滴加乙酸乙酯(40ml)，然后冷却溶液至室温并搅拌浆状物3小时。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到1.58g(77.5％)XLII型氟伐他汀钠。
实施例115
在室温下使氟伐他汀(3.0g)完全溶于二氯甲烷(35ml)并过滤溶液以获得澄清溶液。将溶于MeOH(3ml)的NaOH(0.29g)加入溶液，然后在室温下搅拌溶液23小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物，用二氯甲烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥42小时，得到2.3g(75％)XLII型氟伐他汀钠。
实施例116
在室温下使氟伐他汀-二醇(3.0g)完全溶于二氯甲烷(35ml)并过滤溶液以获得澄清溶液。将溶于EtOH(5ml)的NaOH(0.29g)加入溶液然后在室温下搅拌23小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物，用二氯甲烷(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥42小时，得到1.88g(61.5％)XLII型氟伐他汀钠。
38)制备氟伐他汀钠晶形XLIII
实施例117
在回流温度下，使B型氟伐他汀钠(5.0g)溶于水(15ml)。滴加丙-2-醇(45ml)并在回流温度搅拌该混合物2小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。加入另一部分丙-2-醇(50ml)以获得大量沉淀物。7.5小时后，在氮气下过滤分离产物，用丙-2-醇(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.74g(15％)XLIII型氟伐他汀钠。
实施例118
将氟伐他汀甲酯(2.0g)加入NaOH(1当量)的水溶液。在约70℃搅拌该混合物2小时直至用HPLC观察不到原料。其后，滴加丙-2-醇(10ml)并缓慢冷却溶液至室温。在室温将40ml丙-2-醇(分3份)加入溶液但没有出现沉淀。搅拌溶液过夜并形成凝胶样沉淀物。加热混合物至回流使凝胶溶解。然后冷却混合物至室温。获得黄色浆状物。搅拌过夜后，再滴加15ml丙-2-醇。在氮气下过滤分离产物，用丙-2-醇(25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.46g(22.6％)XLIII型氟伐他汀钠。
39)制备氟伐他汀钠晶形XLIV
实施例119
在回流温度下，使非晶形氟伐他汀钠(1.5g)悬浮于丙-2-醇(31ml)4.25小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌1小时。在氮气流下过滤产物，用丙-2-醇(2×35ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到0.4g(25％)XLIV型氟伐他汀钠。
实施例120
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入丙酮(30ml)并在室温下搅拌溶液。将EtOH(3ml)中的NaOH(1当量)加入溶液中。搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤离析沉淀的产物，用丙酮(100ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.45g(80.8％)XLIV型氟伐他汀钠。
40)制备氟伐他汀钠晶形XLV
实施例121
在室温下搅拌Aml型氟伐他汀钠(2.6g)在丙-2-醇(36ml)中的悬浮液25小时。然后在氮气流下过滤产物，用丙-2-醇(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥20.5小时，得到2.4g(92％)氟伐他汀钠晶形XLV。
制备Aml型
将氟伐他汀-二醇-甲酯(FDME)(3.0g)加入环己烷(60ml)中并加热混合物至回流。将溶于MeOH(3ml)的NaOH(1当量)加入浆状物溶液后变澄清。15分钟后出现沉淀物。1小时后冷却混合物至室温，加入环己烷(40ml)并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用环己烷(90ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.73g(90％)Aml氟伐他汀钠。
41)制备氟伐他汀钠晶形XLVI
实施例122
将氟伐他汀甲酯(2.42g)、EtOH(5ml)和NaOH(0.23g)的EtOH(7ml)溶液放于100ml烧瓶内。在回流搅拌该混合物2.5小时并加入乙腈(50ml)。在回流下再搅拌浆状物3小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.02g(83％)氟伐他汀钠晶形XLVI。
42)制备氟伐他汀钠晶形XLVII
实施例123
将约300mg XVIII型氟伐他汀钠放于直径为35mm的扁盘上并引入相对湿度控制为约80％的室中25天，回收XLVII型氟伐他汀钠。
43)制备氟伐他汀钠晶形XLVIII
实施例124
将氟伐他汀甲酯(3.0g)和溶于MeOH(7.5ml)的NaOH(1当量)加入三颈烧瓶内。回流混合物6.5小时。然后，用10分钟将乙腈(50ml)滴加入回流的溶液。然后冷却混合物至室温并搅拌46小时。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.84g(60.7％)XLVIII型氟伐他汀钠。
实施例125
在MeOH(40ml)中回流搅拌B型氟伐他汀钠(5.0g)5小时。冷却浆状物至室温并在室温下搅拌17小时。在氮气流下过滤产物，MeOH(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小时，得到0.28g(5.6％)XLVIII型氟伐他汀钠。
实施例126
在室温下使B型氟伐他汀钠(5.0g)溶于MeOH(24ml)。加热溶液至回流温度以获得沉淀物。冷却形成的浆状物至室温并在室温下搅拌19.5小时。在氮气流下过滤产物，并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.53g(10.6％)XLVIII型氟伐他汀钠。
实施例127
在回流温度下，使氟伐他汀(3g)完全溶于MeOH(15ml)。然后，过滤溶液以获得澄清溶液并再加热至回流。在回流温度加入NaOH(0.29g)以获得沉淀物。冷却浆状物至室温以获得糊状混合物。在室温滴加丙酮(30g)并在室温下搅拌溶液21小时，得到大量沉淀物。在氮气流下过滤产物，用丙酮(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小时，得到1.89g(62％)XLVIII型氟伐他汀钠。
44)制备氟伐他汀钠晶形XLIX
实施例128
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)溶于甲醇(40ml)。加热溶液至回流温度并滴加MTBE(100ml)以获得沉淀物。在回流温度搅拌获得的悬浮液1小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用MTBE(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.2g(64％)氟伐他汀钠晶形XLIX。
45)制备氟伐他汀钠晶形L
实施例129
在室温下使氟伐他汀钠(5.0g)溶于甲醇(35ml)。加热溶液至回流温度并滴加乙酸乙酯(100ml)。在添加乙酸乙酯时获得沉淀物。在回流温度搅拌该混合物1.5小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.7g(14％)L型氟伐他汀钠。
46)制备氟伐他汀钠晶形LI
实施例130
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)溶于甲醇(50ml)。加热溶液至回流温度并滴加乙腈(100ml)以获得沉淀物。在回流温度搅拌获得的悬浮液1小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用乙腈(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到0.73g(15％)氟伐他汀钠晶形LI。
47)制备氟伐他汀钠晶形LIII
实施例131
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(16.0g)溶于甲醇(112ml)。加热溶液至回流温度并滴加乙酸乙酯(320ml)以获得沉淀物。在回流温度搅拌获得的悬浮液1.5小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(1×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23.5小时，得到2.1g(13％)氟伐他汀钠晶形LIII。
48)制备氟伐他汀钠晶形LIV
实施例132
在室温下搅拌水(9.9ml)和NaOH(0.32g)溶液中的氟伐他汀(3.52g)以获得泥样悬浮液。在室温下搅拌悬浮液过夜。在氮气流下过滤产物，用水(2×3ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.36g(65.8％)LIV型氟伐他汀钠。
49)制备氟伐他汀钠晶形LV
实施例133
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入乙腈(60ml)并加热至回流使其溶解。然后冷却溶液至约40℃并加入溶于MeOH(7.5ml)的NaOH(1当量)。立即出现混浊。30分钟后从混合物中分离油状残留物。再加热混合物至约55℃3小时以溶解油状物。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.48g(81.1％)LV型氟伐他汀钠。
50)制备氟伐他汀钠晶形LVI
实施例134
将氟伐他汀-丙酮化合物-甲酯(4.4g)、THF(44ml)和1.5％HCl溶液(0.67ml)放于250ml烧瓶内。在室温下搅拌该混合物10小时，然后加入NaOH(0.25g)及蒸发溶剂。在丙酮(80ml)中溶解残留物，加入NaOH(0.43g)并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.37g氟伐他汀钠晶形LVI。
51)制备氟伐他汀钠晶形LVII
实施例135
在室温下使VII型氟伐他汀钠(20.5g)悬浮于无水乙醇(246ml)21小时。在氮气流下过滤产物，用无水乙醇(2×40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到11.8g(58％)LVII型氟伐他汀钠。
52)制备氟伐他汀钠晶形LVIII
实施例136
加热丙-2-醇(120ml)至回流温度。将氟伐他汀钠(5.0g)加入沸腾的溶剂中。在回流温度搅拌该混合物3小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用丙-2-醇(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到4.7g(95％)LVIII型氟伐他汀钠。
53)制备氟伐他汀钠晶形LX
实施例137
在室温下使氟伐他汀钠晶形B(16.0g)溶于甲醇(112ml)。加热溶液至回流温度并滴加乙酸乙酯(320ml)以获得沉淀物。在回流温度搅拌获得的悬浮液1.5小时。然后，冷却混合物至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(1×20ml冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.3g(14％)氟伐他汀钠晶形LX。
54)制备氟伐他汀钠晶形LXIV
实施例138
将氟伐他汀甲酯(3.0g)和MeOH(30ml)放入三颈烧瓶。加热混合物至回流使其溶解并分两部分加入NaOH(0.42)。在回流温度出现沉淀物且在4小时时间加入另外45ml的MeOH后不溶解。冷却浆状混合物至室温并搅拌过夜。使沉淀物溶解，加入丙酮(150ml)并在室温下搅拌该混合物22小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(35ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小时，得到1.68g氟伐他汀钠晶形LXIV。
实施例139
使氟伐他汀甲酯(15.0g)溶于丙酮(225ml)并过滤。加入NaOH(1.46g)的MeOH(15ml)溶液并在室温下搅拌溶液。2小时后加入NaOH(0.73g)的MeOH(15ml)溶液并搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，丙酮冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到LXIV型氟伐他汀钠。
实施例140
使氟伐他汀甲酯(15.0g)溶于丙酮(225ml)并过滤。加入NaOH(1.46g)的MeOH(15ml)溶液并在室温下搅拌溶液。2小时后加入NaOH(0.73g)的MeOH(15ml)溶液。2小时后冷却混合物至14℃并在该温度搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到LXIV型氟伐他汀钠。
55)制备氟伐他汀钠晶形LXV
实施例141
将氟伐他汀甲酯(3.0g)、MeOH(20ml)和NaOH(0.29g)放于100ml烧瓶内。获得澄清溶液后加入丙-2-醇(80ml)并在室温下搅拌溶液过夜。出现少量沉淀，加入丙-2-醇(40ml)并在室温再搅拌溶液过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(35ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小时，得到0.92g氟伐他汀钠晶形LXV。
实施例142
通过加热至回流使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于MeOH(15ml)。加入NaOH(0.29g)并在回流搅拌澄清溶液30分钟，然后加入丙酮(75ml)。冷却溶液至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(35ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小时，得到1.34g氟伐他汀钠晶形LXV。
56)制备氟伐他汀钠晶形LXVI
实施例143
将氟伐他汀钠晶形VI(1.98g)和水(4ml)放于50ml烧瓶内，然后加热混合物至回流使其溶解。2小时后冷却溶液至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用水(3ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.25g(63％)氟伐他汀钠晶形LXVI。
实施例144
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(5.0g)溶于水(10ml)。在回流温度搅拌溶液2小时。然后，冷却溶液至室温并在该温度搅拌16小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物，用水(2×2ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24.5小时，得到4.4g(89％)氟伐他汀钠晶形LXVI。
实施例145
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)溶于水(14ml)。在回流温度搅拌溶液1.25小时。然后，冷却溶液至室温并在该温度搅拌16小时，得到沉淀物。在氮气流下过滤产物，用水(2×3ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到4.2g(84％)氟伐他汀钠晶形LXVI。
57)制备氟伐他汀钠晶形LXVII
实施例146
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)并加入NaOH(0.36g)的MeOH(5ml)溶液。3小时后加入NaOH(0.072g)并在室温再搅拌该混合物21小时。加入NaOH(0.073g)并再搅拌该混合物4小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(55ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.64g氟伐他汀钠晶形LXVII。
实施例147
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)，加入NaOH(0.58g)的MeOH(8ml)溶液并在室温再搅拌该混合物3.75小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到2.54g氟伐他汀钠晶形LXVII。
实施例148
使氟伐他汀甲酯(10.0g)溶于丙酮(150ml)并加入NaOH(0.94g)的MeOH(10ml)溶液。26.5小时后，加入NaOH(0.47g)并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到8.01g氟伐他汀钠晶形LXVII。
58)制备氟伐他汀钠晶形LVIII
实施例149
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)并加入NaOH(0.44g)的MeOH(6ml)溶液。29小时后，加入NaOH(0.14g)并在室温再搅拌该混合物1小时，然后用冰浴冷却30分钟。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(38ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到2.76g氟伐他汀钠晶形LXVIII。
实施例150
使氟伐他汀甲酯(15.0g)溶于丙酮(225ml)并过滤。加入NaOH(1.46g)的MeOH(15ml)溶液并在室温下搅拌溶液。27小时后，加入NaOH(0.73g)的MeOH(15ml)溶液并搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到LXVIII型氟伐他汀钠。
59)制备氟伐他汀钠晶形LXIX
实施例151
将氟伐他汀钠晶形VI(1.63g)和丙-2-醇(28ml)放于50ml烧瓶内然后加热混合物至回流。2小时后，加入丙-2-醇(4ml)，在回流下再搅拌浆状物20分钟，冷却至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙-2-醇(30ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.52g(93％)氟伐他汀钠晶形LXIX。
60)制备氟伐他汀钠晶形LXX
实施例152
将氟伐他汀钠晶形LXVII(2.0g)和水(34ml)放于100ml烧瓶内。加热混合物至回流使其溶解并加入丙酮(34ml)。2小时后，冷却混合物至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.69g(84.5％)氟伐他汀钠晶形LXX。
61)制备氟伐他汀钠晶形LXXI
实施例153
将氟伐他汀钠晶形LXVII(2.0g)和水(2ml)放于100ml烧瓶内。加热混合物至回流并加入丙酮(74ml)。2小时后，冷却混合物至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.85g(92.5％)氟伐他汀钠晶形LXXI。
62)制备氟伐他汀钠晶形LXXII
实施例154
将氟伐他汀钠晶形VI(1.33g)、丙酮(28ml)和水(0.7ml)放于100ml烧瓶内。加热混合物至回流2小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.26g(95％)氟伐他汀钠晶形LXXII。
实施例155
将氟伐他汀钠晶形VI(1.12g)和乙腈(19ml)放于100ml烧瓶内。加热混合物至回流2小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.02g(86％)氟伐他汀钠晶形LXXII。
63)制备氟伐他汀钠晶形LXXIV
实施例156
加热氟伐他汀钠晶形B(30.0g)在丙-2-醇(501ml)和水(51ml)的混合物中的悬浮液至回流温度16小时。然后冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用丙-2-醇(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小时，得到4.7g(16％)氟伐他汀钠晶形LXXIV。
实施例157
加热氟伐他汀钠晶形B(2.0g)在丙-2-醇(33.3ml)和水(4.3ml)的混合物中的悬浮液至回流温度4小时。然后在冰浴中冷却悬浮液。在氮气流下过滤产物，用丙-2-醇(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥17.5小时，得到0.4g(20％)氟伐他汀钠晶形LXXIV。
64)制备氟伐他汀钠晶形LXXV
实施例158
使氟伐他汀钠晶形XXX(2.0g)在MeOH(10ml)中回流15小时，冷却至室温并再搅拌2小时。在氮气下过滤分离产物，用MeOH(15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.48g(24％)氟伐他汀钠晶形LXXV。
65)制备氟伐他汀钠晶形LXXVI
实施例159
将氟伐他汀甲酯(12.0g)、EtOH(60ml)、水(36ml)和NaOH(1当量)放于250ml圆底烧瓶内。2小时后乙醇蒸发并将残留物分为4份。加入水(使足够20体积)并用乙酸乙酯提取2次。通过水的蒸馏作用分离产物以获得湿的氟伐他汀钠晶形LXXVI(样本维持在室温3天)。
66)制备氟伐他汀钠晶形LXXVII
实施例160
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于乙酸乙酯(90ml)，加入NaOH(0.2g)的水(1ml)溶液并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙酸乙酯(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.52g(49.7％)氟伐他汀钠晶形LXXVII。
67)制备氟伐他汀钠晶形LXXVIII
实施例161
将氟伐他汀甲酯(4.0g，9.4mmole)、水(32ml)和NaOH(0.39g)放入100ml圆底烧瓶内。在室温下搅拌该混合物3天，然后用乙酸乙酯(32ml，16ml)提取。蒸发水溶液，加入丙-2-醇(40ml)并在室温下搅拌该混合物过夜。用刮勺刮混合物后出现沉淀并再搅拌1天。在氮气流下过滤分离产物，用丙-2-醇(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.28g(31％)氟伐他汀钠晶形LXXVIII。
实施例162
将氟伐他汀甲酯(3.0g，7.08mmole)、水(30ml)和NaOH(0.29g)放入100ml圆底烧瓶内。在室温下搅拌该混合物3小时，然后用乙酸乙酯(30ml)提取。蒸发水溶液，加入乙腈(12ml)并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气流下过滤分离产物，用乙腈(20ml)冲洗并在真空干燥箱中40℃干燥24小时，得到0.37g(12％)氟伐他汀钠晶形LXXVIII。
68)制备XC型氟伐他汀钠
实施例163
使氟伐他汀钠晶形B(3.0g)溶于乙醇(140ml)。过滤获得的溶液并分两部分加入环己烷(2×140ml)。在室温下搅拌该混合物26小时，得到大量沉淀物。然后过滤产物，环己烷(2×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小时，得到1.7g(55％)XC型氟伐他汀钠。
69)制备XCI型氟伐他汀钠
实施例164
在回流温度搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在乙酸乙酯(75ml)中的悬浮液16小时。然后，冷却悬浮液至室温。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(4×25ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到3.9g(78％)XCI型氟伐他汀钠。
70)制备XCII型氟伐他汀钠
实施例165
在回流温度下，使氟伐他汀钠晶形B(1.0g)溶于乙醇(10ml)和甲醇(1ml)。一次性加入己烷(10ml)并在回流温度搅拌混浊溶液4小时。在此期间获得沉淀。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用己烷(3×7ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥19小时，得到0.67g(67％)XCII型氟伐他汀钠。
71)制备XCIII型氟伐他汀钠
实施例166
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在丙-1-醇(50ml)中的悬浮液25小时。在氮气流下过滤产物，用丙-1-醇(3×40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.8g(76％)XCIII型氟伐他汀钠。
72)制备XCIV型氟伐他汀钠
实施例167
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在丁-1-醇(50ml)中的悬浮液24小时。在氮气流下过滤产物，用丁-1-醇(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到6.0g(120％)XCIV型氟伐他汀钠。
73)制备XCV型氟伐他汀钠
实施例168
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在乙酸乙酯(90ml)中的悬浮液19小时。在氮气流下过滤产物，用乙酸乙酯(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22小时，得到5.2g(104％)XCV型氟伐他汀钠。
实施例169
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在丙酮(70ml)中的悬浮液23小时。在氮气流下过滤产物，用丙酮(2×15ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小时，得到4.6g(92％)XCV型氟伐他汀钠。
实施例170
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在1，4-二氧杂环己烷(50ml)中的悬浮液24小时。在氮气流下过滤产物，用1，4-二氧杂环己烷(2×30ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥23小时，得到4.4g(88％)XCV型氟伐他汀钠。
实施例171
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在MEK(70ml)中的悬浮液30小时。然后在氮气流下过滤产物，用MEK(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21小时，得到4.7g(93％)XCV型氟伐他汀钠。
74)制备XCVI型氟伐他汀钠
实施例172
在室温下搅拌氟伐他汀钠晶形XV(5.0g)在THF(70ml)中的悬浮液29小时。然后，在氮气流下过滤产物，用THF(2×20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥20小时，得到4.1g(82％)XCVI型氟伐他汀钠。
75)制备XCVII型氟伐他汀钠
实施例173
将氟伐他汀甲酯(3.0g)和环己烷(60ml)放入三颈烧瓶，然后加热混合物至回流。加入NaOH(0.29g)的MeOH(3ml)溶液并在回流搅拌该混合物1.6小时。冷却浆状物至室温，加入环己烷(40ml)并搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用环己烷(90ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.81g(93％)XCVII型氟伐他汀钠。
76)制备XCVIII型氟伐他汀钠
实施例174
通过加热至回流使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于NaOH(0.29g)的MeOH(7.5ml)溶液。在回流搅拌澄清溶液85分钟并加入乙腈(50ml)。冷却溶液至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小时，得到0.97g XCVIII型氟伐他汀钠。
77)制备XCIX型氟伐他汀钠
实施例175
将氟伐他汀钠晶形VI(1.02g)和EtOH(10ml)放入50ml烧瓶内。2.5小时后加入EtOH(15ml)并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用EtOH(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到0.14g(14％)XCIX型氟伐他汀钠。
78)制备C型氟伐他汀钠
实施例176
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于二氯甲烷(35ml)。加入NaOH(0.29g)并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用二氯甲烷(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.89g(62％)C型氟伐他汀钠。
79)制备CI型氟伐他汀钠
实施例177
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(45ml)，加入NaOH(0.58g)的MeOH(8ml)溶液并在室温下搅拌该混合物3.5小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小时，得到2.37g CI型氟伐他汀钠。
实施例178
使氟伐他汀甲酯(8.0g)溶于丙酮(120ml)，加入NaOH(0.75g)的MeOH(8ml)溶液。加热混合物至50℃4.25小时，冷却至室温并搅拌过夜。加入NaOH(0.2g)并再次加热混合物至50℃。5.5小时后加入NaOH(0.2g)的MeOH(8ml)溶液并搅拌1.5小时，然后冷却混合物至室温并搅拌1小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(100ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥21.5小时，得到7.26g CI型氟伐他汀钠。
80)制备CII型氟伐他汀钠
实施例179
使氟伐他汀甲酯(8.0g)溶于丙酮(120ml)，过滤并冷却至10℃。加入NaOH(0.75g)的MeOH(8ml)溶液并在10℃搅拌该混合物10小时。在此期间将NaOH(0.4g)的MeOH(4ml)溶液分3部分加入混合物中。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(120ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥22.5小时，得到5.04g CII型氟伐他汀钠。
81)制备CIII型氟伐他汀钠
实施例180
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于丙酮(30ml)并过滤。加入NaOH(0.29g)的水(1ml)溶液并在室温下搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(40ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥25.5小时，得到1.08g CIII型氟伐他汀钠。
82)制备CIV型氟伐他汀钠
实施例181
使氟伐他汀甲酯(3.0g)溶于THF(30ml)并加入NaOH(1当量)。2.5小时后加入己烷(60ml)并在室温下搅拌浆状物过夜。在氮气下过滤分离产物，用己烷(30ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.2g(39％)CIV型氟伐他汀钠。
83)制备CV型氟伐他汀钠
实施例182
加热使氟伐他汀甲酯(5.0g)溶于乙腈(100ml)。在50℃加入NaOH(1当量)的水(1.25ml)溶液并在该温度搅拌该混合物2小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用乙腈(30ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到1.75g(34.5％)CV型氟伐他汀钠。
84)制备氟伐他汀钠晶形B
实施例183
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入NaOH(1当量)的水(0.75ml)和甲醇(7.5ml)溶液中。在回流温度搅拌该混合物2小时。其后用HPLC观察不到原料。用2小时将MTBE(58ml)滴入溶液。缓慢冷却溶液至室温并搅拌过夜。在氮气下过滤分离产物，用MTBE(50ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.78g(91.3％)B型氟伐他汀钠。
85)制备非晶形氟伐他汀钠
实施例184
在85℃使氟伐他汀钠(3.0g)溶于1，4-二氧杂环己烷(40ml)。然后，冷却溶液至室温并在该温度搅拌70小时。在氮气流下过滤产物并在真空干燥箱中50℃干燥25小时，得到2.7g(90％)非晶形氟伐他汀钠。
实施例185
将氟伐他汀甲酯(3.0g)加入环己烷(60ml)中并加热浆状物至回流。将NaOH(1当量)的MeOH(3ml)溶液加入浆状物后溶液变澄清。15分钟后，形成沉淀物。1小时后，冷却混合物至室温并加入环己烷(40ml)。搅拌该混合物过夜。在氮气下过滤分离产物，用环己烷(90ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到2.73g(90％)非晶形氟伐他汀钠。
实施例186
在回流温度搅拌非晶形氟伐他汀(5.0g)在丙-2-醇(104ml)中的悬浮液4.5小时。然后，冷却悬浮液至室温并在该温度搅拌16小时。在氮气流下过滤产物，用丙-2-醇(2×10ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到3.8g(76％)非晶形氟伐他汀钠。
实施例187
将氟伐他汀-二醇-叔丁酯(20.0g，43mmole)、MeOH(120ml)和水(10ml)中的NaOH(1.82g)放入100ml圆底烧瓶。加热混合物至35℃。溶液变澄清并加入水(50ml)。搅拌该混合物3小时，然后蒸发MeOH。水的体积补足为8体积，并用MTBE(120ml)提取混合物。蒸发有机溶剂残留物并将溶液分为68ml的两部分。将NaCl(0.7g)加入一部分溶液并在1小时内冷却至4℃。1小时后在氮气下过滤分离产物并在真空干燥箱中40℃干燥24小时，得到6.04g(65％)氟伐他汀钠晶形D。
实施例188
使氟伐他汀-二醇-甲酯(FDME)(4.0g)溶于丙酮(40ml)。加入NaOH(0.38g)的MeOH(4ml)溶液并在室温下搅拌该混合物20小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥26小时，得到3.35gr(82.2％)氟伐他汀钠晶形VI。
实施例189
使氟伐他汀-二醇-甲酯(FDME)(3.5g)溶于丙酮(35ml)。加入NaOH(0.34g)的MeOH(4ml)溶液并在室温下搅拌该混合物22.5小时。在氮气下过滤分离产物，用丙酮(20ml×2)冲洗并在真空干燥箱中50℃干燥26小时，得到3.22gr(90.3％)氟伐他汀钠晶形VI。

Claims (445)

1.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、11.3、13.1、17.9、18.4和21.8±0.2度2-θ处有峰。
2.权利要求1的晶形，其中该晶形具有基本上如图1所示的PXRD图案的特征。
3.权利要求1的晶形，其中该晶形是I型氟伐他汀钠。
4.一种制备结晶的I型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯与钠在选自丙酮和乙腈的溶剂中接触，
b)使I型氟伐他汀钠从溶剂中沉淀，和
c)使溶剂与I型分离。
5.一种制备结晶的I型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于选自丙酮和丁-2-醇与水混合物的溶剂中，
b)使I型从溶剂中结晶，和
c)使溶剂与I型分离。
6.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6±0.2度2-θ处有峰。
7.权利要求6的晶形，其进一步的特征为在5.4、5.7、10.7和20.3±0.2度2-θ处有峰。
8.权利要求7的晶形，其中该晶形具有基本上如图2所示的PXRD图案的特征。
9.权利要求6的晶形，其中该晶形是II型氟伐他汀钠。
10.一种制备结晶的II型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使固体氟伐他汀钠溶于选自丁-1-醇和丙-2-醇的溶剂中，
b)使II型从溶剂中结晶，和
c)使溶剂与II型分离。
11.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、9.5、10.1、10.9和20.1±0.2度2-θ处有峰。
12.权利要求11的晶形，其中该晶形具有基本上如图3所示的PXRD图案的特征。
13.权利要求11的晶形，其中该晶形是III型氟伐他汀钠。
14.一种制备结晶的III型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于选自丁-1-醇、乙酸乙酯和THF的溶剂中，
b)将选自MTBE、己烷和环己烷的抗溶剂缓慢加入溶剂中，以诱发III型沉淀，和
c)使溶剂和抗溶剂与III型分离。
15.一种制备结晶的III型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使非晶形氟伐他汀钠溶于回流的乙醇中，
b)使III型从乙醇中沉淀，和
c)使乙醇与III型分离。
16.一种制备结晶的III型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使XIV型氟伐他汀钠悬浮于回流的乙醇中一段充分的时间，以进行向III型的转化，
b)冷却乙醇至环境温度，和
c)使乙醇与III型分离。
17.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6、4.0、9.8、10.8和22.0±0.2度2-θ处有峰。
18.权利要求17的晶形，其中该晶形具有基本上如图4所示的PXRD图案的特征。
19.权利要求17的晶形，其中该晶形是IV型氟伐他汀钠。
20.权利要求17的氟伐他汀钠，其含水量约为4％重量。
21.一种制备结晶的IV型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：a)使氟伐他汀钠溶于选自THF、丙-2-醇、1，4-二氧杂环己烷和丁-1-醇的溶剂形成溶液，
b)通过加热溶剂使溶液回流，所述加热在溶解氟伐他汀钠之前或之后开始，
c)将有机抗溶剂加入回流的溶液中，以诱发IV型氟伐他汀钠沉淀，和
d)从溶剂和抗溶剂中分离IV型氟伐他汀钠。
22.权利要求20的方法，其中所述抗溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、正戊烷、环己烷和甲基叔丁醚。
23.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6、4.0、9.6、18.5和22.2±0.2度2-θ处有峰。
24.权利要求23的晶形，其进一步的特征为在6.6、10.4、11.0、17.3、19.5、20.1、20.7和21.3±0.2度2-θ处有峰。
25.权利要求24的晶形，它还具有基本上如图7所示的PXRD图案的特征。
26.权利要求23的晶形，其中该晶形是IV-1型氟伐他汀钠。
27.一种制备IV-1型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)使氟伐他汀钠溶于选自THF、丁-2-醇和1，4-二氧杂环己烷的溶液中形成溶液，
b)通过加热溶剂使溶液回流，所述加热在溶解氟伐他汀钠之前或之后开始，
c)将有机抗溶剂加入回流的溶液中，以诱发IV-1型氟伐他汀钠沉淀，和
d)从溶剂和抗溶剂中分离IV-1型氟伐他汀钠。
28.权利要求27的方法，其中所述抗溶剂选自正庚烷、环己烷和MTBE。
29.含水量为约2至3％重量的IV-1型氟伐他汀钠。
30.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.8、6.3、9.5和21.2±0.2度2-θ处有峰。
31.权利要求30的晶形，其中该晶形具有基本上如图10所示的PXRD图案的特征。
32.权利要求29的晶形，其中该晶形是V型氟伐他汀钠。
33.一种制备结晶的V型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于回流的丁-1-醇，
b)将庚烷缓慢加入回流的溶液中，
c)使V型从溶液中沉淀，和
d)使丁-1-醇和庚烷与V型分离。
34.一种制备结晶的V型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在回流温度下，使氟伐他汀钠溶于乙醇:乙酸乙酯:丙-1-醇的三元溶剂系统中，
b)将正己烷加入溶液中，
c)使V型从溶液中沉淀，
d)使乙醇、乙酸乙酯、丙-1-醇和正己烷与V型分离。
35.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、4.7、5.7、10.9、12.2和19.9±0.2度2-θ处有峰。
36.权利要求35的晶形，其进一步的特征为在9.1、9.6、14.3、16.3、16.9、20.4和21.3±0.2度2-θ处有峰。
37.权利要求36的晶形，它还具有基本上如图11所示的PXRD图案的特征。
38.权利要求35的晶形，其中该晶形是VI型氟伐他汀钠。
39.一种制备VI型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)在室温下使氟伐他汀钠溶于DMF中形成溶液，
b)将有机抗溶剂加入溶液中，以诱发VI型氟伐他汀钠沉淀，和
c)从DMF和抗溶剂中分离VI型氟伐他汀钠。
40.一种制备VI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于约1摩尔当量氢氧化钠在选自甲醇、乙醇及甲醇和水及丁-1-醇和水的混合物的溶剂系统中的溶液中，
b)在升高的温度下，将选自乙腈和丙酮的抗溶剂加入溶液中，和
c)从溶剂系统中分离VI型。
41.权利要求40的方法，其中所述抗溶剂选自乙醚和己烷。
42.含水量为约5至6％重量的VI型氟伐他汀钠。
43.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、4.3、5.8、8.6和20.7±0.2度2-θ处有峰。
44.权利要求43的晶形，其进一步的特征为在10.8、12.3、13.7、15.8、17.3、19.4、22.0、23.9、25.2、26.2和27.6±0.2度2-θ处有峰。
45.权利要求44的晶形，它还具有基本上如图14所示的PXRD图案的特征。
46.权利要求43的晶形，其中该晶形是VII型氟伐他汀钠。
47.一种制备VII型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)在室温下使氟伐他汀钠溶于DMF中形成溶液，
b)加入有机抗溶剂，以诱发VII型氟伐他汀钠从溶液中沉淀，和
c)从DMF和抗溶剂中分离VII型氟伐他汀钠。
48.权利要求47的方法，其中所述抗溶剂选自氯仿、MTBE、二氯甲烷、环己烷和1，2-二氯乙烷。
49.一种制备VII型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于约1摩尔当量氢氧化钠在选自甲醇、丁-1-醇及丁-1-醇和丙-2-醇的混合物的溶剂系统中的溶液，
b)加入选自丙酮、乙腈和甲基叔丁醚的抗溶剂，以诱发VII型沉淀，和
c)使溶剂系统和抗溶剂与VII型分离。
50.一种制备VII型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于乙腈，
b)加入约1摩尔当量氢氧化钠的乙醇溶液诱发VII型沉淀，和
c)使乙腈和乙醇与VII型分离。
51.含水量为约1至9％重量的VII型氟伐他汀钠。
52.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、10.0和19.7±0.2度2-θ处有峰。
53.权利要求52的晶形，其中该晶形具有基本上如图17所示的PXRD图案的特征。
54.权利要求52的晶形，其中该晶形是IX型氟伐他汀钠。
55.一种制备结晶的IX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于1，4-二氧杂环己烷，
b)将二氯甲烷加入溶液中，以诱发IX型沉淀，和
c)使1，4-二氧杂环己烷和二氯甲烷与IX型分离。
56.一种制备结晶的IX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于乙醇，
b)将乙酸乙酯加入溶液中，以诱发IX型沉淀，和
c)使乙醇和乙酸乙酯与IX型分离。
57.一种制备结晶的IX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于选自乙醚、正戊烷及乙醇和甲醇的混合物的溶剂系统中，
b)加入己烷以诱发IX型沉淀，和
c)使溶剂系统与IX型分离。
58.一种制备结晶的IX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使B型氟伐他汀钠悬浮于回流的乙酸乙酯一段充分的时间，以完成其向IX型的转化，和
b)使乙酸乙酯与IX型分离。
59.一种制备结晶的IX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，在乙醇中用约1摩尔当量钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)将相对于乙醇的过量的丙-2-醇加入乙醇中，
c)使IX型沉淀，和
d)使乙醇和丙-2-醇与IX型分离。
60.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、6.6、10.0、13.2、19.8±0.2度2-θ处有峰。
61.权利要求60的晶形，其中该晶形具有基本上如图18所示的PXRD图案的特征。
62.权利要求60的晶形，其中该晶形是IX-1型氟伐他汀钠。
63.一种制备结晶的IX-1型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于选自丁-1-醇、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙醇、甲苯、四氢呋喃和甲基乙基酮的溶剂中，
b)将选自正戊烷、乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、己烷和环己烷的抗溶剂加入溶剂中，以诱发IX-1型沉淀，和
c)使溶剂和抗溶剂与IX-1型分离。
64.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.3、3.8、4.6、8.3、10.2和25.1±0.2度2-θ处有峰。
65.权利要求64的晶形，其进一步的特征为在7.2、11.4、12.4、13.6、16.0、16.9、17.4、20.4、21.3、21.9和23.1±0.2度2-θ处有峰。
66.权利要求65的晶形，它还具有基本上如图19所示的PXRD图案的特征。
67.权利要求64的晶形，其中该晶形是XI型氟伐他汀钠。
68.一种制备XI型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)使氟伐他汀钠溶于丁-2-醇形成溶液，
b)通过加热丁-2-醇使溶液回流，所述加热在溶解氟伐他汀钠之前或之后开始，
c)使XI型氟伐他汀钠从溶液中沉淀，和
d)从丁-2-醇中分离XI型氟伐他汀钠。
69.权利要求68的方法，其中通过将有机抗溶剂加入溶液中，以诱发沉淀。
70.权利要求68的方法，其中所述有机抗溶剂选自己烷、正戊烷、甲基叔丁醚、乙醚和氯仿。
71.含水量为约1至6％重量的XI型氟伐他汀钠。
72.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、3.8、4.6、10.4和18.5±0.2度2-θ处有峰。
73.权利要求72的晶形，其进一步的特征为在8.5、11.2、12.1、16.4、17.0、17.7、20.9、21.2、21.7、22.2和23.6±0.2度2-θ处有峰。
74.权利要求73的晶形，它还具有基本上如图22所示的PXRD图案的特征。
75.权利要求72的晶形，其中该晶形是XI-2型氟伐他汀钠。
76.一种制备XI-2型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)使氟伐他汀钠溶于丙-1-醇形成溶液，
b)通过加热丙-1-醇使溶液回流，所述加热在溶解氟伐他汀钠之前或之后开始，
c)将有机抗溶剂加入回流的溶液中，以诱发XI-2型氟伐他汀钠沉淀，和
d)从丙-1-醇和抗溶剂中分离XI-2型氟伐他汀钠。
77.权利要求76的方法，其中所述抗溶剂选自己烷、MTBE和二氯甲烷。
78.含水量为约2至3％的XI-2型氟伐他汀钠。
79.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.1、6.5、9.8、17.6、25.9和30.9±0.2度2-θ处有峰。
80.权利要求79的晶形，其中该晶形具有基本上如图25所示的PXRD图案的特征。
81.权利要求79的晶形，其中该晶形是XII型氟伐他汀钠。
82.一种制备结晶的XII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于丁-1-醇，
b)将1，4-二氧杂环己烷加入丁-1-醇中，以诱发XII型沉淀，和
c)使1，4-二氧杂环己烷和丁-1-醇与XII型分离。
83.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.8、5.6、12.3和20.6±0.2度2-θ处有峰。
84.权利要求83的晶形，其中该晶形具有基本上如图26所示的PXRD图案的特征。
85.权利要求83的晶形，其中该晶形为XIII型氟伐他汀钠。
86.一种制备结晶的XIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使B型氟伐他汀钠悬浮于乙腈中，
b)冷却悬浮液，以诱发XIII型沉淀，和
c)使乙腈与XIII型分离。
87.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.8和7.0±0.2度2-θ处有峰。
88.权利要求87的晶形，其进一步的特征为在4.3、10.2、10.7、11.2、15.6、17.8、18.4和19.5±0.2度2-θ处有峰。
89.权利要求88的晶形，它还具有基本上如图31所示的PXRD图案的特征。
90.权利要求87的晶形，其中该晶形为XVI型氟伐他汀钠。
91.一种制备任一权利要求的XVI型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)使氟伐他汀钠溶于丙-2-醇以形成溶液，
b)通过加热丙-2-醇使溶液回流，所述加热在溶解氟伐他汀钠之前或之后开始，
c)将二氯甲烷加入回流的溶液中，使XVI型氟伐他汀沉淀，和
d)从丙-2-醇中分离XVI型氟伐他汀钠。
92.含水量为约3至4％重量的XVI型氟伐他汀钠。
93.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5(宽峰)、5.4、5.8和13.8±0.2度2-θ处有峰。
94.权利要求93的晶形，其进一步的特征为在10.8、14.8、16.4、19.4、21.5和22.7±0.2度2-θ处有峰。
95.权利要求94的晶形，它还具有基本上如图34所示的PXRD图案的特征。
96.权利要求93的晶形，其中该晶形是XVII型氟伐他汀钠。
97.一种制备任一权利要求的XVII型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于丙-1-醇，
b)在升高的温度下，使氟伐他汀钠从丙-1-醇中结晶，和
c)从丙-1-醇中分离XVII型氟伐他汀钠。
98.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、8.4、10.0和10.9±0.2度2-θ处有峰。
99.权利要求98的晶形，其进一步的特征为在11.7、12.6、15.8、17.4、18.0、18.8、20.0、20.7和21.3±0.2度2-θ处有峰。
100.权利要求99的晶形，它还具有基本上如图36所示的PXRD图案的特征。
101.权利要求98的晶形，其中该晶形是XVIII型氟伐他汀钠。
102.一种制备XVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)形成氟伐他汀钠在甲基乙基酮中的浆状物，
b)回流浆状物一段充分的时间，使氟伐他汀钠基本上转化为XVIII型氟伐他汀钠，和
c)从浆状物中分离XVIII型氟伐他汀钠。
103.含水量约为4％重量的XVIII型氟伐他汀钠。
104.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、10.1、13.5和18.0±0.2度2-θ处有峰。
105.权利要求104的晶形，其进一步的特征为在6.8、20.1、21.8和25.6±0.2度2-θ处有峰。
106.权利要求105的晶形，它还具有基本上如图39所示的PXRD图案的特征。
107.权利要求104的晶形，其中该晶形是XIX型氟伐他汀钠。
108.一种制备XIX型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)在相对湿度为60％或更高的条件下维持选自XI、IV-1和XVI型的氟伐他汀钠晶形一段充分的时间，以完成向XIX型氟伐他汀钠的转化，和
b)使XIX型氟伐他汀钠脱离相对湿度为60％或更高的条件。
109.含水量为约19至28％重量的XIX型氟伐他汀钠。
110.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、10.4、11.9、14.0、22.5±0.2度2-θ处有峰。
111.权利要求110的晶形，其进一步的特征为在17.5、17.8、18.0、18.3、25.4±0.2度2-θ处有峰。
112.权利要求111的晶形，它还具有基本上在图42中所示的PXRD图案的特征。
113.权利要求110的晶形，其中该晶形是XIX-1型氟伐他汀钠。
114.一种制备结晶的XIX-1型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XI型氟伐他汀钠和水的非匀相混合物，
b)维持非匀相混合物以获得XIX-1型，和
c)从所述混合物中回收XIX-1型氟伐他汀钠。
115.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、10.1、13.5、18.0和20.8±0.2度2-θ处有峰。
116.权利要求115的晶形，其进一步的特征为在5.9和12.4±0.2度2-θ处有峰。
117.权利要求116的晶形，它还具有基本上如图43所示的PXRD图案的特征。
118.权利要求115的晶形，其中该晶形是XX型氟伐他汀钠。
119.一种制备XX型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)在相对湿度为80％的条件下维持VII型氟伐他汀钠一段充分的时间，以完成向XX型氟伐他汀钠的转化，和
b)使XX型氟伐他汀钠脱离相对湿度为80％的条件。
120.含水量约为19％重量的XX型氟伐他汀钠。
121.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.2、12.4和18.3±0.2度2-θ处有峰。
122.权利要求121的晶形，其进一步的特征为在6.4、9.5、15.6和21.4±0.2度2-θ处有峰。
123.权利要求122的晶形，其中该晶形具有基本上如图46所示的PXRD图案的特征。
124.权利要求121的晶形，其中该晶形是XXII型氟伐他汀钠。
125.一种制备结晶的XXII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在含有相对于容器外的大气的控制湿度提高的大气的容器中使XV型氟伐他汀钠与水蒸气接触一段有效的时间，使XV型转化为XXII型，
b)停止对容器内湿度的控制或将XV型从容器移出。
126.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6、4.0、4.4、17.1和19.3±0.2度2-θ处有峰。
127.权利要求126的晶形，其进一步的特征为在6.2、7.2、9.3、10.2和18.6±0.2度2-θ处有峰。
128.权利要求127的晶形，其中该晶形具有基本上如图47所示的PXRD图案的特征。
129.权利要求126的晶形，其中该晶形是XXIII型氟伐他汀钠。
130.一种制备结晶的XXIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于丙-1-醇，
b)使XXIII型从丙-1-醇中沉淀，
c)使丙-1-醇与XXIII型分离。
131.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、10.2、13.6、17.9和18.7±0.2度2-θ处有峰。
132.权利要求131的晶形，其进一步的特征为在6.9、10.7、12.0、22.5和25.4±0.2度2-θ处有峰。
133.权利要求132的晶形，其中该晶形具有基本上如图48所示的PXRD图案的特征。
134.权利要求131的晶形，其中该晶形是XXIV型氟伐他汀钠。
135.一种制备结晶的XXIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于水，
b)使XXIV型从水中沉淀，和
c)使水与XXIV型分离。
136.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.8、15.0、18.5、21.6和25.8±0.2度2-θ处有峰。
137.权利要求136的晶形，其进一步的特征为在11.7、15.9、16.2、24.3和35.2±0.2度2-θ处有峰。
138.权利要求137的晶形，其中该晶形具有基本上如图49所示的PXRD图案的特征。
139.权利要求136的晶形，其中该晶形是XXIV型氟伐他汀钠。
140.一种制备结晶的XXVI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于1，4-二氧杂环己烷:水的混合物中，
b)冷却混合物，以诱发XXVI型沉淀，和
c)使混合物与XXVI型分离。
141.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.3、3.9、15.9、18.4和21.6±0.2度2-θ处有峰。
142.权利要求141的晶形，其进一步的特征为在8.4、15.0、17.9、24.3和25.7±0.2度2-θ处有峰。
143.权利要求142的晶形，其中该晶形具有基本上如图50所示的PXRD图案的特征。
144.权利要求141的晶形，其中该晶形是XXVII型氟伐他汀钠。
145.一种制备结晶的XXVII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于1，4-二氧杂环己烷:水的混合物中，
b)在升高的温度下，将己烷加入混合物中，
c)冷却混合物，
d)使XXVII型沉淀，和
e)使1，4-二氧杂环己烷、水和己烷与XXVII型分离。
146.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.4、5.9、6.8、7.9、10.8±0.2度2-θ处有峰。
147.权利要求146的晶形，其进一步的特征为在14.3、15.6、17.5、19.7、21.3、22.7±0.2度2-θ处有峰。
148.权利要求147的晶形，它还具有基本上如图51所示的PXRD图案的特征。
149.权利要求146的晶形，其中该晶形是XXIX型氟伐他汀钠。
150.一种制备XXIX型氟伐他汀钠的方法，它包括以下步骤：
a)形成XV型氟伐他汀钠和1，4-二氧杂环己烷的非匀相混合物，
b)维持非匀相混合物一段充分的时间，使XV型基本上转化为XXIX型，和
c)从1，4-二氧杂环己烷中分离XXIX型。
151.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.4、5.8、10.8、13.8和14.8±0.2度2-θ处有峰。
152.权利要求151的晶形，其进一步的特征是在16.4、19.0、19.5、20.2、20.8、21.5、22.7±0.2度2-θ处有峰。
153.权利要求152的晶形，它还具有基本上如图52所示的PXRD图案的特征。
154.权利要求151的晶形，其中该晶形是XXX型氟伐他汀钠。
155.一种制备XXX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XV型氟伐他汀钠和选自甲基乙基酮、四氢呋喃、丙酮、丁-2-醇和丁-1-醇的稀释剂的非匀相混合物，
b)维持非匀相混合物，使XV型转化为XXX型，和
c)使稀释剂与XXX型分离。
156.一种制备XXX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于含有相对于氟伐他汀的1摩尔过量的氢氧化钠在甲醇和水的混合物中的溶液，
b)在升高的温度下，将丙酮加入溶液中，以诱发XXX型沉淀，和
c)使甲醇和水与XXX型分离。
157.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.3、6.1、6.5、11.9、13.2±0.2度2-θ处有峰。
158.权利要求157的晶形，其进一步的特征是在8.0、8.5、9.3、16.3、18.3、20.2、20.6、21.1±0.2度2-θ处有峰。
159.权利要求158的晶形，它还具有基本上如图53所示的PXRD图案的特征。
160.权利要求157的晶形，其中该晶形是XXXI型氟伐他汀钠。
161.一种制备XXXI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XV型氟伐他汀钠和乙醇的非匀相混合物，
b)维持混合物一段充分的时间，以完成从XV型向XXXI型的转化，和
c)使乙醇与XXXI型分离。
162.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.0、5.5、8.0、9.1、13.4、16.6、21.2±0.2度2-θ处有峰。
163.权利要求162的晶形，其进一步的特征为在6.6、8.8、10.4、11.6、12.0、14.1、14.8、16.1、17.9、18.5、19.7、20.3、24.3、24.9、26.7±0.2度2-θ处有峰。
164.权利要求163的晶形，它还具有基本上如图54所示的PXRD图案的特征。
165.权利要求162的晶形，其中该晶形是XXXIII型氟伐他汀钠。
166.含水量约为7％重量的权利要求162的晶形。
167.一种制备结晶的XXXIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XV型或B型氟伐他汀钠和乙醇的非匀相混合物，
b)维持混合物一段充分的时间，使XV型或B型基本上转化为XXXIII型，和
c)从所述混合物中回收XXXIII型氟伐他汀钠。
168.权利要求167的方法，其中非匀相混合物在升高的温度下维持，然后冷却或在回收XXXIII型之前冷却。
169.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.4、6.1、7.6、18.5、21.1±0.2度2-θ处有峰。
170.权利要求169的晶形，其进一步的特征为在8.8、9.3、12.4、13.1、14.3、15.2、15.9、17.2、17.6、20.5、22.2、24.1、25.4、26.2±0.2度2-θ处有峰。
171.权利要求170的晶形，它还具有基本上如图55所示的PXRD图案的特征。
172.权利要求169的晶形，其中该晶形是XXXIV型氟伐他汀钠。
173.一种制备结晶的XXXIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)充分形成XV型氟伐他汀钠和DMSO的非匀相混合物一段时间，
b)维持混合物一段充分的时间，使XV型基本上转化为XXXIV型，和
c)从所述混合物中回收XXXIV型氟伐他汀钠。
174.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.4、6.0、9.9、14.8、21.0±0.2度2-θ处有峰。
175.权利要求174的晶形，其进一步的特征为在16.7、18.6、19.8、22.6±0.2度2-θ处有峰。
176.权利要求175的晶形，它还具有基本上如图56所示的PXRD图案的特征。
177.权利要求174的晶形，其中该晶形是XXXV型氟伐他汀钠。
178.一种制备结晶的XXXV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XV型氟伐他汀钠和DMF的非匀相混合物，
b)维持非匀相混合物一段充分的时间，使XV型基本上转化为XXXV型，和
c)从非匀相混合物中回收XXXV型。
179.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.0、9.2、11.5、14.4和20.2±0.2度2-θ处有峰。
180.权利要求179的晶形，其进一步的特征为在9.6、12.3和12.8±0.2度2-θ处有峰。
181.权利要求180的晶形，其中该晶形具有基本上如图57所示的PXRD图案的特征。
182.权利要求179的晶形，其中该晶形是XXXVI型氟伐他汀钠。
183.一种制备结晶的XXXVI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使湿的XI型氟伐他汀钠悬浮于水中一段充分的时间，以完成湿的XI型向XXXVI型的转化，和
b)使水与XXXVI型分离。
184.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.63、10.36、13.74、17.93、18.34±0.2度2-θ处有峰。
185.权利要求184的晶形，其进一步的特征为在11.26、12.16、12.91、19.44、20.57±0.2度2-θ处有峰。
186.权利要求185的晶形，它还具有基本上如图58所示的PXRD图案的特征。
187.权利要求184的晶形，其中该晶形是XXXVII型氟伐他汀钠。
188.一种制备结晶的XXXVII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环境温度下形成XI型氟伐他汀钠和水的非匀相混合物，
b)在环境温度维持非匀相混合物，使XI型转化为XXXVII型，和
c)从所述混合物中回收XXXVII型氟伐他汀钠。
189.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.64、4.66、7.30、8.84、11.61±0.2度2-θ处有峰。
190.权利要求189的晶形，其进一步的特征为在19.08、19.65、21.15、22.59、24.20±0.2度2-θ处有峰。
191.权利要求190的晶形，它还具有基本上如图59所示的PXRD图案的特征。
192.权利要求189的晶形，其中该晶形是XXXVIII型氟伐他汀钠。
193.一种制备结晶的XXXVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XI型氟伐他汀钠和无水乙醇的非匀相混合物，
b)维持混合物使XI型转化为XXXVIII型，和
c)从所述混合物中回收XXXVIII型。
194.一种制备结晶的XXXVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于约1摩尔当量氢氧化钠的乙醇溶液，
b)加入乙酸乙酯诱发XXXVIII型沉淀，和
c)从乙醇和乙酸乙酯中分离XXXVIII型。
195.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、4.5、8.5、17.8、20.1±0.2度2-θ处有峰。
196.权利要求195的晶形，其进一步的特征为在6.9、11.2、16.8、19.6和21.6±0.2度2-θ处有峰。
197.权利要求196的晶形，其中该晶形具有基本上如图60所示的PXRD图案的特征。
198.权利要求195的晶形，其中该晶形是XXXIX型氟伐他汀钠。
199.一种制备结晶的XXXIX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在乙醇中用约1摩尔当量氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)将相对于乙醇的过量的丙-2-醇加入乙醇中，
c)使XXXIX型沉淀，和
d)使乙醇和丙-2-醇与XXXIX型分离。
200.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.75、4.31、9.10、11.00±0.2度2-θ处有峰。
201.权利要求200的晶形，其进一步的特征为在5.60、7.30、7.55、14.50、18.04±0.2度2-θ处有峰。
202.权利要求201的晶形，它还具有基本上如图61所示的PXRD图案的特征。
203.权利要求200的晶形，其中该晶形是XLI型氟伐他汀钠。
204.一种制备结晶的XLI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于水，
b)将乙腈加入水中，以诱发XLI型沉淀，和
c)使乙腈和水与XLI型分离。
205.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、9.7、11.0、18.9±0.2度2-θ处有峰。
206.权利要求205的晶形，其进一步的特征为在5.7、14.8、16.1、17.0、22.6±0.2度2-θ处有峰。
207.权利要求206的晶形，其中该晶形具有基本上如图62所示的PXRD图案的特征。
208.权利要求205的晶形，其中该晶形是XLII型氟伐他汀钠。
209.一种制备XLII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀溶于甲基乙基酮，
b)将氢氧化钠的甲醇溶液加入溶液中，以诱发XLII型沉淀，和
c)使溶液与XLII型分离。
210.一种制备XLII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀溶于甲醇，
b)在升高的温度下，将固体氢氧化钠加入溶液中，
c)冷却溶液，
d)加入乙酸乙酯形成XLII型在甲醇中的浆状物，和
e)从甲醇中分离XLII型。
211.一种制备XLII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀二醇溶于二氯甲烷溶液，
b)将溶于甲醇的NaOH加入溶液中，以诱发XLII型沉淀，和
c)使溶液与XLII型分离。
212.一种制备XLII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀溶于二氯甲烷，
b)将氢氧化钠的乙醇或甲醇溶液加入溶液中，
c)使XLII型从溶液中沉淀，和
d)从溶液中分离XLII型。
213.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.25、5.29、6.59、8.60±0.2度2-θ处有峰。
214.权利要求213的晶形，其进一步的特征为在12.75、14.26±0.2度2-θ处有峰。
215.权利要求214的晶形，它还具有基本上如图63所示的PXRD图案的特征。
216.权利要求213的晶形，其中该晶形是XLIII型氟伐他汀钠。
217.一种制备结晶的XLIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于水，
b)加入丙-2-醇，以诱发XLIII型沉淀，和
c)使水和丙-2-醇与XLIII型分离。
218.一种制备结晶的XLIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于NaOH的水溶液，
b)将丙-2-醇加入溶液中，以诱发XLIII型沉淀，和
c)使溶液与XLIII型分离。
219.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.46、4.05、9.19、10.14、20.56±0.2度2-θ处有峰。
220.权利要求219的晶形，其进一步的特征为在6.26、10.91、11.12、11.38、15.98、20.02、22.21、23.52、25.45±0.2度2-θ处有峰。
221.权利要求220的晶形，它还具有基本上如图64所示的PXRD图案的特征。
222.权利要求219的晶形，其中该晶形是XLIV型氟伐他汀钠。
223.一种制备结晶的XLIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成非晶形氟伐他汀钠和丙-2-醇的非匀相混合物，
b)在回流温度维持非匀相混合物一段时间使非晶形氟伐他汀钠基本上转化为XLIV型，和
c)从所述混合物中回收XLIV型。
224.一种制备结晶的XLIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀游离酸、内酯或其混合物溶于丙酮形成溶液，
b)将钠的乙醇溶液与该溶液混合，
c)维持混合物一段充分的时间，使XLIV型氟伐他汀钠沉淀，和
d)从丙酮和乙醇中分离XLIV型。
225.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、5.1、10.7、17.8和20.3±0.2度2-θ处有峰。
226.权利要求225的晶形，其进一步的特征为在6.2、14.5、21.6、22.6和25.2±0.2度2-θ处有峰。
227.权利要求226的晶形，其中该晶形具有基本上如图65所示的PXRD图案的特征。
228.权利要求225的晶形，其中该晶形是XLV型氟伐他汀钠。
229.一种制备结晶的XLV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在室温下使非晶形氟伐他汀钠悬浮于丙-2-醇中，以获得XLV型，和
b)使丙-2-醇与XLV型分离。
230.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.3、3.5、10.2、11.2和21.1±0.2度2-θ处有峰。
231.权利要求230的晶形，其进一步的特征为在9.7、12.1、17.2和19.0±0.2度2-θ处有峰。
232.权利要求231的晶形，其中该晶形具有基本上如图66所示的PXRD图案的特征。
233.权利要求230的晶形，其中该晶形是XLVI型氟伐他汀钠。
234.一种制备结晶的XLVI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯与乙醇中的约1摩尔当量钠接触，
b)加入相对于乙醇过量的乙腈，
c)使XLVI型从乙醇和乙腈的混合物中沉淀，和
d)使乙醇和乙腈与XLVI型分离。
235.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.3、10.2和18.0±0.2度2-θ处有峰。
236.权利要求235的晶形，其进一步的特征为在8.3、10.8、13.6、20.7和21.3±0.2度2-θ处有峰。
237.权利要求236的晶形，其中该晶形具有基本上如图67所示的PXRD图案的特征。
238.权利要求235的晶形，其中该晶形是XLVII型氟伐他汀钠。
239.一种制备结晶的XLVII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在含有相对于容器外的大气的控制湿度提高的大气的容器中使XVIII型氟伐他汀钠接触水蒸气，使XV型转化为XII型，
b)停止对容器内湿度的控制或将XV型移出容器。
240.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.5、6.7、7.0、10.9、19.1、21.7±0.2度2-θ处有峰。
241.权利要求240的晶形，其进一步的特征为在8.9、12.9、13.1、13.5、15.2、16.8、17.6、18.3、19.7、20.6±0.2度2-θ处有峰。
242.权利要求241的晶形，它还具有基本上如图68所示的PXRD图案的特征。
243.权利要求240的晶形，其中该晶形是XLVIII型氟伐他汀钠。
244.一种制备结晶的XLVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于NaOH的甲醇溶液以水解酯，
b)将乙腈加入溶液中，以诱发氟伐他汀钠沉淀，和
c)从甲醇和乙腈中分离氟伐他汀钠。
245.一种制备结晶的XLVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在回流温度下，使B型氟伐他汀钠在甲醇中成为浆状物，
b)冷却浆状物，
c)在室温下搅拌浆状物溶液，
d)从甲醇中分离XLVIII型氟伐他汀钠。
246.一种制备结晶的XLVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环境温度使氟伐他汀钠溶于甲醇，
b)加热溶液至回流温度以诱发XLVIII型沉淀，
c)冷却生成的浆状物至室温，
d)在室温下搅拌浆状物溶液，和
e)从甲醇中分离XLVIII型。
247.一种制备结晶的XLVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀溶于回流的甲醇中，
b)在回流温度下，将固体氢氧化钠加入溶液中，以诱发XLVIII型沉淀，
c)冷却生成的浆状物至室温，
d)在室温下搅拌浆状物，和
e)从甲醇中分离XLVIII型。
248.一种制备结晶的XLVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在回流温度下，使氟伐他汀溶于甲醇，
b)在回流温度下，将固体氢氧化钠加入生成的溶液诱发XLVIII型沉淀，
c)冷却生成的浆状物至室温，
d)将丙酮加入浆状物，和
e)从甲醇和丙酮中分离XLVIII型。
249.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、5.0、12.1、13.5和20.2±0.2度2-θ处有峰。
250.权利要求249的晶形，其进一步的特征为在6.3、10.1和17.1±0.2度2-θ处有峰。
251.权利要求250的晶形，其中该晶形具有基本上如图69所示的PXRD图案的特征。
252.权利要求249的晶形，其中该晶形是XLIX型氟伐他汀钠。
253.一种制备结晶的XLIX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)加热氟伐他汀钠的甲醇溶液至升高的温度，
b)在升高的温度下，将甲基叔丁醚加入甲醇中，以诱发XLIX型沉淀，和
c)使甲醇和甲基叔丁醚与XLIX型分离。
254.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在6.48、6.92、9.72、12.64、21.49±0.2度2-θ处有峰。
255.权利要求254的晶形，其进一步的特征为在4.53、12.06、13.50、14.79、15.79、16.32、19.15、23.19±0.2度2-θ处有峰。
256.权利要求255的晶形，它还具有基本上如图70所示的PXRD图案的特征。
257.权利要求254的晶形，其中该晶形是L型氟伐他汀钠。
258.一种制备结晶的L型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于甲醇，
b)在环境温度下将乙酸乙酯加入溶液中，以诱发L型沉淀，和
c)使甲醇和乙酸乙酯与L型分离。
259.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在6.2、10.8、14.5和20.7±0.2度2-θ处有峰。
260.权利要求259的晶形，其进一步的特征为在8.9、11.5和23.1±0.2度2-θ处有峰。
261.权利要求260的晶形，其中该晶形具有基本上如图71所示的PXRRD图案的特征。
262.权利要求259的晶形，其中该晶形是LI型氟伐他汀钠。
263.一种制备结晶的LI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)加热氟伐他汀钠的甲醇溶液至升高的温度，
b)在升高的温度下，将乙腈加入甲醇中，以诱发LI型沉淀，和
c)使甲醇和乙腈与LI型分离。
264.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.6、6.3、10.5、20.9±0.2度2-θ处有峰。
265.权利要求264的晶形，其进一步的特征为在14.3、15.1、15.6和17.1±0.2度2-θ处有峰。
266.权利要求265的晶形，其中该晶形具有基本上如图72所示的PXRD图案的特征。
267.权利要求264的晶形，其中该晶形是LIII型氟伐他汀钠。
268.一种制备结晶的LIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)加热氟伐他汀钠的甲醇溶液至升高的温度，
b)在升高的温度下，将乙酸乙酯加入甲醇中，以诱发LIII型沉淀，和
c)使甲醇和乙酸乙酯与LIII型分离。
269.一种氟伐他汀钠的晶形，其中该晶形特征为PXRD图案在3.4、10.4、18.2、19.6、21.3±0.2度2-θ处有峰。
270.权利要求269的晶形，其中该晶形还具有的特征为PXRD图案在6.9、12.1、13.8、17.7、19.0±0.2度2-θ处有峰。
271.权利要求270的晶形，其中该晶形具有基本上如图73所示的PXRD图案的特征。
272.权利要求269的晶形，其中该晶形是LIV型氟伐他汀。
273.一种制备结晶的LIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀与氢氧化钠的水溶液接触一段充分的时间，以形成悬浮液，和
b)从水中分离LIV型。
274.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、5.0、5.9、12.2±0.2度2-θ处有峰。
275.权利要求274的晶形，其中该晶形还具有的特征为在5.6、8.7、10.1、11.2±0.2度2-θ处有峰。
276.权利要求275的晶形，其中该晶形具有基本上如图74所示的PXRD图案的特征。
277.权利要求274的晶形，其中该晶形是LV型氟伐他汀钠。
278.一种制备结晶的LV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀的低级烷基酯溶于乙腈，
b)加入约1当量氢氧化钠的甲醇溶液，
c)使LV型氟伐他汀钠从溶液中沉淀，和
d)从溶液中分离LV型氟伐他汀钠。
279.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、22.1和27.4±0.2度2-θ处有峰。
280.权利要求279的晶形，其进一步的特征为在6.8、10.2、13.6、18.5和20.0±0.2度2-θ处有峰。
281.权利要求280的晶形，其中该晶形具有基本上如图75所示的PXRD图案的特征。
282.权利要求279的晶形，其中该晶形是LVI型氟伐他汀钠。
283.一种制备结晶的LVI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在酸性条件下，在四氢呋喃溶液中裂解在β和δ羟基上具有缩酮保护基的氟伐他汀的缩酮基低级烷基酯衍生物，
b)加入氢氧化钠中和溶液，
c)蒸发四氢呋喃至剩下残留物，
d)使残留物溶于丙酮，
e)将约1摩尔当量氢氧化钠加入丙酮中，
f)使LVI型从丙酮中沉淀，和
g)使丙酮与LVI型分离。
284.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、5.0、5.5、10.1、12.1±0.2度2θ处有峰。
285.权利要求284的晶形，其中该晶形还具有的特征为在8.6、11.1、14.9、21.7、22.8±0.2度2-θ处有峰。
286.权利要求285的晶形，其中该晶形具有基本上如图76所示的PXRD图案的特征。
287.权利要求284的晶形，其中该晶形是LVII型氟伐他汀钠。
288.一种制备结晶的LVII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成VII型氟伐他汀钠在乙醇中的非匀相混合物，
b)维持非匀相混合物，使VII型转化为LVII型氟伐他汀钠，和
c)从乙醇中分离LVII型。
289.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.4、3.8、5.4、5.7、10.3±0.2度2-θ处有峰。
290.权利要求289的晶形，其中该晶形还具有的特征为在4.7、7.2、8.4、11.5、17.5、20.4、21.4、23.1±0.2度2-θ处有峰。
291.权利要求290的晶形，它还具有基本上如图77所示的PXRD图案的特征。
292.权利要求289的晶形，其中该晶形是LVIII型氟伐他汀钠。
293.一种制备结晶的LVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成B型氟伐他汀钠在丙-2-醇中的非匀相混合物，
b)维持混合物使B型转化为LVIII型氟伐他汀钠，和
c)从丙-2-醇中分离LVIII型。
294.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、5.7、10.8、18.2和21.6±0.2度2-θ处有峰。
295.权利要求294的晶形，其进一步的特征为在12.4、14.7、20.4、22.4和25.4±0.2度2-θ处有峰。
296.权利要求295的晶形，其中该晶形具有基本上如图84所示的PXRD图案的特征。
297.权利要求294的晶形，其中该晶形是LXIX型氟伐他汀钠。
298.一种制备结晶的LXIX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成VI型氟伐他汀钠和丙-2-醇的非匀相混合物，
b)维持非匀相混合物一段充分的时间，使VI型转化为LXIX型，和
c)使丙-2-醇与LXIX型分离。
299.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.0、3.4、5.9和13.8±0.2度2-θ处有峰。
300.权利要求299的晶形，其进一步的特征为在8.2、8.9、18.6、21.1和22.4±0.2度2-θ处有峰。
301.权利要求300的晶形，其中该晶形具有基本上如图85所示的PXRD图案的特征。
302.权利要求299的晶形，其中该晶形是LXX型氟伐他汀钠。
303.一种制备结晶的LXX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于水，
b)将过量丙酮加入水中，以诱发LXX型沉淀，和
c)使水和丙酮与LXX型分离。
304.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.9、7.8、11.6和15.5±0.2度2-θ处有峰。
305.权利要求304的晶形，其进一步的特征为在9.2、13.3、19.0和23.2±0.2度2-θ处有峰。
306.权利要求305的晶形，其中该晶形具有基本上如图86所示的PXRD图案的特征。
307.权利要求304的晶形，其中该晶形是LXXI型氟伐他汀钠。
308.一种制备结晶的LXXI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于水，
b)将过量丙酮加入水中，以诱发LXXI型沉淀，和
c)使水和丙酮与LXXI型分离。
309.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、5.7和12.1±0.2度2-θ处有峰。
310.权利要求309的晶形，其进一步的特征为在5.0、10.8、16.8和20.1±0.2度2-θ处有峰。
311.权利要求310的晶形，其中该晶形具有基本上如图87所示的PXRD图案的特征。
312.权利要求309的晶形，其中该晶形是LXXII型氟伐他汀钠。
313.一种制备结晶的LXXII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成VI型氟伐他汀钠和选自乙腈及丙酮和水的混合物的稀释剂的非匀相混合物，
b)在升高的温度维持非匀相混合物一段充分的时间，使VI型转化为LXXII型，和
c)使稀释剂与LXXII型分离。
314.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.0、12.8、19.0、19.9和25.8±0.2度2-θ处有峰。
315.权利要求314的晶形，其进一步的特征为在5.4、11.8、13.4、18.0和24.6±0.2度2-θ处有峰。
316.权利要求315的晶形，其中该晶形具有基本上如图89所示的PXRD图案的特征。
317.权利要求314的晶形，其中该晶形是LXXIV型氟伐他汀钠。
318.一种制备结晶的LXXIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成B型氟伐他汀钠和丙-2-醇与水混合物的非匀相混合物，
b)维持混合物一段充分的时间，以完成向LXXIV型的转化，和
c)使丙-2-醇和水与LXXIV型分离。
319.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.4、6.6、10.8、14.3和22.2±0.2度2-θ处有峰。
320.权利要求319的晶形，其进一步的特征为在7.8、15.0、19.8、20.4和21.4±0.2度2-θ处有峰。
321.权利要求320的晶形，其中该晶形具有基本上如图90所示的PXRD图案的特征。
322.权利要求320的晶形，其中该晶形是LXXV型氟伐他汀钠。
323.一种制备结晶的LXXV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XXX型氟伐他汀钠和甲醇的非匀相混合物，
b)维持混合物一段充分的时间，使XXX型转化为LXV型，和
c)使甲醇与LXV型分离。
324.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.5、7.0、10.5和13.0±0.2度2-θ处有峰。
325.权利要求324的晶形，其中该晶形具有基本上如图91所示的PXRD图案的特征。
326.权利要求324的晶形，其中该晶形是LXXVI型氟伐他汀钠。
327.一种制备结晶的LXXVI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在乙醇和水的混合物中，用约1摩尔当量钠碱催化剂水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)蒸发一部分乙醇和水的混合物，
c)将水加入剩余的混合物中，
d)用与水不溶混的提取溶剂提取混合物，
e)蒸发乙醇和水，剩下为LXXVI型的残留物。
328.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6、8.8、11.0、12.8和17.8±0.2度2-θ处有峰。
329.权利要求328的晶形，其进一步的特征为在7.3、20.2和31.0±0.2度2-θ处有峰。
330.权利要求329的晶形，其中该晶形具有基本上如图92所示的PXRD图案的特征。
331.权利要求328的晶形，其中该晶形是LXXVII型氟伐他汀钠。
332.一种制备结晶的LXXVII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在水和乙酸乙酯的混合物中用摩尔过量的钠碱催化剂水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)使LXXVII型从混合物中沉淀，和
c)从水、乙酸乙酯和残留的钠碱催化剂中分离LXXVII型。
333.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在8.8、19.1、27.2、29.6和30.9±0.2度2-θ处有峰。
334.权利要求333的晶形，其进一步的特征为在3.4、11.3、17.7、22.5和32.2±0.2度2-θ处有峰。
335.权利要求334的晶形，其中该晶形具有基本上如图93所示的PXRD图案的特征。
336.权利要求333的晶形，其中该晶形是LXXVIII型氟伐他汀钠。
337.一种制备结晶的LXXVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在水中用钠碱催化剂水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)用与水不溶混的提取溶剂接触水
c)蒸发水剩下残留物，
d)用选自丙-2-醇和乙腈的液体接触残留物，使残留物转化为LXXVIII型，和
e)使液体与LXXVIII型分离。
338.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.2和9.6±0.2度2-θ处有峰。
339.权利要求338的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在11.8和19.8±0.2度2-θ处有峰。
340.权利要求339的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图97所示的PXRD图案的特征。
341.权利要求338的半晶形，其中该半晶形是XC型氟伐他汀钠。
342.一种制备半结晶的XC型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀钠溶于乙醇，
b)将环己烷加入该乙醇中，以诱发XC型沉淀，和
c)使乙醇和环己烷与XC型分离。
343.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.7、5.6和13.8±0.2度2-θ氟伐他汀钠半晶形。
344.权利要求343的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在7.3、9.6、10.8、16.4、17.6、19.8、20.8和23.1±0.2度2-θ处有峰。
345.权利要求344的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图98所示的PXRD图案的特征。
346.权利要求343的半晶形，其中该半晶形是XCI型氟伐他汀钠。
347.一种制备半结晶的XCI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)形成XV型和乙酸乙酯的非匀相混合物，
b)维持混合物一段充分的时间，以完成向XCI型的转化，和
c)使乙酸乙酯与XCI型分离。
348.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.4、10.1和11.8±0.2度2-θ处有峰。
349.权利要求348的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在4.1、17.8、20.1、21.7、23.4和25.3±0.2度2-θ处有峰。
350.权利要求349的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图99所示的PXRD图案的特征。
351.权利要求348的半晶形，其中该半晶形是XCII型氟伐他汀钠。
352.一种制备半结晶的XCII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使B型氟伐他汀钠溶于乙醇:甲醇的混合物中，
b)将己烷加入混合物中，以诱发XCII型氟伐他汀钠沉淀，和
c)使乙醇、甲醇和己烷与XCII型分离。
353.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在4.6、9.2和20.3±0.2度2-θ处有峰。
354.权利要求353的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在4.1、6.7、13.0、15.8、17.7、21.7和23.0±0.2度2-θ处有峰。
355.权利要求354的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图101所示的PXRD图案的特征。
356.权利要求353的半晶形，其中该半晶形是XCIV型氟伐他汀钠。
357.一种制备半结晶的XCIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环境温度下形成XV型氟伐他汀钠在丁-1-醇的非匀相混合物，
b)在环境温度维持非匀相混合物一段充分的时间，使XV型转化为XCIV型，和
c)使丁-1-醇与XCIV型分离。
358.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在5.7、13.0、19.8和20.5±0.2度2-θ处有峰。
359.权利要求358的氟伐他汀钠的半晶形，其进一步的特征为在4.2、4.7、12.3和15.9±0.2度2-θ处有峰。
360.权利要求359的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图102所示的PXRD图案的特征。
361.权利要求358的半晶形，其中该半晶形是XCV型氟伐他汀钠。
362.一种制备半结晶的XCV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环境温度下形成XV型氟伐他汀钠在选自乙酸乙酯、丙酮、1，4-二氧杂环己烷和MEK的稀释剂中的非匀相混合物，
b)在环境温度维持混合物一段充分的时间，使XV型转化为XCV型，和
c)使稀释剂与XCIV型分离。
363.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.7、11.0、12.9和18.2±0.2度2-θ处有峰。
364.权利要求363的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在5.2、8.3、17.7、21.5和25.5±0.2度2-θ处有峰。
365.权利要求364的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图103所示的PXRD图案的特征。
366.权利要求363的半晶形，其中该半晶形是XCVI型氟伐他汀钠。
367.一种制备半结晶的XCVI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环境温度下形成XV型氟伐他汀钠和THF的非匀相混合物，
b)在环境温度维持悬浮液一段充分的时间，使XV型转化为XCVI型，和
c)使THF与XCV型分离。
368.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.5±0.2度2-θ处有峰。
369.权利要求368的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在9.4、18.4、20.0、21.2和22.0±0.2度2-θ处有峰。
370.权利要求369的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图104所示的PXRD图案的特征。
371.权利要求368的半晶形，其中该半晶形是XCVII型氟伐他汀钠。
372.一种制备半结晶的XCVII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环己烷中用氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)使XCVII型从环己烷沉淀，和
c)使环己烷与XCVII型分离。
373.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.8和10.8±0.2度2-θ处有峰。
374.权利要求373的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在6.4和14.4±0.2度2-θ处有峰。
375.权利要求374的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图105所示的PXRD图案的特征。
376.权利要求373的半晶形，其中该半晶形是XCVIII型氟伐他汀钠。
377.一种制备半结晶的XCVIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度用浓甲醇溶液中的氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)在升高的温度下，将大过量的乙腈加入甲醇中，
c)使XCVIII型从甲醇和乙腈中沉淀，和
d)使甲醇和乙腈与XCVIII型分离。
378.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.6、5.3、8.7和10.4±0.2度2-θ处有峰。
379.权利要求378的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在17.9和21.5±0.2度2-θ处有峰。
380.权利要求379的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图106所示的PXRD图案的特征。
381.权利要求378的半晶形，其中该半晶形是XCIX型氟伐他汀钠。
382.一种制备半结晶的XCIX型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在环境温度下形成VI型氟伐他汀钠和乙醇的非匀相混合物，
b)在环境温度维持非匀相混合物一段充分的时间，使VI型转化为XCIX型，和
c)使乙醇与VI型分离。
383.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.3、9.8、11.0、19.0和22.7±0.2度2-θ处有峰。
384.权利要求383的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在6.2、17.2和21.3±0.2度2-θ处有峰。
385.权利要求384的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图107所示的PXRD图案的特征。
386.权利要求383的半晶形，其中该半晶形是C型氟伐他汀钠。
387.一种制备半结晶的C型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在室温下用二氯甲烷中的氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)使C型氟伐他汀钠从二氯甲烷中沉淀，和
c)使二氯甲烷与C型分离。
388.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在4.5和11.2±0.2度2-θ处有峰。
389.权利要求388的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在5.7和19.3±0.2度2-θ处有峰。
390.权利要求389的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图108所示的PXRD图案的特征。
391.权利要求388的半晶形，其中该半晶形是CI型氟伐他汀钠。
392.一种制备半结晶的CI型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在丙酮和甲醇的混合物中用氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)使CI型从混合物中沉淀，和
c)使混合物与CI型分离。
393.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在4.3±0.2度2-θ处有峰。
394.权利要求393的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在8.7、11.0和19.2±0.2度2-θ处有峰。
395.权利要求394的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图109所示的PXRD图案的特征。
396.权利要求393的半晶形，其中该半晶形是CII型氟伐他汀钠。
397.一种制备半结晶的CII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在丙酮和甲醇的混合物中用氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)使CII型从混合物中沉淀，和
c)使混合物与CII型分离。
398.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在4.5、20.4、25.9和30.6±0.2度2-θ处有峰。
399.权利要求398的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在5.6、10.1、12.5、19.0和29.7±0.2度2-θ处有峰。
400.权利要求399的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图110所示的PXRD图案的特征。
401.权利要求398的半晶形，其中该半晶形是CIII型氟伐他汀钠。
402.一种制备半结晶的CIII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在丙酮和水的混合物中用氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)使CIII型从混合物中沉淀，和
c)使混合物与CIII型分离。
403.一种氟伐他汀钠的半晶形，其特征为PXRD图案在3.7、9.7、18.3、19.9、21.8±0.2度2-θ处有峰。
404.权利要求403的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在5.6、11.3、14.8、22.6±0.2度2-θ处有峰。
405.权利要求404的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图111所示的PXRD图案的特征。
406.权利要求403的半晶形，其中该半晶形是CIV型氟伐他汀钠。
407.一种制备半结晶的CIV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在THF中用氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)将己烷加入THF诱发CIV型沉淀，和
c)使THF和己烷从CIV型分离。
408.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7、8.9、19.1、22.5、29.7±0.2度2-θ处有峰。
409.权利要求408的氟伐他汀钠半晶形，其进一步的特征为在11.5、17.0、25.1、26.9、28.2±0.2度2-θ处有峰。
410.权利要求409的半晶形，其中该半晶形具有基本上如图112所示的PXRD图案的特征。
411.权利要求408的半晶形，其中该半晶形是CV型氟伐他汀钠。
412.一种制备半结晶的CV型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度用乙腈中的氢氧化钠水解氟伐他汀的低级烷基酯，
b)冷却乙腈，
c)使CV型从乙腈中沉淀，和
d)使乙腈与CV型分离。
413.一种药用组合物，它包含有效量的选自I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XCIX、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型的氟伐他汀钠及其混合物和药学上可接受的赋形剂。
414.一种药用剂型，它包含有效量的选自I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCII、XCIII、XC1V、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型的氟伐他汀钠及其混合物和药学上可接受的赋形剂。
415.一种治疗患高胆固醇血症或高脂血症的患者的方法，它包括将有效量的选自I、II、III、IV、IV-1、V、VI、VII、VIII、IX、IX-1、XI、XI-2、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XIX-1、XX、XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LX、LXIV、LXV、LXVI、LXVII、LXVIII、LXIX、LXX、LXXI、LXXII、LXXIV、LXXV、LXXVI、LXXVII、LXXVIII、XC、XCI、XCH、XCIII、XCIV、XCV、XCVI、XCVII、XCVIII、XCIX、C、CI、CII、CIII、CIV、CV型的氟伐他汀钠及其混合物给药于患者的步骤。
416.一种制备B型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)使氟伐他汀游离酸、内酯或其混合物溶于甲醇和水的混合物中
b)将甲基叔丁醚加入溶液中，以诱发B型沉淀，和
c)使甲醇、水和甲基叔丁醚与B型分离。
417.一种制备非晶形氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在升高的温度下，使氟伐他汀钠溶于1，4-二氧杂环己烷中，
b)冷却溶液以诱发非晶形氟伐他汀钠沉淀，和
c)从1，4-二氧杂环己烷中分离非晶形氟伐他汀钠。
418.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.7和4.4±0.2度2-θ处有峰。
419.权利要求418的晶形，其进一步的特征为在5.6和10.8±0.2度2-θ处有峰。
420.一种制备结晶的LXVII型氟伐他汀钠的方法，其包括使氟伐他汀的低级烷基酯的丙酮溶液与氢氧化钠和甲醇混合，以使该晶形沉淀。
421.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.6、6.3和10.5±0.2度2-θ处有峰。
422.权利要求421的晶形，其进一步的特征为在4.1、5.0、11.0、15.7、17.2和19.6±0.2度2-θ处有峰。
423.一种制备LX型氟伐他汀钠的方法，其包括加热氟伐他汀钠的甲醇溶液并使溶液与乙酸乙酯混合，以使该晶形沉淀。
424.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ处有峰。
425.权利要求424的晶形，其进一步的特征为在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ处有峰。
426.一种制备结晶的LXIV型氟伐他汀的方法，其包括使该晶形从丙酮和甲醇的混合物中沉淀。
427.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在5.8、13.9和14.7±0.2度2-θ处有峰。
428.权利要求427的晶形，其进一步的特征为在5.1、9.3、11.7和19.4±0.2度2-θ处有峰。
429.一种制备LXV型氟伐他汀钠的方法，其包括将丙-2-醇加入氟伐他汀钠的甲醇溶液中，以使该晶形沉淀。
430.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6、10.8、17.8、18.3和21.6±0.2度2-θ处有峰。
431.权利要求430的晶形，其进一步的特征为在7.2、12.2、14.4和25.5±0.2度2-θ处有峰。
432.一种制备结晶的LXVI型氟伐他汀的方法，其包括加热氟伐他汀钠的水溶液并冷却溶液以沉淀该晶形。
433.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在3.6、5.9、10.8和11.6±0.2度2-θ处有峰。
434.权利要求433的晶形，其进一步的特征为在9.3、15.4、17.0、18.4和23.0±0.2度2-θ处有峰。
435.一种制备结晶的LXVIII型氟伐他汀钠的方法，其包括使氟伐他汀的低级烷基酯的丙酮溶液与氢氧化钠和甲醇混合，以使该晶形沉淀。
436.一种制备结晶的II型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在选自丁-1-醇和丙-2-醇的溶剂中加热固体氟伐他汀钠，
b)使II型从溶剂中结晶，和
c)使溶剂与II型分离。
437.一种制备结晶的III型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在选自丁-1-醇、乙酸乙酯和THF的溶剂中加热氟伐他汀钠，
b)将选自MTBE、己烷和环己烷的抗溶剂缓慢加入溶剂中，以诱发III型沉淀，和
c)使溶剂和抗溶剂与III型分离。
438.一种制备结晶的III型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在回流的乙醇中加热非晶形氟伐他汀钠，
b)使III型从乙醇中沉淀，和
c)使乙醇与III型分离。
439.一种制备结晶的V型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在回流的丁-1-醇中加热氟伐他汀钠，
b)将庚烷缓慢加入回流的溶液中，
c)使V型从溶液中沉淀，和
d)使丁-1-醇和庚烷与V型分离。
440.一种制备结晶的V型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)在回流温度下加热在乙醇:乙酸乙酯:丙-1-醇的三元溶剂系统中的氟伐他汀钠，
b)将正己烷加入溶液中，
c)使V型从溶液中沉淀，使乙醇、乙酸乙酯、丙-1-醇和正己烷与V型分离。
441.一种制备结晶的IX-1型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)加热在选自丁-1-醇、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙醇、甲苯、四氢呋喃和甲基乙基酮的溶剂中的氟伐他汀钠，
b)将选自正戊烷、乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、己烷和环己烷的抗溶剂加入溶剂中，以诱发IX-1型沉淀，和
c)使溶剂和抗溶剂与IX-1型分离。
442.一种制备结晶的XII型氟伐他汀钠的方法，它包括：
a)加热丁-1-醇中的氟伐他汀钠，
b)将1，4-二氧杂环己烷加入丁-1-醇中，以诱发XII型沉淀，和
c)使1，4-二氧杂环己烷和丁-1-醇与XII型分离。
443.一种氟伐他汀钠晶形，其特征为PXRD图案在4.9、5.9、7.2和12.3±0.2度2-θ处有峰。
444.权利要求443的晶形，其进一步的特征为在9.7、10.9和13.9±0.2度2-θ处有峰。
445.一种制备XCIII型氟伐他汀钠的方法，其包括使XV型氟伐他汀钠悬浮于丙-1-醇中获得XCIII型。
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