本发明的课题是提供一种简便的工业上制备喹啉酮衍生物的方法、在该制备方法中作为中间体有用的酰胺衍生物、由该制备方法得到的新的喹啉酮衍生物、以及以该喹啉酮衍生物为有效成分的医药品特别是抗变态反应剂。
本发明人等为解决上述课题,对喹啉酮衍生物的简便制备方法进行了研究,结果发现,使用通式(I)表示的酰胺衍生物作为中间体,使用碱性化合物使该酰胺衍生物分子内环化,从而以高收率得到种种目标喹啉酮衍生物,进而发现该喹啉酮衍生物作为抗变态反应剂非常有用,从而完成了本发明。
也就是说,本发明涉及如下的发明:
(1)通式(II)表示的喹啉酮衍生物的制备方法,其特征在于,使通式(I)表示的酰胺衍生物与碱性物质反应,进行分子内环化,得到通式(II)表示的喹啉酮衍生物,
式中,R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基;R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基;R3是反应性羧基;R4~R7分别独立地是选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基)、硝基、和R10OOC-(R10是氢原子、烷基、链烯基、芳基、或芳烷基)中的基团;
式中,R1、R2和R4~R7与通式(I)中含义相同。
(2)上述(1)中记载的制备方法,其中R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基、具有羟基的直链或支链碳数1~5的烷基、直链或支链碳数2~9链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链碳数1~10烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R4、R5和R7是氢原子;R6是R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基)。
(3)上述(1)中记载的制备方法,其中R1是氢原子;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R4、R5和R7是氢原子;R6是R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基)。
(4)上述(1)中记载的制备方法,其中R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基、直链或支链碳数1~5的具有羟基的烷基、直链或支链碳数2~9的链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R4、R5和R7是氢原子;R6是硝基。
(5)上述(1)中记载的制备方法,其中R1是氢原子;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、碳数7~9的芳烷基;R4、R5和R7是氢原子;R6是硝基。
(6)上述(1)中记载的制备方法,其中R1是氢原子、直链或支链的碳数1~9的烷基、直链或支链碳数1~5的具有羟基的烷基、直链或支链碳数2~9的链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10链烯基、碳数5~8的芳基、碳数7~9的芳烷基;R4、R5和R7是氢原子;R6是羟基、直链或支链碳数1~10的烷氧基、直链或支链碳数2~10的链烯氧基、或碳数7~9的芳烷氧基。
(7)上述(1)~(6)中任一项记载的制备方法,其中碱性物质是碱金属烷氧化物。
(8)上述(1)~(6)中任一项记载的制备方法,其中碱性物质是碱金属氨化物。
(9)以通式(I)表示的酰胺衍生物,
式中,R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基;R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基;R3是反应性羧基;R4、R5和R7是氢原子;R6是R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基)或硝基。
(10)上述(9)中记载的酰胺衍生物,其中R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基、具有羟基的直链或支链碳数1~5的烷基、直链或支链碳数2~9的链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的酰基。
(11)上述(10)记载的酰胺衍生物,其中R1是氢原子;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、碳数7~9的芳烷基;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基。
(12)上述(10)记载的酰胺衍生物,其中R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、碳数7~9的芳烷基。
(13)通式(II)表示的喹啉酮衍生物及其生理学上允许的盐,
式中,R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基;R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基;R4~R7分别独立地是选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基)、硝基、和R10OOC-(R10是氢原子、烷基、链烯基、芳基、或芳烷基)中的基团,但是R4、R5和R7是氢原子;R6是选自氢原子、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基)和硝基中的基团的化合物以及,R4、R5和R6是氢原子、R7是甲氧基的化合物除外。
(14)上述(13)中记载的喹啉酮衍生物及其生理学上允许的盐,其中R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基、具有羟基的直链或支链碳数1~5的烷基、直链或支链碳数2~9的链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链的碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或7~9的芳烷基;R4~R7分别独立地是选自氢原子、羟基、直链或支链碳数1~10的烷氧基、直链或支链碳数2~10的链烯基、直链或支链碳数2~10的链烯氧基、碳数5~8的芳基、碳数5~8的芳氧基、或碳数7~9的芳烷氧基中的基团;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基;R10是直链或支链的碳数1~10的烷基、直链或支链的碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基。
(15)上述(13)中记载的喹啉酮衍生物及其生理学上允许的盐,其中R1是氢原子;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R4~R7分别独立地是选自氢原子、羟基、直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数1~10的烷氧基、直链或支链碳数2~10的链烯基、直链或支链碳数2~10的链烯氧基、碳数5~8的芳氧基、或碳数7~9的芳烷氧基中的基团;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基;R10是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基。
(16)上述(13)中记载的喹啉酮衍生物及其生理学上允许的盐,其中R1是氢原子、或直链或支链的碳数1~9的烷基;R2是直链或支链的碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基。
(17)含有上述(13)~(16)中任一项记载的喹啉酮衍生物和/或生理学上允许的盐作为有效成分的医药品。
(18)含有上述(13)~(16)中任一项记载的喹啉酮衍生物和/或生理学上允许的盐作为有效成分的抗变态反应剂。
(19)上述(13)~(16)中任一项记载的喹啉酮衍生物及其生理学上允许的盐用于制备抗变态反应剂。
本发明的通式(I)中的R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、芳基;R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基。
R1中的烷基可以是直链或支链的烷基,具体可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、正庚基、辛基等,优选碳数1~9、更优选碳数1~7的烷基。
具有羟基的烷基的烷基可以是直链或支链的,例如可以举出羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、6-羟基戊基、1-羟基乙基等具有1个羟基的烷基,1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基丙基等具有2个羟基的烷基。
链烯基可以是直链或支链的链烯基,例如可以举出乙烯基、丙烯基、己烯基、辛烯基、异戊二烯基等,优选碳数2~9、更优选碳数3~7的链烯基。芳基例如可以举出呋喃基、吡啶基、苯基、可选具有取代基的苯基。具有取代基的苯基例如可以举出对甲基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基等,优选苯基。
芳烷基可以举出苄基、取代的苄基(如对甲氧基苄基、对羟基苄基、3,5-二甲基苄基)等,优选苄基。
R2中的烷基可以是直链或支链的烷基,具体可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、己基、正庚基、辛基、正癸基等,优选碳数1~10、更优选碳数1~8的烷基。
链烯基可以是直链或支链的链烯基,例如可以举出乙烯基、丙烯基、己烯基、辛烯基、异戊二烯基、香叶基等,优选碳数2~10、更优选碳数3~8的链烯基。芳基例如可以举出呋喃基、吡啶基、苯基、可选具有取代基的苯基。具有取代基的苯基例如可以举出对甲基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基等,优选苯基。
芳烷基可以举出苄基、取代的苄基(如对甲氧基苄基、对羟基苄基、3,5-二甲基苄基)等,优选苄基。
本发明通式(I)中的R3是反应性羧基,更具体地是具有与碳阴离子的反应性的羧基,具体可以举出羧基、羧酸酯基、羧酸硫酯基、酰卤等。特别优选羧酸酯基。
本发明的通式(I)中的R4~R7分别独立地是氢原子、羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基)、硝基、R10OOC-(R10是氢原子、烷基、链烯基、芳基、或芳烷基)。
其中所说的烷基、链烯基、芳基、芳烷基与上述说明的含义相同,在烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基中的烷基、链烯基、芳烷基也与上述含义相同。
本发明通式(I)中的R8、R9中的酰基,例如可以举出乙酰基、丙酰基、丁酰基等烷酰基,或苯酰基。苯酰基可以具有取代基,例如可以举出对羟基苯酰基、对甲氧基苯酰基、2,4-二羟基苯酰基、2,4-二甲氧基苯酰基等。
还可以是肉桂酰基或取代的肉桂酰基,取代的肉桂酰基例如可以举出2-羟基肉桂酰基、3-羟基肉桂酰基、4-羟基肉桂酰基、3,4-二羟基肉桂酰基、4-羟基-3-甲氧基肉桂酰基、3-羟基-4-甲氧基肉桂酰基、3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基、3,4,5-三甲氧基肉桂酰基等。
本发明的通式(I)中的R10是从烷基、链烯基、芳基、芳烷基中选出的基团,也与上述含义相同。
下面说明本发明的喹啉酮衍生物的制备方法。
本发明的通式(II)表示的喹啉酮衍生物由以下的反应路线制备。
反应路线中的R1~R7与上述含义相同。本发明的制备方法的特征在于使通式(I)表示的酰胺衍生物和碱性物质反应,然后进行分子内的环化反应。用于本发明的碱性物质,例如可以举出碱金属、碱金属烷氧化物、碱土金属烷氧化物、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氨化物等各种化合物。
作为碱金属,例如可以举出钠、钾等碱金属;碱金属烷氧化物例如可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱性物质;碱土金属烷氧化物例如可以举出甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钙、甲醇钡、乙醇钡、叔丁醇钡等。
碱金属氢化物例如可以举出氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物;碱土金属氢化物例如可以举出氢化钙等碱土金属氢化物。碱金属氨化物例如可以举出氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。
其中,碱性物质特别优选碱金属烷氧化物和碱金属氨化物。
环化反应所必须的碱性物质的量,通常为酰胺衍生物的1~5倍摩尔,优选2~3倍摩尔。例如,碱性物质使用氢化钠、叔丁醇钾、或二异丙基氨基锂时,使用相当于酰胺衍生物的2倍摩尔即为充分。
但是,当氮原子上的氢原子被取代的场合,即使使用4倍摩尔也不能进行目标环化反应,R1为本发明中上述记载的取代基是很重要的。例如,使2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯与4倍摩尔的氢化钠在THF中反应时,无法进行环化反应。
但是,当R1为甲基时,即氮原子上乙基取代的化合物(2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯)时,在同样的条件下使用2倍摩尔的氢化钠,能以高收率得到目的喹啉酮衍生物。另外,R2为氢原子时,不能进行本发明的目的环化反应。
本发明的制备方法中的反应,在不阻碍反应的有机溶剂中进行,例如苯、甲苯等烃类溶剂;甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类溶剂;二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂;N,N-二甲基甲酰胺、1-乙基-2-吡咯烷酮等酰胺类溶剂。
所用的碱性物质的种类不同,优选的有机溶剂也不同,但是使用碱金属烷氧化物的场合,一般优选醇类溶剂;使用作为碱金属氨化物的氨基锂、氨基钠、氨基钾时,优选使用液氨作为溶剂。
反应温度因所用的碱性物质、反应溶剂的种类而异,一般为-80℃~100℃,优选-50℃~50℃,反应时间通常为1~5小时。
本发明的酰胺衍生物,可以由通式(III)表示的胺衍生物的酰胺化制备。在通式(III)表示的胺衍生物中,A为氢原子的场合,在酰胺化后进行烷基化等,制备通式(I)表示的酰胺衍生物。另外,通式(I)表示的酰胺衍生物的取代基R4~R7有时也被导入通式(III)表示的胺衍生物中,也可以在通式(III)表示的胺衍生物的酰胺化后导入取代基R4~R7。例如,2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-苯甲酸乙酯的场合,可以通过使2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基苯甲酸乙酯与3,5-二甲氧基4-羟基肉桂酸反应来制备。
胺衍生物的酰胺化剂,例如有通式(IV)表示的酰卤或通式(V)表示的羧酸。
使用通式(IV)表示的酰卤时,反应优选在有机溶剂中进行,所用的有机溶剂例如可以举出苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂;二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂;N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类溶剂。
另外,没有特别添加反应促进物质的必要,但是也可以添加胺类促进剂如三乙胺或吡啶等碱性物质。反应时间因所用的试剂种类和反应温度而异,通常为30分钟~3小时。反应温度为-10℃~100℃,优选0℃~50℃。其中所用的酰卤可以举出氯化物、溴化物、碘化物,优选氯化物。
通过与通式(V)表示的羧酸衍生物的反应,也可以得到目标通式(I)表示的酰胺衍生物。此时,在有机溶剂中在酸催化剂存在下进行反应,可以得到目的酰胺衍生物。所用的有机溶剂例如优选苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂。
作为酸催化剂,优选用于由通常的脱水反应合成酰胺的酸类,例如盐酸、硫酸等无机酸类;对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸等有机酸类。在该反应中优选一边除去反应中生成的水至体系外,一边进行反应。反应时间因所用的试剂种类和反应温度而异,通常为1~10小时。反应温度为50℃~140℃,优选90℃~120℃。
本发明的新的酰胺衍生物,是由下列通式(I)表示的酰胺衍生物,
式中,R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基;R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基;R3是羧基;R4、R5和R7是氢原子;R6是R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原于、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基)或硝基。
详细地说是R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基、具有羟基的直链或支链碳数1~5的烷基、直链或支链碳数2~9的链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基的酰胺衍生物。
或R1是氢原子;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基的酰胺衍生物。
更详细地是R1是氢原子、或直链或支链的碳数1~9的烷基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基的酰胺衍生物。
本发明中的酰胺衍生物的具体例有,2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(癸氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(3,4-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(3,4-二甲基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、
2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-乙基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-乙基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-丙基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-丙基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丙基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-丁基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-丁基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-丁基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、
2-[N-己基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-辛基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-癸基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、
2-[N-(3-丁烯基)-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-(5-己烯基)-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(己氧基乙酰基)氨基[-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-香叶基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-异戊二烯基-[(5-己氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、
2-[N-苄基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-苄基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(香叶基氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、
2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-乙基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-乙基-[(丁氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丙基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丙基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丙基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-丁基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丁基-[(香叶基氧基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丁基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-丁基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-己基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-辛基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-(3-丁烯基)-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-(5-己烯基)-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(己氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-香叶基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-异戊二烯基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-苄基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-(2-羟乙基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-己胺基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-辛胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-癸胺基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-辛胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(香叶基氧基乙酰基)氨基]-4-辛胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-辛胺基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-辛胺基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-辛胺基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-乙烯基胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-(2-丙烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-(2-丙烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸甲酯、
2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-乙基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-乙基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丙基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丙基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基氨基)-苯甲酸乙酯、
2-[[N-丙基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(5-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-丁基-(香叶基氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-丁基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-丁基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(5-己烯基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-丁基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-香叶基氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-己基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-香叶基胺基-苯甲酸乙酯、2-[[N-辛基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-香叶基胺基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(香叶基氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-(2-丙烯基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-(3-丁烯基)-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-(5-己烯基)-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-(2-丙烯基)-(己氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-苯酰胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-香叶基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-苯酰胺基-苯甲酸乙酯、2-[[N-异戊二烯基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-苯酰胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-香叶基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-苄胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-苄基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-苄胺基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-苄基-[(4-羟基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-苄胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-肉桂酰基氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-肉桂酰基氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(4-羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(3,4-二羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(3-羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(香叶基氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-(N-甲基-乙酰基)氨基-苯甲酸甲酯、
2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-(N,N-二甲基)氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丙氧基乙酰基)氨基]-4-(N,N-二甲基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-(N,N-二甲基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-4-(N,N-二甲基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(N,N-二甲基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[[N-甲基-[(2-丙烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(N-甲基-乙酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(3-丁烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(N-乙基-乙酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(5-己烯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(N-乙基-乙酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(香叶基氧基乙酰基)氨基]-4-(N-丁基-乙酰基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-[N-(2-丙烯基)-乙酰基]氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(N-香叶基-乙酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-[(4-羟基苯氧基)乙酰基]氨基]]-4-(N-苄基-乙酰基)氨基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-(N-甲基-苄基)氨基-苯甲酸乙酯、
2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-癸基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(癸氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-(2-丙烯基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、2-[N-(2-羟乙基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯、
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-香叶基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-(3-羟基丙基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸甲酯、
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-苄胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-苄胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-甲胺基-苯甲酸甲酯、2-[[N-乙基-(3,4-二甲基苄氧基)乙酰基]氨基]]-4-己胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-二甲胺基-苯甲酸甲酯、
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-癸胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-乙烯基胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-己胺基-苯甲酸甲酯、2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-二甲胺基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-香叶基胺基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-[(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氨基]-苯甲酸乙酯、2-[[N-甲基-(2-吡啶基氧基)乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[[N-(2-呋喃基)甲基-甲氧基乙酰基]氨基]]-4-硝基-苯甲酸乙酯、2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-6-苯氧羰基-苯甲酸乙酯、
2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-6-癸氧羰基-苯甲酸乙酯、2-[[N-(3,5-二甲基苄氧基)-乙氧基乙酰基]氨基]]-6-己胺基-苯甲酸乙酯等,这些物质是合成作为医药特别是抗变态反应剂有用的喹啉酮衍生物的重要的中间体。
由本发明制备方法得到的新的喹啉酮衍生物,是由下列通式(II)表示的喹啉酮衍生物,
式中,R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基;R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基;R4~R7分别独立表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基;R8R9N-(R8与R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、酰基)、硝基、以及R10OOC-(R10是氢原子、烷基、链烯基、芳基、或芳烷基)组成的组中选择的基团。但是,R4、R5以及R7是氢原子;R6是从氢原子、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基或酰基)、以及硝基组成的组中选择的基团的化合物除外,以及R4、R5以及R6是氢原子;R7是甲氧基的化合物除外。
具体的喹啉酮衍生物是,R1是氢原子、直链或支链碳数1~9的烷基、具有羟基的直链或支链碳数1~5的烷基、直链或支链碳数2~9的链烯基、或碳数5~8的芳基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;
R4~R7分别独立地是从氢原子、羟基、直链或支链碳数为1~10的烷基、直链或支链碳数为1~10的烷氧基、直链或支链碳数为2~10的链烯基、直链或支链碳数为2~10的链烯氧基、碳数为5~8的芳基、碳数为5~8的芳氧基、或碳数为7~9的芳烷氧基组成的组中选择的基团;
R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基;R10是直链或支链碳数为1~10的烷基、直链或支链碳数为2~10的链烯基、碳数为5~8的芳基、或碳数为7~9的芳烷基的喹啉酮衍生物。
但是,R4、R5以及R7是氢原子;R6是从氢原子、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基或酰基)、以及硝基组成的组中选择的基团的化合物以及R4、R5以及R6是氢原子、R7是甲氧基的化合物除外。
更详细的喹啉酮衍生物是,R1是氢原子;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基;R4~R7分别独立地是从氢原子、羟基、直链或支链碳数为1~10的烷基、直链或支链碳数为1~10的烷氧基、直链或支链碳数为2~10的链烯基、直链或支链碳数为2~10的链烯氧基、碳数为5~8的芳基、碳数为5~8的芳氧基、或碳数为7~9的芳烷氧基组成的组中选择的基团;R8和R9分别独立地是氢原子、碳数1~10的烷基、碳数2~10的链烯基、碳数7~9的芳烷基、或碳数2~12的酰基;R10是直链或支链碳数为1~10的烷基、直链或支链碳数为2~10的链烯基、碳数为5~8的芳基、或碳数为7~9的芳烷基的喹啉酮衍生物。
但是,R4、R5以及R7是氢原子;R6是从氢原子、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基或酰基)、以及硝基组成的组中选择的基团的化合物以及R4、R5以及R6是氢原子、R7是甲氧基的化合物除外。
更具体的喹啉酮衍生物是,R1是氢原子、或直链或支链的碳数1~9的烷基;R2是直链或支链碳数1~10的烷基、直链或支链碳数2~10的链烯基、碳数5~8的芳基、或碳数7~9的芳烷基的喹啉酮衍生物。
但是,R4、R5以及R7是氢原子;R6是从氢原子、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基或酰基)、以及硝基组成的组中选择的基团的化合物以及R4、R5以及R6是氢原子、R7是甲氧基的化合物除外。
本发明制备的喹啉酮衍生物的具体例有:
7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、5-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、6-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、7-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-癸基-2(1H)-喹啉酮、
7-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮、7-硝基-3-癸氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、7-硝基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮、7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-(2-羟乙基)-2(1H)-喹啉酮、
6-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-(6-羟己基)-2(1H)-喹啉酮、7-氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-香叶基-2(1H)-喹啉酮、5-氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-氨基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-氨基-3-香叶基氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
7-氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-氨基-3-丁氧基-4-羟基-1-(2-呋喃甲基)-2(1H)-喹啉酮、7-氨基-3-苄氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-氨基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-(2-羟乙基)-2(1H)-喹啉酮、
7-苯酰胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-乙酰胺基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-乙酰胺基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-乙酰胺基-3-香叶基氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-[(4-羟基-3,5-二甲氧基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
7-[(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-乙酰胺基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-苯酰胺基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-甲胺基-3-苄氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
7-己胺基-3-(3,4-二甲基苄氧基)-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、7-二甲胺基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-苄胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-癸胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-乙烯胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
6-(2-呋喃甲基)氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-(2-吡啶甲基)氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-(3,4-二甲基苄基)氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-香叶基胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-丙烯胺基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
6-苄甲胺基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-丁胺基-3-香叶基氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-己胺基-3-苄氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-羟基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-羟基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、6-羟基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、8-羟基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、7-羟基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
7-羟基-3-辛氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮、7-乙烯氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-辛氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-癸氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
5-苯氧基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、5-香叶氧基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、6-丙烯氧基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、8-苄氧基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、
7-甲氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-丁氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮、7-甲基-3-辛氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮、7-己基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-癸基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
6-丙烯基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-香叶基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-(3,4-二甲基苄基)-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-丁基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、6-苯基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、
6-丙烯基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、8-甲基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、7-甲基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-丁基-3-辛氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮、
5,7-二羟基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5,7-二羟基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、5,7-二甲氧基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、5,7-二苄氧基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、5,7-二丙烯氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
5-乙氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-丙烯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-羟基羰基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
7-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-苄基氨基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-癸基-2(1H)-喹啉酮、6-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-(6-羟基己基)-2(1H)-喹啉酮、5-氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-香叶基-2(1H)-喹啉酮、
7-[(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-甲基氨基-3-苄氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-己胺基-3-(3,5-二甲基苄氧基)-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮、6-癸胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-乙烯基氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
6-(3,5-二甲基苄基氨基)-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-(2-丙烯氧基)-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、7-甲基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-(2-丙烯基)-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-丁基-3-辛氧基-4-羟基-1-(2-丙烯基)-2(1H)-喹啉酮、
7-硝基-3-(2-吡啶氧基)-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-(2-呋喃基)甲基-2(1H)-喹啉酮、5-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
5-癸氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-己胺基-3-乙氧基-4-羟基-1-(3,5-二甲基苄氧基)-2(1H)-喹啉酮、
5-硝基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-硝基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-硝基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-[(3,5-二甲氧基4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-己胺基-5-乙基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-甲氧基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、6-苄氧基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、6-丙烯氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、
6-乙氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-丙烯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-羟基羰基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-甲氧基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮、8-苄氧基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮、8-丙烯氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-乙氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-丙烯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-羟基羰基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5-辛氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、6-己基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-己氧基-3-己氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-辛基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-甲基氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-癸胺基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮等。上述化合物及其生理学允许的盐如下文实施例所述,具有抑制变态反应的作用,而且低毒性,作为抗变态反应剂对各种变态反应性疾病的治疗或预防是极其有用的。
本发明所指的变态反应性疾病,是指由于外源性或内源性抗原使机体免疫系统过度活化而产生的疾病,例如速发型哮喘、缓发型哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性肺炎、变应性皮炎、过敏接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎、花粉症、食物过敏、过敏性肠炎、过敏性大肠炎、药物变态反应、自身免疫性疾病等。
以本发明化合物作为有效成分的抗变态反应剂,可制成口服(内服或吸入)或非经口给药(例如静脉内给药、皮下给药、经皮给药或直肠内给药等),调制分别按与给药方式相应的剂型。
上述制剂,根据用途可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、糖锭剂、舌下剂、栓剂、软膏剂、注射剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂等剂型。
制剂时,例如可使用该剂型常用的无毒的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、等张化剂、缓冲剂、包衣剂、矫味剂、增溶剂、基质、分散剂、稳定化剂、着色剂等添加剂,按公知的方法制剂。上述无毒的添加剂具体列举如下。
赋形剂例如:淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸和硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝·镁、合成hydrotalcite、聚环氧乙烷衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸山梨聚糖等。
粘合剂例如:淀粉及其衍生物(α-淀粉、糊精等)、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等)、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇等。
崩解剂例如:淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钠等)、西黄蓍胶、明胶、琼脂等。
润滑剂例如:硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸和硅酸盐类(轻质无水硅酸天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙二醇等。
防腐剂例如:对羟基苯甲酸酯类。亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、聚磷酸钙、聚磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇类(氯丁醇、苄醇等)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苯酚、甲苯酚、氯甲苯酚、脱氢醋酸、脱氢醋酸钠、山梨酸甘油酯、糖类等。
抗氧化剂例如:亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、表山梨酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫丙三醇、丁基羟基茴香酚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、L-抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α-生育酚等。
等张化剂例如:氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等。缓冲剂例如:碳酸钠、盐酸、硼酸、磷酸盐(磷酸氢钠等)。
包衣剂例如:纤维素衍生物(羟丙基纤维素、醋酸苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙酰基二乙基氨基乙酸乙烯酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物等。
矫味剂例如:糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精钠、糖醇类等。增溶剂例如:乙二胺、烟酰胺、糖精钠、柠檬酸、柠檬酸盐、苯甲酸钠、皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪酸酯等。
基质例如:脂肪(豚脂等)、植物油(橄榄油、芝麻油等)、矿油、羊毛脂酸、凡士林、石蜡、蜡、树脂、硅藻土、甘油、二醇油、高级醇类(硬脂醇、鲸蜡醇等)。
分散剂例如:阿拉伯胶、西黄蓍胶、纤维素衍生物(甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯类、倍半油酸脱水山梨醇、单硬脂酸铝、藻酸钠、聚山梨醇酯类、缩水山梨醇脂肪酸酯类等。稳定剂例如:亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠等)、氮、二氧化碳等。
上述制剂中本发明化合物的含量,根据剂型而异,一般期望浓度在0.01~100重量%。
本发明抗变态反应剂的给药量,根据给药对象一以人为代表的温血动物的种类、症状的轻重、医生的诊断,可在较广的范围内变化,一般经口给药时,有效成分每千克体重每日0.01~50mg、优选0.05~10mg。
非经口给药时,优选每千克体重每日0.01~10mg、优选0.01~5mg。上述给药量每日可一次或多次给药,可因患者症状的轻重、医生的诊断而相应调整。
实施例
以下,根据实施例具体说明本发明,本实施例的范围并不限定本发明范围。
实施例1
2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物1)
4-硝基氨茴酸乙酯20.00g(95.15mmol)与60ml甲苯混合,加入辛氧基乙酸19.71g(104.67mmol)、对甲苯磺酸·1水合物0.91g(4.76mmol),在115~120℃搅拌反应6小时(边除去反应中生成的水边进行反应)。
反应液冷却至30℃以下,加入三乙胺0.53g(5.71mmol),然后减压浓缩反应液。向粗产物中加入100ml甲醇,在40℃搅拌,然后冷却至5℃以下,搅拌1小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到41.64g标题化合物。(收率93.9%)
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);11.86(s,1H),9.68(s,1H),8.21(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),4.22(m,2H),4.13(s,2H),3.63(t,2H,J=6.4Hz),1.80~1.20(m,15H),0.88(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);3240,2850,1740,1550,1345
元素分析:C19H28N2O6
计算值(%):C59.98;H7.42;N7.36;O25.23
实测值(%):C59.75;H7.57;N7.26;O25.42
实施例2
2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物1)
4-硝基氨茴酸乙酯20.00g(95.15mmol)与60ml四氢呋喃混合,在5~15℃下滴加入辛氧基乙酰氯21.63g(104.67mmol)、在同样温度下加入三乙胺11.65g(115.14mmol),然后搅拌1小时。
过滤反应液,将所得的滤液减压浓缩,得到粗产物。向粗产物中加入100ml甲醇,在40℃搅拌,然后在5℃冷却搅拌1小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到41.91g标题化合物。(收率94.5%)
所得化合物的性质常数与实施例1所得化合物相同。
实施例3
2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物2)
2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯10.00g(26.28mmol)加入2-甲氧基乙醇58.00ml和16ml甲苯的混合溶液。在20℃以下加入6.88g(105.21mmol)锌粉。在45℃以下滴入9.47g醋酸,搅拌1小时。然后升温至80~85℃,搅拌反应3小时。
冷却至30℃后,过滤反应液,用50ml甲苯洗涤固形物。滤液加入30ml水,10%硫酸10g,静置分液。水层用甲苯萃取,甲苯层用30ml水洗,然后用5%碳酸氢钠水溶液30ml洗,然后减压浓缩。向所得的粗产物中加入31ml庚烷,冷却至5~10℃,滤出结晶,减压干燥,得到9.07g标题化合物。(收率98.4%)
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);11.96(s,1H),8.13(s,1H),7.88(d,1H,J=8.8Hz),6.32(d,1H,J=8.8Hz),4.35(t,2H,J=5.2Hz),4.22(bs,2H),4.07(s,2H),3.74(t,2H,J=5.2Hz),1.80~1.20(m,15H),0.88(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);3350,2850,1725
元素分析:C19H30N2O4
计算值(%):C65.11;H8.63;N7.99;O18.26
实测值(%):C65.23;H8.57;N7.86;O18.34
实施例4
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物3)
2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯10.00g(28.53mmol)溶于50mlDMF冷却至0~5℃,加入0.99g(14.27mmol)乙醇钠,冷却至-10℃~-5℃,加入2.20g(17.12mmol)硫酸二甲酯。
搅拌1小时后,加入0.99g(14.27mmol)乙醇钠,滴加2.20g(17.12mmol)硫酸二甲酯。搅拌1小时后加入0.40g(5.71mmol)乙醇钠,滴加0.88g(6.85mmol)硫酸二甲酯。搅拌1小时后,加入0.40g(5.71mmol)乙醇钠,滴加0.88g(6.85mmol)硫酸二甲酯。
搅拌1小时后,在20℃以下加入1%硫酸5.00g,水50ml,静置分液。向甲苯层中加入50ml水,静置分液,然后将甲苯层冷却至0~5℃,搅拌1小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到标题化合物(3)8.54g。(收率80.0%)1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);7.94(d,1H,J=8.0Hz),6.65(d,1H,J=8.0Hz),6.32(d,1H,J=1.6Hz),4.40(s,2H),4.27(m,2H),3.85(m,2H),3.40(m,2H),3.18(s,3H),1.80~1.20(m,15H),0.87(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);3350,2850,1725
元素分析:C20H32N2O4
计算值(%):C65.90;H8.85;N7.69;O17.56
实测值(%):C65.73;H8.77;N7.83;O17.67
实施例5
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-苯甲酸乙酯(化合物4)
3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸8.20g(36.2mmol)加入30ml THF、0.265g(3.62mmol)DMF的混合溶液中,冷却至0℃,在0~10℃下滴入4.31g(36.2mmol)氯化亚硫酰,搅拌1小时,然后滴入12.00g(32.9mmol)2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯的36ml THF溶液。
在5~10℃下搅拌30分钟,滴入7.80g(82.2mmol)吡啶,搅拌30分钟。向反应液中加入60ml甲苯,60ml水,分液。用10%碳酸氢钾溶液洗甲苯层2次,以硫酸镁干燥,减压浓缩。用硅胶柱层析(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/2)精制,得到17.66g标题化合物(4)。(收率94.0%)
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS);10.52(s,1H),8.94(s,1H),7.96(d,1H,J=8.8Hz),7.83(d,1H,J=2.0Hz),7.76(d,1H,J=8.8Hz),7.57(d,1H,J=15.6Hz),6.93(s,2H),6.68(d,1H,J=15.6Hz),4.24(q,2H),3.85(s,6H),3.78(s,3H),3.68(m,2H),3.38(s,3H),3.27(m,2H),1.40~1.10(m,12H),0.83(m,3H)
IR(KBr,cm-1);3350,1745,1680,1225
元素分析:C31H42N2O8
计算值(%):C65.24;H7.42;N4.91;O22.42
实测值(%):C65.35;H7.35;N4.96;O22.34
实施例6
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯(化合物5)
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯5.0g用15ml乙酸乙酯溶解,加入醋酐3.0g,室温搅拌2小时。反应液减压干燥,粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到4.73g标题化合物(5)。(收率85.0%)
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS);10.52(s,1H),7.94(d,1H,J=8.0Hz),6.65(d,1H,J=8.0Hz),6.32(d,1H,J=1.6Hz),4.24(q,2H),3.78(s,3H),3.68(m,2H),3.38(s,3H),3.27(m,2H),2.34(s,3H),1.40~1.10(m,12H),0.83(m,3H)
IR(KBr,cm-1);3350,1745,1680,1225
元素分析:C22H34N2O5
计算值(%):C65.00;H8.43;N6.89;O19.68
实测值(%):C65.12;H8.35;N6.96;O19.57
实施例7
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物6)
除用2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯代替2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯外,以实施例4同样方法得到标题化合物(6)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.68(s,1H),8.21(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),4.23(t,2H,J=7.2Hz),4.13(s,2H),3.78(s,3H),3.56(s,3H),1.15(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345,1225
元素分析:C13H16N2O6
计算值(%):C52.70;H5.44;N9.46;O32.40
实测值(%):C52.55;H5.35;N9.44;O32.66
实施例8
2-[N-甲基-(癸氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物7)
除用2-[(癸氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯代替2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯外,以实施例4同样方法得到标题化合物(7)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.68(s,1H),8.21(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),4.22(m,2H),4.13(s,2H),3.63(t,2H,J=6.4Hz),3.56(s,3H),1.80~1.20(m,19H),0.88(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345,1225
元素分析:C22H34N2O6
计算值(%):C62.54;H8.11;N6.63;O22.72
实测值(%):C62.55;H8.05;N6.43;O22.97
实施例9
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-苄基氨基-苯甲酸乙酯(化合物8)
除用2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-4-苄基氨基-苯甲酸乙酯代替2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯外,以实施例4同样方法得到标题化合物(8)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);8.13(s,1H),7.88(d,1H,J=8.8Hz),7.22(m,5H),6.32(d,1H,J=8.8Hz),5.23(s,1H),5.15(s,2H),4.25(t,2H,J=5.2Hz),4.07(s,2H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),1.22(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);3350,2850,1725,1225
元素分析:C20H24N2O4
计算值(%):C67.39;H6.79;N7.86;O17.96
实测值(%):C67.55;H6.84;N7.83;O17.78
实施例10
2-[N-癸基-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物9)
除用4-硝基-N-癸基氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯、用丁氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,以实施例1同样方法得到标题化合物(9)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.68(s,1H),8.21(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),4.22(m,4H),4.13(s,2H),3.63(m,2H),2.25~1.20(m,20H),1.23(t,3H,J=7.0Hz),0.88(m,6H)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345
元素分析:C25H40N2O6
计算值(%):C64.63;H8.68;N6.03;O20.66
实测值(%):C64.55;H8.84;N6.00;O20.61
实施例11
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-癸胺基-苯甲酸乙酯(化合物10)
除用4-癸胺基-N-甲基氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯、用甲氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,以实施例1同样方法得到标题化合物(10)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);8.13(s,1H),7.88(d,1H,J=8.8Hz),6.32(d,1H,J=8.8Hz),5.23(s,1H),4.25(t,2H,J=5.2Hz),4.07(s,2H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),2.25~1.26(m,21H),0.90(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);3350,2850,1725,1225
元素分析:C23H38N2O4
计算值(%):C67.94;H9.42;N6.89;O15.74
实测值(%):C67.99;H9.34;N6.78;O15.89
实施例12
2-[N-(2-丙烯基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物11)
除用4-硝基-N-(2-丙烯基)氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯、用甲氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,以实施例1同样方法得到标题化合物(11)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.68(s,1H),8.21(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),5.95(m,1H),5.20~5.02(m,2H),4.23(t,2H,J=7.2Hz),4.13(s,2H),3.78(s,3H),3.45(d,2H,J=7.2Hz),1.15(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345
元素分析:C15H18N2O6
计算值(%):C57.48;H5.43;N8.38;O28.72
实测值(%):C57.55;H5.45;N8.22;O28.78
实施例13
2-[N-香叶基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-氨基-苯甲酸乙酯(化合物12)
除用2-[N-香叶基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯代替2-[(辛氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯外,以实施例3同样方法得到标题化合物(12)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);8.13(s,1H),7.88(d,1H,J=8.8Hz),6.32(d,1H,J=8.8Hz),5.40(m,1H),5.10(m,1H),4.35(t,2H,J=5.2Hz),4.22(bs,2H),4.07(s,2H),3.74(t,2H,J=5.2Hz),3.45(m,2H),2.25~1.55(m,13H),1.18(m,6H)
IR(KBr,cm-1);3350,2850,1725,1225
元素分析:C23H34N2O4
计算值(%):C68.63;H8.51;N6.96;O15.90
实测值(%):C68.55;H8.57;N6.86;O16.02
实施例14
2-[N-甲基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯(化合物13)
除用4-乙酰氨基-N-甲基氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯、用香叶氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,以实施例1同样方法得到标题化合物(13)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);10.89(s,1H),8.13(s,1H),7.88(d,1H,J=8.8Hz),6.32(d,1H,J=8.8Hz),5.40(m,1H),5.10(m,1H),4.13(t,2H,J=5.2Hz),4.07(s,2H),3.74(t,2H,J=5.2Hz),3.55(s,3H),2.25~1.55(m,13H),2.23(s,3H),1.18(m,3H)
IR(KBr,cm-1);3350,2850,1725,1225
元素分析:C24H34N2O5
计算值(%):C66.95;H7.96;N6.51;O18.58
实测值(%):C66.89;H7.97;N6.45;O18.69
实施例15
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-二甲氨基-苯甲酸乙酯(化合物14)
除用4-二甲氨基-N-甲基氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯外,以实施例1同样方法得到标题化合物(14)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);7.94(d,1H,J=8.0Hz),6.65(d,1H,J=8.0Hz),6.32(d,1H,J=1.6Hz),4.27(m,2H),4.06(s,2H),3.78(m,2H),3.18(s,3H),2.56(s,6H),1.80~1.20(m,15H),0.87(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1725,1225
元素分析:C22H36N2O4
计算值(%):C67.31;H9.24;N7.14;O16.30
实测值(%):C67.34;H9.14;N7.13;O16.39
实施例16
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-乙烯基氨基-苯甲酸乙酯(化合物15)
除用4-乙烯基氨基-N-甲基氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯、用甲氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,以实施例1同样方法得到标题化合物(15)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);7.88(d,1H,J=8.0Hz),6.65(d,1H,J=8.0Hz),6.32(d,1H,J=1.6Hz),6.23(m,1H),5.26(s,1H),4.90(m,1H),4.56(m,1H),4.25(t,2H,J=5.2Hz),4.07(s,2H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),1.22(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1725,1225
元素分析:C15H20N2O4
计算值(%):C61.63;H6.90;N9.58;O21.89
实测值(%):C61.55;H6.84;N9.43;O22.18
实施例17
2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-香叶基氨基-苯甲酸乙酯(化合物16)
除用4-香叶基氨基-N-甲基氨茴酸乙酯代替4-硝基-氨茴酸乙酯、用甲氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,以实施例1同样方法得到标题化合物(16)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);7.88(d,1H,J=8.0Hz),6.65(d,1H,J=8.0Hz),6.32(d,1H,J=1.6Hz),6.23(m,1H),5.45(m,1H),5.26(s,1H),5.08(m,1H),4.10(d,2H,J=7.5Hz),4.25(t,2H,J=5.2Hz),4.10(d,2H,J=7.5Hz),4.07(s,2H),3.58(s,3H),2.25~1.55(m,13H),1.22(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1725,1225
元素分析:C23H34N2O4
计算值(%):C68.63;H8.51;N6.96;O15.90
实测值(%):C68.55;H8.64;N6.93;O15.88
实施例18
2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-[(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氨基]-苯甲酸乙酯(化合物17)
除用3,4,5-三甲氧基肉桂酸代替3,4-二甲氧基-4-羟基肉桂酸外,以实施例5同样方法得到标题化合物(17)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS);10.52(s,1H),7.96(d,1H,J=8.8Hz),7.83(d,1H,J=2.0Hz),7.76(d,1H,J=8.8Hz),7.57(d,1H,J=15.6Hz),6.93(s,2H),6.68(d,1H,J=15.6Hz),4.24(q,2H),3.78(s,9H),3.78(s,3H),3.68(m,2H),3.38(s,3H),3.27(m,2H),1.40~1.10(m,12H),0.83(m,3H)
IR(KBr,cm-1);3350,1745,1680,1225
元素分析:C33H44N2O8
计算值(%):C65.73;H7.59;N4.79;O21.89
实测值(%):C65.67;H7.55;N4.86;O21.92
实施例19
7-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物18)
叔丁醇钾16.25g(144.9mmol)加入THF 97ml中,搅拌溶解。冷却至0℃后,在0~10℃下滴加将18.77g(2.9mmol)2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯用56ml THF溶解的溶液。在20℃下滴加2mol/L的盐酸85g,加入乙酸乙酯38ml,静置分液。有机层用60g 1%NaCl溶液洗3次,减压浓缩。残渣加入异丙醇70ml,在0-5℃搅拌2小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到标题化合物(18)15.87g。(收率92%)
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.39(s,1H),10.29(s,1H),8.92(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.53(d,1H,J=15.6Hz),7.49(s,1H),6.93(s,2H),6.75(d,1H,J=15.6Hz),3.92(t,2H,J=6.8Hz),3.82(s,6H),3.54(s,3H),1.68(m,2H),1.25(m,10H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1600,1515,1250,1100
元素分析:C29H36N2O7
计算值(%):C66.39;H6.92;N5.34;O21.35
实测值(%):C66.45;H7.08;N4.96;O21.51
实施例20
7-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物18)
氢化钠5.80g(含油,浓度60%,144.9mmol)加入90ml THF,搅拌溶解。冷却至0℃后,在0~10℃下滴加将18.77g(32.9mmol)2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯用56ml THF溶解的溶液。
在20℃下滴加2mol/L的盐酸85g,加入乙酸乙酯38ml,静置分液。有机层用60g 1%NaCl溶液洗3次,减压浓缩。残渣加入异丙醇70ml,在0~5℃搅拌2小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到标题化合物(18)15.70g。(收率92%)所得化合物的物理常数值与实施例19所得的化合物相同。
实施例21
7-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物18)
THF 150ml中,将1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷23.39g(144.9mmol)用正丁基锂72.5ml(2.0M己烷溶液,144.9mmol)按常规方法处理。冷却至-50℃后,在-40℃下滴加将18.77g(32.9mmol)2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯用50ml THF溶解的溶液。
在0℃下滴加2mol/L的盐酸85g,加入乙酸乙酯38ml,静置分液。有机层用60g 1%NaCl溶液洗3次,减压浓缩。残渣加入异丙醇70ml,在0~5℃搅拌2小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到标题化合物(18)16.05g。(收率93%)所得化合物的物理常数值与实施例19所得的化合物相同。
实施例22
7-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物18)
THF 150ml中,将二异丙胺14.66g(144.9mmol)用正丁基锂72.5ml(2.0M己烷溶液,144.9mmol)按常规方法处理。冷却至-50℃后,在-40℃下滴加将18.77g(32.9mmol)2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯用50ml THF溶解的溶液。在0℃下滴加2mol/L的盐酸85g,加入乙酸乙酯38ml,静置分液。有机层用60g 1%NaCl溶液洗3次,减压浓缩。残渣加入异丙醇70ml,在0~5℃搅拌2小时。滤出析出的结晶,减压干燥,得到标题化合物(18)15.18g。(收率88%)所得化合物的物理常数值与实施例19所得的化合物相同。
实施例23
7-乙酰氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物19)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(19)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.28(s,1H),10.23(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),7.42(d,1H,J=8.8Hz),3.94(t,2H,J=6.8Hz),3.52(s,3H),2.10(s,3H),1.69(m,2H),1.25(m,10H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C20H28N2O4
计算值(%):C66.64;H7.83;N7.77;O17.76
实测值(%):C66.55;H7.78;N7.86;O17.81
实施例24
7-苯酰氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物20)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-苯酰氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(20)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.28(s,1H),10.23(s,1H),8.10(m,2H),7.85(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),7.60~7.45(m,3H),7.42(d,1H,J=8.8Hz),3.94(t,2H,J=6.8Hz),3.52(s,3H),1.69(m,2H),1.25(m,10H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C25H30N2O4
计算值(%):C71.06;H7.16;N6.63;O15.15
实测值(%):C71.00;H7.28;N6.56;O15.16
实施例25
7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物21)
除用2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(21)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.05(m,3H),3.75(s,3H),3.68(d,2H,J=6.8Hz),1.23(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C12H12N2O5
计算值(%):C54.54;H4.58;N10.60;O30.28
实测值(%):C54.44;H4.65;N10.56;O30.35
实施例26
6-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮(化合物22)
除用2-[N-辛基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(22)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.05(m,3H),3.75(s,3H),3.68(d,2H,J=6.8Hz),1.87~1.23(m,12H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3500,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C18H24N2O5
计算值(%):C62.05;H6.94;N8.04;O22.96
实测值(%):C62.00;H7.08;N8.02;O22.90
实施例27
5-氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物23)
除用2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(23)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.88~7.50(m,3H),5.90(bs,2H),4.23(q,2H,J=6.8Hz),3.65(s,3H),1.23(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C12H14N2O3
计算值(%):C61.52;H6.02;N11.96;O20.49
实测值(%):C61.55;H6.07;N11.78;O20.60
实施例28
6-氨基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物24)
除用2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-5-氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(24)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.90~7.23(m,8H),5.65(bs,2H),3.65(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C16H14N2O3
计算值(%):C68.07;H5.00;N9.92;O17.0 0
实测值(%):C68.00;H5.18;N9.89;O16.93
实施例29
5-乙酰氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物25)
除用2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(25)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.07(s,1H),10.85(s,1H),7.90~7.23(m,3H),4.22(m,2H),3.65(s,3H),2.35(s,3H),1.23(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C16H14N2O3
计算值(%):C60.86;H5.84;N10.14;O23.16
实测值(%):C60.99;H5.78;N10.09;O23.14
实施例30
6-乙酰氨基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物26)
除用2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-乙酰氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(26)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.07(s,1H),10.85(s,1H),7.90~7.23(m,8H),3.65(s,3H),2.35(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C18H16N2O3
计算值(%):C66.66;H4.97;N8.64;O19.73
实测值(%):C66.54;H4.90;N8.66;O19.90
实施例31
5-丙烯基氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物27)
除用2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-丙烯基氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(27)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.90~7.23(m,3H),5.96(m,1H),5.26(m,3H),4.22(m,2H),3.88(m,2H),3.65(s,3H),1.23(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C15H18N2O3
计算值(%):C65.67;H6.61;N10.21;O17.50
实测值(%):C65.55;H6.64;N10.34;O17.47
实施例32
6-苄基氨基-3-苯氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物28)
除用2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-5-苄基氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(28)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.90~7.15(m,13H),5.26(s,1H),3.65(s,3H),3.45(m,2H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C23H20N2O3
计算值(%):C74.17;H5.41;N7.52;O12.89
实测值(%):C74.00;H5.48;N7.56;O12.96
实施例33
5-羟基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物29)
除用2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-羟基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(29)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.07(s,1H),10.75(s,1H),7.65~7.13(m,3H),4.22(m,2H),3.65(t,2H),1.23(m,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C13H15N1O4
计算值(%):C62.64;H6.07;N5.62;O25.68
实测值(%):C62.68;H6.05;N5.56;O25.71
实施例34
7-羟基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物30)
除用2-[N-甲基-(乙氧基乙酰基)氨基]-4-羟基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(30)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.23(s,1H),9.98(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,1H,J=7.2Hz),7.50(d,1H,J=7.2Hz),4.23(d,2H,J=7.6Hz),3.54(s,3H),1.86~1.45(m,12H),0.97(t,3H,J=7.5Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C18H25N1O4
计算值(%):C67.69;H7.89;N4.39;O20.04
实测值(%):C67.78;H7.78;N4.44;O20.00
实施例35
5-苯氧基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物31)
除用2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-苯氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(31)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.75(s,1H),7.65~7.13(m,8H),4.22(m,2H),3.65(t,2H),1.23(m,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C19H19N2O4
计算值(%):C70.14;H5.89;N4.31;O19.67
实测值(%):C70.08;H5.78;N4.46;O19.68
实施例36
7-甲氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物32)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(32)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.23(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,1H,J=7.2Hz),7.50(d,1H,J=7.2Hz),4.23(d,2H,J=7.6Hz),3.78(s,3H),3.54(s,3H),1.86~1.45(m,12H),0.97(t,3H,J=7.5Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C19H27N1O4
计算值(%):C68.44;H8.16;N4.20;O19.20
实测值(%):C68.24;H8.28;N4.21;O19.27
实施例37
7-丁氧基-3-辛氧基-4-羟基-1-丙烯基-2(1H)-喹啉酮(化合物33)
除用2-[N-丙烯基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-丁氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(33)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.02(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,1H,J=7.2Hz),7.50(d,1H,J=7.2Hz),5.95(m,1H),5.10(m,2H),4.23(m,4H),3.30(d,2H,J=7.2Hz),1.86~1.45(m,16H),0.97(m,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C24H35N1O4
计算值(%):C71.79;H8.79;N3.49;O15.94
实测值(%):C71.67;H8.66;N3.48;O16.19
实施例38
6-苯基-3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮(化合物34)
除用2-[N-辛基-(苯氧基乙酰基)氨基]-5-苯基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(34)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.90~7.15(m,13H),3.65(d,2H,J=6.8Hz),1.84~1.23(m,12H),0.90(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C29H31N1O4
计算值(%):C76.12;H6.83;N3.06;O13.99
实测值(%):C76.01;H6.87;N3.05;O14.07
实施例39
7-甲基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物35)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(35)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.23(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,1H,J=7.2Hz),7.50(d,1H,J=7.2Hz),4.23(d,2H,J=7.6Hz),3.54(s,3H),2.25(s,3H),1.86~1.45(m,12H),0.97(t,3H,J=7.5Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C19H27N1O3
计算值(%):C71.89;H8.57;N4.41;O15.12
实测值(%):C71.77;H8.43;N4.45;O15.35
实施例40
5,7-二羟基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物36)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-3,5-二羟基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(36)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.23(s,1H),10.87(s,1H),10.23(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),3.89(s,3H),3.64(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C11H11N1O5
计算值(%):C71.06;H7.16;N6.63;O15.15
实测值(%):C71.00;H7.28;N6.56;O15.16
实施例41
5,7-二苄氧基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮(化合物37)
除用2-[N-苄基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(37)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.87(s,1H),7.65~7.13(m,23H),5.40(m,1H),5.10(m,1H),4.12(m,2H),2.15~1.60(m,13)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1250,1100
元素分析:C40H41N1O5
计算值(%):C78.02;H6.71;N2.27;O12.99
实测值(%):C78.00;H6.78;N2.34;O12.88
实施例42
5-乙氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物38)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-6-乙氧羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(38)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.68(s,1H),7.88~7.55(m,3H),4.22(t,2H,J=6.9Hz),3.84(t,2H,J=6.8Hz),3.62(s,3H),1.78~1.34(m,4H),1.22(t,3H,J=6.8Hz),0.96(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C17H21N1O5
计算值(%):C63.93;H6.63;N4.39;O25.05
实测值(%):C63.99;H6.56;N4.23;O25.22
实施例43
7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-(2-羟乙基)-2(1H)-喹啉酮(化合物39)
除用2-[N-(2-羟乙基)-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-羟甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(39)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.05(m,3H),3.75(s,3H),3.68(m,3H),2.88(m,2H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1400,1250
元素分析:C12H12N2O6
计算值(%):C51.43;H4.32;N9.99;O34.26
实测值(%):C51.33;H4.35;N10.01;O34.31
实施例44
7-乙酰氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物19)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯、用乙醇镁代替叔丁醇钾外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(19)。
实施例45
7-乙酰氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物19)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯、用氢化钙代替氢化钠外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(19)。
实施例46
5-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物40)
除用2-[N-乙基-(甲氧基乙酰基)氨基]-6-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例25相同方法,制得标题化合物(40)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.09(m,3H),3.75(s,3H),3.68(d,2H,J=6.8Hz),1.23(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C12H12N2O5
计算值(%):C54.54;H4.58;N10.60;O30.28
实测值(%):C54.43;H4.45;N10.67;O30.45
实施例47
6-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-癸基-2(1H)-喹啉酮(化合物41)
除用2-[N-癸基-(丁氧基乙酰基)氨基]-5-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(41)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.09(m,3H),4.12(d,2H,J=6.8Hz),3.75(d,2H,J=6.9Hz),2.23~1.23(m,20H),0.90(m,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C23H34N2O5
计算值(%):C66.00;H8.19;N6.69;O19.12
实测值(%):C66.09;H8.09;N6.67;O19.15
实施例48
8-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮(化合物42)
除用2-[N-苄基-(甲氧基乙酰基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(42)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.09(m,3H),7.25(m,5H),5.23(s,2H),3.89(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C17H14N2O5
计算值(%):C62.57;H4.32;N8.59;O24.52
实测值(%):C62.45;H4.45;N8.67;O24.43
实施例49
6-硝基-3-丁氧基-4-羟基-1-(6-羟基己基)-2(1H)-喹啉酮(化合物43)
除用2-[N-(6-羟基己基)-(丁氧基乙酰基)氨基]-5-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(43)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.05(m,3H),4.12(d,2H,J=6.8Hz),3.87(m,3H),3.75(d,2H,J=6.9Hz),2.23~1.23(m,12H),0.90(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C19H26N2O6
计算值(%):C60.30;H6.93;N7.40;O25.38
实测值(%):C60.24;H7.09;N7.28;O25.39
实施例50
5-氨基-3-乙氧基-4-羟基-1-香叶基-2(1H)-喹啉酮(化合物44)
除用2-[N-香叶基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(44)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.87(s,1H),7.65~7.06(m,3H),5.40(m,1H),5.25(m,2H),5.10(m,1H),4.12(m,2H),3.34(m,2H),2.15~1.60(m,13),1.23(t,3H,J=7.2Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C21H28N2O3
计算值(%):C70.76;H7.92;N7.86;O13.47
实测值(%):C70.74;H7.89;N7.78;O13.59
实施例51
8-氨基-3-香叶氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物45)
除用2-[N-甲基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(45)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.87(s,1H),7.65~7.06(m,3H),5.40(m,1H),5.25(m,2H),5.10(m,1H),4.23(m,2H),3.67(s,3H),2.15~1.60(m,13)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C20H26N2O3
计算值(%):C70.15;H7.65;N8.18;O14.02
实测值(%):C70.18;H7.79;N7.98;O14.05
实施例52
7-[(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物46)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-[(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)氨基]苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(46)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.39(s,1H),8.92(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.53(d,1H,J=15.6Hz),7.49(s,1H),6.93(s,2H),6.75(d,1H,J=15.6Hz),3.92(t,2H,J=6.8Hz),3.78(s,9H),3.54(s,3H),1.68(m,2H),1.25(m,10H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1600,1515,1250,1100
元素分析:C30H38N2O7
计算值(%):C66.89;H7.12;N5.20;O20.79
实测值(%):C66.78;H7.08;N5.23;O20.91
实施例53
5-甲氨基-3-苄氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物47)
除用2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-6-甲氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(47)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.88~7.20(m,8H),5.70(bs,1H),5.15(s,2H),3.65(s,3H),2.78(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C18H18N2O3
计算值(%):C69.66;H5.85;N9.03;O15.47
实测值(%):C69.78;H5.78;N9.00;O15.44
实施例54
5-己胺基-3-(3,5-二甲基苄氧基)-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物48)
除用2-[N-甲基-[(3,5-二甲基苄氧基)乙酰基]氨基]-6-己胺基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(48)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.88~7.20(m,6H),5.65(bs,1H),5.13(s,2H),3.65(d,2H,J=7.2Hz),2.89(t,2H,J=6.9Hz),1.86~1.23(m,8H),2.18(s,6H),1.15(t,3H,J=7.2Hz),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C26H34N2O3
计算值(%):C73.90;H8.11;N6.63;O11.36
实测值(%):C73.88;H8.05;N6.69;O11.38
实施例55
6-癸胺基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物49)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-癸胺基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(49).
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.88~7.40(m,3H),5.65(bs,1H),3.79(s,3H),3.65(s,3H),2.78(t,2H,J=6.9Hz),1.89~1.18(m,16H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C21H22N2O3
计算值(%):C69.97;H8.95;N7.77;O13.32
实测值(%):C69.98;H8.95;N7.58;O13.49
实施例56
6-乙烯基氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物50)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-乙烯基氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(50)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS);10.85(s,1H),7.88~7.40(m,3H),6.23(m,1H),5.26(s,1H),4.90(m,1H),4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.65(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C13H14N2O3
计算值(%):C63.40;H5.73;N11.38;O19.49
实测值(%):C63.39;H5.78;N11.45;O19.38
实施例57
6-(3,5-二甲基苄基氨基)-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物51)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-(3,5-二甲基苄基氨基)苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(51)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.88~7.20(m,6H),5.65(bs,1H),3.78(s,3H),3.56(s,3H),3.06(s,2H),2.18(s,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C20H22N2O3
计算值(%):C70.98;H6.55;N8.28;O14.18
实测值(%):C71.01;H6.45;N8.33;O14.21
实施例58
6-香叶基氨基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物52)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-香叶基氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(52)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.68~7.20(m,3H),5.65(bs,1H),5.45(m,1H),5.08(m,1H),3.78(s,3H),3.56(s,3H),3.34(d,2H,J=7.5Hz),2.25~1.55(m,13H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C21H28N2O3
计算值(%):C70.76;H7.92;N7.86;O13.47
实测值(%):C70.67;H7.96;N7.87;O13.50
实施例59
8-丁基氨基-3-香叶氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物53)
除用2-[N-甲基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-3-丁基氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(53)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.68~7.20(m,3H),5.58(bs,1H),5.45(m,1H),5.08(m,1H),4.12(d,2H,J=7.5Hz),3.56(s,3H),2.89(d,2H,J=7.2Hz),2.25~1.55(m,17H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C24H34N2O3
计算值(%):C72.33;H8.60;N7.03;O12.04
实测值(%):C72.18;H8.59;N7.07;O12.16
实施例60
6-癸氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物54)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-癸氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(54)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.68~7.20(m,3H),4.18(d,2H,J=7.2Hz),3.80(d,3H),3.56(s,3H),1.86~1.18(m,16H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C21H31N1O4
计算值(%):C69.77;H8.65;N3.88;O17.71
实测值(%):C69.68;H8.59;N3.90;O17.83
实施例61
6-(2-丙烯氧基)3-苯氧基-4-羟基-1-辛基-2(1H)-喹啉酮(化合物55)
除用2-[N-辛基-(苯氧基乙酰基)氨基]-5-(2-丙烯氧基)苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(55)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,8H),5.80(m,1H),5.25(m,2H),4.45(m,2H),3.67(t,2H,J=7.4Hz),1.86~1.18(m,12H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C26H31N1O4
计算值(%):C74.08;H7.41;N3.32;O15.18
实测值(%):C74.10;H7.43;N3.40;O15.07
实施例62
8-苄氧基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮(化合物56)
除用2-[N-苄基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-3-苄氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(56)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,13H),5.40(m,1H),5.10(m,1H),5.20(s,2H),4.24(t,2H,J=7.4Hz),3.67(s,2H),2.15~1.45(m,13H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C33H35N1O4
计算值(%):C77.77;H6.92;N2.75;O12.56
实测值(%):C77.88;H6.89;N2.76;O12.47
实施例63
7-甲基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物57)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(57)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,3H),3.78(s,3H),3.65(s,3H),2.15(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C12H13N1O3
计算值(%):C65.74;H5.98;N6.39;O21.89
实测值(%):C65.77;H5.89;N6.55;O21.79
实施例64
7-己基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物58)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-己基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(58)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),2.22(d,2H,J=7.0Hz),1.78~1.23(m,8H),0.89(t,3H,J=7.0Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C17H23N1O3
计算值(%):C70.56;H8.01;N4.84;O16.59
实测值(%):C70.55;H7.97;N4.87;O16.61
实施例65
7-癸基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物59)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-癸基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(59)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,3H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),2.14(d,2H,J=7.0Hz),1.78~1.23(m,16H),0.89(t,3H,J=7.0Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C21H31N1O3
计算值(%):C73.00;H9.05;N4.05;O13.89
实测值(%):C72.89;H8.97;N4.03;O14.11
实施例66
6-(2-丙烯基)-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物60)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-(2-丙烯基)苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(60)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,3H),6.06(m,1H),5.33(m,1H),5.15(m,1H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),3.23(m,2H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C14H15N1O3
计算值(%):C68.55;H6.16;N5.71;O19.57
实测值(%):C68.45;H6.23;N5.69;O19.63
实施例67
6-香叶基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物61)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-5-香叶基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例22相同方法,制得标题化合物(61)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.15(m,3H),5.42(m,1H),5.10(m,1H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),2.23~1.55(m,15H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C21H27N1O3
计算值(%):C73.87;H7.97;N4.10;O14.06
实测值(%):C73.78;H7.87;N4.09;O14.26
实施例68
5-丁基-3-乙氧基-4-羟基-1-乙基-2(1H)-喹啉酮(化合物62)
除用2-[N-乙基-(乙氧基乙酰基)氨基]-6-丁基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(62)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.78(s,1H),7.75~7.15(m,3H),4.23(d,2H,J=7.3Hz),3.68(d,2H,J=6.8Hz),2.34(d,2H,J=7.1Hz),1.85~1.23(m,10H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C17H23N1O3
计算值(%):C70.56;H8.01;N4.84;O16.59
实测值(%):C70.45;H7.99;N4.89;O16.67
实施例69
8-甲基-3-香叶氧基-4-羟基-1-苄基-2(1H)-喹啉酮(化合物63)
除用2-[N-苄基-(香叶氧基乙酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(63)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.78(s,1H),7.79~7.15(m,8H),4.33(s,2H),4.24(d,2H,J=7.3Hz),2.34(d,2H,J=7.1Hz),2.25(s,3H),2.34~1.56(m,13H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C27H31N1O3
计算值(%):C77.66;H7.48;N3.35;O11.50
实测值(%):C77.65;H7.39;N3.32;O11.64
实施例70
7-丁基-3-辛氧基-4-羟基-1-(2-丙烯基)-2(1H)-喹啉酮(化合物64)
除用2-[N-(2-丙烯基)-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-丁基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(64)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.78(s,1H),7.80~7.15(m,3H),5.95(m,1H),5.20~5.00(m,2H),4.24(d,2H,J=7.3Hz),3.89(m,2H),2.25(t,2H,J=7.2Hz),1.80~1.26(m,16H),0.89(m,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1105
元素分析:C24H35N1O3
计算值(%):C74.76;H9.15;N3.63;O12.45
实测值(%):C74.75;H9.09;N3.52;O12.64
实施例71
7-硝基-3-(2-吡啶氧基)-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物65)
除用2-{[N-甲基-(吡啶氧基)乙酰基]氨基}-4-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(65)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.78(s,1H),8.56(m,1H),8.15~7.23(m,6H),3.58(s,3H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1550,1255
元素分析:C15H11N3O5
计算值(%):C57.51;H3.54;N13.42;O25.54
实测值(%):C57.65;H3.49;N13.35;O25.51
实施例72
7-硝基-3-甲氧基-4-羟基-1-(2-呋喃基)甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物66)
除用2-[N-(2-呋喃基)甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(66)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.78(s,1H),8.15~7.69(m,3H),7.28(m,1H),6.25(m,1H),5.85(m,1H),3.78(s,3H),2.56(s,2H)
IR(KBr,cm-1):3550,2920,1550,1255
元素分析:C15H12N2O6
计算值(%):C56.96;H3.82;N8.86;O30.35
实测值(%):C56.85;H3.89;N8.89;O30.37
实施例73
5-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物67)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-6-苯氧羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(67)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.68(s,1H),7.88~7.35(m,8H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),3.62(s,3H),1.78~1.34(m,4H),0.96(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C20H21N1O5
计算值(%):C67.59;H5.96;N3.94;O22.51
实测值(%):C67.45;H5.99;N3.97;O22.59
实施例74
5-癸氧基羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物68)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-6-癸氧基羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(68)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.68(s,1H),7.88~7.45(m,3H),4.23(t,2H,J=6.8Hz),3.84(t,2H,J=6.8Hz),3.62(s,3H),1.78~1.34(m,20H),0.95(m,6H)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C24H37N1O5
计算值(%):C68.70;H8.89;N3.34;O19.07
实测值(%):C68.64;H8.79;N3.23;O19.34
实施例75
5-己胺基-3-乙氧基-4-羟基-1-(3,5-二甲基苄氧基)-2(1H)-喹啉酮(化合物69)
除用2-{[N-(3,5-二甲基苄氧基)-乙氧基乙酰基]氨基)-6-己胺基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(69)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.78(s,1H),7.79~720(m,6H),5.65(bs,1H),3.65(d,2H,J=7.2Hz),3.33(s,2H),2.89(t,2H,J=6.9Hz),1.86~1.23(m,8H),2.25(s,6H),1.15(t,3H,J=7.2Hz),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C26H34N2O3
计算值(%):C73.90;H8.11;N6.63;O11.36
实测值(%):C73.89;H8.10;N6.58;O11.43
实施例76
2-[N-苄基-(甲氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯(化合物70)
除用2-(N-苄基氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯代替4-硝基氨茴酸乙酯外,按实施例1相同方法,制得标题化合物(70)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.55(s,1H),8.21(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),7.25(m,5H),4.23(t,2H,J=7.2Hz),4.13(s,2H),3.78(s,3H),3.33(s,2H),1.15(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345,1225
元素分析:C19H20N2O6
计算值(%):C61.28;H5.41;N7.52;O25.78
实测值(%):C61.24;H5.35;N7.45;O25.96
实施例77
2-[N-甲基-(苯氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯(化合物71)
除用2-(N-甲基氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯代替4-硝基氨,茴酸乙酯,用苯氧基乙酸替代辛氧基乙酸外,按实施例1相同方法,制得标题化合物(71)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.55(s,1H),8.18(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),7.35(m,5H),4.23(t,2H,J=7.2Hz),4.13(s,2H),3.56(s,3H),1.15(t,3H,J=6.8Hz)IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345,1225
元素分析:C18H18N2O6
计算值(%):C60.33;H5.06;N7.82;O26.79
实测值(%):C60.24;H5.15;N7.75;O26.86
实施例78
2-[N-甲基-(苄氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯(化合物72)
除用2-(N-甲基氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯代替4-硝基氨茴酸乙酯、用苄氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,按实施例1相同方法,制得标题化合物(72)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.55(s,1H),8.18(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),7.35(m,5H),5.25(s,2H),4.23(t,2H,J=7.2Hz),4.13(s,2H),3.56(s,3H),1.15(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345,1225
元素分析:C19H20N2O6
计算值(%):C61.28;H5.41;N7.52;O25.78
实测值(%):C61.22;H5.45;N7.55;O25.78
实施例79
2-[N-(6-羟基己基)-(丁氧基乙酰基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯(化合物73)
除用2-[N-(6-羟基己基)氨基]-4-硝基苯甲酸乙酯代替4-硝基氨茴酸乙酯、用丁氧基乙酸代替辛氧基乙酸外,按实施例1相同方法,制得标题化合物(73)。
1H-NMR(CDCl3,δ-TMS);9.55(s,1H),8.18(d,1H,J=8.8Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),5.25(s,2H),4.23(t,2H,J=7.2Hz),4.13(s,2H),3.45(m,2H),2.87(m,2H),1.78~1.25(m,12H),1.15(t,3H,J=6.8Hz),0.88(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1);2850,1740,1550,1345,1225
元素分析:C21H32N2O7
计算值(%):C59.42;H7.60;N6.60;O26.39
实测值(%):C59.28;H7.45;N6.65;O26.62
实施例80
5-硝基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物74)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-6-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(74)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.09(m,3H),3.64(s,3H),3.68(d,2H,J=6.8Hz),1.87~1.23(m,12H),0.90(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3500,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C18H24N2O5
计算值(%):C62.05;H6.94;N8.04;O22.96
实测值(%):C62.02;H7.04;N8.00;O22.94
实施例81
8-硝基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物75)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(75)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.05(s,1H),8.05(m,3H),3.66(s,3H),3.64(d,2H,J=6.8Hz),1.87~1.23(m,12H),0.89(t,3H,J=6.9Hz)
IR(KBr,cm-1):3500,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C18H24N2O5
计算值(%):C62.05;H6.94;N8.04;O22.96
实测值(%):C62.00;H7.03;N8.05;O22.98
实施例82
7-乙酰氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物76)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(76)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.28(s,1H),10.23(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),7.42(d,1H,J=8.8Hz),3.94(t,2H,J=6.8Hz),3.52(s,3H),2.10(s,3H),1.69(m,2H),1.25(m,10H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1515,1250,1100
元素分析:C18H26N2O3
计算值(%):C67.90;H8.23;N8.80;O15.07
实测值(%):C67.95;H8.21;N8.81;O15.03
实施例83
5-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物77)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-6-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(77)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.39(s,1H),10.29(s,1H),8.90(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.52(d,1H,J=15.6Hz),7.49(s,1H),6.93(s,2H),6.75(d,1H,J=15.6Hz),3.92(t,2H,J=6.8Hz),3.82(s,6H),3.54(s,3H),1.68(m,2H),1.25(m,10H),0.87(t,3H,J=6.8Hz)IR(KBr,cm-1):3550,2940,1600,1515,1250,1100
元素分析:C29H36N2O7
计算值(%):C66.39;H6.92;N5.34;O21.35
实测值(%):C66.44;H7.00;N5.30;O21.26
实施例84
6-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物78)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-5-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(78)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.31(s,1H),10.23(s,1H),8.90(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.54(d,1H,J=15.6Hz),7.49(s,1H),6.93(s,2H),6.75(d,1H,J=15.6Hz),3.92(t,2H,J=6.8Hz),3.81(s,6H),3.54(s,3H),1.68(m,2H),1.25(m,10H),0.85(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2950,1600,1515,1240,1100
元素分析:C29H36N2O7
计算值(%):C66.39;H6.92;N5.34;O21.35
实测值(%):C66.32;H6.98;N5.41;O21.29
实施例85
8-[(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基]-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物79)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-3-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(79)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.35(s,1H),10.23(s,1H),8.90(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.54(d,1H,J=15.6Hz),7.50(s,1H),6.93(s,2H),6.74(d,1H,J=15.6Hz),3.92(t,2H,J=6.8Hz),3.81(s,6H),3.54(s,3H),1.68(m,2H),1.25(m,10H),0.87(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1550,1515,1240,1100
元素分析:C29H36N2O7
计算值(%):C66.39;H6.92;N5.34;O21.35
实测值(%):C66.33;H6.9O;N5.36;O21.41
实施例86
6-乙氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物80)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-5-乙氧羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(80)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.68(s,1H),7.88~7.55(m,3H),4.22(t,2H,J=6.9Hz),3.84(t,2H,J=6.8Hz),3.62(s,3H),1.78~1.34(m,4H),1.22(t,3H,J=6.8Hz),0.96(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C17H21N1O5
计算值(%):C63.93;H6.63;N4.39;O25.05
实测值(%):C63.70;H6.58;N4.45;O25.27
实施例87
6-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物81)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-5-苯氧羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(81)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.68(s,1H),7.88~7.35(m,8H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),3.62(s,3H),1.78~1.34(m,4H),0.96(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C20H21N1O5
计算值(%):C67.59;H5.96;N3.94;O22.51
实测值(%):C67.57;H6.04;N3.90;O22.49
实施例88
8-乙氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物82)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-3-乙氧羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(82)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.62(s,1H),7.88~7.55(m,3H),4.20(t,2H,J=6.9Hz),3.85(t,2H,J=6.8Hz),3.62(s,3H),1.78~1.34(m,4H),1.22(t,3H,J=6.8Hz),0.95(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C17H21N1O5
计算值(%):C63.93;H6.63;N4.39;O25.05
实测值(%):C63.88;H6.59;N4.35;O25.18
实施例89
8-苯氧羰基-3-丁氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物83)
除用2-[N-甲基-(丁氧基乙酰基)氨基]-3-苯氧羰基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例20相同方法,制得标题化合物(83)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.58(s,1H),7.88~7.35(m,8H),3.82(t,2H,J=6.8Hz),3.64(s,3H),1.78~1.34(m,4H),0.99(t,3H,J=6.8Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1715,1610,1250,1100
元素分析:C20H21N1O5
计算值(%):C67.59;H5.96;N3.94;O22.51
实测值(%):C67.48;H5.95;N3.99;O22.58
实施例90
5-辛氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物84)
除用2-[N-甲基-(甲氧基乙酰基)氨基]-6-辛氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(84)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),2.22(d,2.H,J=7.0Hz),1.78~1.23(m,12H),0.89(t,3H,J=7.0Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C19H27N1O4
计算值(%):C68.44;H8.16;N4.20;O19.20
实测值(%):C68.46;H8.19;N4.27;O19.08
实施例91
3,8-二己氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物85)
除用2-[N-甲基-(己氧基乙酰基)氨基]-3-己氧基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例21相同方法,制得标题化合物(85)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):10.85(s,1H),7.75~7.20(m,3H),3.65(s,3H),2.22(d,2H,J=7.0Hz),2.00(d,2H,J=7.0Hz),1.78~1.23(m,16H),0.89(t,3H,J=7.0Hz)、0.83(t,3H,J=7.0Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1610,1100
元素分析:C19H27N1O4
计算值(%):C70.37;H8.86;N3.73;O17.04
实测值(%):C70.39;H8.92;N3.71;O16.98
实施例92
8-甲基氨基-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物86)
除用2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-3-甲基氨基苯甲酸乙酯代替2-[N-甲基-(辛氧基乙酰基)氨基]-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酰基)氨基苯甲酸乙酯外,按实施例19相同方法,制得标题化合物(86)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ-TMS):11.23(s,1H),7.85(s,1H),7.76(d,1H,J=7.2Hz),7.50(d,1H,J=7.2Hz),4.23(d,2H,J=7.6Hz),3.54(s,3H),3.34(s,3H),1.86~1.45(m,12H),0.97(t,3H,J=7.5Hz)
IR(KBr,cm-1):3550,2940,1550,1515,1240,1100
元素分析:C19H28N2O3
计算值(%):C68.64;H8.49;N8.43;O14.44
实测值(%):C68.61;H8.50;N8.49;O14.40
参考例1
2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-硝基苯甲酸乙酯的环合反应
氢化钠0.58g(含油,浓度60%,14.49mmol)加入9ml THF中,搅拌溶解。冷却至0℃后,在0~10℃下滴入1.02g(3.62mmol)2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-硝基苯甲酸乙酯溶于6ml THF所得的溶液。搅拌5小时,未进行反应,未得到目的环化产物。
实施例93小鼠急性毒性试验
本实施例用于确认本发明喹啉酮衍生物的安全性。以下说明试验方法。
试验方法:分别用小鼠用灌胃针将化合物6、8~10、14~17、19~51各氨基喹啉酮衍生物按1000和2000mg/kg的量给1组5只小鼠(ICR系,雄性,体重20~25g)灌胃。
灌胃后,在笼内饲养7日,观察有无动物死亡和一般状态,观察结束时根据小鼠的生存率推定50%致死浓度(LD50:mg/kg)。结果,所有供试的喹啉酮衍生物LD50均在1000mg/kg以上,确认氨基喹啉酮衍生物具有极高的安全性。
实施例94 利用大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)进行的药理试验
试验方法:为确认喹啉酮衍生物的抗变态反应作用,实施作为抗变态反应作用的确认试验而广泛采用的利用大鼠被动皮肤过敏反应的药理试验。本动物模型为速发型变态反应,即与抗原抗体反应相关的模型。以下说明试验方法。
Wistar系雄性大鼠(9周龄)背部去毛,用抗二硝基酚蛔虫(DNP-As)血清每处0.05ml2处皮下给药。
48小时后,将混悬于0.5%甲基纤维素钠(MC)中的喹啉酮衍生物(受验药物)以100mg/kg经口给药,1小时后用含有1mg三硝基酚蛔虫血清(TNP-As)的0.5%伊文斯蓝生理盐水溶液1ml经尾静脉给药,引发变态反应。
致敏30分钟后,将大鼠用乙醚麻醉,放血处死,剥离背部皮肤,测定皮肤内面的色素漏出斑的长径和短径,以二者的平均值(mm)作为色素漏出量的指标。溶剂对照组以0.5%MC本身代替受验药物,阳性对照组采用曲尼斯特代替受验药物,以上述同样方法,按200mg/kg经口给药。
试验结果按照式1计算PCA反应抑制率(%),列于表1。试验中每组5只大鼠。本试验条件下,PCA反应抑制率在40%以上时,认为显著抑制速发型变态反应。
PCA反应抑制率(%)=[(溶剂对照组色素漏出量-受验药物组或阳性组色素漏出量)/溶剂对照组色素漏出量]×100%
表1
化合物号 |
抑制率(%) |
化合物号 |
抑制率(%) |
23 |
40 |
61 |
42 |
24 |
42 |
68 |
49 |
26 |
39 |
76 |
51 |
34 |
37 |
77 |
55 |
36 |
45 |
78 |
50 |
38 |
45 |
79 |
49 |
44 |
42 |
80 |
41 |
45 |
46 |
83 |
42 |
49 |
50 |
84 |
49 |
52 |
49 |
85 |
50 |
53 |
45 |
86 |
53 |
54 |
50 |
曲尼斯特 |
52 |
实施例95(5%散剂)
本发明化合物 50mg
乳糖 950mg
1000mg
为化合物23、24、45的散剂。在研钵中粉碎本发明化合物,加入乳糖,用研钵棒粉碎,充分混合,制得化合物23、24、45的5%散剂。
实施例96(10%散剂)
本发明化合物 100mg
乳糖 900mg
1000mg
为化合物34、52、53、61的散剂。用实施例95同样方法制得化合物34、52、53、61的10%散剂。
实施例97(10%颗粒剂)
本发明化合物 300mg
乳糖 2000mg
淀粉 670mg
明胶 30mg
3000mg
为化合物38、44、49、68的颗粒剂。在研钵中本发明化合物与等量淀粉混合粉碎。向其中加入乳糖和剩余的淀粉,混合。将精制水加入30mg明胶中,加热溶解,冷却后一边研磨一边加入1ml乙醇,制成明胶溶液,加入到上述混和物中,捏和,造粒,干燥,整粒。制得化合物38、44、49、68的颗粒剂。
实施例98(5mg片剂)
本发明化合物 5mg
乳糖 62mg
淀粉 30mg
滑石粉 2mg
硬脂酸镁 1mg
100mg/片
为化合物76~80的片剂。在研钵中按上述20倍量制备本发明化合物的5mg片剂。将100mg本发明化合物结晶粉碎,加入乳糖和淀粉混合。加入10%淀粉糊捏和,造粒。干燥,与滑石粉和硬脂酸镁混合,按常规方法打片,制得化合物76-80的片剂。
实施例99(20mg片剂)
本发明化合物 20mg
6%羟丙基纤维素乳糖 75mg
硬脂酸滑石粉 2mg
马铃薯淀粉 3mg
100mg/片
为化合物76~80的片剂。按上述10倍量制备20mg片剂。将6g羟丙基纤维素用适量的乙醇溶解,加入94g乳糖捏和。略干燥后,用60号筛整粒,成为6%羟丙基纤维素乳糖。将硬脂酸镁和滑石粉按1∶4比例混合,为硬脂酸滑石。将本发明化合物、6%羟丙基纤维素乳糖、硬脂酸滑石和马铃薯淀粉充分混合,按常规方法打片,制得化合物76~80的片剂。
实施例100(25mg片剂)
本发明化合物 25mg
乳糖 122mg
羧甲基淀粉 50mg
滑石粉 2mg
硬脂酸镁 1mg
200mg/片
为化合物44、54、76~80、85、86的片剂。在研钵中按上述各化合物的10倍量制备本发明化合物的25mg片剂。将250mg本发明化合物结晶粉碎,加入乳糖充分混合。向羧甲基淀粉中加入适量精制水,加入上述混和物中,捏和,造粒。干燥,与滑石粉和硬脂酸镁混合,按常规方法打片,制得化合物44、54、76~80、85、86的片剂。
实施例101(10mg胶囊剂)
本发明化合物 300mg
乳糖 2000mg
淀粉 670mg
明胶 30mg
3000mg
为化合物44、54、76~80、85、86的胶囊剂。按实施例95同样方法制备颗粒,将颗粒按100mg/胶囊灌装,制得化合物44、54、76~80、85、86的胶囊剂。
实施例102(0.5%软膏剂)
本发明化合物 5mg
液体石蜡 80mg
白凡士林 915mg
1000mg
为化合物44、54、76~80、85、86的软膏剂。将本发明化合物和液体石蜡用研钵研磨成为分散液,向其中缓慢加入白凡士林和液体石蜡加温混合制得的基剂,充分混匀后即得。按此方法制得化合物44、54、76~80、85、86的软膏剂。
根据本发明提供了喹啉酮衍生物的简单的工业制备方法,该制备方法中可用作为中间体的酰胺衍生物,由该制备方法所得的新型喹啉酮衍生物,以该喹啉酮衍生物作为有效成分的药物,特别是抗变态反应剂。