CN1092659C

CN1092659C - 新型嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN1092659C
Application number: CN98803357A
Authority: CN
Inventors: 山田敏; 木下直纯; 安村贡一; 枝松弘士; 长浜贵男; 石川伸太郎; 山内武司; 岸和正; 杉山和久
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2002-10-16
Anticipated expiration: 2018-03-12
Also published as: CN1250450A; AU6310298A; CA2283896A1; EP1019501A1; AR012293A1; US6197774B1; HK1025955A1; ID23177A; TW495509B; KR100382964B1; AU731838B2; BR9808845A; WO1998041526A1; KR20000076168A

Abstract

本发明提供了一种由式(1)表示的新型嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R、R⁴和R⁸与说明书中定义相同，该化合物具有优异的抑制体内NO(一氧化氮)形成的活性。

Description

新型嘧啶衍生物

发明领域

本发明涉及一种能抑制体内NO(一氧化氮)形成的新的嘧啶衍生物，本发明还涉及用于治疗哮喘和特应性皮炎的药剂，该药剂包含作为有效成分的上述嘧啶衍生物或其盐。

背景技术

众所周知，当精氨酸的胍基部分中的组成氮原子通过N-羟基-L-精氨酸中间体进行氧化而形成L-瓜氨酸时，体内会产生NO(一氧化氮)。该反应是在作为催化剂的NO合酶(以下称之为NOS)作用下进行的。

NOS包含几种类型，其中，cNOS(组成NOS)是在细胞中作为基本组成天然存在的，而iNOS(诱导性NOS)则是通过细胞因子或内毒素[如，脂多糖(LPS)]诱导合成的。cNOS的实例包括内皮细胞NOS(eNOS)和神经细胞NOS(nNOS)，而iNOS的实例包括巨噬细胞NOS(mNOS)。

通过上述NOS(主要是iNOS)的作用而在体内形成的过量的NO和其代谢产物会导致几种活性，如降低血压、活化鸟苷酸环化酶、加速腺苷二磷酸(ADP)核糖基化作用、使含铁的酶失活、抑制蛋白质和核酸的合成、抑制血小板聚集、抑制嗜中性白细胞的粘着等，从而，NO会参与诱发各种疾病。

例如，NO具有扰乱细胞天然功能的影响作用。因而，当由于iNOS的过度表现延迟造成一定量的NO在细胞中产生时，NO会起到生物体扰乱因子的作用。

扰乱因子被公认涉及各种疾病，例如，与血管和心脏系统相关而发生的脓毒性休克、发炎、再灌注紊乱、动脉硬化、高血压和心肌炎；与肺和呼吸系统相关而发生的肺炎和哮喘；与肾脏系统相关而发生的急性肾衰竭和肾小球炎；与大脑和神经系统相关而发生的神经中毒、痉挛、偏头痛、感觉过敏；与消化系统相关而发生的粘膜的紊乱、溃疡性结肠炎和糖尿病；与免疫系统相关而发生的慢性风湿性关节炎等。

发生哮喘的原因通常是：气道的平滑肌痉挛性收缩与气道的炎症，粘性分泌物沉积于气道中，气道粘膜水肿。

业已提出了几种有关哮喘的病理学理论，例如：1)基于过敏的机理；2)微生物感染；3)自主性失调；4)精神性神经病原因；5)β-阻断理论；6)素因性原因；7)气道的过度反应；8)特异性机理等；这些理论中，基于过敏的机理被认为是最重量的原因。

在哮喘患者中，有两类症状，其一是即发型哮喘反应(IAR)，其中，在接触抗原后很快会诱发哮喘发作；其二是迟发型哮喘反应(LAR)，其中，在接触抗原的几个小时后才缓慢地表现出哮喘发作。目前，特别需求能抑制LAR的试剂。

目前，哮喘患者主要服用的药物是β-兴奋剂药物、甾族消炎药。但是，据报导，当以高剂量给药β-兴奋剂药物时，哮喘患者会有哮喘死亡的危险。由于β-兴奋剂药物的副作用，据认为很可能会导致心律不齐和耐药性。

此外，甾族抗炎药确实对治疗哮喘症是有效的，但它们也会带来严重的全身性副作用。当然，人们已采用了一些对策以减少这种由于吸入甾族药物而引发的副作用。但是，与口服给药型药物相类似的是，这种吸入型药物也可能引起骨质疏松症和肺并发症等危险。因此，人们寄希望找到能够代替甾族药物的药物或者至少能减少甾族药物剂量的药物。

为了降低甾族药物的剂量，据报导，使用甲氨蝶呤可起到降低剂量的缓和作用。但这些药物本身具有与甾族药物副作用不同的其它严重副作用。因此，需要没有这些副作用的药物。

另一方面，虽然钙拮抗剂可用于降低气道的收缩，但是，它们表现出更大的副作用，它们也是不可行的。另外，当使用PAF(血小板活化固子)拮抗剂时，未见在治疗哮喘病方面有何有突出的效果。

在此情况下，人们更寄希望开发出能够取代甾族药物的药物或具有与甾族类似的效果但无副作用的药物。也就是说，希望得到一类能有效地对患有由耐受甾族药物引起的疾病或恶性哮喘疾病如耐甾族药物哮喘有疗效的药物。

众所周知，支气管哮喘患者的呼出气中发现NO和其衍生物的量会增加。

同样，可以理解，NO与气管平滑肌收缩和气道炎症有密切相关，并与特应性皮炎相关。

就本发明的式(1)嘧啶衍生物而言，其具有对NO的作用的抑制功能，本发明的发明人对其抗过敏活性，特别是抗哮喘作用及抗特应性皮炎作用进行了研究。结果发现，本发明的嘧啶衍生物(1)为一类可代替常用的甾族药物的化合物，或者是一类能够减少常规甾族药物剂量的化合物，为此，嘧啶衍生物(1)就拥有了抑制NO生成的活性，特别是其表现出在治疗迟发型哮喘反应(LAR)方面的优异效果，与常规甾族抗炎药所显示出的活性相比，嘧啶衍生物(1)也具有相当或更高的抗哮喘活性和抗特应性皮炎的活性。

就用于治疗上述疾病的NOS抑制剂而言，公知的实例为L-NMMA(N^G-单甲基-L-精氨酸)、L-NA(N^G-硝基-L-精氨酸)、L-AME(L-精氨酸甲酯)、L-NAME(N^G-硝基-L-精氨酸甲基酯)等。

但是，这些NOS抑制剂的给药效果并不太好，还不足以治疗上述各种疾病。在此情况下，人们仍希望获得用于抑制体内NO形成和治疗哮喘的新化合物及能代替甾类药物的试剂或至少具有减少甾族药物剂量作用的试剂。

JP-A-5-112571、WO97/11946、WO95/35298和JP-A-6-312987公开了与本发明的嘧啶衍生物(1)类似的嘧啶衍生物。但是，这些文献并未涉及通过这些先有技术中公知的这些嘧啶衍生物来抑制NO形成的活性。

发明详述

考虑到上述事实，本发明的发明人为解决上述问题进行了深入研究。结果，本发明的发明人发现了以下的事实：由通式(1)表示的新嘧啶衍生物和其可药用盐具有优异的抑制NO形成的作用，并具有治疗哮喘及特应性皮炎的作用，最后，得以成功地完成了本发明。其中，R代表下式的基团：

其中，R¹为氢原子或低级烷基；R²为氢原子或低级烷氧基；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基；A为氧原子或硫原子；此外，R²和R³可彼此结合形成5或6元杂环；n为0-2；R⁴为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R⁸为氢原子、低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

除了具有抑制体内NO生成的活性之外，本发明的嘧啶衍生物(1)具有抑制介质产生的活性，所述介质例如为：细胞因子[如，IL-4、IL-5和IL-8(白细胞介素-4、-5和-8)]、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、LT(白三烯)、PAF(血小板-活化因子)、PGs(前列腺素)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，所述衍生物(1)还具有抑制5-脂氧化酶的活性，因此，本发明的嘧啶衍生物(1)具有优异的治疗各种过敏性疾病、炎性疾病和癌症的作用。

进而，嘧啶衍生物(1)具有气道的血管渗透性，并具有抑制细胞浸润进入胞室的活性，特别是其可优异地用于治疗支气管哮喘，抑制在支气管哮喘中的迟发型哮喘反应以及用于治疗各种恶性哮喘疾病如甾族药物耐受性哮喘和耐甾族药物的哮喘，并用于治疗特应性皮炎。

在本发明中，过敏性疾病的实例是支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和过敏性皮炎。

本发明的嘧啶衍生物(1)的特征在于，其具有很强的抑制NO形成的活性，具有很长的活性时间，优良的在血液中的运输性质和优异的器官选择性，以及低毒性。

本发明的嘧啶衍生物(1)和其可药用盐具有优异的抑制体内NO生成的活性。因而，嘧啶衍生物(1)可用于治疗各种由于NO及其代谢产物过量引起的疾病。这些疾病的实例为：关节炎、胃炎、肾小球肾炎(philitis)、溃疡性结肠炎、支气管炎、心肌炎、心脏病、心脏局部缺血、眼贫血、视网膜炎、眼色素层炎、糖尿病、脓毒性休克、中毒性休克、低血压、神经变性、胃肠失调、晒伤、湿疹样皮炎、牛皮癣、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉粥样硬化、全身性硬化症、慢性硬化症、多发性硬化变性、节段性回肠炎、系统性红斑狼疮、滤泡纤维化、缺氧症、由高氧压引起的痉挛和中毒、痴呆、西登哈姆氏舞蹈病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩病、科尔萨科夫氏精神病、由大脑炎(megaroencephalia)引起的精神障碍(deterdation)、脑细胞损伤和其继发性疾病、局部缺血性脑水肿、精神分裂症、抑郁症、眩晕、阻碍性脑血管病、痉挛、头痛、疼痛、对吗啡或吖庚因药物的耐受性和依赖性、早老性痴呆、帕金森氏病、骨关节炎、病毒性关节炎、哮喘、风湿性关节炎、慢性关节炎、特应性皮炎等。具体而言，新的嘧啶衍生物(1)对于治疗哮喘和特应性皮炎具有优异的效果。

包含各种衍生物在内的本发明的嘧啶衍生物(1)如下所示。

(1)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；其中，A为氧原子。

(2)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；其中，A为硫原子。

(3)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和A与上述对式(1)定义相同；其中，n为1-2。

(4)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和A与上述对式(1)定义相同；其中，n为0。

(5)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；其中，A为氧原子，n为1-2。

(6)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；其中，A为氧原子，n为0。

(7)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；其中，A为硫原子，n为1-2。

(8)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；其中，A为硫原子，n为0。

(9)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(10)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(11)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(12)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为烷基。

(13)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为低级烷氧基-低级烷基。

(14)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(15)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为低级烷基。

(16)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(17)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(18)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(19)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为烷基。

(20)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为低级烷氧基-低级烷基。

(21)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(22)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R³为低级烷基。

(23)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(24)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(25)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(26)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为烷基。

(27)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为低级烷氧基-低级烷基。

(28)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(29)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为硫原子；R³为低级烷基。

(30)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(31)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(32)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(33)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R³为烷基。

(34)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；且R³为低级烷氧基-低级烷基。

(35)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(36)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R³为低级烷基。

(37)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(38)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(39)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(40)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为烷基。

(41)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为低级烷氧基-低级烷基。

(42)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(43)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为硫原子；R³为低级烷基。

(44)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(45)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(46)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(47)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为烷基。

(48)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为低级烷氧基-低级烷基。

(49)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(50)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R³为低级烷基。

(51)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，或低级烷氧基-低级烷基。

(52)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为芳烷基，杂环基，环烷基或羟基-低级烷基。

(53)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(54)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为烷基。

(55)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为低级烷氧基-低级烷基。

(56)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

(57)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为硫原子；R³为低级烷基。

(58)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R²和R³一起形成5或6元杂环。

(59)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R⁴、R⁸和n与上述对式(1)定义相同；A为氧原子；R²和R³一起形成5或6元杂环。

(60)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为0；A为氧原子；R²和R³一起形成5或6元杂环。

(61)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R⁴和R⁸与上述对式(1)定义相同；n为1-2；A为氧原子；R²和R³一起形成5或6元杂环。

(62)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为芳烷基，吡啶基，环烷基或羟基-低级烷基。

(63)一种嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R¹、R²、R⁴、R⁸、A和n与上述对式(1)定义相同；R³为苯基-低级烷基，吡啶基，环烷基或羟基-低级烷基。

在上述通式(1)所示各取代基的具体实例为：

低级烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、为异丙基、丁基、叔-丁基、戊基和己基。

R³中定义的烷基除了上述烷基外，还可以是具有1-16碳原子的烷基，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。

低级烷氧基是指具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

芳烷基是指具有1-6个碳原子的芳烷基，例如苄基、1-苯基-乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1，1-二甲基-2-苯基-乙基和2-甲基-2-苯基丙基。

环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环-戊基、环己基、环庚基和环辛基。

低级链烷酰基是指直链或支链的具有1-6个碳原子的链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基和己酰基。

羟基低级烷基是指具有1-6个碳原子的羟基低级烷基，例如羟甲基、2-羟乙基、1，1-二甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2-羟丁基、5-羟戊基、1-羟戊基和6-羟己基。

可带有选自氢、低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基是指可具有选自如下取代基的苯基：氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子并被卤原子取代的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基和羧基，例如苯基、羧基苯基、甲苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、己基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丁氧基苯基、己氧基苯基、一氯甲基苯基、一溴甲基苯基、一氟甲基苯基、二氯甲基苯基、二溴甲基苯基、二氟甲基苯基、三氯甲基苯基、三溴甲基苯基、三碘甲基苯基、三氟甲基苯基、4-(1，2-二氯-乙基)苯基、2-(3-溴丙基)苯基、3-(2，3，4-三氟丁基)苯基和4-(5-碘己基)苯基。

低级烷氧基-低级烷基是指其中的烷基部分和烷氧基部分分别具有1-6个碳原子的低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丁基、甲氧基己基、乙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、甲氧基丙基、丁氧基乙基、叔丁氧基己基、戊氧基乙基、己氧基甲基和己氧基丙基。

本发明由式(1)表示的化合物可通过各种方法制备，例如，它们可以按照下述反应路线1-10制备。

反应路线1

其中，R、R⁴和R⁸与前述定义相同；R⁵为低级烷基或具有1-3个取代基的苯基烷基，所述取代基选自硝基、烷氧基和烷基。

该反应是使式(2)的化合物与式(3)的化合物进行反应，反应在存在或不存在适宜的溶剂下，在一种酸存在下进行，得到本发明式(1)的化合物。

上述溶剂的实例为卤代烃，如氯仿、二氯甲烷等；芳烃如苯、甲苯等；质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈等。

上述酸的实例为路易斯酸，如无水氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三氟化硼-乙醚配合物、氯化锌等；无机酸，如磷酸、盐酸、硝酸、硫酸等；有机酸如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙酸等。

化合物(3)与化合物(2)的比例至少为等摩尔量，优选1-2倍摩尔量。酸与化合物(2)的比例可为1-50倍摩尔量，优选1-10倍摩尔量。反应在室温至200℃下进行，优选100-110℃，反应在约1-30小时内完成。

当R的端基为羟基时，反应优选在保护羟基下进行。在完成反应路线1后，再按照反应路线2和3所述方法除去保护基。

反应路线2

其中，R⁴和R⁸与前述定义相同。

通过将反应路线1获得的化合物(4)进行水解，获得本发明式(1-a)的化合物。

反应在适宜的溶剂中，在碱性化合物或酸性化合物存在下进行。溶剂的实例为醇，如甲醇、乙醇等；醚如二甲醚、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。

碱性化合物的实例为三烷基胺，如三乙胺、三丁胺等；有机碱性化合物如吡啶、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等；无机碱化合物，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

酸性化合物的实例为路易斯酸，如无水氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氯化硼等；无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸等；有机酸如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙酸、富马酸等，以及酸型离子交换树脂。

这些碱性化合物或酸性化合物与化合物(4)的比例为1-20倍摩尔量，优选1-10倍摩尔量。反应在0-150℃下进行，优选在0℃至室温下进行，反应进行约1-24小时。

反应路线3

其中，R⁴和R⁸与前述定义相同。

通过水解除去作为羟基保护基的叔丁基，得到本发明式(1-b)的化合物。

该反应在适宜的惰性溶剂中，在酸性化合物存在下进行。惰性溶剂的实例为醇，如甲醇、乙醇等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。

所述酸可以是路易斯酸，如无水氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氯化硼等；无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸等；有机酸如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、乙酸、富马酸等，以及酸型离子交换树脂。

酸性化合物与化合物(5)的比例为1-20倍摩尔量，优选1-10倍摩尔量。反应在0-100℃下进行，优选在0℃至室温下进行，反应进行约1-30小时。

反应路线4

其中，R⁴和R⁸与前述定义相同。

使化合物(6)与肼(NH₂NH₂·H₂O)或其二盐酸盐或其硫酸盐在乙酸或无机酸中反应得到化合物(2)。上述肼的优选用量为1-2倍摩尔量，反应优选在室温至100℃下进行。乙酸或无机酸与肼的比例优选为1-2倍摩尔量。

反应路线5其中，R⁴和R⁸与前述定义相同；R⁶为低级烷基。

使式(7)的乙腈衍生物与特定的酯反应得到化合物(6)。

当甲酸酯用作上述特定的酯时，R⁸为氢原子。所述甲酸酯可以是甲酸甲酯、甲酸乙酯等。

该反应在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的实例为芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。酯与化合物(7)的比例可至少为等摩尔量，优选1.05至1.25倍摩尔量。通常，反应在冰冷却下进行约5-20分钟，再在室温下进行约4-15小时。为了使反应完全，反应优选在至少与酯等摩尔量的醇钠如甲醇钠或金属氢化物如氢化钠存在下进行。

向反应混合物中加入水，分离水层，通过加入无机酸如盐酸以控制水层的pH值为3-4而沉淀出反应产物(6)。

反应路线6其中，X为卤原子；R⁷为低级烷基；R⁴与前述定义相同。

在反应路线6中，采用氢化还原剂使化合物(8)还原，给出了化合物(9)，再使化合物(9)与卤化剂反应获得化合物(10)，再使化合物(10)与氰化物反应获得化合物(7)，化合物(7)为反应路线3的原料。

由化合物(8)获得化合物(9)的反应在适宜的溶剂中进行。溶剂的实例为醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等；脂族烃如己烷、庚烷等；芳烃如苯、甲苯等。进而，用于该反应中的氢化还原剂例如为氢化锂铝、氢化铝、二异丙基氢化铝、氢硼化锂、氢硼化钠-氯化铝、二硼烷等。氢化还原剂与化合物(8)的比例至少为0.5倍摩尔量，优选约0.6-1.2倍摩尔量。反应通常在冰冷却至100℃下进行，优选在0-50℃下进行，反应时间约为30分钟至10小时。

由化合物(9)获得化合物(10)的反应在适宜的溶剂存在或不存在下进行。用于该反应的溶剂的实例为醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳烃如苯、甲苯等。进而，用于此反应的卤化剂的实例为亚硫酰卤化物，如亚硫酰氯、亚硫酰溴等；卤化氢，如氯化氢、溴化氢、碘化氢等；卤化磷，如三氯化磷、三溴化磷等。卤化剂与化合物(9)的比例可至少为等摩尔量，优选1-1.3倍摩尔量。反应在冰冷却至100℃下进行，优选在0-50℃下进行，反应时间约为30分钟至5小时。

由化合物(10)获得化合物(7)的反应在适宜的溶剂中进行。用于此反应的溶剂的实例为低级醇，如甲醇、乙酸、丙醇等；质子惰性极性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)等；水与这些溶剂的混合溶剂。进而，用于此反应中的氰化物的实例为氰化钾、氰化钠、氰化银、氰化铜、氰化钙等。氰化剂与化合物(10)的比例可至少为等摩尔量，优选1-1.3摩尔量。反应在室温至150℃下进行，优选室温至100℃，反应时间约为1-24小时。

反应路线7其中，R⁴和R⁷与前述定义相同。

该反应是使化合物(11)进行常规酯化反应，得到化合物(8)，它是反应路线6的原料。

上述酯化反应例如在催化剂存在下进行，使化合物(11)与式R⁷-OH的醇进行反应，其中，R⁷与前述定义相同。

用于酯化反应的催化剂为常规用于酯化反应的催化剂，具体实例为，无机酸，如盐酸、浓硫酸、磷酸、多磷酸、三氟化硼、高氯酸等；有机酸，如三氟乙酸、三氯甲磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸等；酸酐，如三氯甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等；和催化剂如亚硫酰氯。此外，也可以使用阳离子交换树脂(酸型)。上述酯化反应在适宜的溶剂存在或不存在下进行。所采用的溶剂的实例为任一种常规用于酯化反应的溶剂，例如，芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。酸与化合物(11)的比例可为等摩尔量至100倍摩尔量，优选10-30倍摩尔量。反应温度为-20℃至200℃，优选0-150℃。

此外，化合物(8)也可通过下述方法制得：使化合物(11)的碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)与式R⁷-X的卤化物反应，其中，R⁷和X与前述定义相同；或者，使化合物(11)与重氮烷烃如重氮甲烷、重氮乙烷、重氮丙烷等反应；或者，在将化合物(11)的羧基转化成活性基团(如酰氯、酰胺或酸酐)后，使化合物(11)与式R⁷-OH的醇反应，其中，R⁷与前述定义相同。这些酯化反应可按照常规方法进行。

反应路线8

其中，X和R⁴与前述定义相同。

使式(12)的苯甲酸衍生物与式(13)的苯硫基衍生物反应可得到化合物(11)，该化合物是上述反应路线7的原料。所述反应在适宜的溶剂中，在碱性化合物如氢氧化钠、氢氧化钾等存在下进行。所用溶剂的实例为质子惰性极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)等。

化合物(13)与化合物(12)的比例至少为等摩尔量，优选稍过量。进而，为形成化合物(11)和化合物(12)的盐，使用相当于化合物(12)的至少2倍摩尔量，优选稍过量的碱性化合物。反应通常在室温至180℃下进行，反应时间约30分钟至24小时。

反应路线9其中，R和R⁵与前述定义相同。

该反应为获得化合物(3)的方法，化合物(3)为反应路线1的原料。

将式(14)的羧酸化合物与缩合剂1，1′-羰基双-1H-咪唑(15)反应，在反应后，不经分离形成的产物直接加入化合物(16)，得到反应路线1的原料即化合物(3)。

所采用的溶剂可为惰性溶剂，如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷等。

1，1′-羰基双-1H-咪唑(15)与化合物(14)的比例可至少为等摩尔量，优选1-2倍摩尔量。

反应通常在室温至180℃下进行，并且在加入1，1′-羰基双-1H-咪唑(15)至化合物(14)中后继续进行1-6小时，再加入化合物(16)，反应时间为约1-30小时。

反应路线10

其中，R、R¹、R²、R³、R⁵、A和X与前述定义相同。

该反应是另一种制备反应路线1的原料(3)的方法。因此，在向化合物(17)中加入氢化钠后，所获得的产物与化合物(18)反应，获得反应路线1的原料(3)。

该反应中采用的溶剂的实例为：吡啶；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷等；芳烃如苯、甲苯等；质子惰性极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈等。

氢化钠与化合物(17)的比例可至少为等摩尔量，优选1-5倍摩尔量。进而，化合物(18)与化合物(17)的比例可至少为等摩尔量，优选1-2倍摩尔量。反应温度为0-150℃，反应时间约1-24小时。本发明由式(1)表示的嘧啶衍生物涉及以下平衡式(i)所示的互变异构体(1-A)和(1-B)：

其中，R、R⁴和R⁸如前述定义。

本发明的嘧啶衍生物可包含旋光异构体、顺式异构体和反式异构体。这些异构体可通过常规分离方法分离，例如采用旋光拆分法、酶分离法等。

本发明的嘧啶衍生物(1)通常可以各种常规药物制剂形式使用。可与常规采用的稀释剂或赋形剂配制形成药物制剂，所述的稀释剂或赋形剂例如为：填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。药物制剂可成型为各种形式，所述形式可根据治疗目的进行选择，因此，所述形式的典型实例为片剂、丸剂、散剂、液体药、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、注射制剂(液体、悬浮液等)，它们也可以配制成外用药，如洗剂、霜剂、软膏剂等。

在将药物制剂成型为片剂时，可采用本领域中广泛采用的各种公知载体。所述载体的实例为：赋形剂如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂如无水淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂如白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等；吸收加速剂如季铵碱、月桂基硫酸钠等；润湿剂如甘油、淀粉等；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等；以及润滑剂如精制滑石、硬脂酸、硼酸粉、聚乙二醇等。进而，如有必要，片剂可以常规的包衣片制备，例如糖包衣片、明胶膜包衣片、肠包衣片、膜包衣片，或双层片剂、多层片剂等。

当成型丸剂形式的药物制剂时，可采用本领域广泛采用的各种已知载体。载体的实例为：赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等；粘合剂如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等；崩解剂如昆布糖、琼脂等。

当成型栓剂形式的药物制剂时，可采用本领域广泛采用的各种已知载体。载体的实例为：聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

当成型注射制剂形式的药物制剂时，溶液、乳液和悬浮液应是无菌的，并优选将它们配制成与血液等渗溶液。在制备作为溶液、乳液或悬浮液形式的注射制剂时，可采用本领域广泛采用的各种已知稀释剂。稀释剂的实例为水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂基醇、聚氧基化异硬脂基醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。在制备作为与血液等渗的注射制剂时，可在其中包含足量的氯化钠、葡萄糖或甘油。此外，其中也可包含常规采用的溶解添加剂、缓冲溶液、止痛剂等。必要时，可在其中加入着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂和其它药物。

当成型外用制剂如膏剂、霜剂和凝胶剂的药物制剂时，可采用稀释剂如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土等。

药物制剂中所含的本发明嘧啶衍生物(1)或其盐的用量并不作特别限制，可在宽范围内选择，以制剂的总组成计，其一般含量为1-70重量％。

本发明药物制剂的给药方法并不作特别限制，这些药物制剂形式的每一种均可根据患者的年龄、性别和其它条件，以及疾病的程度等给药。例如，片剂、丸剂、液体剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊可口服给药。

注射制剂可单独进行静脉内给药，或者与普通辅助溶液如葡萄糖溶液和氨基酸溶液一起静脉内给药。必要时，可单独进行肌肉内给药、真皮内给药、皮下给药或腹膜内给药。

栓剂经直肠给药。进而，外用制剂如洗剂、霜剂、软膏剂等可涂敷于疾患部位。

上述药物制剂的剂量可根据给药方式、患者年龄、性别和其它条件，以及疾病的程度和其它条件进行选择，通常，本发明嘧啶衍生物或其盐的用量为1-100mg/1kg体重/1天，优选5-20mg/1kg体重/1天，该剂量可在一天内分2-4给药。

实施例

在下文中将通过说明性的参考例和实施例详细解释本发明。参考例1[4-乙氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯的合成]

在冰冷却条件下，将乙氧基乙酸(0.95ml)加入含有1，1′-羰基二-1H-咪唑(1.95g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中，并在室温下搅拌混合物4小时。接着，向上述反应混合物中加入丙二酸4-硝基苄酯镁盐(6.01g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在室温下搅拌该混合物。反应18小时后，将乙酸乙酯加入反应混合物，并过滤除去沉淀的固体，继而，在由此得到的滤液中加入10％盐酸，并摇动混合物。然后，用乙醚萃取。从该混合物中分离出有机层，将其依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，随之，将洗过的有机层通过加入无水硫酸钠进行干燥。过滤除去无水硫酸钠后，蒸除溶剂，得到上述所需产物(2.21g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.22(t，J＝7Hz，3H)，3.55(q，J＝7Hz，2H)，

3.66(s，2H)，4.09(s，2H)，5.28(s，2H)，

7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，8.24(d，J＝8.9Hz，2H)参考例2[4-叔丁氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的叔丁氧基乙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.20(s，9H)，3.68(s，2H)，4.00(s，2H)，

5.27(s，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，

8.23(d，J＝8.6Hz，2H)参考例3[β-氧代-四氢-2-呋喃丙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的四氢-2-呋喃羧酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.85-2.10(m，3H)，2.15-2.28(m，1H)，

3.68-3.69(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，

4.35-4.40(m，1H)，5.27(s，2H)，7.54

(d，J＝8.8Hz.2H)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H)参考例4[β-氧代-四氢-2-吡喃丙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的四氢-2-吡喃羧酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.40-1.59(m，4H)，1.90-2.16(m，2H)，

3.39-3.49(m，1H)，3.66(d，J＝16.5Hz，1H)，

3.74(d，J＝16.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝2.3Hz，

10.9Hz，1H)，4.01(d，J＝12.2Hz.1H)，5.27

(s，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，8.23

(d，J＝8.9Hz，2H)参考例5[5-乙氧基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-乙氧基丙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.17(t，J＝7Hz，3H)，2.78(t，J＝6Hz，2H)，

3.48(q，J＝7Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.69

(t，J＝6Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.54

(d，J＝9Hz，2H)，8.24(d，J＝9Hz，2H)参考例6[5-甲氧基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-甲氧基丙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.78(t，J＝6Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.61(s，

2H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.54

(d，J＝8Hz，2H)，8.23(d，J＝8Hz，2H)参考例7[6-甲氧基-3-氧代己酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的4-甲氧基丁酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.83-1.93(m，2H)，2.64(t，J＝7Hz，2H)，

3.29(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.59

(s，2H)，5.28(s，2H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，

8.22(d，J＝8Hz，2H)参考例8[4，4-二甲氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的二甲氧基乙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.42(s，6H)，3.69(s，2H)，4.55(s，1H)，

5.28(s，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，8.23

(d，J＝9Hz，2H)参考例9[4，4-二乙氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的二乙氧基乙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.23(t，J＝7Hz，6H)，3.5-3.8(m，6H)，4.65，

(s，1H)，5.28(s，2H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，

8.23(d，J＝8Hz，2H)参考例10[5，5-二甲氧基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3，3-二甲氧基丙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.85(d，J＝5.3Hz，2H)，3.36(s，6H)，3.62

(s，2H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，5.28(s，2H)，

7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，8.23(d，J＝8.6Hz，2H)参考例11[5，5-亚乙二氧基-3-氧代己酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3，3-亚乙二氧基丁酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.40(s，3H)，2.89(s，2H)，3.69(s，2H)，

3.94-4.00(m，4H)，5.27(s，2H)，7.54

(d，J＝8.3Hz，2H)，8.23(d，J＝8.6Hz，2H)参考例12[6，6-亚乙二氧基-3-氧代庚酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的4，4-亚乙二氧基戊酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.31(s，3H)，2.02(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61

(t，J＝7.3Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.85-3.97

(m，4H)，5.27(s，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，

8.23(d，J＝8.6Hz，2H)参考例13[4-甲硫基乙酰乙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的甲硫基乙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.06(s，3H)，3.30(s，2H)3.79(s，2H)，

5.28(s，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，

8.23(d，J＝8.6Hz，2H)参考例14[4-乙硫基乙酰乙酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的乙硫基乙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.49(q，J＝7.3Hz，2H)，

3.34(s，2H)，3.80(s，2H)，5.28(s，2H)，

7.54(d，J＝9Hz，2H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)参考例15[5-甲硫基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-甲硫基丙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.11(s，3H)，2.72-2.90(m，4H)，3.59(s，

2H)，5.28(s，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，8.23

(d，J＝8.6Hz，2H)参考例16[3-氧代-5-(2-吡啶硫基)戊酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-(2-吡啶硫基)丙酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.04(t，J＝7Hz，2H)，3.39(t，J＝7Hz，2H)，3.58

(s，2H)，5.26(s，2H)，6.98(dd，J＝5.0Hz，

7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.54

(m，3H)，8.21(d，J＝8.6Hz，2H)，8.39

(d，J＝5.0Hz，1H)参考例17[6-乙硫基-3-氧代己酸4-硝基苄酯的合成]

除了使用相同摩尔量的4-乙硫基丁酸代替乙氧基乙酸之外，按照与参考例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.85-1.95(m，2H)，

2.46-2.57(m，4H)，2.69(t，J＝7Hz，2H)，

3.57(s，2H)，5.27(s，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，

2H)，8.24(d，J＝8.6Hz，2H)参考例18[4-环戊基氧基乙酰乙酸乙酯的合成]

在氮气流中，将环戊醇(2.36ml)在冰冷却的条件下加入含有氢化钠(1.3g)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)悬浮液中，并在室温下搅拌混合物。搅拌15分钟后，在冰冷却条件下将4-氯乙酰乙酸乙酯(3.29g)加入其中，并在室温下搅拌18小时。接着，在冰冷却的条件下，将反应混合物用10％盐酸中和，然后，用乙醚萃取。将有机层依次用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，随之，将洗过的有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸除溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物(硅胶：产自Merck & Co.，洗脱剂：乙醚∶正己烷＝1∶4)，得到上述所需产物(2.55g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.53-1.71(m，8H)，

3.52(s，2H)，3.92-3.98(m，1H) 4.04(s，

2H)，4.19(q，J＝7Hz，2H)参考例19[4-(3，7-二甲基辛氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3，7-二甲基辛醇代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.85-0.90(m，9H)，1,10-1.68(m，13H)，

3.44-3.54(m，2H)，3.53(s，2H)，

4.09(s，2H)，4.16-4.25(m，2H)参考例20[4-(四氢吡喃-4-基氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的四氢吡喃-4-醇代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1,56-1.69(m，2H)，

1.89-1.93(m，2H)，3.41-3.50(m，3H)，

3.55(s，2H)，3.90-3.98(m，2H)，

4.15(s，2H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)参考例21[4-(2-叔丁氧基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的乙二醇单叔丁基醚代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.20(s，9H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，3.52-3.56

(m，2H)，3.57(s，2H)，3.62-3.66(m，2H)，

4.20(s，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)参考例22[4-(3-甲氧基丙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-甲氧基丙醇代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.83-1.92(m，2H)，

3.34(s，3H)，3.47(t，J＝6Hz，2H)，

3.53(s，2H)，3.58(t，J＝6Hz，2H)，

4.11(s，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)参考例23[4-(3-乙氧基丙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-乙氧基丙醇代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，

1.83-1.92(m，2H)，3.44-3.52(m，4H)，

3.53(s，2H)，3.59(t，J＝6.3Hz，2H)，

4.11(s，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)参考例24[4-(2-吡啶硫基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的2-巯基吡啶代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.28(t，J＝7Hz，3H)，3.70(s，2H)，4.05(s，

2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，7.00(dd，J＝4.96Hz，

7.26Hz，1H)，7.23(d，J＝7.91Hz，1H)，7.50(m，

1H)，8.36(d，J＝4.3Hz，1H)参考例25[4-(3-甲基苯氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的间甲酚代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.26(t，J＝7Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.63(s，

2H)，4.19(q，J＝7Hz，2H)，4.62(s，2H)，5.39-

6.74(m，2H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.18(t，

J＝8Hz，1H)参考例26[4-(3-三氟甲基苯氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-三氟甲基苯酚代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.26(t，J＝7Hz，3H)，3.64(s，2H)，4.20

(q，J＝7Hz，2H)，4.72(s，2H)，7.06-7.14(m，

2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)参考例27[4-(3-甲氧基苯氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

除了使用相同摩尔量的3-甲氧基苯酚代替环戊醇之外，按照与参考例18所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.30(m，3H)，3.63(s，2H)，3.79(s，3H)，

4.20(m，2H)，4.63(s，2H)，6.40-6.60(m

3H)，7.10-7.30(m，1H)参考例28[4-(4-羧基苯氧基)乙酰乙酸乙酯的合成]

在氮气流中，在冰冷却的条件下将含4-羟基苯甲酸(0.69g)的二甲基甲酰胺溶液(5ml)加入含氢化钠(0.72g)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中，并在室温下搅拌混合物。搅拌1小时后，在冰冷却条件下将4-氯乙酰乙酸乙酯(0.82g)加入其中，并在室温下搅拌18小时。接着，在冰冷却的条件下，将反应混合物用10％盐酸酸化，然后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后，将洗过的有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸除溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物(硅胶：产自Merck & Co.，洗脱剂：氯仿∶甲醇∶乙酸＝98∶2∶1)，得到上述所需产物(0.32g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.96(t，J＝7Hz，3H)，3.72(s，2H)，4.12(q，

J＝7Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，

2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，12.7(brs，1H)

实施例1[4，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

将按照WO92/06096制备的3-氨基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑(0.27g)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(0.14ml)和乙酸(0.5ml)的混合物在100至100℃加热和搅拌。3小时后，将乙醇加入反应混合物，并减压浓缩。向由此生成的残余物中加入乙酸乙酯，并在冰冷却条件下搅拌。将沉淀出的固体通过过滤收集起来，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到上述所需产物(0.28g)。熔点：163-165℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.52(s，3H)，4.53(s，2H)，5.77(s，1H)，

7.28-7.39(m，9H)，7.95(s，1H)，9.66

(brs，1H)

实施例2[4，7-二氢-5-乙氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例1制备的4-乙氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：169-171℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.18(t，J＝7Hz，3H)，3.56(q，J＝7Hz，2H)，

4.46(s，2H)，5.82(s，1H)，7.32-7.42

(m，7H)，7.57(d，J＝7.92Hz，2H)，8.17(s，1H)，

12.0(s，1H)

实施例3[5-环戊氧基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例18制备的4-环戊氧基乙酰乙酸甲酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：207-210℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.58-1.81(m，8H)，4.09-4.13(m，1H)，

4.53(s，2H)，5.75(s，1H)，7.26-7.39

(m，9H)，7.99(s，1H)，9.43(brs，1H)

实施例4[5-环己氧基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的4-环己氧基乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：220-224℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.23-1.94(m，10H)，3.45-3.52(m，1H)，

4.60(s，2H)，5.76(s，1H)，7.25-7.41

(m，9H)，7.99(s，1H)，9.58(brs，1H)

实施例5[4，7-二氢-5-异丙氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

将3-氨基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑(0.3g)、4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯(0.4g)和乙酸(0.5ml)的混合物在100至100℃加热和搅拌。3小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将由此生成的残余物通过硅胶柱层析纯化(硅胶同上，洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)，得到上述所需产物(0.25g)。熔点：146-151℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，3.76-3.85(m，1H)，

4.55(s，2H)，5.75(s，1H)，7.29-7.44

(m，9H)，8.04(s，1H)，9.23(brs，1H)实施例6[5-叔丁氧基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例2制备的4-叔丁氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：113-116℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.29(s，9H)，4.52(s，2H)，5.80(s，1H)，

7.28-7.36(m，9H)，7.98(s，1H)

实施例7[5-苄氧基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的4-苄氧基乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：183-186℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.53(s，2H)，4.63(s，2H)，5.88(s，1H)，

7.30-7.43(m，12H)，7.56(d，J＝8.25Hz，2H)，

8.16(s，1H)，12.0(s，1H)

实施例8[4，7-二氢-5-(3，7-二甲基辛氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例19制备的4-(3，7-二甲基辛氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：

0.86(t，J＝6.6Hz，9H)，1.10-1.63(m，10H)，

3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，5.78

(s，1H)，7.28-7.40(m，9H)，8.03(s，1H)

实施例9[5-乙酸基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的4-乙酸基乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：118-130℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.14(s，3H)，5.06(s，2H)，5.89(s，1H)，

7.31-7.42(m，7H)，8.10(br，2H)，8.36

(brs，1H)，12.1(brs，1H)

实施例10[4，7-二氢-5-羟甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

向含实施例9制备的5-乙酸基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.4g)的甲醇悬浮液(15ml)中加入2N-氢氧化钠水溶液(5ml)，并在室温下搅拌混合物。4小时后，在冰冷却条件下，通过加入10％盐酸将该混合物的pH调至1-3，接着加水并搅拌1小时。然后，将沉淀通过过滤收集起来，再将其用水洗涤，干燥，随之借助硅胶柱层析进行纯化(硅胶同上，洗脱剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)，得到上述所需产物(0.25g)。熔点：200-203℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，5.70(t，J＝5.9Hz，1H)，

5.85(s，1H)，7.30-7.42(m，7H)，7.59

(d，J＝8.25Hz，2H)，8.16(s，1H)，11.8

(brs，1H)

实施例11[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例20制备的4-(四氢吡喃-4-基氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：213-218℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.41-1.55(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，

3.31-3.38(m，2H)，3.62-3.69(m，1H)，

3.79-3.86(m，2H)，4.53(s，2H)，5.86

(s，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.57

(d，J＝7.9Hz，2H)，8.17(s，1H)，11.96(s，1H)

实施例12[4，7-二氢-7-氧代-5-苯氧基甲基-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的4-苯氧基乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：176-178℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

5.12(s，2H)，5.92(s，1H)，6.98-7.06(m，

3H)，7.31-7.44(m，9H)，7.61(d，J＝8.25Hz，

2H)，8.20(s，1H)，12.2(s，1H)

实施例13[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-(3-吡啶基氧基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的4-(3-吡啶基氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：214-220℃(分解)¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

5.19(s，2H)，5.95(s，1H)，7.3-7.6(m，9H)，

7.62(d，J＝8.25Hz，2H)，8.21-8.25(m，2H)，

8.42(d，J＝2.97Hz，1H)，12.2(brs，1H)

实施例14[4，7-二氢-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的4-(2-甲氧基乙氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：142-144℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.26(s，3H)，3.49-3.53(m，2H)，3.67(m，

2H)，4.51(s，2H)，5.85(s，1H)，7.32-7.42

(m，7H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，8.17(s，1H)，

11.94(s，1H)

实施例15[5-(2-叔丁氧基乙氧基甲基)-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例21制备的4-(2-叔丁氧基乙氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：167-168℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.13(s，9H)，3.47-3.50(m，2H)，3.58-3.62

(m，2H)，4.51(s，2H)，5.90(s，1H)，7.32-

7.42(m，7H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，8.16

(s，1H)，11.93(s，1H)

实施例16[4，7-二氢-5-(2-羟基乙氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

将实施例15制备的5-(2-叔丁氧基乙氧基甲基)-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(450mg)溶于三氟乙酸(4ml)，并在室温下搅拌该溶液。26小时后，用2N-氢氧化钠水溶液中和该溶液。将所形成的沉淀通过过滤收集起来，再用水洗涤和干燥，得到上述所需产物(380mg)。熔点：189-194℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.57(s，4H)，4.52(s，2H)，4.78(brs，1H)，

5.90(s，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.58

(d，J＝8.3Hz，2H)，8.17(s，1H)，11.92(s，1H)

实施例17[4，7-二氢-5-(3-甲氧基丙氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例22制备的4-(3-甲氧基丙氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：156-158℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.86-1.95(m，2H)，3.18(s，3H)，3.48

(t，J＝6Hz，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，4.59

(s，2H)，5.78(s，1H)，7.23-7.34(m，9H)，

7.91(s，1H)，10.21(brs，1H)

实施例18[4，7-二氢-5-(3-乙氧基丙氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例23制备的4-(3-乙氧基丙氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：132-134℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.11(t，J＝7Hz，3H)，1.87-1.96(m，2H)，

3.39(q，J＝7Hz，2H)，3.52(t，J＝6Hz，2H)，

3.71(t，J＝6Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.80

(s，1H)，7.20-7.32(m，9H)，7.86(s，1H)，

10.36(brs，1H)

实施例19[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-(四氢呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例3制备的β-氧代-四氢-2-呋喃丙酸4-硝基苄酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：104-108℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.98-2.13(m，3H)，2.45-2.54(m，1H)，

3.97-4.14(m，2H)，4.93-4.98(m，1H)，

5.73(s，1H)，7.30-7.43(m，9H)，8.02

(s，1H)，9.29(brs，1H)

实施例20[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-(四氢吡喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例4制备的β-氧代-四氢-2-吡喃丙酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：209-211℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.44-1.56(m，4H)，1.87-1.99(m，2H)，

3.36-3.52(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，

4.41(d，J＝10Hz，1H)，5.76(s，1H)，

7.33-7.43(m，7H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)，

8.14(s，1H)，11.81(s，1H)

实施例21[4，7-二氢-5-(2-乙氧基乙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例5制备的5-乙氧基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：142-143℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.63(t，J＝7Hz，3H)，2.92(t，J＝5.3Hz，2H)，

3.58(q，J＝7Hz，2H)，3.83(t，J＝5.3Hz，2H)，

5.71(s，1H)，7.26-7.41(m，9H)，8.02

(s，1H)，10.33(brs，1H)

实施例22[4，7-二氢-5-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例6制备的5-甲氧基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯代替4-异丙基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：178-181℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.93(t，J＝5.3Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.83

(t，J＝5.3Hz，2H)，5.70(s，1H)，7.26-7.42

(m，9H)，8.02(s，1H)，10.43(brs，1H)

实施例23[4，7-二氢-5-(3-甲氧基丙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例7制备的6-甲氧基-3-氧代己酸4-硝基苄酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：183-184℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.99-2.08(m，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，

3.28(s，3H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，5.66

(s，1H)，7.23-7.36(m，9H)，7.88(s，1H)，

11.24(brs，1H)

实施例24[4，7-二氢-5-二甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

在室温下，搅拌3-氨基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑(0.53g)、参考例8制备的4，4-二甲氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯(0.71g)和乙酸(4ml)的混合物。24小时后，将该溶液用碳酸氢钠饱和水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并蒸除溶剂。将由此生成的残余物通过硅胶柱层析分离和纯化(硅胶同上，洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)，得到上述所需产物(0.39g)。熔点：157-163℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.44(s，6H)，5.40(s，1H)，6.00(s，1H)，

7.30-7.44(m，9H)，8.01(s，1H)，9.04

(brs，1H)

实施例25[5-二乙氧基甲基-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例9制备的4，4-二乙氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯代替4，4-二甲氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯之外，按照与实施例24所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：170-183℃(分解)¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.19(t，J＝6.93Hz，6H)，3.56-3.68(m，4H)，

5.50(s，1H)，5.88(s，1H)，7.31-7.44

(m，7H)，7.56(d，J＝8.25Hz，2H)，8.18(s，1H)，

12.1(brs，1H)

实施例26[4，7-二氢-5-(2，2-二甲氧基乙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例10制备的5，5-二甲氧基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯代替4，4-二甲氧基乙酰乙酸4-硝基苄酯之外，按照与实施例24所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：175-178℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.99(d，J＝4.62Hz，2H)，3.47(s，6H)，4.74

(t，J＝4.62Hz，1H)，5.72(s，1H)，7.28-7.40

(m，9H)，7.99(s，1H)，10.2(brs，1H)

实施例27[4，7-二氢-5-(2，2-亚乙二氧基丙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例11制备的5，5-亚乙二氧基-3-氧代己酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：199-202℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.34(s，3H)，3.01(s，2H)，3.89(s，4H)，

5.72(s，1H)，7.33-7.44(m，7H)，7.56

(d，J＝7.9Hz，2H)，8.16(s，1H)，11.7(brs，1H)

实施例28[4，7-二氢-5-(3，3-亚乙二氧基丁基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例12制备的6，6-亚乙二氧基-3-氧代庚酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：192-196℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

1.29(s，3H)，1.96-2.02(m，2H)，2.66-2.73

(m，2H)，3.90(s，4H)，5.69(s，1H)，7.33-

7.43(m，7H)，7.58(d，J＝8.25Hz，2H)，8.12

(s，1H)，11.8(brs，1H)

实施例29[4，7-二氢-5-甲硫基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例13制备的4-甲硫基乙酰乙酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：221-224℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.10(s，3H)，3.70(s，2H)，5.82(s，1H)，

7.33-7.44(m，7H)，7.57(d，J＝8.25Hz，2H)，

8.17(s，1H)，11.9(brs，1H)

实施例30[4，7-二氢-5-乙硫基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例14制备的4-乙硫基乙酰乙酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：207-210℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，

3.78(s，2H)，5.80(s，1H)，7.29-7.37

(m，9H)，7.96(s，1H)，9.97(brs，1H)

实施例31[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-(2-吡啶基硫基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例24制备的4-(2-吡啶基硫基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：222-224℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

4.40(s，2H)，5.89(s，1H)，7.17(dd，J＝5Hz，

7Hz，1H)，7.31-7.45(m，8H)，7.57

(d，J＝8.25Hz，2H)，7.71(dt，J＝2Hz，8Hz，1H)，

8.18(s，1H)，8.44(d，J＝5Hz，1H)，12.2

(brs，1H)

实施例32[4，7-二氢-5-(2-甲硫基乙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例15制备的5-甲硫基-3-氧代戊酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：202-204℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

2.12(s，3H)，2.83-2.91(m，4H)，5.79(s，

1H) 7.33-7.42(m，7H)，7.58(d，J＝7.59Hz，

2H)，8.14(s，1H)，11.8(brs.1H)

实施例33[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-[2-(2-吡啶基硫基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例16制备的5-(2-吡啶基硫基)-3-氧代戊酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：193-197℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.03(t，J＝7Hz，2H)，3.53(t，J＝7Hz，2H)，

5.74(s，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.30-7.42

(m，8H)，7.57-7.65(m，3H)，8.14(s，1H)，

8.38(d，J＝4.65Hz，1H)，11.9(brs，1H)

实施例34[4，7-二氢-5-(3-乙硫基丙基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例17制备的6-乙硫基-3-氧代己酸4-硝基苄酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：173-176℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，2.06(m，2H)，2.46

(q，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7Hz，2H)，2.87

(t，J＝7Hz，2H)，5.66(s，1H)，7.17-7.32

(m，9H)，7.83(s，1H)，10.7(brs，1H)

实施例35[5-甲氧基甲基-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇化钠的合成]

将实施例1制备的4，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.98g)溶于乙醇(20ml)和1N氢氧化钠(2.7ml)水溶液中，然后减压浓缩该溶液，再将由此得到的残余物干燥，得到上述所需化合物(1.04g)。熔点：206-209℃。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：

3.36(s，3H)，4.31(s，2H)，5.66(s，1H)，

7.20-7.40(m，7H)，8.19-8.22(m，3H)

实施例36[4，7-二氢-5-甲氧基甲基-3-(3-甲基-4-苯硫基苯基)-7-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用4-甲氧基乙酸甲酯代替4-异丙氧基乙酸乙酯和使用相同摩尔量的公开于WO92/06096的3-氨基-4-(3-甲基-4-苯硫基苯基)吡唑代替3-氨基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：151-157℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.42(s，3H)，3.53(s，3H)，4.50(s，2H)，

5.76(s，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-

7.35(m，7H)，8.02(s，1H)，9.16(brs，1H)

实施例37[4，7-二氢-5-甲氧基甲基-3-(3-甲氧基-4-苯硫基苯基)-7-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的公开于WO92/06096的3-氨基-4-(3-甲氧基-4-苯硫基苯基)吡唑代替3-氨基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：194-197℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.52(s，3H)，3.91(s，3H)，4.52(s，2H)，

5.75(s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.06

(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，

7.98(s，1H)，9.44(brs，1H)

实施例38[4，7-二氢-5-(3-甲基苯氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例25制备的4-(3-甲基苯氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：188-190℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

2.31(s，3H)，5.18(s，2H)，5.92(s，1H)，

6.75-6.85(m，3H)，7.14-7.28(m，10H)，

7.85(s，1H)，10.7(brs，1H)

实施例39[4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)-5-(3-三氟甲基苯氧基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例26制备的4-(3-三氟甲基苯氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-异丙氧基乙酰乙酸乙酯之外，按照与实施例5所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：173-176℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

5.29(brs，1H)，5.95(brs，1H)，7.10-7.42

(m，13H)，7.78(brs，1H)，11.4(brs，1H)

实施例40[4，7-二氢-5-(3-甲氧基苯氧基甲基)-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例27制备的4-(3-甲氧基苯氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：191-194℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.76(s，3H)，5.17(s，2H)，5.92(s，1H)，

6.53-6.58(m，3H)，7.16-7.28(m，10H)，

7.86(s，10H)，10.6(br，1H)实施例41[5-(4-羧基苯氧基甲基)-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的参考例28制备的4-(4-羧基苯氧基)乙酰乙酸乙酯代替4-甲氧基乙酰乙酸甲酯之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：＞300℃(分解)¹H-NMR(CDCl₃)δ：

5.19(s，2H)，5.93(s，1H)，7.13(d，J＝8Hz，

2H)，7.30-7.44(m，7H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，

7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.21(s，1H)，12.2(brs，

1H)，12.7(br，1H)

实施例42[2，5-二(甲氧基甲基)-4，7-二氢-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成]

除了使用相同摩尔量的公开于WO92/06096的3-氨基-5-甲氧基甲基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑代替3-氨基-4-(4-苯硫基苯基)吡唑之外，按照与实施例1所用类似的方式进行反应，得到上述所需化合物。熔点：192-198℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：

3.38(s，3H)，3.50(s，3H)，4.47(s，2H)，

4.55(s，2H)，5.74(s，1H)，7.32-7.46

(m，9H)，9.05(brs，1H)

下文将通过药理学试验和制剂例对本发明进行更加具体的解释。药理试验试验例1[抑制NO形成的活性评价试验]

下文进行以实施例1、12、14、19、22、24、29和42制备的嘧啶衍生物作为受试化合物的药理学试验。

分别按照生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，269卷，第1期，711-715(1994)页所述内容配制培养基和进行细胞培养，和按照述于生物化学分析(Anal.Biochem.)，126卷，131-138页(1982)的方法测定NO的形成量。(1)细胞培养和细胞中由脂多糖(LPS)刺激的NO诱导合成

将得自小鼠巨噬细胞的细胞菌株RAW 264.7(ATCC)置于24孔微量培养板的每个孔中，致使细胞放置量为1×10⁵细胞/U(孔)。在加有10％胎牛血清、100U/ml青霉素(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)和100μg/ml链霉素(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)的无酚红-RPMI-1640培养基(GIBCO生产)中培养上述细胞24小时。

接着，通过在无酚红-RPMI-1640培养基中加入2mM L-精氨酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)、10μM/ml四氢生物蝶呤(ALEXIS生产)和100ng/ml脂多糖(LPS)(Sigma Chemical Co.生产)制成参比培养基；而不含LPS的培养基用作空白培养基。

另一方面，通过在参比培养基中加入0.2％受试化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液并将受试化合物的最终浓度调节到1×10^-6M制成含受试化合物的受试培养基。

将每种空白培养基、参比培养基和含受试化合物的受试培养基分别加入放置上述细胞菌株RAW264.7的微量培养板的孔中，并培养24小时。(2)测量NO形成量

由于不稳定性，致使无法直接进行NO的定量测量。于是，采用间接方式测量NO量，即通过形成亚硝酸离子(下文称作NO₂ ^-)并测量NO₂ ^-的量来完成，而NO₂ ^-是使用格里斯试剂(由1％硫基酰胺(sulfanylamide)和含0.1％N-(1-萘基)亚乙二胺二盐酸盐的硫酸溶液组成)从NO生成的稳定产物。

在每个培养基的上清液中分别混入等量格里斯试剂，并在室温下反应10分钟，然后，测量如此反应的培养基在540nm的光吸收。同时，以用培养基稀释的亚硝酸钠溶液的光吸收作为标准值，测量每个培养基中形成的NO₂ ^-量的数值。用空白培养基中形成的NO₂ ^-量校正参比培养基和受试培养基中形成的NO₂ ^-量。

基于在参比培养基中形成NO₂ ^-的量与在受试培养基中形成NO₂ ^-的量的比就对应于在参比培养基中形成的NO量与在受试培养基中形成的NO量的比，因此，将在参比培养基中形成的NO₂ ^-的量设定为数值100，而在受试培养基中形成的NO₂ ^-的量的数值设定为受试培养基中NO的形成量。结果示于下表1。表1受试化合物 NO形成量的比率(％)(*)实施例1 56.0实施例12 67.0实施例14 64.4实施例19 63.1实施例22 60.3实施例24 67.3实施例29 52.2实施例42 55.4(*)在受试化合物浓度为1×10^-6M的条件下测得。试验例2[毒性试验(化合物对细胞菌株RAW 264.7的毒性)]

按照述于免疫学方法(J.Immunol.Methods)，94卷，57-68页(1986)的方法进行试验。将得自小鼠巨噬细胞的细胞菌株RAW264.7以与试验例1(1)相同的方法进行培养。此后，将处于1/10量的培养基中的MTT试剂(5mg/ml)加入细胞中，并培养4小时。去除培养基的上清液，接着用1％SDS溶液收集上述细胞，并测量SDS溶液在570-630nm的光吸收。结果示于下表2。表2受试化合物光吸收比率(％)(料)实施例1 108.9实施例12 102.8实施例14 94.2实施例22 101.2实施例24 107.7实施例29 89.7(**)在受试化合物浓度为1×10^-6M的条件下测得。试验例3[豚鼠哮喘模型试验(对迟发型哮喘反应的抑制作用)]

按照述于药理学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，277卷，1622-1629页(1996)的方法进行试验。

使用体重约350g的Hartley雌性的豚鼠(SLC)，在其腹膜内注射50mg/kg环磷酰胺(Sigma Chemical Co.生产)。进行上述注射预处理2天后，腹膜内注射1mg卵清蛋白(Sigma Chemical Co.生产)和100mg氢氧化铝(Wako Pure Chemical Industries Co.，Ltd.)以致敏。致敏3星期后，再次腹膜内注射10μg卵清蛋白和100mg氢氧化铝以加强致敏。初次致敏6星期后，通过用喷雾器(NE-U12：Omron Corp.生产)吸入和接触卵清蛋白(4mg/ml)诱使哮喘发作。通过身体-体积描记器(使用Tsukuba大学呼吸器官内科系的Uchida讲师研制的系统，空气阻力管，呼吸放大器和压差换能器(Nihon Koden生产；以及示波器(由Iwasaki Tsushin生产))测定哮喘反应，从而测出在不麻醉条件下的药物的气道比传导率(sGaw)。测得刚刚在受试化合物给药之前的sGaw值，并设定为100。将受试化合物悬浮于1％HPMC(羟甲基丙基纤维素，Shinetsu Chemical生产)，并在接触抗原前30分钟，口服给药。然后，在各个点测定sGaw值直至接触抗原后7小时。根据在4-7小时期间通过接触抗原而诱发的sGaw反应的曲线(AUC)下的面积评价受试化合物的作用。结果示于下表3。表3受试化合物(mg/Kg体重) 受试动物数目 AUC(4-7小时)对照物 (10) 6 112±17.8实施例1化合物 (10) 6 32.8±9.2Prednizolone (30) 8 15.6±3.57-羟基-3-(4-苯硫基苯基) 3 127.9±45.4吡唑并[1，5-a]嘧啶 (39)(JP-A-5-112571实施例3)试验例4[小鼠接触过敏模型(特应性皮炎模型)]

参考1993年3月出版的“HIFU(日本的皮肤病学杂志)”，第35卷的增补版，第15期，第96-106页中所述的方法进行试验。

用6-8星期大的CBA/J小鼠作为受试动物(一组6-8只)。通过在小鼠背部的剃过的皮肤上涂覆150μl 5％苦基氯[溶于丙酮与橄榄油的混合物(1∶4)中]将其致敏。致敏4天后，在小鼠的左耳廓涂覆0.8％、5％苦基氯[溶于丙酮与橄榄油的混合物(1∶4)中]人为地诱导接触过敏。人为诱导进行24小时后，通过对作为诱导感应的耳廓肿大的抑制作用评价由受试化合物产生的对接触过敏的抑制作用。受试化合物在进行人为诱导30分钟之前口服给药。

本试验使用以下化合物：1)本发明化合物：(1)实施例1化合物(剂量：2mg/Kg p.o.)(2)实施例15化合物(剂量：3mg/Kg p.o.)(3)实施例19化合物(剂量：3mg/Kg p.o.)2)对比化合物

(剂量：20mg/Kg p.o.，该剂量是本发明化合物剂量的7-10倍)

(1)7-羟基-5-环丙基-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(JP-A-5-112571的实施例8和WO97/11946的实施例7)

(2)7-羟基-5-甲基-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(JP-A-5-112571的实施例5)

(3)7-羟基-2-甲氧基甲基-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(JP-A-5-112571的实施例19)

(4)7-羟基-5-氯甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(WO97/11946的实施例29)

(5)7-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(WO97/11946的实施例27)

(6)7-羟基-5-甲基-3-(3-甲氧基-4-苯硫基苯基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(WO97/11946的实施例31)

(7)7-羟基-5-氯甲基-2-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(WO97/11946的实施例33)

(8)7-羟基-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(JP-A-5-112571的实施例3)

将在不给入受试化合物的情况下从致敏试验得到的数值设定为100，并与在给入受试化合物的情况下从致敏试验得到的数值进行比较称为“％对照”值。结果示于下表4。表4受试化合物对照％1)本发明化合物(1) 53.7(2) 46.3(3) 44.72)对比化合物(1) 99.0(2) 90.0(3) 104.2(4) 102.6(5) 90.4(6) 94.7(7) 113.0(8) 100.0试验例5[体外抑制TNF-α形成的活性评价试验]

以实施例1得到的嘧啶衍生物作为受试化合物。

将得自小鼠巨噬细胞的细胞菌株RAW264.7(ATCC)置于24孔微量培养板的每个孔中，致使细胞放置量为3×10⁵细胞/U(孔)。在加有10％马血清(Bio Whittaker生产)、100U/ml青霉素(DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.生产)和100μg/ml链霉素(DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.生产)的无酚红-RPMI-1640培养基(GIBCO生产)中培养上述细胞24小时。

接着，从培养基中除去马血清，并且，通过在无酚红-RPMI-1640培养基中加入2mM L-精氨酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)、10μM/ml四氢生物蝶呤(ALEXIS生产)和100ng/ml脂多糖(LPS)(Sigma Chemical Co.生产)以诱使TNF-α形成，从而制成作为对照物的参比培养基，。

在另一方面，除了在加入LPS的同时加入受试化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液(1×10^-4，1×10^-5和1×10^-6M)以外，以与制备对照培养基同样的方式制成含有实施例1化合物的受试培养基。

用Factor-Test-X Mouse TNF-αELISA Kit(genzyme制造)测量经过24小时培养后的每个培养基的上清液中形成的TNF-α的浓度。结果示于下表5中。表5受试化合物浓度(M) TNF-α形成率(％)对照物 - 100实施例1 1×10^-6 120.0实施例1 1×10^-5 59.9实施例1 1×10^-4 5.1试验例6[体外抑制IL-8形成的活性评价试验]

以实施例1得到的嘧啶衍生物作为受试化合物。

将得自人肺泡上皮的细胞菌株A549(ATCC)置于24孔微量培养板的每个孔中，致使细胞放置量为3×10⁵细胞/U(孔)。在加有10％马血清、100U/ml青霉素(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)和100μg/ml链霉素(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)的F-12营养混合物培养基(GIBCO生产)中培养上述细胞24小时。

接着，从培养基中除去马血清，并且，通过在培养基中加入TNF-α(genzyme制造)、IL-1β(genzyme制造)和IFN-γ(genzyme制造)诱导剂以诱导IL-8形成，从而制成作为对照物的参比培养基。

在另一方面，除了在加入诱导剂的同时加入受试化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液(1×10^-5，1×10^-6和1×10^-7M)以外，以与制备对照培养基同样的方式制成含有实施例1化合物的受试培养基。

用IL-8 ELISA Kit Human(genzyme制造)测量经过24小时培养后的每个培养基的上清液中形成的IL-8的浓度。此外，以与试验例2所述同样的方法进行MTT试验以测定细胞毒性指数。结果示于下表6中。表6受试化合物浓度(M) IL-8形成比率(％) 光吸收比率(％)对照 - 100.0 100.0实施例1 1×10^-7 64.5 108.2实施例1 1×10^-6 52.6 98.1实施例1 1×10^-5 13.4 126.5试验例7[体外抑制5-脂氧化酶的活性评价试验]

用实施例1制备的嘧啶衍生物作为受试化合物。

参照Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.第81卷，第689-693页(1984)和J.Biol.Chem.第260卷，第11554-11559页(1985)上所述的方法进行试验。(1)含5-脂氧化酶的粗酶的制备

在4℃和750psi条件下，用氮气空化弹(PARR InstrumentCompany生产)经过20分钟使在5ml缓冲溶液(50mM Tris/1 mM EDTA，pH7.4)中的RBI-1细胞(大鼠嗜硷细胞性白血病细胞-1，ATCC，1×10⁸个细胞)溶解。在4℃下，于5000rpm将该溶液与两倍体积的50mMTris/1 mM EDTA(pH7.4)一起离心10分钟。取出溶液的上清液并在4℃下于37500rpm再次离心90分钟。将由此得到的上清液收集和浓缩，从而得到含有5-脂氧化酶的粗酶。用蛋白质测试试剂盒(Pierce制造)测定其蛋白质浓度。(2)抑制5-脂氧化酶的活性评价(RIA试验)

在25℃下，将12.5μl粗酶、61.5μl 50mM Tris-HCl(SigmaChemical Co.生产)、12.5μl 0.5mM ATP(Sigma Chemical Co.生产)和12.5μl辅因子溶液(含有10mM谷胱甘肽、14mM消炎痛和500mMCaCl₂·2H₂O的50mM Tris-HCl(pH7.2，25℃))预培养数分钟制成作为对照物的参比溶液。另一方面，除了加入1μl受试化合物(1×10^-4，1×10^-5，1×10^-6M)之外，以与参比溶液同样的方式制成含有实施例1受试化合物的受试溶液。

将25μl 0.07mM花生四烯酸(Sigma Chemical Co.生产)加入每个参比溶液和受试溶液以引发反应，并在25℃下培养8分钟。通过加入40μl柠檬酸(Sigma Chemical Co.生产)使反应终止。再将350μl0.11M丁基化羟基甲苯溶液(在50mM Tris-HCl，pH8.5)加入其中，并剧烈搅拌每种混合溶液。

用5-HETE[³H]RIA试验试剂盒(PerSeptive Biosystems制造)按照其使用说明进行RIA试验。以每种混合溶液7μl作为用于5-HETE[³H]RIA试验的反应溶液以测定5-脂氧化酶的量，所述测定是在液体闪烁计数器(Beckman Co.制造)上通过计算放射性完成的。

将由作为对照物的参比溶液得到的值与由受试溶液得到的值相比，并以“％抑制”表示；结果示于下表7。表7受试化合物浓度(M) ％抑制实施例1 1×10^-6 68.0实施例1 1×10^-5 38.8实施例1 1×10^-4 24.3制剂例14，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫 150g基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶Avicel(微晶纤维素的商品名，Asahi 40gChemical Industry Co.，Ltd.生产)玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2g羟丙基甲基纤维素 10g聚乙二醇6000 3g蓖麻油 40g甲醇 40g

将4，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合和研磨，然后，使用常规的冲头(R 10mm)使上述化合物成为片形用以包糖衣。用由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇6000、蓖麻油和甲醇组成的膜包衣剂包覆上述片剂，制成膜包衣的片剂。制剂例24，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫 150.0g基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶柠檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二钙 70.0gPluronic(普流罗尼)F-68 30.0g十二烷基硫酸钠 15.0g聚乙烯基吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(碳蜡1500) 4.5g聚乙二醇(碳蜡6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g无水十二烷基硫酸钠 3.0g无水硬脂酸镁 3.0g乙醇足量

将4，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、P1uronic F-68和十二烷基硫酸钠一起混合。

将混合物用60号筛筛过。将筛过的混合物用含有聚乙烯基吡咯烷酮、碳蜡1500和碳蜡6000的乙醇溶液湿法造粒。必要时，加入乙醇以将混合物转化为糊状物质。加入玉米淀粉，连续进行混合操作直至形成均匀的颗粒。将生产的颗粒通过10号筛，然后，置于盘中，在100℃的烘箱中干燥12-14小时。用16号筛将干燥的颗粒过筛，接着，在得到的颗粒中加入无水十二烷基硫酸钠和无水硬脂酸镁，使用压片机将混合物压成所需形状的片剂芯。

将生成的片剂芯用涂剂处理，再喷上滑石粉以防吸湿。在片剂芯的表面上，包覆内涂层。在片剂芯上包覆足够量的涂剂使其适于内服。形成内涂层和光滑的包衣使得制成包衣片剂具有十分圆和光滑的表面。进行有色包覆直至得到所需的有色表面。干燥后，将包衣片剂磨光，得到光泽均匀的片剂。制剂例34，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫 5.0g基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶聚乙二醇(mol.wt.：4000) 0.3g氯化钠 0.9g聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯 0.4g偏亚硫酸氢钠 0.1g对羟基苯甲酸甲酯 0.18g对羟基苯甲酸丙酯 0.02g注射用蒸馏水 10.0ml

在80℃下，伴随着搅拌将对羟基苯甲酸酯、偏亚硫酸氢钠和氯化钠溶于一半体积的上述注射用蒸馏水中。将产生的溶液冷却至40℃，然后向该溶液中加入4，7-二氢-5-甲氧基甲基-7-氧代-3-(4-苯硫基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶、聚乙二醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，并使其溶解。接着，在生成溶液中加入剩下的一半体积的蒸馏水使溶液达到最终体积。通过用合适滤纸过滤将所得溶液灭菌，从而制成所需的注射剂型。

Claims

1、一种式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐：

其中，R代表下式的基团：其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

2、化合物在生产用于治疗过敏性疾病的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐：其中，R代表下式的基团：其中，R¹为氢原子或低级烷基；R²为氢原子或低级烷氧基；R³为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基；A为氧原子或硫原子；进而，R²和R³可一起形成5或6元杂环；n为0-2；R⁴为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R⁸为氢原子、低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。

3、化合物在生产用于治疗哮喘的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物。

4、化合物在生产用于治疗特应性皮炎的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物。

5、化合物在生产用于抑制NO生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物。

6、化合物在生产用于抑制THF-α生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物。

7、化合物在生产用于抑制细胞因子生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物。

8、化合物在生产用于抑制5-脂氧化酶生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物。

9、化合物在生产用于治疗过敏性疾病的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

10、化合物在生产用于治疗哮喘的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

11、化合物在生产用于治疗特应性皮炎的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

12、化合物在生产用于抑制NO生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

13、化合物在生产用于抑制THF-α生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

14、化合物在生产用于抑制细胞因子生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。

15、化合物在生产用于抑制5-脂氧化酶生成的药物中的用途，所述药物包含作为有效成分的权利要求2所述的式(1)的嘧啶衍生物，其中，R¹、R²、R⁴和R⁸为氢原子，R³为甲基；A为氧原子；n为0。