CN1390193A - 具有药学性质的新的二羧酸衍生物 - Google Patents

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F·温德
K·德姆波夫斯基
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E·施塔尔
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其盐和立体异构体在制备治疗心血管病的药物中的用途。

Description

具有药学性质的新的二羧酸衍生物
本发明涉及新的化学化合物，其通过新的作用机制刺激可溶性鸟苷酸环化酶，此作用在没有该酶的血红素基团的参与下进行，本发明还涉及这些化合物的制备及其作为药物的用途，特别是作为治疗心血管病的药物。
在哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷单磷酸(cGMP)。它与由内皮释放并传递激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起，形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)至cGMP的生物合成。迄今，此族的已知代表物质可以按照结构特征和配体的类型分为两类：可以由促尿钠排泄的肽刺激的独有鸟苷酸环化酶，以及可以由NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，且可能性最大的是每个杂二聚体含有一个血红素，该杂二聚体是该调节中心的一部分。激活机制是至关重要的。NO可以结合血红素的铁原子，并因此相当大地增加该酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO来刺激。CO也能吸引血红素的中心铁原子，但是通过CO的刺激比通过NO的刺激低得多。
通过形成cGMP，并由于所得磷酸二酯酶、铁通道和蛋白激酶的调节作用，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中表演了重要角色，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖方面，在血小板凝集和血小板粘着方面以及在神经元信号的传递方面，还有在上述过程紊乱带来的疾病中。在病生理条件下，NO/cGMP系统可以被抑制，这样可以导致，例如，高血压、血小板活化、细胞增殖水平升高、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心功能不全、血栓形成、中风和心肌梗塞。
由于预期的高效力和非常少的副作用，旨在影响有机体内cGMP信号路径并是NO-非依赖性的治疗这些疾病的方法是大有希望的。
迄今为止，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，人们只是使用作用基于NO的化合物如有机硝酸酯。这通过生物转化形成并通过攻击血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除这些副作用外，耐受性的发展是此治疗的决定性缺点之一。
最近若干年内，已描述了直接刺激(即不需要先释放NO)可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如，3-(5＇-羟基甲基-2＇-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1，Wu等，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、二苯基碘(III)-六氟磷酸(Pettibone等，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、Isoliquiritigenin(Yu等，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)及多种被取代的吡唑衍生物(WO98/16223、WO98/16507和WO98/23619)。
可溶性鸟苷酸环化酶的已知激活剂通过如下两个途径刺激该酶：或者通过与此血红素基团的铁中心作用和导致酶活性增加的形态变化，直接籍血红素基团(一氧化碳、一氧化氮或二苯基碘(III)六氟磷酸)进行(Gerzer等，FEBS Lett.132(1981)，71)，或者籍不依赖于NO但导致NO或CO的刺激作用增强的血红素依赖性机理进行(例如YC-1，Hoenicka等，J.Mol.Med.(1999)14；或WO98/16223、WO98/16507和WO98/23619描述的吡唑衍生物)。
文献中声称的isoliquiritigenin和脂肪酸如花生四烯酸、前列腺素桥过氧化物和脂肪酸氢过氧化物对可溶性鸟苷酸环化酶的激活作用，不能得到证实(例如，参见Hoenicka等，J.Mol.Med.77(1999)，14)。
如果除去可溶性鸟苷酸环化酶的血红素基团，该酶仍显示出可检测到的催化基础活性，即照旧形成cGMP。不含血红素的酶所保留的催化基础活性不会被任何上述已知激活剂激活。
已描述了原卟啉IX激活不含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(Ignarro等，Adv.Pharmacol.26(1994)，35)。但是，原卟啉IX可以被看作是NO-血红素加成物的模拟物，由于原卟啉IX与不含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的加成作用应导致相应于含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的酶结构的形成，NO激活所形成的酶。这也被如下事实所证实：NO-非依赖性但血红素依赖性的上述激活剂YC-1使原卟啉IX的激活作用升高(Mülsch等，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47)。
因此，迄今为止尚未报道能不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中存在的血红素基团而激活该酶的化合物。
本发明的一个目的是开发治疗心血管病或者能通过影响有机体中cGMP信号路径来治疗的其它疾病的药物。
上述目的通过使用制备药物的这样的化合物而达到，所述化合物能激活可溶性鸟苷酸环化酶且不依赖于NO和该酶中存在的血红素基团。
令人惊奇的是，现已发现存在能激活可溶性鸟苷酸环化酶且不依赖于该酶中存在的血红素基团的化合物。这些刺激素的生物活性基于刺激可溶性鸟苷酸环化酶的全新机理。与现有技术已知作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激素的上述化合物相比，本发明的化合物能刺激含血红素及不含血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。因此，在这些新的刺激素中，对该酶的刺激通过非血红素依赖性路径起作用，这也被如下事实所证实，一方面，对含血红素的酶，这些新的刺激素与NO没有显示出任何协同作用，另一方面，这些新刺激素的作用不会被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滞。
这是治疗心血管病和治疗可以通过影响有机体中cGMP信号路径得以治疗的其它疾病的新的治疗研究。
EP-A-0341551描述了链烷酸和链烯酸衍生物，例如，(1)是强白三烯拮抗剂并因此适于，例如，用作治疗哮喘或循环紊乱的药物(第18页，56-58行)。但是，尚未公开这些化合物对可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用及这些化合物用于制备能影响cGMP信号路径的药物的用途。
Figure A0081562400451
EP-A-0410241进一步描述了链烷酸和链烯酸衍生物，例如，具有LTD4-、LTC4-或LTE4-拮抗作用的(2)。
Figure A0081562400461
EP-A-0494621描述了含硫的链烯酸衍生物，例如，可用于过敏性疾病、炎症和心血管病的(3)。
Figure A0081562400462
EP-A-0791576描述了苯甲酸衍生物，例如，可用于治疗呼吸系统疾病的(4)。
但是，还没有描述任何上述现有技术化合物对可溶性鸟苷酸环化酶具有刺激作用，并因此可用于治疗通过影响cGMP水平可治疗的疾病。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其立体异构体和盐
Figure A0081562400471
其中
B表示具有6至10个碳原子的芳基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
r表示0或1，
V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4独立于可能存在的任何其它R4基团，表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、具有6至10个碳原子的芳基或具有7至18个碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被卤素，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基单-或多取代，
o表示0、1或2，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被卤素、羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基单-或多取代，如果必要，上述链中的任何两个原子可以彼此连接形成3至8员环，或表示CONR5，
其中
R5表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以被卤素或最多含4个碳原子的烷氧基取代，
p表示0、1或2，
Y表示氢、NR6R7、具有6至10个碳原子的芳基、具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环、或具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，其也可以通过N连接，
其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、COR8、CN、SR8、NO2、NR10R11、NR9COR12、NR9CONR9R12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基、或具有3至8个碳原子的环烷基、或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、最多具有8个碳原子的直链或支链卤代烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，
R9表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢、直链或支链烷基、最多具有8个碳原子的直链或支链链烯基、具有6至10个碳原子的芳基、具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环、具有8至18个碳原子的芳烷基、具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R15的基团，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以含有O或N的5员或6员环，
其中
R15表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素、CN、NO2、最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R12表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，其也可以通过N连接，
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O、S、SO、SO2、NR9、CONR9、SO2NR9、直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基或直链或支链烷硫基，其在各情况下最多含有8个碳原子并可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链链烯基、具有6-10个碳原子的芳基或芳烷基、卤素、SR8、CN、NO2、NR17R18、CONR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基、具有6至10个碳原子的芳基或式SO2R20的基团，其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR9、最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
且
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢、卤素、在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或直链或支链卤代烷氧基、OH、CN、NO2或NR21R22，
其中
R21和R22彼此独立地表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，
W表示在各情况下最多含6个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)q，NR23，CO或CONR23，或者表示O或S，
其中
q表示0、1或2，
R23表示氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在或者表示6至10个碳原子的芳基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
其可以任选地被如下基团1至3取代：卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基羰基，CN，NO2或NR22R25，
其中
R24和R25在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，羰基烷基或磺酰基烷基，
R2表CN、四唑基、COOR26或CONR27R28，
其中
R26表示氢、或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3至8个碳原子的环烷基；
R27和R28在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R29的基团，
或者R27和R28一起形成可以含N或O的5员或6员环，
其中
R29表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
X表示在各情况下最多含12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，CO，或CONR31，或3至8员饱和或不饱和碳环，其任选地含有1或2个选自S(O)r、NR32和O的杂原子且任选地带有一或多个取代基，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或含7至15个碳原子的直链或支链芳基烷基，
R31表示氢，卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链烷氧基，CN，NO2或NR33R34，
其中
R33和R34彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，
R32表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，
R1表示CN，四唑基，COOR35或CONR36R37，
其中
R35表示氢、或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3至8个碳原子的环烷基；
R36和R37在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R38的基团，
其中
R38表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其条件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至10个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W表示各含1至6个碳原子的亚烷基或烯二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至11个碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含12个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3，OCF3和CN的基团取代的苯基。
按照本发明，优选如下的式(I)化合物，其中
B表示具有6至10个碳原子的芳基，及其它取代基如上所定义。
特别优选的是式(I)化合物，其中
B表示具有6至10个碳原子的芳基，
r表示0或1，
V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4独立于可能存在的任何其它R4基团，表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或具有7至18个碳原子的芳烷基，
其中芳基部分可以被卤素，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基单-或多取代，
o表示0、1或2，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2、或者一个或多个烯基或炔基，且其可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基或最多含4个碳原子的烷氧基，如果必要，上述链中的任何两个原子可以彼此连接形成3至8员环，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以被卤素或最多含4个碳原子的烷氧基取代，
p表示0、1或2，
Y表示氢，NR6R7，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环、或具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，其也可以通过N连接，
其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，卤素，羟基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，最多具有8个碳原子的直链或支链卤代烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，
R9表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，具有8至18个碳原子的芳烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R15的基团，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以含有O或N的5员或6员环，
其中
R15表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R12表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，其也可以通过N连接，
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，直链或支链烷氧基，直链或支链氧基烷氧基，直链或支链磺酰基烷基，直链或支链烷硫基，其在各情况下最多含有8个碳原子并可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链链烯基，苯基，苄基，卤素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或式SO2R20的基团，其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
且
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，OH，卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O或NR23，
其中
R23表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或表示苯基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
其可以任选地被如下基团1至3取代：卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链烷氧基，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基；
X表示在各情况下最多含8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，一个或多个烯基，或3员至6员饱和或不饱和碳环，其任选地带有一个或多个含1至6个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或含7至12个碳原子的芳基烷基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基；
其条件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至10个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W表示各含1至4个碳原子的亚烷基或烯二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至8碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3，OCF3和CN的基团取代的苯基；
本文特别优选的是下式(I)的化合物，其中
B表示苯基或萘基，
r表示0或1，
V不存在或者表示O、NR4或S(O)n，
其中
R4表示氢，
n表示0，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-，OCO，且可能被卤素或羟基单-或二取代，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，
p表示0或1，
Y表示氢，NR6R7，苯基，萘基或选自如下的杂环：其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链卤代烷氧基，含3至7个碳原子的直链或支链环烷基，F，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R9表示氢，或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以被O或N间隔的5员或6员环，
R12表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：苯基或选自如下的杂环： 其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，上述基团可以被选自如下的基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链链烯基，苯基，苄基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，苯基，其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或表示式SO2R20的基团，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
且
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，OH，F，Cl，Br，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W 表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，
U表示最多含4个碳原子的直链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以被如下基团1至3取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F，Cl，Br，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基；
X表示最多具有4个碳原子的直链或支链亚烷基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，该碳环任选地带有一个或多个含有1至4个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基；
其条件是如果V不存在或表示O，Q表示含1至10个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W是各自具有1-6个碳原子的亚乙基或乙二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至4碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3和OCF3的基团取代的苯基。
按照本发明，还优选下式(I)的化合物，其中
B表示具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，及其它取代基如上述定义。
特别优选的是式(I)化合物，其中
B表示具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
r表示0或1，
V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4独立于可能存在的任何其它R4基团，表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或具有7至18个碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被卤素，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基单-或多取代，
o表示0、1或2，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被卤素、羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基单-或多取代，如果必要，上述链中的任何两个原子可以彼此连接形成3至8员环，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以被卤素或最多含4个碳原子的烷氧基取代，
p表示0、1或2，
Y表示氢，NR6R7，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，或具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，其也可以通过N连接，
其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，卤素，羟基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，最多具有8个碳原子的直链或支链卤代烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，
R9表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，具有8至18个碳原子的芳烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R15的基团，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以含有O或N的5员或6员环，
其中
R15表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R12表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，其也可以通过N连接，
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，直链或支链烷氧基，直链或支链氧基烷氧基，直链或支链磺酰基烷基，直链或支链烷硫基，其在各情况下最多含有8个碳原子并可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链链烯基，苯基，苄基，卤素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或式SO2R20的基团，其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
且
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O或NR23，
其中
R23表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在或表示苯基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
其可以任选地被如下基团1至3取代：卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链烷氧基，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基；
X表示在各情况下最多含8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，其任选地带有一个或多个含1至6个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或含7至12个碳原子的芳基烷基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基。
本发明特别优选的是如下的式(I)化合物，其中
B表示选自如下的杂环：
r表示0或1，
V不存在或者表示O、NR4或S(O)n，
其中
R4表示氢，
n表示0，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可能被卤素或羟基单-或二取代，或表示CONR5，
其中
R5氢，
p表示0或1，
Y表示氢，NR6R7，苯基，萘基或选自如下的杂环：其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链卤代烷氧基，含3至7个碳原子的直链或支链环烷基，F，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R9表示氢，或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以被O或N间隔的5员或6员环，
R12表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：苯基或选自如下的杂环：
Figure A0081562400671
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，上述基团可以被选自如下的基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链链烯基，苯基，苄基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，苯基，其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或表示式SO2R20的基团，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
且
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，F，Cl，Br，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，
U表示最多含4个碳原子的直链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以任选被如下基团1至3取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F，Cl，Br，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基；
X表示最多具有4个碳原子的直链或支链亚烷基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，该碳环任选地带有一个或多个含有1至4个碳原子的直链或支链烷基并任选地含有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基。
本发明非常特别优选的是其中R1和R2各表示COOH的式(I)化合物。
其中特别优选如下的化合物，其中B表示苯基，R3表示H，W表示CH2CH2或CH＝CH，X表示(CH2)4，U表示CH2，A表示苯基，而R1和R2表示COOH，其中V、Q、Y和r定义如上。
本发明通式(I)的化合物还可以以其盐的形式存在。一般来说，本文中可以提及的是与有机或无机的碱或酸形成的盐。
在本发明中，优选生理可接受的盐。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选，例如，与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理可接受盐也可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选，例如，钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及得自氨或如下有机胺的铵盐：例如，乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或亚乙基二胺。
本发明的化合物可以以立体异构体的形式存在，其可以类似像或镜像(对映异构体)或者不类似于像或镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。外消旋混合物，如非对映异构体，可以以已知的方式分离为立体异构体纯的组分，例如，通过光学拆分或者色谱分离。本发明化合物中存在的任何双键可以以顺式或反式构型(Z或E型)的形式存在。
在本发明中，除非另行说明，取代基一般具有如下含义：
烷基一般表示含有1至20个碳原子的直链或支链烃基。可以提及的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，庚基，异庚基，辛基和异辛基，壬基，癸基，十二烷基，二十烷基。
亚烷基一般表示具有1至20个碳原子的直链或支链烃桥。可以提及的实例为亚甲基，亚乙基，亚丙基，α-甲基亚乙基，β-甲基亚乙基，α-乙基亚乙基，β-乙基亚乙基，亚丁基，α-甲基亚丙基，β-甲基亚丙基，γ-甲基亚丙基，α-乙基亚丙基，β-乙基亚丙基，γ-乙基亚丙基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基，亚壬基，亚癸基，亚十二烷基及亚二十烷基。
链烯基一般表示含2至20个碳原子和一个或多个，优选1或2个双键的直链或支链烃基。可以提及的实例为烯丙基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基，庚烯基，异庚烯基，辛烯基，异辛烯基。
链炔基一般表示含2至20个碳原子和一个或多个，优选1或2个三键的直链或支链烃基。可以提及的实例为乙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基和2-己炔基。
烯二基一般表示含2至20个碳原子和一个或多个，优选1或2个双键的直链或支链烃桥。可以提及的实例为乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-1，3-二基、2-丁烯-2，3-二基。
炔二基一般表示含2至20个碳原子和一个或多个，优选1或2个三键的直链或支链烃桥。可以提及的实例为乙炔-1，2-二基，丙炔-1，3-二基，1-丁炔-1，4-二基，1-丁炔-1，3-二基，2-丁炔-1，4-二基。
酰基一般表示含有1至9个碳原子的、通过羰基连接的直链或支链低级烷基。可以提及的实例为：乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基和异丁基羰基。
烷氧基一般表示含有1至14个碳原子的、通过氧原子连接的直链或支链烃基。可以提及的实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基，庚氧基，异庚氧基，辛氧基或异辛氧基。所用术语“烷氧基”和“烷基氧基”同义。
烷氧基烷基一般表示被最多含有8个碳原子的烷氧基取代的最多含有8个碳原子的烷基。
烷氧基羰基可以，例如，通过下式描述：
此处的烷基一般表示含1至13个碳原子的直链或支链烃基。可以提及的实例为下列烷氧羰基：甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基或异丁氧基羰基。
环烷基一般表示含3至8个碳原子的环烃基。优选环丙基，环戊基和环己基。可以提及的实例为环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
在本发明中环烷氧基表示其中烃基是环烷基的烷氧基。该环烷基一般最多含8个碳原子。可以提及的实例为：环丙基氧基和环己基氧基。所用术语“环烷氧基”和“环烷基氧基”同义。
芳基一般表示具有6至10个碳原子的芳基。优选芳基是苯基和萘基。
在本发明中卤素一般表示氟、氯、溴和碘。
在本发明中杂环一般表示饱和的、不饱和的或芳香性3至10员，例如，5员或6员杂环，其中最多含有3个选自S、N和O的杂原子，且在氮原子的情况下，也可以通过此氮原子连接。可以提及的实例为：噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，2，3-三唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吗啉基或哌啶基。优选噻唑基，呋喃基，噁唑基，吡唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和四氢吡喃基。术语“杂芳基”(heteroaryl)或(“hetaryl”)表示芳族杂环基团。在本申请所示的杂环结构中，在各情况下只指示了与相邻基团连接的一个键，例如，在适于Y的杂环结构中，与单元Q连接的键。但是，如上所述，这些杂环结构可以不限于此地带有其它取代基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法该方法包括[A]通式(II)的醛
Figure A0081562400722
其中
R1、R2、A、U和X定义如上，其条件是R1和R2不能表示游离的羧酸基，
与通式(III)的磷化合物在惰性溶剂中在碱的存在下反应，
Figure A0081562400723
其中
R3、B、V、Q、Y和r定义如上，
m表示1至5的整数，及
L表示下式的基团
Figure A0081562400731
其中
R39和R40彼此独立地表示最多含12个碳原子的直链或支链烷基或苯基，及
Z表示卤素阴离子或甲苯磺酸盐阴离子，
且，如果必要，随后将基团R1或R2部分或全部水解为游离的羧酸基；
或者
[B]式(IV)的化合物，
Figure A0081562400732
其中
Va表示O或S，
R1、R2、R3、U、W、A、X定义如上
与式的化合物(V)反应其中
Q、Y定义如上，
E表示在碱的存在下被替代的离去基团，或者表示任选地被活化的羟基官能团；
或
[C] 将式(VI)的化合物，
Figure A0081562400741
其中
R3，V，Q，Y，W，U，A，B定义如上，
R1 b和R2 b各自独立地表示CN或COOAlk，其中Alk表示最多含6个碳原子的直链或支链烷基，
用强酸或强碱水溶液转变为相应的游离酸。
或
[D] 式(VII)的化合物
Figure A0081562400742
其中
R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定义如上，
L＇表示Br、I或基团CF3SO2-O，
与式(VIII)的化合物在钯化合物的存在下反应
                  M-Z＇         (VIII)其中
M表示芳基或杂芳基、直链或支链烷基、链烯基或链炔基或环烷基，或表示芳基烷基、芳基链烯基或芳基链炔基，
Z＇表示基团-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，
如果必要，该反应中还可以存在还原剂和其它添加剂，以及碱；
或
[E] 式(VII)的化合物其中
R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定义如上，
L＇表示Br、I或基团CF3SO2-O，
与式(IX)的化合物反应
                     NHRaRb       (IX)其中
Ra和Rb彼此独立地表示氢，或者最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或与它们连接的氮原子一起可以形成具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
该反应在钯化合物的存在下进行，如果必要，该反应中还存在还原剂和其它添加剂以及碱；
或
[F] 式(IV)的化合物，其中
Va表示O或S，
R1、R2、R3、U、W、A、X定义如上
与式(X)的化合物反应，其中
Q＇定义与Q相同或者表示苯基，
E和E＇在各种情况下彼此独立地表示在碱的存在下可替代的离去基团，或任选地被活化的羟基官能团或含有这样的基团的基团；
而所得式(XI)的化合物
Figure A0081562400763
其中
R1，R2，R3，A，U，V，W，X和E＇定义如上，
Q＇定义与Q相同或者表示1，4-CH2-Ph-CH2-，
与式(XII)的胺反应，
                   NHRaRb      (XII)其中
Ra和Rb彼此独立地表示氢，或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或与它们连接的氮原子一起可以形成具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
或
[G]式(XIII)的化合物
Figure A0081562400771
其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
与式(XIV)的化合物反应，其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示1至5的整数，及
E″表示在碱的存在下可替代的离去基团，或任选地被活化的羟基官能团；
或
[H] 式(XV)的化合物其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
E表示在碱的存在下可替代的离去基团，或任选地被活化的羟基官能团；
与式(XVI)的化合物反应，
Figure A0081562400781
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示1至5的整数；
或
[I]式(XVII)的化合物其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
与式(XVIII)的化合物反应，
Figure A0081562400783
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示0至5的整数，
该反应先得到Schiff碱，然后，将其用常规还原剂还原，或者在还原剂的存在下在还原烷基化条件下直接反应；
或
[J]式(XIX)的化合物
Figure A0081562400791
其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
与式(XX)的化合物反应，
Figure A0081562400792
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示0至5的整数，
该反应先得到Schiff碱，然后，将其用常规还原剂还原，或者在还原剂的存在下在还原烷基化条件下直接反应，
或
[K]式(XXI)的醛
Figure A0081562400793
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
与(XXII)的磷化合物反应，其中
X和R1定义如上，
得到式(XXIII)的化合物，
Figure A0081562400802
其中
R3，V，Q，Y，r，B，X和R1定义如上，
随后，将烯基和羰基依次还原，接着置换羰基还原反应产生的羟基，或者让用卤化剂由羟基产生的卤素基团与醇、伯胺或硫醇反应，且如果必要，再氧化为相应的亚砜或砜化合物，转变为式(XXIV)的化合物，
Figure A0081562400803
其中R3，V，Q，Y，r，B，X，A，R2和R1定义如上，
U表示O、NH或S。
按照本发明，在方法[A]中，Z优选表示卤素阴离子，特别是氯、溴或碘。
按照本发明，可以在方法[A]中进行的、产生相应的游离羧酸基团的部分或完全水解反应，如果必要，优选用强酸如HCl进行，或者用强碱如NaOH或LiOH，它们存在于水溶液或者水与醇如甲醇的溶剂混合物或者醚中。
优选本发明方法[A]所用惰性溶剂是在该反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。对于本发明方法[A]，优选用醚，如乙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲基醚或二甘醇二甲醚，或者烃，如苯、甲苯、二甲苯或石油醚，或者酰胺，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺，或1，3-二甲基-咪唑烷-2-酮，1，3-二甲基-四氢嘧啶-2-酮或二甲基亚砜。当然，也可以使用上述溶剂的混合物。
优选用于本发明方法[A]的碱包括常用于碱性反应的碱性化合物。优选使用碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，或者碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，或者氨化物，如氨化钠、二异丙基氨化锂，或者六甲基二硅氮烷化钠，或者有机锂化合物，如苯基锂、丁基锂或甲基锂。为了使该反应最佳化，在本发明的方法[A]中，如果必要，可加入常规的冠醚如18-冠-6。
对溶剂或碱的选择依赖于相应磷化合物的稳定性、对水解反应的敏感性或CH活性。特别优选使用的溶剂是醚，如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷，以及助溶剂，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基四氢吡啶-2-酮或1，3-二甲基咪唑烷-2-酮。碱金属醇化物，如叔丁醇钾，或者有机锂化合物，如苯基锂或丁基锂，或氢化钠是特别优选的碱。
该反应一般在-80℃至+70℃的温度范围内进行，优选-80℃至+20℃。
该可以在常压、加压或减压(例如，0.5至5巴)下进行。一般来说，该反应在常压下进行。
当进行该反应时，基于1摩尔的醛，该磷化合物一般用量是1-2摩尔。基于1摩尔磷化合物，碱的用量一般是1-5摩尔，优选1-2摩尔。
例如，本发明的方法[A]可以如下进行：向悬浮于或溶解于溶剂中的此磷化合物中，加入碱，然后加入醛(如果必要在某种溶剂中)，并随后(如果必要)加热此混合物。以常规方式通过萃取、色谱和/或结晶进行处理。
当进行本发明的方法[A]时，也可以使用预先在另一个反应中由存在于碱性介质中的相应磷鎓盐制备的相应正膦(U等于-P(R12)3＝CHR)，来代替上述磷鎓盐。但是，已发现用该磷化合物在碱的存在下以“一锅煮”方式进行该反应是有利的。
通式(III)的磷化合物可以通过以下不同的路线制备。方法I-第1变体
Figure A0081562400831
此方法不限于这里所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基，Q表示亚烷基链而V不存在)，而是原则上与具有任何基团V、Q、Y和B的化合物都可以进行。
在此变体的第一反应步骤A中，乙炔化合物(IVa)与溴代苯甲醛类(Va)在溶剂如三乙胺、乙腈、吡啶或其混合物，优选三乙胺中；在铜(I)盐和钯(0)化合物的存在下，优选在卤化铜(I)如碘化铜和双-(三苯基膦)-氯化钯(II)存在下；在-40℃至+80℃温度，优选0℃至+40℃下进行反应。
在第二反应步骤B中，甲酰基化合物(VIa)在溶剂如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或碱性溶剂如三乙胺、吡啶或二甲基甲酰胺，或在水或在上述溶剂的混合物中，用氢化物复合物，如硼氢化物或氢化铝复合物，优选硼氢化钠或氢化锂铝作为还原剂，在温度-40℃至+60℃，优选0℃至+40℃下，进行还原反应，得到羟基化合物(VIIa)。
在第三反应步骤C中，化合物(VIIa)在惰性溶剂如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或烃如苯、甲苯或二甲苯，或醚如乙醚或四氢呋喃，或乙酸乙酯，特别是甲醇中，在贵金属催化剂如钯或铂存在下，在温度-30℃至+80℃，优选0℃至+40℃下，在1巴至50巴，优选1巴至20巴压力下，进行氢化反应。
步骤B和C也可以以颠倒的顺序进行。
在第四步D中，被氢化的化合物VIIIa与溴化试剂反应而被溴化，溴化试剂如三溴化磷，磺酰溴，溴化氢或四溴化碳/三苯基膦，该反应在惰性溶剂中进行，例如醚，如乙醚或四氢呋喃，或烃如苯或甲苯，或特别优选卤代烃如二氯甲烷或氯仿，反应温度为-20℃至+60℃，优选0℃至+40℃。但是，也可以使用相应的含氯化合物，例如，其可以通过化合物VIIIa与SOCl2反应获得。
在第五反应步骤E中，溴代或氯代的化合物(IXa)与三苯基膦在惰性溶剂如乙腈，或烃如苯、甲苯或二甲苯，或苄腈，或二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜，或醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇中，或在不存在溶剂的条件下，在温度0℃至+200℃，优选+20℃至+180℃，进行反应，形成磷鎓盐Xa。
用此方法，能获得本发明式(I)的化合物，其中V不存在。在式(IVa)至(Xa)的化合物中，基团R3定义如上。
式(IVa)的乙炔化合物可以通过，例如，相应的胺或环状物质与亲核基团如酚衍生物、苯胺衍生物或负碳离子衍生物如Grignard试剂，与ω-卤代炔在碱存在下以已知的方式反应获得。此处，特别优选的ω-卤代炔是，例如，5-氯-1-戊炔。适用的碱是，例如，金属氢化物如氢化钠。向式(IVa)的乙炔化合物的转变可以在有机溶剂如醚，特别是四氢呋喃中，在温度+20℃至+80℃下，并在惰性气体氛如氩气氛下进行。在一些情况下，加入复合剂如六磷酸三酰胺可能是有利的。或者，该乙炔化合物(IVa)可以通过具有可亲核性取代基团的相应底物如ω-卤代烷基苯基化合物，优选ω-氯代烷基苯基化合物，与乙炔化物如乙炔钠或乙炔锂在本领域技术人员已知的条件下反应获得(例如，参见J.March，Advanced Organic Chemistry，3.版，Wiley，P.429)。方法I-第2变体
Figure A0081562400861
此方法不限于此处所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基，Q表示亚烷基链而V不存在)，而是原则上与具有任何基团V、Q、Y和B的化合物都可以进行。
在第一反应步骤中，用作起始物的醇被溴化，适宜的溴化试剂是，例如，列于方法I第1变体步骤D中的化合物。
所得溴化物与三苯基膦按照方法I第1变体步骤E反应。
在下一反应步骤中，反应性内鎓盐按照如上所述产生，然后，与具有所需取代形式的溴代苯甲醛反应。
由所得化合物，通过与碱优选叔丁基锂，在惰性溶剂中(四氢呋喃)，在低温下反应，随后加入适当的亲电试剂如多聚甲醛或氧化乙烯，可以获得相应的伯醇(W＇是一个键)。或者，用任选地被保护的羟基炔如炔丙基醇的四氢吡喃基醚，在与方法I第1变体步骤I(W＇是C≡C)相同的条件下处理，接着可以按照类似于方法I第1变体步骤C的方法氢化，可以将所得化合物转变为伯醇。类似于方法I第1变体，将所得伯醇转变为相应的磷鎓盐。
用此方法，可以获得本发明的式(I)化合物，其中V不存在。
在此方法中用作起始物的醇，例如羟基烷氧基苯基化合物或羟基烷基苯基化合物，可以商购或可以通过本领域技术人员已知的常规反应制备。
在上述反应路线所示的的化合物中，基团R3定义如上。
方法II-第1变体
Figure A0081562400881
此方法不限于此处所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基，Q表示亚烷基链而V表示O)，而是原则上与具有任何基团V、Q、Y和B的化合物都可以进行。
在此路线的第一反应步骤中，含溴的化合物(XIa)与酚(XIIa)反应，该反应在如下优选的溶剂中进行：例如，水，或醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲基氧基甲烷，或二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜，或乙腈，或酮如丙酮，特别是异丙醇，该反应在碱的存在下进行，如碱金属氢氧化物、碳酸盐或醇化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾，反应温度为0℃至200℃，优选+20℃至+180℃。
在第二步B中，苯基醚(XIIIa)与甲苯磺酰氯在惰性溶剂如醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或烃如苯或甲苯，或氯代烃如氯仿或二氯甲烷，或乙酸乙酯，丙酮或乙腈中，优选在二氯甲烷中反应，该反应在碱的存在下进行，如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，优选在吡啶的存在下，反应温度为-30℃至+50℃，优选-10℃至+30℃。
在第三反应步骤C中，该甲苯磺酰基化合物(XIVa)与三苯基膦在优选的溶剂如烃、例如苯或甲苯，苄腈，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，或在不存在溶剂的条件下，特别优选在乙腈中反应，反应温度为0℃至+200℃，优选+20℃至+180℃，得到磷鎓盐(XVa)。
在步骤B和C中，羟基化合物XIIIa也可以，类似于方法A的第1变体的步骤D和E，先转变为溴化物，再转变为磷鎓盐。
用此方法，能获得本发明式(I)的化合物，其中V是O。
如果B表示杂环，此方法也可以进行如下：用相应的醇代替溴化物(XIa)与直接位于杂环上的羟基被适宜离去基团如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基代替且基团(CH2)mOH被酯基代替的化合物(XIIa)反应。随后，将该酯基用常规还原剂如氢化锂铝还原，可获得式(XIIIa)的化合物。
方法II-第2变体
Figure A0081562400891
此方法不限于此处所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基)，而是原则上还可以与具有任何基团Y和B的化合物进行。
在此变体中，相应的醇如羟基烷基苯基化合物，与三苯基鏻氢溴酸盐在有机溶剂如乙腈中在温度+30℃至+100℃，优选+50℃至+90℃下反应。起始物可以以常规方式获得。例如，对于V是O的情况，通过相应的卤代化合物如卤代烷基苯基化合物，优选氯或溴代烷基苯基化合物，如苄基溴，与相应的醇例如酚化合物如2-羟基苄基醇，在有机溶剂如醇，优选异丙醇中，在碱如碳酸钾的存在下，在温度+30至100℃，优选+50至90℃下反应。
在方法II的上图所示化合物中，基团R3定义如上。基团V可以表示O或不存在。
方法II-第3变体
此方法不限于此处所示的示例性化合物(其中Y和B表示苯基)，而是原则上还可以与具有任何基团Y和B的化合物进行。
在此变体中，醇先按照方法I变体1的步骤D转变为卤化物，然后，类似于方法I变体1的步骤E可以将其转变为所需的磷鎓盐。
在此变体中，Q和R3定义如上。
根据不同基团的含义，通式(II)的醛可以，例如，通过如下方法制备。
方法III
Figure A0081562400911
在此变体的第一反应步骤A中，酮XVIa(其中o为3、4或5)与4-卤代甲基苯甲酸酯或4-卤代亚磺酰基苯甲酸酯(其中卤素基团优选氯或溴)，或相应的腈反应，该反应在惰性溶剂如醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜，或其混合物，特别优选在二甲基甲酰胺中进行，该反应在碱如碱金属氢化物、氨化物或醇化物，如氢化钠、氢化钾、二异丙基氨化锂、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾，特别优选氢化钠的存在下，在温度-40℃至+60℃，特别优选-20℃至+30℃下进行。
在第二反应步骤B中，该酮XVIIa在溶剂，如二甲基甲酰胺，或醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或在水或其混合物中，特别是在二甲基甲酰胺或乙醇中，在碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属醇化物如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下，特别优选在叔丁醇钾存在下，在温度0℃至+150℃，特别优选+20℃至+100℃下反应，得到化合物XVIIIa。
在第三反应步骤C中，化合物XVIIIa在溶剂如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚，例如甲基醚、四氢呋喃或二噁烷，或氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或羧酸如乙酸或三氟乙酸，或其混合物，特别优选在三氟乙酸中，在酸如无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸或硫酸，或羧酸，例如乙酸或三氟乙酸的存在下，特别优选在乙酸的存在下，特别优选在三氟乙酸(又是溶剂或是酸)的存在下，在温度-20℃至+60℃，特别优选0℃至+30℃下进行水解反应，得到羧酸XIXa。
在第四步骤D中，该羧酸XIXa在溶剂如醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或其混合物，特别是四氢呋喃中，用硼化合物作为还原剂，例如硼烷或硼烷-二甲基硫化物-复合物，在温度-40℃至+60℃，特别优选-20℃至+30℃下被还原，得到羟基化合物XXa。
在第五反应步骤E中，该羟基化合物XXa在溶剂如醚，例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或二甲基亚砜，或其混合物中，特别是在二氯甲烷中，用氧化剂如氯代铬酸吡啶鎓、铬-(VI)-盐、二甲基亚砜/吡啶/SO3、在N-甲基吗啉氧化物和分子筛存在下的催化量的过钌酸四烷基铵、或二甲基亚砜/草酰氯/三乙胺，特别优选用氯代铬酸吡啶鎓、在N-甲基吗啉氧化物和分子筛存在下的催化量的过钌酸四烷基铵或二甲基亚砜/草酰氯/三乙胺进行氧化反应，如果必要，该反应在碱如三乙胺、二异丙基胺、吡啶或二甲基氨基吡啶存在下，特别优选在三乙胺存在下，在温度-20℃至+60℃，特别优选0℃至+30℃进行，得到醛XXIa。
环状酮XVIa或者商购，或者通过本领域技术人员已知的常规路线制备，例如，通过对相应的羧酸二酯进行Dieckmann缩合反应。
与酮XVIa反应的4-氯甲基苯甲酸酯或4-氯亚磺酰基苯甲酸酯，或者相应的腈，可以商购或者可以通过本领域技术人员已知的常规路线制备。
在方法III的上述流程图中所示的化合物中，基团R2、R35和U定义如上，而o表示1至12的整数。
用方法III，能制备醛(II)，其中X表示亚烷基链，U表示-CH2，R1表示COOR35而R2表示CN或COOR26。
方法IV
Figure A0081562400931
在此方法中，丙二酸二酯(其中所用醇组分R＇可以是烯丙基或低级烷基，如甲基、乙基、叔丁基或苄基)通过两个连续的反应用相应的亲电试剂转变为2，2-二取代的丙二酸二酯。用作起始物的丙二酸二酯可以，例如，先在碱如氢化钠、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、DABCO、氢氧化钾、二异丙基氨化锂或氨化钠，优选氢化钠的存在下，与相应的亲电试剂如相应的卤化物(例如，ω-氯代-或ω-溴代羧酸酯，如溴代乙酸甲酯)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，在溶剂如二噁烷中，在温度0至50℃反应。在第二步中，所得单取代的丙二酸二酯衍生物可以与相应的亲电试剂如相应的卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，例如2-卤代苄基衍生物如2-(溴代甲基)-苯甲酸甲酯，在碱如氢化钠、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、DABCO、氢氧化钾、二异丙基氨化锂或氨化钠，优选氢化钠的存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在温度0至50℃下反应。但是，也可以以颠倒的顺序与这两种亲电试剂进行反应。
可以通过与酸如氢氯酸、硫酸或三氟乙酸反应，或通过与碱如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂反应，或者通过钯催化反应，例如，与甲酸在Pd催化剂、优选Pd(II)催化剂如醋酸钯(II)，及膦如三苯基膦，以及碱如胺、优选三乙胺的存在下，在溶剂如二噁烷中，在温度20至120℃下，通过酯裂解并随后在较高温度下脱羧基化，将所得2，2-二取代的丙二酸二酯衍生物，转变为相应的羧酸衍生物。
通过用常规还原剂如二异丁基氢化铝(DIBAL)、氢化锂铝或硼氢化物如硼烷，在四氢呋喃中，将这些羧酸衍生物可以依次转变为相应的醇。
这些醇再用常规的温和氧化剂如Cr-(VI)-化合物，如PDC或PCC、高锰酸钾、二甲基亚砜/草酰氯/三乙醇胺(Triethalmine)(Swern-氧化反应)、或过钌酸四丙基铵(TPAP)在碱如N-甲基吗啉氧化物和分子筛的存在下、或通过Dess-Martin-氧化反应进行氧化，得到相应的醛。
在方法IV的上述流程图所示的化合物中，R1、R2、U、X定义如上；但是，X可以不表示O，而R1和R2可以不表示游离的羧基官能团。
方法V
在此变体中，苯甲醛衍生物先与四氢呋喃酮正膦在有机溶剂如二甲基亚砜中加热反应。然后，将所得烯与常规还原剂如Pd/H2/C反应得到相应的3-苯甲酰基甲基四氢呋喃酮衍生物。再通过开环反应，通过加入酸如HBr并加热，将其转变为丁酸衍生物。用常规用于此目的的还原剂如硼烷，在有机溶剂例如四氢呋喃中随后进行还原反应，先得到相应的醇，该醇可以再用常规还原剂如重铬酸吡啶鎓(PDC)氧化得到醛。通过与化合物R1-Xa-Nu在常规碱如碳酸氢钠的存在下反应，该侧链可以进行适当修饰。但是，也可以只在醛与磷鎓盐按照方法A反应后进行此侧链变化反应。
在上述方案所示的化合物中，R1和R2定义如上。Xa与上述X定义相同，但是还带有亲核基团Nu，例如，氨基，并且已存在于该分子侧链中的碳原子数较短。
方法VI
Figure A0081562400961
在此方法中，烯衍生物在溶剂如醇，水，苯，甲苯，醚如二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷，酯如乙酸乙酯，或烃如己烷，或胺如三乙胺，或氨中，与还原剂如金属催化剂存在下的氢，如钯、铂、钌或镍的氧化物或可溶性复合物反应，或者与金属如锂或钠反应，或者与肼或芳基芳烷氧基取代的肼反应。此反应的产物是其通式(I)中W表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-的烷烃衍生物。此方法的常用温度为-20℃至+30℃。
在方法VI上述流程图所示的化合物中，基团R26、R35、U和X定义同权利要求1。R＇表示权利要求1所述取代基的定义之一，按照本发明其可以存在于U上。R表示通式(I)化合物的基团，其中R可以含有芳基，但是不含双键。
本发明的方法B可以优选在乙腈中通过化合物(IV)和(V)在碱的存在下反应来进行，所述碱如碳酸钠、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOH、Cs2CO3，如果必要可以使用NaI作为催化剂或使用NaH。该反应一般在温度-20℃至+90℃，优选0℃至+90℃下进行。该反应可以在常压、高压或减压下(例如0.5至5巴)进行。一般来说，该反应在常压下进行。
在本发明方法B中，通过式(V)化合物中的离去基团E被式(IV)化合物的羟基或巯基官能团亲核取代，制备式(I)的化合物。此处适宜的离去基团E为，例如：卤素，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或被试剂如偶氮二羧酸二异丙基酯/PPh3活化(Mitsonobu反应)的羟基官能团。
用作起始物的式(IV)化合物可以通过相应的磷鎓盐化合物如2-羟基苄基三苯基溴化鏻，与相应的醛(II)类似于方法A进行反应来制备。式(V)的化合物可以商购或可通过本领域技术人员已知的常规方式制备。
在本发明的方法C中，式(I)的化合物，其中R1和R2各表示游离的羧基官能团，通过化合物(VI)的酯和/或腈官能团转变为相应的游离羧基官能团来制备。通过，例如，加入强酸如HCl或H2SO4的水溶液，或者强碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，可以进行该反应。该反应可优选在在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂中进行，或者在水中进行。对于本发明的方法C，优选使用醚如乙醚、丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲基醚或二甘醇二甲基醚，或烃如苯、甲苯、二甲苯或石油醚，或酰胺如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺，或1，3-二甲基-咪唑烷-2-酮，1，3-二甲基-四氢嘧啶-2-酮，乙腈，乙酸乙基酯或二甲基亚砜。当然，也可以使用上述溶剂的混合物。
本发明优选，例如，在水和甲醇的混合物中进行该反应。一般来说，该反应可以在温度-20℃至+90℃，优选0℃至+90℃下进行。该反应可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5至5巴)。一般来说，该反应在常压下进行。
用作起始物的式(VI)化合物可以通过本申请描述的制备式(I)化合物的路线之一(例如，方法A)进行制备。
在本发明的方法D中，式(I)的化合物通过含可替代基团L＇的式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物，在钯化合物和，如果必要还原剂及其它添加剂的存在下，在碱性介质中反应进行制备。正式地说，该反应是式(VII)和(VIII)化合物的还原性偶联，例如，如L.S.Hegedus，Organometallics in Synthesis，M.Schlosser，Ed.，Wiley & Sons，1994所述。
在式(VII)化合物中适宜用作可替代基团的L＇是，例如，卤素基团如Br或I，或常规的离去基团如三氟甲磺酸酯基。
式(VIII)的化合物含有反应性基团Z＇，其可以选自-B(OH)2、-CH≡CH，-CH＝CH2或-Sn(nBu)3。
适于用作钯化合物的是钯(II)-化合物，例如Cl2Pd(PPh3)2或Pd(OAc)2，或者是钯(0)-化合物，例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。如果需要，还可以向此反应混合物中加入还原剂，例如三苯基膦、BINAP或其它添加剂如Cu(I)Br、NBu4NCl、LiCl或Ag3PO4(参见T.Jeffery，Tetrahedron lett.1985，26；2667-2670；T.Jeffery，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1984，1287-1289；S.Brse，A.deMejiere的“Metal-catalyzied  cross-coupling  reactions”，Ed.F.Diederich，P.J.Stang，Wiley-VCH，Weinheim 1998，99-166)。
此反应在常规碱的存在下进行，例如Na2CO3、NaOH或三乙胺。适宜的溶剂是在上述方法C中所提及的有机溶剂，特别优选醚如二甲氧基乙烷。总的来说，该反应在温度-20℃至+90℃，优选0℃至+90℃下进行。该反应可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5至5巴)。一般来说，该反应在常压下进行。
用作起始物的式(VII)化合物可以通过本申请描述的制备式(I)化合物的路线之一(例如，方法A)进行制备。式(VIII)的化合物可商购或可以通过本领域技术人员已知的常规方式制备。
本发明方法E中，式(I)的化合物通过含可替代基团L＇的式(VII)的化合物与式(IX)的化合物，在钯化合物和，如果必要还原剂及其它添加剂的存在下，在碱性介质中反应进行制备。正式地说，该反应是式(VII)和(IX)化合物的还原性偶联，例如，如J.F.Hartwig，Angew.Chem.1998，10，2154所述。
在式(VII)化合物中适于用作可替代基团的L＇是，例如卤素如Br或I，或常规的离去基团如三氟甲磺酸酯基。
适于用作钯化合物的是钯(II)-化合物，例如Cl2Pd(PPh3)2、Pd2(dba)3(dba＝二亚苄基丙酮)或Pd(OAc)2，或者是钯(0)-化合物，例如Pd(PPh3)4。如果需要，还可以向此反应混合物中加入还原剂，例如三苯基膦或三丁基膦或其它添加剂如Cu(I)I。
此反应在常规碱的存在下进行，例如Na2CO3、NaOH、叔丁醇钠或三乙胺。适宜的溶剂是上述方法C中所述的有机溶剂，特别优选醚如二甲氧基乙烷。一般来说，该反应可以在温度-20℃至+90℃，优选0℃至+90℃下进行。该反应可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5至5巴)。一般来说，该反应在常压下进行。
用作起始物的式(VII)化合物可以通过本申请描述的制备式(I)化合物的路线之一(例如，方法A)进行制备。式的化合物(IX)可商购或可以通过本领域技术人员已知的常规方式制备。
本发明的方法F中，式(IV)的化合物先类似于方法B与式(X)的化合物反应。式(X)的化合物带有两个离去基团E和E＇，它们可以彼此独立地表示，例如，卤素如Cl、Br、I，甲苯磺酸酯基，甲磺酸酯基或被试剂如偶氮二羧酸二异丙基酯/PPh3活化(Mitsonobu反应)的羟基官能团，或者是含有如卤代烷基如氯甲基的基团。但是，离去基团E和E＇的选择必需使它们可以选择性地反应并彼此独立。但是，也可以在与式(IV)化合物的此反应中使用过量的式(X)化合物。在此情况下，离去基团E和E＇也可以相同。
所得式(XI)的化合物再与式(XII)的胺在碱的存在下反应。此反应在常规碱的存在下进行，例如Na2CO3、K2CO3、NaOH、叔丁醇钠或三乙胺。适宜的溶剂是上述方法C中所述的有机溶剂，特别优选乙腈。一般来说，该反应可以在温度-20℃至+90℃，优选0℃至+90℃下进行。该反应可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5至5巴)。一般来说，该反应在常压下进行。如果必要，可以向该反应中加入催化量的碘化钾。
式(X)和(XII)的化合物可商购或可以通过本领域技术人员已知的常规方式制备。
在本发明的方法G和H中，在每种情况下，醇(XIII)或(XVI)与具有常规离去基团的化合物(XIV)或(XV)进行亲核取代反应。
在式(XIV)和(XV)化合物中适宜的离去基团E″和E是：卤素，例如Cl、Br、I，甲苯磺酸酯基，甲磺酸酯基，或被试剂如偶氮二羧酸二异丙基酯/PPh3活化的羟基官能团(Mitsonobu反应)。
适宜的碱为，例如，碳酸钠、Et3N、DABCO、K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、NaH或氧化银/分子筛。一般来说，该反应可以在温度-20℃至+90℃，优选0℃至+90℃下进行。该反应可以在常压、高压或减压下进行(例如0.5至5巴)。一般来说，该反应在常压下进行。适宜的溶剂是上述方法C中所述的有机溶剂，特别优选苯。
用作起始物的式(XIII)至(XVI)化合物可以按照方法I至IV来制备，其中它们被描述为中间体。此外，化合物XV可以通过，例如，用PBr3或CBr4/PPh3将化合物XIII溴化来制备。
在本发明方法I和J中，式(XVIII)或(XIX)的胺与式(XVII)或(XX)的羰基化合物反应。此反应可以形成Schiff＇s碱，并接着将其还原，或者直接在还原烷基化反应的条件下直接进行。
在第一变体中，反应物在常规条件下(参见J.March，《高等有机化学(Advanced organic Chemistry)》，Wiley，第3版，p.796f.)彼此进行反应。再用还原剂将所得Schiff＇s碱还原得到所需的氨基化合物。适用的还原剂是常用于此目的的还原剂，例如，NaBH4、H2/Pd/C、NaBH(OAc)3或NaCNBH3。
在第二变体中，反应物在常规条件下(参见J.March，《高等有机化学(Advanced organic Chemistry)》，Wiley，第3版，p.798f.)在还原剂的存在下彼此反应。适宜的还原剂是常用于此目的的还原剂，例如，H2/Pd/C，NaCNBH3或NaBH(OAc)3。
用作起始物的式(XVII)化合物可以按照方法III或IV之一来制备。用作起始物的式(XVIII)或(XX)化合物可，例如，由方法I或II获得的中间体之一，通过常规方法制备。因此，例如，以已知方式通过邻苯二甲酰亚胺的相应卤化物或甲苯磺酸酯反应(Gabriel合成)，获得胺(XVIII)，并通过氧化相应的醇得到醛(XX)。用作起始物的式(XIX)的化合物可以由方法III或IV获得的中间体之一来制备，例如，通过将得自相应醇的甲苯磺酸酯与苄胺反应，并随后氢解除去苄基，或者通过式(XVII)的化合物与苄胺按照方法(I)反应，并随后氢解除去苄基。
本发明的式(I)的化合物，其中U表示O、NH、S、SO或SO2，可以通过本发明的方法(K)制备。此处，式(XXI)的醛其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，与式(XXII)的磷化合物反应其中
X和R1定义如上，
得到式(XXIII)的化合物
其中R3，V，Q，Y，r，B，X和R1定义如上，
接着，将烯基和羰基依次还原，随后置换羰基还原产生的羟基，或用卤化试剂由羟基产生的卤素基团与醇、伯胺或硫醇反应，且如果必要，再氧化为相应的亚砜或砜化合物，转变为式(XXIV)的化合物，其中
R3，V，Q，Y，r，B，X，U，A，R2和R1定义如上。
式(XXI)的醛可以，例如，由用于方法I和II中作为中间体的醇通过本领域技术人员已知的常规氧化反应获得(例如，参见J.March，Advanced organic Chemistry，第3版，p.1057 ff.，Wiley)。
式(XXII)的磷化合物可以，例如，通过链烷二羧酸衍生物(如相应的单酯)与膦酰基乙酸衍生物(如相应的二酯)反应制备。但是，也可以由亚磷酸酯如亚磷酸三乙酯用相应的α-卤代酮衍生物来合成这些化合物(Arbuzov反应，例如，参见J.March，Advanced organicChemistry，第3版，p.848 ff.，Wiley)。
式(XXI)化合物与式(XXII)化合物的反应在碱的存在下进行，例如碱金属氢化物如氢化钠，碱金属醇化物如叔丁醇钾，或者在盐如二氯化镁和碱例如胺如三乙胺或Hünig碱的存在下进行。该反应优选在有机溶剂特别优选四氢呋喃中，在室温下或温和加热下进行。
所得式(XXIII)的羰基化合物按照本领域技术人员已知的常规方法还原为相应的醇(例如，参见J.March，Advanced organicChemistry，第3版，p.809 ff.，Wiley)。特别优选使用复合金属氢化物如二异丁基氢化铝(DIBAL)、NaBH4或NaBH4/CeCl·7H2O。该反应优选在有机溶剂例如醇如甲醇中在冷却下进行。
所得羟基化合物的烯烃双键可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行氢化(例如，参见J.March，Advanced organic Chemistry，第3版，p.691 ff，Wiley)。优选用氢气在金属催化剂如Pd/C或阮内镍的存在下在有机溶剂如乙酸乙酯中进行氢化。
可以通过若干途径引入基团U-A-R2。例如，可以在Mitsunobu条件下(参见O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1-28)让羟基化合物与相应的醇、酚、伯胺或硫醇反应。但是，也可以先将羟基转变为可以在碱的存在下被相应的醇、酚、伯胺或硫醇置换的离去基团，所用碱如DABCO、三乙胺、NaH、NaOH、KOH、LDA、氨化钠或者特别优选的碳酸钾。本发明优选的离去基团是卤素基团如Cl、Br或I(其可以通过羟基化合物与，例如，SOCl2、SOBr2、POCl3、PCl3、PCl5、PBr3等反应引入)、甲苯磺酸酯基(其可以，例如，与甲苯磺酰氯反应引入)甲磺酸酯基(例如通过与MsCl反应引入)或者三氟甲磺酸酯基(其可以通过与，例如，Tf2O或TfCl反应引入)。
本发明的化合物，特别是通式(I)的化合物，具有预料不到的、可利用的药学活性谱。
本发明的化合物，特别是通式(I)的化合物，具有血管舒张、抑制血小板凝集和降低血压的作用，且也能增加冠状动脉血流。这些作用是通过对可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP增加介导的。
因此，它们可以用于治疗心血管病，例如，用于治疗高血压和心功能不全、稳定性或不稳定性心绞痛、外周及心血管病、心律不齐，用于治疗血栓栓塞疾病和局部缺血如心肌梗塞、中风、暂时性和局部缺血发作、外周循环疾病，预防如在溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)、搭桥术后的血管再狭窄，还用于治疗动脉硬化、纤维变性疾病如肝纤维化或肺纤维化、哮喘疾病以及泌尿生殖器系统的疾病如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性冷淡和尿失禁，且还用于治疗青光眼的药物。
本发明所述化合物，特别是式(I)的化合物，也是控制特征为NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性化合物。具体地讲，它们适于消除认知缺陷，适于改善学习和记忆功能，并适于治疗早老性痴呆。它们还适于治疗中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁，中枢神经系统引起的睡眠紊乱和性功能障碍，并适于调节病理性进食紊乱或与兴奋剂或药物的使用有关的疾病。
此外，这些活性化合物还适于调节脑循环，因此，它们是控制偏头痛的有效制剂。
它们还适于预防和控制脑梗死(脑中风)如中风、脑局部缺血和头骨-脑外伤的后遗症。本发明的化合物，特别是通式(I)的化合物，还可以用于控制疼痛。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，因此，可以用作抗炎药。体外血管舒张作用
通过静脉注射硫喷妥钠将兔麻醉或者处死(约50mg/kg)并放血。取出动脉隐静脉并切成3mm宽的环。将环分别置于各情况下的一对三角形钩上，其尾端开放，由0.3mm特强电线制成(Remanium)。在预张力下，在37℃下将每个环转移至5ml含温热的卡波金-充气的Krebs-Henseleit溶液的器官浴液中，该溶液含有如下组分(mM)：NaCl：119；KCl：4.8；CaCl2×2H2O：1；MgSO4×7H2O：1.4；KH2PO4：1.2；NaHCO3：25；葡萄糖：10；牛血清白蛋白：0.001％。收缩性用Statham UC2细胞检测，通过A/D变频器(DAS-1802 HC，KeithleyInstruments Munich)进行信号放大并进行数字化处理，并在线性记录器上平行记录。通过加入去氧肾上腺素引起收缩。
若干(一般为4)个控制循环后，以增加的剂量将被测物质加入到各进一步试验阶段中，并比较在被测物质影响下获得的收缩高度和最后预备试验阶段获得的收缩高度。由此，计算为了将在预备控制中获得的收缩降低至50％所需要的浓度(IC50)。标准的给药体积是5μl。在此浴液中DMSO的比例为0.1％。
结果见表1：表1：体外血管舒张作用
   实施例    IC50(nM)
    26     1.9
    29     2.5
    30     3500
    34     170
    72     0.2
    76     5.2
    78     5.8
    81     3.9
    93     0.2
    116     190
    132     220
    150     30
    164     580
体外对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激
通过下列文献中详述的方法进行对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和含有和不含硝普酸钠以及含有和不含有血红素依赖性sGC抑制剂1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)的本发明化合物的刺激性研究：M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch：在杆状病毒/Sf9系统中表达的纯化的可溶性鸟苷酸环化酶：被YC-1、氧化一氮和一氧化碳刺激，J.Mo l.Med.77(1999)14-23。
通过向样本缓冲液中加入吐温20(最终浓度0.5％)来获得不含血红素的鸟苷酸环化酶。
据称被测物质对sGC的激活是基础活性的n-倍刺激。
结果见表2。
表2：体外对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激
实施例93浓度(μM) 刺激(n倍)含血红素的sGC 不含血红素的sGC
基础值  +SNP(0.1μM)  +ODQ(10μM) 基础值 +ODQ(10μM)
 0 1 15 1 1 1
 0.1 17 45 84 436 392
 1.0 23 44 151 476 435
 10 33 54 178 541 500
由表2可以看出对含血红素和不含血红素的酶都起到了刺激作用。此外，sGC刺激素和硝普酸钠(SNP，一种NO供体)的联合没有显示任何协同作用，即SNP的作用没有得到加强，这种加强对于通过血红素依赖性机理起作用的sGC激活剂应是可预见的。此外，本发明的sGC激活剂的作用不被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂ODQ阻断。由此，表2中的结果表明了本发明的可溶性鸟苷酸环化酶刺激素的新的作用机理。
本发明包括药物制剂，其中除了无毒、惰性、药用赋形剂外，含有本发明的化合物，特别是通式(I)的化合物，本发明还包括制备这些制剂的方法。
活性化合物可以任选地存在于一种或多种上述赋形剂中，并也可以存在于微囊形式中。
这些具有治疗活性的化合物，特别是通式(I)的化合物，相对于该总混合物的重量，在上述药物制剂中存在的浓度应为约0.1至99.5，优选约0.5至95％。
除了本发明的化合物特别是通式(I)的化合物外，上述药物制剂还可以含有其它药物活性化合物。
一般来说，对于人用和兽用药物来说，以总量约0.5至约500，优选5至100mg/kg体重每24小时使用本发明的一种或多种活性化合物(如果适当，以若干单个剂量)以获得所需的结果，都被证实是有利的。单个剂量含有本发明的一种或多种活性化合物，优选含量为约1至约80，特别是3至30mg/kg体重。
下面，本发明用非限制性的优选实施例详加阐述。除非另行说明，所有给出的量是重量百分数。实施例缩写
RT：    室温
EA：    乙酸乙酯
BABA：  乙酸正丁基酯/正丁醇/冰醋酸/磷酸盐缓冲液pH 6
        (50∶9∶25∶15；有机相)薄层色谱的流动相
T1E1：   甲苯/乙酸乙酯(1∶1)
T1EtOH1：甲苯/甲醇(1∶1)
C1E1：   环己烷/乙酸乙酯(1∶1)
C1E2：   环己烷/乙酸乙酯(1∶2)起始物磷鎓盐化合物的制备
Ia：2-(5-苯基戊基氧基)烟酸
在0℃，将1.00g(6.35mmol)的2-氯烟酸缓慢地加入到635mg(15.9mmol)的60％氢化钠在25ml DMF的悬浮液中，并再将此混合物在0℃下搅拌30分钟。将1.15g(6.98mmol)5-苯基-1-戊醇溶解于5ml DMF中，并缓慢地滴加到上述反应溶液中。将此溶液室温下搅拌3.5小时。然后，在75℃下加热并搅拌过夜。在水中回收此物质，然后加入乙酸乙酯，并用1M HCl酸化该水相。然后，用乙酸乙酯萃取此混合物，并将萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。
粗品进一步反应。
Ib：2-(5-苄基氧基)烟酸
类似于实施例Ia进行此制备，用4.00g(25.4mmol)苄基醇作为醇组分。
收率：5.02g(理论值的86.4％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.50(m，2H)，7.40(m，5H)，7.10(m，1H)，5.60(s，2H)。
IIa)2-(5-苯基戊氧基)-3-吡啶基甲醇
在0℃下，在氩气氛下将500mg(1.75mmol)得自实施例Ia的酸溶解于20ml的四氢呋喃(THF)中。然后，缓慢加入3.5ml(3.5mmol)的LiAlH4溶液(1M在THF中)。将此混合物回流沸腾3小时。将此溶液冷却至0℃，缓慢加入1ml水、1ml 1N氢氧化钠水溶液和3ml水。室温下，再加入约50ml水。然后用乙酸乙酯萃取此混合物并用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥并减压浓缩。
收率：410mg(理论值的86.4％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.00(m，1H)，7.50(m，1H)，7.20(m，5H)，6.80(m，1H)，4.60(s，2H)，4.40(t，2H)，3.60(t，1H)，2.60(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)。
类似地制备如下化合物：IIc：3-(5-苯基戊氧基)-2-吡啶基甲醇
Figure A0081562401082
将1.9g(6.01mmol)苯基戊基溴、1.00g(8.00mmol)2-羟基甲基-3-吡啶醇(pyridinol)和1.2g(8.8mmol)碳酸钾加热回流过夜。将此混合物在乙酸乙酯中回收，用水、2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，干燥并减压浓缩。
收率：853mg(理论值的52.3％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.10(m，1H)，7.40-7.10(m，7H)，4.80(d，2H)，4.40(t，1H)，4.00(t，2H)，2.60(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)
IId)2-丁基氧基苄基醇
Figure A0081562401091
将12.4g(90.5mmol)丁基溴、11.2g(90.5mmol)2-羟基苄基醇和12.5g(90.5mmol)碳酸钾在270ml 2-丙醇中加热回流过夜。将此悬浮液冷却，在乙酸乙酯中回收并用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。
收率：12.8g(理论值的78.3％)。
Rf(SiO2，C4E1)：0.14
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401092
Figure A0081562401101
IIIa：3-(溴代甲基)-2-(5-苯基戊氧基)吡啶
Figure A0081562401111
将410mg(1.51mmol)得自实施例IIa的醇溶解于甲苯/二氯甲烷2∶1中。然后，加入820mg(3.03mmol)三溴化磷并将此混合物室温下搅拌1小时。将此物质在饱和碳酸氢钠溶液中回收，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩并通过柱色谱纯化。
收率：321mg(理论值的63.8％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.10(m，1H)，7.60(m，1H)，7.20(m，5H)，6.80(m，1H)，4.50(s，2H)，4.40(t，2H)，2.60(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)。
IIIb：2-苄基氧基-3-氯甲基吡啶
将1.48g(6.88mmol)得自实施例IIb的醇溶解于二氯甲烷中，并用5ml(68.8mmol)亚硫酰氯处理。将此溶液室温下搅拌2小时，并再减压蒸发溶剂。此产物沉淀出，为盐酸盐。将其在水和乙酸乙酯中回收，用氢氧化钠水溶液洗涤，干燥并减压浓缩。
收率：769mg(理论值的47.9％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(m，1H)，7.60(m，1H)，7.20(m，5H)，6.80(m，1H)，5.40(s，2H)，4.60(s，2H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401121
IVa：(2-(5-苯基戊氧基)-3-吡啶基)甲基三苯基溴化鏻
将321mg(0.96mmol)得自实施例IIIa的溴化物和264mg(1.00mmol)三苯基膦在20ml甲苯中加热回流4小时。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醚研磨，过滤，并干燥。
收率：322mg(理论值的56.3％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.80-7.10(m，21H)，6.80(m，2H)，5.45(d，J＝15Hz，2H)，3.70(t，2H)，2.60(m，2H)，1.60-1.30(m，6H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401131
IVd：2-(丁基氧基)苄基三苯基溴化鏻
Figure A0081562401132
将8.2g(45.5mmol)苄基醇IId和15.6g(45.5mmol)三苯基鏻氢溴酸盐在100ml乙腈中加热回流5小时。减压下蒸发溶剂，然后加入乙醚。将其固体过滤并减压干燥。粗品进一步反应。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.80-6.70(m，19H)，4.90(d，J＝15Hz，2H)，3.40(t，2H)，1.30(m，4H)，0.90(t，3H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401151
Figure A0081562401161
Figure A0081562401171
V：4-{[2-氧代二氢-3(2H)-亚呋喃基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure A0081562401181
将40.00g(0.12mol)的3-(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))二氢-2(3H)-呋喃酮和20.85g(0.13mol)的4-甲酰基苯甲酸甲酯在240ml二甲基亚砜中的混合物在80℃下搅拌18小时。冷却后，加入400ml氯仿，并用200ml水将此混合物萃取5次。此有机相用硫酸镁干燥并在减压下蒸馏掉溶剂。用乙醚搅拌此残余物并在40℃下减压干燥。
收率：17.82g(理论值的66.4％)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.30(m，2H)，3.990(s，3H)，4.45(t，2H)，7.25(d，2H)，8.03(d，2H)。
VI：4-[(2-氧代四氢-3-呋喃基)甲基]苯甲酸甲酯
将得自实施例V的20.00g(0.09mol)4-{[2-氧代二氢-3(2H)-亚呋喃基]甲基}苯甲酸甲酯悬浮于240ml冰醋酸中，加入2.00g 10％钯-碳，并将混合物在常压下氢化4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并减压下蒸馏掉溶剂。
收率：19.00g(理论值的92.4％)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.1(m，1H)，3.85(s，3H)，4.1(m，1H)，4.2(m，1H)；7.25(d，2H)，8.03(d，2H)。
VII：4-溴代-2-[4-(甲氧基羰基)苄基]丁酸
Figure A0081562401191
将得自实施例VI的9.00g(38.42mmol)4-[(2-氧代四氢-3-呋喃基)甲基]苯甲酸甲酯悬浮于54ml的33％浓度的溴化氢的冰醋酸溶液中，并将此混合物在80℃下搅拌40分钟。将此反应溶液倒入到冰水中，并抽滤出所得沉淀，用水洗涤并在40℃下减压干燥。
收率：11.01g(理论值的90.9％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90(m，2H)，3.53(m，2H)，3.83(s，3H)，7.35(d，2H)，7.92(d，2H)。
VIII：4-(4-溴代-2-甲酰基丁基)苯甲酸甲酯
在0℃下，将存在于200ml THF中的得自实施例VII的10.7g(33.95mmol)4-溴代-2-[4-(甲氧基羰基)苄基]丁酸，用40.74ml(40.74mmol)的1M硼烷的THF溶液处理，并搅拌此混合物2小时，同时加温至室温。通过加入水破坏过量的硼烷。用乙醚萃取此混合物并再用硫酸镁干燥有机相，减压蒸馏掉溶剂。剩下10.23g(33.92mmol)高度不稳定的4-[4-溴代-2-(羟基甲基)丁基]苯甲酸甲酯，将此残余物立即溶解于100ml二氯甲烷中，并滴加到10.98g(50.92mmol)氯铬酸吡啶鎓在200ml二氯甲烷中的悬浮液中。3.5小时后，将溶液滤过硅胶，并用乙醚彻底洗涤硅胶，并将溶剂蒸馏掉。将此粗品在硅胶(0.04-0.063nm)上通过闪式色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇3/1作为流动相。
收率：7.08g(理论值的69.7％)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.85(m，1H)，2.15(m，1H)，2.85(m，2H)，3.10(m，1H)，3.53(m，2H)，3.85(s，3H)7.38(d，2H)，7.90(d，2H)，9.70(s，1H)。
IX：4-((E/Z)-2-(2-溴代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯
将5.97g(10.03mmol)三苯基{2-[(5-苯基戊基)氧基]苄基}溴化鏻(类似于实施例IId至IVd，用5-苯基戊基溴代替丁基溴来制备)悬浮于80ml THF中，并在0℃下用7.52ml的1.6M正丁基锂溶液处理。将此混合物搅拌30分钟，再冷却至-20℃，并加入溶解于20mlTHF的得自实施例VIII的3.00g(10.03mmol)4-(4-溴代-2-甲酰基丁基)苯甲酸甲酯。在-20℃下再放置30分钟后，加入水并用乙酸乙酯萃取此混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并用硫酸镁干燥，并减压蒸馏掉溶剂。粗品在硅胶(0.04-0.063nm)上通过闪式色谱纯化，用环己烷/二氯甲烷1/1作为流动相。
收率：15∶85的E/Z异构体混合物2.53g(理论值的46.5％)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40(m，1H)，1.65(m，4H9.1.95(m，2H)，2.55(t，2H)，2.85(m，2H)，3.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.90(t，2H)，6.00(m，1H)，6.45(m，1H)，6.90(m，2H)，7.1-7.4(m，10H)，7.85(d，2H)。
X：4-((E/Z)-2-(2-碘代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯
Figure A0081562401211
将得自实施例IX的500.0mg(0.930mmol)4-((E/Z)-2-(2-溴代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯和153.95mg(1.03mmol)碘化钠在2ml丙酮中加热回流18小时。过滤出固体，并将此滤液与水混合，用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并用硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。
收率：550.3mg(理论值的97％)
XI：4-{4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-2-甲酰基丁基}苯甲酸甲酯
Figure A0081562401212
将得自实施例VIII的0.500g(1.67mmol)4-(4-溴代-2-甲酰基丁基)苯甲酸甲酯、0.257g(1.67mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐和0.309g(3.68mmol)碳酸氢钠在10ml乙腈中加热回流1小时。将反应混合物冷却，加入50ml水，并用乙酸乙酯反复萃取此混合物。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压下蒸馏掉溶剂。粗品在硅胶(0.04-0.063nm)上通过色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇100∶3作为流动相。
收率：0.479g(理论值的85.4％)
XII：8-(2-羟基苯基)-6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-辛酸甲基酯
XIIa：2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛
将13.58g(90.07mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSC1)加入到10.00g(81.89mmol)水杨醛和6.13g(90.07mmol)咪唑的82mlDMF溶液中。将此混合物室温下搅拌，并通过薄层色谱(环己烷/EA10∶1)监控该反应。加入1N氢氧化钠，并用石油醚萃取混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂并将此产品进行色谱纯化(硅胶，环己烷/EA10∶1)。得到16.94g(87.5％)的清澈液体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.18(s，6H)，0.92(s，9H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(dt，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，10.37(s，1H)。
XIIb：7-(二乙氧基磷酰基)-6-氧代庚酸甲基酯
在0℃下，将30.34g(299.79mmol)三乙胺和12.21g(112.42mmol)的三甲基氯硅烷滴加到15.00g(74.95mmol)膦酰基乙酸二乙基酯的400ml甲苯溶液中。将此混合物室温下搅拌1小时，加入7.14g(74.95mmol)氯化镁。将其混合物搅拌1小时，滴加16.56g(89.94mmol)的己二酸酰氯单甲酯。将此混合物室温下搅拌24小时。加入水。用乙醚萃取此混合物，有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。产品进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯).得到7.83g(35.5％)的清澈液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34(t，J＝6.9Hz，6H)，1.59-1.66(m，4H)，2.25-2.40(m，2H)，2.59-2.70(m，2H)，3.07(d，J＝22.9Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.14(五重峰，J＝7.2Hz，4H)。
XIIc：(E)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-氧代-7-辛烯酸甲基酯
Figure A0081562401231
在氩气氛下，将0.26g(10.87mmol)氢化钠加入到得自实施例XIIb的3.20g(10.87mmol)7-(二乙氧基磷酰基)-6-氧代庚酸甲基酯在53ml THF的溶液中。将此混合物室温下搅拌30分钟，加入得自实施例XIIa的9.06mmol 2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛在20ml THF中的溶液，并将此混合物室温下搅拌18小时。加入水，用乙酸乙酯萃取此混合物，将合并的有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。产品进行色谱纯化(硅胶，环己烷/EA10∶1).得到2.51g(67.8％)的无色液体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.24(s，6H)，1.05(s，9H)，1.62-1.77(m，4H)，2.29-2.41(m，2H)，2.62-2.73(m，2H)，3.66(s，3H)，6.67(d，J＝16.6Hz，1H)，6.84(mc＝1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝16.6Hz，1H)。
XIId：(E)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-羟基-7-辛烯酸甲基酯
在0℃下，将0.146g(3.86mmol)硼氢化钠加入到1.436g(3.86mmol)CeCl3·7H2O和得自实施例XIIc的3.67mmol(E)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-氧代-7-辛烯酸甲基酯在30ml甲醇中的溶液中。将此混合物在0℃下搅拌，并通过薄层色谱监控该反应的进程。加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取此混合物并用硫酸钠干燥合并的有机相。产品用色谱法纯化(硅胶，环己烷/EA10∶2)。得到1.38g(91.5％)的无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.01(s，6H)，0.80(s，9H)，1.13-1.54(m，7H)，2.11(t，J＝7.3Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.99-4.11(m，1H)，5.93(dd，J＝15.9Hz，J＝6.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.63-6.73(m，2H)，6.90(dt，J＝8.0Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8Hz，J＝1.7Hz，1H)。
XIIe：8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-羟基辛酸甲基酯
将30mg钯碳(10％)加入到4.38mmol得自实施例XIId的化合物的22.5ml乙酸乙酯溶液中。将此混合物在氢气氛下搅拌到观察到不再吸收，并通过硅藻土板过滤，并除去溶剂。
收率：82.2％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.25(s，3H)，0.26(s，3H)，1.03(s，9H)，1.20-1.84(m，9H)，2.26-2.38(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，3.49-3.62(m，1H)，3.67(s，3H)，6.75-6.84(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，7.02-7.19(m，2H)。
XIIf：8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-辛酸甲基酯
Figure A0081562401251
在2小时内，将得自实施例XIIe的0.24mmol化合物和63.32mg(0.36mmol)的DEAD的2.5ml THF溶液，滴加到55.32mg(0.36mmol)4-羟基苯甲酸甲基酯和95.36mg(0.36mmol)三苯基膦的2.5ml THF溶液中。将此混合物室温下搅拌18小时，加入40ml乙醚，将此混合物过滤并除去溶剂。将产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/EA 10∶1)。
收率：64.3％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.20(s，3H)，0.21(s，3H)，0.98(s，9H)，1.31-1.77(m，6H)，1.84-2.07(m，2H)，2.28(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54-2.68(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，3.64(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25-4.38(m，1H)，6.74-6.88(m，4H)，7.01-7.10(m，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)。
XII：8-(2-羟基苯基)-6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-辛酸甲基酯
将得自实施例XIIf的1.30g(2.53mmol)的化合物的溶液用2.78ml(2.78mmol)四丁基氟化铵(TBAF)(1M在THF中)处理。将此混合物室温下搅拌并通过TLC监控此反应进程(硅胶，环己烷/EA10∶1，KMnO4)。反应结束后，加入水，用乙醚萃取此混合物，将合并的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将此产物进行色谱纯化，得到0.85g(84.24％)的清澈液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.32-1.78(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.30(t，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.72(m，1H)，2.72-2.83(m，1H)，3.65(s，3H)，3.87(s，3H)，4.33(五重峰，J＝5.9Hz，1H)，5.31(bs，1H)，6.71-6.88(m，4H)，7.01-7.14(m，2H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)。
XIII：(7E)-8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-氧代-7-辛烯酸甲酯
在氩气氛下，将3.00g(10.19mmol)的7-(二乙氧基磷酰基)-6-氧代-庚酸甲酯XIIb的10ml THF溶液，滴加到0.25g(10.19mmol)的氢化钠在20ml THF中的悬浮液中。30分钟后，滴加2.50g(8.49mmol)的2-[(4-环己基苄基)氧基]苯甲醛(得自水杨醛和4-环己基苄基氯)的10ml THF溶液。将此混合物室温下搅拌2天。加入水，用乙酸乙酯萃取此混合物，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。将此产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率：2.82g(76.41％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.10-1.98(m，14H)，2.23-2.74(m，5H)，3.66(s，
3H)，5.12(s，2H)，6.80(d，J＝16.4Hz，1H)，6.88-7.08(m，2H)，7.15-7.43(m，
5H)，7.47-7.63(m，1H)，7.95(d，J＝16.4Hz，1H).
XIV：8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-氧代辛酸甲酯
将2.80g(6.44mmol)的(7E)-8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-氧代-7-辛烯酸甲酯XIII和0.06g的Pd/C(10％ Pd)在30ml乙酸乙酯中的悬浮液在氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土板过滤除去催化剂，并将产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20∶1)。
收率：2.30g(81.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.15-1.62(m，9H)，1.69-1.96(m，5H)，2.20-
2.39(m，4H)，2.51(m，1H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.65(s，
3H)，5.04(s，2H)，6.82-6.94(m，2H)，7.06-7.27(m，4H)，7.33(d，J＝7.93Hz，
2H).
XV：(7E)-8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-羟基-7-辛烯酸甲酯
将得自实施例XIII的(7E)-8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-氧代-7-辛烯酸甲酯类似与XIId用硼氢化钠转变为相应的醇。收率为92.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.94(m，17H)，2.31(t，J＝7.7Hz，2H)，2.42
-2.60(m，1H)，3.65(s，3H)，4.26(q，J＝6.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.22(dd，J＝16.1
Hz，J＝7.0Hz，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.13-7.26(m，3H)，7.30-7.37(m，2H)，
7.40-7.48(m，1H).
类似地制备如下化合物：
XVII：6-溴-8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}辛酸甲酯
Figure A0081562401291
在0℃下，将140mg(0.51mmol)的三溴化磷加入到500mg(1.14mmol)的8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-羟基辛酸甲酯XVI的5ml乙醚溶液中。将此混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下再搅拌16小时。加入水，将此混合物用环己烷萃取，并用硫酸钠干燥合并的有机相。将此产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率：290mg(50.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.17-1.94(m，16H)，2.05-2.17(m，2H)，2.28(t，
J＝7.2Hz，2H)，2.44-2.58(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.88-3.01(m，1H)，3.65
(s，3H)，3.98(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.83-6.94(m，2H)，7.11-7.37
(m，6H).
XVIII：6-[2-(2-羟基苯基)乙基]十一烷二酸二甲酯
XVIIIa：1，1，5-戊烷三甲酸1，1-二烯丙基酯5-甲酯
将1.50g(52.22mmol)氢化钠小心地加入到2.00g(69.62mmol)的丙二酸二烯丙基酯的700ml二噁烷溶液中。产气结束后，将此混合物室温下搅拌20分钟，并滴加7.00g(34.81mmol)的5-溴戊酸甲酯的120ml二噁烷溶液。将此溶液在110℃下搅拌16小时。滤出所得沉淀，除去溶剂并在水中回收此残余物。用乙醚萃取此混合物，将合并的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率：4.16g(40.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37-1.49(m，2H)，1.58-1.78(m，2H)，1.87-
2.03(m，2H)，2.33(t，J＝5.5Hz，2H)，3.41(t，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.60-
4.68(m，4H)5.21-5.40(m，4H)，5.79-6.02(m，2H).
XVIIIb：1，5，5，9-壬烷四甲酸5，5-二烯丙基酯1，9-二甲酯
Figure A0081562401301
将0.182g(7.37mmol)的氢化钠小心地加入到2.00g(6.70mmol)的XVIIIa的20ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中。产气结束后，加入1.75g(8.71mmol)的5-溴戊酸甲酯溶液，并将此混合物室温下搅拌16小时。加入水，将此混合物用乙醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)。
收率：2.39g(86.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34-1.45(m 2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.67(s，3H)，4.56-4.70(m，4H)，5.21-5.34(m，4H)，5.79-5.94(m，2H)，7.25-7.66(m，4H).XVIIIc：7-甲氧基-2-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-7-氧代庚酸
将0.51g(1.94mmol)的三苯基膦和0.11g(0.48mmol)的醋酸钯加入到10.00g(24.24mmol)的XVIIIb的85mmol二噁烷溶液中。将此混合物用3.28g(60.61mmol)的甲酸和8.10g(80.00mmol)的三乙胺的255ml二噁烷溶液处理。将此溶液加热回流3小时。除去溶剂并将此产物进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯，然后甲醇)
收率：5.84g(83.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20-1.42(m，4H)，1.50-1.67(m，4H)，1.76-
1.91(m，4H)，2.18-2.34(m，5H)，3.62(s，6H).
XVIIId：6-(羟基甲基)十一烷二酸二甲酯
Figure A0081562401312
在-10℃下，将存在于THF中的8.49ml的1M BH3滴加到1.90g(6.59mmol)的XVIIIc的溶液中。将此反应混合物升温至室温，此反应结束后，与水混合。将此混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，并除去溶剂。粗品进一步反应。
XVIIIe：6-甲酰基十一烷二酸二甲酯
在Swern氧化反应(参见，例如，J.March，Advanced OrganicChemistry，第三版，Wiley 1985，1082)的条件下，将化合物XVIIId转变为醛。粗品进一步反应。
XVIIIf：6-[(E)-2-(2-羟基苯基)乙烯基]十一烷二酸二甲酯
Figure A0081562401322
在-78℃下，将8.15ml的正丁基锂(1.6M在己烷中)滴加到3.03g(6.61mmol)的(2-羟基苄基)三苯基溴化鏻的10ml四氢呋喃(THF)悬浮液中。将此混合物在-78℃下搅拌30分钟，除去冷却浴，并让此反应混合物升温至室温。将此混合物再次冷却至-78℃，加入1.50g(5.51mmol)的XVIIIe的溶液。将此反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取此混合物，合并的有机相用硫酸钠干燥。产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯5∶1)。
收率：0.80g(40.3％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.06-1.81(m，12H)，2.06-2.41(m，5H)，3.65(s，
6H)，5.60(s，1H)，5.77(dd，J＝15.9Hz，J＝9.2Hz，1H)，6.56(d，J＝15.8Hz，1H)，
6.76-6.94(m，2H)，7.05-7.17(m，1H)，7.21-7.38(m，1H).
XVIII：6-[2-(2-羟基苯基)乙基]十一烷二酸二甲酯
Figure A0081562401331
将770mg(2.14mmol)的XVIIIf的15ml乙酸乙酯溶液与20mg的Pd/C(10％Pd)混合。将此混合物在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土将此混合物抽滤，并除去溶剂。
收率：766mg(98.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17-1.68(m，12H)，2.02-2.16(m，4H)，2.27-
2.36(m，4H)，2.53-2.60(m，2H)，3.67(s，6H)，6.73-6.77(m，1H)，6.79-6.91(m，
1H)，7.02-7.13(m，2H).合成实施例
实施例1：6-(4-甲氧基羰基苄基)-8-(2-甲氧基苯基)-7-辛烯酸甲基酯
Figure A0081562401332
在0℃下，在氩气氛下将77.4mg(0.17mmol)得自实施例IVj的2-甲氧基苄基三苯基溴化鏻悬浮于20ml的THF中，加入0.115ml的丁基锂(0.18mmol，在己烷中的1.6M溶液)。将此深桔黄色溶液在0℃下搅拌30分钟。在此温度下，滴加51.2mg(0.17mmol)的6-甲酰基-7-(4-甲氧羰基苯基)庚酸甲酯(类似于EP-A-0341551，p.32，实施例44来合成)的15ml THF溶液。将此混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，加入水，并将混合物升温至室温，用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。为了纯化，将此物质在硅胶60(粒度0.040-0.063mm)上进行色谱，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至1∶1作为流动相。
收率：17.7mg(理论值的25.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.95(m，2H)，7.40-6.70(m，6H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，2.80-2.50(m，3H)，2.30(m，2H)，1.80-1.20(m，6H)。类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401351
Figure A0081562401381
Figure A0081562401401
Figure A0081562401421
19：6-(4-羧基苄基)-8-(2-甲氧基苯基)辛-7-烯酸
将16.0mg(0.04mmol)的实施例1的二酯溶解于1甲醇中，并在0℃下，用0.5ml浓度45％的氢氧化钠水溶液处理。室温下，加入0.2ml的二氯甲烷。将此溶液在室温下搅拌16小时，加入一些水，并用乙醚萃取此混合物。用10％浓度硫酸将水相的pH调节至2-3，用乙酸乙酯萃取两次，并将此萃取物用硫酸镁干燥，并减压浓缩。
收率：7.0mg(理论值的47.0％)为混合物：70.0％反式/30.0％顺式。
1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)：7.95(m，2H)，7.80-7.10(m，6H)，6.60(d，J＝16Hz，0.3H)，6.40(d，J＝9Hz，0.7H)，6.25(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，0.7H)，5.50(t，J＝9Hz，0.3H)，3.10-2.50(m，3H)，2.30(m，5H)，1.80-1.20(m，6H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401441
Figure A0081562401451
Figure A0081562401461
Figure A0081562401471
Figure A0081562401481
37：6-(4-羧基苄基)-8-(2-苯基氧基苯基)-7-辛烯酸
Figure A0081562401512
在0℃氩气氛下，将294.5mg(0.56mmol)2-苄基苄基三苯基溴化鏻(由实施例IVn制备)悬浮于20ml THF中，并加入0.42ml丁基锂(0.72mmol，1.6M己烷溶液)。将此深桔黄色溶液在0℃下搅拌30分钟。在此温度下，滴加125mg(0.37mmol)6-甲酰基-7-(4-乙氧基羰基苯基)庚酸乙基酯(参见EP-A-0341551)的15ml THF溶液。将此混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，加入水并将此混合物升温至室温，用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将产物粗品溶解于5ml甲醇中，在0℃下，用1.5ml45％浓度的氢氧化钠溶液处理。在室温下，加入0.2ml二氯甲烷。将此溶液在室温下搅拌16小时，加入一些水，并用乙醚萃取此混合物。用10％浓度硫酸将水相的pH调节至2-3，用乙酸乙酯萃取两次，并将此萃取物用硫酸镁干燥，并减压浓缩。
收率：175mg(粗品)为混合物：70.0％反式/30.0％顺式。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：9.70(bs，2H)，7.95(m，2H)，7.70-7.00(m，9H)，6.80(m，2H)，6.40(m，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，0.7H)，5.45(t，J＝9Hz，0.3H)，3.90(m，2H)，2.75(m，2H)，2.50-2.20(m，3H)，1.80-1.20(m，6H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401541
Figure A0081562401551
LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV210nm。
44：6-(4-乙氧基羰基苄基)-8-(2-羟基苯基)-7(E)-辛烯酸乙基酯
在0℃氩气氛下，将645.2mg(1.44mmol)2-羟基苄基三苯基溴化鏻悬浮于25ml THF，并加入2.2ml丁基锂(3.53mmol，1.6M己烷溶液)。将此深桔黄色溶液在0℃下搅拌30分钟。在此温度下，滴加437mg(1.31mmol)6-甲酰基-7-(4-乙氧基羰基苯基)庚酸乙基酯(参见EP-A-0 341 551)的2ml THF溶液。将此混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，加入水和二氯甲烷，并将此混合物升温至室温，并用盐酸调节pH值为2。将此混合物通过Extrelut过滤并减压浓缩。将粗品进行色谱。
收率184mg(理论值的33.2％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.95(d，2H，J＝10Hz)，7.25(d，2H)，7.10(m，2H)，6.80(m，2H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，5.85(dd，1H，J＝16Hz，J＝9Hz)，5.10(s，1H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.10(m，2H)，2.75(m，2H)，2.50(m，1H)，2.30(m，2H)，1.80-1.10(m，12H)。
45：6-(4-羧基苄基)-8-(2-羟基苯基)-7(E)-辛烯酸
将实施例44的二酯溶解于50倍量的甲醇中，在0℃下，滴加12倍量的氢氧化钠水溶液进行处理。将此混合物升温至室温，并加入二氯甲烷(约0.2ml)直到该溶液变得清澈。5小时后，加入少量的水，用乙醚覆盖此混合物，除去醚层，并用10％浓度硫酸将水相pH调节至2-3，用乙酸乙酯萃取两次，干燥并用旋转蒸发器进行浓缩。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.90(d，2H)，7.75-7.30(m，4H)，6.80(m，2H)，6.55(d，1H，J＝16Hz)，6.10(dd，1H，J＝16Hz，J＝9Hz)，4.70(s，1H)，2.75(m，2H)，2.50(m，1H)，2.30(m，1H)，1.80-1.10(m，6H)。
46：6-(4-乙氧基羰基苄基)-8-(2-羟基苯基)辛酸乙基酯
将510.2mg(1.44mmol)实施例44的6-(4-乙氧基羰基苄基-8-(2-羟基苯基)-7(E)-辛烯酸乙基酯和250mg钯/活性炭(10％)加入到20ml乙酸乙酯中，并将此混合物常压室温下用氢气氢化。5小时后，通过硅藻土板过滤此混合物，并减压浓缩。
收率507.9mg(理论值的99.1％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.95(d，2H，J＝10Hz)，7.20(d，2H)，7.00(m，2H)，6.80(m，2H)，4.90(s，1H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.10(m，2H)，2.65(m，4H)，2.30(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)。
47：6-(4-乙氧基羰基苄基)-8-(2-((2-苯基)-苄基氧基)苯基)-7(E)-辛烯酸乙基酯
将97mg(0.23mmol)得自实施例44的苯酚、67.9mg(0.27mmol)2-苯基苄基溴和47.5mg(0.34mmol)碳酸钾加入到5ml乙腈中，并将此混合物加热回流。将此混合物冷却，过滤，减压浓缩并进行色谱。
收率：79mg(理论值的58.4％)
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：7.90(d，2H)，7.50-6.70(m，15H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.05(q，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.50(m，1H)，2.30(m，2H)，1.70-1.20(m，12H)。类似地合成如下化合物：
Figure A0081562401581
Figure A0081562401591
Figure A0081562401621
Figure A0081562401641
Figure A0081562401651
71：6-(4-羧基苄基-8-(2-(2-苯基苄基氧基)苯基)-7(E)-辛烯酸
Figure A0081562401671
将70mg(0.12mmol)得自实施例47的二乙基酯溶解于5ml甲醇中，并加入0.5ml 45％浓度的氢氧化钠水溶液。该反应放热。将此混合物升温至室温，并加入0.3ml二氯甲烷。室温下20小时后，将此反应溶液用乙醚洗涤一次，用10％浓度硫酸酸化，并用乙酸乙酯萃取两次，并通过Extrelut过滤合并的有机相，并浓缩。
收率：15mg(理论值的20.0％)
LC/MS：Rf：5.1min，535(M+1)
类似地合成如下物质：
Figure A0081562401681
Figure A0081562401691
Figure A0081562401701
Figure A0081562401741
Figure A0081562401761
*通过实施例46和69由对映体纯的实施例44制备为纯(-)-对映体。实施例44化合物的对映异构体在手性固定聚酰胺-硅胶相(基于单体N-甲基丙烯酰基-L-异亮氨酸-3-戊基酰胺，在游离基聚合后，共价连接在改性的硅胶上)通过进行色谱进行分离。此类相描述于EP-A-0379917。
LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV210nm。
95：6-(4-羧基苄基)-8-(2-庚氧基苯基)辛酸
将31.6mg(0.07mmol)实施例25的6-(4-羧基苄基)-8-(2-庚氧基苯基)-7-辛烯酸和20mg钯/活性炭(10％)加入到5ml乙酸乙酯中，在室温和常压下，用氢气氢化。2小时后，将此混合物通过硅藻土板过滤，并减压浓缩。
收率：15.6mg(理论值的80.7)
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：7.90(d，2H)，7.60-7.00(m，4H)，6.80(d，2H)，3.90(t，2H)，2.80-2.50(m，4H)，2.30(m，2H)，1.70-1.25(m，19H)，0.90(t，3H)
类似地制备如下化合物：
97：6-(4-乙氧基羰基苄基)-8-(2-(5-N-吗啉代戊基氧基)苯基)-7-(E)-辛烯酸乙基酯
将50mg(0.09mmol)实施例53的溴化物、15.2mg(0.17mmol)吗啉、13.2mg(0.1mmol)碳酸钾和催化量的碘化钾在5ml乙腈中加热回流过夜。加入0.5ml水，并在二氯甲烷中回收此溶液，通过Extrelut过滤，并减压浓缩。
收率：50.0mg(理论值的98.9％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.90(d，2H)，7.40-7.10(m，4H)，6.80(m，2H)，6.55(d，J＝16Hz，1H)，6.00(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，4.35(q，J＝6Hz，2H)，4.10(q，J＝6Hz，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，2.80(m，2H)，2.50(m，7H)，2.25(t，2H)，1.70-1.20(m，18H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401801
LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV210nm。
109：6-(4-羧基苄基)-8-(2-(5-N-吗啉代戊基氧基)苯基)-7-(E)-辛烯酸
将50mg(0.09mmol)实施例97的二乙基酯溶解于5ml甲醇中，加入0.5ml的45％浓度的氢氧化钠水溶液。该反应放热。将此混合物升温至室温，加入0.3ml二氯甲烷。室温下20小时后，将此反应溶液用水洗涤一次，用10％浓度硫酸调节pH＝4，并用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
收率：39.1mg(理论值的86.6％)
1H-NMR(400MHz，D2O)：7.90(d，2H)，7.40-7.10(m，6H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)，6.20(dd，J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，5H)，2.30(m，2H)，2.25(t，2H)，1.70-1.20(m，12H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562401831
Figure A0081562401841
Figure A0081562401851
Figure A0081562401861
Figure A0081562401871
Figure A0081562401881
Figure A0081562401891
Figure A0081562401901
Figure A0081562401921
LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV 210nm。
用不同的卤代衍生物，以类似的方式制备如下实施例：
Figure A0081562401961
Figure A0081562401971
Figure A0081562401981
Figure A0081562402001
*由对映体纯的实施例44制备为纯的对映异构体(也可参见实施例93的注释)。
1)LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV 210nm。
2)LC/MS条件：柱：SymmetryC18 2.1×150mm；流动相：乙腈+0.6g的30％浓度HCl/1L水；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.6ml/min；检测器：UV 210nm。
121：7-{[2-(3-氟苯基)-1，3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-6-[4-(甲氧基羰基)苄基]庚酸甲基酯
Figure A0081562402002
在氩气氛下，将102.8mg(0.32mmol)4-溴甲基-2-(3-氟苯基)-苯并噻唑和300mg MS3A溶解于5ml苯中。室温下，加入82mg(0.27mmol)6-羟基甲基-7-(4-甲氧基羰基苯基)庚酸甲基酯(合成参见EP-A-0 341 551，p.31，实施例42)和92mg(0.40mmol)氧化银。将此混合物室温下搅拌6天。加入约0.2ml的水，将此混合物通过Extrelut过滤，将其用甲苯洗涤，并将此滤液减压浓缩并进行色谱。
收率：64mg(理论值的43.8％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.00-7.10(m，11H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(s，3H)，3.50(m，2H)，2.70(m，2H)，2.30(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70-1.20(m，6H)。
类似地合成下列物质：
Figure A0081562402011
130：6-(4-羧基苄基)-7-{[2-(3-氟苯基)-1，3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-庚酸
将实施例121的二酯溶解于5ml甲醇中，并加入0.8ml 45％浓度的氢氧化钠水溶液。室温下，加入0.3ml二氯甲烷。室温下20小时后，将此反应溶液用乙醚洗涤一次，用10％浓度硫酸酸化，并乙酸乙酯萃取两次，通过Extrelut过滤合并的有机相，并减压下蒸发溶剂。
收率：39.5mg(理论值的38.5％)
LC/MS：522(M+1)，Rt＝4.98min
类似地合成如下物质：
Figure A0081562402041
Figure A0081562402051
LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV210nm。139：6-(4-羧基苄基)-7-(4-甲氧基苯氧基)庚酸
Figure A0081562402061
在氩气氛下，将16.8mg(0.14mmol)4-甲氧基苯酚溶解于二甲基甲酰胺中，并在室温下加入7.5mg(0.19mmol)氢化钠(60％油悬浮液)。将此混合物在此温度下搅拌30分钟，在此温度下加入41.6mg(0.10mmol)7-溴-6-(4-乙氧基羰基苄基)庚酸乙基酯(由6-羟基甲基-7-(4-甲氧基羰基苯基)庚酸甲基酯(合成参见EP-A-0 341 551，p，31，实施例42)与溴化试剂如PBr3反应来制备)的DMF溶液。将此反应混合物在60℃下加热。18小时后，再加入20mg的氢化钠，并将此混合物在100℃下加热。20小时后，将此混合物冷却，与水混合并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸将水相调节至pH为2，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。
收率：24mg(理论值的59.6％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.90(m，4H)，7.30(m，4H)，3.70(s，3H)，3.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.30(m，2H)，1.70-1.30(m，7H)。
类似地制备下列化合物：143：7-苯氨基-6-(4-甲氧基羰基苄基)庚酸甲基酯
Figure A0081562402081
将30.0mg(0.33mmol)苯胺溶解于二氯甲烷中，并加入0.02ml乙酸和90.6mg(0.30mmol)6-甲酰基-7-(4-甲氧基羰基苯基)-庚酸乙基酯(合成参见EP-A-0 341 551，p.32，实施例44)的二氯甲烷溶液。室温下30分钟后，将此溶液冷却至0℃，并加入87.7mg(0.41mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将此反应混合物室温下搅拌18小时，加入0.2ml水，将此混合物通过Extrelut过滤。为了纯化，将此物质在10g硅胶60(粒度0.040-0.063mm)上进行色谱，流动相为环己烷/乙酸乙酯3∶1至1∶1。
收率：52mg(理论值的45.9％)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.95(m，2H)，7.20(m，4H)，6.70(m，2H)，6.50(d，1H)，3.90(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(bs，1H)，3.00(m，2H)，2.70(d，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，1H)，1.70-1.30(m，6H)。
类似地制备下列化合物：148：7-苯氨基-6-(4-羧基苄基)庚酸类似于实施例130，通过水解实施例143的酯制备此物质。收率：30.5mg(理论值的74.8)LC/MS：356(M+1)，R 3.9min
类似地制备下列化合物：
153：4-((E/Z)-2-{2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯
Figure A0081562402121
将0.532g(0.89mmol)三苯基{2-[(5-苯基戊基)氧基]苄基}溴化鏻(类似于实施例IId至IVd用5-苯基戊基溴代替丁基溴来制备)悬浮于10ml THF中，在-20℃下，用0.671ml 1.6M正丁基锂的正己烷溶液处理。将此混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后，加入溶解于3ml THF中的0.300g(0.89mmol)实施例XI的4-{4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-2-甲酰基丁基}苯甲酸甲酯。将此混合物在-20℃下再搅拌1小时，加入20ml水，并用乙酸乙酯反复萃取此混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸镁干燥，减压下蒸馏掉溶剂。
收率：192.1mg(理论值的37.1％)E/Z混合物(85∶15)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.15(t)，1.2-1.7(m)，2.20(s)，2.55(t)，2.70(m)，2.85(m)3.20(s)，3.80(s)，3.90(m)，4.05(q)，5.75(s)，6.05(dd)，6.35(d)，6.90(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
154：4-((E/Z)-2-{2-[(羧基甲基)(甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸
Figure A0081562402131
在0℃下，将130mg(0.230mmol)得自实施例153的4-((E/Z)-2-{2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯在5ml甲醇中用1.2ml 45％浓度的氢氧化钠水溶液处理。将此混合物升温至22℃，加入二氯甲烷直到得到清澈溶液，并将此混合物再搅拌18小时。将此碱性溶液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。再将水相用2N HCl两次调节至pH 2-3，并用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。
收率：55.9mg(理论值的45.1％)E/Z混合物(85∶15)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.05(d)，1.40(m)，1.65(m)，2.55(m)，2.80(m)，3.0(m)，3.20(s)，3.85(m)，3.50(s)，3.90(m)，6.03(dd)，6.45(d)，6.90(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
155：4-((E/Z)-2-{2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸酯
先将41.078mg(1.03mmol)氢化钠(80％)加入到5ml THF中，并加入104.32mg(0.93mmol)巯基乙酸甲基酯。10分钟后，加入溶解于2ml THF中的500.0mg(0.930mmol)得自实施例IX的4-((E/Z)-2-(2-溴代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯，并将此混合物在22℃下搅拌18小时。向此反应混合物中小心地加入20ml水，然后，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。用二氯甲烷作为流动相在硅胶(0.04-0.063nm)上进行纯化。
收率：300.10mg(理论值的57.3％)E/Z混合物(85∶15)
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40(m)，1.65(m)，7.26(t)，2.70(m)，2.85(m)，3.55(s)，3.80(s)，3.9(m)，6.0(dd)，6.45(dd)，6.90(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
156：4-((E/Z)-2-{2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯
Figure A0081562402141
将200.0mg(0.34mmol)得自实施例X的4-((E/Z)-2-(2-碘代乙基)-4-{2-[(5-苯基戊基)-氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯、43.107mg(0.34mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐、4.195mg(0.03mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.50ml三乙胺在2.0ml乙醇中加热回流48小时。向此反应混合物中加入水，再将其用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。用二氯甲烷/甲醇100∶2在硅胶(0.04-0.063nm)上将此残余物进行色谱。
收率：48.00mg(理论值的25.7％)E/Z混合物(85∶15)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.10(t)，1.40(m)，1.65(m)，2.60(m)，2.70(m)，2.85(m)，3.80(s)，3.90(m)，4.05(q)，6.05(dd)，6.35(d)，6.85(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
157：4-((E/Z)-2-{2-[(羧基甲基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸
Figure A0081562402151
将40.40mg(0.070mmol)得自实施例156的4-((E/Z)-2-{2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基)苯基}-3-丁烯基)苯甲酸甲酯溶解于1.50ml二氯甲烷中，加入23.30mg(0.16mmol)三甲基硅烷醇(silanolate)钠，并将此混合物在22℃搅拌18小时。向此溶液中加入水，用2N HCl将pH调节至2，并将此混合物用二氯甲烷/甲醇2∶1萃取。用硫酸镁干燥有机相，并减压下除去溶剂。
收率：34.60mg(理论值的86.3％)E/Z混合物(85∶15)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.10(t)，1.40(m)，1.65(m)，2.60(m)，2.70(m)，2.85(m)，3.90(m)，6.05(dd)，6.35(d)，6.85(dd)，7.1-7.4(m)，7.85(d)。
类似于实施例153至157得到下列物质：
Figure A0081562402161
Figure A0081562402171
实施例171：6-(4-甲氧基羰基苯氧基)-8-(2-(4-环己基苄基氧基)苯基)-辛酸甲基酯
Figure A0081562402181
类似于实施例47由实施例XII的化合物和4-环己基苄基氯进行此化合物的合成。
收率：81.1％
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.14-2.08(m，20H)，2.39-2.97(m，3H)，3.63(s，3H)，3.87(s，3H)，4.29(五重峰，J＝5.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，6.68-6.97(m，4H)，7.03-7.37(m，6H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)。
类似地制备如下化合物：
Figure A0081562402191
实施例173：6-(4-羧基苯氧基)-8-(2-(4-环己基苄基氧基)苯基)-辛酸
Figure A0081562402192
类似于实施例19，由实施例171的化合物进行此化合物的合成。收率：68.5％1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18-2.08(m，20H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)2.44-2.57(m，1H).2.64-2.76(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，4.33(五重峰，J＝5.8Hz，1H)，4.99(s，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82-6.94(m，2H)，7.05-7.34(m，6H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H).类似地制备下列化合物：
Figure A0081562402201
175：4-[(3E)-2-(5-乙氧基-5-氧代戊基)-4-(2-{[4-(4-吗啉基)苄基]氧基}苯基)-3-丁烯基]苯甲酸乙酯
将57.0(0.10mmol)的化合物18a先加入到2ml甲苯中，并依次加入11mg(0.12mmol)吗啉、23mg(0.24mmol)的叔丁醇钠和3mg(0.01mmol)的三叔丁基膦。在氩气氛下，加入5.0mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并将此混合物在100℃下加热18小时。将此反应溶液冷却，加入甲苯和水，将此混合物通过Extrelut过滤，并减压蒸馏掉溶剂。将产物粗品在硅胶上用流动相环己烷/乙酸乙酯＝4∶1进行色谱。所得二酯类似于实施例109进行水解。
收率：16mg(28％)。
MS：544(M+1)。
类似地制备下列化合物：
Figure A0081562402211
178：4-((3E)-2-(4-羧基丁基)-4-{2-[(4′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)甲氧基]苯基}-3-丁烯基)苯甲酸
Figure A0081562402221
将100.0mg(0.17mmol)的18a先加入到3ml的二甲氧基乙烷中，并依次加入28mg(0.2mmol)的4-甲基苯基硼酸和0.2ml的2M碳酸钠溶液。加入5.0mg的二氯双(三苯基膦)钯(II)，并再将此混合物加热回流18小时。将此反应溶液冷却，加入二氯甲烷和水，将此混合物通过Extrelut过滤，并减压蒸馏掉溶剂。将产物粗品在硅胶上用流动相环己烷/乙酸乙酯＝10∶1进行色谱。所得二酯类似于实施例19进行水解。
收率：80mg(86％)。
1H-NMR(200MHz，CD3COCD3)：7.95(m，4H)，7.40-7.10(m，16H)，6.52(m，1H)，
6.05(m，1H)，5.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.45(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25-1.10(m)
1H-NMR(200MHz，CD3COCD3)：7.95(m，4H)，7.40-7.10(m，16H)，6.52(m，1H)，
6.05(m，1H)，5.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.45(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25-1.10(m)
类似地制备下列化合物：
Figure A0081562402231
Figure A0081562402241
1)LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1×50mm；流动相：乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度：10％乙腈至90％乙腈；流速：0.5ml/min；检测器：UV 210nm。
186：4-{[1-(2-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]氨基}苯甲酸甲酯
Figure A0081562402251
在0℃下，将217mg(1.15mmol)的TiCl4(1M在二氯甲烷中)加入到500mg(1.15mmol)的8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-6-氧代-辛酸甲酯XIV和190mg(1.26mmol)的4-氨基苯甲酸甲酯的12.5ml 1，2-二氯乙烷溶液中。将此混合物室温下搅拌20分钟，再加入383mg(1.72mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。通过薄层色谱监控该反应的进程，并在该反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取此混合物，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。将此产品进行色谱纯化(硅胶，梯度环己烷/乙酸乙酯10∶1至0∶100)。
收率：320mg(48.7％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.07-2.00(m，16H)，2.25(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41
-2.68(m，2H)，2.72-2.91(m，1H)，3.10-3.28(m，1H)，3.32-3.51(m，1H)，3.63
(s，3H)，3.73-3.93(m，2H)，3.83(s，3H)，4.98(s，2H)，6.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54
(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.05-7.39(m，5H)，7.76(d，J＝8.8Hz，
2H).
187：4-{[1-(2-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]硫基}苯甲酸甲酯
Figure A0081562402261
将0.30g(0.60mmol)的6-溴-8-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}辛酸甲酯XVII、0.15g(0.90mmol)的4-硫基苯甲酸甲酯和0.17g(1.20mmol)的碳酸钾在15ml DMF中的悬浮液，在室温下搅拌2天。向此混合物中加入1N氢氧化钠。将此混合物用乙醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将产品进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯15∶1)。
收率：0.17g(50.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20-1.98(m，22H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42
-2.56(m，1H)，2.72-2.92(m，2H)，3.23(五重峰，J＝3.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.89
(s，3H)，5.00(s，2H)，6.82-6.94(m，2H)，7.06-7.35(m，4H)，7.83(d，J＝8.3Hz，
2H).
188：4-{[1-(2-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]亚磺酰基}苯甲酸甲酯
在0℃下，将47mg(0.19mmol)的间氯过苯甲酸加入到113mg(0.19mmol)的4-{[1-(2-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]硫基}苯甲酸甲酯187的25ml二氯甲烷溶液中。将此混合物在0℃下搅拌30分钟，再除去冷却浴，在室温下继续搅拌16小时。反应结束后，将此混合物依次用饱和亚硫酸钠溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。将产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1)。
收率：62mg(53.4％)。
非对映异构体混合物dr＝55∶45。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17-1.62(m，10H)，1.70-1.93(m，7H)，2.09(t，
J＝7.3Hz，2H)，2.24(t，J＝7.1Hz，1H)，2.44-2.61(m，3H)，2.77-2.94(m，1H)，
3.61(s，3H，Dia-1)，3.66(s，3H，Dia-2)，3.94(s，3H)，4.87(d，J＝16.1Hz，1H，Dia-
2)，4.90(d，J＝16.3Hz，1H，Dia-1)，5.01(s，2H，Dia-2)，6.77-6.95(m，2H)，7.08-
7.34(m，6H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H，Dia-2)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H，Dia-1)，8.01
(d.J＝8.3Hz，2H，Dia-2)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H，Dia-1).
189：4-{[1-(2-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]磺酰基}苯甲酸甲酯
在0℃下，将149mg(0.86mmol)的间氯过苯甲酸加入到113mg(0.19mmol)的4-{[1-(2-{2-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-6-甲氧基-6-氧代-己基]硫基}苯甲酸甲酯的25ml二氯甲烷溶液中。将此混合物在室温下继续搅拌16小时。反应结束后，将此混合物依次用饱和亚硫酸钠溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。将产物进行色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1)。
收率：110mg(92.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17-1.66(m，10H)，1.71-1.93(m，7H)，2.02-
2.12(m，1H)，2.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.58-2.69(m，1H)，2.70
-2.81(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.64(s，3H)，3.96(s，3H)，4.91(d，J＝13.5Hz，
1H)，4.94(d，J＝13.5Hz，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.12-7.31
(m，5H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H).
190：8-(2-(3-溴丙氧基)-苯基)-6-(4-(甲氧羰基苯氧基))辛酸甲酯
类似于实施例IId)的方法，由实施例XII)的化合物和1，3-二溴丙烷制备此化合物。
收率：68.9％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.32-1.80(m，6H)，1.84-2.01(m，2H)，2.13-
2.36(m，4H)，2.55-2.84(m，2H)，3.54(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.88(s，3H)，
4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，4.32(五重峰，J＝5.7Hz，1H)，6.74-6.91(m，4H)，7.00-
7.22(m，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H).
类似于实施例97的方法，由实施例190和相应的胺制备下列实施例：
Figure A0081562402301
Figure A0081562402321
类似于实施例109描述的方法，由化合物186至198制备相应的羧酸衍生物：
Figure A0081562402361
213：8-(2-(4-环己基)苄氧基)-苯基-6-(4-羧基丁基)-辛酸
Figure A0081562402371
类似于实施例47的方法，由实施例XVIII的苯酚、4-环己基苄基氯和碳酸钾制备此化合物。
收率：71.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11-1.54(m，22H)，1.63-1.84(m，5H)，2.14
(t，J＝7.2Hz，4H)，2.37-2.61(m，1H)，5.03(s，2H)，6.79-6.92(m，1H)，6.97-
7.05(m，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，
11.91(bs，2H).

Claims (18)

1.能不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中的血红素基团刺激该酶的化合物在制备治疗心血管病如心绞痛、局部缺血和心功能不全的药物中的用途。
2.能不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中的血红素基团激活该酶的化合物在制备治疗动脉硬化、高血压、血栓栓塞疾病、静脉疾病和纤维变性疾病特别是例如肝纤维化的药物中的用途。
3.通式(I)的化合物及其立体异构体和盐其中
B表示具有6至10个碳原子的芳基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
r表示0或1，
V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4独立于可能存在的任何其它R4基团，表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或具有7至18个碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被卤素，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基单-或多取代，
o表示0、1或2，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被卤素、羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基单-或多取代，如果适当，上述链中的任何两个原子可以彼此连接形成3至8员环，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以被卤素或最多含4个碳原子的烷氧基取代，
p表示0、1或2，
Y表示氢，NR6R7，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，或具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，其也可以通过N连接，
其中环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，卤素，羟基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，最多具有8个碳原子的直链或支链卤代烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，
R9表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环，具有8至18个碳原子的芳烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R15的基团，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以含有O或N的5员或6员环，
其中
R15表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R12表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，其也可以通过N连接，
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，直链或支链烷氧基，直链或支链氧基烷氧基，直链或支链磺酰基烷基，直链或支链烷硫基，其在各情况下最多含有8个碳原子并可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链链烯基，具有6-10个碳原子的芳基或芳烷基，卤素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或式SO2R20的基团，其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，卤素，直链或支链烷基，直链或支链卤代烷基，直链或支链烷氧基或在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基，OH，CN，NO2或NR21R22，
其中
R21和R22彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，
W表示直链或支链亚烷基，在各情况下最多含6个碳原子的直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)q，NR23，CO和CONR23，或者表示O或S，
其中
q表示0、1或2，
R23表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2。
A不存在或者表示6至10个碳原子的芳基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
其可以任选地被如下基团1至3取代：卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基羰基，CN，NO2或NR24R25，
其中
R24和R25在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，羰基烷基或磺酰基烷基，
R2表示CN，四唑基，COOR26或CONR27R28，
其中
R26表示氢、或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3至8个碳原子的环烷基；
R27和R28在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R29的基团，
或者R27和R28一起形成可以含N或O的5员或6员环，
其中
R29表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
X表示直链或支链亚烷基，在各情况下最多含12个碳原子的直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，CO或CONR31，或3至8员饱和或不饱和碳环并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O并任选地带有一个或多个取代基，
其中
r表示0、1或2，
R30代表氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或含7至15个碳原子的直链或支链芳基烷基，
R31表示氢，卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链烷氧基，CN，NO2或NR33R34，
其中
R33和R34彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，
R32表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，R1表示CN，四唑基，COOR35或CONR36R37，其中R35表示氢、或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3至8个碳原子的环烷基；
R36和R37在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R38的基团，
其中
R38表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其条件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至10个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W表示各含1至6个碳原子的亚烷基或烯二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至11个碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含12个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3，OCF3和CN的基团取代的苯基。
4.权利要求3所述的化合物，
其中
B表示具有6至10个碳原子的芳基，
而其它取代基如权利要求3所定义。
5.权利要求3所述的化合物，
其中
B表示具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
而其它取代基如权利要求3所定义。
6.权利要求4所述的化合物，
其中
r表示0或1.
V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4独立于可能存在的任何其它R4基团，表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或具有7至18个碳原子的芳烷基，
其中芳基部分可以被卤素，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基单-或多取代，
o表示0、1或2，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被卤素、羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基单-或多取代，如果适当，上述链中的任何两个原子可以彼此连接形成3至8员环，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以被卤素或最多含4个碳原子的烷氧基取代，
p表示0、1或2，
Y表示氢，NR6R7，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环、或具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，其也可以通过N连接，
其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，卤素，羟基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，最多具有8个碳原子的直链或支链卤代烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，
R9表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环，具有8至18个碳原子的芳烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R15的基团，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以含有O或N的5员或6员环，其中
R15表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R12表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，其也可以通过N连接，
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，直链或支链烷氧基，直链或支链氧基烷氧基，直链或支链磺酰基烷基，直链或支链烷硫基，其在各情况下最多含有8个碳原子并可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链链烯基，苯基、苄基，卤素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或式SO2R20的基团，其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，OH，卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O或NR23，
其中
R23表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在或表示苯基或具有1至9个碳原子和最多3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
其可以任选地被如下基团1至3取代：卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链烷氧基，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基；
X表示在各情况下最多含8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或3员至6员饱和或不饱和碳环，其任选地带有一个或多个含1至6个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2；
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或含7至12个碳原子的芳基烷基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基；
其条件是如果B是苯基，V不存在或表示O，Q表示含1至4个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W表示各含1至6个碳原子的亚烷基或烯二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至8碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3，OCF3和CN的基团取代的苯基。
7.权利要求4所述的化合物，
其中
B表示苯基或萘基，
r表示0或1，
V不存在或者表示O，NR4或表示S(O)n，
其中
R4表示氢，
n表示0，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可以被卤素或羟基单-或二取代，或表示CONR5，
其中
R5氢，
p表示0或1，
Y表示氢，NR6R7，苯基，萘基或选自如下的杂环： 其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链卤代烷氧基，直链或支链含3至7个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R9表示氢，或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以被O或N间隔的5员或6员环，
R12表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：苯基或选自如下的杂环：
Figure A0081562400141
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，上述基团可以被选自如下的基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链链烯基，苯基，苄基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，苯基，其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基团，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，OH，F，Cl，Br，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，
U表示最多含4个碳原子的直链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以任选被如下基团1至3取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F，Cl，Br，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基；
X表示最多具有4个碳原子的直链或支链亚烷基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，该碳环任选地带有一个或多个含有1至4个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基；
其条件是如果V不存在或表示O，Q表示含1至10个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W是亚乙基或乙二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至4碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3和OCF3的基团取代的苯基。
8.权利要求4所述的化合物，
其中
B表示苯基或萘基
r表示0或1，
V不存在或者表示O，NR4或S(O)n，
其中
R4表示氢，
n表示0，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可能被卤素或羟基单-或二取代，或表示CONR5，
其中
R5代表氢，
p表示0或1.
Y表示氢，NR6R7，苯基，萘基或选自如下的杂环：
Figure A0081562400171
其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链卤代烷氧基，直链或支链含3至7个碳原子的环烷基，F，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R9表示氢，或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以被O或N间隔的5员或6员环，
R12表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：苯基或选自如下的杂环：其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，上述基团可以被选自如下的基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链链烯基，苯基，苄基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，苯基，其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基团，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，OH，F，Cl，Br，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以被如下基团1至3取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F，Cl，Br，
R2代表COOH，
X表示最多具有4个碳原子的直链或支链亚烷基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，该碳环任选地带有一个或多个含有1至4个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示COOH，
其条件是如果V不存在或表示O，Q表示含1至10个碳原子且通过氧原子任选地与Y连接的直链亚烷基，W是亚乙基或乙二基，U表示最多含4个碳原子的亚烷基、O、S、SO或SO2，A表示苯基且X表示含1至4碳原子且任选地直接通过O、S、SO或SO2与带有基团W和U的碳原子连接的直链亚烷基，则Y不能是苯基或只被一个或两个选自在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基，卤素，CF3和OCF3的基团取代的苯基。
9.权利要求5所述的化合物，
r表示0或1，
V不存在或表示O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4独立于可能存在的任何其它R4基团，表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或具有7至18个碳原子的芳烷基，其中芳基部分可以被卤素，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基单-或多取代，
o表示0、1或2，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O、S(O)p、NR5、CO、OCO、S-CO-、CONR5和NR5SO2，且其可以被卤素、羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基单-或多取代，如果适当，上述链中的任何两个原子可以彼此连接形成3至8员环，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，其可以被卤素或最多含4个碳原子的烷氧基取代，
p表示0、1或2，
Y表示氢，NR6R7，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环、或具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，其也可以通过N连接，
其中环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3至8个碳原子的直链或支链环烷基，卤素，羟基，COR8，CN，SR8，NO2，NR10R11，NR9COR12，NR9CONR9R12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，最多具有8个碳原子的直链或支链卤代烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，
R9表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环，具有8至18个碳原子的芳烷基，具有3至8个碳原子的环烷基或式SO2R15的基团，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以含有O或N的5员或6员环，
其中
R15表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，CN，NO2，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
R12表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环，其也可以通过N连接，
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，NR9，CONR9，SO2NR9，直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，直链或支链烷氧基，直链或支链氧基烷氧基，直链或支链磺酰基烷基，直链或支链烷硫基，其在各情况下最多含有8个碳原子并可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链链烯基，苯基，苄基，卤素，SR8，CN，NO2，NR17R18，CONR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的芳基或式SO2R20的基团，其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或者具有6至10个碳原子的芳基，
其中芳基部分可以被如下基团单-或多取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多具有6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：卤素，羟基，CN，NO2，NH2，NHCOR9，最多含6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O或NR23，
其中
R23表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
U表示最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在或表示苯基或具有1至9个碳原子并最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
其可以任选地被如下基团1至3取代：卤素，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链烷氧基，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26表示氢或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基；
X表示在各情况下最多含8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或3员至6员饱和或不饱和碳环，其任选地带有一个或多个含1至6个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或含7至12个碳原子的芳基烷基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基。
10.权利要求5所述的化合物，
其中
B表示选自如下的杂环：
Figure A0081562400241
r表示0或1，
V不存在或者表示O，NR4或S(O)n，
其中
R4表示氢，
n表示0，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-和OCO，且可能被卤素或羟基单-或二取代，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，
p表示0或1，
Y表示氢，NR6R7，苯基，萘基或选自如下的杂环：其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链卤代烷氧基，含3至7个碳原子的直链或支链环烷基，F，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R9表示氢，或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以被O或N间隔的5员或6员环，
R12表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：苯基或选自如下的杂环：
Figure A0081562400271
其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，上述基团可以被选自如下的基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链链烯基，苯基，苄基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，苯基，其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基团，
其中
R20代表最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，F，Cl，Br，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，
U表示最多含4个碳原子的直链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以任选被如下基团1至3取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F，Cl，Br，
R2表示COOR26或CN，
其中
R26代表氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基；
X表示最多具有4个碳原子的直链或支链亚烷基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，该碳环任选地带有一个或多个含有1至4个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基，或苯基，
R1表示CN或COOR35，
其中
R35表示氢或最多含6个碳原子的直链或支链烷基。
11.权利要求5所述的化合物，
其中
B表示选自如下的杂环：
r表示0或1，
V不存在或者表示O，NR4或S(O)n，
其中
R4表示氢，
n表示0，
Q不存在或表示直链或支链亚烷基，直链或支链烯二基，它们各自最多具有15个碳原子，其可以含有一个或多个选自如下的基团：O，S(O)p，NR5，CONR5，S-CO-或OCO，且可以被卤素或羟基单-或二取代，或表示CONR5，
其中
R5表示氢，
p表示0或1.
Y表示氢，NR6R7，苯基，萘基或选自如下的杂环：其中所述环状基团在各种情况下可以被如下基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链卤代烷氧基，含3至7个碳原子的直链或支链环烷基，F，Cl，Br，I，NO2，COR8，SR8，NR10R11，NR9COR12或CONR13R14，
其中
R6和R7在各种情况下彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷基，或具有3至8个碳原子的环烷基，或具有6至10个碳原子的芳基，其被含6至10个碳原子的芳基或者被含1至9个碳原子且最多含3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环任选地单-或多取代，
R8表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R9表示氢，或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R10、R11、R13和R14彼此独立地表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，
或者两个取代基R10和R11或R13和R14可以彼此连接形成其中可以被O或N间隔的5员或6员环，
R12表示氢，最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
其中苯基可以被如下基团1至3取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；
和/或所述环状基团在各情况下可以被如下基团1至3取代：苯基或选自如下的杂环：其可以直接连接或通过选自如下的基团连接：O，S，SO，SO2，CONR9，SO2NR9，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，上述基团可以被选自如下的基团1至3取代：在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基或者直链或支链链烯基，苯基，苄基，F，Cl，Br，I，CN，NO2，NR17R18或NR16COR19，
其中
R16表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或者具有3至8个碳原子的环烷基，
R17、R18彼此独立地表示氢，最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，具有3至8个碳原子的环烷基，苯基，其中苯基可以被如下基团1至3取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN，或表示式SO2R20的基团，
其中
R20表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
及
R19表示氢，最多含12个碳原子的直链或支链烷基，最多含12个碳原子的直链或支链链烯基，具有6至10个碳原子的芳基，具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和/或O杂原子的芳杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其可以任选地进一步被如下基团取代：F，Cl，Br，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氨基，乙酰基氨基，NO2，CF3，OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与含有1至10个碳原子的芳环或饱和碳环或者具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环或饱和杂环稠合，
R3表示氢，F，Cl，Br，在各情况下最多含4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基或者直链或支链卤代烷氧基，
W表示CH2CH2，CH＝CH，CH2O，OCH2，CH2OCH2，CH2NH，NHCH2或CH2NHCH2，
U表示最多含4个碳原子的直链亚烷基、O、NH、S、SO或SO2，
A不存在，或者表示苯基，吡啶基，噻吩基或噻唑基，其可以，任选被如下基团1至3取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，CF3，甲氧基，乙氧基，F，Cl，Br，
R2表示COOH，
X表示最多具有4个碳原子的直链或支链亚烷基，其可以含有选自如下的基团：O，S(O)r，NR30，或表示3员至6员饱和或不饱和碳环，该碳环任选地带有一个或多个含有1至4个碳原子的直链或支链烷基并任选地带有1或2个选自如下的杂原子：S(O)r、NR32和O，
其中
r表示0、1或2，
R30表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或苄基，
R32表示氢，最多含6个碳原子的直链或支链烷基，含3至6个碳原子的环烷基或苯基，
R1表示COOH。
12.制备式(I)化合物的方法
Figure A0081562400331
该方法包含[A]通式(II)的醛
Figure A0081562400332
其中
R1、R2、A、U和X定义如上，其条件是R1和R2不能表示游离的羧基，
与通式(III)的磷化合物在惰性溶剂中在碱的存在下反应，其中
R3、B、V、Q、Y和r定义如上，
m表示1至5的整数，及
L表示下式的基团其中
R39和R40彼此独立地表示最多含12个碳原子的直链或支链烷基或苯基，及
Z表示卤素阴离子或甲苯磺酸盐阴离子，
且，如果适当，随后将基团R1或R2部分或全部水解为游离的羧基；
或者
[B]  式(IV)的化合物，
Figure A0081562400342
其中
Va表示O或S，
R1、R2、R3、U、W、A、X定义如上，
与式的化合物(V)反应其中
Q、Y定义如上，
E表示在碱的存在下被取代的离去基团，或者表示任选地被活化的羟基官能团；
或
[C]  将式(VI)的化合物，
Figure A0081562400351
其中
R3，V，Q，Y，W，U，A，B定义如上，
R1 b和R2 b各自独立地表示CN或COOAlk，其中Alk表示最多含6个碳原子的直链或支链烷基，
用强酸或强碱水溶液转变为相应的游离羧酸，
或
[D]  式(VII)的化合物
Figure A0081562400352
其中
R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定义如上，
L＇表示Br、I或基团CF3SO2-O，
与式(VIII)的化合物在钯化合物的存在下反应
                 M-Z＇       (VIII)其中
M表示芳基或杂芳基、直链或支链烷基、链烯基或链炔基或环烷基，或表示芳基烷基、芳基链烯基或芳基链炔基，
Z＇表示基团-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，
如果需要，该反应中还可以存在还原剂和其它添加剂，以及碱；
或
[E]  式(VII)的化合物
Figure A0081562400361
其中
R1，R2，R3，V，Q，X，W，U，A，B定义如上，
L＇表示Br、I或基团CF3SO2-O，
与式(IX)的化合物反应，
                    NHRaRb       (IX)其中
Ra和Rb彼此独立地表示氢，或者最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或与它们连接的氮原子一起可以形成具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
该反应在钯化合物的存在下进行，如果需要，该反应中还存在还原剂和其它添加剂以及碱；
或
[F]式(IV)的化合物，
Figure A0081562400371
其中
Va表示O或S，
R1、R2、R3、U、W、A、X定义如上
与式(X)的化合物反应，其中
Q＇定义与权利要求1所述Q相同或者表示苯基，
E和E＇在各种情况下彼此独立地表示在碱的存在下可替代的离去基团，或任选地被活化的羟基官能团或含有这样的基团的基团；
而所得式(XI)的化合物其中
R1，R2，R3，A，U，V，W，X和E＇定义如上，
Q＇定义与权利要求1所述Q相同或者表示1，4-CH2-Ph-CH2-，
与式(XII)的胺反应，
                    NHRaRb     (XII)其中
Ra和Rb彼此独立地表示氢，或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或与它们连接的氮原子一起可以形成具有1至9个碳原子且最多具有3个选自S、N和O的杂原子的芳杂环，
或
[G]  式(XIII)的化合物其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
与式(XIV)的化合物反应，
Figure A0081562400382
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示1至5的整数，及
E″表示在碱的存在下可替代的离去基团，或任选地被活化的羟基官能团；
或
[H]式(XV)的化合物
Figure A0081562400383
其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
E表示在碱的存在下可替代的离去基团，或任选地被活化的羟基官能团；
与式(XVI)的化合物反应，
Figure A0081562400391
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示1至5的整数；
或
[I]式(XVII)的化合物其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
与式(XVIII)的化合物反应，
Figure A0081562400393
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示0至5的整数，
该反应先得到Schiff碱，然后，将其用常规还原剂还原，或者在还原剂的存在下在还原烷基化条件下直接反应；
或
[J]  式(XIX)的化合物
Figure A0081562400401
其中
R1，R2，A，U，X定义如上，
与式(XX)的化合物反应，其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
m表示0至5的整数，
该反应先得到Schiff碱，然后，将其用常规还原剂还原，或者在还原剂的存在下在还原烷基化条件下直接反应，
或
[K]  式(XXI)的醛
Figure A0081562400411
其中
R3，V，Q，Y，r和B定义如上，
与式(XXII)的磷化合物反应，其中
X和R1定义如上，
得到式(XXIII)的化合物，
Figure A0081562400413
其中
R3，V，Q，Y，r，B，X和R1定义如上，
随后，将烯基和羰基依次还原，接着置换羰基还原反应产生的羟基，或者让用卤化剂由羟基产生的卤素基团与醇、伯胺或硫醇反应，且如果必要，再氧化为相应的亚砜或砜化合物，转变为式(XXIV)的化合物，
Figure A0081562400421
其中
R3，V，Q，Y，r，B，X，U，R2和R1定义如上，
U表示O、NH或S。
13.药物，其中含有至少一种上述任一项权利要求所述的通式(I)的化合物。
14.上述任一项权利要求所述的式(I)的化合物在制备治疗心血管病的药物中的用途。
15.上述任一项权利要求所述的式(I)的化合物在制备治疗心绞痛、局部缺血和心功能不全的药物中的用途。
16.上述任一项权利要求所述的式(I)的化合物在制备治疗高血压、血栓栓塞疾病、动脉硬化和静脉病的药物中的用途。
17.上述任一项权利要求所述的式(I)的化合物在制备治疗纤维变性疾病的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其特征在于所述纤维变性疾病为肝纤维化。
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