RU2743429C2 - Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистка для применения в качестве фармацевтического биологически активного вещества - Google Patents
Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистка для применения в качестве фармацевтического биологически активного вещества Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743429C2 RU2743429C2 RU2018109761A RU2018109761A RU2743429C2 RU 2743429 C2 RU2743429 C2 RU 2743429C2 RU 2018109761 A RU2018109761 A RU 2018109761A RU 2018109761 A RU2018109761 A RU 2018109761A RU 2743429 C2 RU2743429 C2 RU 2743429C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- xviii
- xiii
- xvi
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 title description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims abstract 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- BTBHLEZXCOBLCY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=2C(OCC)=NC=C(C)C=2NC(C)=C(C(N)=O)C1C1=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- GGQFNSHOFQTBNK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2,8-dimethyl-5-oxo-4,6-dihydro-1H-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1C(=C(NC=2C(=CNC(C1=2)=O)C)C)C(=O)N)OC GGQFNSHOFQTBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZXENVSJZOHXCKL-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C=O ZXENVSJZOHXCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- YMXQYZABFWVXEK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C=O YMXQYZABFWVXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 8
- WPGAGRPPDYAZAD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1OC WPGAGRPPDYAZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 5
- BTBHLEZXCOBLCY-KRWDZBQOSA-N (4r)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QLJZMAGXHHXXMS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C QLJZMAGXHHXXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 2
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M sodium tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CCC(CC(C)C)OS([O-])(=O)=O FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ACMSDYGOIVWQIX-CQSZACIVSA-N (2r)-n-(dicyclopropylmethyl)-4-methyl-2-(2-methylprop-2-enoylamino)pentanamide Chemical compound C1CC1C(NC(=O)[C@H](NC(=O)C(C)=C)CC(C)C)C1CC1 ACMSDYGOIVWQIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N (2r,4r)-1-n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-n-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound N1([C@H](C[C@H](C1)O)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)N1C(COCC1)=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BHKIPHICFOJGLD-HOFKKMOUSA-N (5s)-4-cyclohexyl-2-cyclopentyl-3-[(s)-fluoro-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-quinolin-5-ol Chemical compound C1([C@@H](F)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(C2CCCCC2)C([C@@H](O)CC(C2)(C)C)=C2N=C1C1CCCC1 BHKIPHICFOJGLD-HOFKKMOUSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- FAFVVBJEQCPDIA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 FAFVVBJEQCPDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASCTHHMARGRLB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 CASCTHHMARGRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSRVYUCBOCBLY-XOOFNSLWSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanylmethyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CSC=4N(C=NN=4)C)(OC3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)C=C1 HQSRVYUCBOCBLY-XOOFNSLWSA-N 0.000 description 1
- CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 2-[1-[2-[(3r,5s)-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-5h-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N(CC(C)(C)COC(C)=O)C(=O)[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJMJBUYXYEPFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenoxy)-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC=2C)C)=C1 UOJMJBUYXYEPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-UHFFFAOYSA-N 2/3/6893 Natural products IC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBZETMXGVAWIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-carbamimidoyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)oxymethyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C2CN(C(=N)N)CCC2=CC=C1OCC(CC1)(C(O)=O)CCN1C1=CC=NC=C1 NOBZETMXGVAWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQZBQXJYGNUSC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)C=C1N SSQZBQXJYGNUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAKLZKQJDBBKW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O FYAKLZKQJDBBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010059027 Brugada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122434 Calcium sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 101001098814 Dictyostelium discoideum 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase regA Proteins 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- 101001098806 Dictyostelium discoideum cGMP-specific 3',5'-cGMP phosphodiesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102400001279 Urodilatin Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000004097 X-ray Buerger Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229950000221 adaprolol Drugs 0.000 description 1
- IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N adaprolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CC(=O)OCCC1(C2)C[C@@H](C3)C[C@H]2C[C@@H]3C1 IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 206010001323 adrenal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015234 adrenal cortex adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005565 anaritide Proteins 0.000 description 1
- PBSXKCQOTWYLMQ-LWECRCKRSA-N anaritide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 PBSXKCQOTWYLMQ-LWECRCKRSA-N 0.000 description 1
- 229950004772 anaritide Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDGHGWEHQIJTE-UHFFFAOYSA-N bromo(bromomethoxy)methane Chemical compound BrCOCBr CVDGHGWEHQIJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBRWHDWQZWHIC-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol;2-methylpropan-1-ol Chemical compound CCC(C)O.CC(C)CO DWBRWHDWQZWHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- ZJKZKKPIKDNHDM-UHFFFAOYSA-L calcium;6-(5-carboxylato-5-methylhexoxy)-2,2-dimethylhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)(C)CCCCOCCCCC(C)(C)C([O-])=O ZJKZKKPIKDNHDM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- NPNSVNGQJGRSNR-UHFFFAOYSA-N chembl73193 Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)=C(F)C(N(CC(O)=O)C)=C(F)C=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C NPNSVNGQJGRSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 108010077021 depelestat Proteins 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[2-[3-(dimethylcarbamoyl)-4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]phenyl]acetyl]oxymethyl]-2-phenylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)COC(=O)CC(C=C1C(=O)N(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C)=C1OC1=CC=C(O)C(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950010034 fidexaban Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005241 landiolol Drugs 0.000 description 1
- WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N landiolol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC(=O)CCC(C=C1)=CC=C1OC[C@@H](O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Chemical class 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001267 nesiritide Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-кар-боксамида формулы (I), отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры, причем соединение формулы (XIII) получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII) со сложным ортоэфиром формулы (XX), в которой R означает водород или метил, при кислотном катализе и температуре 100-120°С. Также изобретение относится к соединениям формул (XVIII) и (XVI a,b), их применению в способе получения соединения формулы (I), способам получения соединений формул (XVIII), (XVI a,b) и (XIII). Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), полезного в качестве нестероидного антагониста минералокортикоидного рецептора, отличающийся высоким общим выходом и чистотой целевого соединения и низкими производственными расходами. 10 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр.
Description
Изобретение относится к новому улучшенному способу получения (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида формулы (I):
Соединение формулы (I) обладает действием нестероидного антагониста минералокортикоидного рецептора и может найти применение в качестве средства для профилактики и/или лечения сердечнососудистых и почечных заболеваний, например, сердечной недостаточности и диабетической нефропатии.
Соединение формулы (I) и процесс его получения описаны в международной заявке WO 2008/104306 и ChemMedChem 2012, 7, с. 1385, причем в обеих публикациях подробно обсуждаются результаты опытного синтеза указанного соединения. Недостаток подобного опытного синтеза соединения формулы (I) состоит в том, что он непригоден для реализации в промышленном масштабе, поскольку многие его стадии протекают при очень сильном разбавлении и очень большом избытке реагентов, а, следовательно, указанное соединение получают с относительно низким общим выходом. Кроме того, подобный синтез требует осуществления множества промежуточных стадий хроматографической очистки, как правило, отличающихся очень высокой технической трудоемкостью, необходимостью использования больших количеств растворителей и высокой затратностью, а следовательно, по возможности подлежащих исключению. Некоторые стадии не могут быть реализованы в промышленном масштабе в связи с проблемами безопасности и технологическими затруднениями.
Таким образом, существует потребность в реализуемом в промышленном масштабе синтезе, позволяющем с высоким общим выходом и низкими производственными расходами воспроизводимо получать высокочистое соединение формулы (I), удовлетворяющее всем требованиям, регламентируемым при клинических испытаниях биологически активных веществ и последующем ведомственном согласовании.
В соответствии с настоящим изобретением обнаружен чрезвычайно эффективный синтез, который удовлетворяет указанным выше требованиям.
Описанный в ChemMedChem 2012, 7, с. 1385 опытный синтез соединения формулы (I) из ванилина включает десять стадий, причем общий выход указанного соединения от теоретического составляет 3,76%. Соединение формулы (I) в виде аморфного твердого вещества получают посредством упаривания хроматографических фракций, причем на конечной стадии для установления полиморфии используют до последнего времени не описанный метод кристаллизации.
Известный метод получения соединения формулы (I) показан на схеме 1:
Опытный синтез включает три стадии хроматографической очистки, а также стадию хиральной хроматографии для разделения энантиомеров рацемата формулы (XIII). Часть стадий осуществляют при очень сильном разбавлении и использовании очень больших количеств реагентов.
С точки зрения атомной эффективности неприемлемой, в частности, является также последовательность получения промежуточного нитрилальдегида (VI), играющая центральную роль при данном синтезе.
На схеме 2 показан предлагаемый в изобретении новый способ четырех-стадийного получения соединения формулы (I) из нитрилальдегида (VI) без промежуточных стадий хроматографической очистки с общим выходом 31,5% от теоретического (выход из альдегида (VI) в соответствии с указанным выше опытным синтезом составляет 8,8%).
При этом для разделения энантиомеров используют метод препаративной хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии при высоком давлении (например, технологию хроматографического разделения на установке SMB, Varicol).
Альдегид формулы (VI) является известным из литературы соединением (J. Med. Chem., 2007, 50, сс. 2468-2485), получение которого представляет собой важную промежуточную стадию предлагаемого в изобретении ситеза. Кроме того, существует возможность комммерческого приобретения этого соединения.
Из 4-циано-2-метокситолуола (VIa) с использованием N-бромсукцинамида получают дибромид (VIb), который в этаноле превращают с 2,46 эквивалентами нитрата серебра (в воде), получая целевой альдегид (VI). Подобный описанный в литературе синтез, а также указанный выше опытный синтез совершенно непригодны для перехода от опытного к крупнотоннажному промышленному производству, что обусловливает высокую потребность в новом более эффективном и экономичном синтезе.
Галогенбензойные кислоты (XIV) и (XIVa):
являются доступными в больших количествах торговыми продуктами. Был разработан весьма эффективный и недорогой процесс, в соответствии с которым промежуточные продукты (XV) и (XIX):
не выделяют, а подвергают дальнейшему превращению в растворе. Это оказывается возможным благодаря достижению при соответствующем превращении очень высокого выхода и степени чистоты (выход от теоретического более 95%). Простой/сложный метиловый эфир (XV) является известным из литературы соединением (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, том 35, cc. 734-740), которое получают путем взаимодействия с чрезвычайно летучим, вредным для здоровья и дорогостоящим метил-йодидом.
Обнаружено, что для аналогичного превращения можно использовать труднолетучий и более дешевый диметилсульфат. Превращение кислоты (XIV) с диметилсульфатом в простой/сложный метиловый эфир (XV) осуществляют в растворителе, например, ацетоне, 2-бутаноне, тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилацетамиде или N-метилпирролидоне, при температурах от 50 до 100°С и дополнительном использовании вспомогательного основания, например, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната лития, N-метилимидазола, триэтиламина, пиридина или 2,6-лутидина. Речь при этом идет об известном специалистам методе этерификации кислот и получении простых эфиров фенолов (Tetrahedron, 2013, том 69, сс. 2807-2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, том 135, cc. 5656-5668). Особенно предпочтительным является превращение в ацетоне при нагревании с обратным холодильником (56°С) и использовании диметилсульфата и карбоната калия. При этом диметилсульфат в течение четырех часов добавляют к кипящей реакционной смеси. Ацетон отгоняют и заменяют толуолом (редистилляция). Для переработки добавляют воду (деструкция избыточного диметилсульфата), толуольную фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, а затем до определенного объема отгоняют толуол (служит для азеотропной сушки, то есть для удаления воды на следующей стадии). Согласно результатам анализа раствора наблюдается почти полное превращение (более 96% от теоретического). Вместо бромсодержащего соединения можно использовать хлорсодержащее соединение, причем достигаемое превращение аналогично бромсодержащему соединению.
Получение альдегида (XIX) описано в литературе, например, в патенте США US 2008/312209 А1 (фирма Glaxo Group Limited, 2008), European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, том 21, cc. 397-402, European Journal of Medicinal Chemistry, 1992, том 35, cc. 734-740, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, том 21, cc. 9523-9531. Однако используемые для превращения исходные вещества очень дороги и недоступны в больших количествах, в связи с чем был разработан новый способ получения альдегида (XIX) из простого/сложного метилового эфира (XV). При этом превращение соединения (XV) в альдегид (XIX) осуществляют с продуктом REDAL (натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминий дигидридом) в толуоле при добавлении N-метилпиперазина. Данный метод описан в литературе (Synthesis, 2003, №6, 823-828, Tetrahedron, 57 (2001), cc. 2701-2710). В случае если реакцию осуществляют при стехиометрии, аналогичной указанной в литературе, помимо альдегида в реакционной смеси обнаруживают другое соединение. Речь при этом идет о соответствующем бензиловом спирте, образующемся в количестве до 10% вследствие перевосстановления. Важным обстоятельством при этом является установление точного соотношения между REDAL и N-метилпиперазином (1,21 эквивалента REDAL+1,28 эквивалента N-метилпиперазина), что позволяет уменьшить количество указанного выше побочного продукта, который мешает реализуемой на последующей стадии кристаллизации, до значений, составляющих менее 1%. Для этого при температуре от 0 до 5°С загружают 65-процентный раствор REDAL в толуоле (предпочтительно 1,21 эквивалента), к которому добавляют 1,28 эквивалента N-метилпиперазина. Полученный при этом раствор REDAL с N-метилпиперазином примерно в течение 30 минут добавляют к загруженному раствору сложного бромметилового эфира (XIV) в толуоле, после чего реагенты в течение часа перемешивают при 0°С. Реакционный раствор гасят водой/кислотой, предпочтительно водной серной кислотой, толуольную фазу отделяют, а затем промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли. Толуол отгоняют и посредством редистилляции заменяют на диметилформамид (растворитель для следующей стадии). Достигаемый в результате указанного превращения выход от теоретического, как правило, составляет более 94%. Подобное превращение с аналогичными выходами протекает при использовании соответствующего хлорсодержащего соединения. Раствор диметилформамида непосредственно используют для осуществления последующей реакции.
В ходе дальнейшего синтеза бромальдегид (XIX) известными специалистам методами (Synth. Commun. 1994, сс. 887-890, Angew. Chemie 2003, сс. 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, сс. 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, cc. 1441-1444, JACS 2003, 125, cc. 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), cc. 4576-4583) превращают в нитрил, получая нитрилальдегид (VI). В случае бромсодержащего соединения особенно предпочтительным оказывается катализируемое палладием превращение с гексацианоферратом калия *3H2O в качестве источника цианида (Tetrahedron Lett. 48 (2007), сс. 1087-1090). При этом бромальдегид (XIX) вводят в 8-10-кратный избыток диметилформамида, добавляют 0,22 эквивалента гексацианоферрата калия *3H2O и 1,0 эквивалент карбоната натрия, а затем 0,005 эквивалента ацетата палладия. Реагенты в течение трех часов нагревают при 120°С. Раствор охлаждают до 20°С, а затем добавляют воду и этилацетат. Отделяют этилацетатную фазу, водную фазу вновь промывают этилацетатом, после чего этилацетат в объединенных этилацетатных фазах посредством редистилляции заменяют на изопропанол. Продукт при температуре кипения осаждают водой. Выделенный продукт сушат в вакууме. В некоторых случаях продукт осаждают из диметилформамида непосредственно путем добавления воды и после выделения и сушки непосредственно используют на следующей стадии. При описанном выше превращении выходы от теоретического, как правило, составляют более 85%. Использования ацетата палладия для превращения хлорсодержащего соединения недостаточно; в данном случае предпочтительными являются известные специалистам палладиевые катализаторы, описанные в Tetrahedron Lett. 48 (2007), сс. 1087-1090; при этом выходы от теоретического несколько ниже по сравнению с бромсодержащим соединением и, как правило, составляют от 80 до 85%.
Коричный амид (XVI а, b) в виде смеси E/Z-изомеров получают из альдегида формулы (VI) по реакции Кневенагеля с кетоамидом (XVII):
Данную реакцию предпочтительно осуществляют в кипящем дихлорметане (10-20-кратный избыток) при добавлении в водоотделитель от 5 до 20% мол., предпочтительно 10% мол. пиперидина, и от 5 до 20% мол., предпочтительно от 5 до 10% мол. ледяной уксусной кислоты. Время реакции составляет от 4 до 12 часов, предпочтительно от 5 до 6 часов, особенно предпочтительно 6 часов. Добавляют от 1,0 до 1,5 эквивалента, предпочтительно от 1,1 до 1,35 эквивалента, особенно предпочтительно 1,1 эквивалента кетоамида (XVII). Получение кетоамида (XVII) известно и описано в Tetrahedron Letters, 1993, том 34, сс. 6141-6142, однако речь может идти также о торговом продукте. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до 20°С, и органическую фазу дважды промывают водой. Растворитель в промытой органической фазе посредством ре-дистилляции заменяют на 2-бутанол, и коричный амид (XVI а+b) в виде E/Z-смеси без промежуточного выделения непосредственно используют для последующего получения дигидропиридина (XVIII) по реакции с гетероциклом (IX):
Обнаружено, что предпочтительным является осуществление реакции в спиртах, например, этаноле, изопропаноле, изобутаноле (2-бутаноле), 2-амиловом спирте или циклогексаноле, при температурах от 80 до 160°С и нормальном давлении, а также в автоклаве (от 2 до 10 бар), причем время реакции составляет от 8 до 40 часов, однако реакцию предпочтительно осуществляют в автоклаве в изопропаноле (от 100 до 130°С, от 2 до 10 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар, от 8 до 24 часов), этаноле (от 90 до 130°С, от 3 до 10 бар, от 3 до 24 часов) или 2-бутаноле (от 100 до 130°С, от 2 до 10 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар, от 8 до 24 часов). С целью переработки реакционную смесь охлаждают до температуры от 0 до 20°С, кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом, а затем сушат в вакууме при 60°С.
В случае если по экологическим причинам необходимо отказаться от использования дихлорметана, коричный амид (XVI а, b) предпочтительно получают в изопропаноле, причем альдегид (VI) вводят в 3-9-кратный, предпочтительно 5-7-кратный избыток изопропанола и добавляют от 5 до 20% мол., предпочтительно от 5 до 10% мол. пиперидина и от 5 до 20% мол., предпочтительно от 5 до 10% мол. ледяной уксусной кислоты. При 30°С в течение трех часов добавляют от 1,0 до 1,5, предпочтительно от 1,1 до 1,35, особенно предпочтительно 1,1 эквивалента кетоамида (XVII), при необходимости растворенного в небольшом количестве изопропанола, и реагенты перемешивают в течение часа при 30°С. Во время реакции образуются кристаллы коричного амида (XVI а, b). Затем при необходимости после охлаждения продукт отфильтровывают предпочтительно при 0°С, промывают небольшим количеством охлажденного до 0°С изопропанола и используют во влажном состоянии для последующей реакции, как указано выше. Выход от теоретического составляет более 95%. Последующее превращение предпочтительно осуществляют в 10-15-кратном, предпочтительно 10-12-кратном (по отношению к альдегиду (VI)) избытке 2-бутанола или изопропанола в течение от 20 до 24 часов при 100°С под давлением. После завершения реакции и охлаждения продукт выделяют посредством фильтрования или центрифугирования. Затем продукт сушат в вакууме при температуре от 40 до 90°С.Поскольку превращение в коричный амид (XVI а, b) протекает почти количественно, последующий процесс может быть легко стандартизован без необходимости соответствующего адаптирования количества гетероцикла, что позволяет использовать содержащий изопропанол влажный продукт. Выходы от теоретического составляют более 75%. Гетероцикл (IX) может быть получен известными из литературы методами, например, методом, описанными в Synthesis 1984, сс. 765-766.
Из дигидропиридина (XVIII) посредством катализируемого кислотой превращения со сложным ортоэфиром формулы (XX), в которой R означает водород или метил, получают этиловый эфир (XIII):
Неожиданно было обнаружено, что данную реакцию можно осуществлять при очень высокой концентрации эдукта в растворителях, например, диметилацетамиде, 1-метил-2-пирролидоне или диметилформамиде (до 1,5 г растворителя на 1 г эдукта) и добавлении от 4 до 10% масс, предпочтительно от 6 до 8% масс. концентрированной серной кислоты. При этом реакция неожиданно протекает уже с 2,5-5 эквивалентами ортоэфира (XX) (R означает водород или метил). Обнаружено, что для осуществления этой реакции гораздо более благоприятным является использование соответствующего триэтилортоэтилацетата, прежде всего поскольку он реагирует гораздо полнее и обладает гораздо более низкой воспламеняемостью, что предопределяет особенно высокую пригодность этого соединения для технического применения. Превращение предпочтительно осуществляют в диметилацетамиде или 1-метил-2-пирролидоне при температурах от 100 до 120°С, предпочтительно 115°С. Предпочтительной является отгонка части растворителя (диметилацетамида или 1-метил-2-пирролидона) при повышенной температуре (от 100 до 120°С, под вакуумом), выполняемая перед инициированием непосредственной реакции с целью удаления остатков изопропанола, в некоторых случаях присутствующих в исходном продукте, поскольку в противном случае возможно образование нежелательных побочных продуктов. Превращение осуществляют в течение промежутка времени от 1,5 до 3 часов, предпочтительно 2 часов, при перемешивании. Для выделения целевого продукта непосредственно к реакционной смеси добавляют воду, что сопровождается выпадением кристаллов целевого продукта. Для повышения стабильности и воспроизводимости добавляют лишь частичное количество воды (например, третью часть), после чего вносят кристаллическую затравку и добавляют остальное количество воды. Это позволяет всегда получать одинаковую кристаллическую модификацию, которая наилучшим образом пригодна для выделения. Продукт промывают водой и сушат. Выходы от теоретического составляют более 92%. Степень чистоты как правило превышает 99% (высокоэффективная жидкостная хроматография, 100-процентный метод).
Для получения соединения формулы (I) рацемическую смесь амидов (XIII) необходимо разделять на соответствующие антиподы. При описанном выше опытном синтезе для этой цели используют специально синтезированную собственными силами хиральную фазу, которая в качестве хирального селектора содержит N-(дициклопропилметил)-N2-метакрилоил-D-лейцинамид. Данный селектор получают в несколько стадий, а затем полимеризуют на особом силикагеле. В качестве хроматографического растворителя используют смесь метанола с этилацетатом. Существенным недостатком этого метода является чрезвычайно низкая загрузка хроматографической колонки (30 мг при разделении на колонке 500×63 мм), в связи с чем существует настоятельная потребность в максимально эффективном методе разделения, позволяющем выполнять крупнотоннажное разделение антиподов. Неожиданно было обнаружено, что разделение можно осуществлять также на легко доступной торговой фазе. Речь при этом идет о фазе Chiralpak AS-V (20 мкм). В качестве хроматографического растворителя используют смесь метанола с ацетонитрила в соотношении 60:40. Важное преимущество данной смеси состоит в том, что ее можно регенерировать посредством дистилляционной переработки в виде хроматографического растворителя идентичного состава (60:40, что соответствует азеотропу). Это способствует существенному повышению эффективности процесса разделения (выход от теоретического составляет более 47% при теоретически возможном выходе 50%). Достигаемая оптическая чистота составляет более 93%, предпочтительно более 98,5%. Хроматографирование можно осуществлять на стандартной хроматографической колонке, однако предпочтительно используют известные специалистам технические средства хроматографического разделения, например, установку SMB или Varicol (Computers and Chemical Engineering 27, 2003, cc. 1883-1901). Так, например, на установке SMB разделяют около 500 кг рацемического амида (XIII), причем выход достигает 48%. Продукт, выгружаемый в виде раствора в смеси метанола с ацетонитрилом (60:40) концентрацией от 3 до 8%, предпочтительно от 5 до 7%, может быть использован для непосредственной «окончательной переработки». В качестве альтернативы возможны также другие соотношения между ацетонитрилом и метанолом, варьируемые в диапазоне от 90:10 до 10:90. В качестве альтернативы для разделения на установке SMB можно использовать также смеси других растворителей, например, смеси ацетонитрила с этанолом с соотношением компонентов в диапазоне от 10:90 до 90:10. Соотношение между соответствующими растворителями в некоторых случаях зависит от технических характеристик установки SMB и при необходимости должно быть приведено в соответствии с этими характеристиками (например, варьируемыми скоростями течения, рециклом растворителей в тонкослойном испарителе).
Поскольку согласно изобретению предусматривается формирование соединения формулы (I) в виде таблеток, существует настоятельная потребность в воспроизводимом выделении указанного соединения в определенной кристаллической форме, что позволяет обеспечить его воспроизводимую биологическую доступность. Неожиданно было обнаружено, что кристаллизацию соединения формулы (I) можно осуществлять из метанола, этанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, а также их смесей с водой, причем воспроизводимо образуется лишь полиморфная модификация I, которая характеризуется определенной точкой плавления (252°С). При этом предпочтительному использованию подлежит этанол, соответственно денатурированный этанол.
Технология заключительной кристаллизации. Руководствуясь правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, поступающий со стадии хроматографии раствор продукта в смеси метанола и ацетонитрила (60:40), примерная концентрация которого составляет от 5 до 7% (в случае раствора продукта в смеси этанола и ацетонитрила 50:50 она составляет от 3 до 4%), сначала подвергают фильтрованию с целью отделения частиц, после чего растворитель заменяют на этанол, причем предпочтительно используют этанол, денатурированный толуолом. С этой целью несколько раз выполняют повторную перегонку, концентрирование и соответственно добавление свежего этанола. По завершении замены растворителя добавляют этанол в количестве, необходимом для перехода к температуре испарения фазы растворителя, после чего при нормальном, соответственно несколько пониженном давлении осуществляют примерно трех-четырех кратное объемное концентрирование, сопровождаемое образованием кристаллов продукта. После охлаждения до 0°С кристаллы выделяют и сушат в вакууме при температуре от 40 до 50°С. Выходы от теоретического, как правило, составляют более 90%. Достигаемая степень химической чистоты, превышающая 99,8%, и содержание основного вещества около 100% соответствуют критериям, принятым для оценки торговых продуктов согласно рекомендациями ICH (Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека). Содержание остаточного растворителя (в случае этанола) составляет менее 0,02%. Оптическая чистота существенно превышает 99%.
Соединение формулы (I) в кристаллической модификации I:
отличается тем, что на его рентгеновской дифрактограмме обнаруживаются максимумы угла 2 тета при 8,5, 14,1, 17,2, 19,0, 20,5, 25,6, 26,5.
Соединение формулы (I) в кристаллической модификации I:
отличается тем, что на его инфракрасном спектре (ИК-спектре нарушенного полного отражения) обнаруживаются максимумы при 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 и 1031 см-1.
Соединение формулы (I) в кристаллической модификации I:
отличается тем, что на его спектре Рамана обнаруживаются максимумы при 3074, 2920, 2231,1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 и 155 см-1.
Соединение формулы (I), как правило, микронизируют и компонуют в фармацевтические таблетки. Обнаружено, что соединение формулы (I) в кристаллической модификации I отличается чрезвычайно высокой стабильностью (в том числе и при повышенной влажности воздуха) и может без проблем храниться в течение более двух лет.
Предлагаемый в изобретении синтез позволяет чрезвычайно эффективным способом получать соединение формулы (I). По сравнению с уровнем техники способ обладает существенными преимуществами, касающимися возможности варьирования производственного масштаба и технического осуществления. Общий выход гораздо выше, чем в уровне техники, а биологически активное вещество характеризуется очень высокой степенью чистоты. Новый способ допускает возможность неизвестного из уровня техники, воспроизводимого и рентабельного получения соединения формулы (I) в кристаллической модификации I.
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры,
причем соединение формулы (XIII):
получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII):
со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает водород или метил,
причем соединение формулы (XVIII):
получают путем взаимодействия соединений формулы (XVI а, b):
с соединением формулы (IX):
и причем соединение формулы (XVI а, b) получают путем взаимодействия соединения формулы (VI):
с соединением формулы (XVII):
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры,
причем соединение формулы (XIII):
получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII):
с ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает водород или метил,
и причем соединение формулы (XVIII):
получают путем взаимодействия соединений формулы (XVI а, b):
с соединением формулы (IX):
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры,
причем соединение формулы (XIII):
получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII):
со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает водород или метил.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
с использованием соединения формулы (XVIII):
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
с использованием соединений формулы (XVI а, b):
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
с использованием соединения формулы (XVIII):
и соединений формулы (XVI а, b):
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы:
а также его соли, сольваты и сольваты солей.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (XVI а, b) в виде E/Z- смеси:
а также его соли, сольваты и сольваты солей.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (XVIII):
отличающийся тем, что соединения формулы (XVI а, b):
подвергают превращению с соединением формулы (IX):
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (XVI а, b):
отличающийся тем, что соединение формулы (VI):
подвергают превращению с соединением формулы (XVII):
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения (XIII):
отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII):
подвергают превращению со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает водород или метил.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (XIII):
отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII):
подвергают превращению со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает водород или метил,
причем соединение формулы (XVIII) получают путем взаимодействия соединений формулы (XVI а, b):
с соединением формулы (IX):
Другим объектом настоящего изобретения является реализуемый, как описано выше, способ получения соединения формулы (I) в кристаллической модификации I:
отличающийся тем, что соединение формулы (I), находящееся в одной или нескольких модификациях или в виде сольвата, перемешивают в инертном растворителе при температуре от 20 до 120°С и выделяют соединение формулы (I) в кристаллической модификации I.
Предлагаемые в изобретении соединения, то есть соединение формулы (I) и соединение формулы (I) в кристаллической модификации I, которые в данном случае и дальнейшем описании называют предлагаемыми в изобретении соединениями, действуют в качестве антагонистов минералокортикоидного рецептора и обладают непредсказуемым ценным спектром фармакологического действия. В связи с этим они пригодны для использования в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней людей и животных.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для профилактики и/или лечения различных заболеваний и обусловленных ими состояний, в особенности заболеваний, которые либо характеризуются повышением концентрации альдостерона в плазме или изменением концентрации альдостерона в плазме относительно концентрации ренина в плазме, либо сопровождаются указанными изменениями. Примерами подобных заболеваний являются идиоматический первичный гиперальдостеронизм, гиперальдостеронизм при гиперплазии надпочечников, аденомы и/или карциномы надпочечников, гиперальдостеронизм при циррозе печени, гиперальдостеронизм при сердечной недостаточности, а также (относительный) гиперальдостеронизм при эссенциальной гипертонии.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения в связи со специфическим механизмом их действия пригодны для предупреждения смерти пациентов, подверженных повышенному риску внезапной остановки сердца. Речь при этом прежде всего идет о пациентах, страдающих, например, следующими заболеваниями: первичная и вторичная гипертония, гипертензивная болезнь сердца с конгитивной сердечной недостаточностью или без конгетивной сердечной недостаточности, не поддающаяся лечению гипертония, острая или хроническая сердечная недостаточность, коронарное заболевание сердца, стабильная или нестабильная стенокардия, миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, дилатационные кардиомиопатии, врожденные первичные кардиомиопатии, например, синдром Бругада, обусловленные американским трипаносомозом кардиомиопатии, шок, артериосклероз, предсердная или вентрикулярная аритмия, преходящие или ишемические приступы, кровоизлияние в мозг, воспалительные сердечнососудистые заболевания, периферийные или кардиальные заболевания сосудов, периферийные нарушения кровоснабжения, артериальные облитерирующие заболевания, в частности, перемежающаяся хромота, бессимптомная дисфункция левого желудочка, миокардит, идеопатические изменения сердца, пульмональная гипертония, спазмы венечных и периферийных артерий, тромбозы, тромбоэмболические заболевания, а также васкулит.
Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать также для профилактики и/или лечения образования отеков, например, пульмонального отека, почечного отека или отека, обусловленного сердечной недостаточностью, и рестенозами, в частности, после тромболитической терапии, чрескожной транслюминальной ангиопластики и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, трансплантации сердца, а также после операций шунтирования.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения пригодны для применения в качестве калийсберегающих диуретинов, а также при электролитных нарушениях, например, гиперкальциемии, гипернатриемии или гипокалиемии.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для лечения заболеваний почек, например, острого или хронического нарушения функции почек, гипертензивной болезни почек, артериосклеротического нефрита (хронического и интерстициального), нефросклероза, хронической почечной недостаточности и кистозных заболеваний почек, для предотвращения повреждения почек, которые могут быть обусловлены, например, применяемыми при трансплантации органов иммунодепрессивными средствами, такими как циклоспорин А, а также при раке почек.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения можно использовать для профилактики и/или лечения диабета и сопутствующих заболеваний, например, таких как невропатия и нефропатия.
Наряду с этим предлагаемые в изобретении соединения можно использовать для профилактики и/или лечения микроальбуминурии, например, обусловленной диабетом или артериальной гипертонией, а также протеинурии.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются повышением концентрации глюкокортикоидов в плазме или локальным повышением концентрации глюкокортикоидов в ткани (например, сердце). Речь при этом идет, например, о дисфункции надпочечников, обусловливающей гиперпродукцию глюкокортикоидов (синдром Кушинга), опухоли надпочечников, которая сопровождается гиперпродукцией глюкокортикоидов, а также опухоли гипофиза, которая сопровождается выработкой автономного адренокортикотропного гормона, а следовательно, приводит к гиперплазии надпочечников, вызывающей болезнь Кушинга.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения можно использовать для профилактики и/или лечения общего ожирения, метаболического синдрома и обструктивной временной остановки дыхания во время сна.
Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения можно использовать для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, вызываемых, например, вирусами, спирохетами, грибками, бактериями или микобактериями, а также воспалительных заболеваний неизвестной этиологии, например, полиартрита, эритематозной волчанки, периартериита, полиартериита, дерматомиозита, склеродермии и доброкачественного гранулематоза.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения можно использовать для лечения заболеваний центральной нервной системы, например, депрессий, тревожных состояний и хронических болей, в частности, мигрени, а также при нейродегенеративных заболеваниях, например, болезни Альцгеймера и синдроме Паркинсона.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и/или лечения повреждения сосудов, например, после вмешательств, в частности, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, имплантации стентов, коронарной ангиоскопии, реокклюзии или рестенозе после операций шунтирования, а также при эндотелиальной дисфункции, виброболезни, облитерирующем тромбангиите (синдроме Бюргера) и синдроме ушного шума.
Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, указанных выше заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, указанных выше заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, указанных выше заболеваний, предусматривающий использование эффективного количества по меньшей мере одного предлагаемого в изобретении соединения.
Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать индивидуально или при необходимости в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно из предлагаемых в изобретении соединений и одно или несколько других биологически активных веществ и, в частности, предназначены для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. Ниже приведены примеры предпочтительных пригодных комбинаций биологически активных веществ:
- снижающие кровяное давление биологически активные вещества, предпочтительно выбранные из группы, включающей, например, антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина AII, ингибиторы превращающих ангиотензин ферментов, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, блокаторы альфа-рецепторов, блокаторы бета-рецепторов и ингибиторы Rho-киназы,
- диуретики, в частности, петлевые диуретики, а также тиазиды и подобные тиазиду диуретики,
- средства, обладающие антитромботическим действием, предпочтительно выбранные из группы, например, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты и профибринолитические вещества,
- изменяющие жировой обмен биологически активные вещества, предпочтительно выбранные из группы, например, включающей агонисты рецепторов щитовидной железы, ингибиторы синтеза холестерина, например, предпочтительно ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или синтеза сквалена, ингибиторы ацил-СоА-холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ), ингибиторы транспортного белка холе-стерин-эстеразы (СЕТР), ингибиторы переносящего триглицериды микросомального белка (МТР), PPAR-альфа-, PPAR-гамма- и/или PPAR-дельта-агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорберы желчной кислоты, реабсорбирующие ингибиторы желчной кислоты и антагонисты липопротеина(-ов),
- органические нитраты и доноры NO, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1, а также ингаляционный NO,
- соединения с положительным инотропным действием, например, сердечные гликозиды (дигоксин), бета-адренергические и допамин-эргические агонисты, в частности, изопротеренол, адреналин, норадреналин, допамин и добутамин,
- соединения, ингибирующие деструкцию циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и/или циклического аденозинмонофосфата (сАМР), например, ингибиторы фосфодиэстеразы 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (например, силденафил, варденафил и тадалафил), а также ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (например, амринон и милринон),
- натрийуретические пептиды, например, предсердный натрийуретический пептид (ANP, анаритид), натрийуретический пептид В-типа, мозговой натрийуретический пептид (BNP, незиритид) или натрийуретический пептид С-типа (CNP), а также уродилатин,
- сенсибилизаторы кальция, например, предпочтительно левосимендан,
- NO-независимые, однако гемзависимые стимуляторы гуаниатциклазы, в частности, соединения, описанные в международных заявках W0 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451,
- NO-зависимые и гемнезависимые активаторы гуаниатциклазы, в частности, соединения, описанные в международных заявках WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510,
- ингибиторы человеческой нейтрофильной эластазы (HNE), например, сивелестат или DX-890 (релтран),
- соединения, ингибирующие каскад сигнальной трансдукции, например, ингибиторы терозинкиназы, в частности, сорафениб, иматиниб, гефитиниб и эрлотиниб, и/или
- соединения, оказывающие влияние на энергетический обмен сердца, примерами которых предпочтительно являются этомоксир, дихлор-ацетат, ранолазин или триметазидин.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с диуретиками, примерами которых предпочтительно являются фуросемид, буметанид, торземид, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, гидрофлу-метиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, хлортралогени-дон, индапамид, метолазон, хинэтазон, ацетозоламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннит, амилорид или триамтерен.
Снижающими кровяное давление средствами предпочтительно являются соединения, выбранные из группы, включающей антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина AII, ингибиторы АСЕ, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, блокаторы альфа-рецепторов, блокаторы бета-рецепторов и ингибиторы Rho-киназы, а также диуретики.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с антагонистом кальция, например, предпочтительно нифедипином, амлодипином, вера-памилом или дилтиаземом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с антагонистом ангиотензина AII, например, предпочтительно лозартаном, кандесартаном, валсартаном, телмизартаном или эмбусартаном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором АСЕ, например, предпочтительно эналаприлом, каптоприлом, лисиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, хиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с антагонистом эндотелина, например, предпочтительно босентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором ренина, например, предпочтительно алискиреном, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 или SPP-1148.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с блокатором альфа-1-рецепторов, например, предпочтительно празосином.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с блокатором бета-рецепторов, например, предпочтительно пропранололом, атенонололом, тимололом, пиндилолом, алпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипроналолом, надололом, мепиндололом, каразололом, солатолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабетололом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором Rho-киназы, например, предпочтительно фасудилом, Y-27632, SLX-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049.
Под средствами, обладающими антитромботическим действием, предпочтительно подразумевают соединения, выбранные из группы, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов, противосвертывающие вещества и профибринолитические вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором агрегации тромбоцитов, например, предпочтительно аспирином, клопидо-грелом, тиклопидином или дипиридамолом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором тромбина, например, предпочтительно ксимелагатраном, мелагатраном, бивалирудином или клексаном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с антагонистом GPIIb/IIIa, например, предпочтительно тирофибаном или абциксимабом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором фактора Ха, например, предпочтительно ривароксабаном (BAY 59-7939), DU-176b, апиксабаном, отамиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021, DX 9065а, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с гепарином или низкомолекулярным производным гепарина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с антагонистами витамина K, например, предпочтительно кумарином.
Под изменяющими жировой обмен средствами предпочтительно подразумевают соединения, выбранные из группы, включающей ингибиторы СЕТР, агонисты рецепторов щитовидной железы, ингибиторы синтеза холестерина, в частности, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, ингибиторы МТР, PPAR-альфа-, PPAR-гамма- и/или PPAR-дельта-агонисты, ингибиторы, абсорбирующие холестерин, полимерные адсорберы желчной кислоты, реабсорбирующие ингибиторы желчной кислоты, ингибиторы липазы, а также антагонисты липо-протеина(-ов).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором СЕТР, например, предпочтительно торцетрапибом (СР-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 или СЕТР-вакциной (Avant).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с агонистом рецепторов щитовидной железы, например, предпочтительно D-тироксином, 3,5,3'-трийодтиронином (Т3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором HMG-СоА-редуктазы из класса статинов, например, предпочтительно ловастатином, симвастатином, правастатином, флувастатином, аторвастатином, розувастатином, церивастатином или питавастатином.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором синтеза сквалена, например, предпочтительно BMS-188494 или ТАК-475.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором АСАТ, например, предпочтительно авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлуцимибом или SMP-797.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором МТР, например, предпочтительно имплитапидом, BMS-201038, R-103757 или JTT-130.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с агонистом PPAR-гамма, например, предпочтительно пиоглитазоном или розиглитазоном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с агонистом PPAR-дельта, например, предпочтительно GW-501516 или BAY 68-5042,
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с абсорбирующим холестерин ингибитором, например, предпочтительно эзетимибом, тиквузидом или памаквузидом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с ингибитором липазы, например, предпочтительно орлистатом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, например, предпочтительно холестирамином, колестиполом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с реабсорбирующим ингибитором желчной кислоты, например, предпочтительно с ингибитором ASBT (=IBAT), например, таким как AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемые в изобретении соединения назначают в комбинации с антагонистом липопротеина(-ов), например, предпочтительно препаратом Gemcabene calcium (CI-1027) или никотиновой кислотой.
Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение обычно совместно с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также применение этих лекарственных средств для указанных выше целей.
Предлагаемые в изобретении соединения могут обладать системным и/или локальным действием. Для реализации указанного действия их можно применять пригодным образом, например, орально, парентерально, пульмонально, назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, коньюнктивально, введением в уши или в виде имплантата, соответственно стент.
Предлагаемые в изобретении соединения можно назначать в соответствующих указанным выше методам формах применения.
Для орального применения пригодны функционирующие в соответствии с уровнем техники формы применения, быстро и/или модифицированно высвобождающие предлагаемые в изобретении соединения, которые находятся в них в кристаллической, аморфизованной и/или растворенной форме, например, таблетки (непокрытые или покрытые таблетки, например, снабженные устойчивыми к действию желудочного сока, замедленно растворяющимися или нерастворимыми покрытиями, которые обеспечивают контролируемое высвобождение предлагаемого в изобретении соединения), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы, например, из жесткого или мягкого желатина, драже, грануляты, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может происходить без стадии резорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрикардиально, внутрипозвоночно или внутрипояснично) или с включением стадии резорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). В качестве форм, предназначенных для парентерального применения, пригодны, в частности, инъекционные и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для прочих методов применения пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (в частности, порошковые ингаляторы, распылители), назальные капли, растворы или спреи, таблетки, подлежащие лингвальному, сублингвальному или буккальному применению, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры типа «болтушка»), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), препараты в виде молочка, паст, пен, присыпок, имплантатов или стентов.
Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, в частности, оральное или внутривенное применение.
Предлагаемые в изобретении соединения могут быть преобразованы в указанные выше формы применения. Подобное преобразование можно осуществлять известными методами, предусматривающими смешивание с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. К подобным вспомогательным веществам относятся, в частности, вещества-переносчики (например микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы, диспергирующие или смачивающие средства (например, натрийдодецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, в частности, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, в частности, оксиды железа), а также средства для корректирования вкуса и/или запаха.
В общем случае необходимое для обеспечения должной эффективности количество при парентеральном применении предпочтительно составляет примерно от 0,001 до 1 мг, предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 мг соответственно на килограмм массы тела. При оральном применении дозировка находится в примерном интервале от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,01 до 20 мг, еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг соответственно на килограмм массы тела.
Тем не менее в некоторых случаях может возникнуть необходимость в отклонении от указанных выше количеств, зависящая от массы тела, метода применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, типа препарата и момента времени применения, соответственно временного интервала, в течение которого реализуют применение. Так, например, в некоторых случаях может оказаться достаточным количество, меньшее указанного выше нижнего предела, тогда как в других случаях применяемое количество должно превышать соответствующий верхний предел. В случае применения больших количеств рекомендуется распределять их на несколько принимаемых в течение дня разовых доз.
Приведенные ниже примеры служат для пояснения настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
В отсутствие особых указаний количественные данные в нижеследующих тестах и примерах приведены в массовых процентах или массовых частях. Соотношения растворителей, степени разбавления и концентрации растворов «жидкость/жидкость» соответственно указаны в пересчете на объем.
Экспериментальная часть
Сокращения и аббревиатуры
Примеры
Пример 1. Метил-4-бром-2-метоксибензоат (XV)
3,06 кг (22,12 моль) карбоната калия добавляют к 3,6 л ацетона и нагревают до образования флегмы. К суспензии карбоната калия добавляют 1,2 кг 4-бром-2-гидроксибензойной кислоты (5,53 моль), суспендированного в 7,8 л ацетона и промытого ацетоном (0,6 л). Реагенты в течение часа нагревают с обратным холодильником (происходит сильное газовыделение). Затем в течение 4 часов при кипении добавляют 2,65 кг (21,01 моль) диметилсульфата. В течение последующих 2,5 часов реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Отгоняют большую часть растворителя (пока сохраняется способность реакционной смеси к перемешиванию), добавляют 12 л толуола и при 110°С отгоняют остаточный ацетон. Отгоняют около 3 л дистиллята и это количество дополняют посредством добавления к реакционной смеси еще 3 л толуола. После охлаждения до 20°С добавляют 10,8 л воды, и смесь энергично перемешивают. Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют толуолом (6,1 л). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли (3 л), толуольную фазу концентрируют до объема около 4 л. Выход продукта, определенный по его содержанию после упаривания частичного количества раствора, составляет 1,306 кг (96,4% от теоретического). Раствор непосредственно используют на следующей стадии.
Пример 2. 4-Бром-2-метоксибензальдегид (XIX)
1,936 кг (6,22 моль) 65-процентного раствора Red-AI в толуоле при -5°С добавляют к 1,25 л толуола. К полученному раствору добавляют 0,66 кг (6,59 моль) 1-метилпиперазина и выполняют промывку толуолом (150 мл), причем температуру поддерживают в интервале от -7 до -5°С.Реагенты в течение 30 минут перемешивают при 0°С.Полученный раствор добавляют к раствору 1,261 кг (5,147 моль) метил-4-бром-2-метоксибензоата (XV) в 4 л толуола, поддерживая температуру в интервале от -8 до 0°С.Раствор дважды промывают толуолом (0,7 л) и в течение 1,5 часов перемешивают при 0°С.С целью переработки добавляют охлажденную до 0°С водную серную кислоту (12,5 л воды+1,4 кг концентрированной серной кислоты). При этом температура должна повышаться максимум до 10°С (медленное дозирование). Посредством дополнительного добавления серной кислоты показатель рН при необходимости устанавливают на уровне 1. Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют толуолом (7,6 л). Объединенные органические фазы промывают водой (5,1 л), сильно концентрируют и концентрированный остаток вводят в 10 л диметилформамида. Вновь осуществляют концентрирование до объема около 5 л. Выход продукта, определенный по его содержанию после упаривания частичного количества раствора, составляет 1,041 кг (94,1% от теоретического). Раствор непосредственно используют на следующей стадии.
Пример 3. 4-Формил-3-метоксибензонитрил (VI)
К раствору 719 г (3,34 моль) 4-бром-2-метоксибензальдегида (XVI) в 4,5 л диметилформамида добавляют 313 г (0,74 моль) гексацианоферрата калия (K4[Fe(CN)6]), 354 г (3,34 моль) карбоната натрия, дополнительно 1,2 л диметилформамида и 3,8 г (0,017 моль) ацетата палладия. Реакционную смесь в течение 3 часов перемешивают при 120°С.После охлаждения до 20°С добавляют 5,7 л воды. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (17 л), водную фазу еще раз промывают этилацетатом (17 л). Органические фазы объединяют, сильно концентрируют, смешивают с 5 л изопропанола и вновь концентрируют до объема около 2 л. После нагревания до температуры кипения по каплям добавляют 2 л воды. После остывания смеси до 50°С вновь добавляют 2 л воды. Смесь охлаждают до 3°С и в течение одного часа перемешивают при этой температуре. Продукт отфильтровывают и дважды промывают водой (порциями соответственно по 1,2 л). Затем продукт сушат при 40°С в вакууме.
Пример 4. (2Е/2Z)-2-(4-циан-2-метоксибензилиден)-3-оксобутанамид (XVI а, b)
1000 г (6204,95 ммоль) 4-формил-3-метоксибензонитрила (VI), 721,5 г (7135,7 ммоль) 3-оксобутанамида (XVII), 53 г (620 ммоль) пиперидина и 37,3 г (620 ммоль) ледяной уксусной кислоты в 15 л дихлорметане в течение четырех часов нагревают с обратным холодильником и водоотделителем. Затем отгоняют около 10 л дихлорметана и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения до 0°С реакционную смесь в течение 4 часов перемешивают при этой температуре, продукт отфильтровывают и дважды промывают холодным дихлорметаном (порциями соответственно по 1000 мл). Затем продукт сушат при 40°С в вакууме и атмосфере газа-носителя.
Пример 5. 4-(4-Циан-2-метоксифенил)-2,8-диметил-5-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (XVIII)
2,128 кг (8,712 моль) (2Е/2Z)-2-(4-циан-2-метоксибензилиден)-3-оксобутан-амида (XVI а, b) смешивают с 29 л 2-бутанола, добавляют 1,277 кг (7,92 моль) 4-амино-5-метилпиридона и в течение 12 часов нагревают в закрытом резервуаре при внутренней температуре 120°С и избыточном давлении. Реакционную смесь в течение 5 часов плавно охлажадают до 0°С и в течение последующих 3 часов перемешивают при этой температуре. Продукт отфильтровывают и промывают холодным изопропанолом (2,1 л). Затем продукт сушат в вакууме при 60°С.
Пример 5. 4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (XIII)
1,857 кг (5,3 моль) 4-(4-циан-2-метоксифенил)-2,8-диметил-5-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (XVIII) и 4,70 кг (29 моль) сложного триэтилового эфира ортоуксусной кислоты растворяют в 12,15 л диметилацетамида и добавляют 157,5 г концентрированной серной кислоты. Реагенты в течение 1,5 часов нагревают при 115°С, а затем охлаждают до 50°С. При 50°С в течение 30 минут по каплям добавляют 12,15 л воды. По завершении добавления воды вносят 10 г кристаллической затравки в виде титульного соединения (XI) и в течение 30 минут при 50°С дополнительно по каплям добавляют 12,15 л воды. Реакционную смесь охлаждают до 0°С (плавно, в течение двух часов) и в течение двух часов перемешивают при 0°С. Продукт отфильтровывавают, дважды промывают водой (порциями соответственно по 7,7 л) и сушат в вакууме при 50°С.
Пример 6. (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (I) в виде раствора в ацетонитриле/метаноле 40:60
Разделение энантиомеров на установке SMB
Питающим раствором является раствор соответствующей концентрации, состоящий из 50 г рацемата 4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (XIII), растворенного в 1 литре смеси метанола с ацетонитрилом (60:40).
Хроматографирование осуществляют на установке SMB с использованием стационарной фазы Chiralpak AS-V (20 мкм). Давление составляет 30 бар, в качестве элюента используют смесь метанол с ацетонитрилом (60:40).
9,00 кг 4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (XIII) растворяют в 180 л смеси метанола с ацетонитрилом (60:40) и хроматографируют на установке SMB. После концентрирования содержащих продукт фракций получают 69,68 литров раствора концентрацией 6,2%, что соответствует 4,32 кг (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (I) в виде раствора в ацетонитриле/метаноле (40:60).
Выход: 4,32 кг продукта, растворенного в 69,68 литрах смеси ацетонитрила с метанолом (40:60), в виде бесцветной фракции (48% от теоретического).
Степень чистоты энантиомеров: более 98,5% (ВЭЖХ, метод D).
MS (Elpos) концентрированного в вакууме образца: m/z=379 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ=1,05 (t, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 3,99-4,07 (m, 2Н), 5,37 (s, 1Н), 6,60-6,84 (m, 2Н), 7,14 (d, 1Н), 7,28 (dd, 1Н), 7,37 (d, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н).
Пример 7. (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (I)
Кристаллизация и установление полиморфии
64,52 литра 6,2-процентного раствора продукта из примера 6 в смеси ацетонитрила с метанолом 40:60 (соответствует 4,00 кг соединения формулы I) фильтруют через фильтровальный патрон (1,2 um), а затем концентрируют дистилляцией при 250 мбар до такой степени, чтобы сохранялась возможность перемешивания раствора. Добавляют 48 л денатурированного толуолом этанола и вновь осуществляют дистилляцию при 250 мбар до предельной концентрации, при которой сохраняется способность к перемешиванию (редистилляция с заменой на этанол). Добавляют 48 л денатурированного толуолом этанола, а затем осуществляют дистилляцию при нормальном давлении до общего объема около 14 л (температура рубашки 98°С). Раствор в течение 4 часов плавно охлаждают до 0°С, в течение последующих 2 часов перемешивают при 0°С и отфильтровывают продукт. Продукт дважды промывают холодным этанолом (порциями соответственно по 4 л), а затем сушат в вакууме при 50°С.
Выход продукта в виде бесцветного кристаллического порошка составляет 3,64 кг (91% от теоретического).
Степень чистоты энантиомеров гораздо выше 99% (ВЭЖХ, метод D); время удерживания/RRT: (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (I) около 11 минут (RRT: 1,00), (4R)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (I) около 9 минут (RRT: 0,82).
Степень чистоты: более 99,8% (ВЭЖХ, метод В), время удерживания около 6,7 минут.
Содержание: 99,9% (относительно внешнего стандарта).
Значение удельного вращения (хлороформ, 589 нм, 19,7°С, концентрация 0,38600 г/100 мл): -148,8°.
MS (Elpos): m/z=379 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ=1,05 (t, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 3,99-4,07 (m, 2Н), 5,37 (s, 1Н), 6,60-6,84 (m, 2Н), 7,14 (d, 1Н), 7,28 (dd, 1Н), 7,37 (d, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н).
Точка плавления: 252°С (соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации I).
Физико-химические характеристики соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I
Соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации I плавится при 252°С, ΔН от 95 до 113 Дж/г (скорость нагревания 20 K/мин).
В зависимости от скорости нагревания наблюдается депрессия точки плавления.
При уменьшении скорости нагревания (например, до 2 K/мин) точка плавления снижается, поскольку происходит деструкция.
Наблюдается отсутствие каких-либо других фазовых переходов. Весовая потеря при нагревании до температуры 175°С составляет около 0,1%.
Стабильность и влажность при хранении
Образцы соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I хранят при относительной влажности воздуха (25°С) 85%, соответственно 97%. Через 12 месяцев образцы оценивают методами дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрического анализа и порошкового рентгеноструктурного анализа. Изменение массы после 12-месячного хранения в обоих случаях составляет менее 0,1%. Таким образом, при хранении соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I в указанных выше условиях сколько-нибудь существенное водопоглощение отсутствует. Согласно результатам дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрического анализа и порошкового рентгеноструктурного анализа никакого изменения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I не происходит.
Условия/методы высокоэффективной жидкостной хроматографии при высоком давлении
Метод А
YMC Hydrosphere С18
Колонка 150×4,6 мм (3,0 мкм)
25°С, 1 мл/мин, 270 нм, 4 нм
0 минут: 70% трифторуксусной кислоты (0,1% в воде), 30% ацетонитрила
17 минут: 20% трифторуксусной кислоты (0,1% в воде), 80% ацетонитрила
18 минут: 70% трифторуксусной кислоты (0,1% в воде), 30% ацетонитрила
Метод В
YMC Hydrosphere С18
Колонка 150×4,6 мм (3,0 мкм)
25°С, 1 мл/мин, 255 нм, 6 нм
0 минут: 90% трифторуксусной кислоты (0,1% в воде), 10% ацетонитрила
20 минут: 10% трифторуксусной кислоты (0,1% в воде); 90% ацетонитрила
18 минут: 10% трифторуксусной кислоты (0,1% в воде), 90% ацетонитрила
Метод С
Nucleodur Gravity С18
Колонка 150×2 мм (3,0 мкм)
35°С, 0,22 мл/мин, 255 нм, 6 нм
Раствор А: 0,58 г гидрофосфата аммония и 0,66 г дигидрофосфата аммония в 1 литре воды (рН аммонийфосфатного буфера 7,2)
Раствор В: ацетонитрил
0 минут: 30% В, 70% А
15 минут: 80% В, 20% А
25 минут: 80% В, 20% А
Метод D
Длина колонки: 25 см
Внутренний диаметр колонки: 4,6 мм
Насадка: Chiralpak IA (5 мкм)
Реагенты: 1. ацетонитрил (для ВЭЖХ), 2. метил-трет-бутиловый эфир (чда)
Испытуемый раствор: образец растворяют в ацетонитриле в концентрации 1,0 мг/мл (например, около 25 мг точно взвешенного образца растворяют в ацетонитриле и доводят объем до 25,0 мл)
Элюент: А - ацетонитрил, В - метил-трет-бутиловый эфир (чда)
Скорость течения: 0,8 мл/мин
Температура печи колонки: 25°С
Детектирование: длина волны 255 нм
Ширина полосы: 6 нм
Инжектируемый объем: 5 мкл
Элюенты А и В смешивают в объемном отношении 90:10
Длительность цикла хроматографии: 30 минут
Время удерживания/RRT: (4S)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (1) около 11 минут (RRT: 1,00), (4R)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида (1) около 9 минут (RRT: 0,82)
Параметры рентгендифрактометрических измерений для соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I
Параметры измерения методами ИК-спектроскопии и спектроскопии Рамана для соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I
ИК-спектроскопия:
Спектроспопия Рамана:
Максимумы [см-1]
Максимумы [см-1]
Claims (102)
1. Способ получения соединения формулы (I):
отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры,
причем соединение формулы (XIII):
получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII):
со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает водород или метил,
при кислотном катализе и температуре 100-120°С.
2. Способ получения соединения формулы (I):
по п.1, отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры, причем соединение формулы (XIII):
получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII)
со сложным ортоэфиром формулы (XX)
в которой R означает Н или метил,
при кислотном катализе и температуре 100-120°С,
и соединение формулы (XVIII)
получают путем взаимодействия соединений формулы (XVI а, b):
с соединением формулы (IX):
при температуре 80-160°С.
3. Способ получения соединения формулы (I):
по п.2, отличающийся тем, что рацемическое соединение формулы (XIII) разделяют на соответствующие энантиомеры, причем соединение формулы (XIII):
получают путем взаимодействия соединения формулы (XVIII):
со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает Н или метил,
при кислотном катализе и температуре 100-120°С,
и соединение формулы (XVIII)
получают путем взаимодействия соединений формулы (XVI а, b):
с соединением формулы (IX):
при температуре 80-160°С,
и соединение формулы (XVI а, b) получают путем взаимодействия соединения формулы (VI):
с соединением формулы (XVII)
в дихлорметане при добавлении от 5 до 20 % мол. пиперидина и от 5 до 20 % мол. ледяной уксусной кислоты.
4. Применение соединения формулы (XVIII):
в способе получения соединения формулы (I).
5. Применение соединений формулы (XVI а, b):
в способе получения соединения формулы (I).
6. Применение соединения формулы (XVIII):
и соединений формулы (XVI а, b):
в способе получения соединения формулы (I).
7. Соединение формулы:
а также его соли, сольваты и сольваты солей.
8. Соединение формулы (XVI а+b) в виде E/Z-смеси:
а также его соли, сольваты и сольваты солей.
9. Способ получения соединения формулы (XVIII):
отличающийся тем, что соединения формулы (XVI а, b):
подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX):
при кислотном катализе и температуре 100-120°С.
10. Способ получения соединений формулы (XVI а, b):
отличающийся тем, что соединение формулы (VI):
подвергают взаимодействию с соединением формулы (XVII):
в дихлорметане при добавлении от 5 до 20 % мол. пиперидина и от 5 до 20 % мол. ледяной уксусной кислоты.
11. Способ получения соединения (XIII):
отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII):
подвергают взаимодействию со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает Н или метил,
при кислотном катализе и температуре 100-120°С.
12. Способ получения соединения формулы (XIII):
отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII):
подвергают взаимодействию со сложным ортоэфиром формулы (XX):
в которой R означает Н или метил,
при кислотном катализе и температуре 100-120°С, и
отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII) получают посредством превращения соединений формулы (XVI а, b):
с соединением формулы (IX):
при температуре 80-160°С.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15182043 | 2015-08-21 | ||
EP15182043.8 | 2015-08-21 | ||
PCT/EP2016/069558 WO2017032673A1 (de) | 2015-08-21 | 2016-08-18 | Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018109761A RU2018109761A (ru) | 2019-09-23 |
RU2018109761A3 RU2018109761A3 (ru) | 2020-01-21 |
RU2743429C2 true RU2743429C2 (ru) | 2021-02-18 |
Family
ID=53938271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018109761A RU2743429C2 (ru) | 2015-08-21 | 2016-08-18 | Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистка для применения в качестве фармацевтического биологически активного вещества |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10336749B2 (ru) |
EP (1) | EP3337800B1 (ru) |
JP (1) | JP6824247B2 (ru) |
KR (1) | KR102669559B1 (ru) |
CN (1) | CN107849043B (ru) |
AR (1) | AR105774A1 (ru) |
AU (1) | AU2016312904C1 (ru) |
CA (1) | CA2995905A1 (ru) |
CL (1) | CL2018000427A1 (ru) |
CO (1) | CO2018001466A2 (ru) |
DK (1) | DK3337800T3 (ru) |
ES (1) | ES2739904T3 (ru) |
HK (1) | HK1251565A1 (ru) |
HR (1) | HRP20191431T1 (ru) |
HU (1) | HUE044574T2 (ru) |
IL (1) | IL257371B (ru) |
JO (1) | JOP20160186B1 (ru) |
LT (1) | LT3337800T (ru) |
MX (1) | MX367960B (ru) |
MY (1) | MY195226A (ru) |
PE (1) | PE20180554A1 (ru) |
PL (1) | PL3337800T3 (ru) |
PT (1) | PT3337800T (ru) |
RS (1) | RS59055B1 (ru) |
RU (1) | RU2743429C2 (ru) |
SG (1) | SG11201801110TA (ru) |
SI (1) | SI3337800T1 (ru) |
TW (1) | TWI725045B (ru) |
UY (1) | UY36864A (ru) |
WO (1) | WO2017032673A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201801859B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110317265B (zh) * | 2018-03-28 | 2023-03-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 比伐芦定晶型a及其制备方法 |
EP3560922A1 (de) * | 2018-04-24 | 2019-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester |
EP3566704A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-13 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists alone or in combination for the treatment of muscular or neuromuscular diseases |
JOP20220148A1 (ar) * | 2019-10-17 | 2023-01-30 | Bayer Ag | عملية لانتاج استرات أسيلوكسي مثيل من حمض (4s)- (4-سيانو-2-ميثوكسي فنيل)-5-ايثوكسي-2، 8-ثنائي مثيل-1، 4-ثنائي هيدرو-1، 6-نفثيريدين-3-كربوكسيليك |
CN114524812A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-05-24 | 湖南凯铂生物药业有限公司 | 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法 |
WO2023205164A1 (en) | 2022-04-18 | 2023-10-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of finerenone |
WO2024075139A1 (en) * | 2022-10-06 | 2024-04-11 | Maithri Drugs Private Limited | A process for preparation of finerenone and intermediates thereof |
CN116715664A (zh) * | 2023-06-12 | 2023-09-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种非奈利酮关键中间体的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1395143A3 (ru) * | 1984-08-25 | 1988-05-07 | Гедеке Аг,Западный Берлин (Фирма) | Способ получени производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей |
WO2008104306A2 (de) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung |
WO2016016287A1 (de) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3431303A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US6350762B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-02-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivative |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
WO2007007018A1 (en) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Glaxo Group Limited | Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists |
DE102006026583A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
-
2016
- 2016-08-18 ES ES16753388T patent/ES2739904T3/es active Active
- 2016-08-18 PT PT16753388T patent/PT3337800T/pt unknown
- 2016-08-18 LT LTEP16753388.4T patent/LT3337800T/lt unknown
- 2016-08-18 US US15/753,849 patent/US10336749B2/en not_active Ceased
- 2016-08-18 PE PE2018000259A patent/PE20180554A1/es unknown
- 2016-08-18 PL PL16753388T patent/PL3337800T3/pl unknown
- 2016-08-18 CN CN201680047659.XA patent/CN107849043B/zh active Active
- 2016-08-18 EP EP16753388.4A patent/EP3337800B1/de active Active
- 2016-08-18 JO JOP/2016/0186A patent/JOP20160186B1/ar active
- 2016-08-18 JP JP2018509768A patent/JP6824247B2/ja active Active
- 2016-08-18 RU RU2018109761A patent/RU2743429C2/ru active
- 2016-08-18 SG SG11201801110TA patent/SG11201801110TA/en unknown
- 2016-08-18 CA CA2995905A patent/CA2995905A1/en active Pending
- 2016-08-18 RS RS20190985A patent/RS59055B1/sr unknown
- 2016-08-18 WO PCT/EP2016/069558 patent/WO2017032673A1/de active Application Filing
- 2016-08-18 KR KR1020187004893A patent/KR102669559B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-18 SI SI201630305T patent/SI3337800T1/sl unknown
- 2016-08-18 MY MYPI2018700615A patent/MY195226A/en unknown
- 2016-08-18 HU HUE16753388 patent/HUE044574T2/hu unknown
- 2016-08-18 TW TW105126338A patent/TWI725045B/zh active
- 2016-08-18 AU AU2016312904A patent/AU2016312904C1/en active Active
- 2016-08-18 DK DK16753388.4T patent/DK3337800T3/da active
- 2016-08-18 MX MX2018002027A patent/MX367960B/es active IP Right Grant
- 2016-08-18 US US17/367,066 patent/USRE49826E1/en active Active
- 2016-08-19 AR ARP160102552A patent/AR105774A1/es unknown
- 2016-08-19 UY UY0001036864A patent/UY36864A/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-06 IL IL257371A patent/IL257371B/en active IP Right Grant
- 2018-02-14 CO CONC2018/0001466A patent/CO2018001466A2/es unknown
- 2018-02-16 CL CL2018000427A patent/CL2018000427A1/es unknown
- 2018-03-20 ZA ZA201801859A patent/ZA201801859B/en unknown
- 2018-08-28 HK HK18111022.9A patent/HK1251565A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-07 HR HRP20191431 patent/HRP20191431T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1395143A3 (ru) * | 1984-08-25 | 1988-05-07 | Гедеке Аг,Западный Берлин (Фирма) | Способ получени производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей |
WO2008104306A2 (de) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung |
WO2016016287A1 (de) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Baerfacker, L., Kuhl, A., Hillisch, A., Grosser, R., Figueroa-Perez, S., Heckroth, H. Kolkhof, P. (2012). Discovery of BAY 94-8862: A Nonsteroidal Antagonist of the Mineralocorticoid Receptor for the Treatment of Cardiorenal Diseases. ChemMedChem, 7(8), 1385-1403.doi:10.1002/cmdc.201200081. * |
Mino R. Caira: "Crystalline polymorphism of organic compounds", Topics in Current Chemistry, 198, стр.163-208, 1998. . * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2729998C9 (ru) | Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента | |
RU2743429C2 (ru) | Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистка для применения в качестве фармацевтического биологически активного вещества | |
BR112018003349B1 (pt) | Processo para preparação de (4s)-4-(4-ciano2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1-6- naftiridina-3-carboxamida e purificação do mesmo para uso como ingrediente farmacêutico ativo, seus intermediários e seus processos de preparação | |
NZ728558B2 (en) | Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient |