KR102669559B1 - (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 및 상기 화합물의 결정질 변형체의 신규하고 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제

본 발명은 화학식 (I)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 신규하고 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체의 비-스테로이드성 길항제로서 작용하며 예를 들어 심부전 및 당뇨병성 신증 등의 심혈관 및 신장 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조 방법은 연구 합성에 대한 상세한 논의가 개시되어 있는 두 간행물 WO2008/104306 및 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385]에 기재되어 있다. 이들 문헌에 기재된 합성의 단점은, 이 합성이 추가의 대규모 공정에 부적합하다는 사실인데, 그 이유는 많은 단계가 매우 많은 과량의 시약과 함께, 매우 고 희석률에서 진행되고, 따라서 비교적 낮은 전체 수율을 제공하기 때문이다. 더욱이, 많은 중간체 크로마토그래피 정제가 필요하며, 이는 기술적으로 일반적으로 매우 까다롭고 높은 용매 소비를 수반하는데, 이는 비용이 많이 들어 가능한 한 피해야 한다. 안전성 및 공정 기술의 어려움으로 인해 일부 단계는 달성될 수 없다.

따라서, 높은 전체 수율, 낮은 생산 비용 및 고순도로 재현가능한 방식으로 화학식 (I)의 화합물을 제공하고 모든 규제 요건을 충족시켜, 활성 성분을 이용하는 임상 시험을 제공하고 추후의 규제 제출서에 사용되도록, 산업적으로 실용적인 합성에 대한 필요성이 존재하였다.

본 발명의 관점에서, 상기에서 언급된 요건을 충족시키게 할 수 있는 매우 효율적인 합성이 밝혀졌다.

화학식 (I)의 화합물의 연구 규모 합성을 개시하는 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385]에서, 화학식 (I)의 화합물은 바닐린으로부터 시작하여 이론치의 3.76%의 전체 수율로 10 단계로 제조된다. 화학식 (I)의 화합물은 크로마토그래피 분획을 증발시켜 무정형 고체로서 수득하였고; 다형체 조정을 위한 최종 단계의 규정된 결정화 공정은 지금까지 기재된 바 없었다.

하기 반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공지된 방법을 나타낸다.

반응식 1: 화학식 (I)의 화합물의 연구 규모 합성

3회의 크로마토그래피 정제 및 화학식 (XIII)의 라세미체의 거울상이성질체를 분리하기 위한 키랄 크로마토그래피 단계가 또한 이용된다. 단계 중 일부는 매우 고 희석률로 진행되고 매우 많은 양의 시약을 사용한다.

특히, 예를 들어, 이 합성에서 핵심적인 역할을 하는 니트릴-알데히드 중간체 (Ⅵ)의 제조 순서는 원자 경제성의 관점에서 허용되지 않는다.

반응식 2는 본 발명에 따른 신규 방법을 설명하고, 이는 니트릴 알데히드 (VI)로부터 진행되어 중간체의 크로마토그래피 정제 없이 화학식 (I)의 화합물을 4단계로 이론치의 31.5% (알데히드 (VI)으로부터 진행되는 상기 연구 합성의 8.8%)의 전체 수율로 제공한다.

반응식 2: 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 과정.

거울상이성질체 분리에 정제용 키랄 HPLC 방법 (예를 들어 SMB 테크놀로지(Technology), 배리콜(Varicol))을 사용한다.

알데히드 (VI)는 문헌 (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485)으로부터 공지되어 있고 이 합성에서 중요한 중간체를 이룬다. 또한, 이제 상업적으로 화합물을 구입하는 것이 가능하다.

4-시아노-2-메톡시톨루엔 (VIa)으로부터 시작하여, NBS를 이용하여 디브로마이드 (VIb)를 제조하고, 이를 에탄올 중에서 2.46 당량의 질산은 (물 중)과 반응시켜 목표 알데히드 (VI)를 수득한다. 문헌에 기재된 이 합성 및 연구 규모 합성에 기재된 방법은 수톤 규모까지의 규모 확장에 전혀 적합하지 않아, 신규하고 보다 효율적이며 경제적으로 보다 실용적인 합성이 절실히 필요하다.

할로벤조산 (XIV) 및 (XIVa)은

비교적 많은 양으로 상업적으로 입수가능하다. 매우 효율적이고 보다 저렴한 공정이 개발되었으며, 이 공정에서 중간체 (XV) 및 (XIX)는

단리되지 않고 용액 중에서 추가로 반응된다. 이는 단지 각각의 반응의 수율 및 순도가 매우 높기 때문에 (이론치의 > 95%) 가능하다. 메틸 에테르 에스테르 (XV)는 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740)으로부터 공지되어 있으며, 휘발성이 높고 건강에 해롭고 고가인 메틸 아이오다이드와의 반응에 의해 제조된다.

비-휘발성이고 덜 고가인 디메틸 술페이트가 유사하게 사용될 수 있다는 것을 보여주는 것이 가능했다. 산 (XIV)으로부터 시작하여, 상기 산을 용매, 예컨대 아세톤, 2-부탄온, THF, 2-메틸-THF, DMF, DMA 또는 NMP 중에서 보조 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산리튬, N-메틸이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘의 도움으로 디메틸 술페이트와 50-100℃의 온도에서 반응시켜 메틸 에테르 에스테르 (XV)를 수득한다. 이것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 산의 에스테르화 및 페놀의 에테르화 방법이다 (Tetrahedron, 2013, vol. 69, p. 2807 - 2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p. 5656 - 5668). 디메틸 술페이트 및 탄산칼륨을 사용하는 환류 (56℃) 하에 아세톤 중에서의 반응은 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이 경우에, 디메틸 술페이트를 4시간에 걸쳐 비등하는 반응 혼합물에 첨가한다. 아세톤을 증류해 내고 톨루엔으로 대체한다 (재증류). 후처리를 위해, 물을 첨가하고 (과량의 디메틸 술페이트를 분해), 톨루엔 상을 분리하여 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 후속적으로 톨루엔 용액을 특정 부피까지 증류해 낸다 (공비 건조로서의 역할, 즉 후속 단계를 위한 물의 제거). 용액 함량의 결정은 거의 완전한 전환 (이론치의 > 96%)을 나타낸다. 브로민 화합물 대신, 달성된 전환에 있어서 브로민 화합물과 동일한 염소 화합물을 유사하게 사용할 수 있다.

알데히드 (XIX)의 제조는 문헌에 기재되어 있고, 예는 하기에 인용된다: 글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited) US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 21, p. 397 - 402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 9523 - 9531. 그러나, 반응에 사용된 출발 물질은 매우 고가이고 다량으로 입수할 수 없기 때문에, 메틸 에테르 에스테르 (XV)로부터 시작하는 신규한 방법이 개발되었다. (XV)의 알데히드 (XIX)로의 전환은 톨루엔 중 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드)을 사용하여 N-메틸피페라진의 첨가에 의해 가능하다. 이 방법은 문헌 ([Synthesis 2003, No. 6, 823-828] 및 [Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710])에 기재되어 있다. 반응이 문헌에 기재된 화학량론과 유사하게 수행되는 경우, 알데히드 이외에 추가의 화합물이 혼합물 중에 발견된다. 이것은 최대 10%의 과환원에 의해 형성되는 상응하는 벤질 알콜인 것으로 나타났다. REDAL 및 N-메틸피페라진의 화학량론을 정확히 1.21 당량의 REDAL + 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 맞추는 것은 중요하며; 그 경우에, 후속 결정화 단계에서 지장을 주는 이 부산물의 수준을 < 1%로 감소시키는 것이 가능한 것으로 나타났다. 이 목적을 위해, 0-5℃에서 톨루엔 중 65% REDAL 용액 (바람직하게는 1.21 당량)을 충전하고 1.28 당량의 N-메틸피페라진을 계량 첨가한다. 이와 같이 하여 수득된 N-메틸피페라진을 함유한 REDAL의 용액을 약 30분에 걸쳐 톨루엔에 충전된 브로모 메틸 에스테르 용액 (XIV)에 첨가하고 혼합물을 후속적으로 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물/산, 바람직하게는 수성 황산 중에서 켄칭하고, 톨루엔 상을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 톨루엔을 증류해 내고 DMF (후속 단계를 위한 용매) 중에서 재증류시킨다. 반응 수율은 일반적으로 이론치의 > 94%이다. 클로로 화합물과의 상응하는 반응은 유사하게 진행되며 수율은 동일하다. DMF 용액은 후속 반응에서 직접 사용된다.

이후의 합성에서, 브로모알데히드 (XIX)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 니트릴로 전환되며 (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583); 니트릴 알데히드 (Ⅵ)가 수득된다. 브로모 화합물의 경우에, 시아나이드 공급원으로서 포타슘 헥사시아노페레이트 * 3 H₂O와의 팔라듐-촉매 반응을 수행하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다 (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). 이 목적을 위해, 브로모알데히드 (XIX)를 처음에 DMF (8-10배의 양)에 충전하고, 0.22 당량의 포타슘 헥사시아노페레이트 * 3 H₂O 및 1 당량의 탄산나트륨을 충전하고 이어서 0.005 당량의 아세트산팔라듐을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열한다. 용액을 20℃로 냉각한 다음에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 에틸 아세테이트 상을 분리해 내고, 수상을 에틸 아세테이트로 다시 세척한 다음에, 합해진 에틸 아세테이트 상을 이소프로판올에서 재증류시킨다. 생성물은 비등 온도에서 물 침전에 의해 침전된다. 단리 후에, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 일부 경우에, 물을 첨가하여 생성물을 DMF로부터 직접 침전시키고 단리 및 건조시킨 후에 후속 단계에서 직접 사용하였다. 반응 수율은 일반적으로 이론치의 > 85%이다. 아세트산팔라듐은 염소 화합물의 전환에 부적합하고; 문헌 (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090)에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 유리하다는 것이 본원에서 밝혀졌으며; 수율은 브로민 화합물의 경우보다 다소 낮은, 일반적으로 이론치의 80-85%이다.

신나미드 (XVI a,b)는 화학식 (VI)의 알데히드에서 시작하여 케토 아미드 (XVII)와의 크뇌베나겔(Knoevenagel) 반응에서 E/Z 혼합물로서 수득된다:

반응은 바람직하게는 비등하는 디클로로메탄 (10배 내지 20배의 양) 중에서 5-20 mol%의 피페리딘, 바람직하게는 10 mol% 및 5-20 mol%의 빙초산, 바람직하게는 5-10 mol%를 첨가하여 물 분리기 상에서 진행된다. 반응 시간은 4-12시간, 그러나 바람직하게는 5-6시간, 특히 바람직하게는 6시간이다. 케토 아미드 (XVII)는 1.0-1.5 당량, 그러나 바람직하게는 1.1 내지 1.35 당량, 특히 바람직하게는 1.1 당량으로 첨가한다. 케토 아미드 (XVII)의 제조는 문헌 (Tetrahedron Letters 1993, vol. 34, 6141-6142)에 공지되고 기재되어 있으나 또한 상업적으로도 입수가능하다. 완료 후에, 반응을 20℃로 냉각하고 유기 상을 물로 2회 세척한다. 유기 세척액을 2-부탄올 중에서 재증류시키고 E/Z 신나미드 혼합물 (XVI a + b)을 중간체 단리 없이 헤테로사이클 (IX)과의 후속 반응에 직접 사용하여 디히드로피리딘 (XVIII)을 수득한다:

반응은 바람직하게는 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 (2-부탄올), 2-아밀 알콜 또는 시클로헥산올 중에서 80-160℃의 온도에서, 대기압 하에 또한 오토클레이브 (2-10 bar)에서, 8-40시간의 반응 시간으로, 그러나 바람직하게는 이소프로판올 중에서 오토클레이브 (100℃-130℃, 2-10 bar, 바람직하게는 3-5 bar, 8-24시간)에서 또는 에탄올 중에서 (90℃-130℃, 3-10 bar, 3-24시간), 2-부탄올 중에서 (100℃-130℃, 2-10 bar, 바람직하게는 3-5 bar, 8-24시간) 수행되는 것으로 밝혀졌다. 후처리를 위해, 혼합물을 0℃ 내지 20℃로 냉각하고, 결정을 여과해 내고 에탄올로 세척한 다음에 건조시킨다 (진공 중, 60℃).

디클로로메탄의 사용을 환경적으로 경제적인 이유로 생략해야 하는 경우, 이소프로판올 중에서 신나미드 (XVI a, b)를 제조하는 것이 유리한 것으로 입증되었으며, 이 경우에 알데히드 (VI)을 이소프로판올 (3-9배 양, 바람직하게는 5-7배 양)에 충전하고 5-20 mol%의 피페리딘, 바람직하게는 5-10 mol%, 및 5-20 mol%의 빙초산, 바람직하게는 5-10 mol%을 첨가한다. 30℃에서, 1.0-1.5 당량, 바람직하게는 1.1-1.35 당량, 특히 바람직하게는 1.1 당량의 케토 아미드 (XVII)를 임의로 약간의 이소프로판올 중에 용해시키고, 3시간에 걸쳐 계량 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반한다. 신나미드 (XVI a,b)는 반응 동안 결정화한다. 생성물을, 후속적으로 여과해 내고, 임의로 바람직하게는 0℃에서 냉각한 후에, 약간의 이소프로판올 (0℃로 냉각됨)로 세척하고 상기 기재된 바와 같은 후속 반응에서 습윤 상태로 사용한다. 수율은 이론치의 > 95%이다. 후속 반응은 바람직하게는 10-15배 양 (알데히드 (VI)에 대해), 바람직하게는 10-12배 양의 2-부탄올 또는 이소프로판올 중에서 100℃에서 20-24시간 동안 가압 하에 수행한다. 반응 및 냉각의 종료 후에, 생성물을 여과 또는 원심분리에 의해 단리한다. 생성물을 후속적으로 진공 하에 40 - 90℃에서 건조시킨다. 신나미드 (XVI a, b)로의 전환이 사실상 정량적으로 진행되기 때문에, 이소프로판올에 의해 생성물이 습윤 상태로 사용될 수 있으므로, 후속 단계를 위한 공정은 각각의 경우에 헤테로사이클 (IX)의 양을 조정할 필요 없이 용이하게 표준화될 수 있다. 수율은 이론치의 > 75%이다. 헤테로사이클 (IX)은, 예를 들어, 문헌 (Synthesis 1984, 765-766)에 기재된 바와 같은 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.

디히드로피리딘 (XVIII)으로부터 시작하여, 에틸 에테르 (XIII)는 산성 촉매작용 하에 오르토에스테르 (XX)와 반응시켜 수득하고, 여기서 R은 -H 또는 -메틸이다:

놀랍게도, 반응은 고농축 (반응물 1g 당 용매 최대 1.5 g) 방식으로 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 또는 DMF (디메틸포름아미드) 중에서 4-10 중량%, 바람직하게는 6-8 중량%의 진한 황산을 첨가하여 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이어서 반응은 놀랍게도 오르토에스테르 (XX) (R= H 또는 Me)의 단지 2.5-5 당량으로 진행된다. 반응에서 상응하는 트리에틸 오르토아세테이트를 사용하는 것이, 이것이 한편으로는 훨씬 더 깨끗하게 반응하고 훨씬 덜 인화성이어서, 기술적 절차에 특히 적합하게 하므로 훨씬 더 편리한 것으로 밝혀졌다. 반응은 100-120℃, 바람직하게는 115℃의 온도에서 바람직하게는 DMA (디메틸아세트아미드) 및 NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 수행한다. 실제 반응을 시작하기 전에, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 부산물이 발생하므로 전구체로부터 존재하는 이소프로판올의 임의의 잔류물을 제거하기 위해, 승온 (진공 하에 100-120℃)에서 일부 용매 (DMD 또는 NMP)를 증류해 내는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 반응 혼합물은 이어서, 또 다른 1.5-3시간, 바람직하게는 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 혼합물에 직접 첨가하고, 여기서 생성물이 결정화된다. 특히 안정적이고 재현가능한 공정을 갖기 위해, 물의 일부분 (예를 들어, 1/3)을 먼저 첨가하고, 이어서 시드 결정을 첨가하고, 나머지 양의 물을 첨가한다. 이 절차는 최적의 단리 특성을 나타내는, 동일한 결정 다형체가 항상 수득되는 것을 보장한다. 생성물을 물로 세척하고, 건조시킨다. 수율은 이론치의 > 92%이다. 순도는 일반적으로 > 99% (HPLC, 100% 방법)이다.

화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위해, 아미드 (XIII)의 라세미체 혼합물을 대장체로 분리하여야 한다. 공개된 연구 규모 합성에서, 키랄 선택제로서 N-(디시클로프로필메틸)-N²-메타크릴로일-D-류신아미드를 포함하는, 특수하게 합성된 키랄 상을 이 목적을 위해 사용하였다 (사내(in-house)에서 제조됨). 이 선택제는 다단계 공정으로 제조된 다음에 특수 실리카겔 상에서 중합되었다. 메탄올/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하였다. 이 방법의 가장 큰 단점은 500 * 63 mm 크로마토그래피 칼럼 상에서 분리당 30 mg의 매우 낮은 로딩이었고, 따라서 대장체의 분리를 수톤 범위에서 수행할 수 있게 하는 가능한 한 효과적인 분리 방법을 찾기 위한 높은 필요성이 있었다. 놀랍게도, 용이하게 상업적으로 입수가능한 상(phase)에서 분리가 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 상 키랄팩(Chiralpak) AS-V, 20 ㎛의 형태를 취한다. 사용된 용리액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물이었다. 이 혼합물은 증류적 후처리 후에 동일한 조성 (60:40, 공비 혼합물에 상응)을 갖는 용리액으로서 회수될 수 있다는 주요 이점을 갖는다. 분리의 수율이 이론치의 > 47%인 매우 효율적인 공정이 이러한 방식으로 달성된다 (50%는 이론적으로 가능하다). 여기서 광학 순도는 > 93% e.e.이지만, 바람직하게는 > 98.5% e.e.이다. 이 경우, 크로마토그래피는 통상적인 크로마토그래피 칼럼 상에서 수행되지만, 바람직하게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 예컨대 SMB 또는 Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901)이 사용된다. 예를 들어, 약 500 kg의 라세미 아미드 (XIII)를 SMB 시스템을 사용하여 분리하였고, 48%의 수율이 달성되었다. 생성물을 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물 중 3-8%, 바람직하게는 5-7% 용액으로서 수득하고 "최종 가공"에 직접 사용할 수 있다. 다른 아세토니트릴 대 메탄올 용매 혼합물 비를 또한 고려할 수 있다 (90:10 내지 10:90). 그러나, 대안적으로 또한 SMB 분리를 위해, 다른 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴/에탄올을 10:90 내지 90:10의 혼합물 비로 사용할 수 있다. 특정한 용매 비는 부분적으로 SMB 시스템의 기술적 특성에 따라 달라지며 적절한 경우 조정되어야 한다 (예를 들어 유량 변화, 박막 증발기 상에서의 용매 재활용).

화학식 (I)의 화합물은 정제의 형태로 개발되었기 때문에, 재현가능한 생체이용률을 보장하는 규정된 결정질 형태로 재현가능한 방식으로 단리된 화학식 (I)의 화합물을 단리시키는 것에 대한 높은 요구가 존재한다. 놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물은 메탄올, 에탄올, THF, 아세토니트릴, 및 또한 그의 물과의 혼합물로부터 결정화될 수 있고, 여기서 252℃의 규정된 융점을 갖는 단지 1종의 다형체 I이 재현가능하게 형성되는 것으로 밝혀졌다. 이점으로서, 에탄올 또는 변성 에탄올이 사용된다.

최종 결정화 공정: 이 목적을 위해, 크로마토그래피로부터 비롯되는 메탄올/아세토니트릴 60:40 중 약 5-7% 생성물 용액 (또는, 에탄올/아세토니트릴을 사용한 경우, 에탄올/아세토니트릴 50:50의 약 3-4% 용액)을 먼저 GMP 기술상의 이유로 입자 여과를 실시하고 후속적으로, 바람직하게는 톨루엔에 의해 변성된 에탄올을 사용하여, 에탄올과의 용매 교환을 수행한다. 이 목적을 위해, 용액을 반복적으로 재증류시키고, 농축하고 새로운 에탄올을 매회 첨가한다. 교환 후에, 용액 상이 비점에서 통과될 때까지 그만큼의 에탄올을 첨가하고 이어서 이를 대기압 또는 약간 감압 하에 부피를 약 3 내지 4배로 농축하고, 이 과정에서 생성물이 결정화된다. 이를 0℃로 냉각한 다음에 결정을 단리하고 진공 하에 40-50℃에서 건조시킨다. 수율은 일반적으로 이론치의 > 90%이다. 달성된 화학적 순도는 > 99.8%이고 함량 ~ 100%는 ICH 지침에 따른 시판품에 대한 기준에 상응한다. 에탄올의 경우에, 잔류 용매는 < 0.02%이다. 광학 순도는 >> 99% e.e.이다.

결정화 후, 화학식 (I)의 화합물은 다형체 I의 결정질 형태이며,

화합물의 x-선 회절도가 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5에서 2 세타 각의 피크 최대치를 나타내는 것을 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물은 다형체 I의 결정질 형태이며,

화합물의 IR 스펙트럼 (IR-ATR)이 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 및 1031 cm^-1에서 밴드 최대치를 나타내는 것을 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물은 다형체 I의 결정질 형태이며,

화합물의 라만 스펙트럼이 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 및 155 cm^-1에서 밴드 최대치를 나타내는 것을 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 미분화되고 제약상 정제로 제제화된다. 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물은 (심지어 높은 대기 습도에서도) 매우 양호한 안정성 특성을 가지며, > 2년 동안 어떤 문제도 없이 저장될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 합성으로, 화학식 (I)의 화합물을 매우 효율적인 방식으로 제조하는 것이 가능하다. 방법은 확장성 및 기술적 성능과 관련하여 선행 기술과 비교하여 상당한 이점을 제공한다. 전체 수율은 공개된 데이터와 비교하여 상당히 높고, 활성 성분의 우수한 순도가 또한 달성된다. 신규한 방법은 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 규정된 화합물의 재현가능하고 경제적인 제조를 가능하게 하고, 이는 선행 기술 어디에도 존재가 기재되어 있지 않다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이는

화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 그의 거울상이성질체로 분리시키고, 여기서 화학식 (XIII)의 화합물은

화학식 (XVIII)의 화합물을

오르토에스테르 (XX)와 반응시킴으로써 제조되고

(여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음),

화학식 (XVIII)의 화합물은

화학식 (XVI a,b)의 화합물을

화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되고

화학식 (XVI a,b)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을

화학식 (XVII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는

화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 그의 거울상이성질체로 분리시키고,

여기서 화학식 (XIII)의 화합물은

화학식 (XVIII)의 화합물을

오르토에스테르 (XX)와 반응시킴으로써 제조되고

(여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음),

화학식 (XVIII)의 화합물은

화학식 (XVI a,b)의 화합물을

화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는

화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 그의 거울상이성질체로 분리시키고,

여기서 화학식 (XIII)의 화합물은

화학식 (XVIII)의 화합물을

오르토에스테르 (XX)와 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 한다

(여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음).

본 발명은 추가로, 화학식 (XVIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로, 화학식 (XVI a,b)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로, 화학식 (XVIII)의 화합물 및 화학식 (XVI a,b)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 화학식 (XVIII)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.

본 발명은 추가로 E/Z 혼합물로서의 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.

본 발명은 추가로 화학식 (XVIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 이는

화학식 (XVI a,b)의 화합물을

화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 추가로 화학식 (XVI a,b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는

화학식 (VI)의 화합물을

화학식 (XVII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 추가로 화합물 (XIII)를 제조하는 방법을 제공하며, 이는

화학식 (XVIII)의 화합물을

오르토에스테르 (XX)과 반응시키는 것을 특징으로 한다

(여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음).

본 발명은 추가로 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는

화학식 (XVIII)의 화합물을

오르토에스테르 (XX)과 반응시키는 것을 특징으로 하고

(여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음),

화학식 (XVI a,b)의 화합물을

화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (XVIII)의 화합물이 제조되는 것을 특징으로 한다.

개시된 추가의 대상은 결정질 다형체 I 형태인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이고

상기 기술된 프로세스에 따르면, 불활성 용매 중 용매화물로서 또는 1종 이상의 다형체로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 20℃-120℃의 온도에서 교반하여 화학식 (I)의 화합물을 결정질 다형체 I로 단리하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 화합물, 화학식 (I)의 화합물 및 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물 (이하에서 본 발명에 따른 화합물로 일컬어짐)은 미네랄코르티코이드 수용체의 길항제로서 작용하며, 예상치 못한 유용한 범위의 약리 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약으로 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 다양한 장애 및 질환-관련 상태, 특히 혈장 중의 알도스테론 농도의 증가, 또는 레닌의 혈장 농도에 비해 알도스테론의 혈장 농도의 변화를 특징으로 하거나, 이들 변화와 연관되는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 예는 다음을 포함한다: 특발성 원발성 고알도스테론증, 부신 증식증, 부신 선종 및/또는 부신 암종과 연관된 고알도스테론증, 간경변증과 연관된 고알도스테론증, 심부전증과 연관된 고알도스테론증, 및 본태성 고혈압과 연관된 (상대적인) 고알도스테론증이다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 그의 작용 메카니즘 때문에 심장 돌연사로 사망할 위험이 큰 환자에서 심장 돌연사의 예방을 위해 적합하다. 특히, 이들은, 예를 들어, 다음 장애 중 어느 한 장애를 앓고 있는 환자이다: 원발성 및 속발성 고혈압, 울혈성 심부전증을 동반한 또는 동반하지 않는 고혈압성 심장 질환, 치료-저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전증, 관상 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근경색, 확장성 심근병증, 선천성 원발성 심근병증, 예를 들어 브루가다(Brugada) 증후군, 샤가스(Chagas) 질환에 의해 유발된 심근병증, 쇼크, 동맥경화증, 심방성 및 심실성 부정맥, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 말초 혈류 장애, 동맥 폐쇄성 장애, 예컨대 간헐성 파행, 무증상 좌심실 기능장애, 심근염, 심장의 비대성 변화, 폐고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 혈전증, 혈전색전 장애, 및 혈관염.

본 발명에 따른 화합물은 또한 부종 형성, 예를 들어 폐 부종, 신부종 또는 심부전-관련 부종, 및 예컨대 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA) 및 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 이후의 재협착증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 추가로 칼륨-보존성 이뇨제로서, 및 전해질 장애, 예를 들어 고칼슘혈증, 고나트륨혈증 또는 저칼륨혈증에 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 마찬가지로 신장애, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 고혈압 신질환, 동맥경화성 신염 (만성 및 간질성), 신경화증, 만성 신기능부전 및 낭포성 신장애의 치료에, 예를 들어, 기관 이식의 경우에 시클로스포린 A와 같은 면역억제제에 의해 유발될 수 있는 신장 손상의 예방에, 및 신암에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 추가적으로 당뇨병 및 당뇨병성 후유증, 예를 들어 신경병증 및 신병증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

또한 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 당뇨병 또는 고혈압에 의해 초래될 수 있는 미세알부민뇨, 및 단백뇨의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.

또한 본 발명에 따른 화합물은 적합한 혈장 글루코코르티코이드 농도의 증가 또는 조직 (예를 들어, 심장)에서 글루코코르티코이드 농도의 국소적 증가와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 예는 다음을 포함한다: 글루코코르티코이드의 과다생성을 야기하는 부신 기능장애 (쿠싱(Cushing) 증후군), 글루코코르티코이드의 과다생성을 초래하는 부신피질 종양, 및 ACTH (부신피질자극 호르몬)를 자율적으로 생산하여 쿠싱 질환을 초래하는 부신 증식증을 야기하는 뇌하수체 종양.

본 발명에 따른 화합물은 추가적으로 비만, 대사 증후군 및 폐쇄성 수면 무호흡의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 바이러스, 스피로헤타, 진균, 박테리아 또는 미코박테리움에 의해 유발되는 염증성 질환, 및 원인 불명의 염증성 장애, 예컨대 다발관절염, 홍반성 루푸스, 말초- 또는 다발동맥염, 피부근염, 경피증 및 사르코이드증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 화합물은 중추 신경 장애, 예컨대 우울증, 불안 상태 및 만성 통증, 특히 편두통, 및 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 혈관 손상, 예를 들어 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 스텐트 이식, 관상동맥 혈관경, 우회 수술 후의 재폐쇄 또는 재협착, 및 내피 기능장애, 레이노(Raynaud) 질환, 폐쇄성 혈전 혈관염 (버거(Buerger) 증후군) 및 이명 증후군의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명에 의해 추가로 개시된 것은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.

본 발명에 의해 추가로 개시된 것은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.

본 발명에 의해 추가로 개시된 것은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법이다.

본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 추가로 개시된 것은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약이다. 조합에 적합한 활성 성분의 바람직한 예는 다음을 포함한다:

● 혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제 및 Rho 키나제 억제제의 군으로부터;

● 이뇨제, 특히 루프 이뇨제, 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;

● 항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터;

● 지질 대사를 변경시키는 활성 성분, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 바람직한 예로서 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터;

● 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;

● 양성 수축 촉진 효과를 갖는 화합물, 예를 들어 강심성 글리코시드 (디곡신), 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;

● 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;

● 나트륨 이뇨 펩티드, 예를 들어, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드), B형 나트륨 이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP, 네시리티드), C형 나트륨 이뇨 펩티드 (CNP) 및 우로딜라틴;

● 칼슘 감작제, 바람직한 예로서 레보시멘단;

● 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;

● 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;

● 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예를 들어 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);

● 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예를 들어 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙; 및/또는

● 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.

혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, Rho 키나제 억제제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 또는 SPP-1148과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho 키나제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.

항혈전 효과를 갖는 제제 (항혈전제)는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 촉진 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.

지질 대사 조정제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.

본 발명에 의해 추가로 개시된 것은 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도이다.

본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 작용하고 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고 결정질 및/또는 무정형화 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅이 사용됨), 구강 내에서 신속하게 붕해하는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.

비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.

다른 투여 경로를 위해 적합한 예는 흡입가능한 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.

경구 및 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성의, 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.

일반적으로, 비경구 투여의 경우에 유효한 결과를 달성하기 위해서는 체중 기준 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다.

그럼에도 불구하고, 일부 경우에는, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 또는 투여가 수행되는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 보다 큰 양을 투여하는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분할하는 것이 권장될 수 있다.

하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.

달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.

실험

약어 및 두문자어:

MS: 질량 분광측정법으로부터의 질량

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

DMF: 디메틸포름아미드

톨루엔 중 Red-Al 용액: 톨루엔 중 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드

THF: 테트라히드로푸란

Aqu. HCl: 수성 염산

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

실시예

실시예 1

메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (XV)

3.06 kg (22.12 mol)의 탄산칼륨을 처음에 3.6 l의 아세톤에 충전하고 환류 하에 가열하였다. 이 현탁액에 1.2 kg의 4-브로모-2-히드록시벤조산 (5.53 mol)을 첨가하고, 7.8 l의 아세톤에 현탁시키고 0.6 l의 아세톤으로 추가로 헹구었다. 현탁액은 환류 하에 1시간 (기체의 격렬한 발생!) 동안 가열하였다. 이어서, 비등하면서 2.65 kg (21.01 mol)의 디메틸 술페이트를 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 2.5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 대부분 증류해 내고 (교반가능 시점까지), 12 l의 톨루엔을 첨가한 다음 잔류 아세톤을 110℃에서 증류해 냈다. 약 3 l의 증류액을 증류해 내고, 이를 추가의 3 l의 톨루엔을 혼합물에 첨가함으로써 보충하였다. 혼합물을 20℃로 냉각되게 하고 10.8 l의 물을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 분리해 내고 수성 상을 6.1 l의 톨루엔으로 1회 더 추출하였다. 합해진 유기 상을 3 l의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 톨루엔 상을 약 4 l로 농축하였다. 일부분의 증발에 의한 함량의 결정 결과, 1.306 kg의 전환된 수율 (이론치의 96.4%)이 생성되었다. 용액은 후속 단계에서 직접 사용하였다.

HPLC 방법 A: RT에서 약 11.9분.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂): δ = 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H).

실시예 2

4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (XIX)

1.936 kg (6.22 mol)의, 톨루엔 중 65% Red-Al 용액에 -5℃에서 1.25 l의 톨루엔을 충전하였다. 이 용액에 0.66 kg (6.59 mol)의 1-메틸피페라진을 첨가하고, 이를 온도를 -7 내지 -5℃로 유지하면서, 150 ml의 톨루엔으로 헹구었다. 이어서 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 다음에 이 용액을 4 l의 톨루엔에 용해시킨, 1.261 kg (5.147 mol)의 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (XV)의 용액에 온도를 - 8 내지 0℃로 유지하면서 첨가하였다. 0.7 l의 톨루엔으로 2회 헹군 후, 이어서 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 후처리를 위해, 용액을 0℃에서 냉 수성 황산 (12.5 l의 물 + 1.4 kg의 진한 황산)에 첨가하였다. 온도는 최대 10℃까지 증가하여야 한다 (느린 첨가). 필요한 경우, 추가의 황산을 첨가하여, pH를 pH 1로 조정하였다. 유기 상을 분리해 내고 수성 상을 7.6 l의 톨루엔으로 추출하였다. 합해진 유기 상을 5.1 l의 물로 세척한 다음 실질적으로 농축하고 잔류물을 10 l의 DMF에 녹였다. 용액을 다시 약 5 l의 부피로 농축하였다. 일부분의 증발에 의한 함량의 측정 결과, 전환된 수율 1.041 kg (이론치의 94.1%)이 생성되었다. 용액은 후속 단계에서 직접 사용하였다.

HPLC 방법 A: RT에서 약 12.1분.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]⁺

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d), 10.40 (1H, s)

실시예 3

4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI)

4.5 l의 DMF 중 용액으로서 719 g (3.34 mol)의 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (XVI)에 313 g (0.74 mol)의 포타슘 헥사시아노페레이트 (K₄[Fe(CN)₆]) 및 354 g (3.34 mol)의 탄산나트륨을 충전하고 추가의 1.2 l의 DMF 및 3.8 g (0.017 mol)의 아세트산팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 5.7 l의 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 17 l의 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 상을 17 l의 에틸 아세테이트로 1회 더 세척하였다. 유기 상을 합하고 실질적으로 농축하고, 5 l의 이소프로판올에 녹이고 약 2 l로 농축하였다. 혼합물을 비점으로 가열하고 2 l의 물을 적가하였다. 혼합물을 50℃로 냉각되게 하고 또 다른 2 l의 물을 다시 첨가하였다. 혼합물을 3℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고 물로 세척하였다 (1.2 l로 2회). 생성물을 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.

수율: 469 g (이론치의 87%)의 베이지색 고체.

HPLC 방법 A: RT에서 약 8.3분.

MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).

실시예 4

(2E/2Z)-2-(4-시아노-2-메톡시벤질리덴)-3-옥소부탄아미드 (XVI a,b)

1000 g (6204.95 mmol)의 4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI), 721.5 g (7135.7 mmol)의 3-옥소부탄아미드 (XVII), 53 g (620 mmol)의 피페리딘 및 37.3 g (620 mmol) 빙초산을 물 분리기 상에서 15 l 디클로로메탄 중 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 약 10 l의 디클로로메탄을 증류해 내고 혼합물은 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4시간 동안 교반하고, 생성물을 여과해내고, 매 회 1000 ml의 냉 디클로로메탄으로 2회 세척했다. 생성물을 연행 기체(entraining gas) 하에 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.

수율: 1439.8 g (이론치의 95.0%)의 황색 고체.

HPLC 방법 A: RT에서 약 3.55분.

MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.45 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 8.85 (d, 1H)

실시예 5

4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XVIII)

2.128 kg (8.712 mol)의 (2E/2Z)-2-(4-시아노-2-메톡시벤질리덴)-3-옥소부탄아미드 (XVI a,b)를 29 l의 2-부탄올에 녹이고, 1.277 kg (7.92 mol)의 4-아미노-5-메틸피리돈을 첨가하고, 이어서 혼합물을 승압 하에 폐쇄된 교반 탱크에서 내부 온도 120℃에서 12 시간 동안 가열되었다. 이어서 혼합물을 구배에 의하여 5시간의 기간에 걸쳐 0℃로 냉각하고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 생성물을 여과해 내고 2.1 l의 냉 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 60℃에서 건조시켰다.

수율: 2.081 kg (이 성분은 화학양론적으로 사용되기 때문에, 4-아미노-5-메틸피리돈을 기준으로 한 이론치의 75%)의 연황색 고체.

HPLC 방법 A: RT에서 약 3.64분.

MS (EIpos): m/z = 351 [M+H]⁺

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 6.65 (s(넓음), 1H), 6.85 (s(넓음), 1H), 6.91 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 10,61 (s, 1H)

실시예 5

4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)

1.857 kg (5.3 mol)의 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XVIII) 및 4.70 kg (29 mol)의 트리에틸 오르토아세테이트를 12.15 l의 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고 157.5 g의 진한 황산을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 1.5시간 동안 가열하고 이어서 50℃로 냉각하였다. 50℃에서, 12.15 l의 물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 10 g의 표제 화합물 (XI)로 시딩하고 추가 12.15 l의 물을 50℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 (구배, 2시간) 이어서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 매 회 7.7 l의 물로 2회 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.

수율: 1.845 kg (이론치의 92.0%)의 연황색 고체.

HPLC 방법 B: RT에서 약 10.2분.

MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

실시예 6

40:60 아세토니트릴/메탄올 중 용액으로서의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)

SMB 시스템 상에서의 거울상이성질체 분리

공급 용액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물 1 리터에 용해시킨, 50 g의 라세미 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)로 이루어진 농도에 상응하는 용액이다.

용액을 고정상 상의 SMB 시스템에 의해 크로마토그래피하였고: 키랄팩(Chiralpak) AS-V, 20 ㎛. 압력은 30 bar이고 메탄올/아세토니트릴 60:40 혼합물을 용리액으로 사용하였다.

9.00 kg의 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)를 180 l의, 메탄올/아세토니트릴 60:40으로 이루어진 혼합물에 용해시키고 SMB에 의하여 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후, 69.68 리터의 6.2% 용액 (4.32 kg의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)에 상응)을 아세토니트릴/메탄올 40:60 중의 용액으로서 수득하였다.

수율: 4.32 kg (이론치의 48%), 69.68 리터의 아세토니트릴/메탄올 40:60에 용해시킨 무색 분획으로서.

거울상이성질체 순도: > 98.5% e.e. (HPLC, 방법 D)

샘플을 진공 하에 농축시켜 수득하였다: MS (EIpos):m/z = 379 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

실시예 7

(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)

결정화 및 다형체 조정

아세토니트릴/메탄올 40:60의 혼합물 중의 실시예 6으로부터의 6.2% 용액 64.52 리터 (4.00 kg의 화합물 1에 상응)를 필터 카트리지 (1.2 um)를 통해 여과하고 후속적으로 용액이 여전히 교반가능하도록 250 mbar에서 충분히 농축하였다. 톨루엔에 의해 변성된 48 l의 에탄올을 첨가하고 교반가능 한계까지 250 mbar에서 다시 증류시켰다 (에탄올 중 재증류). 톨루엔에 의해 변성된, 추가의 48 l의 에탄올을 첨가하고 대기압에서 총 부피 약 14 l까지 증류해 냈다 (자켓 온도 98℃). 혼합물을 구배 (4시간)를 통해 0℃로 냉각하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고 생성물을 여과해 냈다. 생성물을 매 회 4 l의 냉 에탄올로 2회 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.

수율: 3.64 kg (이론치의 91%)의 무색 결정질 분말.

거울상이성질체 순도: >> 99% e.e. (HPLC 방법 D); 체류 시간/RRT: (4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I) 약 11분 RRT: 1.00; (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I) 약 9분 RRT: 0.82

순도 : > 99.8% (HPLC 방법 B), RT: 약 6.7분

함량: 99.9% (외부 표준 대비)

비광 회전 (클로로포름, 589 nm, 19.7℃, c = 0.38600 g / 100 ml): -148.8°.

MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).

융점: 252℃ (다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물)

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 물리화학적 특성

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물은 252℃, ΔH = 95-113 Jg^-1 (가열 속도 20 Kmin^-1)에서 용융된다.

가열 속도에 따라 융점의 저하가 관찰되었다.

분해가 일어나기 때문에 보다 낮은 가열 속도 (예를 들어 2 Kmin^-1)에서는 융점이 낮아진다.

어떤 다른 상 전이도 관찰되지 않았다. 175℃의 온도까지 약 0.1%의 질량 손실이 관찰되었다.

안정성 및 수분 흡수

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물 샘플을 85% 및 97% 상대 습도 (25℃)에서 저장하였다. 샘플을 DSC, TGA 및 XRPD에 의해 12개월 후에 평가하였다. 12개월 후, 양쪽 경우 모두에서 <0.1%의 질량 변화가 관찰된다. 이는 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물이 이들 저장 조건 하에 어떤 유의한 물 흡수도 없었음을 의미한다. DSC, TGA 및 XRPD에 따르면, 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물에 어떤 차이도 없다.

HPLC 조건/방법

방법 A

YMC 히드로스피어 C18

150*4.6 mm, 3.0 ㎛

25℃, 1 ml/분, 270 nm, 4 nm

0': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴

17': 20% TFA 0.1%*; 80% 아세토니트릴

18': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴

*: 물 중 TFA

방법 B

YMC 히드로스피어 C18

150*4.6 mm, 3.0 ㎛

25℃, 1 ml/분, 255 nm, 6 nm

0': 90% TFA 0.1%*; 10% 아세토니트릴

20': 10% TFA 0.1%*; 90% 아세토니트릴

18': 10% TFA 0.1%*; 90% 아세토니트릴

방법 C

뉴클레오두르 그래버티(Nucleodur Gravity) C18

150*2 mm, 3.0 ㎛

35℃, 0.22 ml/분, 255 nm, 6 nm

용액 A: 1 l의 물 중 0.58 g의 인산수소암모늄 및 0.66 g의 인산이수소암모늄 (인산암모늄 완충제 pH 7.2)

용액 B: 아세토니트릴;

0': 30% B; 70% A

15': 80% B; 20% A

25': 80% B; 20% A

방법 D:

칼럼 길이: 25 cm

내부 직경: 4.6 mm

패킹: 키랄팩 IA, 5 ㎛

시약 : 1. 아세토니트릴 HPLC 등급

2. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), p.a.

시험 용액 샘플을 아세토니트릴 중 1.0 mg/mL의 농도에서 용해시켰다

(예를 들어 약 25 mg의 샘플을 정확하게 칭량하고 25.0ml로 아세토니트릴에 용해시켰다).

용리액 A. 아세토니트릴

B. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), p.a.

유량 0.8 ml/분

칼럼 오븐 온도 25℃

검출 측정 파장: 255 nm

밴드 폭: 6 nm

주입 부피 5 μL

90:10의 부피비의 용리액 A 및 B의 혼합 조성

크로마토그램 시행시간 30분

체류시간/RRT:

(4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 11분 RRT: 1.00

(4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 9분 RRT: 0.82

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 분석을 위한 x-선 회절분석법의 파라미터 측정

데이터세트 명칭 2429-08a r2

스캔 축 2세타-오메가

시작 위치 [°2th.] 2.0000

종료 위치 [°2th.] 37.9900

발산 슬릿의 유형 고정

발산 슬릿의 크기 [°] 1.0000

측정 온도 [℃] 25

애노드 물질 Cu

K-알파1 [Å] 1.54060

발생기 설정 35 mA, 45 kV

회절계 유형 투과 회절계

측각기 반경 [mm] 240.00

포커스(Focus)-div. 슬릿 간격 [mm] 91.00

1차 빔 모노크로메이터 있음

샘플 회전 있음

다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 측정을 위한 IR 및 라만 분광학 측정 조건:

IR:

기기 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 스펙트럼 원(Spectrum One)

스캔의 횟수 32

분해능 4 cm^-1

기법 다이아몬드(Diamond) ATR 단위

라만:

기기 브루커 라만(Bruker Raman) RFS 100/S

스캔의 횟수 64

분해능 2-4 cm^-1

레이저 파워 350 mW

레이저 파장 1064 nm

Claims (18)

1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
   
   화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 그의 거울상이성질체로 분리시키고, 여기서 화학식 (XIII)의 화합물은
   
   화학식 (XVIII)의 화합물을
   
   오르토에스테르 (XX)와 반응시킴으로써 제조되고
   
   (여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음),
   화학식 (XVIII)의 화합물은
   
   화학식 (XVI a,b)의 화합물을
   
   화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되며,
   
   화학식 (XVI a,b)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을
   
   화학식 (XVII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
2. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
   
   화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 그의 거울상이성질체로 분리시키고, 여기서 화학식 (XIII)의 화합물은
   
   화학식 (XVIII)의 화합물을
   
   오르토에스테르 (XX)와 반응시킴으로써 제조되고
   
   (여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음),
   화학식 (XVIII)의 화합물은
   
   화학식 (XVI a,b)의 화합물을
   
   화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
3. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
   
   화학식 (XIII)의 라세미 화합물을 그의 거울상이성질체로 분리시키고, 여기서 화학식 (XIII)의 화합물은
   
   화학식 (XVIII)의 화합물을
   
   오르토에스테르 (XX)과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
   
   (여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음)
4. 화학식 (XVIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
   
   
5. 화학식 (XVI a,b)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
   
   
6. 화학식 (XVIII)의 화합물 및 화학식 (XVI a,b)의 화합물을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
   
   
   
7. 화학식 (XVIII)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
   
8. E/Z 혼합물로서의 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
   
9. 화학식 (XVIII)의 화합물을 제조하는 방법이며,
   
   화학식 (XVI a,b)의 화합물을
   
   화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
   
10. 화학식 (XVI a,b)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    
    화학식 (VI)의 화합물을
    
    화학식 (XVII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
    
11. 화합물 (XIII)를 제조하는 방법이며,
    
    화학식 (XVIII)의 화합물을
    
    오르토에스테르 (XX)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
    
    (여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음)
12. 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    
    화학식 (XVIII)의 화합물을
    
    오르토에스테르 (XX)과 반응시키는 것을 특징으로 하고
    
    (여기서 R은 H 또는 메틸일 수 있음),
    화학식 (XVIII)의 화합물은 화학식 (XVI a,b)의 화합물을
    
    화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    
13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    
    불활성 용매 중 용매화물로서 또는 1종 이상의 다형체로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 20℃-120℃의 온도에서 교반하고 화학식 (I)의 화합물을 결정질 다형체 I로 단리하는 것을 특징으로 하며, 여기서 화합물의 x-선 회절도가 8.5, 14.1 및 19.0에서 2 세타 각의 피크 최대치를 나타내는 것인,
    다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
14. 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 화합물의 x-선 회절도는 8.5, 14.1 및 19.0에서 2 세타 각의 피크 최대치를 추가로 나타내는 것인 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물.
    
15. 제14항에 있어서, 화합물의 x-선 회절도가 2 세타 각의 피크 최대치 중 어느 하나를 17.2, 20.5, 25.6 및 26.5에서 추가로 나타내는 것인 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물.
16. 제14항에 있어서, 화합물의 IR 스펙트럼이 밴드 최대치 중 어느 하나를 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 및 1031 cm^-1에서 나타내는 것인 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물.
17. 제14항에 있어서, 화합물의 라만 스펙트럼이 밴드 최대치 중 어느 하나를 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 및 155 cm^-1에서 나타내는 것인 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물.
18. 제14항에 있어서, 화합물이 252℃의 융점을 갖는 것인 다형체 I의 결정질 형태인 화학식 (I)의 화합물.