BR112018003349B1 - Processo para preparação de (4s)-4-(4-ciano2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1-6- naftiridina-3-carboxamida e purificação do mesmo para uso como ingrediente farmacêutico ativo, seus intermediários e seus processos de preparação - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE (4S)-4-(4-CIANO-2-METOXI FENIL)-5-ETOXI- 2,8-DIMETIL-1,4-DI-HIDRO-1-6-NAFTIRIDINA-3-CARBOXAMIDA E PURIFICAÇÃO DO MESMO PARA USO COMO INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO. A presente invenção se refere a um processo inovador e melhorado para a preparação de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida da fórmula (I)

Description

[0001] A presente invenção se refere a um processo inovador e melhorado para a preparação de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi fenil)-5- etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida da Fórmula

[0002] O composto da Fórmula (I) atua como um antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide e pode ser usado como um agente para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios cardiovasculares e renais tais como insuficiência cardíaca e nefropatia diabética, por exemplo.

[0003] O composto da Fórmula (I) e o seu processo de preparação dos mesmos estão descritos no documento WO2008/104306 e ChemMedChem 2012, 7, 1385, ambas publicações divulgando uma discussão detalhada sobre a síntese da pesquisa. Uma desvantagem da síntese descrita aqui é o fato de que esta síntese não é adequada para um processo em larga escala adicional, uma vez que muitas etapas prosseguem com uma diluição muito alta, com excessos muito altos de reagentes e, portanto, fornecem um rendimento global relativamente baixo. Além disso, muitas purificações cromatográficas intermediárias são necessárias, as quais são, em geral, tecnicamente muito trabalhosas e implicam um alto consumo de solventes, são dispendiosas e devem ser, portanto, evitadas se possível. Algumas etapas não são realizáveis em um processo de escala industrial devido a dificuldades de segurança e tecnologia de processo.

[0004] Há uma necessidade, portanto, de uma síntese industrialmente praticável, a qual produz o composto da Fórmula (I) de uma maneira reprodutível em alto rendimento total, baixos custos de produção e alta pureza e satisfaz todas as exigências regulatórias, a fim de fornecer experimentos clínicos com ingrediente ativo e para que seja usado para apresentação regulatória posterior.

[0005] Nos termos da presente invenção, foi encontrada uma síntese muito eficaz que permite que as exigências mencionadas acima sejam satisfeitas.

[0006] Na publicação ChemMedChem 2012, 7, 1385, que divulga a síntese em escala de pesquisa do composto da Fórmula (I), o composto da Fórmula (I) é preparado em 10 estágios a partir de vanilina com um rendimento global de 3,76 % do teórico. O composto da Fórmula (I) foi obtido por evaporação de frações cromatográficas como um sólido; um processo de cristalização definido para o estágio final para ajuste polimórfico não foi descrito até o momento.

[0007] O esquema 1 a seguir mostra o processo conhecido para preparar o composto da Fórmula (I).

[0008] Esquema 1: Síntese em escala de pesquisa do composto da Fórmula (I)

[0009] Três purificações cromatográficas são usadas e também um estágio de cromatografia quiral para separar os enantiômeros do racemato da Fórmula (XIII). Alguns dos estágios prosseguem com uma diluição muito alta e usam quantidades muito elevadas de reagente.

[0010] Por exemplo, a sequência da preparação do intermediário nitrila-aldeído (VI) em particular, que assume um papel central nesta síntese, também é inaceitável em termos de economia de átomos.

[0011] O Esquema 2 ilustra o inovador processo de acordo com a invenção, a partir do aldeído de nitrila (VI), que fornece o composto da Fórmula (I) em 4 estágios com um rendimento global de 31,5 % do teórico (8,8 % do procedimento de síntese de pesquisa acima a partir do aldeído (VI)) sem purificação cromatográfica de intermediários.

[0012] Esquema 2: Processo de acordo com a invenção para preparar o composto da Fórmula (I).

[0013] Um método de HPLC quiral preparatória (por exemplo, tecnologia de SMB, Varicol) é usado para a separação de enantiômeros.

[0014] O aldeído (VI) é conhecido da literatura (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485) e constitui um intermediário importante nesta síntese. Agora também é possível comprar o composto comercialmente.

[0015] A partir do 4-ciano-2-metoxi tolueno (VIa), um dibrometo (VIb) é preparado com NBS, o qual é reagido em etanol com 2,46 eq. de nitrato de prata (em água) para produzir o aldeído alvo (VI). Esta síntese descrita na literatura e o processo descrito na síntese da escala de pesquisa são completamente inadequados ampliar até a escala de múltiplas toneladas, de modo que existia uma grande necessidade para uma síntese nova, mais eficiente e economicamente mais viável.

[0016] Os ácidos halobenzoicos (XIV) e (XIVa) são comercialmente disponíveis em quantidades relativamente grandes. Foi desenvolvido um processo muito eficiente e mais barato em que os intermediários (XV) e (XIX) não são isolados, mas são adicionalmente reagidos dissolvidos em solução. Isso só é possível porque o rendimento e a pureza de cada reação são muito altos (> 95 % do teórico). O éster de éter metílico (XV) é conhecido da literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 – 740) e é preparado por reação com iodeto de metila, que é muito volátil, prejudicial para a saúde e dispendioso.

[0017] Foi possível mostrar que o sulfato de dimetila não volátil e menos dispendioso pode ser usado de forma análoga. Partindo do ácido (XIV), o dito ácido é reagido em um solvente tal como acetona, 2-butanona, THF, 2-metil-THF, DMF, DMA ou NMP com sulfato de dimetila com a ajuda de uma base auxiliar tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de lítio, N-metilimidazol, trietilamina, piridina ou 2,6-lutidina a temperaturas de 50-100 °C para produzir o éster de éter metílico (XV). Este é um método conhecido dos versados na técnica para esterificação de ácidos e eterificação de fenóis (Tetrahedron, 2013, vol. 69, p. 2807 - 2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p. 5656 - 5668). Verificou-se que a reação em acetona sob refluxo (56 °C) usando sulfato de dimetila e carbonato de potássio é particularmente preferencial. Neste caso, adiciona-se sulfato de dimetila à mistura de reação para ferver durante 4 horas. A acetona é destilada e substituída por tolueno (redistilação). Para o processamento, adiciona-se água (que decompõe o excesso de sulfato de dimetila), a fase de tolueno é separada e lavada com água e a solução saturada de cloreto de sódio e a solução de tolueno são subsequentemente destiladas para um determinado volume (serve como secagem azeotrópica, ou seja, remoção de água para o estágio subsequente). A determinação do teor da solução indica uma conversão praticamente completa (> 96 % da teórica). Em vez do composto de bromo, o composto de cloro pode ser usado de forma análoga com aquela em que as conversões alcançadas são idênticas ao composto de bromo.

[0018] A preparação do aldeído (XIX) é descrita na literatura; os seguintes são citados a título de exemplo: Glaxo Group Limited US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 21, p. 397-402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734-740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 95239531. No entanto, os materiais de partida usados nas reações são muito caros e não podem ser obtidos em grandes quantidades, portanto um inovador método partindo do éster de éter metílico (XV) foi desenvolvido. A conversão de (XV) para o aldeído (XIX) é possível utilizando REDAL (bis (2-metoxi etoxi) alumínio di-hidreto de sódio em tolueno por adição de N-metilpiperazina. Este método é descrito na literatura (Synthesis 2003, N° 6, 823-828 e Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710). Se a reação for realizada de forma análoga à estequiometria indicada na literatura, um composto adicional é encontrado na mistura além do aldeído. Foi demonstrado que este é o álcool benzílico correspondente que é formado por super-redução de até 10 %. Foi demonstrado que é importante ajustar a estequiometria de REDAL e N-metilpiperazina para exatamente 1,21 eq. de REDAL + 1,28 eq. de N-metilpiperazina; nesse caso, é possível reduzir o nível deste subproduto, que é inconveniente no estágio de cristalização subsequente, até <1 %. Para este fim, uma solução de REDAL a 65 % em tolueno a 0-5 °C é carregada (de preferência, 1,21 eq.) e 1,28 eq. de N-metilpiperazina são medidos. A solução de REDAL com N- metilpiperazina assim obtida é adicionada durante cerca de 30 minutos à solução de éster bromo metílico (XIV) carregada em tolueno e a mistura é subsequentemente agitada durante uma hora a 0 °C. A solução de reação é resfriada bruscamente em água/ácido, de preferência, ácido sulfúrico aquoso e a fase de tolueno é separada e lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. O tolueno é removido por destilação e redestilado em DMF (solvente para o estágio subsequente). O rendimento da reação é geralmente > 94 % do teórico. A reação correspondente com o composto cloro prossegue de forma análoga e os rendimentos são equivalentes. A solução de DMF é usada diretamente na reação subsequente.

[0019] Mais tarde, na síntese, o bromoaldeído (XIX) é convertido em nitrila de um modo conhecido per se por métodos familiares aos versados na técnica (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583); isso fornece o aldeído de nitrila (VI). Revelou-se particularmente vantajoso no caso do composto de bromo a realização de uma reação catalisada por paládio com hexacianoferrato de potássio * 3 H2O como a fonte de cianeto (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). Para este fim, o bromoaldeído (XIX) é inicialmente carregado em DMF (8-10 vezes a quantidade), 0,22 eq. de hexacianoferrato de potássio*3H2O e 1 eq. de carbonato de sódio são inicialmente carregados, e então 0,005 eq. de acetato de paládio é adicionado. A mistura é aquecida até 120 °C por 3 horas. A solução é resfriada a 20 °C, depois água e acetato de etila são adicionados. A fase de acetato de etila é separada, a fase aquosa é lavada novamente com acetato de etila e as fases de acetato de etila combinadas são depois redestiladas em isopropanol. O produto precipita por precipitação com água à temperatura de ebulição. Após o isolamento, o produto foi seco sob vácuo. Em alguns casos, o produto foi precipitado diretamente de DMF por adição de água e usado diretamente no estágio subsequente após o isolamento e a secagem. Os rendimentos desta reação são geralmente > 85 % do teórico. O acetato de paládio é inadequado para a conversão do composto de cloro; verificou-se aqui que é vantajoso o uso de catalisadores de paládio conhecidos dos versados na técnica, como descrito em Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090; os rendimentos são um pouco menores do que no caso do composto de bromo, geralmente de 80-85 % do teórico.

[0020] A cinamida (XVI a, b) é obtida como uma mistura E/Z a partir do aldeído da Fórmula (VI) em uma reação de Knoevenagel com ceto amida (XVII):

[0021] A reação prossegue, de preferência, em diclorometano em ebulição (10 a 20 vezes a quantidade) por adição de 5-20 % molar de piperidina, de preferência, 10 % molar e 5-20 % molar de ácido acético glacial, de preferência, 5-10 % molar, em um separador de água. O tempo de reação é 4-12 h, mas, de preferência, 5-6 h, particularmente de preferência, 6 h. A ceto amida (XVII) é adicionada em 1,0-1,5 eq, mas de preferência, 1,1 a 1,35 eq. particularmente, de preferência, 1,1 eq. A preparação da ceto amida (XVII) é conhecida e descrita em Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, 6141-6142, mas também está comercialmente disponível. Após a conclusão, a reação é resfriada a 20 °C e a fase orgânica é lavada duas vezes com água. A lavagem orgânica é redestilada em 2-butanol e a mistura de cinamida E/Z (XVI a + b) é usada diretamente sem isolamento intermediário na reação subsequente com o heterociclo (IX) para produzir a di-hidropiridina

[0022] Verificou-se que a reação é, de preferência, realizada em álcoois tais como etanol, isopropanol, isobutanol (2-butanol), álcool 2- amílico ou ciclo-hexanol a temperaturas de 80-160 °C, à pressão atmosférica e também em autoclaves (2-10 bar), com tempos de reação de 8-40 h, mas de preferência, em isopropanol em uma autoclave (100 °C-130 °C, 2-10 bar, de preferência, 3-5 bar, 8-24 h) ou em etanol (90-130 °C, 3-10 bar, 3-24 h), em 2-butanol (100 °C-130 °C, 2-10 bar, de preferência, 3-5 bar, 8-24 h). Para o processamento, a mistura é resfriada a 0 °C a 20 °C, os cristais são filtrados e lavados com etanol e depois secos (sob vácuo, 60 °C).

[0023] Se o uso de diclorometano tiver que ser omitido por razões econômicas do meio ambiente, foi provado ser vantajoso preparar a cinamida (XVI a, b) no isopropanol, caso em que o aldeído (VI) é carregado no isopropanol (3-9 vezes a quantidade, de preferência, 5-7 vezes a quantidade) e 5-20 % molar de piperidina, de preferência, 5-10 % molar, e 5-20 % molar de ácido acético glacial, de preferência, 5-10 % molar. A 30 °C, 1,0-1,5 eq., de preferência, 1,11,35 eq., particularmente de preferência, 1,1 eq., de ceto amida (XVII), opcionalmente dissolvida em um pouco de isopropanol, é medido ao longo de 3 horas e a mistura é agitada a 30 °C durante 1 hora. A cinamida (XVI a, b) cristaliza durante a reação. O produto é subsequentemente removido por filtração, opcionalmente após resfriamento, de preferência, a 0 °C, lavado com um pouco de isopropanol (resfriado a 0 °C) e usado úmido na reação subsequente como descrito acima. O rendimento é > 95 % do teórico. A reação subsequente é, de preferência, realizada em 10-15 vezes a quantidade (em relação ao aldeído (VI)), de preferência, 10-12 vezes a quantidade de 2-butanol ou isopropanol durante 20-24 horas a 100 °C sob pressão. Após o término da reação e resfriamento, o produto é isolado por filtração ou centrifugação. O produto é subsequentemente seco a 40-90 °C sob vácuo. Uma vez que a conversão para o cinamida (XVI a, b) prossegue praticamente de forma quantitativa, o processo para o estágio subsequente pode ser facilmente padronizado sem ter que ajustar a quantidade de heterociclo (IX) em cada caso, pois o produto pode ser usado úmido com isopropanol. Os rendimentos são > 75 % do teórico. O heterociclo (IX) pode ser preparado por métodos da literatura conhecidos como é descrito, por exemplo, em Synthesis 1984, 765-766.

[0024] Partindo da di-hidropiridina (XVIII), o éter etílico (XIII) é obtido por reação sob catálise ácida com um ortoéster (XX), em que R é -H ou -metila:

[0025] Verificou-se, surpreendentemente, que a reação pode ser realizada de uma forma muito concentrada (até 1,5 g de solvente por 1 g de reagente) em solventes tais como dimetilacetamida, NMP (1- metil-2-pirrolidona) ou DMF (dimetilformamida) por adição de 4-10 % em peso, de preferência, 6-8 % em peso, de ácido sulfúrico concentrado. A reação, então, ocorre surpreendentemente com apenas 2,5-5 eq. de ortoéster (XX) (R = H ou Me). Verificou-se que é muito mais conveniente usar o ortoacetato de trietila correspondente na reação, uma vez que este reage muito mais limpamente, por um lado, e é muito menos inflamável, tornando-o particularmente apropriado para o procedimento técnico. A reação é, de preferência, realizada em DMA (dimetilacetamida) e NMP (1-metil-2-pirrolidona), a temperaturas de 100-120 °C, de preferência, 115 °C. Antes de iniciar a reação real, foi provado ser vantajoso destilar algum solvente (DMD ou NMP) a temperatura elevada (100-120 °C sob vácuo) para remover quaisquer resíduos do isopropanol presentes do precursor, à medida que, de outra forma, ocorrem subprodutos indesejáveis. A mistura de reação foi então agitada durante mais 1,5-3 horas, de preferência, 2 horas. Para o processamento, a água é adicionada diretamente à mistura, em que o produto se cristaliza. Para ter um processo particularmente estável e reprodutível, é adicionada uma porção da água (por exemplo, 1/3), depois cristais de semente são adicionados e a quantidade restante de água é adicionada. Este procedimento garante que o mesmo polimorfo de cristal é sempre obtido, o que mostra as características de isolamento ótimas. O produto é lavado com água e seco. Os rendimentos são > 92 % do teórico. A pureza é geralmente > 99 % (HPLC, método 100 %).

[0026] Para obter o composto da Fórmula (I), a mistura racêmica de amidas (XIII) deve ser separada nos antípodas. Na síntese em escala de pesquisa publicada, uma fase quiral especificamente sintetizada foi usada para este fim (preparada em casa), que compreendia N-(diciclopropilmetil)-N2-metaacriloil-D-leucinamida como seletor quiral. Este seletor foi preparado em um processo de vários estágios e depois polimerizado em sílica gel especial. O metanol/acetato de etila serviu como eluente. Uma grande desvantagem deste método foi o carregamento muito baixo, 30 mg por separação em uma coluna de cromatografia de 500*63 mm, de modo que havia uma grande necessidade de encontrar um método de separação tão eficaz quanto possível, o que permite a separação de antípodas a serem realizados na faixa de várias toneladas. Verificou- se, surpreendentemente, que a separação também pode ser realizada em uma fase facilmente disponível comercialmente. Esta assume a forma da fase Chiralpak AS-V, 20 μm. O eluente usado foi uma mistura de metanol/acetonitrila 60:40. Esta mistura tem a principal vantagem de que ela pode ser recuperada como eluente após o processamento de destilação com a composição idêntica (60:40, corresponde ao azeótropo). Um processo muito eficiente é conseguido desta forma em que o rendimento da separação é > 47 % do teórico (50 % é teoricamente possível). A pureza óptica aqui é > 93 % de ee, mas de preferência, > 98,5 % de ee Neste caso, a cromatografia pode ser realizada em uma coluna de cromatografia convencional, mas de preferência, as técnicas conhecidas dos versados na técnica tais como SMB ou Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) são usados. Por exemplo, cerca de 500 kg da amida racêmica (XIII) foram separados utilizando um sistema SMB, no qual foi obtido um rendimento de 48 %. O produto é obtido como uma solução a 3-8 %, de preferência, a 5-7 % em uma mistura de metanol/acetonitrila a 60:40 e pode ser usado diretamente no "processamento final". Outras razões de mistura de solventes de acetonitrila para metanol também são concebíveis (90:10 a 10:90). Alternativamente, outras misturas de solventes também podem ser usadas, no entanto, para a separação de SMB, tal como acetonitrila/etanol em razões de mistura de 10:90 a 90:10. A razão de solvente particular depende, em parte, das propriedades técnicas do sistema SMB e deve ser ajustada, se apropriado (por exemplo, taxa de fluxo variável, reciclagem do solvente em um evaporador de filme fino).

[0027] Uma vez que o composto da Fórmula (I) foi desenvolvido na forma de um comprimido, existe uma grande necessidade de isolamento de um composto isolado da Fórmula (I) de uma maneira reprodutível em uma forma cristalina definida que assegura a biodisponibilidade reproduzível. Verificou-se, surpreendentemente, que o composto da Fórmula (I) pode ser cristalizado a partir de metanol, etanol, THF, acetonitrila, e também de suas misturas com água, em que apenas um polimorfo I é formado de forma reproduzível, que tem um ponto de fusão definido de 252 °C. A título de vantagem, é usado etanol ou etanol desnaturado.

[0028] Processo de cristalização final: Para este fim, a solução de produto a 5-7 % em metanol/acetonitrila a 60:40 (ou, se etanol/acetonitrila for usado, cerca de 3-4 % de solução de etanol/acetonitrila a 50:50) originária da cromatografia é submetida, em primeiro lugar, a uma filtração de partículas para razões técnicas de GMP e subsequentemente é realizada uma troca de solvente com etanol, de preferência, usando etanol desnaturado com tolueno. Para este fim, a solução é repetidamente redestilada, concentrada e o etanol fresco foi adicionado em cada vez. Após a troca, mais etanol é adicionado até uma fase de solução ser passada no ponto de ebulição e depois ela é concentrada sob pressão atmosférica ou sob pressão ligeiramente reduzida para cerca de 3 a 4 vezes o volume, no qual o produto cristaliza. Esta é resfriada a 0 °C e os cristais são então isolados e secos a 40-50 °C sob vácuo. Os rendimentos são, em geral, > 90 % do teórico. A pureza química alcançada é > 99,8 % e o teor de ~ 100 % corresponde aos critérios para produtos comerciais de acordo com as orientações de ICH. O solvente residual, no caso do etanol, é < 0,02 %. A pureza óptica é >> 99 % de ee.

[0029] Após a cristalização, o composto da Fórmula (I) está na forma cristalina do polimorfo I (I), caracterizado pelo fato de que o difratograma de raios-x do composto apresenta máximos de pico do ângulo de 2 teta a 8,5, 14,1, 17,2, 19,0, 20,5, 25,6, 26,5.

[0030] O composto da polimorfo I caracterizado pelo fato de que o espectro de do composto apresenta máximos de banda a 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 e 1031 cm-1.

[0031] O composto da Fórmula (I) está na forma cristalina do polimorfo I caracterizado pelo fato de que o apresenta máximos de banda a 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 e 155 cm-1.

[0032] O composto da Fórmula (I) é geralmente micronizado e formulado farmaceuticamente em comprimidos. Constatou-se que o composto da Fórmula (I) em forma cristalina de polimorfo I tem propriedades de estabilidade muito boas (mesmo a uma alta umidade atmosférica) e pode ser armazenado sem qualquer problema por > 2 anos.

[0033] Com a síntese de acordo com a invenção, é possível preparar o composto da Fórmula (I) de uma maneira muito eficaz. O processo oferece vantagens consideráveis em comparação à técnica anterior quanto à escalabilidade e desempenho técnico. O rendimento total significativamente maior em comparação aos dados públicos e as purezas excelentes do ingrediente ativo também são alcançados. O inovador processo permite a preparação econômica reprodutível do composto definido da Fórmula (I) em forma cristalina de polimorfo I, cuja existência na técnica anterior não havia sido descrita em nenhum lugar.

[0034] O presente invento fornece um processo para a preparação do composto da Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que o composto racêmico da Fórmula (XIII) é separado nos seus enantiômeros e o composto da Fórmula (XIII) é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII) com o ortoéster (XX) onde R pode ser H ou metila, e o composto da Fórmula (XVIII) é preparado reagindo os compostos da Fórmula (XVI a,b) com um composto da Fórmula (IX) o composto da Fórmula (XVI a,b) é preparado reagindo o composto da Fórmula (VI) com um composto da Fórmula (XVII) A presente invenção fornece composto da Fórmula (I) (I), caracterizado pelo fato de que o composto racêmico da Fórmula (XIII) é separado nos seus enantiômeros, em que o composto da Fórmula (XIII) é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII) é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII) com o ortoéster (XX) onde R pode ser H ou metila, e o composto da Fórmula (XVIII) é preparado reagindo os compostos da Fórmula (XVI a,b) com um composto da Fórmula (IX)

[0035] A presente invenção fornece um processo para a preparação do composto da Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que o composto racêmico da Fórmula (XIII) é separado nos seus enantiômeros, em que o composto da Fórmula (XIII) é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII) com o ortoéster (XX) em que R pode ser H ou metila.

[0036] A presente invenção fornece um processo para a preparação do composto da Fórmula (I) usando o composto da Fórmula (XVIII)

[0037] A presente invenção fornece um processo para a preparação do composto da Fórmula (I) usando o composto da Fórmula (XVI a,b)

[0038] A presente invenção fornece um processo para a preparação do composto da Fórmula (I) usando o composto da Fórmula (XVIII) o composto da Fórmula (XVI a,b)

[0039] A presente invenção fornece, adicionalmente, um composto da Fórmula e os sais, os solvatos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0040] A presente invenção fornece, adicionalmente, composto da Fórmula como uma mistura de E/Z e os sais, os solvatos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0041] A presente invenção fornece, adicionalmente, um processo para a preparação do composto da Fórmula (XVIII) caracterizado pelo fato de que os compostos da Fórmula (XVI a, b) são reagidos com o composto da Fórmula (IX)

[0042] A presente invenção fornece, adicionalmente, um processo para a preparação do composto da Fórmula (XVI a,b) caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (VI) é reagido com o composto da Fórmula (XVII)

[0043] A presente invenção fornece, adicionalmente, um processo para a preparação do composto (XIII) caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (XVIII) é reagido com o ortoéster (XX) em que R pode ser H ou metila.

[0044] A presente invenção fornece, adicionalmente, um processo para a preparação do composto da Fórmula (XIII) caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (XVIII) é reagido com o ortoéster (XX) onde R pode ser H ou metila, e caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (XVIII) é preparado reagindo os compostos da Fórmula (XVI a,b) com um composto da Fórmula (IX)

[0045] Um outro assunto descrito é um processo para preparar o composto da Fórmula (I) no polimorfo cristalino I de acordo com os processos acima descritos para a preparação do composto da Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), presente em um ou mais polimorfismos ou como um solvato em um solvente inerte, é agitado a uma temperatura de 20 °C a 120 °C e o composto da Fórmula (I) é isolado no polimorfo cristalino I.

[0046] Os compostos de acordo com a invenção, o composto da Fórmula (I) e o composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo (I) (referido a seguir como compostos de acordo com a invenção) atuam como antagonistas do receptor de mineralocorticoide e apresentam um espectro útil de atividade farmacológica imprevisível. Os mesmos são, portanto, úteis para uso como medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de doenças em seres humanos e animais.

[0047] Os compostos de acordo com a invenção são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de vários distúrbios e condições relacionadas com a doença, especialmente de distúrbios caracterizados por um aumento da concentração de aldosterona no plasma ou por uma alteração na concentração de aldosterona no plasma em relação a concentração de renina no plasma, ou associado a essas alterações. Os exemplos incluem: Os exemplos incluem: hiperaldosteronismo primário idiopático, hiperaldosteronismo associado à hiperplasia adrenal, adenomas adrenais e/ou carcinomas adrenais, hiperaldosteronismo associado à cirrose do fígado, hiperaldosteronismo associado à insuficiência cardíaca e hiperaldosteronismo (relativo) associado à hipertensão essencial.

[0048] Os compostos de acordo com a invenção também são adequados, devido ao seu mecanismo de ação, para a profilaxia da morte súbita cardíaca em pacientes com risco aumentado de morrer de morte súbita cardíaca. Em particular, estes são pacientes que sofrem, por exemplo, de qualquer um dos seguintes distúrbios: hipertensão primária e secundária, doença cardíaca hipertensiva com ou sem insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão resistente ao tratamento, insuficiência cardíaca aguda e crônica, doença cardíaca coronária, angina de peito estável e instável, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, cardiomiopatias dilatadas, cardiomiopatias primárias herdadas, por exemplo, síndrome de Brugada, cardiomiopatias causadas por doença de Chagas, choque, arteriosclerose, arritmia auricular e ventricular, ataques transientes e isquêmicos, acidente vascular cerebral, distúrbios cardiovasculares inflamatórios, distúrbios vasculares cardíacos e periféricos, distúrbios do fluxo sanguíneo periférico, distúrbios oclusivos arteriais, como claudicação intermitente, disfunção ventricular esquerda assintomática, miocardite, alterações hipertróficas no coração, hipertensão pulmonar, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas, tromboses, distúrbio tromboembólicos e vasculite.

[0049] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para a profilaxia e/ou tratamento da formação de edema, por exemplo, edema pulmonar, edema renal ou edema relacionado com a insuficiência cardíaca e restenoses, como as terapias de trombólise seguidas, angioplastias transluminais percutâneas (PTA) e angioplastias coronárias translumais percutâneas (PTCA), transplantes cardíacos e operações de derivação.

[0050] Os compostos de acordo com a invenção são ainda adequados para uso como diurético de economia de potássio e para perturbações eletrolíticas, por exemplo, hipercalcemia, hipernatremia ou hipocalemia.

[0051] Os compostos de acordo com a invenção são igualmente adequados para o tratamento de distúrbios renais, tais como insuficiência renal aguda e crônica, doença renal hipertensiva, nefrite arteriosclerótica (crônica e intersticial), nefrosclerose, insuficiência renal crônica e distúrbios renais císticos, para prevenção de danos renais que podem ser causados, por exemplo, por imunossupressores, como a ciclosporina A, no caso de transplantes de órgãos e câncer renal.

[0052] Os compostos de acordo com a invenção podem ser adicionalmente usados para profilaxia e/ou tratamento de diabetes mellitus e sequelas diabéticas, por exemplo, neuropatia e nefropatia.

[0053] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para profilaxia e/ou tratamento de microalbuminúria, por exemplo, causada por diabetes mellitus ou hipertensão arterial e proteinúria.

[0054] Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios associados com um aumento da concentração de glicocorticoides no plasma ou com um aumento local na concentração de glicocorticoides no tecido (por exemplo, do coração). Os exemplos incluem: disfunções adrenais que levam à superprodução de glicocorticoides (síndrome de Cushing), tumores adrenocorticais com superprodução resultante de glicocorticoides e tumores pituitários que produzem ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) de forma autônoma e, portanto, levam a hiperplasias adrenais com a doença resultante de Cushing.

[0055] Os compostos de acordo com a invenção podem ser adicionalmente usados para profilaxia e/ou tratamento da obesidade, da síndrome metabólica e da apneia obstrutiva do sono.

[0056] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios inflamatórios causados, por exemplo, por vírus, espiroquetas, fungos, bactérias ou micobactérias, e de distúrbios inflamatórios de etiologia desconhecida, tais como poliartrite, lúpus eritematoso, peri ou poliarterite, dermatomiosite, esclerodermia e sarcoidose.

[0057] Os compostos de acordo com a invenção podem ainda ser usados para o tratamento de distúrbios do nervo central tais como depressão, estados de ansiedade e dor crônica, especialmente enxaqueca, e doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e síndrome de Parkinson.

[0058] Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de dano vascular, por exemplo, seguindo os procedimentos tais como a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), implantação de stent, angioscopia coronária, reoclusão ou restenose após operações de derivação, e para disfunção endotelial, para a doença de Raynaud, para tromboangeíte obliterante (doença de Buerger) e para a síndrome de zumbido.

[0059] Ainda é revelado pela presente invenção o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular, os distúrbios mencionados acima.

[0060] Ainda é revelado pela presente invenção o uso dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, especialmente dos distúrbios acima mencionados.

[0061] Ainda é revelado pela presente invenção um método para tratamento e/ou prevenção de distúrbios, especialmente dos distúrbios acima mencionados, usando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.

[0062] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em separado ou, se necessário, em combinação com outros compostos ativos. Ainda são revelados pela presente invenção os medicamentos contendo pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais, em particular para o tratamento e/ou prevenção dos distúrbios mencionados acima. Os exemplos preferenciais de ingredientes ativos adequados para combinações incluem: • ingredientes ativos que baixam a pressão sanguínea, por exemplo, e com preferência do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores dos receptores beta e inibidores da Rho-cinase; • diuréticos, especialmente diuréticos da ansa e tiazidas e diuréticos semelhantes a tiazida; • agentes antitrombóticos, a título de exemplo e com preferência, do grupo de inibidores da agregação de plaqueta, dos anticoagulantes ou das substâncias profibrinolíticas; • ingredientes ativos que alteram o metabolismo de lipídeos, por exemplo, e com preferência do grupo dos agonistas dos receptores da tiroide, os inibidores da síntese de colesterol, exemplos preferenciais sendo inibidores da HMG-CoA redutase ou inibidores da síntese de esqualeno, de inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou agonistas de PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores da lipase, adsorventes ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácidos biliares e antagonistas de lipoproteína(a); • nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprusseto de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbeto, dinitrato de isossorbeto, molsidomina ou SIN-1 e NO inalado; • compostos tendo um efeito inotrópico positivo, por exemplo, glicosídeos cardíacos (digoxina), beta-adrenérgicos e agonistas dopaminérgicos tais como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina e dobutamina; • compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente inibidores de PDE 5 como sildenafila, vardenafila e tadalafila, e inibidores de PDE 3 tais como amirinona e milrinona; • peptídeos natriuréticos, por exemplo, peptídeo natriurético atrial (ANP, anaritida), peptídeo natriurético tipo B ou peptídeo natriurético cerebral (BNP, nesiritida), peptídeo natriurético tipo C (CNP) e urodilatina; • sensibilizadores de cálcio, sendo que um exemplo preferencial é levosimendana; • estimuladores independentes de NO, mas dependentes de heme de guanilato ciclase, como especialmente os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451; • ativadores independentes de NO e de heme de guanilato ciclase, como especialmente os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; • inibidores de elastase de neutrófilos humanos (HNE), por exemplo, sivelestate ou DX-890 (Reltran); • compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, por exemplo, inibidores de tirosina quinase, especialmente sorafenibe, imatinibe, gefitinibe e erlotinibe; e/ou • compostos que influenciam o metabolismo energético do coração, os exemplos preferenciais sendo etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina.

[0063] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético, a título de exemplo e com preferência furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerol, isossorbida, manitol, amilorida ou triantereno.

[0064] Os agentes que baixam a pressão sanguínea são, de preferência, entendidos como significando compostos do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, inibidores de Rho- cinase, e os diuréticos.

[0065] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, a título de exemplo e com preferência, nifedipina, amlodipina, verapamil ou diltiazem.

[0066] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, os exemplos preferenciais são o losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embusartan.

[0067] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da ACE, a título de exemplo e com preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

[0068] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, a título de exemplo e com preferência, bosentana, darusentana, ambrisentana ou sitaxsentana.

[0069] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da renina, a título de exemplo e com preferência, aliscireno, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 ou SPP-1148.

[0070] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador de alfa-1-receptor, a título de exemplo e com preferência, prazosina.

[0071] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador de beta-receptor, a título de exemplo e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, pembutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

[0072] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de rho-quinase, a título de exemplo, e com preferência, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049.

[0073] Os agentes antitrombóticos (antitrombóticos) são, de preferência, entendidos como significando compostos do grupo dos inibidores de agregação de plaqueta, dos anticoagulantes ou das substâncias profibronolíticas.

[0074] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de agregação de plaqueta, a título de exemplo e de preferência, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.

[0075] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, a título de exemplo e com preferência, hexila, ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina ou clexano.

[0076] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, a título de exemplo e de preferência, tirofibano ou abciximabe.

[0077] Em uma modalidade preferencial, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de fator, a título de exemplo e de preferência, rivaroxabana (BAY 59-7939), DU- 176b, apixabana, otamixabana, fidexabana, razaxabana, fondaparinuxa, idraparinuxa, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD- 503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 ou SSR-128428.

[0078] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).

[0079] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, a título de exemplo e de preferência, cumarina.

[0080] Os modificadores de metabolismo de lipídio são, de preferência, entendidos significando compostos do grupo dos inibidores de CETP, agonistas do receptor de tireoide, inibidores de síntese de colesterol como inibidores de HMG-CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, absorventes de ácido biliar poliméricos, inibidores de reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).

[0081] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, a título de exemplo e com preferência, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 ou vacina CETP (Avant).

[0082] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor de tireoide como, a título de exemplo, e com preferência, D-tiroxina, 3,5,3'-tri-iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).

[0083] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase da classe de estatinas, a título de exemplo e de preferência, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.

[0084] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de síntese de esqualeno, a título de exemplo e de preferência, BMS- 188494 ou TAK-475.

[0085] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, a título de exemplo e com preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.

[0086] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, com fins exemplificativos e de preferência, implitapida, BMS- 201038, R-103757 ou JTT-130.

[0087] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, a título de exemplo e com preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.

[0088] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, a título de exemplo e com preferência, GW -501516 ou BAY 68-5042.

[0089] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, a título de exemplo e com preferência, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.

[0090] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, a título de exemplo e com preferência, orlistate.

[0091] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido de bile, a título de exemplo e com preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.

[0092] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar, a título de exemplo e com preferência, inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

[0093] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), a título de exemplo e com preferência, gencabeno cálcio (CI-1027) ou ácido nicotínico.

[0094] São ainda revelados pela presente invenção medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, tipicamente junto com um ou mais excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, e para o uso dos mesmos para os propósitos supracitados.

[0095] Os compostos de acordo com a invenção podem atuar sistêmica e/ou localmente. Para esse propósito, os mesmos podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou ótica, ou como um implante ou stent.

[0096] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.

[0097] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior e liberam os compostos de acordo com a invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada e que contêm os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes a suco gástrico ou de dissolução retardada ou insolúveis que controlam a liberação do composto da invenção), comprimidos ou filmes/películas que se desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilizatos, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou macias), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[0098] A administração parenteral pode ser realizada evitando-se uma etapa de reabsorção (por exemplo, por uma via intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma reabsorção (por exemplo, por uma via intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parenteral incluem preparações para a injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizatos ou pós estéreis.

[0099] Para as outras vias de administração, exemplos adequados são formas de medicamento inaláveis (incluindo inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções ou aspersões, comprimidos, filmes/películas ou cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leites, pastas, espumas, pós de aspersão, implantes ou stents.

[0100] A administração oral e a parenteral são preferenciais, especialmente a administração oral e a intravenosa.

[0101] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isso pode ser realizado de uma maneira propriamente conhecida pela mistura com auxiliares inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem carreadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e agentes de dispersão ou molhagem (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corretivos de sabor e/ou odor.

[0102] Em geral, foi verificado como vantajoso no caso de administração parenteral administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg, de peso corporal para alcançar os resultados eficazes. No caso de administração oral, a dosagem é cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 20 mg/kg e, com máxima preferência, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

[0103] No entanto, pode ser necessário, em alguns casos, se desviar das quantidades declaradas, especificamente como uma função de peso corporal, via de administração, resposta individual ao composto ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a administração ocorre. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente o controle com menos do que a quantidade mínima acima mencionada, enquanto que em outros casos o limite superior mencionado deve ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.

[0104] Os exemplos de trabalho a seguir ilustram a invenção. A invenção não está restrita aos exemplos.

[0105] A menos que seja declarado de outro modo, as porcentagens nos testes e exemplos a seguir são porcentagens em peso; partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração para as soluções líquidas/líquido são, em cada caso, com base em volume. Experimental Abreviações e acrônimos: MS: massa de espectrometria de massa HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho DMF: dimetilformamida Solução Red-Al em tolueno: (bis(2-metoxi etoxi)alumínio di-hidreto de sódio em tolueno THF: tetra-hidrofurano HCl Aqu.: Ácido clorídrico aquoso DMAP: 4-(dimetilamino)piridina Exemplos Exemplo 1 4-Bromo-2-metoxi benzoato de metila (XV)

[0106] 3,06 kg (22,12 mol) de carbonato de potássio foram inicialmente carregados em 3,6 l de acetona e aqueceu-se sob refluxo. A esta suspensão foi adicionado 1,2 kg de ácido 4-bromo-2-hidroxi benzoico (5,53 mol), suspenso em 7,8 l de acetona e foram lavados com 0,6 l de acetona. A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 1 hora (evolução vigorosa de gás!). 2,65 kg (21,01 mol) de sulfato de dimetila foram adicionados, em seguida, ao longo de 4 horas, durante fervura. A mistura foi posteriormente agitada sob refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi em grande parte removido por destilação (até o ponto de agitabilidade) e 12 l de tolueno foram adicionados e a acetona residual foi então removida por destilação a 110 °C. Cerca de 3 l de destilado foram removidos por destilação, sendo este suplementado por adição de mais 3 l de tolueno à mistura. A mistura foi deixada resfriar até 20 °C e 10,8 l de água foram adicionados e agitou-se vigorosamente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com 6,1 l de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 3 l de solução saturada de cloreto de sódio e a fase de tolueno é concentrada a cerca de 4 l. A determinação do teor por evaporação de uma porção resultou em um rendimento convertido de 1,306 kg (96,4 % do teórico). A solução foi usada diretamente no estágio subsequente. Método A de HPLC: RT a cerca de 11,9 min. MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,12 7,20 (m, 2H), 7,62 (d, 1H). Exemplo 2 4-Bromo-2-metoxi benzaldeído (XIX) Br

[0107] 1,936 kg (6,22 mol) de uma solução de Red-Al a 65 % em tolueno foram carregados com 1,25 l de tolueno à temperatura de -5 °C. A esta solução adicionou-se 0,66 kg (6,59 mol) de 1- metilpiperazina, o qual foi enxaguado com 150 mL de tolueno, mantendo a temperatura entre -7 e -5 °C. A mistura foi, em seguida, deixada sob agitação a 0 °C durante 30 minutos. Esta solução foi então adicionada a uma solução de 1,261 kg (5,147 mol) de metil 4- bromo-2-metoxi benzoato de metila (XV), dissolvida em 4 l de tolueno, mantendo a temperatura entre -8 a 0 °C. Após enxágue duas vezes com 0,7 l de tolueno, a mistura foi então agitada a 0 °C durante 1,5 h. Para o processamento, a solução foi adicionada ao ácido sulfúrico aquoso frio a 0 °C (12,5 l de água + 1,4 kg de ácido sulfúrico conc.). A temperatura deverá aumentar no máximo a 10 °C (adição lenta). O pH foi ajustado para pH 1, se necessário, por adição de mais ácido sulfúrico. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 7,6 l de tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5,1 l de água e, em seguida substancialmente concentradas, e o resíduo foi absorvido em 10 l de DMF. A solução foi novamente concentrada até um volume de cerca de 5 l. A determinação do teor por evaporação de uma porção resultou em um rendimento convertido de 1,041 kg (94,1 % do teórico). A solução foi usada diretamente no estágio subsequente. Método A de HPLC: RT a cerca de 12,1 min. MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ = 3,93 (3H, s), 7,17 (2H, m), 7,68 (1H, d), 10,40 (1H, s) Exemplo 3 4-FormiI-3-metoxi-benzonitriIa (VI)

[0108] 719 g (3,34 moI) de 4-bromo-2-metoxi benzaIdeído (XVI) como uma soIução em 4,5 I de DMF foram carregados com 313 g (0,74 moI) de hexacianoferrato de potássio (K4[Fe(CN)6]) e 354 g (3,34 moI) de carbonato de sódio e uma mais 1,2 I de DMF e 3,8 g (0,017 moI) de acetato de paIádio foram adicionados. A mistura foi agitada a 120 °C por 3 horas. A mistura foi deixada resfriar até 20 °C e 5,7 I de água foram adicionados à mistura. A mistura foi extraída com 17 Iitros de acetato de etiIa e a fase aquosa foi Iavada mais uma vez com 17 I de acetato de etiIa. As fases orgânicas foram combinadas e substanciaImente concentradas, absorvidas em 5 I de isopropanoI e concentradas para cerca de 2 I. A mistura foi aquecida até ebuIição e 2 Iitros de água foram adicionados por gotejamento. A mistura foi deixada resfriar até 50 °C e mais 2 Iitros de água foram adicionados. A mistura foi resfriada para 3 °C e agitada a esta temperatura durante uma hora. O produto foi separado por filtração e lavado com água (2 x 1,2 l). O produto foi seco a 40 °C sob vácuo. Rendimento: 469 g (87 % da teoria) de um sólido bege. Método A de HPLC: RT a cerca de 8,3 min. MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,98 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,37 (s, 1H). Exemplo 4 (2E/2Z)-2-(4-Ciano-2-metoxi benzilideno)-3-oxobutanamida (XVI a,b)

[0109] 1000 g (6204,95 mmol) de 4-formil-3-metoxi benzonitrila (VI), 721,5 g (7135,7 mmol) de 3-oxobutanamida (XVII), 53 g (620 mmol) de piperidina e 37,3 g (620 mmol) de ácido acético glacial ácido foram aquecidos sob refluxo em 15 l de diclorometano durante 4 horas sobre um separador de água. Subsequentemente, cerca de 10 l de diclorometano foram removidos por destilação e a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 °C e deixada sob agitação durante 4 horas, e o produto foi separado por filtração e lavado duas vezes com 1000 mL a cada vez de diclorometano frio. O produto foi seco a 40 °C sob vácuo sob gás de arraste. Rendimento: 1439,8 g (95,0 % da teoria) de um sólido amarelo. Método A de HPLC: RT a cerca de 3,55 min. MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,35 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,85 (d, 1H) Exemplo 5 4-(4-Ciano-2-metoxi fenil)-2,8-dimetil-5-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-1,6- naftridina-3-carboxamida (XVIII)

[0110] 2,128 kg (8,712 benzilideno) -3-oxobutanamida (XVI a, b) foram absorvidos em 29 l de 2-butanol, 1,277 kg (7,92 mol) de 4-amino-5-metilpiridona foi adicionado, e em seguida a mistura foi aquecida em um tanque agitado fechado sob pressão elevada a uma temperatura interna de 120 °C durante 12 h. A mistura foi, então, resfriada a 0 °C por meio de um gradiente ao longo de um período de 5 h e, em seguida, agitada a 0 °C por 3 horas. O produto foi separado por filtração e lavado com 2,1 l de isopropanol frio). O produto foi seco a 60 °C sob vácuo. Rendimento: 2,081 kg (75 % do teórico com base em 4-amino-5- metilpiridona, uma vez que este componente é usado subestequiometricamente) de um sólido amarelo pálido. Método A de HPLC: RT a cerca de 3,64 min. MS (EIpos): m/z = 351 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,00 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 6,65 (s(largo), 1H), 6,85 (s(largo), 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 10,61 (s, 1H) Exemplo 5 4-(4-Ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina- 3-carboxamida (XIII) (XIII)

[0111] 1,857 kg (5,3 mol) de 4-(4-ciano-2-metoxi fenil) -2,8- dimetil-5-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (XVIII) e 4,70 kg (29 mol) de ortoacetato de trietila foram dissolvidos em 12,15 l de dimetilacetamida, e 157,5 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A mistura foi aquecida a 115 °C durante 1,5 hora e, em seguida, resfriada a 50 °C. A 50 °C, 12,15 l de água foram adicionados por gotejamento ao longo de 30 minutos. Depois da conclusão d a adição, a mistura foi semeada com 10 g do composto do título (XI) e um mais 12,15 l de água foram adicionados por gotejamento durante 30 minutos a 50 °C. A mistura foi resfriada a 0 °C (gradiente, 2 horas) e, em seguida, agitada a 0 °C durante duas horas. O produto foi separado por filtração, lavado duas vezes com 7,7 l de cada vez de água e seco a 50 °C sob vácuo. Rendimento: 1,845 kg (92,0 % da teoria) de um sólido amarelo opaco. Método de HPLC B: RT a cerca de 10,2 min. MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):  = 1,11 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,01-4,13 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Exemplo 6 (4S)-4-(4-Ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6- naftridina-3-carboxamida (I) como uma solução a 40:60 de acetonitrila/metanol

[0112] Separação de enantiômero em um sistema de SMB

[0113] A solução de alimentação foi uma solução correspondente a uma concentração que consiste em 50 g de 4-(4-ciano-2-metoxi- fenil) -5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (XIII) racêmico, dissolvido em 1 litro de uma mistura a 60:40 de metanol/acetonitrila.

[0114] A solução foi cromatografada por meio de um sistema SMB sobre uma fase estacionária: Chiralpak AS-V, 20 μm. A pressão foi de 30 bar e uma mistura de metanol/acetonitrila a 60:40 foi usada como eluente.

[0115] 9,00 kg de 4-(4-ciano-2-metoxi-fenil) -5-etoxi-2,8-dimetil- 1.4- di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (XIII) foram dissolvidos em 180 l de uma mistura constituída por metanol/acetonitrila a 60:40 e cromatografada por meio de SMB. Após concentração das frações contendo o produto, 69,68 litros de uma solução a 6,2 % (correspondente a 4,32 kg de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi- 2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida (I)) foram obtidos como uma solução em acetonitrila/metanol a 40:60. Rendimento: 4,32 kg (48 % do teórico), como uma fração incolor dissolvida em 69,68 litros de acetonitrila/metanol a 40:60. Pureza enantiomérica: > 98,5 % de ee (HPLC, Método D) Uma amostra é concentrada sob vácuo e produz: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,60-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H). Exemplo 7 (4S)-4-(4-Ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1,6- naftridina-3-carboxamida (I) Cristalização e Ajuste de Polimorfo

[0116] 64,52 litros de uma solução a 6,2 % do Exemplo 6 em uma mistura de acetonitrila/metanol a 40:60 (correspondendo a 4,00 kg de composto 1) foram filtrados através de um cartucho de filtro (1,2 um) e, subsequentemente, suficientemente concentrados a 250 mbar, de tal modo que a solução de ainda era agitável. 48 l de etanol, desnaturado com tolueno, foram adicionados e destilados novamente a 250 mbar até o limite de agitabilidade (redestilação em etanol). Um adicional de 48 l de etanol, desnaturado com tolueno, foram adicionados e, em seguida, removidos por destilação à pressão atmosférica até um volume total de cerca de 14 l (temperatura da camisa de 98 °C). A mistura foi resfriada por meio de um gradiente de (4 horas) a 0 °C, agitada a 0 °C durante 2 horas e o produto removido por filtração. O produto foi lavado duas vezes com 4 l de etanol frio a cada vez e, em seguida, foi seco a 50 °C sob vácuo.

[0117] Rendimento: 3,64 kg (91 % da teoria) de um pó cristalino incolor.

[0118] Pureza enantiomérica: > 99 % de ee (HPLC Método D); tempos de retenção/RRT: (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8- dimetil-1,4-di-hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (I) cerca de 11 min. RRT: 1,00; (4R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di- hidro-1,6-naftridina-3-carboxamida (I) cerca de 9 min. RRT: 0,82

[0119] Pureza: > 99,8 % (HPLC Método B), RT: cerca de 6,7 min.

[0120] Teor: 99,9 % (em relação ao padrão externo)

[0121] rotação específica (clorofórmio, 589 nm, de 19,7 °C, c = 0,38600 g/100 ml): -148,8°.

[0122] MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+

[0123] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,606,84 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

[0124] Ponto de fusão: 252 °C (composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I) Caracterização físico-química do composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I

[0125] O composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I funde a 252 °C, AH = 95-113 Jg-1 (taxa de aquecimento de 20 Kmin-1).

[0126] Observou-se uma depressão do ponto de fusão, dependendo da velocidade de aquecimento.

[0127] O ponto de fusão diminui a uma taxa de aquecimento inferior (por exemplo, 2 Kmin-1) uma vez que a decomposição ocorre.

[0128] Não foram observadas outras transições de fase. Uma perda de massa de cerca de 0,1 % foi observada até a uma temperatura de 175 °C. Estabilidade e Absorção de Umidade

[0129] As amostras do composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I foram armazenadas a 85 % e 97 % de umidade rel. Umidade (25 °C). As amostras foram avaliadas ao fim de 12 meses por DSC, TGA e XRPD. Após 12 meses, uma variação da massa de < 0,1 % é observada em ambos os casos. Isto significa que o composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I apresenta qualquer absorção significativa de água sob estas condições de armazenamento. De acordo com DSC, TGA e XRPD, não existe diferença no composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I. Condições/métodos de HPLC Método A Hidrosfera de YMC C18 150*4,6 mm, 3,0 μm 25 °C, 1 mL/min, 270 nm, 4 nm 0': 70 % de TFA 0,1 %*; 30 % de acetonitrila 17': 20 % de TFA 0,1 %*; 80 % de acetonitrila 18': 70 % de TFA 0,1 %*; 30 % de acetonitrila *: TFA em água Método B Hidrosfera de YMC C18 150*4,6 mm, 3,0 μm 25 °C, 1 mL/min, 255 nm, 6 nm 0': 90 % de TFA 0,1 %*; 10 % de acetonitrila 20': 10 % de TFA 0,1 %*; 90 % de acetonitrila 18': 10 % de TFA 0,1 %*; 90 % de acetonitrila Método C Gravidade Nucleodur C18 150*2 mm, 3,0 μm 35 °C, 0,22 mL/min, 255 nm, 6 nm Solução A: 0,58 g de hidrogeno-fosfato de amônio e 0,66 g de di-hidrogenofosfato de amônio em 1 l de água (tampão de fosfato de amônio pH 7,2) Solução B: acetonitrila 0': 30 % de B; 70 % de A 15': 80 % de B; 20 % de A 25': 80 % de B; 20 % de A Método D Comprimento da coluna: 25 cm Diâmetro Interno: 4,6 mm Empacotamento: Chiralpak IA, 5 μm Reagentes: 1. Acetronitrila grau HPLC 2. Metil terc-butil éter (MTBE), p.a. Solução de teste: A amostra é dissolvida em uma concentração de 1,0 mg/ml. (por exemplo, cerca de 25 mg de amostra, pesados com precisão, dissolvidos em acetonitrila para 25,0 ml). Eluente A. acetonitrila B. Metil terc-butil éter (MTBE), p.a. Taxa de fluxo 0,8 mL/min temperatura de forno da coluna 25 °C Comprimento de onda de medição de detecção: 255 nm Largura de Banda: 6 nm Volumes de injeção 5 μl Composição de mistura de eluentes A e B na razão em volume de 90:10 Tempo de execução do cromatograma 30 minutos Tempos de retenção/RRT: (4S)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro- 1,6-naftridina-3-carboxamida (1) cerca de 11 min. RRT: 1,00 (4R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro- 1,6-naftridina-3-carboxamida (1) cerca de 9 min. RRT: 0,82 Parâmetros de medição de difratometria de raios-x para a análise do composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I Nome do conjunto de dados Eixo de varredura 2Teta-Omega Posição inicial [°2t] Posição final [°2t] Tipo de fenda de divergência Tamanho de fenda de divergência [°] 1.0000 Lacuna de fenda de foco divergente [mm] 91,00 Monocromador de feixe primário sim Rotação de amostra sim Condições de medição para a espectroscopia de IV e Raman para a medição do composto da Fórmula (I) na forma cristalina do polimorfo I: IR: Instrumento Perkin Elmer Spectrum One Número de varreduras 32 Resolução 4 cm-1 Técnica Unidade ATR de diamante Raman: Instrumento Bruker Raman RFS 100/S Número de varreduras 64 Resolução 2-4 cm-1 Potência de laser 350 mW Comprimento de onda de laser 1064 nm

Claims (12)

1. Processo para preparação do composto da Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto racêmico da Fórmula (XIII) é separado nos seus enantiômeros e o composto da Fórmula (XIII), é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII), com o ortoéster (XX), na qual R pode ser H ou metila, e o composto da Fórmula (XVIII), é preparado reagindo os compostos da Fórmula (XVI a,b), com um composto da Fórmula (IX), o composto da Fórmula (XVI a,b) é preparado reagindo o composto da Fórmula (VI), com um composto da Fórmula (XVII),

2. Processo para preparação do composto da Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto racêmico da Fórmula (XIII) é separado nos seus enantiômeros, sendo que o composto da Fórmula (XIII), é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII), com o ortoéster (XX), na qual R pode ser H ou metila, e o composto da Fórmula (XVIII), é preparado reagindo os compostos da Fórmula (XVI a,b), com um composto da Fórmula (IX),

3. Processo para preparação do composto da Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto racêmico da Fórmula (XIII) é separado nos seus enantiômeros, sendo que o composto da Fórmula (XIII), é preparado reagindo o composto da Fórmula (XVIII), com o ortoéster (XX), na qual R pode ser H ou metila.

4. Processo para preparação do composto da Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende utilizar o composto da Fórmula (XVIII),

5. Processo para preparação do composto da Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que compreende utilizar o composto da Fórmula (XVI a,b),

6. Processo para preparação do composto da Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende utilizar o composto da Fórmula (XVIII), o composto da Fórmula (XVI a,b),

7. Composto, caracterizado de que apresenta a Fórmula (XVIII), e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (XVI, a+b) como uma mistura E/Z, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

9. Processo para preparar o composto da Fórmula (XVIII), caracterizado pelo fato de que os compostos da Fórmula (XVI a, b), são reagidos com o composto da Fórmula (IX),

10. Processo para preparar os compostos da Fórmula (XVI a,b), caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (VI), é reagido com o composto da Fórmula (XVII),

11. Processo para preparar o composto (XIII), caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (XVIII), é reagido com o ortoéster (XX), na qual R pode ser H ou metila.

12. Processo para preparar o composto da Fórmula (XIII), caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (XVIII), é reagido com o ortoéster (XX), na qual R pode ser H ou metila, e sendo que o composto da Fórmula (XVIII) é preparado reagindo os compostos da Fórmula (XVI a,b), com um composto da Fórmula (IX),