ES2252066T3 - Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos con propiedades farmaceuticas. - Google Patents

Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos con propiedades farmaceuticas.

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ES2252066T3
ES2252066T3 ES00964067T ES00964067T ES2252066T3 ES 2252066 T3 ES2252066 T3 ES 2252066T3 ES 00964067 T ES00964067 T ES 00964067T ES 00964067 T ES00964067 T ES 00964067T ES 2252066 T3 ES2252066 T3 ES 2252066T3
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Cristina Alonso-Alija
Markus Heil
Dietmar Flubacher
Paul Naab
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Elke Stahl
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Bayer Healthcare AG
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Abstract

Compuestos de **fórmula** en la que B significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono, r significa 0 ó 1, V falta o significa O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 o S(O)o, en las que R4 significa, independientemente de un resto R4 adicional dado el caso presente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo con 7 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, alquilo, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, o significa 0, 1 ó 2, Q falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO, CONR5 o NR5SO2 y pueden estar sustituidos una o varias veces con halógeno, hidroxi o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono, pudiendo estar unidos entre sí dado el caso dos átomos cualesquiera de la cadena anterior formando un anillo de tres a ocho miembros, o significa CONR5.

Description

Nuevos derivados de ácidos dicarboxílicos con propiedades farmacéuticas.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos que estimulan la guanilatociclasa soluble también a través de un novedoso mecanismo de acción que funciona sin la participación del grupo hemo de la enzima, de su preparación y de su uso como medicamento, especialmente como medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
Uno de los sistemas de transmisión celular más importante en las células de mamífero es el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Junto con el monóxido de nitrógeno (NO), que es liberado por el endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis del GMPc a partir del trifosfato de guanosina (GTP). Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia se pueden dividir, tanto en función de sus características estructurales como del tipo de ligandos, en dos grupos: Las guanilatociclasas particuladas, que se pueden estimular con péptidos natriuréticos, y las guanilatociclasas solubles, que se pueden estimular con NO. Las guanilatociclasas solubles constan de dos subunidades y contienen muy probablemente un hemo por heterodímero, que constituye una parte del centro regulador. Éste tiene una importancia crucial para el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del hemo y aumentar así notablemente la actividad de la enzima. Las preparaciones que carecen del hemo, en cambio, no se pueden estimular con NO. También el CO es capaz de atacar el átomo de hierro central del hemo, siendo la estimulación con CO claramente menor que la que se obtiene con NO.
A través de la formación de GMPc y la regulación resultante de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteinquinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, especialmente en la relajación y proliferación de las células de la musculatura lisa, la agregación y adhesión plaquetaria y la transmisión de señales neuronales, así como en enfermedades basadas en un trastorno de los procesos antes mencionados. En condiciones fisiopatológicas puede estar suprimido el sistema NO/GMPc, lo que puede conducir, por ejemplo, a hipertensión arterial, una activación de plaquetas, una mayor proliferación celular, una disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, ataque de apoplejía e infarto del miocardio.
La posibilidad de tratar este tipo de enfermedades de forma independiente de NO y enfocada a influir sobre la vía de señalización de GMPc en los organismos constituye una estrategia prometedora debido a la elevada eficacia y los pocos efectos adversos que cabe esperar.
Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble se han usado hasta ahora exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en el NO. Éste se forma por bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble atacando el átomo de hierro central del hemo. Además de los efectos adversos, el desarrollo de tolerancia constituye uno de los inconvenientes decisivos de esta forma de tratamiento.
En los últimos años se han descrito algunas sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente, es decir, sin la liberación previa de NO, como, por ejemplo, 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol (YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), ácidos grasos (Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), hexafluorofosfato de difeniliodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), así como diferentes derivados de pirazol sustituidos (documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619).
Los estimuladores conocidos hasta ahora de la guanilatociclasa soluble estimulan la enzima bien directamente a través del grupo hemo (monóxido de carbono, monóxido de nitrógeno o hexafluorofosfato de difeniliodonio) por interacción con el centro de hierro del grupo hemo y el cambio conformacional resultante que conduce al aumento de la actividad enzimática (Gerzer y col., FEBS Lett. 132 (1981), 71), o bien a través de un mecanismo dependiente del grupo hemo que es independiente de NO pero potencia el efecto estimulador de NO o CO (por ejemplo, YC-1, Hoenicka y col., J. Mol. Med. (1999) 14; o los derivados de pirazol descritos en los documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619).
No se pudo confirmar el efecto estimulador afirmado en la bibliografía para isoliquiritigenina y ácidos grasos, como, por ejemplo, ácido araquidónico, endoperóxidos de prostaglandina e hidroperóxidos de ácidos grasos, sobre la guanilatociclasa soluble (véase, por ejemplo, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
Si se elimina el grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, la enzima todavía muestra una actividad catalítica basal detectable, es decir que se sigue formando GMPc. La actividad catalítica basal residual de la enzima carente de hemo no se puede estimular mediante ninguno de los estimuladores conocidos antes mencionados.
Se describió una estimulación de la guanilatociclasa soluble carente de hemo por protoporfirina IX (Ignarro y col., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Sin embargo, la protoporfirina IX se puede considerar un mimético del aducto NO-hemo, por lo que la adición de protoporfirina IX a la guanilatociclasa soluble carente de hemo podría conducir a la formación de una estructura enzimática equivalente a la guanilatociclasa soluble con hemo estimulada por NO. Esto también lo corrobora el hecho de que el efecto estimulador de la protoporfirina IX aumenta mediante el estimulador YC-1 antes descrito, que es independiente de NO pero dependiente de hemo (Mülsch y col., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).
Por lo tanto, hasta la fecha no se han descrito compuestos que puedan estimular la guanilatociclasa soluble independientemente del grupo hemo presente en la enzima.
El objetivo de la presente invención era desarrollar medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias o de otras enfermedades que se puedan tratar influyendo en la vía de señalización de la GMPc en organismos.
Sorprendentemente se descubrió que existen compuestos que pueden estimular la guanilatociclasa soluble también independientemente del grupo hemo presente en la enzima. La actividad biológica de estos estimuladores reside en un mecanismo completamente nuevo de estimulación de la guanilatociclasa soluble. Al contrario que los compuestos antes descritos conocidos en el estado de la técnica como estimuladores de la guanilatociclasa soluble, los compuestos de acuerdo con la invención son capaces de estimular tanto la forma con hemo como la sin hemo de la guanilatociclasa soluble. En el caso de estos nuevos estimuladores, pues, la estimulación de la enzima se efectúa a través de una vía independiente de hemo, lo cual también se confirma por el hecho de que, por una parte, los nuevos estimuladores no muestran ningún efecto sinérgico con NO en la enzima con hemo y, por otra, el efecto de estos novedosos estimuladores no se puede bloquear mediante el inhibidor de la guanilatociclasa soluble dependiente de hemo, la 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona (ODQ).
Esto constituye una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias y de otras enfermedades que se puedan tratar influyendo en la vía de señalización de GMPc en organismos.
En el documento EP-A-0341551 se describen derivados de ácidos alcanoicos y alquenoicos, como, por ejemplo, (1), que son potentes antagonistas del leucotrieno y, por tanto, son adecuados, por ejemplo, como medicamentos para el tratamiento de asma o de trastornos circulatorios (pág. 18, líneas 56-58). Sin embargo, no se describe ningún efecto estimulador de estos compuestos sobre la guanilatociclasa soluble ni el uso resultante de estos compuestos para la preparación de medicamentos que pueden influir en la vía de señalización de GMPc.
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento EP-A-0410241 se describen otros derivados de ácidos alcanoicos y alquenoicos adicionales, como, por ejemplo, (2), con un efecto antagonista de LTD_{4}, LTC_{4} o LTE_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
En el documento EP-A-0494621 se describen derivados de ácidos alquenoicos con contenido en azufre, como, por ejemplo, (3), que se pueden usar en enfermedades alérgicas, inflamaciones y enfermedades cardiocirculatorias.
3
En el documento EP-A-0791576 se describen derivados del ácido benzoico, como, por ejemplo, (4), que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
4
Sin embargo, para ninguno de los compuestos antes mencionados conocidos del estado de la técnica se describe que posea un efecto estimulador sobre la guanilatociclasa soluble y que se pueda usar, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar influyendo en el nivel de GMPc.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
5
en la que
B
significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4}, NR^{4}CONR^{4}, NR^{4}CO, NR^{4}SO_{2}, COO, CONR^{4} o S(O)_{o},
\quad
en las que
\quad
R^{4} significa, independientemente de un resto R^{4} adicional dado el caso presente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo con 7 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, alquilo, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o significa 0, 1 ó 2,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CO, OCO, S-CO, CONR^{5} o NR^{5}SO_{2} o uno o varios grupos alqueno o alquino y que pueden estar sustituidos una o varias veces con halógeno, hidroxi o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono, pudiendo estar unidos entre sí dado el caso dos átomos cualesquiera de la cadena anterior formando un anillo de tres a ocho miembros, o significa CONR^{5},
\quad
en las que
\quad
R^{5} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
p significa 0, 1 ó 2,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, COR^{8}, CN, SR^{8}, NO_{2}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12}, NR^{9}CONR^{9}R^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en las que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, arilalquilo con 8 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{15},
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{5}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede contener O o N,
\quad
en la que
\quad
R^{15} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso y estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado, carbonilalquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, halógeno, SR^{8}, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18}, CONR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{20}, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, OH, halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O o NR^{23},
\quad
en el que
\quad
R^{23} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
U
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo o un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
los cuales pueden estar sustituidos dado el caso una a tres veces con halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, uno o varios grupos alqueno o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 6 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o arilalquilo con 7 a 12 átomos de carbono,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono;
con la condición de que Y no puede ser fenilo ni fenilo sustituido exclusivamente con uno o dos restos del grupo formado por alquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o CN cuando simultáneamente B es fenilo, V falta o significa O, Q significa alquileno de cadena lineal con 1 a 10 átomos de carbono y dado el caso está enlazado con Y a través de un átomo de oxígeno, W es un grupo alquileno o un grupo alquenodiilo con 1 a 4 átomos de carbono en cada caso, U es un grupo alquileno con hasta 4 átomos de carbono, O, S, SO o SO_{2}, A es fenilo y X es alquileno de cadena lineal con 1 a 8 átomos de carbono y dado el caso está unido directamente a través de O, S, SO o SO_{2} al átomo de carbono que lleva los grupos W y U.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en los que
B
significa fenilo o naftilo,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y pueden estar sustituidos una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en los que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
6
7
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
8
9
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-pro- pilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie \hbox{S, N y/u O,}
R^{3}
significa hidrógeno, OH, F, Cl, Br, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2} o CH_{2}NHCH_{2},
U
significa alquileno de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo que dado el caso puede estar sustituido una a tres veces con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s- butilo, t-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, F, Cl, Br,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que puede contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono;
con la condición de que Y no puede ser fenilo ni fenilo sustituido exclusivamente con uno o dos restos del grupo formado por alquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, halógeno, CF_{3} u OCF_{3} cuando simultáneamente V falta o significa O, Q significa alquileno de cadena lineal con 1 a 10 átomos de carbono y dado el caso está enlazado con Y a través de un átomo de oxígeno, W es un grupo etileno o un grupo etanodiilo con 1 a 6 átomos de carbono en cada caso, U es un grupo alquileno con hasta 4 átomos de carbono, O, S, SO o SO_{2}, A es fenilo y X es alquileno de cadena lineal con 1 a 4 átomos de carbono y dado el caso está unido directamente a través de O, S, SO o SO_{2} al átomo de carbono que lleva los grupos W
y U.
Asimismo se prefieren de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) en los que
B
significa un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
y los demás sustituyentes son como se definió anteriormente.
\quad
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en los que
B
significa un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4}, NR^{4}CONR^{4}, NR^{4}CO, NR^{4}SO_{2}, COO, CONR^{4} o S(O)_{o},
\quad
en los que
\quad
R^{4} significa, independientemente de un resto R^{4} adicional dado el caso presente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo con 7 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, alquilo, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o significa 0, 1 ó 2,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CO, OCO, S-CO, CONR^{5} o NR^{5}SO_{2} y que pueden estar sustituidos una o varias veces con halógeno, hidroxi o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono, pudiendo estar unidos entre sí dado el caso dos átomos cualesquiera de la cadena anterior formando un anillo de tres a ocho miembros, o significa CONR^{5},
\quad
en los que
\quad
R^{5} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
p significa 0, 1 ó 2,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, COR^{8}, CN, SR^{8}, NO_{2}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12}, NR^{9}CONR^{9}R^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, arilalquilo con 8 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{15},
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede contener O o N,
\quad
en la que
\quad
R^{15} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso y estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado, carbonilalquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, halógeno, SR^{8}, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18}, CONR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{20}, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O o NR^{23},
\quad
en el que
\quad
R^{23} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
U
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo o un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
los cuales pueden estar sustituidos dado el caso una a tres veces con halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 6 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o arilalquilo con 7 a 12 átomos de carbono,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono.
\quad
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en los que
B
significa un heterociclo seleccionado de la serie
10
11
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que puede contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y puede estar sustituido una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en los que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
12
13
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
14
15
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2} o CH_{2}NHCH_{2},
U
significa alquileno de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo que dado el caso puede estar sustituido una a tres veces con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, F, Cl, Br,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que puede contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono.
De acuerdo con la invención se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y R^{2} representan en cada caso COOH.
Se prefieren especialmente los compuestos en los que B representa fenilo, R^{3} H, W CH_{2}CH_{2} o CH=CH, X (CH_{2})_{4},
U CH_{2}, A fenilo y R^{1} y R^{2} COOH, siendo V, Q, Y y r como se definieron anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales. En general son de mencionar en este caso las sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren la sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser las sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser igualmente sales metálicas o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención que posean un grupo carboxilo libre. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o etilendiamina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen invertida (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen invertida (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como de sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los diastereómeros, se pueden separar de manera conocida en los componentes estereoisoméricos homogéneos, por ejemplo por disociación de racematos o por separación cromatográfica. Los enlaces dobles presentes en los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en la configuración cis o trans (forma Z o E).
En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan en general el siguiente significado, salvo que se indique otra cosa:
Alquilo representa en general un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 1 a 20 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo, nonilo, decilo, dodecilo, eicosilo.
Alquileno representa en general un puente hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 1 a 20 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo metileno, etileno, propileno, \alpha-metiletileno, \beta-metiletileno, \alpha-etiletileno, \beta-etiletileno, butileno, \alpha-metilpropileno, \beta-metilpropileno, \gamma-metilpropileno, \alpha-etilpropileno, \beta-etilpropileno, \gamma-etilpropileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, dodecileno y eicosileno.
Alquenilo representa en general un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 2 a 20 átomos de carbono y uno o varios, preferentemente uno o dos, enlaces dobles. Son de mencionar a modo de ejemplo alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octenilo, isooctenilo.
Alquinilo representa en general un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 2 a 20 átomos de carbono y uno o varios, preferentemente uno o dos, enlaces triples. Son de mencionar a modo de ejemplo etinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo y 2-hexinilo.
Alquenodiilo representa en general un puente hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 2 a 20 átomos de carbono y uno o varios, preferentemente uno o dos, enlaces dobles. Son de mencionar a modo de ejemplo eteno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, propeno-1,2-diilo, 1-buteno-1,4-diilo, 1-buteno-1,3-diilo, 1-buteno-1,2-diilo, 2-buteno-1,4-diilo, 2-buteno-1,3-diilo, 2-buteno-2,3-diilo.
Alquinodiilo representa en general un puente hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 2 a 20 átomos de carbono y uno o varios, preferentemente uno o dos, enlaces triples. Son de mencionar a modo de ejemplo etino-1,2-diilo, propino-1,3-diilo, 1-butino-1,4-diilo, 1-butino-1,3-diilo, 2-butino-1,4-diilo.
Acilo representa en general alquilo inferior de cadena lineal o ramificado con 1 a 9 átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo. Son de mencionar a modo de ejemplo: Acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo.
Alcoxi representa en general un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 1 a 14 átomos de carbono unido a través de un átomo de oxígeno. Son de mencionar a modo de ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi o isooctoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan como sinónimos.
Alcoxialquilo representa en general un resto alquilo con hasta 8 átomos de carbono que está sustituido con un resto alcoxi con hasta 8 átomos de carbono.
Alcoxicarbonilo se puede representar, por ejemplo, mediante la fórmula
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- O alquilo
Alquilo representa en este caso generalmente un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 1 a 13 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo los siguientes restos alcoxicarbonilo: Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo.
Cicloalquilo representa en general un resto hidrocarbonado cíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Son de mencionar a modo de ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Cicloalcoxi representa en el marco de la invención un resto alcoxi cuyo resto hidrocarbonado es un resto cicloalquilo. El resto cicloalquilo presenta en general hasta 8 átomos de carbono. Como ejemplos son de mencionar: Ciclopropiloxi y ciclohexiloxi. Los términos "cicloalcoxi" y "cicloalquiloxi" se usan como sinónimos.
Arilo representa en general un resto aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.
Halógeno representa en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo.
Heterociclo representa en el marco de la invención generalmente un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3 a 10 miembros, por ejemplo de 5 ó 6 miembros, que puede contener hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O y que, en el caso de contener un átomo de nitrógeno, también puede estar unido a través de él. Son de mencionar a modo de ejemplo: Oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,2,3-triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. Se prefieren tiazolilo, furilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y tetrahidropiranilo. El término "heteroarilo" (o "hetarilo") representa un resto heterocíclico aromático. En las estructuras heterocíclicas mostradas en la presente solicitud sólo se indica en cada caso un enlace con el grupo vecinal, por ejemplo el enlace con la unidad Q en las estructuras heterocíclicas que se consideran para Y. No obstante, estas estructuras heterocíclicas pueden llevar independientemente otros sustituyentes según se indica.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
16
que comprende
[A] la transformación de aldehídos de fórmula general (II)
17
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U y X presentan el significado antes indicado, con la condición de que R^{1} y R^{2} no pueden representar grupos ácido carboxílico libres,
con compuestos de fósforo de fórmula general (III)
18
\quad
en la que
\quad
R^{3}, B, V, Q, Y y r presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 1 a 5 y
\quad
L representa un resto de fórmula
19
\quad
en la que
\quad
R^{39} y R^{40} significan independientemente alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono o fenilo y
\quad
Z significa un anión halogenuro o un anión tosilato,
en disolventes inertes y en presencia de una base,
y dado el caso la hidrólisis parcial o completa posterior de los restos R^{1} y R^{2} para obtener grupos ácido carboxílico libres;
o
[B] la transformación de compuestos de fórmula (IV)
20
\quad
en la que
\quad
Va representa O o S,
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, U, W, A, X presentan el significado antes indicado,
con compuestos de fórmula (V)
21
\quad
en la que
\quad
Q, Y presentan los significados antes definidos,
\quad
E significa un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada;
o
[C] la conversión de compuestos de fórmula (VI)
22
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, W, U, A, B presentan los significados antes definidos,
\quad
R^{1}_{b} y R^{2}_{b} representan independientemente CN o COOalq, en el que alq representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono,
con soluciones acuosas de ácidos fuertes o bases fuertes en los ácidos carboxílicos libres correspondientes;
o
[D] la transformación de compuestos de fórmula (VII)
23
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, Q, X, W, U, A, B presentan los significados antes definidos,
\quad
L' representa Br, I o el grupo CF_{3}SO_{2}-O,
con compuestos de fórmula (VIII)
(VIII)M-Z'
\quad
en la que
\quad
M representa un resto arilo o heteroarilo, un resto alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificado o un resto cicloalquilo, o un resto arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo,
\quad
Z' representa las agrupaciones -B(OH)_{2}, -CH\equivCH, -CH=CH_{2} o -Sn(nBu)_{3},
en presencia de un compuesto de paladio, dado el caso adicionalmente en presencia de un agente reductor y otros aditivos y en presencia de una base;
o
[E] la transformación de compuestos de fórmula (VII)
24
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, Q, X, W, U, A, B presentan los significados antes definidos,
\quad
L' representa Br, I o el grupo CF_{3}SO_{2}-O,
con compuestos de fórmula (IX)
(IX)NHR^{a}R^{b}
\quad
en la que
\quad
R^{a} y R^{b} representan independientemente entre sí hidrógeno o un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
en presencia de un compuesto de paladio, dado el caso adicionalmente en presencia de un agente reductor y otros aditivos adicionales y en presencia de una base;
o
[F] la transformación de compuestos de fórmula (IV)
25
\quad
en la que
\quad
Va representa O o S,
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, U, W, A, X presentan el significado antes indicado,
con compuestos de fórmula (X)
26
\quad
en la que
\quad
Q' presenta el mismo significado que Q o significa fenilo,
\quad
E y E' significan independientemente entre sí un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada o es un resto que contiene un grupo de este tipo,
y la transformación de los compuestos de fórmula (XI) así obtenidos
\vskip1.000000\baselineskip
27
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, U, V, W, X y E' presentan el significado antes indicado,
\quad
Q' presenta el mismo significado que Q o significa 1,4-CH_{2}-Ph-CH_{2}-,
con aminas de fórmula (XII)
(XII)NHR^{a}R^{b}
\quad
en la que
\quad
R^{a} y R^{b} representan independientemente entre sí hidrógeno o un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
o
[G] la transformación de compuestos de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
28
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
\newpage
con compuestos de fórmula (XIV)
29
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 1 a 5 y
\quad
E'' significa un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada;
o
[H] la transformación de compuestos de fórmula (XV)
30
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
\quad
E''' significa un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada,
con compuestos de fórmula (XVI)
31
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 1 a 5;
o
[I] primero la transformación de compuestos de fórmula (XVII)
32
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fórmula (XVIII)
33
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 0 a 5,
en una base de Schiff y después la reducción de ésta con agentes reductores usuales o su transformación directa en condiciones de una alquilación reductora en presencia de un agente reductor;
o
[J] primero la transformación de compuestos de fórmula (XIX)
34
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fórmula (XX)
35
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 0 a 5,
en una base de Schiff y después la reducción de ésta con agentes reductores usuales o su transformación directa en condiciones de una alquilación reductora en presencia de un agente reductor;
o
[K] la transformación de aldehídos de fórmula (XXI)
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\newpage
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fósforo de fórmula (XXII)
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
X y R^{1} presentan los significados antes indicados,
en compuestos de fórmula (XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r, B, X y R^{1} presentan los significados antes indicados,
y a continuación la transformación por reducción sucesiva del grupo alquilo y del grupo carbonilo y sustitución siguiente del grupo hidroxi, generado por reducción del grupo carbonilo, o del resto halógeno, generado a partir del grupo hidroxi por transformación con agentes de halogenación, con alcoholes, aminas primarias o tioles, así como, dado el caso, por oxidación siguiente a los compuestos sulfóxido o sulfonados correspondientes, en compuestos de fórmula (XXIV)
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r, B, X, A, R^{2} y R^{1} presentan los significados antes indicados,
\quad
U representa O, NH o S.
De acuerdo con la presente invención, en el procedimiento [A] significa Z preferentemente un anión halogenuro, muy preferentemente cloruro, bromuro o yoduro.
De acuerdo con la presente invención, la hidrólisis parcial o completa que se realiza dado el caso en el procedimiento [A] para obtener los grupos ácido carboxílico libres correspondientes se lleva a cabo preferentemente con ácidos fuertes, como, por ejemplo, HCl, o con bases fuertes, como, por ejemplo, NaOH o LiOH, que están presentes en solución acuosa o en mezclas de disolventes formadas por agua con alcoholes, como, por ejemplo, metanol, o
éteres.
Los disolventes inertes preferidos para el procedimiento [A] de acuerdo con la invención son los disolventes orgánicos convencionales que no se alteran en la condiciones de reacción. Para el procedimiento [A] de acuerdo con la invención se pueden usar preferentemente éteres, tales como dietiléter, éster butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno o éter de petróleo, o amidas, tales como dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico, o 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona, 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Naturalmente también es posible usar mezclas de los disolventes antes mencionados.
Las bases preferidas para el procedimiento [A] de acuerdo con la invención comprenden los compuestos básicos usados convencionalmente para reacciones básicas. Preferentemente se pueden usar hidruros de metales alcalinos, como, por ejemplo, hidruro sódico o hidruro potásico, o alcoholatos de metales alcalinos, tales como metanolato sódico, etanolato sódico, metanolato potásico, etanolato potásico o t-butilato potásico, o amidas, tales como amida sódica o diisopropilamida de litio o hexametildisilazano de sodio, o compuestos de organolitio, tales como fenil-litio, butil-litio o metil-litio. Para optimizar la reacción en el procedimiento [A] de acuerdo con la invención se puede añadir dado el caso un éter corona convencional, tal como 18-corona-6.
La elección del disolvente o de la base depende de la estabilidad, la sensibilidad a la hidrólisis o la actividad CH del compuesto de fósforo correspondiente. Como disolventes se usan muy preferentemente éteres, tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano, junto con un codisolvente, tal como dimetilformamida o 1,3-dimetiltetrahidropiridin-2-ona o 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona. Como bases se usan muy preferentemente alcoholatos de metales alcalinos, tales como t-butilato potásico, o compuestos de organolitio, tales como fenil-litio o butil-litio, o hidruro sódico.
La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -80ºC a +70ºC, preferentemente de -80ºC a +20ºC.
La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). En general, la reacción se realiza a presión normal.
En la realización de la reacción, los compuestos de fósforo se usan en general en una cantidad de 1 a 2 moles respecto a 1 mol de aldehído. Las bases se usan en general en una cantidad de 1 a 5 moles, preferentemente de 1 a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fósforo.
El procedimiento [A] de acuerdo con la invención se puede realizar, por ejemplo, añadiendo la base y, a continuación, el aldehído, dado el caso en un disolvente, al compuesto de fósforo disuelto o suspendido en un disolvente y calentando después dado el caso la mezcla. El procesamiento se lleva a cabo de manera convencional por extracción, cromatografía y/o cristalización.
En la realización del procedimiento [A] de acuerdo con la invención también es posible usar, en lugar de las sales fosfonio antes mencionadas, los fosforanos correspondientes (U es igual a -P(R^{12})_{3}=CHR) sintetizados previamente en una reacción separada a partir de las sales fosfonio correspondientes en ambiente básico. Sin embargo, ha resultado ventajoso realizar la reacción con los compuestos de fósforo en presencia de bases como procedimiento en un solo recipiente.
Los compuestos de fósforo de fórmula general (III) se pueden preparar mediante diferentes rutas mostradas a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento I - Variante 1
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el procedimiento no está limitado a los compuestos aquí representados a modo de ejemplo, en los que Y y B representan fenilo, Q una cadena alquileno y V falta, sino que en principio se puede realizar con compuestos con cualquier resto V, Q, Y y B.
\newpage
En el primer paso de reacción A de esta variante se transforman los compuestos de acetileno (IVa) con los bromobenzaldehídos (Va) en disolventes tales como trietilamina, acetonitrilo, piridina o mezclas de ellos, preferentemente en trietilamina, y en presencia de sales de cobre(I) y compuestos de paladio(0), preferentemente en presencia de halogenuros de cobre(I), como, por ejemplo, yoduro de cobre, y de cloruro de bis-(trifenilfosfano)-paladio, a una temperatura comprendida en el intervalo de -40ºC a +80ºC, preferentemente de 0ºC a +40ºC.
En el segundo paso de reacción B se reduce, a una temperatura comprendida en el intervalo de -40ºC a +60ºC, preferentemente de 0ºC a +40ºC, el compuesto de formilo (VIa) en disolventes tales como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres, tales como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o en disolventes básicos, tales como trietilamina, piridina o dimetilformamida, o en agua o en mezclas de los disolventes antes mencionados, usando como agentes reductores hidruros complejados como, por ejemplo, borohidruros o hidruros de aluminio, preferentemente borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, para obtener los compuestos hidroxílicos (VIIa).
En el tercer paso de reacción C se hidrogenan los compuestos (VIIa) en disolventes inertes, tales como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol o isopropanol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno o xileno, o en éteres, tales como dietiléter o tetrahidrofurano, o en acetato de etilo, muy preferentemente en metanol, y en presencia de catalizadores de metales nobles, tales como paladio o platino, a una temperatura comprendida en el intervalo de -30ºC a +80ºC, preferentemente de 0ºC a +40ºC, y a una presión de 1 bar a 50 bar, preferentemente de 1 bar a
20 bar.
Los pasos B y C también se pueden realizar en orden inverso.
En el cuarto paso D se broman los compuestos hidrogenados VIIIa por transformación con agentes de bromación como, por ejemplo, tribromuro de fósforo, bromuro de sulfonilo, bromuro de hidrógeno o tetrabromometano/trifenilfosfano, en disolventes inertes, tales como éteres, por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano, o hidrocarburos, tales como benceno o tolueno o, muy preferentemente, hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +60ºC, preferentemente de 0ºC a +40ºC. No obstante, también se pueden usar los compuestos de cloro correspondientes que se pueden obtener, por ejemplo, por transformación de los compuestos VIIIa con SOCl_{2}.
En el quinto paso de reacción E se transforman los compuestos bromados o clorados (IXa) con trifenilfosfano en disolventes inertes, tales como acetonitrilo o hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, o en benzonitrilo o dimetilformamida o dimetilsulfóxido o en un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, butanol o isopropanol, o sin disolventes, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a +200ºC, preferentemente de +20ºC a +180ºC, obteniéndose las sales fosfonio Xa.
Mediante este procedimiento se pueden obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los que falta V. En los compuestos de las fórmulas (IVa) a (Xa), el resto R^{3} presenta el significado antes definido.
Los compuestos de acetileno de fórmula (IVa) se pueden obtener de manera conocida, por ejemplo por transformación de las aminas o los sustratos cíclicos correspondientes con un grupo nucleófilo, por ejemplo derivados de fenol, derivados de anilina o derivados carbaniónicos, tales como los reactivos de Grignard, con w-haloalquinos en presencia de bases. Se prefieren especialmente los w-cloroalquinos como, por ejemplo, el 5-cloro-1-pentino. Como bases se pueden usar, por ejemplo, hidruros metálicos tales como hidruro sódico. La transformación en los compuestos de acetileno de fórmula (IVa) se puede realizar en disolventes orgánicos, como, por ejemplo, éteres, en especial tetrahidrofurano, a temperaturas de +20ºC a +80ºC y bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo de argón. En algunos casos puede resultar ventajoso añadir agentes complejantes tales como la triamida del ácido hexafosfórico. De forma alternativa, los compuestos de acetileno (IVa) se pueden obtener por transformación de los sustratos correspondientes con un grupo de sustitución nucleófila, por ejemplo compuestos de \omega-haloalquilfenilo, preferentemente compuestos de \omega-cloroalquilfenilo, con acetiluros como, por ejemplo, acetiluro sódico o acetiluro de litio, en condiciones conocidas para el experto (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, Wiley, página
429).
\newpage
Procedimiento I - Variante 2
41
en la que el procedimiento no está limitado a los compuestos aquí representados a modo de ejemplo, en los que Y y B representan fenilo, Q una cadena alquileno y V falta, sino que se puede realizar en principio con compuestos con cualquier resto V, Q, Y y B.
En el primer paso de reacción se broman los alcoholes usados como compuestos de partida, pudiéndose usar como agentes de bromación, por ejemplo, los compuestos expuestos en el paso D de la variante 1 del procedimiento I.
Los bromuros así obtenidos se transforman con trifenilfosfano como en el paso E de la variante 1 del procedimiento I.
En el paso de reacción siguiente se genera el iluro reactivo como se explicó anteriormente y se transforma con un bromobenzaldehído con el patrón de sustitución deseado.
A partir del compuesto así obtenido se pueden obtener los alcoholes primarios correspondientes (W' es un enlace directo) por transformación con una base, preferentemente t-butil-litio, en un disolvente inerte (tetrahidrofurano) a temperaturas bajas y la adición siguiente de un electrófilo correspondiente, tal como paraformaldehído u óxido de etileno. Los compuestos así obtenidos pueden transformarse opcionalmente con un hidroxialquino dado el caso protegido, tal como el tetrahidropiraniléter de alcohol propargílico, en las mismas condiciones que en el paso de procedimiento I de la variante 1 del procedimiento I (W' significa C\equivC) y convertirse a continuación en los alcoholes primarios mediante una hidrogenación que se puede realizar de forma análoga al paso C de la variante 1 del procedimiento I. Los alcoholes primarios así obtenidos se convierten en las sales fosfonio correspondientes de forma análoga a la variante 1 del procedimiento I.
Mediante este procedimiento se pueden obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los que falta V.
Los alcoholes usados en este procedimiento como compuestos de partida, por ejemplo compuestos hidroxialquiloxifenílicos o compuestos hidroxialquilfenílicos, se pueden adquirir en el mercado o bien se pueden sintetizar mediante reacciones convencionales conocidas para el experto.
En los compuestos expuestos en el diagrama anterior, el resto R^{3} presenta el significado antes definido.
Procedimiento II - Variante 1
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42 
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en la que el procedimiento no está limitado a los compuestos aquí representados a modo de ejemplo, en los que Y y B representan fenilo, Q una cadena alquileno y V representa O, sino que se puede realizar en principio con compuestos con cualquier resto V, Q, Y y B.
\newpage
En el primer paso de reacción de esta variante se transforman los compuestos de bromo (XIa) con los fenoles (XIIa) en disolventes preferidos, tales como agua o alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres, tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetiloximetano, o dimetilformamida o dimetilsulfóxido o acetonitrilo o cetonas como, por ejemplo, acetona, muy preferentemente en isopropanol, y en presencia de bases, tales como hidróxidos, carbonatos o alcoholatos de metales alcalinos como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etanolato sódico o t-butilato potásico, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 200ºC, preferentemente de +20ºC a +180ºC.
En el segundo paso B se transforman los feniléteres (XIIIa) con cloruro de tosilo en disolventes inertes, tales como éteres, por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o hidrocarburos, tales como benceno o tolueno, o hidrocarburos clorados, tales como cloroformo o cloruro de metileno, o en acetato de etilo, acetona o acetonitrilo, preferentemente en cloruro de metileno, y en presencia de bases, tales como trietilamina, piridina o dimetilaminopiridina, preferentemente en presencia de piridina, a una temperatura comprendida en el intervalo de -30ºC a +50ºC, preferentemente de -10ºC a +30ºC.
En el tercer paso de reacción C se transforman los compuestos de tosilo (XIVa) con trifenilfosfano en disolventes preferidos, tales como hidrocarburos, por ejemplo benceno o tolueno, benzonitrilo, acetonitrilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, o sin disolventes, muy preferentemente en acetonitrilo, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a +200ºC, preferentemente de +20ºC a +180ºC, obteniéndose las sales fosfonio (XVa).
En los pasos B y C, el compuesto hidroxílico XIIIa también se puede convertir primero en el bromuro y a continuación en la sal fosfonio de forma análoga a los pasos D y E de la primera variante del procedimiento A.
Mediante este procedimiento se pueden obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los que V representa O.
En el caso en el que B representa un heterociclo, el procedimiento también se puede realizar transformando, en lugar del bromuro (XIa), el alcohol correspondiente con un compuesto (XIIa) que, en lugar del grupo hidroxi situado directamente en el heterociclo, posee un grupo saliente adecuado, como, por ejemplo, un resto halógeno, un grupo tosilo, mesilo o triflato, y que presenta además un grupo éster en lugar del resto (CH_{2})_{m}OH. El compuesto de fórmula (XIIIa) se puede obtener por reducción siguiente del grupo éster con agentes reductores usuales, como, por ejemplo, LiAlH_{4}.
Procedimiento II - Variante 2
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en la que el procedimiento no está limitado a los compuestos aquí representados a modo de ejemplo, en los que Y y B representan fenilo, sino que se puede realizar en principio con compuestos con cualquier resto Y y B.
En esta variante se transforman los alcoholes correspondientes, por ejemplo compuestos hidroxialquilfenílicos, con hidrobromuro de trifenilfosfonio en un disolvente orgánico, como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura de +30ºC a +100ºC, preferentemente de +50ºC a +90ºC. Los compuestos de partida se pueden obtener de manera convencional. Por ejemplo, en el caso en el que V es igual O, se puede transformar un compuesto halogenado correspondiente, por ejemplo un compuesto haloalquilfenílico, preferentemente un compuesto cloro- o bromoalquilfenílico como, por ejemplo, bromuro de bencilo, con un alcohol correspondiente, por ejemplo un compuesto fenólico como, por ejemplo, alcohol 2-hidroxibencílico, en un disolvente orgánico, tal como un alcohol, preferentemente isopropanol, y en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato potásico, a una temperatura de +30ºC a +100ºC, preferentemente de +50ºC a 90ºC.
En los compuestos expuestos en los diagramas anteriores del procedimiento II, el resto R^{3} presenta el significado antes definido. El resto V puede faltar o representar O.
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Procedimiento II - Variante 3
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en la que el procedimiento no está limitado a los compuestos aquí representados a modo de ejemplo, en los que Y y B representan fenilo, sino que se puede realizar en principio con compuestos con cualquier resto Y y B.
En esta variante se convierte primero el alcohol en un halogenuro de acuerdo con el paso D del procedimiento I, variante 1, que a continuación se puede transformar en la sal fosfonio deseada de forma análoga al paso E del procedimiento I, variante 1.
En esta variante, Q y R^{3} presentan los significados antes indicados.
Los aldehídos de fórmula general (II) se pueden preparar, por ejemplo, dependiendo de los significados de los diferentes restos, mediante los siguientes procedimientos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento III
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En el primer paso de reacción A de esta variante se transforma la cetona XVIa (en la que o significa 3, 4 ó 5) con ésteres de ácido 4-halometilbenzoico o ésteres de ácido 4- halosulfenilbenzoico, en los que el resto halógeno es preferentemente cloro o bromo, y/o con los nitrilos correspondientes en disolventes inertes, tales como un éter, por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o dimetilformamida o dimetilsulfóxido o en mezclas de ellos, muy preferentemente en dimetilformamida, y en presencia de bases, tales como hidruros de metales alcalinos, amidas o alcoholatos, tales como hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, etilato potásico, etilato sódico, metilato potásico o t-butilato potásico, muy preferentemente en presencia de hidruro sódico, a una temperatura comprendida en el intervalo de -40ºC a +50ºC, muy preferentemente de -20ºC a +30ºC.
En el segundo paso de reacción B se transforman las cetonas XVIIa en disolventes tales como dimetilformamida o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol o isopropanol, o en agua o en mezclas de ellos, muy preferentemente en dimetilformamida o etanol, y en presencia de bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos o alcoholatos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato sódico, metanolato sódico, etanolato sódico, etanolato potásico o t-butanolato potásico, muy preferentemente en presencia de t-butanolato potásico, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a +150ºC, muy preferentemente de +20ºC a +100ºC, obteniéndose los compuestos XVIIIa.
En el tercer paso de reacción C se saponifican los compuestos XVIIIa en disolventes tales como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol o isopropanol, o en éteres, por ejemplo metiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o en hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, o ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido trifluoroacético, o en mezclas de ellos, muy preferentemente en ácido trifluoroacético, y en presencia de ácidos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético o ácido trifluoroacético, muy preferentemente en presencia de ácido acético, más preferentemente en presencia de ácido trifluoroacético como disolvente y como ácido, a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +60ºC, muy preferentemente de 0ºC a +30ºC, obteniéndose los ácidos carboxílicos XIXa.
En el cuarto paso D se reducen los ácidos carboxílicos XIXa en disolventes tales como éteres, por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o en hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, o en mezclas de ellos, muy preferentemente en tetrahidrofurano, usando compuestos de boro como agente reductor, por ejemplo borano o el complejo borano/sulfuro de dimetilo, a una temperatura comprendida en el intervalo de -40ºC a +60ºC, muy preferentemente de -20ºC a +30ºC, obteniéndose los compuestos hidroxílicos XXa.
En el quinto paso de reacción E se oxidan los compuestos hidroxílicos XXa en disolventes tales como éteres, por ejemplo dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano, o en hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, o en dimetilsulfóxido o en mezclas de ellos, muy preferentemente en diclorometano, usando agentes oxidantes tales como clorocromato de piridinio, sales de cromo(VI), dimetilsulfóxido/piridina/SO_{3}, cantidades catalíticas de perrutenato de tetraalquilamonio en presencia de óxido de N-metilmorfolina y tamiz molecular, dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo/trietilamina, muy preferentemente usando clorocromato de piridinio, cantidades catalíticas de perrutenato de tetraalquilamonio en presencia de N-metilmorfolina y tamiz molecular o dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo/trietilamina, dado el caso en presencia de bases tales como trietilamina, diisopropilamina, piridina o dimetilaminopiridina, muy preferentemente en presencia de trietilamina, a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +60ºC, muy preferentemente de 0ºC a +30ºC, obteniéndose los aldehídos XXIa.
Las cetonas cíclicas XVIa se pueden adquirir en el mercado o bien se pueden sintetizar mediante rutas convencionales conocidas para el experto, por ejemplo mediante la condensación de Dieckmann de los diésteres de ácido carboxílico correspondientes.
Los ésteres del ácido 4-clorometilbenzoico o los ésteres del ácido clorosulfenilbenzoico y/o los nitrilos correspondientes que se han de transformar con las cetonas XVIa se pueden adquirir en el mercado o bien se pueden sintetizar mediante rutas convencionales conocidas para el experto.
En los compuestos expuestos en el diagrama anterior del procedimiento III, los restos R^{2}, R^{35} y U presentan los significados antes definidos y o representa un número entero de 1 a 12.
Con el procedimiento III se pueden preparar los aldehídos (II) en los que X representa una cadena alquileno, U -CH_{2}-, R^{1} COOR^{35} y R^{2} CN o COOR^{26}.
Procedimiento IV
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En este procedimiento se convierte un diéster del ácido malónico (en el que como componente alcohólico R' se pueden usar un resto alilo o restos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, t-bu, o un resto bencilo) en un diéster del ácido malónico 2,2-disustituido mediante dos transformaciones sucesivas con los electrófilos correspondientes. Por ejemplo, el diéster del ácido malónico usado como compuesto de partida se puede transformar primero en presencia de una base, como, por ejemplo, hidruro sódico, trietilamina, carbonato potásico, hidróxido de sodio, DABCO, hidróxido de potasio, diisopropilamida de litio o amida de sodio, preferentemente hidruro sódico, con un electrófilo correspondiente, tal como un halogenuro, tosilato, mesilato o triflato correspondiente, por ejemplo un halogenuro tal como un éster de ácido \omega-cloro- o \omega-bromocarboxílico, por ejemplo éster metílico del ácido bromoacético, en un disolvente tal como dioxano, a temperaturas de 0 a 50ºC. En un segundo paso se puede transformar el derivado del diéster de ácido malónico monosustituido así obtenido por transformación con un electrófilo correspondiente, tal como un halogenuro, tosilato, mesilato o triflato correspondiente, por ejemplo un derivado 2-halobencílico tal como éster metílico del ácido 2-(bromometil)-benzoico, en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro sódico, trietilamina, carbonato potásico, hidróxido de sodio, DABCO, hidróxido de potasio, diisopropilamida de litio o amida de sodio, preferentemente hidruro sódico, y en un disolvente tal como dimetilformamida, a temperaturas de 0 a 50ºC. No obstante, las transformaciones con los dos electrófilos también se pueden realizar en orden inverso.
El derivado del diéster del ácido malónico 2,2-sustituido así obtenido se puede transformar en los derivados de ácido carboxílico correspondientes por reacción con un ácido como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético, o por reacción con una base, tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o mediante una reacción catalizada por paladio, como, por ejemplo, con ácido fórmico en presencia de un catalizador de Pd, preferentemente de un catalizador de Pd(II) tal como acetato de paladio(II), y un fosfano, tal como trifenilofosfano, y una base, tal como una amina, preferentemente trietilamina, en un disolvente tal como dioxano, a temperaturas de 20 a 120ºC, por disociación del éster y descarboxilación siguiente a temperaturas aumentadas.
Estos derivados de ácido carboxílico se pueden transformar a su vez en los alcoholes correspondientes mediante una reducción con agentes reductores convencionales, como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), hidruro de litio y aluminio o borohidruros, tales como borano, en tetrahidrofurano.
Estos alcoholes finalmente se pueden oxidar a los aldehídos correspondientes con agentes oxidantes débiles convencionales, tales como compuestos de Cr(VI) tales como PDC o PCC, permanganato potásico, dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo/trietilamina (oxidación de Dwern) o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), en presencia de una base, tal como óxido de N-metilmorfolina y tamiz molecular, o mediante la oxidación de Dess-Martin.
En los compuestos expuestos en el diagrama anterior del procedimiento IV, los restos R^{1}, R^{2}, U, X presentan los significados antes definidos, en los que, sin embargo, X no puede ser O y R^{1} y R^{2} no pueden ser funciones carboxilo libres.
Procedimiento V
47
En esta variante se transforma primero, bajo calentamiento, un derivado de benzaldehído con un tetrahidrofuranonfosforano en un disolvente orgánico, tal como dimetilsulfóxido. El alqueno así obtenido se transforma a continuación con agentes reductores convencionales, tales como Pd/H_{2}/C, en el derivado de 3-benzoilmetiltetrahidrofuranona correspondiente. Éste se convierte después, bajo calentamiento, en un derivado de ácido butírico mediante la apertura del anillo y la adición de un ácido tal como HBr. La reducción siguiente con agentes reductores usados convencionalmente para este propósito, tales como borano, en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, proporciona primero el alcohol correspondiente que a continuación se puede oxidar al aldehído con un agente reductor habitual, tal como dicromato de piridinio (PDC). La cadena lateral se puede modificar de forma correspondiente por transformación con un compuesto R^{1}-Xa-Nu en presencia de una base convencional, como, por ejemplo, NaHCO_{3}. No obstante, esta modificación de la cadena lateral también se puede realizar después de la transformación del aldehído con una sal fosfonio de acuerdo con el procedimiento A.
En los compuestos indicados en el esquema anterior, los restos R^{1} y R^{2} presentan los significados antes indicados. Xa presenta el significado antes indicado de X pero lleva adicionalmente un grupo nucleófilo Nu, como, por ejemplo, un grupo amino, y carece de los átomos de carbono ya presentes en la cadena lateral de la molécula.
Procedimiento VI
48
En este procedimiento se transforma un derivado de alqueno en disolventes tales como alcoholes, agua, benceno, tolueno, éteres tales como acetato de etilo, o en hidrocarburos tales como hexano, o en aminas tales como trietilamina, o en amoniaco, con un agente reductor, tal como hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico, tal como los óxidos o complejos solubles de paladio, platino, rutenio o níquel, o con un metal tal como litio o sodio, o con hidrazina o hidrazinas sustituidas con arilaralcoxi. El producto de esta reacción es un derivado de alcano en el que W en la fórmula general (I) significa -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. El intervalo de temperaturas normal para este procedimiento es de -20ºC a +30ºC.
En los compuestos expuestos en el diagrama anterior del procedimiento VI, los restos R^{26}, R^{35}, U y X presentan los significados definidos en la reivindicación 1. R' representa uno de los sustituyentes que pueden estar presentes en U de acuerdo con la reivindicación 1. R representa el resto de los compuestos de fórmula general (I) en los que R puede contener un resto arilo pero no un enlace doble.
El procedimiento B de acuerdo con la invención se puede realizar preferentemente en acetonitrilo por reacción de los compuestos (IV) y (V) en presencia de una base, tal como carbonato sódico, Et_{3}N, DABCO, K_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, Cs_{2}CO_{3}, y, dado el caso, con NaI como catalizador o NaH. La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +90ºC, preferentemente de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). En general, la reacción se realiza a presión normal.
En el procedimiento B de acuerdo con la invención se sintetiza un compuesto de fórmula (I) por sustitución nucleófila de un grupo saliente E del compuesto de fórmula (V) por la función hidroxi o tiol del compuesto de fórmula (IV). Como grupos salientes E se consideran, por ejemplo: Halógeno, por ejemplo Cl, Br, I, tosilato, mesilato o una función hidroxi activada por reactivos tales como azodicarboxilato de diisopropilo/PPh_{3} (reacción de Mitsonobu).
El compuesto de fórmula (IV) usado como compuesto de partida se puede preparar de forma análoga al procedimiento A por transformación de un compuesto de fosfonio correspondiente, como, por ejemplo, bromuro de 2-hidroxibenciltrifenilfosfonio, con un aldehído (II) correspondiente. Los compuestos de fórmula (V) se pueden adquirir en el mercado o se pueden preparar de manera convencional conocida para el experto.
En el procedimiento C de acuerdo con la invención se obtiene un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} representan en cada caso una función carboxilo libre mediante la conversión de funciones éster y/o nitrilo del compuesto (VI) en las funciones carboxilo libres correspondientes. Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, añadiendo soluciones acuosas de ácidos fuertes, como, por ejemplo, HCl o H_{2}SO_{4}, o de bases fuertes, como, por ejemplo, NaOH, KOH o LiOH. La reacción se puede realizar preferentemente en un disolvente orgánico convencional que no se altera en las condiciones de reacción o en agua. Preferentemente se pueden usar para el procedimiento C de acuerdo con la invención éteres tales como dietiléter, éster butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, o hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o éter de petróleo, o amidas tales como dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico, o 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ona, 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2-ona, acetonitrilo, acetato de etilo o dimetilsulfóxido. Naturalmente también es posible usar mezclas de los disolventes antes mencionados.
De acuerdo con la invención se prefiere, por ejemplo, la realización de la reacción en una mezcla de agua y metanol. La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +90ºC, preferentemente de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). La reacción se realiza en general a presión normal.
Los compuestos de fórmula (VI) usados como compuestos de partida se pueden sintetizar mediante una de las rutas descritas en la presente solicitud para la preparación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo según el procedimiento A.
En el procedimiento D de acuerdo con la invención se sintetiza un compuesto de fórmula (I) mediante la transformación, en medio básico, de un compuesto de fórmula (VII), que contiene un grupo L' que se puede sustituir, con un compuesto del grupo (VIII) en presencia de un compuesto de paladio, así como, dado el caso, de un agente reductor y otros aditivos adicionales. La reacción constituye formalmente un acoplamiento reductor de los compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII), como se describe, por ejemplo, en L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, ed., Wiley & Sons, 1994.
Como grupo L' que se puede sustituir en los compuestos de fórmula (VII) se puede usar, por ejemplo, un resto halógeno, tal como Br o I, o un grupo saliente convencional, como, por ejemplo, un resto triflato.
Los compuestos de fórmula (VIII) contienen un grupo reactivo Z' que se puede seleccionar del grupo formado por -B(OH)_{2}, -CH\equivCH, -CH=CH_{2} o -Sn(nBu)_{3}.
Como compuesto de paladio se puede usar un compuesto de paladio(II), como, por ejemplo, Cl_{2}Pd(PPh_{3})_{2} o Pd(OAc)_{2}, o un compuesto de paladio(0), como, por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4} o Pd_{2}(dba)_{3}. En caso necesario, se pueden añadir a la mezcla de reacción adicionalmente un agente reductor, como, por ejemplo, trifenilfosfina, BINAP u otros aditivos como, por ejemplo, Cu(I)Br, NBu_{4}NCl, LiCl o Ag_{3}PO_{4} (véanse a este respecto T. Jeffery, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. de Mejiere en "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", ed. F. Diederich, P.J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99-166).
La reacción se realiza en presencia de una base convencional como, por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaOH o trietilamina. Como disolventes se consideran los disolventes orgánicos antes mencionados en el procedimiento C, prefiriéndose especialmente los éteres como, por ejemplo, dimetoxietano. La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +90ºC, preferentemente de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). La reacción se realiza en general a presión normal.
Los compuestos de fórmula (VII) usados como compuestos de partida se pueden sintetizar mediante una de las rutas descritas en la presente solicitud para la preparación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo según el procedimiento A. Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden adquirir en el mercado o se pueden sintetizar de manera convencional conocida para el experto.
En el procedimiento E de acuerdo con la invención se sintetiza un compuesto de fórmula (I) mediante la transformación, en medio básico, de un compuesto de fórmula (VII), que contiene un grupo L' que se puede sustituir, con un compuesto del grupo (IX) en presencia de un compuesto de paladio, así como, dado el caso, de un agente reductor y otros aditivos adicionales. La reacción constituye formalmente un acoplamiento reductor de los compuestos de las fórmulas (VII) y (IX), como se describe, por ejemplo, en J.F. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 10, 2154.
Como grupo L' que se puede sustituir en los compuestos de fórmula (VII) se puede usar, por ejemplo, un resto halógeno, tal como Br o I, o un grupo saliente convencional, como, por ejemplo, un resto triflato.
Como compuesto de paladio se puede usar un compuesto de paladio(II), como, por ejemplo, Cl_{2}Pd(PPh_{3})_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} (dba = dibencilidenacetona) o Pd(OAc)_{2}, o un compuesto de paladio(0), como, por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}. En caso necesario, se pueden añadir a la mezcla de reacción adicionalmente un agente reductor, como, por ejemplo, trifenilfosfina o tributilfosfina, u otros aditivos como, por ejemplo, Cu(I)I.
La reacción se realiza en presencia de una base convencional como, por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaOH, NaOt-Bu o trietilamina. Como disolventes se consideran los disolventes orgánicos antes mencionados en el procedimiento C, prefiriéndose especialmente los éteres como, por ejemplo, dimetoxietano. La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +90ºC, preferentemente de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). La reacción se realiza en general a presión normal.
Los compuestos de fórmula (VII) usados como compuestos de partida se pueden sintetizar mediante una de las rutas descritas en la presente solicitud para la preparación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo según el procedimiento A. Los compuestos de fórmula (IX) se pueden adquirir en el mercado o se pueden sintetizar de manera convencional conocida para el experto.
En el procedimiento F de acuerdo con la invención se transforma primero un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (X) de forma análoga al procedimiento B. El compuesto de fórmula (X) posee dos grupos salientes E y E' que pueden representar independientemente, por ejemplo, halógeno, por ejemplo Cl, Br, I, tosilato, mesilato o una función hidroxi activada por reactivos tales como azodicarboxilato de diisopropilo/PPh_{3} (reacción de Mitsonobu), o restos que contienen grupos de este tipo, como, por ejemplo, restos haloalquilo tales como clorometilo. Los grupos salientes E y E', sin embargo, se han de elegir de tal manera que puedan reaccionar de forma selectiva e independiente. También se puede usar un exceso del compuesto de fórmula (X) en la transformación con el compuesto de fórmula (IV). En este caso, los grupos salientes E y E' también pueden ser iguales.
A continuación, el compuesto de fórmula (XI) así obtenido se transforma con una amina de fórmula (XII) en presencia de una base. La reacción se realiza en presencia de una base convencional, como, por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaOH, NaOt-Bu o trietilamina. Como disolventes se consideran los disolventes orgánicos antes mencionados en el procedimiento C, prefiriéndose especialmente el acetonitrilo. La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +90ºC, preferentemente de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). La reacción se realiza en general a presión normal. Dado el caso se puede añadir a la solución de reacción una cantidad catalítica de yoduro potásico.
Los compuestos de las fórmulas (X) y (XII) se pueden adquirir en el mercado o se pueden sintetizar de manera convencional conocida para el experto.
En los procedimientos G y H de acuerdo con la invención se transforma en cada caso un alcohol (XIII) o (XVI) con un compuesto con un grupo saliente (XIV) o (XV) convencional de acuerdo con una reacción de sustitución nucleófiia.
Como grupos salientes E'' y E''' en los compuestos de las fórmulas (XIV) y (XV) se consideran: Halógeno, por ejemplo Cl, Br, I, tosilato, mesilato o una función hidroxi activada por reactivos tales como azodicarboxilato de diisopropilo/PPh_{3} (reacción de Mitsonobu).
Como bases se consideran, por ejemplo, carbonato sódico, Et_{3}N, DABCO, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, NaH u óxido de plata/tamiz molecular. La reacción se puede realizar en general a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC a +90ºC, preferentemente de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal o a presión aumentada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). La reacción se realiza en general a presión normal. Como disolventes se consideran los disolventes orgánicos antes mencionados en el procedimiento C, prefiriéndose especialmente el benceno.
Los compuestos de las fórmulas (XIII) a (XVI) usados como compuestos de partida se pueden preparar mediante uno de los procedimientos I a IV, en los que están descritos como compuestos intermedios. El compuesto (XV) se puede preparar, además, a partir de un compuesto de fórmula XIII, por ejemplo mediante la bromación con PBr_{3} o CBr_{4}/PPh_{3}.
En los procedimientos I y J de acuerdo con la invención se transforma una amina de fórmula (XVIII) o (XIX) con un compuesto de carbonilo de fórmula (XVII) o (XX). Esto se puede llevar a cabo bajo la formación de una base de Schiff y mediante una reducción siguiente de la misma, o bien de forma directa en condiciones de una alquilación reductora.
En la primera variante, los reactantes se hacen reaccionar entre sí en condiciones convencionales (véase J. March, Advanced organic Chemistry, Wiley, 3ª ed., pág. 796 en adelante). La base de Schiff así obtenida se reduce a continuación con un agente reductor para dar el compuesto amino deseado. Como agentes reductores se pueden usar los agentes reductores usados habitualmente para este fin, como, por ejemplo, NaBH_{4}, H_{2}/Pd/C, NaBH(OAc)_{3} o NaCNBH_{3}.
En la segunda variante, los reactantes se hacen reaccionar entre sí en condiciones convencionales (véase J. March, Advanced organic Chemistry, Wiley, 3ª ed., pág. 798 en adelante) y en presencia de un agente reductor. Como agentes reductores se pueden usar los agentes reductores usados habitualmente para este fin, como, por ejemplo, H_{2}/Pd/C, NaCNBH_{3} o NaBH(OAc)_{3}.
Los compuestos de fórmula (XVII) usados como compuestos de partida se pueden preparar según uno de los procedimientos III o IV. Los compuestos de fórmula (XVIII) o (XX) usados como compuestos de partida se pueden sintetizar, por ejemplo, según procedimientos convencionales a partir de uno de los compuestos intermedios obtenidos en los procedimientos I o II. Así, por ejemplo, las aminas (XVIII) se pueden obtener de manera conocida por reducción de los halogenuros o tosilatos correspondientes con ftalimida (síntesis de Gabriel), y los aldehídos (XX), por oxidación de los alcoholes correspondientes. Los compuestos de fórmula (XIX) usados como compuestos de partida se pueden sintetizar a partir de uno de los compuestos intermedios obtenidos en los procedimientos III o IV, por ejemplo por transformación de un tosilato obtenido a partir de un alcohol correspondiente con bencilamina y disociación hidrogenolítica siguiente del grupo bencilo, o mediante la reacción del compuesto de fórmula (XVII) con bencilamina según el procedimiento [I] y la disociación hidrogenolítica siguiente del grupo bencilo.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los que U representa O, NH, S, SO o SO_{2} se pueden preparar mediante el procedimiento [K] de acuerdo con la invención. En este caso se transforman aldehídos de fórmula (XXI)
49
en la que
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fósforo de fórmula (XXII)
50
en la que
X y R^{1} presentan los significados antes indicados,
en los compuestos de fórmula (XXIII)
51
en la que
R^{3}, V, Q, Y, r, B, X y R^{1} presentan los significados antes indicados,
y a continuación se convierten en los compuestos de fórmula (XXIV)
52
en la que
R^{3}, V, Q, Y, r, B, X, U, A, R^{2} y R^{1} presentan los significados antes indicados,
por reducción sucesiva del grupo alqueno y del grupo carbonilo y sustitución siguiente del grupo hidroxi, generado por reducción del grupo carbonilo, o del resto halógeno, generado a partir del grupo hidroxi por transformación con agentes de halogenación, con alcoholes, aminas primarias o tioles, así como, dado el caso, por oxidación siguiente a los compuestos sulfóxido o sulfonados correspondientes.
Los aldehídos de fórmula (XXI) se pueden obtener, por ejemplo, a partir de los alcoholes usados como productos intermedios en los procedimientos I y II mediante reacciones de oxidación convencionales conocidas para el experto (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic Chemistry, 3ª ed., pág. 1057 en adelante, Wiley).
Los compuestos de fósforo de fórmula (XXII) se pueden preparar, por ejemplo, por transformación de derivados de ácidos alcanodicarboxílicos, por ejemplo de los monoésteres correspondientes, con derivados del ácido fosfonoacético, por ejemplo con los diésteres correspondientes. No obstante, también es posible sintetizarlos a partir de fosfitos, como, por ejemplo, fosfito de trietilo, con los derivados \alpha-halocetónicos correspondientes (reacción de Arbuzov, véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic Chemistry, 3ª ed., pág. 848 en adelante, Wiley).
La transformación de los compuestos de fórmula (XXI) con los compuestos de fórmula (XXII) se lleva a cabo en presencia de bases tales como hidruros de metales alcalinos, por ejemplo hidruro sódico, alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo t-butilato potásico, o en presencia de sales como, por ejemplo, MgCl_{2}, y bases tales como aminas, por ejemplo trietilamina, o la base de Hünig. La reacción se realiza preferentemente en disolventes orgánicos, muy preferentemente en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente o bajo un ligero calentamiento.
Los compuestos de carbonilo de fórmula (XXIII) así obtenidos se reducen a los alcoholes correspondientes según procedimientos convencionales conocidos para el experto (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic Chemistry, 3ª ed., pág. 809 en adelante, Wiley). Se prefiere especialmente el uso de hidruros metálicos complejos, tales como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), NaBH_{4} o NaBH_{4}/CeCl\cdot7H_{2}O. La reacción se realiza preferentemente bajo refrigeración y en disolventes orgánicos, como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol.
El enlace doble olefínico de los compuestos hidroxílicos así obtenidos se puede hidrogenar según procedimientos convencionales conocidos para el experto (véase, por ejemplo, J. March, Advanced organic Chemistry, 3ª ed., pág. 691 en adelante, Wiley). Se prefiere la hidrogenación con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, tal como Pd/C o níquel Raney, y en un disolvente orgánico como, por ejemplo, acetato de etilo.
La introducción del resto U-A-R^{2} se puede efectuar de varias maneras. Por ejemplo, el compuesto hidroxílico se puede transformar en condiciones de Mitsunobu (véase O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28) con los alcoholes, fenoles, aminas primarias o tioles correspondientes. El grupo hidroxi también se puede convertir primero en un grupo saliente que a continuación se puede sustituir por los alcoholes, fenoles, aminas primarias o tioles correspondientes en presencia de una base como, por ejemplo, DABCO, trietilamina, NaH, NaOH, KOH, LDA, azida sódica o, muy preferentemente, carbonato potásico. Como grupos salientes se prefieren de acuerdo con la invención restos halógeno, tales como Cl, Br o I, los cuales se pueden introducir por transformación del compuesto hidroxílico con, por ejemplo, SOCl_{2}, SOBr_{2}, POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5}, PBr_{3}, etc., el resto tosilato, que se puede introducir, por ejemplo, por transformación con cloruro de tosilo, el resto mesilato, que se puede introducir, por ejemplo, por transformación con MsCl, o el resto triflato, que se puede introducir por transformación con, por ejemplo, Tf_{2}O o TfCl.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención producen una vasodilatación, una inhibición de la agregación de trombocitos y una disminución de la tensión arterial, así como un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos son mediados por una estimulación directa de la guanilatociclasa soluble y un aumento de GMPc intracelular.
Por lo tanto, se pueden usar en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca, la angina de pecho estable e inestable, angiopatías periféricas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias, tales como el infarto del miocardio, el ataque de apoplejía, ataques transistorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, la prevención de reestenosis como las que se producen después de terapias trombolíticas, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), derivaciones, así como para el tratamiento de la arteriosclerosis, enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática o fibrosis pulmonar, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital, como, por ejemplo, hipertrofia de la próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia, así como para el tratamiento de
glaucoma.
Los compuestos de fórmula general (I) descritos en la presente invención también constituyen principios activos para combatir enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por trastornos del sistema NO/GMPc. Son especialmente adecuados para eliminar deficiencias cognitivas, para mejorar las capacidades de aprendizaje y de memoria y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como los estados de ansiedad, tensión y depresión, las disfunciones sexuales condicionadas por el sistema nervioso central y los trastornos del sueño, así como para la regulación de trastornos patológicos en la ingestión de alimentos, estimulantes y drogas.
Los principios activos son adecuados asimismo para la regulación de la circulación cerebral, constituyendo así agentes eficaces para combatir la migraña.
También son adecuados para prevenir y combatir las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía cerebral), tales como el ataque de apoplejía, las isquemias cerebrales y el traumatismo craneoencefálico. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención se pueden usar igualmente para combatir estados dolorosos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen, además, un efecto antiinflamatorio y, por lo tanto, se pueden usar como agentes antiinflamatorios.
Efecto vasodilatador in vitro
Se anestesian o sacrifican conejos por inyección intravenosa de tiopental sódico (aproximadamente 50 mg/kg) y se desangran. Se extrae la arteria safena y se divide en anillos de 3 mm de ancho. Los anillos se montan individualmente sobre una horquilla triangular, abierta por el extremo, formada por un alambre especial de 0,3 mm de grosor (Remanium®). Cada anillo se introduce bajo tensión previa en baños de órganos de 5 ml que contienen una solución de Krebs-Henseleit calentada a 37ºC y gaseada con carbógeno, con la siguiente composición (mM): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O: 1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10; albúmina de suero bovina: 0,001%. La fuerza de contracción se detecta con células Statham UC2, se amplifica, se digitaliza mediante un convertidor A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) y se registra en paralelo en un registrador de trazos continuos. Las contracciones se inducen mediante la adición de fenilefrina.
Después de varios (generalmente 4) ciclos de control se añade la sustancia que se ha de ensayar a concentraciones crecientes en cada pasada adicional y se compara la magnitud de la contracción obtenida bajo la influencia de la sustancia de ensayo con la magnitud de la contracción alcanzada en la última pasada preliminar. A partir de ello se calcula la concentración que es necesaria para reducir al 50% la contracción alcanzada en el control preliminar (CI_{50}). El volumen de aplicación normal es de 5 \mul. La proporción de DMSO en la solución del baño equivale a 0,1%.
Los resultados se muestran en la Tabla 1:
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TABLA 1 Efecto vasodilatador in vitro
Ejemplo Cl_{50} (nM)
26 1,9
29 2,5
30 3500
34 170
72 0,2
76 5,2
78 5,8
81 3,9
93 0,2
116 190
132 220
150 30
164 580 
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Estimulación de la guanilatociclasa soluble (GCs) recombinante in vitro
Los estudios acerca de la estimulación de la guanilatociclasa soluble (GCs) recombinante y los compuestos de acuerdo con la invención con y sin nitroprusiato sódico, así como con y sin el inhibidor de la GCs dependiente de hemo 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona (ODQ), se realizaron según el procedimiento descrito en detalle en la siguiente referencia bibliográfica: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer y J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23.
La guanilatociclasa carente de hemo se obtuvo añadiendo Tween 20 al tampón de la muestra (0,5% en la concentración final).
La activación de la GCs mediante una sustancia de ensayo se indica como estimulación de n veces de la actividad basal.
Los ensayos se muestran en la Tabla 2:
TABLA 2 Estimulación de la guanilatociclasa soluble (GCs) recombinante in vitro
Estimulación (n veces)
Ej. 93 GCs con hemo GCs sin hemo
Concentración Basal + SNP + ODQ Basal + ODQ
(\muM) (0,1 \muM) (10 \muM) (10 \muM)
0 1 15 1 1 1
0,1 17 45 84 436 392
1,0 23 44 151 476 435
10 33 54 178 541 500 
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En la Tabla 2 se aprecia que se obtiene una estimulación tanto de la enzima con hemo como de la sin hemo. Asimismo, la combinación de un estimulador de la GCs y de nitroprusiato sódico (SNP), un donador de NO, no muestra ningún efecto sinérgico, es decir que no se potencia el efecto del SNP, lo que cabría esperar en el caso de un estimulador de la GCs que actúa a través de un mecanismo dependiente de hemo. Además, el efecto del estimulador de la GCs de acuerdo con la invención no se bloquea mediante el inhibidor de la guanilatociclasa soluble dependiente de hemo ODQ. Por lo tanto, los resultados de la Tabla 2 demuestran el nuevo mecanismo de acción de los estimuladores de la guanilatociclasa soluble de acuerdo con la invención.
La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, contienen los compuestos de acuerdo con la invención, especialmente los compuestos de fórmula general (I), así como procedimientos para la elaboración de estas preparaciones.
Los principios activos también pueden estar presentes, dado el caso, en forma microencapsulada en uno o varios de los vehículos antes indicados.
Los compuestos con efecto terapéutico, especialmente los compuestos de fórmula general (I), deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, respecto a la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas también pueden contener otros principios activos farmacéuticos adicionales aparte de los compuestos de acuerdo con la invención, especialmente de los compuestos de fórmula general (I).
En general, para lograr los resultados deseados, ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, administrar el o los principios activos de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis. Una monodosis contiene el o los principios activos de acuerdo con la invención preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en particular de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se explica a continuación con más detalle mediante ejemplos preferidos no limitantes. Todos los datos cuantitativos se refieren a porcentajes en peso, salvo que se indique otra cosa.
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Ejemplos Abreviaturas
TA:
Temperatura ambiente
AE:
Acetato de etilo
BABA:
Acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético glacial/tampón fosfato pH 6 (50:9:25:15; fase orgánica)
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Eluyentes para la cromatografía en capa fina
T1E1:
Tolueno - acetato de etilo (1:1)
T1EtOH1:
Tolueno - metanol (1:1)
C1E1:
Ciclohexano - acetato de etilo (1:1)
C1E2:
Ciclohexano - acetato de etilo (1:2)
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Compuestos de partida Síntesis de los compuestos de fosfonio Ia: Ácido 2-(5-fenilpentiloxi)nicotínico
53
A una suspensión de 635 mg (15,9 mmoles) de hidruro sódico al 60% en 25 ml de DMF se añade lentamente a 0ºC 1,00 g (6,35 mmoles) de ácido 2-cloronicotínico y a continuación se agita durante 30 min a 0ºC. Se disuelven 1,15 g (6,98 mmoles) de 5-fenil-1-pentanol en 5 ml de DMF y se añaden lentamente gota a gota a la solución de reacción anterior. La solución se agita durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Después se calienta a 75ºC y se sigue agitando durante la noche. La sustancia se suspende en agua, después se añade acetato de etilo y la fase acuosa se acidifica con HCl 1M. Después se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío.
El producto se sigue transformando en forma bruta.
Ib: Ácido 2-(5-benciloxi)nicotínico
54
La síntesis se efectuó de forma análoga al ejemplo Ia con 4,00 g (25,4 mmoles) de alcohol bencílico como componente alcohólico.
Rendimiento: 5,02 g (86,4% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 5,60 (s, 2H).
IIa) 2-(5-Fenilpentoxi)-3-piridinilmetanol
55
Se disolvieron a 0ºC y bajo argón 500 mg (1,75 mmoles) del ácido del ejemplo Ia en 20 ml de tetrahidrofurano (THF). Después se añadieron lentamente 3,5 ml (3,5 mmoles) de una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF). Se hirvió durante 3 horas a reflujo. La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron lentamente 1 ml de agua, 1 ml de sosa cáustica 1 N y 3 ml de agua. Se añadieron otros 50 ml aproximadamente de agua a temperatura ambiente. Después se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó mediante sulfato de magnesio y se evaporó al vacío.
Rendimiento: 410 mg (86,4% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,60 (t, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 6H).
De forma análoga se preparó:
56
IIc: 3-(5-Fenilpentoxi)-2-piridinilmetanol
57
Se calientan durante la noche a reflujo 1,9 g (6,01 mmoles) de bromuro de fenilpentilo, 1,00 g (8,00 mmoles) de 2-hidroximetil-3-piridinol y 1,2 g (8,8 mmoles) de carbonato potásico. Se suspende en acetato de etilo, se lava con agua, sosa cáustica 2 N y agua, se seca y se evapora al vacío.
Rendimiento: 853 mg (52,3% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (m, 1H), 7,40-7,10 (m, 7H), 4,80 (d, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,00 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 6H).
IId) Alcohol 2-butiloxibencílico
58
Se calientan durante la noche a reflujo 12,4 g (90,5 mmoles) de bromuro de butilo, 11,2 g (90,5 mmoles) de alcohol 2-hidroxibencílico y 12,5 g (90,5 mmoles) de carbonato potásico en 270 ml de 2-propanol. La suspensión se enfría, se suspende en acetato de etilo, se lava con sosa cáustica 1 N y agua, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío.
Rendimiento: 12,8 g (78,3% del teórico).
R_{f} (SiO_{2}, C4E1): 0,14
De forma análoga se prepararon:
59
60
IIIa: 3-(Bromometil)-2-(5-fenilpentoxi)piridina
61
Se disuelven 410 mg (1,51 mmoles) del alcohol del ejemplo IIa en tolueno/diclorometano 2:1. Después se añaden 820 mg (3,03 mmoles) de tribromuro de fósforo y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La sustancia se suspende en una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca mediante sulfato de magnesio, se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 321 mg (63,8% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 6H).
IIIb: 2-Benciloxi-3-clorometilpiridina
62
Se disuelven 1,48 g (6,88 mmoles) del alcohol del ejemplo IIb en diclorometano y se añaden 5 ml (68,8 mmoles) de cloruro de tionilo. La solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se elimina el disolvente por evaporación al vacío. En este proceso el producto precipita en forma de hidrocloruro. Se suspende en agua y acetato de etilo, se lava con sosa cáustica, se seca y se evapora al vacío.
Rendimiento: 769 mg (47,9% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
De forma análoga se sintetizó:
63
IVa: Bromuro de (2-(5-fenilpentoxi)-3-piridinil)metiltrifenilfosfonio
64
Se calientan durante 4 horas a reflujo 321 mg (0,96 mmoles) del bromuro del ejemplo IIIa y 264 mg (1,00 mmol) de trifenilfosfina en 20 ml de tolueno. El disolvente se elimina por evaporación al vacío, y el residuo se tritura con etiléter, se filtra y se seca.
Rendimiento: 322 mg (56,3% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,80-7,10 (m, 21H), 6,80 (m, 2H), 5,45 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-1,30 (m, 6H).
De forma análoga se sintetizaron:
65
IVd: Bromuro de 2-(butiloxi)benciltrifenilfosfonio 
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66 
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Se calientan durante 5 horas a reflujo 8,2 g (45,5 mmoles) del alcohol bencílico IId y 15,6 g (45,5 mmoles) de hidrobromuro de trifenilfosfonio en 100 ml de acetonitrilo. El disolvente se elimina por evaporación al vacío y a continuación se añade dietiléter. El sólido se filtra y se seca al vacío. El producto se sigue transformando en forma bruta.
RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO): 7,80-6,70 (m, 19H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H).
De forma análoga se prepararon:
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67
68
69
70
V: 4-{[2-Oxodihidro-3(2H)-furaniliden]metil}benzoato de metilo
71
Se agita durante 18 horas a 80ºC una mezcla de 40,00 g (0,12 moles) de 3-(trifenilfosforaniliden)dihidro-2(3H)-furanona y 20,85 g (0,13 moles) de 4-formilbenzoato de metilo en 240 ml de dimetilsulfóxido. Tras el enfriamiento se añaden 400 ml de cloroformo y se extrae cinco veces con 200 ml de agua. La fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación a presión reducida. El residuo se mezcla con dietiléter y se seca al vacío a 40ºC.
Rendimiento: 17,82 g (66,4% del teórico)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 3,30 (m, 2H), 3,990 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
VI: 4-[(2-Oxotetrahidro-3-furanil)metil]benzoato de metilo
72
Se suspenden 20,00 g (0,09 mmoles) de 4-{[2-oxodihidro-3(2H)-furaniliden]metil}benzoato de metilo del ejemplo V en 240 ml de ácido acético glacial, se añaden 2,00 g de paladio al 10% sobre carbón y se hidrogena durante 4 horas a presión normal. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina por destilación a presión reducida.
Rendimiento: 19,00 g (92,4% del teórico)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
VII: Ácido 4-bromo-2-[4-(metoxicarbonil)bencil]butanoico
73
Se suspenden 9,00 g (38,42 mmoles) de 4-[(2-oxotetrahidro-3-furanil)metil]benzoato de metilo del ejemplo VI en 54 ml de una solución de HBr al 33 por ciento en ácido acético glacial y se agitan durante 40 min a 80ºC. La solución de reacción se vierte sobre agua helada, el precipitado generado se filtra con succión, se lava con agua y se seca al vacío a 40ºC.
Rendimiento: 11,01 g (90,9% del teórico)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
VIII: 4-(4-Bromo-2-formilbutil)benzoato de metilo
74
A 10,7 g (33,95 mmoles) del ácido 4-bromo-2-[4-(metoxicarbonil)bencil]butanoico del ejemplo VII en 200 ml de THF se añaden a 0ºC 40,74 ml (40,74 mmoles) de una solución de borano 1 M en THF y se agitan durante 2 horas bajo calentamiento a temperatura ambiente. El exceso de borano se descompone mediante la adición de agua. Tras la extracción con éter, la fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación a presión reducida. Quedan 10,23 g (33,92 mmoles) del 4-[4-bromo-2-(hidroximetil)-butil]benzoato de metilo muy inestable, que se disuelven inmediatamente en 100 ml de cloruro de metileno y se añaden gota a gota a una suspensión de 10,98 g (50,92 mmoles) de clorocromato de piridinio en 200 ml de cloruro de metileno. Al cabo de 3,5 horas, la solución se filtra a través de gel de sílice, se lava abundantemente con éter y el disolvente se elimina por destilación. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0,04-0,063 nm) con cloruro de metileno/metanol 3/1 como eluyente.
Rendimiento: 7,08 g (69,7% del teórico)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,85 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,70 (s, 1H).
IX: 4-((E/Z)-2-(2-Bromoetil-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]fenil}-3-butenil)benzoato de metilo
75
Se suspenden 5,97 g (10,03 mmoles) de bromuro de trifenil{2-[(5-fenilpentil)oxi]bencil}fosfonio (que se puede preparar de forma análoga a los ejemplos IId a IVd con bromuro de 5-fenilpentilo en lugar de bromuro de butilo) en 80 ml de THF y se añaden a 0ºC 7,52 ml de una solución de n-butil-litio 1,6 M en n-hexano. Se agita durante 30 minutos y a continuación se enfría a -20ºC, después de lo cual se añaden 3,00 g (10,03 mmoles) de 4-(4-bromo-2-formilbutil)benzoato de metilo del ejemplo VIII disueltos en 20 ml de THF. Después de permanecer otros 30 min más a -20ºC, se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0,04-0,063 nm) con ciclohexano/cloruro de metileno 1/1 como eluyente.
Rendimiento: 2,53 g (46,5% del teórico) de la mezcla de isómeros E/Z en una relación de 15:85.
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,40 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,85 (d, 2H).
X: 4-((E/Z)-2-(2-Yodoetil)-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]fenil}-3-butenil)benzoato de metilo
76
Se calientan durante 18 horas a reflujo 500,0 mg (0,930 mmoles) de 4-((E/Z)-2-(2-bromoetil-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]fenil}-3-butenil)benzoato de metilo del ejemplo IX y 153,95 mg (1,03 mmoles) de yoduro sódico en 2 ml de acetona. El sólido se elimina por filtración, se añade agua al filtrado y éste se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación al vacío.
Rendimiento: 550,3 mg (97% del teórico).
XI: 4-{4-[(2-Etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]-2-formilbutil}benzoato de metilo
77
Se calientan durante 1 hora a reflujo 0,500 g (1,67 mmoles) de 4-(4-bromo-2-formilbutil)benzoato de metilo del ejemplo VIII, 0,257 g (1,67 mmoles) de hidrocloruro del éster etílico de sarcosina y 0,309 g (3,68 mmoles) de hidrogenocarbonato sódico en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se enfría, se añaden 50 ml de agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (0,04-0,063 nm) con cloruro de metileno/metanol 100:3 como eluyente.
Rendimiento: 0,479 g (85,4% del teórico).
XII. Éster metílico del ácido 8-(2-hidroxifenil)-6-(4-metoxicarbonilfenoxi)-octanoico XIIa: 2-{[terc.-Butil(dimetil)silil]oxi}benzaldehído 
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78 
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A una solución de 10,00 g (81,89 mmoles) de salicilaldehído y 6,13 g (90,07 mmoles) de imidazol en 82 ml de DMF se añadieron 13,58 g (90,07 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMSCl). Se agitó a temperatura ambiente y la reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (ciclohexano/AE 10:1). Se añadió a la mezcla NaOH 1 N y se extrajo con éter de petróleo. Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/AE 10:1). Se obtuvieron 16,94 g (87,5%) de un líquido claro.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,18 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).
XIIb: Éster metílico del ácido 7-(dietoxifosforil)-6-oxoheptanoico 
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79 
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A una solución de 15,00 g (74,95 mmoles) de éster dietílico del ácido fosfonoacético en 400 ml de tolueno se añadieron gota a gota a 0ºC 30,34 g (299,79 mmoles) de trietilamina, así como 12,21 g (112,42 mmoles) de trimetilclorosilano. Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadieron 7,14 g (74,95 mmoles) de cloruro de magnesio. Se agitó durante una hora y se añadieron gota a gota 16,56 g (89,94 mmoles) de cloruro del éster monometílico del ácido adípico. La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió agua. Se extrajo con dietiléter, las fases orgánicas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo). Se obtuvieron 7,83 g (35,5%) de un líquido claro.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 1,59-1,66 (m, 4H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 2H), 3,07 (d, J = 22,9 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,14 (quint, J = 7,2 Hz, 4H).
XIIc: Éster metílico del ácido (E)-8-(2-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-oxo-7-octenoico
80
A una solución de 3,20 g (10,87 mmoles) de éster metílico del ácido 7-(dietoxifosforil)-6-oxoheptanoico del ejemplo XIIb en 53 ml de THF se añadieron bajo argón 0,26 g (10,87 mmoles) de hidruro sódico. Se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución de 9,06 mmoles de 2-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}benzaldehído del ejemplo XIIa en 20 ml de THF y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/AE 10:1). Se obtuvieron 2,51 g (67,8%) de un líquido incoloro.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,24 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,62-1,77 (m, 4H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,67 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,84 (m_{c} = 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 16,6 Hz, 1H).
XIId: Éster metílico del ácido (E)-8-(2-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-hidroxi-7-octenoico
81
A una solución de 1,436 g (3,86 mmoles) de CeCl_{3}\cdot7H_{2}O y 3,67 mmoles de éster metílico del ácido (E)-8-(2-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-oxo-7-octenoico del ejemplo XIIc en 30 ml de metanol se añadieron a 0ºC 0,146 g (3,86 mmoles) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a 0ºC y el progreso de la reacción se controló por cromatografía en capa fina. Se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/AE 10:2). Se obtuvieron 1,38 g (91,5%) de un líquido incoloro.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,01 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,13-1,54 (m, 7H), 2,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,99-4,11 (m, 1H), 5,93 (dd, J = 15,9 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,63-6,73 (m, 2H), 6,90 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H).
XIIe: Éster metílico del ácido 8-(2-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-hidroxi-octanoico
82
A una solución de 4,38 mmoles del compuesto del ejemplo XIId en 22,5 ml de acetato de etilo se añadieron 30 mg de paladio sobre carbón (10%). Se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que ya no se observó más absorción, se filtró a través de Celite y se eliminó el disolvente.
Rendimiento: 82,2%
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,25 (s, 3H), 0,26 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,20-1,84 (m, 9H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,66-2,78 (m, 2H), 3,49-3,62 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,75-6,84 (m, 1H), 6,85-6,94 (m, 1H), 7,02-7,19 (m, 2H).
XIIf: Éster metílico del ácido 8(2-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-(4-metoxicarbonilfenoxi)-octanoico
83
A una solución de 55,32 mg (0,36 mmoles) de éster metílico del ácido hidroxibenzoico y 95,36 mg (0,36 mmoles) de trifenilfosfina en 2,5 ml de THF se añadió gota a gota, en un plazo de 2 h, una solución de 0,24 mmoles del compuesto del ejemplo XIIe y 63,32 mg (0,36 mmoles) de DEAD en 2,5 ml de THF. Se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se añadieron 40 ml de dietiléter, se filtró y se eliminó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/AE 10:1).
Rendimiento: 64,3%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,20 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,31-1,77 (m, 6H), 1,84-2,07 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54-2,68 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,25-4,38 (m, 1H), 6,74-6,88 (m, 4H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
XII: Éster metílico del ácido 8-(2-hidroxifenil)-6-(4-metoxicarbonilfenoxi)-octanoico
84
A una solución de 1,30 g (2,53 mmoles) del compuesto del ejemplo XIIf se añadieron 2,78 ml (2,78 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (1 M en THF). Se agitó a temperatura ambiente, y el progreso de la reacción se siguió mediante TLC (gel de sílice, ciclohexano/AE 10:1, KMnO_{4}). Una vez completada la reacción, se añadió agua, se extrajo con dietiléter, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía y se obtuvieron 0,85 g (84,24%) de un líquido claro.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,32-1,78 (m, 6H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,33 (quint, J = 5,9 Hz, 1H), 5,31 (s a, 1H), 6,71-6,88 (m, 4H), 7,01-7,14 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
XIII: Éster metílico del ácido (7E)-8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-oxo-7-octenoico
85
A una suspensión de 0,25 g (10,19 mmoles) de hidruro sódico en 20 ml de THF se añadió gota a gota bajo argón una solución de 3,00 g (10,19 mmoles) de éster metílico del ácido 7-(dietoxifosforil)-6-oxo-heptanoico XIIb en 10 ml de THF. Al cabo de 30 min se añadió gota a gota una solución de 2,50 g (8,49 mmoles) de 2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]benzaldehído (se puede obtener a partir de salicilaldehído y cloruro de 4-ciclohexilbencilo) en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 2,82 g (76,41%)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10-1,98 (m, 14H), 2,23-2,74 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,88-7,08 (m, 2H), 7,15-7,43 (m, 5H), 7,47-7,63 (m, 1H), 7,95 (d, J = 16,4 Hz, 1H).
XIV: Éster metílico del ácido 8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-oxooctanoico 
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86 
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Se agitó durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno una suspensión de 2,80 g (6,44 mmoles) del éster metílico del ácido (7E)-8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-oxo-7-octenoico XIII y 0,06 g de Pd/C (10% de Pd) en 30 ml de acetato de etilo. El catalizador se separó por filtración a través de Celite y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 20:1).
Rendimiento: 2,30 g (81,7%)
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,62 (m, 9H), 1,69-1,96 (m, 5H), 2,20-2,39 (m, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,82-6,94 (m, 2H), 7,06-7,27 (m, 4H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H).
XV: Éster metílico del ácido (7E)-8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-hidroxi-7-octenoico
87
El éster metílico del ácido (7E)-8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-oxo-7-octenoico del ejemplo XIII se convirtió con borohidruro sódico en el alcohol correspondiente de forma análoga al ejemplo XIId. El rendimiento ascendió al 92,2%.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19-1,94 (m, 17H), 2,31 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,42-2,60 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,26 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,22 (dd, J = 16,1 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 6,87-6,97 (m, 3H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H).
\newpage
De forma análoga se preparó:
88
XVII: Éster metílico del ácido 6-bromo-8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-octanoico
89
A una solución de 500 mg (1,14 mmoles) del éster metílico del ácido 8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-hidroxioctanoico XVI en 5 ml de dietiléter se añadieron a 0ºC 140 mg (0,51 mmoles) de tribromuro de fósforo. Se agitó durante 1 h a 0ºC y durante otras 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua, se extrajo con ciclohexano y las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 290 mg (50,7%)
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,94 (m, 16H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44-2,58 (m, 1H), 2,68-2,81 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,98 (quint, J = 6,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,83-6,94 (m, 2H), 7,11-7,37 (m, 6H).
XVIII: 6-[2-(2-Hidroxifenil)etil]undecanodioato de dimetilo XVIIIa: 1,1,5-Pentanotricarboxilato de 1,1-dialil-5-metilo
90
A una solución de 2,00 g (69,62 mmoles) de éster dialílico del ácido malónico en 700 ml de dioxano se añadieron con cuidado 1,50 g (52,22 mmoles) de hidruro sódico. Una vez finalizado el desprendimiento de gas, la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución de 7,00 g (34,81 mmoles) de éster metílico del ácido 5-bromovalérico en 120 ml de dioxano. La solución se agitó durante 16 h a 110ºC. El precipitado generado se recogió por filtración, el disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en agua. Se extrajo con dietiléter, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 4,16 g (40,1%)
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,37-1,49 (m, 2H), 1,58-1,78 (m, 2H), 1,87-2,03 (m, 2H), 2,33 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,60-4,68 (m, 4H), 5,21-5,40 (m, 4H), 5,79-6,02 (m, 2H).
XVIIIb: 1,5,5,9-Nonanotetracarboxilato de 5,5-dialil-1,9-dimetilo
91
A una solución de 2,00 g (6,70 mmoles) de XVIIIa en 20 ml de dimetilformamida (DMF) se añadieron con cuidado 0,182 g (7,37 mmoles) de hidruro sódico. Una vez finalizado el desprendimiento de gas, se añadió una solución de 1,75 g (8,71 mmoles) de éster metílico del ácido 5-bromovalérico y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua, se extrajo con dietiléter, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 10:1)
Rendimiento: 2,39 g (86,4%)
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34-1,45 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,56-4,70 (m, 4H), 5,21-5,34 (m, 4H), 5,79-5,94 (m, 2H), 7,25-7,66 (m, 4H).
XVIIIc: Ácido 7-metoxi-2-(5-metoxi-5-oxopentil)-7-oxoheptanoico
92
A una solución de 10,00 g (24,24 mmoles) de XVIIIb en 85 mmoles de dioxano se añadieron 0,51 g (1,94 mmoles) de trifenilfosfina y 0,11 g (0,48 mmoles) de acetato de paladio. Se añadió una solución de 3,28 g (60,61 mmoles) de ácido fórmico y 8,10 g (80,00 mmoles) de trietilamina en 255 ml de dioxano. La solución se calentó durante 3 h a reflujo. Se eliminó el disolvente, y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo, después MeOH).
Rendimiento: 5,84 g (83,5%)
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20-1,42 (m, 4H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 4H), 2,18-2,34 (m, 5H), 3,62 (s, 6H).
XVIIId: 6-(Hidroximetil)undecanodioato de dimetilo
93
A una solución de 1,90 g (6,59 mmoles) de XVIIIc se añadieron gota a gota a -10ºC 8,49 ml de BH_{3} 1 M en THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y, una vez completada la reacción, se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto bruto se siguió transformando.
XVIIIe: 6-Formilundecanodioato de dimetilo
94
El compuesto XVIIId se convierte en el aldehído en las condiciones de la oxidación de Swern (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed., Wiley 1985, 1082). El producto bruto se sigue transformando.
XVIIIf: 6-[(E)-2-(2-Hidroxifenil)etenil]undecanodioato de dimetilo
95
A una suspensión de 3,03 g (6,61 mmoles) de bromuro de (2-hidroxibencil)-trifenilfosfonio en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) se añadieron lentamente gota a gota a -78ºC 8,15 ml de n-butil-litio (1,6 M en hexano). Se agitó durante 30 min a -78ºC, se retiró el baño de refrigeración y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. Se volvió a enfriar a -78ºC y se añadió una solución de 1,50 g (5,51 mmoles) de XVIIIe. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 5:1).
Rendimiento: 0,80 g (40,3%)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06-1,81 (m, 12H), 2,06-2,41 (m, 5H), 3,65 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 5,77 (dd, J = 15,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,76-6,94 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 1H).
XVIII: 6-[2-(2-Hidroxifenil)etil]undecanodioato de dimetilo 
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96 
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A una solución de 770 mg (2,14 mmoles) de XVIIIf en 15 ml de acetato de etilo se añadieron 20 mg de Pd/C (10% de Pd). Se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró con succión a través de Celite y el disolvente se eliminó.
Rendimiento: 766 mg (98,8%)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,68 (m, 12H), 2,02-2,16 (m, 4H), 2,27-2,36 (m, 4H), 2,53-2,60 (m, 2H), 3,67 (s, 6H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,79-6,91 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 2H).
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 6-(4-metoxicarbonilbencil)-8-(2-metoxifenil)-7-octenoico 
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97 
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Se suspenden a 0ºC bajo argón 77,4 mg (0,17 mmoles) de bromuro de 2-metoxibenciltrifenilfosfonio del ejemplo IVj en 20 ml de THF y se añaden 0,115 ml de butil-litio (0,18 mmoles, solución 1,6 M en hexano). La solución, de color naranja oscuro, se agita durante 30 min a 0ºC. A esta temperatura se añade gota a gota una solución de 51,2 mg (0,17 mmoles) de éster metílico del ácido 6-formil-7-(4-metoxicarbonilfenil)heptanoico (síntesis análoga al documento EP-A-0341551, pág. 32, ejemplo 44) en 15 ml de THF. La mezcla se agita durante 30 min a 0ºC. Se añade agua a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro sódico, se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La sustancia se cromatografía para su purificación en gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 9:1 a 1:1 como eluyentes.
Rendimiento: 17,7 mg (25,8% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (m, 2H), 7,40-6,70 (m, 6H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 16 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,80-2,50 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 6H).
\newpage
De forma análoga se sintetizaron:
98
99
100
101
102
103
104
105
19: Ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-metoxifenil)oct-7-enoico
106
Se disuelven 16,0 mg (0,04 mmoles) del diéster del ejemplo 1 en 1 de metanol y se añaden a 0ºC 0,5 ml de sosa cáustica al 45%. Se añaden a temperatura ambiente 0,2 ml de diclorometano. La solución se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se añade un poco de agua y se extrae con etiléter. La fase acuosa se ajusta a pH 2-3 con ácido sulfúrico al 10%, se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío.
Rendimiento: 7,0 mg (47,0% del teórico) en forma de una mezcla: 70,0% trans/30,0% cis.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): 7,95 (m, 2H), 7,80-7,10 (m, 6H), 6,60 (d, J = 16 Hz, 0,3H), 6,40 (d, J = 9 Hz, 0,7H), 6,25 (dd, J = 16 Hz, J = 8 Hz, 0,7H), 5,50 (t, J = 9 Hz, 0,3 H), 3,10-2,50 (m, 3H), 2,30 (m, 5H), 1,80-1,20 (m, 6H).
De forma análoga se sintetizaron:
107
108
109
110
111
112
113
114
37: Ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-feniloxifenil)-7-octenoico
115
Se suspenden a 0ºC bajo argón 294,5 mg (0,56 mmoles) de bromuro de 2-bencilbencil-trifenilfosfonio (preparado a partir del ejemplo IVn) en 20 ml de THF y se añaden 0,42 ml de butil-litio (0,72 mmoles, solución 1,6 M en hexano). La solución, de color naranja oscuro, se agita durante 30 min a 0ºC. A esta temperatura se añade gota a gota una solución de 125 mg (0,37 mmoles) de éster etílico del ácido 6-formil-7-(4-etoxicarbonilfenil)heptanoico (véase el documento EP-A-0341551) en 15 ml de THF. La mezcla se agita durante 30 min a 0ºC. Se añade agua a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro sódico, se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta la sequedad. El producto bruto se disuelve en 5 ml de metanol y se añaden a 0ºC 1,5 ml de sosa cáustica al 45%. Se añaden 0,2 ml de diclorometano a temperatura ambiente. La solución se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se añade un poco de agua y se extrae con etiléter. La fase acuosa se ajusta a pH 2-3 con ácido sulfúrico al 10%, se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío.
Rendimiento: 175 mg (brutos) en forma de una mezcla: 70,0% trans/30,0% cis.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 9,70 (s a, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,70-7,00 (m, 9H), 6,80 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,00 (dd, J = 16 Hz, J = 8 Hz, 0,7H), 5,45 (t, J = 9 Hz, 0,3H), 3,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50-2,20 (m, 3H), 1,80-1,20 (m, 6H).
De forma análoga se prepararon:
116
117
118
\begin{minipage}[t]{150mm} Condiciones de CL/EM: Columna: Symmetry C18, 2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/agua; gradiente: 10% acetonitrilo hasta 90% acetonitrilo; flujo: 0,5 ml/min; detector: UV 210 nm.\end{minipage}
44: Éster etílico del ácido 6-(4-etoxicarbonilbencil)-8-(2-hidroxifenil)-7(E)-octenoico
119
Se suspenden a 0ºC bajo argón 645,2 mg (1,44 mmoles) de bromuro de 2-hidroxibenciltrifenilfosfonio en 25 ml de THF y se añaden 2,2 ml de butil-litio (3,53 mmoles, solución 1,6 M en hexano). La solución, de color naranja oscuro, se agita durante 30 min a 0ºC. A esta temperatura se añade gota a gota una solución de 437 mg (1,31 mmoles) de éster etílico del ácido 6-formil-7-(4-etoxicarbonilfenil)heptanoico (véase el documento EP-A-0341551) en 2 ml de THF. La mezcla se agita durante 30 min a 0ºC. Se añaden a 0ºC agua y diclorometano, se calienta a temperatura ambiente y se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico. La mezcla se filtra a través de Extrelut y se evapora al vacío. El material bruto se cromatografía.
Rendimiento: 184 mg (33,2% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,25 (d, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,40 (d, 1H, J = 16 Hz), 5,85 (dd, 1H, J = 16 Hz, J = 9 Hz), 5,10 (s, 1H), 4,35 (c, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 12H).
45: Ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-hidroxifenil)-7(E)-octenoico
120
El diéster del ejemplo 44 se disuelve en 50 volúmenes de metanol y se añaden gota a gota a 0ºC 12 volúmenes de sosa cáustica. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se añade cloruro de metileno (aproximadamente 0,2 ml) hasta que la solución se vuelva transparente. Al cabo de 5 horas se añade un poco de agua, se cubre con éter, se separa, la fase acuosa se ajusta a pH 2-3 con ácido sulfúrico al 10%, se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca y se concentra por rotación.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,90 (d, 2H), 7,75-7,30 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,10 (dd, 1H, J = 16 Hz, J = 9 Hz), 4,70 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,80-1,10 (m, 6H).
46: Éster etílico del ácido 6-(4-etoxicarbonilbencil)-8-(2-hidroxifenil)-octanoico
121
En 20 ml de acetato de etilo se introducen 510,2 mg (1,44 mmoles) de éster etílico del ácido 6-(4-etoxicarbonilbencil)-8-(2-hidroxifenil)-7(E)-octenoico del ejemplo 44 y 250 mg de paladio al 10% sobre carbón activado y se hidrogenan con hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal. Al cabo de cinco horas, la mezcla se filtra a través de Celite y se evapora al vacío.
Rendimiento: 507,9 mg (99,1% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,20 (d, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,35 (c, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 15H).
47: Éster etílico del ácido 6-(4-etoxicarbonilbencil)-8-(2-((2-fenil)benciloxi)-fenil)-7(E)-octenoico
122
Se mezclan 97 mg (0,23 mmoles) del fenol del ejemplo 44, 67,9 mg (0,27 mmoles) de bromuro de 2-fenilbencilo y 47,5 mg (0,34 mmoles) de carbonato potásico en 5 ml de acetonitrilo y se calientan a reflujo. La mezcla se enfría, se filtra, se evapora al vacío y se cromatografía.
Rendimiento: 79 mg (58,4% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 7,90 (d, 2H), 7,50-6,70 (m, 15H), 6,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 16 Hz, J = 8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,35 (c, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (c, J = 6 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,20 (m, 12H).
De forma análoga se sintetizaron los siguientes compuestos:
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132 
\vskip1.000000\baselineskip
71: Ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-(2-fenilbenciloxi)fenil)-7(E)-octenoico 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 70 mg (0,12 mmoles) del éster dietílico del ejemplo 47 en 5 ml de metanol y se añaden 0,5 ml de sosa cáustica al 45%. La reacción es exotérmica. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se añaden 0,3 ml de diclorometano. Después de permanecer 20 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción se lava una vez con éter, se acidifica con ácido sulfúrico al 10%, se extrae dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se filtran a través de Extrelut y se concentran.
Rendimiento: 15 mg (20,0% del teórico)
CL/EM: R_{f}: 5,1 min, 535 (M+I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguente)
\newpage
De forma análoga se sintetizan las siguientes sustancias:
134
135
136
137
138
139
140
141 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 *  \begin{minipage}[t]{145mm} Preparado en forma de enantiómero
(-) puro a  partir del ejemplo 44 enantiomérico puro mediante los
ejemplos 46 y 69. La  separación de los enantiómeros del compuesto
del ejemplo 44 se llevó a cabo por  cromatografía en una fase
estacionaria quiral de poliamida/gel de sílice basada  en el
monómero
N-metacriloil-L-isoleucina-3-pentilamida,
que, tras la  polimerización radicalaria, se encuentra unida
covalentemente a un gel de sílice  modificado. En el documento
EP-A-0379917 se describen fases de
este  tipo.\end{minipage} \cr   {}\hskip0.15cm 
 \begin{minipage}[t]{145mm} Condiciones de CL/EM: Columna:
Symmetry C18  2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/agua; gradiente: 10%
acetonitrilo  hasta 90% acetonitrilo; flujo: 0,5 ml/min; detector:
UV 210
nm.\end{minipage} \cr}
95: Ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-heptoxifenil)octanoico
142
Se introducen 31,6 mg (0,07 mmoles) de ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-heptoxifenil)-7-octenoico del ejemplo 25 y 20 mg de paladio sobre carbón activado (al 10%) en 5 ml de acetato de etilo y se hidrogenan con hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal. Al cabo de 2 horas, la mezcla se filtra a través de Celite y se evapora al vacío.
Rendimiento: 15,6 mg (80,7% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 7,90 (d, 2H), 7,60-7,00 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 2,80-2,50 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,25 (m, 19H), 0,90 (t, 3H).
De forma análoga se preparó:
143
97: Éster etílico del ácido 6-(4-etoxicarbonilbencil)-8-(2-(5-N-morfolinopentiloxi)fenil)-7-(E)-octenoico
144
Se calientan durante la noche a reflujo 50 mg (0,09 mmoles) del bromuro del ejemplo 53, 15,2 mg (0,17 mmoles) de morfolina, 13,2 mg (0,1 mmol) de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro potásico en 5 ml de acetonitrilo. Se añaden 0,5 ml de agua, la solución se suspende en diclorometano, se filtra a través de Extrelut y se evapora al vacío.
Rendimiento: 50,0 mg (98,9% del teórico)
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,90 (d, 2H), 7,40-7,10 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 16 Hz, J = 8 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (c, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 7H), 2,25 (t, 2H), 1,70-1,20 (m, 18H).
De forma análoga se sintetizaron:
145
146
147 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} Condiciones de CL/EM: Columna:
Symmetry C18  2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/agua; gradiente: 10%
acetonitrilo  hasta 90% acetonitrilo; flujo: 0,5 ml/min; detector:
UV 210
nm.\end{minipage} \cr}
109: Ácido 6-(4-carboxibencil)-8-(2-(5-N-morfolinopentiloxi)fenil)-7-(E)-octenoico 
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 50 mg (0,09 mmoles) del éster dietílico del ejemplo 97 en 5 ml de metanol y se añaden 0,5 ml de sosa cáustica al 45%. La reacción es exotérmica. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se añaden 0,3 ml de diclorometano. Después de permanecer 20 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción se lava una vez con éter, se ajusta a pH 4 con ácido sulfúrico al 10%, se extrae dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
Rendimiento: 39,1 mg (86,6% del teórico)
RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O): 7,90 (d, 2H), 7,40-7,10 (m, 6H), 6,40 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 16 Hz, J = 8 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,70-1,20 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
De forma análoga se sintetizaron:
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
\begin{minipage}[t]{150mm} Condiciones de CL/EM: Columna: Symmetry C18 2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/agua; gradiente: 10% acetonitrilo hasta 90% acetonitrilo; flujo: 0,5 ml/min; detector: UV 210 nm.\end{minipage} 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Usando diferentes derivados halogenados se obtuvieron de forma análoga los siguientes ejemplos:
160
161
162
163
164
165
166 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 *  \begin{minipage}[t]{145mm} preparado en forma de enantiómero
puro a  partir del ejemplo 44 enantiomérico puro (véase también la
observación  en el ejemplo 93)\end{minipage} \cr  1)
 \begin{minipage}[t]{145mm} Condiciones de CL/EM: Columna:
Symmetry C18  2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/H _{2} O (0,1% ácido
fórmico); gradiente: 10%  acetonitrilo hasta 90% acetonitrilo;
flujo: 0,5 ml/min; detector: UV 210  nm.\end{minipage} \cr  2)
 \begin{minipage}[t]{145mm} Condiciones de CL/EM: Columna:
Symmetry C18  2,1x150 mm; eluyente: Acetonitrilo + 0,6 g de HCl al
30%/IL H _{2} O; gradiente:  10% acetonitrilo hasta 90%
acetonitrilo; flujo: 0,6 ml/min; detector: UV 210 
nm.\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
121: Éster metílico del ácido 7-{[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4-il]metoxi}-6-[4-(metoxicarbonil)bencil]heptanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven bajo argón 102,8 mg (0,32 mmoles) de 4-bromometil-2-(3-fluorofenil)-benzotiazol y 300 mg de MS3A en 5 ml de benceno. Se añaden a temperatura ambiente 82 mg (0,27 mmoles) de éster metílico del ácido 6-hidroximetil-7-(4-metoxicarbonilfenil)heptanoico (síntesis: véase el documento EP-A-0341551, pág. 31, ejemplo 42) y 92 mg (0,40 mmoles) de óxido de plata. La mezcla se agita durante seis días a temperatura ambiente. Se añaden aproximadamente 0,2 ml de agua, se filtra a través de Extrelut, se lava con tolueno, se concentra al vacío y se cromatografía.
Rendimiento: 64 mg (43,8% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,00-7,10 (m, 11H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 6H).
\newpage
De forma análoga se sintetizaron las siguientes sustancias:
168
169
170
130: Ácido 6-(4-carboxibencil)-7-{[2-(3-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4-il]-metoxi}heptanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el diéster del ejemplo 121 en 5 ml de metanol y se añaden 0,8 ml de sosa cáustica al 45%. Se añaden a temperatura ambiente 0,3 ml de diclorometano. Después de permanecer 20 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción se lava una vez con éter, se acidifica con ácido sulfúrico al 10%, se extrae dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se filtran a través de Extrelut y el disolvente se elimina por evaporación al vacío.
Rendimiento: 39,5 mg (38,5% del teórico)
CL/EM: 522 (M+I), R_{f} = 4,98 min
\newpage
De forma análoga se sintetizan las siguientes sustancias:
172
173 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{145mm} Condiciones de CL/EM: Columna:
Symmetry C18  2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/agua; gradiente: 10%
acetonitrilo  hasta 90% acetonitrilo; flujo: 0,5 ml/min; detector:
UV 210
nm.\end{minipage} \cr}
139: Ácido 6-(4-carboxibencil)-7-(4-metoxifenoxi)heptanoico
174
Se disuelven bajo argón 16,8 mg (0,14 mmoles) de 4-metoxifenol en dimetilformamida y se añaden a temperatura ambiente 7,5 mg (0,19 mmoles) de hidruro sódico (suspensión oleosa al 60%). Después de agitar durante 30 minutos a esta temperatura se añade una solución de 41,6 mg (0,10 mmoles) de éster etílico del ácido 7-bromo-6-(4-etoxicarbonilbencil)-heptanoico (se puede preparar a partir de éster metílico del ácido 6-hidroximetil-7-(4-metoxicarbonilfenil)heptanoico (síntesis: véase el documento EP-A-0341551, pág. 31, ejemplo 42) por transformación con agentes de bromación tales como PBr_{3}) en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 60ºC. Al cabo de 18 horas, la mezcla se enfría, se añade agua y se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora al vacío.
Rendimiento: 24 mg (59,6% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,90 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,30 (m, 7H).
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
175
143: Éster metílico del ácido 7-anilino-6-(4-metoxicarbonilbencil)heptanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 30,0 mg (0,33 mmoles) de anilina en diclorometano y se añaden 0,02 ml de ácido acético y una solución de 90,6 mg (0,30 mmoles) de éster etílico del ácido 6-formil-7-(4-metoxicarbonilfenil)-heptanoico (síntesis: véase el documento EP-A-0341551, pág. 32, ejemplo 44) en diclorometano. Después de permanecer 30 minutos a temperatura ambiente, la solución se enfría a 0ºC y se añaden 87,7 mg (0,41 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se añaden 0,2 ml de agua y se filtra a través de Extrelut. La sustancia se cromatografió para su purificación en 10 g de gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 3:1 a 1:1 como eluyentes.
Rendimiento: 52 mg (45,9% del teórico)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,70 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s a, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,70-1,30 (m, 6H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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De forma análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
177
148: Ácido 7-anilino-6-(4-carboxibencil)heptanoico 
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179 
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La sustancia se prepara de forma análoga al ejemplo 130 por saponificación del éster del ejemplo 143.
Rendimiento: 30,5 mg (74,8 del teórico)
CL/EM: 356 (M+I), R 3,9 min
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(Tabla pasa a página siguiente)
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De forma análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
180
153: 4-((E/Z)-2-{2-[(2-Etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)-oxi]fenil}-3-butenil)benzoato de metilo
181
Se suspenden 0,532 g (0,89 mmoles) de bromuro de trifenil-{2-[(5-fenilpentil)oxi]bencil}fosfonio (se puede preparar de forma análoga a los ejemplos IId a IVd con bromuro de 5-fenilpentilo en lugar de bromuro de butilo) en 10 ml de THF y se añaden a -20ºC 0,671 ml de una solución de n-butil-litio 1,6 M en n-hexano. Se agita durante 30 minutos a -20ºC, después de lo cual se añaden 0,300 g (0,89 mmoles) de 4-{4-[(2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]-2-formilbutil]benzoato de metilo del ejemplo XI disueltos en 3 ml de THF. Se sigue agitando durante 1 hora a -20ºC, se añaden 20 ml de agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación a presión reducida.
Rendimiento: 192,1 mg (37,1% del teórico) de una mezcla de E/Z (85:15)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,15 (t), 1,2-1,7 (m), 2,20 (s), 2,55 (t), 2,70 (m), 2,85 (m), 3,20 (s), 3,80 (s), 3,90 (m), 4,05 (c), 5,75 (s), 6,05 (dd), 6,35 (d), 6,90 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
154: Ácido 4-((E/Z)-2-{2-[(carboximetil(metil)amino]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)-oxi]fenil}-3-butenil)benzoico
182
A 130 mg (0,230 mmoles) de 4-((E/Z)-2-{2-[(2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)-oxi]fe-
nil}-3-butenil)benzoato de metilo del ejemplo 153 en 5 ml de metanol se añaden a 0ºC 1,2 ml de sosa cáustica al 45%. Tras el calentamiento a 22ºC se añade cloruro de metileno hasta que se genere una solución clara, y se sigue agitando durante 18 horas. La solución alcalina se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno. A continuación, la fase acuosa se ajusta dos veces a pH 2-3 con HCl 2 N y se extrae varias veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación al vacío.
Rendimiento: 55,9 mg (45,1% del teórico) de una mezcla de E/Z (85:15)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,05 (d), 1,40 (m), 1,65 (m), 2,55 (m), 2,80 (m), 3,0 (m), 3,20 (s), 3,85 (m), 3,50 (s), 3,90 (m), 6,03 (dd), 6,45 (d), 6,90 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
155: 4-((E/Z)-2-{2-[(2-Metoxi-2-oxoetil)sulfanil]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]-fenil}-3-butenil)benzoato de metilo
183
Se disponen 41,078 mg (1,03 mmoles) de hidruro sódico (al 80%) en 5 ml de THF y se añaden 104,32 mg (0,93 mmoles) de éster metílico del ácido mercaptoacético. Al cabo de 10 minutos se añaden 500,0 mg (0,930 mmoles) de 4-((E/Z)-2-(2-bromoetil)-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]fenil}-3-butenil)-benzoato de metilo del ejemplo IX disueltos en 2 ml de THF y se sigue agitando durante 18 horas a 22ºC. Se añaden con cuidado 20 ml de agua a la mezcla de reacción y ésta se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación al vacío. La purificación se lleva a cabo en gel de sílice (0,04-0,063 nm) con cloruro de metileno como eluyente.
Rendimiento: 300,10 mg (57,3% del teórico) de una mezcla de E/Z (85:15)
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,40 (m), 1,65 (m), 7,26 (t), 2,70 (m), 2,85 (m), 3,55 (s), 3,80 (s), 3,9 (m), 6,0 (dd), 6,45 (dd), 6,90 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
156: 4-((E/Z)-2-{2-[(2-Metoxi-2-oxoetil)amino]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]-fenil}-3-butenil)benzoato de metilo
184
Se calientan durante 48 horas a reflujo 200,0 mg (0,34 mmoles) de 4-((E/Z)-2-(2-yodoetil)-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]-fenil}-3-butenil)benzoato de metilo del ejemplo X, 43,107 mg (0,34 mmoles) de hidrocloruro del éster metílico de glicina, 4,195 mg (0,03 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 0,50 ml de trietilamina en 2,0 ml de etanol. Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina por destilación al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (0,04-0,063 nm) con cloruro de metileno/metanol 100:2.
Rendimiento: 48,00 mg (25,7% del teórico) de una mezcla de E/Z (85:15).
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,10 (t), 1,40 (m), 1,65 (m), 2,60 (m), 2,70 (m), 2,85 (m), 3,80 (s), 3,90 (m), 4,05 (c), 6,05 (dd), 6,35 (d), 6,85 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
157: Ácido 4-((E/Z)-2-{2-[(carboximetil)amino]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]-fenil}-3-butenil)benzoico 
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185 
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Se disuelven 40,40 mg (0,070 mmoles) de 4-((E/Z)-2-{2-[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]-fenil}-3-butenil)benzoato de metilo del ejemplo 156 en 1,50 ml de cloruro de metileno, se añaden 23,30 mg (0,16 mmoles) de metilsilanolato de potasio y se agita durante 18 horas a 22ºC. Se añade agua a la solución, se ajusta a pH 2 con HCl 2 N y se extrae con cloruro de metileno/metanol 2:1. La fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 34,60 mg (86,3% del teórico) de una mezcla de E/Z (85:15).
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 1,10 (t), 1,40 (m), 1,65 (m), 2,60 (m), 2,70 (m), 2,85 (m), 3,90 (m), 6,05 (dd), 6,35 (d), 6,85 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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De forma análoga a los ejemplos 153 a 157 se obtuvieron las siguientes sustancias:
186
187
Ejemplo 171 Éster metílico del ácido 6-(4-metoxicarbonilfenoxi)-8-(2-(4-ciclohexilbenciloxi)fenil)octanoico
188
La síntesis de este compuesto se llevó a cabo de forma análoga al ejemplo 47 a partir del compuesto del ejemplo XII y cloruro de 4-ciclohexilbencilo.
Rendimiento: 81,1%
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,14-2,08 (m, 20H), 2,39-3,97 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,29 (quint, J = 5,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,68-6,97 (m, 4H), 7,03-7,37 (m, 6 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
De forma análoga se preparó:
189
Ejemplo 173 Ácido 6-(4-carboxifenoxi)-8-(2-(4-ciclohexilbenciloxi)fenil)-octanoico
190
La síntesis de este compuesto se llevó a cabo de forma análoga al ejemplo 19 a partir del compuesto del ejemplo 171.
Rendimiento: 68,5%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18-2,08 (m, 20H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,44-2,57 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 4,33 (quint, J = 5,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82-6,94 (m, 2H), 7,05-7,34 (m, 6 H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
De forma análoga se preparó:
191
175: Éster etílico del ácido 4-[(3E)-2-(5-etoxi-5-oxopentil)-4-(2-{[4-(4-morfolinil)bencil]oxi}fenil)-3-butenil]benzoico
192
Se disponen 57,0 mg (0,10 mmol) del compuesto 18a en 2 ml de tolueno y se añaden sucesivamente 11 mg (0,12 mmoles) de morfolina, 23 mg (0,24 mmoles) de terc.-butilato sódico y 3 mg (0,01 mmol) de tri-terc.-butilfosfina. Tras añadir 5,0 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) se calienta bajo argón durante 18 horas a 100ºC. La solución de reacción se enfría, se añaden tolueno y agua, la mezcla se filtra a través de Extrelut y el disolvente se elimina por destilación al vacío. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo = 4:1 como eluyente. El diéster obtenido se saponifica de forma análoga al ejemplo 109.
Rendimiento: 16 mg (28%).
EM: 544 (M+I)
De forma análoga se prepararon:
193
178: Ácido 4-((3E)-2-(4-carboxibutil)-4-{2-[(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)metoxi]-fenil}-3-butenil)benzoico 
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194 
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Se disponen 100,0 mg (0,17 mmoles) de 18a en 3 ml de dimetoxietano y se añaden sucesivamente 28 mg (0,2 mmoles) de ácido 4-metilfenilborónico y 0,2 ml de una solución de carbonato sódico 2 M. Tras añadir 5,0 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) se calienta durante 18 horas a la temperatura de reflujo. La solución de reacción se enfría, se añaden diclorometano y agua, la mezcla se filtra a través de Extrelut y el disolvente se elimina por destilación al vacío. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo = 10:1 como eluyente. El diéster obtenido se saponifica de forma análoga al ejemplo 19.
Rendimiento: 80 mg (86%)
RMN-^{1}H (200 MHz, CD_{3}COCD_{3}): 7,95 (m, 4H), 7,40-7,10 (m, 16H), 6,52 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25-1,10 (m).
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
De forma análoga se preparan:
195
196 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1)  \begin{minipage}[t]{145mm} Condiciones de CL/EM: Columna:
Symmetry C18  2,1x50 mm; eluyente: Acetonitrilo/H _{2} O (0,1% ácido
fórmico);  gradiente: 10% acetonitrilo hasta 90% acetonitrilo;
flujo: 0,5 ml/min; detector:  UV 210
nm.\end{minipage} \cr}
186: Éster metílico del ácido 4-{[1-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}etil)-6-metoxi-6-oxohexil]amino}benzoico
197
A una solución de 500 mg (1,15 mmoles) del éster metílico del ácido 8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}-6-oxooctanoico XIV y 190 mg (1,26 mmoles) de éster metílico del ácido 4-aminobenzoico en 12,5 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron a 0ºC 217 mg (1,15 mmoles) de TiCl_{4} (1 M en CH_{2}Cl_{2}). Se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y después se añadieron 383 mg (1,72 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico. El progreso de la reacción se controló por cromatografía en capa fina y, una vez completada la reacción, se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente de ciclohexano/acetato de etilo 10:1 a 0:100).
Rendimiento: 320 mg (48,7%)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,07-2,00 (m, 16H), 2,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41-2,68 (m, 2H), 2,72-2,91 (m, 1H), 3,10-3,28 (m, 1H), 3,32-3,51 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,73-3,93 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81-6,97 (m, 2H), 7,05-7,39 (m, 5H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
187: Éster metílico del ácido 4-{[1-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}etil)-6-metoxi-6-oxohexil]sulfanil}benzoico
198
Se agitó durante 2 días a temperatura ambiente una suspensión de 0,30 g (0,60 mmoles) del éster metílico del ácido 6-bromo-8-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}octanoico XVII, 0,15 g (0,90 mmoles) de éster metílico del ácido 4-sulfanilbenzoico y 0,17 g (1,20 mmoles) de carbonato potásico en 15 ml de DMF. Se añadió a la mezcla NaOH 1 N. Se extrajo con dietiléter, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 15:1).
Rendimiento: 0,17 g (50,5%).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20-1,98 (m, 22H), 2,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42-2,56 (m, 1H), 2,72-2,92 (m, 2H), 3,23 (quint, J = 3,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,82-6,94 (m, 2H), 7,06-7,35 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
188: Éster metílico del ácido 4-{[1-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}etil)-6-metoxi-6-oxohexil]-sulfinil}benzoico
199
A una solución de 113 mg (0,19 mmoles) del éster metílico del ácido 4-{[1-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}etil)-6-metoxi-6-oxohexil]sulfanil}- benzoico 187 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron a 0ºC 47 mg (0,19 mmoles) de ácido metacloroperbenzoico. Se agitó durante 30 min a 0ºC, después se retiró el baño de refrigeración y se agitó durante otras 16 h más a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se lavó sucesivamente con una solución saturada de Na_{2}SO_{3}, una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, una solución saturada de NaCl y agua. Las fases orgánicas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 2:1).
Rendimiento: 62 mg (53,4%).
Mezcla de diastereómeros dr: 55:45
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,62 (m, 10H), 1,70-1,93 (m, 7H), 2,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,44-2,61 (m, 3H), 2,77-2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 3H, dia-1), 3,66 (s, 3H, dia-2), 3,94 (s, 3H), 4,87 (d, J = 16,1 Hz, 1H, dia-2), 4,90 (d, J = 16,3 Hz, 1H, dia-1), 5,01 (s, 2H, dia-2), 6,77-6,95 (m, 2H), 7,08-7,34 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H, dia-2), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H, dia-1), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H, dia-2), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H, dia-1).
189: Éster metílico del ácido 4-{[1-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}etil)-6-metoxi-6-oxohexil]-sulfonil}benzoico
200
A una solución de 113 mg (0,19 mmoles) del éster metílico del ácido 4-{[1-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}etil)-6-metoxi-6-oxohexil]sulfanil}- benzoico en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron a 0ºC 149 mg (0,86 mmoles) de ácido metacloroperbenzoico. Se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se lavó sucesivamente con una solución saturada de Na_{2}SO_{3}, una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, una solución saturada de NaCl y agua. Las fases orgánicas se secaron mediante Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 2:1).
Rendimiento: 110 mg (92,3%).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,66 (m, 10H), 1,71-1,93 (m, 7H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,81-6,89 (m, 2H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,12-7,31 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
190: Éster metílico del ácido 8-(2-(3-bromopropiloxi)-fenil)-6-(4-metoxicarbonilfenoxi)octanoico 
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201 
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Este compuesto se preparó de forma análoga al modo de proceder del ejemplo IId) a partir del compuesto del ejemplo XII) y 1,3-dibromopropano.
Rendimiento: 68,9%
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,32-1,80 (m, 6H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,13-2,36 (m, 4H), 2,55-2,84 (m, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 (quint, J = 5,7 Hz, 1H), 6,74-6,91 (m, 4H), 7,00-7,22 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma análoga al modo de proceder del ejemplo 97 a partir del ejemplo 190 y las aminas correspondientes:
202
203
204
205 
\newpage
Los derivados correspondientes de ácidos carboxílicos se pueden obtener a partir de los compuestos 186 a 198 de forma análoga al modo de proceder descrito en el ejemplo 109:
206
207
208
213: Ácido 8-(2-(4-ciclohexil)benciloxi)-fenil-6-(4-carboxibutil)octanoico
209
Este compuesto se preparó de forma análoga al modo de proceder del ejemplo 47 a partir del fenol del ejemplo XVIII, cloruro de 4-ciclohexilbencilo y carbonato potásico.
Rendimiento: 71,3%
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,11-1,54 (m, 22H), 1,63-1,84 (m, 5H), 2,14 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,37-2,61 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,79-6,92 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 11,91 (s a, 2H).

Claims (14)

1. Compuestos de fórmula general (I)
210
en la que
B
significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4}, NR^{4}CONR^{4}, NR^{4}CO, NR^{4}SO_{2}, COO, CONR^{4} o S(O)_{o},
\quad
en las que
\quad
R^{4} significa, independientemente de un resto R^{4} adicional dado el caso presente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo con 7 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, alquilo, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o significa 0, 1 ó 2,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CO, OCO, S-CO, CONR^{5} o NR^{5}SO_{2} y pueden estar sustituidos una o varias veces con halógeno, hidroxi o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono, pudiendo estar unidos entre sí dado el caso dos átomos cualesquiera de la cadena anterior formando un anillo de tres a ocho miembros, o significa CONR^{5},
\quad
en las que
\quad
R^{5} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
p significa 0, 1 ó 2,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, COR^{8}, CN, SR^{8}, NO_{2}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12}, NR^{9}CONR^{9}R^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en las que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, arilalquilo con 8 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{15},
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede contener O o N,
\quad
en la que
\quad
R^{15} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso y pueden estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado, carbonilalquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, halógeno, SR^{8}, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18}, CONR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{20}, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
en la que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\newpage
R^{3}
significa hidrógeno, OH, halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O o NR^{23},
\quad
en el que
\quad
R^{23} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
U
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo o un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
los cuales pueden estar sustituidos dado el caso una a tres veces con halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en la que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30} o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 6 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o arilalquilo con 7 a 12 átomos de carbono,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono;
con la condición de que Y no puede ser fenilo ni fenilo sustituido exclusivamente con uno o dos restos del grupo formado por alquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, halógeno, CF_{3}, OCF_{3} o CN cuando simultáneamente B es fenilo, V falta o significa O, Q significa alquileno de cadena lineal con 1 a 4 átomos de carbono y dado el caso está enlazado con Y a través de un átomo de oxígeno, W es un grupo alquileno o un grupo alquenodiilo con 1 a 6 átomos de carbono en cada caso, U es un grupo alquileno con hasta 4 átomos de carbono, O, S, SO o SO_{2}, A es fenilo y X es alquileno de cadena lineal con 1 a 8 átomos de carbono y dado el caso está unido directamente a través de O, S, SO o SO_{2} al átomo de carbono que lleva los grupos W y U.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
B
significa fenilo o naftilo,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y pueden estar sustituidos una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en el que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
211
212
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
213
214
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y pueden estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, OH, F, Cl, Br, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2} o CH_{2}NHCH_{2},
U
significa alquileno de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo que dado el caso puede estar sustituido una a tres veces con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, F, Cl, Br,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que puede contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono;
con la condición de que Y no puede ser fenilo ni fenilo sustituido exclusivamente con uno o dos restos del grupo formado por alquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, halógeno, CF_{3} u OCF_{3} cuando simultáneamente V falta o significa O, Q significa alquileno de cadena lineal con 1 a 10 átomos de carbono y dado el caso está enlazado con Y a través de un átomo de oxígeno, W es un grupo etileno o un grupo etanodiilo, U es un grupo alquileno con hasta 4 átomos de carbono, O, S, SO o SO_{2}, A es fenilo y X es alquileno de cadena lineal con 1 a 4 átomos de carbono y dado el caso está unido directamente a través de O, S, SO o SO_{2} al átomo de carbono que lleva los grupos W y U.
3. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
B
significa fenilo o naftilo,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y pueden estar sustituidos una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en el que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
215
216
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
217
218
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y pueden estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, OH, F, Cl, Br, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2} o CH_{2}NHCH_{2},
U
significa alquileno de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo que dado el caso puede estar sustituido una a tres veces con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, F, Cl, Br,
R^{2}
significa COOH,
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que puede contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa COOH,
con la condición de que Y no puede ser fenilo ni fenilo sustituido exclusivamente con uno o dos restos del grupo formado por alquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, halógeno, CF_{3} u OCF_{3} cuando simultáneamente V falta o significa O, Q significa alquileno de cadena lineal con 1 a 10 átomos de carbono y dado el caso está enlazado con Y a través de un átomo de oxígeno, W es un grupo etileno o un grupo etanodiilo, U es un grupo alquileno con hasta 4 átomos de carbono, O, S, SO o SO_{2}, A es fenilo y X es alquileno de cadena lineal con 1 a 4 átomos de carbono y dado el caso está unido directamente a través de O, S, SO o SO_{2} al átomo de carbono que lleva los grupos W y U.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
B
significa fenilo,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y pueden estar sustituidos una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en el que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
219
220
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
221
222
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y pueden estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-pro- pilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno,
W
significa CH_{2}CH_{2} o CH=CH,
U
significa CH_{2},
A
significa fenilo,
R^{2}
significa COOH,
X
significa (CH_{2})_{4},
R^{1}
significa COOH,
con la condición de que Y no puede ser fenilo ni fenilo sustituido exclusivamente con uno o dos restos del grupo formado por alquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, halógeno, CF_{3} u OCF_{3} cuando simultáneamente V falta o significa O, Q significa alquileno de cadena lineal con 1 a 10 átomos de carbono y dado el caso está enlazado con Y a través de un átomo de oxígeno, W es un grupo etileno o un grupo etanodiilo, U es CH_{2}, A es fenilo y X es (CH_{2})_{4}.
5. Compuestos de fórmula (I), en la que
B
significa un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4}, NR^{4}CONR^{4}, NR^{4}CO, NR^{4}SO_{2}, COO, CONR^{4} o S(O)_{o},
\quad
en los que
\quad
R^{4} significa, independientemente de un resto R^{4} adicional dado el caso presente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o arilalquilo con 7 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, alquilo, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o significa 0, 1 ó 2,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado o alquinodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CO, OCO, S-CO, CONR^{5} o NR^{5}SO_{2} y pueden estar sustituidos una o varias veces con halógeno, hidroxi o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono, pudiendo estar unidos entre sí dado el caso dos átomos cualesquiera de la cadena anterior formando un anillo de tres a ocho miembros, o significa CONR^{5},
\quad
en los que
\quad
R^{5} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
p significa 0, 1 ó 2,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, COR^{8}, CN, SR^{8}, NO_{2}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12}, NR^{9}CONR^{9}R^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, arilalquilo con 8 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{15},
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede contener O o N,
\quad
en la que
\quad
R^{15} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, CN, NO_{2}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que también pueden estar unidos a través de N,
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso y pueden estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado, carbonilalquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, halógeno, SR^{8}, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18}, CONR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un resto de fórmula SO_{2}R^{20}, pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto arilo a su vez una o varias veces con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con halógeno, hidroxi, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCOR^{9}, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi con hasta 6 átomos de carbono;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O o NR^{23},
\quad
en el que
\quad
R^{23} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
U
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo o un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
los cuales pueden estar sustituidos dado el caso una a tres veces con halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono en cada caso, que pueden contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 6 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o arilalquilo con 7 a 12 átomos de carbono,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono.
6. Compuestos según la reivindicación 5,
en los que
B
significa un heterociclo seleccionado de la serie
223
224
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que puede contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y puede estar sustituido una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en los que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
225
226 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
227
228
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2} o CH_{2}NHCH_{2},
U
significa alquileno de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo que dado el caso puede estar sustituido una a tres veces con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, F, Cl, Br,
R^{2}
significa COOR^{26} o CN,
\quad
en el que
\quad
R^{26} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono;
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que puede contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa CN o COOR^{35},
\quad
en el que
\quad
R^{35} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono.
7. Compuestos según la reivindicación 5,
en los que
B
significa un heterociclo seleccionado de la serie
229
230
r
significa 0 ó 1,
V
falta o significa O, NR^{4} o S(O)_{n},
\quad
en los que
R^{4}
significa hidrógeno,
n
significa 0,
Q
falta o significa alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado con hasta 15 átomos de carbono en cada caso, que puede contener uno o varios grupos seleccionados entre O, S(O)_{p}, NR^{5}, CONR^{5}, S-CO u OCO y puede estar sustituido una o dos veces con halógeno o hidroxi, o significa CONR^{5},
\quad
en los que
R^{5}
significa hidrógeno,
p
significa 0 ó 1,
Y
significa hidrógeno, NR^{6}R^{7}, fenilo, naftilo o un heterociclo seleccionado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
231
232 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
pudiendo estar sustituidos los restos cíclicos una a tres veces en cada caso con alquilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo de cadena lineal o ramificado, alquinilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, cicloalquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 7 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, NO_{2}, COR^{8}, SR^{8}, NR^{10}R^{11}, NR^{9}COR^{12} o CONR^{13}R^{14},
\quad
en los que
\quad
R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o alquiloxialquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido dado el caso una o varias veces con arilo con 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
R^{8} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o haloalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{9} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
\quad
R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN,
\quad
o pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes seleccionados entre R^{10} y R^{11} o R^{13} y R^{14} formando un anillo de cinco o seis miembros que puede estar interrumpido por O o N,
\quad
R^{12} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar sustituidos en cada caso una a tres veces con fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
233
234
\quad
los cuales pueden estar unidos directamente o a través de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, CONR^{9}, SO_{2}NR^{9}, alquileno de cadena lineal o ramificado, alquenodiilo de cadena lineal o ramificado, alquiloxi de cadena lineal o ramificado, oxialquiloxi de cadena lineal o ramificado, sulfonilalquilo de cadena lineal o ramificado, tioalquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso y pueden estar sustituidos una a tres veces con alquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado o alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso, fenilo, bencilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{17}R^{18} o NR^{16}COR^{19},
\quad
en los que
\quad
R^{16} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
\quad
R^{17}, R^{18} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, pudiendo estar sustituido el resto fenilo una a tres veces con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN, o un resto de fórmula SO_{2}R^{20},
\quad
en el que
\quad
R^{20} significa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
y
\quad
R^{19} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O o cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, los cuales además pueden estar sustituidos dado el caso con F, Cl, Br, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, amino, acetilamino, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3} o CN;
\quad
y/o los restos cíclicos pueden estar condensados con un carbociclo aromático o saturado con 1 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo aromático o saturado con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
R^{3}
significa hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo de cadena lineal o ramificado, haloalquilo de cadena lineal o ramificado, alcoxi de cadena lineal o ramificado o haloalcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono en cada caso,
W
significa CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2} o CH_{2}NHCH_{2},
U
significa alquileno de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono, O, NH, S, SO o SO_{2},
A
falta o significa fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo que dado el caso puede estar sustituido una a tres veces con metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s- butilo, t-butilo, CF_{3}, metoxi, etoxi, F, Cl, Br,
R^{2}
significa COOH,
X
significa alquileno de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que puede contener un grupo seleccionado entre O, S(O)_{r}, NR^{30}, o un carbociclo saturado o insaturado de tres a seis miembros con, dado el caso, uno o dos heteroátomos de la serie S(O)_{r}, NR^{32} y/u O, que presenta dado el caso uno o varios restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
\quad
en los que
\quad
r significa 0, 1 ó 2,
\quad
R^{30} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
\quad
R^{32} significa hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o fenilo,
R^{1}
significa COOH.
8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende
[A] la transformación de aldehídos de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
236 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U y X presentan el significado antes indicado, con la condición de que R^{1} y R^{2} no pueden representar grupos ácido carboxílico libres,
\newpage
con compuestos de fósforo de fórmula general (III)
237
\quad
en la que
\quad
R^{3}, B, V, Q, Y y r presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 1 a 5 y
\quad
L representa un resto de fórmula
238
\quad
en la que
\quad
R^{39} y R^{40} significan independientemente alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 12 átomos de carbono o fenilo y
\quad
Z significa un anión halogenuro o un anión tosilato,
en disolventes inertes y en presencia de una base,
y dado el caso la hidrólisis parcial o completa posterior de los restos R^{1} y R^{2} para obtener grupos ácido carboxílico libres;
o
[B] la transformación de compuestos de fórmula (IV)
239
\quad
en la que
\quad
Va representa O o S,
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, U, W, A, X presentan el significado antes indicado,
con compuestos de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
240 
\newpage
\quad
en la que
\quad
Q, Y presentan los significados antes definidos,
\quad
E significa un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada;
o
[C] la conversión de compuestos de fórmula (VI)
241
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, W, U, A, B presentan los significados antes definidos,
\quad
R^{1}_{b} y R^{2}_{b} representan independientemente CN o COOalq, en el que alq representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono,
con soluciones acuosas de ácidos fuertes o bases fuertes en los ácidos carboxílicos libres correspondientes;
o
[D] la transformación de compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
242
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, Q, X, W, U, A, B presentan los significados antes definidos,
\quad
L' representa Br, I o el grupo CF_{3}SO_{2}-O,
con compuestos de fórmula (VIII)
(VIII)M-Z'
\quad
en la que
\quad
M representa un resto arilo o heteroarilo, un resto alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificado o un resto cicloalquilo, o un resto arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo,
\quad
Z' representa las agrupaciones -B(OH)_{2}, -CHºCH, -CH=CH_{2} o -Sn(nBu)_{3},
en presencia de un compuesto de paladio, dado el caso adicionalmente en presencia de un agente reductor y otros aditivos y en presencia de una base;
o
[E] la transformación de compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
243 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, Q, X, W, U, A, B presentan los significados antes definidos,
\quad
L' representa Br, I o el grupo CF_{3}SO_{2}-O,
con compuestos de fórmula (IX)
(IX)NHR^{a}R^{b}
\quad
en la que
\quad
R^{a} y R^{b} representan independientemente entre sí hidrógeno o un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
en presencia de un compuesto de paladio, dado el caso adicionalmente en presencia de un agente reductor y otros aditivos y en presencia de una base;
o
[F] la transformación de compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
244 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
Va representa O o S,
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, U, W, A, X presentan el significado antes indicado,
\newpage
con compuestos de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
245 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
Q' presenta el mismo significado que Q de acuerdo con la reivindicación 1 o significa fenilo,
\quad
E y E' significan independientemente entre sí un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada o es un resto que contiene un grupo de este tipo,
y la transformación de los compuestos de fórmula (XI) así obtenidos
\vskip1.000000\baselineskip
246 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, U, V, W, X y E' presentan los significados antes indicados,
\quad
Q' presenta el mismo significado que Q de acuerdo con la reivindicación 1 o significa 1,4-CH_{2}-Ph-CH_{2}-,
con aminas de fórmula (XII)
(XII)NHR^{a}R^{b}
\quad
en la que
\quad
R^{a} y R^{b} representan independientemente entre sí hidrógeno o un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo aromático con 1 a 9 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
o
[G] la transformación de compuestos de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
\newpage
con compuestos de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
248 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 1 a 5 y
\quad
E'' significa un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada;
o
[H] la transformación de compuestos de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
249 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
\quad
E''' significa un grupo saliente que se sustituye en presencia de una base, o bien es una función hidroxi dado el caso activada,
con compuestos de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 1 a 5;
o
\newpage
[I] primero la transformación de compuestos de fórmula (XVII)
251
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fórmula (XVIII)
252
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 0 a 5,
en una base de Schiff y después la reducción de ésta con agentes reductores usuales o su transformación directa en condiciones de una alquilación reductora en presencia de un agente reductor;
o
[J] primero la transformación de compuestos de fórmula (XIX)
253
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, A, U, X presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fórmula (XX)
254
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
\quad
m significa un número entero de 0 a 5,
en una base de Schiff y después la reducción de ésta con agentes reductores usuales o su transformación directa en condiciones de una alquilación reductora en presencia de un agente reductor;
o
[K] la transformación de aldehídos de fórmula (XXI)
255
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r y B presentan los significados antes indicados,
con compuestos de fósforo de fórmula (XXII)
256
\quad
en la que
\quad
X y R^{1} presentan los significados antes indicados,
en compuestos de fórmula (XXIII)
257
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r, B, X y R^{1} presentan los significados antes indicados,
y a continuación la transformación por reducción sucesiva del grupo alquilo y del grupo carbonilo y sustitución siguiente del grupo hidroxi, generado por reducción del grupo carbonilo, o del resto halógeno, generado a partir del grupo hidroxi por transformación con agentes de halogenación, con alcoholes, aminas primarias o tioles, así como, dado el caso, por oxidación siguiente a los compuestos sulfóxido o sulfonados correspondientes, en compuestos de fórmula (XXIV)
\vskip1.000000\baselineskip
258 
\newpage
\quad
en la que
\quad
R^{3}, V, Q, Y, r, B, X, A, R^{2} y R^{1} presentan los significados antes indicados,
\quad
U representa O, NH o S.
9. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes.
10. Uso de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
11. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de medicamentos para el tratamiento de angina de pecho, isquemias e insuficiencia cardiaca.
12. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de medicamentos para el tratamiento de hipertensión, enfermedades tromboembólicas, arteriosclerosis y flebopatías.
13. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades fibróticas.
14. Uso según la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad fibrótica es la fibrosis hepática.
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