ES2295329T3 - Derivados de acido aminodicarboxilico halogenados en la cadena lateral como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I) en la que R1 significa halógeno; R2 significa H o halógeno; R3 significa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido poren halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3; así como sus sales, isómeros e hidratos.
Description
Derivados de ácido aminodicarboxílico
halogenados en la cadena lateral como medicamentos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de ácido aminocarboxílico halogenados en la cadena
lateral, que estimulan la guanilatociclasa soluble también a través
de un novedoso mecanismo de acción que tiene lugar sin
participación del grupo hemo de la enzima, a su preparación y a su
uso como medicamentos, en especial como medicamentos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmisión celular más
importante en las células de mamíferos es el monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP). Junto con monóxido de nitrógeno (NO), que
se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas,
conforma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la
biosíntesis de cGMP del trifosfato de guanosina (GTP). Los
representantes de esta familia conocidos hasta la fecha se pueden
dividir en dos grupos tanto según características estructurales,
como también según el tipo de ligandos: las guanilatociclasas
particuladas, estimulables por péptidos natriuréticos y las
guanilatociclasas solubles, estimulables por NO. Las
guanilatociclasas solubles están compuestas por dos subunidades y lo
más probable es que contengan un hemo por heterodímero, que es una
parte del centro regulador. Este tiene una importancia central para
el mecanismo de activación. El NO se puede unir al átomo de hierro
del hemo, aumentando así claramente la actividad de la enzima. Por
el contrario, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular con
NO. También el CO está en condiciones de atacar el átomo central
del hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor
que por
NO.
NO.
Por medio de la formación de cGMP y la
regulación resultante de ello de las fosfodiesterasas, los canales
iónicos y las proteínaquinasas, la guanilatociclasa desempeña un
papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en especial en
la relajación y la proliferación de las células de la musculatura
lisa, la agregación y la adhesión plaquetaria y la transmisión de
señales neuronales, así como en enfermedades basadas en un trastorno
de los procesos antes mencionados. En condiciones patofisiológicas,
puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo cual puede llevar, por
ejemplo, a hipertensión, una activación de las plaquetas, una mayor
proliferación celular, disfunción endotelial, aterosclerosis,
angina pectoris, insuficiencia cardíaca, trombosis, apoplejía e
infarto de miocardio.
Una posibilidad de tratamiento independiente de
NO, dirigida a la influencia de la vía de señalización de cGMP en
organismos, para este tipo de enfermedades es un enfoque prometedor
en virtud de la elevada eficacia esperada y los pocos efectos
secundarios.
Para la estimulación terapéutica de la
guanilatociclasa soluble, se usaron hasta ahora exclusivamente
compuestos como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Se
forma por bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble por
acciones sobre el átomo central de hierro del hemo. Además de los
efectos secundarios, la generación de tolerancia pertenece a las
decisivas desventajas de esta forma de tratamiento.
En los últimos años se describieron algunas
sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente,
es decir, sin previa liberación de NO como, por ejemplo,
3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol
(YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226;
Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), ácidos
grasos (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279),
hexafluorofosfato de difenilyodonio (Pettibone et al., Eur.
J. Pharmacol. 116 (1985), 307), isoliquiritigenina (Yu et
al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), así como distintos
derivados de pirazol sustituidos (WO 98/16223, WO 98/16507 y WO
98/23619).
Los estimuladores descritos previamente de la
guanilatociclasa soluble estimulan la enzima ya sea directamente a
través del grupo hemo (monóxido de carbono, monóxido de nitrógeno o
hexafluorofosfato de difenilyodonio) por interacción con el centro
de hierro del grupo hemo y una modificación de la conformación
resultante, que lleva al aumento de la actividad enzimática (Gerzer
et al., FEBS Lett. 132(1981), 71), o a través de un
mecanismo dependiente de hemo que es independiente de NO, pero que
lleva a una potenciación de la acción estimuladora de NO o CO (por
ejemplo, YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med.
(1999) 14; o los derivados de pirazol descritos en los documentos
WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619).
La acción estimuladora de isoliquiritigenina y
de ácidos grasos afirmada en la literatura como, por ejemplo, ácido
araquidónico, endoperóxido de prostaglandina e hidroperóxidos de
ácidos grasos sobre la guanilatociclasa soluble no se pudo
confirmar (compárese, por ejemplo, Hoenicka et al., J. Mol.
Med. 77 (1999), 14).
Si se separa el grupo hemo de la
guanilatociclasa soluble, la enzima sigue mostrando una actividad
basal catalítica comprobable, es decir, se forma cGMP tanto antes
como después. La actividad basal catalítica restante de la enzima
libre de hemo no se puede estimular por medio de ninguno de los
estimuladores conocidos mencionados con anterioridad.
Se describió una estimulación de
guanilatociclasa soluble libre de hemo por medio de protoporfirina
IX (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Sin
embargo, la protoporfirina IX se puede considerar símil del aducto
de hemo de NO, por lo cual la adición de protoporfirina IX a la
guanilatociclasa soluble podría llevar a la formación de una de las
estructuras de la enzima correspondiente a la guanilatociclasa
soluble con contenido de hemo, estimulada con NO. Esto también se
justifica por el hecho de que la acción estimuladora de la
protoporfirina IX se incrementa a través del estimulador
YC-1 previamente descrito, independiente de NO, pero
dependiente de hemo (Mülsch et al., Naunin Schmiedebergs
Arch. Pharmacol. 355, R47).
Contrariamente a los compuestos previamente
descritos, conocidos del estado de la técnica como estimuladores de
la guanilatociclasa soluble, los compuestos según la invención están
en condiciones de estimular tanto la forma que contiene hemo como
también la forma libre de hemo de la guanilatociclasa soluble. La
estimulación de la enzima se realiza en el caso de estos nuevos
estimuladores a través de una vía independiente de hemo, lo cual
también se justifica por el hecho de que los nuevos estimuladores en
la enzima con contenido de hemo no muestran, por un lado, un efecto
sinérgico con NO y, por otro, se puede bloquear la acción de estos
novedosos estimuladores por medio del inhibidor dependiente de hemo
de la guanilatociclasa soluble,
1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-ona
(ODQ).
(ODQ).
El documento
EP-A-0 341 551 revela derivados de
ácido alquenoico como medicamentos para el tratamiento de
enfermedades del sistema cardiovascular.
Esto representa un nuevo enfoque terapéutico
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y otras
afecciones tratables por influencia de la vía de señalización de
cGMP en organismos.
En el documento
EP-A-0 345 068, se describe, entre
otras cosas, el ácido aminoalcancarboxílico (1) como producto
intermedio en la síntesis de antagonistas de GABA:
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En el documento WO 93/00359, se describe el
ácido aminoalcancarboxílico (2) como intermedio en la síntesis de
péptidos, cuya aplicación como principio activo se describe para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En ninguno de estos dos documentos se describe,
sin embargo, que estos ácidos aminoalcancarboxílicos pueden ejercer
un efecto estimulador independiente del grupo hemo que se halla en
la enzima sobre la guanilatociclasa
soluble.
soluble.
Más allá de ello, se conocen sustancias con
estructuras similares a los compuestos según la invención de los
documentos WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780 y WO 01/19778.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno;
- R^{2}
- significa H o halógeno;
- R^{3}
- significa cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8} o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CF_{3};
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
De acuerdo con una forma de realización
preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la
fórmula (I),
en la
que
- R^{1}
- significa F o Cl;
- R^{2}
- significa H;
- R^{3}
- representa cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8} o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido por F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, CF_{3};
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
De acuerdo con una forma de realización de
especial preferencia, la presente invención se refiere a compuestos
de la fórmula (I), en la que
- R^{1}
- significa F o Cl;
- R^{2}
- significa H;
- R^{3}
- significa ciclohexilo, 1-ciclohexenilo o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido por F, Cl, t-butilo, OMe, CF_{3};
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales.
En general, se mencionan aquí sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
En el marco de la presente invención, se
prefieren sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente
inocuas de los compuestos según la invención pueden ser sales de
las sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren en especial, por
ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
\newpage
Las sales fisiológicamente inocuas también
pueden ser sales metálicas o de amonio de los compuestos según la
invención, que poseen un grupo carboxilo libre. Se prefieren en
especial, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de
calcio, así como sales de amonio, derivadas de amoníaco, o aminas
orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina,
di-o trietanolamina, diciclohexilamina,
dimetilaminoetanol, arginina, lisina o etilendiamina.
Los compuestos según la invención pueden existir
en formas estereoisoméricas que se comportan ya sea como imagen e
imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como imagen e
imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere así
tanto a los enantiómeros o diastereómeros, como también a sus
correspondientes mezclas. Las formas racémicas también se pueden
separar como los diastereómeros de manera conocida, por ejemplo,
por separación de racematos o separación cromatográfica, en los
componentes individuales estereoisoméricos. Los enlaces dobles
existentes en los compuestos según la invención pueden estar
presentes en la configuración cis o trans (forma Z o E).
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen en general el siguiente significado, siempre
que no se indique otra cosa:
Alquilo representa en general un radical
hidrocarbonado lineal o ramificado con 1 a 20 átomos de carbono. A
modo de ejemplo, se mencionan metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo,
isoheptilo, octilo e isooctilo, nonilo, decilo, dodecilo,
eicosilo.
Alcoxi representa en general un radical
hidrocarbonado lineal o ramificado unido a través de un átomo de
oxígeno con 1 a 14 átomos de carbono. A modo de ejemplo, se
mencionan metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi
o isooctoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan
como sinónimos.
Cicloalquilo representa en general un
radical hidrocarbonado cíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Se
prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. A modo de
ejemplo se mencionan ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Cicloalquenilo representa en general un
radical hidrocarbonado cíclico con 3 a 8 átomos de carbono, que
presenta adicionalmente un enlace doble en el anillo. Se prefieren
ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. A modo de ejemplo
se mencionan ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo.
Halógeno representa en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I),
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de la fórmula
(II)
en la
que
- L
- representa metilo,
con un éster de alquilo
C_{1-6} de ácido 4-formilbenzoico
en un disolvente orgánico eventualmente con calentamiento y
simultánea o posterior adición de un agente de reducción dando
compuestos de la fórmula
(III),
en la
que
- L
- tiene el significado antes indicado y Q representa un radical alquilo C_{1-6},
luego -disocianto previamente el
éter dejando el grupo hidroxilo libre- se hacen reaccionar con un
éster de alquilo C_{1-6} de ácido
\omega-halogenovaleriánico en un disolvente
orgánico en presencia de una base con calentamiento dando
compuestos de la fórmula
(IV)
en la
que
- Q
- tiene el significado antes indicado y Q' representa un radical alquilo C_{1-6},
luego se hacen reaccionar con un
compuesto de la fórmula IV-A en un disolvente
orgánico en presencia de una base con
calentamiento,
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen
el significado indicado previamente y X representa halógeno, dando
compuestos de la fórmula
(V),
y luego se hidrolizan los
compuestos de la fórmula (V) en condiciones alcalinas dando los
compuestos de la fórmula
(I).
Las bases preferidas para los procedimientos
según la invención comprenden compuestos básicos utilizados
usualmente para reacciones básicas. Con preferencia, se pueden
utilizar hidruros de metal alcalino tales como, por ejemplo,
hidruro de sodio o hidruro de potasio, o alcoholatos de metal
alcalino tales como metanolato de sodio, etanolato de sodio,
metanolato de potasio, etanolato de potasio o t.-butilato de
potasio, o carbonatos tales como carbonato de sodio, carbonato de
cesio o carbonato de potasio, o amidas tales como amida de sodio o
diisopropilamida de litio, o compuestos de organolitio tales como
fenil-litio, butil-litio o
metil-litio o hexametildisilazano de sodio.
Los disolventes preferidos para la reacción de
los compuestos de la fórmula (II) que da los compuestos de la
fórmula (III) son disolventes orgánicos usuales que no se modifican
en las condiciones de reacción. Con preferencia, se pueden usar
para el procedimiento según la invención éteres tales como éter
dietílico, éter butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, o hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, xileno o éter de petróleo, o alcoholes tales
como metanol o etanol o hidrocarburos halogenados tales como
tetracloruro de carbono, clorometano o diclorometano. Por supuesto,
también es posible utilizar mezclas de los disolventes previamente
mencionados. Se prefiere de acuerdo con la invención el uso de
tolueno y/o metanol.
Los compuestos de la fórmula (II) se hacen
reaccionar primero con un éster de alquilo C_{1-6}
de ácido 4-formilbenzoico dando una base de Schiff
y luego se reduce con agentes de reducción convencionales tales
como, por ejemplo, NaBH_{4}, H_{2}/Pd/C, etc. o se hacen
reaccionar directamente en las condiciones de una alquilación
reductora en presencia de un agente de reducción tales como, por
ejemplo, H_{2}/Pd/C, NaCNBH_{3}, NaH(OAc)_{3}
(comp. Patai, Ed., The Chemistry of the
Carbon-Nitrogen Double Bond, p.
276-293 y la literatura allí citada). Según la
naturaleza del compuesto de partida, en este caso, la reacción se
puede llevar a cabo a temperatura ambiente o se debe calentar de 50
a 110ºC durante varias horas hasta varios días. La reacción se puede
ejecutar a presión normal, presión elevada o reducida (por ejemplo,
en un intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva
a cabo a presión normal. Los ésteres de alquilo
C_{1-6} de ácido 4-formilbenzoico
se pueden obtener comercialmente, son conocidos de la literatura o
se pueden sintetizar análogamente a los procedimientos conocidos de
la literatura (comp., por ejemplo, J. Med. Chem. 1989, 32, 1277;
Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679,
WO96/11902; DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull.
Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192, Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem.
Soc. 1992, 114, 8158).
Antes de la reacción del correspondiente
compuesto de la fórmula (III) con el éster de alquilo del ácido
\omega-halogenovaleriánico, se debería convertir
el grupo metoxi existente en el grupo hidroxi libre. Esto se puede
llevar a cabo de una manera conocida (compárese a este efecto T. W.
Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
segunda edición, Nueva York, 1991). A modo de ejemplo, el grupo
metilo se puede separar con formación de fenol por medio de
tribromuro de boro en cloruro de metileno a
-70-20ºC, por medio de yoduro de trimetilsililo en
cloroformo a 25-50ºC o por medio de etiltiolato de
sodio en DMF a 150ºC. Según la invención, se prefiere la reacción
con tribromuro de boro.
La reacción de los compuestos de la fórmula
(III) que da los compuestos de la fórmula (IV) se puede llevar a
cabo preferentemente en acetonitrilo o butironitrilo, en cada caso
en presencia de una base como carbonato de sodio, Et_{3}N, DABCO,
K_{2}CO_{3}, KOH, NaOH o NaH. La reacción se puede llevar a cabo
en general en un intervalo de temperaturas de -20ºC a +90ºC, con
preferencia de 0ºC a +70ºC. La reacción se puede llevar a cabo a
presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de
50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión
normal. Sin embargo, como disolventes se tienen en cuenta, en
principio, los disolventes mencionados previamente para la reacción
de los compuestos de la fórmula (II) que da los compuestos de la
fórmula (III). Como ésteres de alquilo de ácido
\omega-halogenovaleriánico se usa según la
invención, con preferencia, el éter etílico del ácido
\omega-bromovaleriánico. Los ésteres de alquilo
del ácido \omega-halogenovaleriánico se pueden
obtener comercialmente, se conocen de la literatura o se pueden
sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura
(compárese, por ejemplo, J. Chem. Soc. 1958, 3065).
Luego se realiza la reacción de los compuestos
de la fórmula (IV) con los compuestos de la fórmula
(IV-A). En este caso, se trata de una sustitución
nucleófila de un grupo saliente X en el compuesto de la fórmula
(IV-A) a través de la función hidroxi del compuesto
de la fórmula (IV). Como grupo saliente X se tienen en cuenta en
este caso, por ejemplo: halógeno, tosilato, mesilato, o una función
hidroxi activada por reactivos tales como
diisopropilazodicarboxilato/PPh_{3} (reacción de Mitsonobu). Se
prefiere que X sea halógeno, con preferencia sea Cl. Esta reacción
se puede llevar a cabo en uno de los disolventes orgánicos
previamente mencionados, con preferencia en acetonitrilo, por
reacción de los compuestos (IV) y (IV-A) en
presencia de una base como carbonato de sodio, NaH, Et_{3}N,
DABCO, K_{2}CO_{3}, KOH, NaOH o preferentemente carbonato de
potasio. La reacción se puede llevar a cabo en general en un
intervalo de temperaturas de 20ºC a +90ºC, con preferencia de 0ºC a
+90ºC. La reacción se puede realizar a presión normal, elevada o
reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPar). En
general, la reacción se lleva a cabo a presión normal.
Los compuestos de la fórmula (V) se convierten
luego, por ejemplo, por adición de soluciones acuosas de ácidos
fuertes tales como, por ejemplo, HCl o H_{2}SO_{4}, o bases
fuertes tales como, por ejemplo, NaOH, KOH o LiOH, en los
compuestos de la fórmula (I) por hidrólisis de las funciones éster
en los grupos carboxilo libres. La reacción se puede llevar a cabo
en uno de los disolventes orgánicos previamente mencionados, en
agua o en mezclas de disolventes orgánicos o en mezclas de
disolventes orgánicos con agua. Se prefiere según la invención, por
ejemplo, la realización de la reacción en una mezcla de agua y
metanol o dioxano. La reacción se puede llevar a cabo en general en
un intervalo de temperaturas de -20ºC a +90ºC, con preferencia de
0ºC a +90ºC. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
En general, la reacción se lleva a cabo a presión normal.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden
obtener comercialmente o se conocen de la literatura.
Los compuestos de la fórmula
(IV-A) se pueden obtener comercialmente, se conocen
de la literatura o por ejemplo se pueden obtener de la siguiente
manera. A partir de ácidos 2,4-halogenobenzoicos
conocidos de la literatura o asequibles comercialmente se obtienen
primero por esterificación en condiciones usuales, por ejemplo, por
clorotrimetilsilano en metanol, los correspondientes ésteres de
alquilo de ácido 2,4-halogenobenzoico, que se
convierten por reacción con un derivado de ácido bencenoborónico en
presencia de un compuesto de paladio, así como eventualmente de un
agente de reducción y otros aditivos en medio básico en los
correspondientes compuestos de bifenilo. La última reacción
representa formalmente un acoplamiento por reducción tal como se
describe, por ejemplo, en L. S. Hegedus, Organometallics in
Synthesis; M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994. Como
compuesto de paladio se puede utilizar un compuesto de paladio (II)
como, por ejemplo, Cl_{2}Pd(PPh_{3})_{2} o
Pd(OAc)_{2} o un compuesto de paladio (0) como, por
ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4} o
Pd_{2}(dba)_{3}. En caso de ser necesario, a la
mezcla de reacción se le pueden añadir adicionalmente un agente de
reducción como, por ejemplo, trifenilfosfina u otros aditivos como,
por ejemplo, Cu(I)Br, NBu_{4}NCl, LiCl o
Ag_{3}PO_{4} (compárese al respecto T Jeffery, Tetrahedron
Lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem.
Soc., Chem Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A.
deMejiere en "metal-catalyzed
cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P.
J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998,
99-166). La reacción se lleva a cabo en presencia de
una base convencional como, por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaOH o
trietilamina. Como disolventes se tienen en cuenta los disolventes
orgánicos previamente mencionados, prefiriendo los éteres tales
como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano. La reacción
se puede llevar a cabo en general en un intervalo de temperaturas de
-20ºC a +90ºC, con preferencia de 0ºC a +90ºC. La reacción se puede
realizar a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en un
intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se realiza a
presión normal.
Los ácidos bencenoborónicos se pueden obtener
comercialmente, se conocen de la literatura o se pueden sintetizar
por analogía a procedimientos conocidos de la literatura (compárese,
por ejemplo, J. Chem. Soc. C 1966, 566. J. Org. Chem., 38, 1973,
4016).
A continuación, los compuestos de la fórmula
(IV-A) se pueden preparar por conversión de la
función éster de ácido carboxílico por reducción en la
correspondiente función alcohol con, por ejemplo, LiAlH_{4} y
conversión de la función alcohol en el correspondiente halogenuro,
por ejemplo, el correspondiente cloruro, con un agente de
halogenación usado convencionalmente, como, por ejemplo, cloruro de
tionilo.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención muestran un espectro de acción farmacológica valioso
imprevisible.
Los compuestos de la fórmula general (I) según
la invención llevan a una relajación vascular, una inhibición de la
agregación trombocítica y una disminución de la presión sanguínea,
así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos
están mediados a través de una estimulación directa de la
guanilatociclasa soluble y un aumento del cGMP intracelular.
Por ello, se pueden utilizar en medicamentos
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como,
por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión y la
insuficiencia cardíaca, angina de pecho estable e inestable,
enfermedades vasculares periféricas y cardíacas, arritmias, para el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como
infarto de miocardio, infarto cerebral, ataques transitorios e
isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, prevención de
reestenosis como después de terapias de trombólisis, angioplastias
transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias
transluminales percutáneas (PTCA), bypass, así como para el
tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades fibróticas como
fibrosis hepática o fibrosis pulmonar, enfermedades asmáticas y
enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia
de próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e
incontinencia, así como para el tratamiento de glaucoma.
Los compuestos de la fórmula general (I)
descritos en la presente invención representan también principios
activos para el combate de enfermedades en el sistema nervioso
central que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cGMP. En
especial, son apropiados para eliminar déficits cognitivos, para
mejorar la capacidad de aprendizaje y memoria y para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer. También son apropiados para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como
estados de angustia, de tensión y de depresión, disfunciones
sexuales originadas por nervios centrales y trastornos del sueño,
así como para la regulación de trastornos patológicos de la
ingestión de alimentos, estimuladores y estupefacientes.
Además, los principios activos también son
apropiados para la regulación de la circulación cerebral y
representan, así, agentes activos para el combate de la
migraña.
También son apropiados para la prevención y el
combate de las secuelas de infarto cerebral (Apoplexia cerebri)
como ataque apopléjico, isquemias cerebrales y traumatismo
craneoencefálico. Asimismo, los compuestos de la fórmula general
(I) según la invención se pueden emplear para el combate de estados
de dolor.
Además, los compuestos según la invención poseen
una acción antiinflamatoria y, por ello, se pueden utilizar como
agentes antiinflamatorios.
Los compuestos de la presente invención
presentan como característica especial y sorprendente una duración
del efecto inesperadamente larga.
Se narcotizan o matan conejos por inyección
intravenosa de tiopental sódico (aproximadamente 50 mg/kg) y se
desangran. La arteria safena se extrae y se divide en anillos de 3
mm de ancho. Los anillos se montan individualmente sobre un par de
ganchos abiertos en el extremo con forma triangular de alambre
especial de 0,3 mm de espesor (Remanium®). Cada anillo se coloca
bajo pretensión en 5 ml de baños de órganos con solución de
Krebs-Henseleit a 37ºC, gasificada con carbógeno,
de la siguiente composición (mM): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl_{2} x
2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O: 1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2;
NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10; albúmina de suero bovino: 0,001%. La
fuerza contráctil se capta con células Statam UC2, se potencia y se
digitaliza a través de un conversor A/D (DAS-1802
HC, Keitley Instruments München), y se registra paralelamente en
registradores de trazos continuos. Las contracciones se inducen por
adición de fenilefrina.
Después de varios ciclos de control (en general,
4), se añade la sustancia por ensayar en cada siguiente paso con
una creciente dosificación y se compara la altura de la contracción
lograda bajo la influencia de la sustancia de ensayo con la altura
de la contracción lograda en el último paso previo. De ello se
calcula la concentración necesaria para reducir la contracción
lograda en el control previo al 50% (CI_{50}). El volumen de
aplicación estándar es de 5 ml. La proporción de DMSO en la
solución del baño equivale al 0,1%.
Los resultados se muestran en la Tabla 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos para la estimulación de la
guanilatociclasa soluble recombinante (sGC) y los compuestos según
la invención con nitroprusiato de sodio y sin el, así como con el
inhibidor de sGC dependiente de hemo
1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona
(ODQ) y sin él se realizaron de acuerdo con el método descrito en
detalle en la siguiente cita bibliográfica: M. Hoenicka, E. M.
Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer y J.-P.
Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a
baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric
oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999):
14-23.
La guanilatociclasa libre de hemo se obtuvo por
adición de Tween 20 al tampón de prueba (0,5% en la concentración
final).
La activación de sGC por medio de una sustancia
de ensayo se indica como estimulación de n veces la actividad
basal. Los resultados se muestran en la Tabla 2:
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\vskip1.000000\baselineskip
De la Tabla 2 puede verse que se logra una
estimulación tanto de la enzima que contiene hemo como también de
la enzima libre de hemo. Además, una combinación de estimulador de
sGC y 2-óxido de
2-(N,N-dietilamino)diazenolato (DEA/NO), un
donante de NO, no muestra un efecto sinérgico, es decir, la acción
de DEA/NO no se potencia, tal como sería esperable en el caso de
estimuladores de sGC que actúan a través de un mecanismo dependiente
de hemo. Más allá de ello, la acción del estimulador de sGC según
la invención no es bloqueada por el inhibidor de la
guanilatociclasa soluble ODQ dependiente de hemo. Los resultados de
la Tabla 2 documentan así el nuevo mecanismo de acción de los
estimuladores según la invención de la guanilatociclasa soluble.
La acción antifibrótica de las sustancias se
ensayó en rata en el modelo de la fibrosis hepática inducida por
suero de cerdo. El tratamiento con suero heterólogo, por ejemplo,
suero de cerdo en ratas, es un método utilizado con frecuencia en
la literatura para producir una fibrosis hepática con posterior
cirrosis, que produce, contrariamente a otros modelos, sólo un daño
mínimo y una inflamación de las células parenquimales hepáticas
(Bhunchet, E. y Wake, K. (1992): Role of mesenchimal cell
populations in porcine serum-induced rat liver
fibrosis. Hepatology 16: 1452-1473). Se trataron
ratas hembra Sprague Dawley dos veces por semana con 0,5 ml/animal
de suero de cerdo estéril (Sigma) i.p., los animales de control con
solución fisiológica estéril (dos veces por semana 0,5 ml/animal i.
p.). El tratamiento con sustancia de ensayo (1 vez por semana en 5
ml/kg p. o. de disolvente compuesto por 20% de Cremophor, 10% de
Transcutol y 70% de H_{2}O) se realizó paralelamente al
tratamiento con suero de cerdo. Al cabo de siete semanas de
tratamiento, se mató a los animales y se extrajeron los hígados
para la cuantificación del contenido de
colágeno.
colágeno.
Para el ensayo histológico del tejido hepático,
se punzonan cilindros de tejido transversales estandarizados
(aproximadamente 10 x 2 mm) del lóbulo anterior derecho del hígado.
Se colorean cortes congelados para la detección de colágeno
cicatricial provocado por fibrosis hepática con solución al 0,1% de
rojo de Picrosirius.
Se empleó Fast Green como contracoloración para
potenciar el contraste. La dimensión de la fibrosis hepática se
determinó en cada corte como parte porcentual de la superficie
coloreada con rojo de Picrosirius en toda la superficie de
medición. Los parámetros de la detección de color videomicroscópica
se estandarizaron y se mantuvieron constantes en todo el
experimento. Se midieron 64 campos de una rejilla estandarizada de
31 mm^{2} con una ampliación final de 100x. Para la morfometría
semiautomática, se empleó un Leica Quantimed 500MC (Leica
Deutschland). Para la determinación de la OH-prolina
según Prockop y Udenfried (Prockop, D. J. y Udenfried, S. A.
(1960): A specific method for the analysis of hydroxyproline in
tissues and urine. Anal. Biochem. 1: 228-239) se
secaron 50-100 mg de tejido hepático y se hirvieron
con HCl 6 N durante aproximadamente 17 horas. Después de evaporar
el ácido en una estufa de secado al vacío, se disolvió el residuo
con 5 ml de agua destilada y se filtró. Se incubaron 200 ml de la
solución filtrada con 200 ml de etanol y 200 ml de solución de
oxidación (solución acuosa al 7% de cloroamina T hidratada 1 : 4
diluida con tampón de acetato-citrato pH 6,0)
durante 25 min a temperatura ambiente. Luego se añadieron 400 ml de
reactivo de Ehrlich (12 g de
4-dimetilaminobenzaldehído en 20 ml de etanol +
2,74 ml de ácido sulfúrico concentrado en 20 ml de etanol). Al cabo
de 3 horas de incubación a 35ºC, se midió la absorción a 573 nm.
Para la serie de calibraciones, se utilizaron soluciones acuosas de
OH-prolina (Sigma). El contenido de
OH-prolina de las muestras de hígado se calculó en
mg por g de peso seco de hígado.
Los valores de OH-prolina
concuerdan muy bien con los resultados de la medición morfométrica
de la fibrosis: El tratamiento con suero de cerdo lleva sin una
administración simultánea de sustancia a una marcada acumulación de
colágeno en el hígado. La producción de este depósito de colágeno se
reduce por tratamiento con sustancia; con el Ejemplo N.º 6, ya en
las dosificaciones 0,03 mg/kg y 0,1 mg/kg p.o. o.d.,
significativamente en casi la mitad.
A la presente invención pertenecen preparaciones
farmacéuticas que, además de los excipientes no tóxicos,
farmacéuticamente inertes apropiados, contienen los compuestos según
la invención, en especial los compuestos de la fórmula general (I),
así como procedimiento para producir estas preparaciones.
Los principios activos pueden estar presentes
eventualmente en uno o varios de los excipientes antes indicados
también en forma microencapsulada.
Los compuestos de eficacia terapéutica, en
especial los compuestos de la fórmula general (I), deben estar
presentes en las preparaciones farmacéuticas enumeradas con
anterioridad en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5,
con preferencia de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla
total.
Las preparaciones farmacéuticas antes detalladas
pueden contener, además de los compuestos según la invención, en
especial los compuestos de la fórmula general (I), otros principios
activos farmacéuticos.
En general, se mostró ventajoso tanto en la
medicina humana como veterinaria administrar el o los principios
activos según la invención en cantidades totales de aproximadamente
0,5 a aproximadamente 500, con preferencia de 5 a 100 mg/kg de peso
corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis
individuales, para obtener los resultados deseados. Una dosis
individual contiene el o los principios activos con preferencia en
cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de
3 a 30 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se representa a
continuación con mayor detalle por medio de ejemplos preferidos no
limitativos. Siempre que no se indique otra cosa, todas las
indicaciones en cantidad se refieren a porcentajes en peso.
TA: temperatura ambiente
AE: acetato de etilo
BABA: acetato de
n-butilo/n-butanol/ácido acético
glacial/tampón de fosfato pH 6 (50:9:25.15; fase orgánica)
\vskip1.000000\baselineskip
Eluyente para la cromatografía en capa fina:
T1 E1: tolueno - acetato de etilo (1:1)
T1 EtOH1: tolueno - metanol (1:1)
C1 E1: ciclohexano - acetato de etilo (1:1)
C1 E2: ciclohexano - acetato de etilo (1:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
I
Una solución de 92,08 g (0,597 mol) de
2-metoxifenetilamina y 98,0 g (0,597 mol) de éster
metílico del ácido 4-formilbenzoico en 2 l de
etanol se calienta durante 2 horas a reflujo. Luego se retira el
disolvente al vacío y el residuo obtenido se disuelve en 1 l de
metanol. Se añade en porciones un total de 46,14 g de NaBH_{4}
sólido. Al cabo de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción la mezcla de reacción se vierte en agua y se
extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con
solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, se elimina el disolvente al
vacío. Se obtienen 167,7 g (0,559 mol, rendimiento del 77%) de un
aceite incoloro, que se emplea en la siguiente etapa sin ulterior
purificación.
RMN de ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,90 (2H, d), 7,45 (2H,
d), 7,17 (1H, t), 7,12 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,83 (1H, t), 3,83
(3H, s), 3,78 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,75-2,63 (4H,
m).
EM (DCI, NH_{3}): 300 (M+H+).
Ej.
II
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una solución de 60,0 g (0,2 mol) de éster
metílico del ácido
4-({[2-(2-metoxifenil)etil]amino}metil)benzoico
del Ej. I en 200 ml de diclorometano se mezcla a 0ºC con 661,4 ml
(0,66 mol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en
diclorometano. Se deja bajo agitación durante una hora a 0ºC. Luego
se añaden 300 ml de metanol y la mezcla de reacción se calienta
durante 18 horas a reflujo. Al enfriar, precipita el producto y se
filtra. Se obtiene más producto después de concentrar el agua
madre. Las fracciones de producto recogidas se lavan con éter. Se
obtienen 45,04 g (0,16 mol, rendimiento del 56%) de un sólido
cristalino blanco.
Rf (diclorometano/metanol 10:1): 0,54.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,58 (1H, ancho), 9,02
(2H, ancho), 8,03 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,09 (1H, d), 7,07 (1H,
t), 6,82 (1H, d), 6,77 (1H, t), 4,29 (2H, s), 3,89 (3H, s),
3,18-3,10 (2H, m), 2,94-2,88 (2H,
m).
EM (ESI): 286 (M+H+).
Ej.
III
Se calientan a reflujo 3,0 g (8,19 mmol) de
bromhidrato de éster metílico del ácido
4-({[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}metil)benzoico
del Ej. II, 1,3 ml (9,83 mmol) de éster etílico de ácido
5-bromovaleriánico y 1,74 g (16,38 mmol) de
carbonato de sodio anhidro en 20 ml de acetonitrilo durante tres
días. Luego se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad, se
extrae el residuo con acetato de etilo y se lava con agua y solución
saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El producto se purifica
por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Se obtienen 2,2 g (5,51 mmol,
rendimiento del 67%) de un aceite de color amarillo pálido.
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 2:1): 0,28.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,57 (1H, s ancho),
7,89 (2H, d), 7,43 (2H, d), 6,99 (1H, d), 6,98 (1H, t), 6,72 (1H,
d), 6,67 (1H, t), 3,83 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,57 (3H, s),
2,71-2,66 (2H, m), 2,62-2,55 (2H,
m), 2,45 (2H, t), 2,23 (2H, t), 1,51-1,40 (4H,
m).
EM (DCI, NH_{3}): 400 (M+H+), 252.
Ej.
IV
Una solución de 8 g (36,53 mmol) de ácido
4-bromo-2-fluorbenzoico
en 44 ml de metanol se mezcla con 0,46 ml (3,65 mmol) de
clorotrimetilsilano y se calienta a reflujo durante 12 h. Luego se
evapora la mezcla de reacción, se extrae con ciclohexano y se
filtra sobre gel de sílice. Se obtienen 4,487 g (19,25 mmol,
rendimiento del 52%) de un sólido blanco.
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 2:1): 0,5.
RMN de ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,84 (1H, t), 7,75 (1H,
dd), 7,58 (1H dd), 3,88 (3H, s).
EM (EI): 232 (M+).
Ej.
V
Se disuelven 1,45 g (6,22 mmol) de éster
metílico del ácido
4-bromo-2-fluorbenzoico
del Ej. IV en 15 ml de 1,2-dimetoxietano y se agita
bajo argón con 1,13 g (7,47 mmol) de ácido
4-metoxibencenoborónico, 80 mg (0,11 mmol) de
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y se
mezcla con 7 ml de una solución 2 molar de Na_{2}CO_{3} en
agua. La mezcla de reacción se agita luego durante 12 h a reflujo. A
continuación, se enfría la mezcla de reacción y se filtra a través
de 10 g de Extrelute, se lava con diclorometano y se evaporar. El
producto obtenido se purifica por cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se
obtienen 1,362 g (5,23 mmol, rendimiento del 84%) de un sólido
blanco.
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 2:1): 0,44.
RMN de ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,96 (1H, t),
7,80-7,62 (2H, m), 7,49-7,28 (3H,
m), 7,02 (1H, dd); 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s).
EM (EI): 260 (M+).
Ej.
VI
Se mezclan 3,14 ml (3,14 mmol) de una solución 1
molar de LiAlH_{4} en THF anhidro a 0ºC gota a gota con una
solución de 1,36 g (5,23 mmol) de éster metílico del ácido
3-fluoro-4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
del Ejemplo V en 10 ml de THF anhidro. Primero se agita durante 2 h
a 0ºC. Luego se mezcla cuidadosamente con 10 ml de solución
saturada de NH_{4}Cl, se diluye con acetato de etilo y la fase
orgánica se separa. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua
y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio anhidro y se libera del disolvente después de filtrar. El
producto crudo obtenido se purifica por cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se
obtienen 914 mg (3,94 mmol, rendimiento del 73%) de
(3-fluoro-4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-metanol.
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 2:1): 0,29.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,58-7,45 (3H, m), 7,39 (1H, t),
7,29-7,20 (2H, m), 6,95 (1H, dd), 5,30 (1H, t),
4,58 (2H, d), 3,83 (3H, s).
EM (EI): 232 (M+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ej.
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 864 mg (3,72 mmol) de
(3-fluoro-4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-metanol
del Ej. VI en 3 ml de cloroformo se mezcla lentamente con 0,54 ml
(7,45 mmol) de cloruro de tionilo, disuelto en 2 ml de cloroformo y
se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Luego se evapora la
mezcla de reacción, se extrae con acetato de etilo y se lava con
agua y dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}. Después de
secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar, el producto se
purifica por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice
ciclohexano/acetato de etilo 100:1). Se obtienen 511 mg (2,04 mmol,
rendimiento del 55%) de un aceite incoloro.
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 2:1): 0,52.
RMN de ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,68-7,52 (3H, m), 7,46-7,21 (3H,
m), 6,99 (1H, dd), 4,86 (2H, s), 3,86 (3H, s).
EM (EI): 250 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 511 mg (2,04 mmol)
4-(clorometil)-3-fluoro-4'-metoxi-1,1'-bifenilo
del Ej. VII en 7 ml de acetonitrilo seco se mezcla con 702 mg (1,7
mmol) de éster metílico del ácido
4-{[[2-(2-hidroxifenil)etil](5-etoxi-5-oxopentil)amino]metil}benzoico
del Ej. III y 352 mg (2,55 mol) de carbonato de potasio anhidro y
se calienta a reflujo durante 12 horas. Luego se hace rotar la
mezcla de reacción hasta sequedad. El producto crudo obtenido se
purifica por cromatografía de resolución rápida
(ciclohexano/acetato de etilo 6:1). Se obtienen 1,018 g (1,62 mmol,
rendimiento del 94%) de un sólido.
Rf (ciclohexano/acetato de etilo 2:1): 0,30.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,80 (2H, d), 7,56 (1H,
d) 7,51-7,48 (2H, m), 7,41-7,05
(8H, m), 6,98 (1H, dd), 6,89 (1H, t), 5,12 (2H, s), 3,99 (2H, q),
3,86 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,78-2,68
(2H, m), 2,63-2,53 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,11 (2H,
t), 1,48-1,27 (4H, m), 1,10 (3H, t).
EM (ESI): 628 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 222 mg (0,37 mmol) de éster
metílico del ácido
4-{[(2-{2-[(3-fluorp-4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-metoxi]-fenil}-etil)(5-etoxi-5-oxopentil)-amino]-metil}-benzoico
del Ej. VIII en 10 ml de dioxano y 5 ml de agua se mezcla con 0,46
ml de una solución al 45% de NaOH en agua y se agita durante 2
horas a 90ºC. Después de enfriar, se extrae el dioxano y la fase
acuosa se ajusta con ácido clorhídrico 1 molar a pH 4 a 5. De este
modo precipita el producto, que se filtra, se lava con agua y se
seca. Se obtienen 738 mg (1,26 mmol, rendimiento del 81%) de un
sólido blanco.
Rf (diclorometano/metanol 7:3): 0,25.
RMN de ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
12,99-12,0 (2H, s ancho), 7,82 (2H, d), 7,63 (2H, d)
7,54-7,41 (3H, m), 7,31 (2H, d),
7,24-7,03 (3H, m), 7,01 (2H, d), 6,89 (1H, t), 5,09
(2H, s), 3,80 (3H, s), 3,59 (2H, s ancho),
2,78-2,65 (2H, m), 2,63-2,53 (2H,
m), 2,45-2,31 (2H, m), 2,09 (2H, t),
1,47-1,30 (4H, m).
EM (ESI): 586 (M+H+).
De la misma manera, se obtuvieron:
\newpage
Ej.
13
Una solución de 220 mg de ácido
4-{[(4-carboxibutil)(2-{2-[(3-fluoro-4'-trifluorometil-1,1'-bifenil-4-il)metoxi]fenil}etil)amino]metil}benzoico
del Ej. 3 en 0,2 ml de dioxano se mezclan con 0,5 ml (2 mmol) de
una solución 4 molar de HCl en dioxano y se agita durante 1 h a
60ºC. Luego se evapora la mezcla de reacción y se extrae agitando el
aceite incoloro obtenido varias veces con éter dietílico. Los
cristales producidos se filtran y se secan.
RMN de ^{1}H: \delta [ppm]
(DMSO-d_{6}): 12,60 (2H, ancho), 10,40 (1H,
ancho), 8,02-7,78 (6H, m), 7,76-7,54
(5H, m), 7,37-7,08 (3H, m), 6,93 (1H, t), 5,19 (2H,
s), 4,40 (2H, s), 3,22-2,89 (6H, m), 2,14 (2H, t),
1,79-1,52 (2H, m), 1,50-1,29 (2H,
m). (200 MHz) EM (ESI): 624 (M+H-HCl+).
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno;
- R^{2}
- significa H o halógeno;
- R^{3}
- significa cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8} o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, CF_{3};
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque
- R^{1}
- significa F o Cl;
- R^{2}
- significa H;
- R^{3}
- significa cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8} o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido por F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, CF_{3};
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque
- R^{1}
- significa F o Cl;
- R^{2}
- significa H;
- R^{3}
- significa ciclohexilo, 1-ciclohexenilo o fenilo, en donde el radical fenilo puede llevar adicionalmente un sustituyente del grupo constituido por F, Cl, t-butilo, OMe, CF_{3};
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
4. Procedimiento para la mezcla de reacción de
compuestos de la fórmula general (I), caracterizado porque
se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II)
en la
que
- L
- representa metilo,
con un éster de alquilo
C_{1-6} de ácido 4-formilbenzoico
en un disolvente orgánico eventualmente con calentamiento y
simultánea o posterior adición dando un agente de reducción en
compuestos de la fórmula
(III),
en la
que
- L
- tiene el significado antes indicado y Q representa un radical alquilo C_{1-6},
luego -disociando previamente el
éter dejando el grupo hidroxilo libre- se hacen reaccionar con un
éster de alquilo C_{1-6} de ácido
\omega-halogenovaleriánico en un disolvente
orgánico en presencia de una base con calentamiento dando
compuestos de la fórmula
(IV)
en la
que
- Q
- tiene el significado antes indicado y Q' representa un radical alquilo C_{1-6},
luego se hacen reaccionar con un
compuesto de la fórmula IV-A en un disolvente
orgánico en presencia de una base con
calentamiento,
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen
el significado indicado previamente y X representa halógeno, dando
compuestos de la fórmula
(V),
y luego se hidrolizan los
compuestos de la fórmula (V) en condiciones alcalinas dando los
compuestos de la fórmula
(I).
5. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de enfermedades.
6. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes.
7. Uso de compuestos de la fórmula (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para preparar
un medicamento para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
8. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para
preparar medicamentos para el tratamiento de angina pectoris,
isquemias e insuficiencia cardíaca.
9. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para
preparar medicamentos para el tratamiento de hipertonía,
enfermedades tromboembólicas, arterioesclerosis y enfermedades
venosas.
10. Uso de compuestos de la fórmula general (I)
de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para
preparar medicamentos para el tratamiento de enfermedades
fibróticas.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado porque la enfermedad fibrótica es fibrosis
hepática.
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