JP4535679B2 - 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体 - Google Patents

医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4535679B2
JP4535679B2 JP2002569830A JP2002569830A JP4535679B2 JP 4535679 B2 JP4535679 B2 JP 4535679B2 JP 2002569830 A JP2002569830 A JP 2002569830A JP 2002569830 A JP2002569830 A JP 2002569830A JP 4535679 B2 JP4535679 B2 JP 4535679B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
compound
formula
group
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2002569830A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004529111A (ja
Inventor
クリスティナ・アロンソ−アリハ
ミヒャエル・ヘルター
ミヒャエル・ハーン
ヨーゼフ・ペルナーシュトルファー
シュテファン・ヴァイガント
ヨハネス−ペーター・シュタッシュ
フランク・ヴンダー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of JP2004529111A publication Critical patent/JP2004529111A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4535679B2 publication Critical patent/JP4535679B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

本発明は、酵素のヘム基が関与せずに生じる新規作用メカニズムによって、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造法、および薬剤、特に心臓血管疾患の治療薬としてのその使用に関する。
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の1つは、サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモン信号および機械的信号を伝達する一酸化窒素（NO）と共に、それは、NO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに開示されているこの群の代表的なものは、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って下記の2つの群に分類できる：ナトリウム尿排泄亢進ペプチドによって刺激される粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは2つのサブユニットから成り、調節中心の一部であるヘテロダイマー1個につきヘム1個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムにおいて中心的役割を担っている。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、従って、酵素の活性を顕著に増加させる。それに対して、ヘム不含調製物はNOによって刺激することができない。COも、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、COによる刺激は、NOよる刺激より明らかに少ない。
cGMPの産生、ならびにそれよって生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板の凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記の過程の障害によって生じる疾患において、重要な役割を果す。病態生理学的条件において、NO/cGMP系は抑制される場合があり、これは、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞を誘発する場合がある。
NOに依存せず、生体におけるcGMP信号経路に影響を与えることを目的とするそのような疾患の可能な治療法は、高い有効性および予測される少ない副作用の故に、有望な方法である。
これまで、その作用がNOに基づく有機硝酸塩のような化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘムの中心の鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生は、この治療法の重大な短所の1つである。
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に刺激する、即ちNOを前もって放出しないくつかの物質、例えば、3−（5'−ヒドロキシメチル−2'−フリル）−1−ベンジルインダゾール（YC-1, Wuら、Blood 84(1994), 4226；Muelschら、Br. J. Pharmacol. 120(1997)，681）、脂肪酸（Goldbergら、J. Biol. Chem. 252(1977)，1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettiboneら、Eur. J. Pharmcol. 116(1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（WO 98/16223、WO 98/16507およびWO 98/23619）が近年報告されている。
現在までに既知の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質は、ヘム基の中心鉄との相互作用、および、その結果として生じる、酵素活性を増加させる立体配座の変化（Gerzerら、FEBS Lett. 132(1981), 71）によって、直接的にヘム基（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）を介するか、またはNOに依存しないが、NOまたはCOの刺激作用を強化させるヘム依存性メカニズム（例えば、YC-1, Hoenickaら、J. Mol. Med. (1999) 14；またはWO 98/16223、WO 98/16507およびWO 98/23619に開示されているピラゾール誘導体）を介して、酵素を刺激する。
文献に記載されている、イソリキリチゲニン、および脂肪酸、例えばアラキドン酸、プロスタグランジンエンドペルオキサイド、および脂肪酸ヒドロペルオキサイドの、可溶性グアニル酸シクラーゼにおける刺激作用は、確認できなかった（例えば、Hoenickaら、J. Mol. Med. 77(1999), 14参照）。
ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼから除去された場合、酵素は依然として検出可能な触媒基礎活性を有し、即ち、cGMPは依然として形成される。ヘム不含触媒の残留触媒基礎活性は、前記の既知の刺激物質のいずれによっても刺激されない。
プロトポルフィリンIXによるヘム不含可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が報告されている（Ignarroら、Adv. Pharmacol. 26(1994), 35)。しかし、プロトポルフィリンIXは、NO−ヘム付加物の模擬物質であると考えることができ、その結果、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィルンIXの付加は、NOによって刺激されたヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに対応する酵素構造を形成すると推測される。これは、プロトポルフィリンIXの刺激作用が、前記のNO非依存性であるがヘム依存性の刺激物質YC−1によって増加するという事実によっても確認される（Muelschら、Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 335, R47）。
このように、酵素に存在するヘム基に依存せずに、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激しうる化合物は、これまで報告されていない。
本発明の目的は、心臓血管疾患、または生体におけるcGMP信号経路に影響を与えることによって治療しうる他の疾患を治療する薬剤を提供することである。
前記の目的は、NOおよび酵素に存在するヘム基に依存しなくても可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激することができる化合物を、薬剤の製造に使用することによって達成できる。
意外にも、酵素に存在するヘム基に依存しなくても可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激することができる化合物が存在することが見出された。これらの刺激物質の生物学的活性は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する全く新規なメカニズムに基づく。可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として先行技術から既知の前記化合物と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有形態とヘム不含形態の両方を刺激することができる。このように、これらの新規刺激物質の場合、酵素の刺激はヘム非依存性経路によって生じ、これは、第一に、新規刺激物質がヘム含有酵素においてNOとの相乗作用を有さないとう事実、第二に、これらの新規刺激物質の作用が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性抑制因子、即ち1H−1,2,4−オキサジアゾール−（4,3a）−キノキサリン−1−オン（QDQ）よってブロックされないという事実によっても確認される。
これは、心臓血管疾患、および生体におけるcGMP信号経路に作用することによって治療しうる他の疾患を治療する新規治療法である。
EP-A-0345068は、GABA拮抗薬の合成における中間体としてのアミノアルカンカルボン酸（1）を特に開示している：
Figure 0004535679
WO 93/00359は、ペプチド合成における中間体としてのアミノアルカンカルボン酸（2）、および中枢神経系疾患の治療用の活性化合物としてのその使用を開示している：
Figure 0004535679
しかし、そのようなアミノアルカンカルボン酸が、酵素に存在するヘム基に依存せずに、可溶性グアニル酸シクラーゼにおける刺激作用を有しうることは、これら2つの公報のいずれにも開示されていない。
本発明の化合物に類似した構造を有する物質は、WO 01/19776、WO 01/19355、WO 01/19780およびWO 01/19778からも既知である。
本発明によれば、酵素に存在するヘム基に依存せずに、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激するのに使用される化合物は、式（I）のアミノアルカンカルボン酸、ならびにその立体異性体および塩である：
Figure 0004535679
 ［式中、
Zは、フェニル環を表し、該フェニル環は、飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環またはS、Nおよび/またはOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する複素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、Nおよび/またはOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する部分不飽和または芳香族の複素環と縮合し；
Vは、不存在であるか、またはO、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4またはS(O)oを表し：
R4は、任意に存在する他のR4基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または7〜18個の炭素原子を有するアリールアルキルを表し、該アリール基は、ハロゲン、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシによって一または多置換されていてもよく；
oは、0、1または2を表し；
Qは、不存在であるか、または12個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、該基は、O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2およびCONR5から成る群から選択される1個またはそれ以上の基をそれぞれ有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシルまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって一または多置換されていてもよく、場合により、前記の鎖のいずれか2個の原子が互いに結合して3〜8員環を形成してもよく；
R5は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、ハロゲンまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって置換されていてもよく；
pは、0、1または2を表し；
Yは、水素、NR8R9、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環、または3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキルを表し、それらはNを介して結合していてもよく、
該環式基は、8個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R7は、任意に存在する他のR7基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、8〜18個の炭素原子を有するアリールアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R13の基を表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有していてもよい5または6員環を形成してもよく；
R13は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R10は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、6〜10個の炭素原子を有するアリール、6〜10個の炭素原子を有する飽和炭素環、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、それらはNを介して結合していてもよく、それらは直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、それぞれ8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、6個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、カルボニルアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、ハロゲン、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R15、R16は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または式SO2R18の基を表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R18は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R17は、互いに独立に、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素；ハロゲン；C1−6−アルコキシ、NR19R20および3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基を任意に有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、またはアルコキシカルボニル（それぞれ4個までの炭素原子を有する）；CN；NO2；NR19R20；SR17；SO2R17；3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル；6個までの炭素原子を有するハロアルコキシ、ハロアルコキシ；14個までの炭素原子を有するシクロアルコキシ；CONH2；CONR17R17；SO2NH2；SO2NR17R17；12個までの炭素原子を有するアルコキシアルコキシ；NHCOOR17；NHCOR17；NHSO2R17；NHCONH2；OCONR17R17；OSO2R17；C2−12−アルケニル；またはC2−12−アルキニル；を表し；
R19およびR20は、互いに独立に、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
mは、1〜4の整数を表し；
Wは、O、S(O)q、NR21、COおよびCONR21から成る群から選択される基をそれぞれ有していてもよい6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンまたは6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表すか、またはCO、NHCOまたはOCOを表し；
qは、0、1または2を表し；
R21は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
Uは、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Aは、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環を表し、それらは、場合により、ハロゲン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシカルボニル、CN、NO2またはNR22R23によって一〜三置換されていてもよく；
R22およびR23は、それぞれ互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、カルボニルアルキルまたはスルホニルアルキルを表し；
R2は、テトラゾリル、COOR24またはCONR25R26を表し；
R24は、水素、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R25およびR26は、それぞれ互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R27の基を表すか、または
R25およびR26は、一緒になって、NまたはOを含有していてもよい5または6員環を形成し；
R27は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
Xは、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、O、S(O)r、NR28、COまたはCONR29、6〜10個の炭素原子を有するアリールおよびアリールオキシから成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく、場合により、前記の鎖のいずれか2個の原子がアルキル鎖を介して互いに結合して3〜8員環を形成してもよく；
rは、0、1または2を表し；
R28は、水素、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R29は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、テトラゾリル、COOR30、またはCONR31R32を表し；
R30は、水素、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R31およびR32は、それぞれ互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R33の基を表し；
R33は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよい］。
式中の基は下記のように定義される式（I）の化合物が好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
Figure 0004535679
Figure 0004535679
［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、不存在であるか、またはO、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4またはS(O)ｏを表し：
R4は、任意に存在する他のR4基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または7〜18個の炭素原子を有するアリールアルキルを表し、該アリール基は、ハロゲン、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシによって一または多置換されていてもよく；
oは、0、1または2を表し；
Qは、不存在であるか、または12個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、該基は、O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2およびCONR5から成る群から選択される1個またはそれ以上の基をそれぞれ有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシルまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって一または多置換されていてもよく、場合により、前記の鎖のいずれか2個の原子が互いに結合して3〜8員環を形成してもよく；
R5は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、ハロゲンまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって置換されていてもよく；
pは、0、1または2を表し；
Yは、水素、NR8R9、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環、または3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキルを表し、それらはNを介して結合していてもよく、
該環式基は、8個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R7は、任意に存在する他のR7基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、8〜18個の炭素原子を有するアリールアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R13の基を表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有してもよい5または6員環を形成してもよく；
R13は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R10は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、それらはNを介して結合していてもよく、それらは直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、それぞれ8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、6個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、カルボニルアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、ハロゲン、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R15、R16は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R18の基を表し；
R18は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R17は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素、ハロゲン、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルコキシを表し；
mは、1〜4の整数を表し；
Wは、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニル、または1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環を表し、それらは、場合により、ハロゲン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルコキシによって一〜三置換されていてもよく；
R2は、COOR24を表し；
R24は、水素、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、フェニル、フェニルオキシ、O、COおよびCONR29から成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく；
R29は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、COOR30を表し；
R30は、水素、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す。
式中の基は下記のように定義される式（I）の化合物が特に好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
Figure 0004535679
 ［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、不存在であるか、またはO、S、またはNR4を表し：
R4は、水素またはメチルを表し；
Qは、不存在であるか、または9個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、それらはハロゲンによって一置換されていてもよく；
Yは、H、NR8R9、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、または下記のものから成る群から選択される複素環を表し、
Figure 0004535679
 それらはNを介して結合していてもよく、
該環式基は、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキルを表し；
R7は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有してもよい5または6員環を形成してもよく；
R10は、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく；および/または
該環式基は、フェニル、または下記のものから成る群から選択される複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、
Figure 0004535679
 それらは、直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、NR4、SO2NR7、CONR7、それぞれ4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9、またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R17は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜4の整数を表し；
Wは、CH2、−CH2CH2−、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニル、ピリジル、チエニルまたはチアゾリルを表し、それらは、場合により、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Brによって一〜三置換されていてもよく；
R2は、COOR24を表し；
R24は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、フェニル、フェニルオキシ、O、COおよびCONR30から成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく；
R30は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、COOR35を表し；
R35は、水素、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す。
式中の基は下記のように定義される式（I）の化合物が極めて好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
Figure 0004535679
Figure 0004535679
 ［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、Oを表し：
Qは、9個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、それらはハロゲンによって一置換されていてもよく；
Yは、H、シクロヘキシル、フェニル、または下記のものから成る群から選択される複素環を表し、
Figure 0004535679
 該環式基は、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキルを表し；
R7は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有してもよい5または6員環を形成してもよく；
R10は、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく；および/または
該環式基は、フェニル、または下記のものから成る群から選択される複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、
Figure 0004535679
 それらは、直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、それぞれ4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9、またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R17は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、CH2、または−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、それは、場合により、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Brによって一〜三置換されていてもよく；
R2は、COOR24を表し；
R24は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、フェニルオキシ、O、COおよびCONR30から成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく；
R30は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、COOR35を表し；
R35は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す。
本発明によれば、R1およびR2がそれぞれCOOHである式（I）の化合物が特に好ましい。
本発明によれば、式中の基は下記のように定義される化合物が極めて好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
Figure 0004535679
 ［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、Oを表し：
Qは、CH2を表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、；
R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Uの4位に存在し；
Xは、(CH2)4を表し；
R1は、COOHを表す。
本発明によれば、式中の基は下記のように定義される化合物も極めて好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
Figure 0004535679
 ［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、不存在であり：
Qは、それの炭素原子を介してZに結合しているCH2Oを表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、；
R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Uの4位に存在し；
Xは、(CH2)4を表し；
R1は、COOHを表す。
一般式（I）の本発明化合物は、その塩の形態であってもよい。そのような塩の例は一般に、有機または無機の塩基または酸との塩である。
生理的に許容される塩が、本発明の目的に好ましい。本発明化合物の生理的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
生理的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明化合物の金属またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、および、アンモニア、または有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
本発明の化合物は、像および鏡像である立体異性形（エナンチオマー）で、または像および鏡像でない（ジアステレオマー）で、存在しうる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法、例えば、光学分割またはクロマトグラフィー分離によって、立体異性的に均質な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置（ZまたはE形）にあることができる。
本発明の目的のために、置換基は、他に定義されなければ、一般に下記のように定義される。
アルキルは一般に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデシル、エイコシルである。
アルキレンは一般に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素橋を意味する。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α−メチルエチレン、β−メチルエチレン、α−エチルエチレン、β−エチルエチレン、ブチレン、α−メチルプロピレン、β−メチルプロピレン、γ−メチルプロピレン、α−エチルプロピレン、β−エチルプロピレン、γ−エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデシレンおよびエイコシレンである。
アルケニルは一般に、2〜20個の炭素原子、および1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。
アルキニルは一般に、2〜20個の炭素原子、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、エチニル、2−ブチニル、2−ペンチニルおよび2−ヘキシニルである。
アルケンジイルは一般に、2〜20個の炭素原子、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素橋を意味する。その例は、エテン−1,2−ジイル、プロペン−1,3−ジイル、プロペン−1,2−ジイル、1−ブテン−1,4−ジイル、1−ブテン−1,3−ジイル、1−ブテン−1,2−ジイル、2−ブテン−1,4−ジイル、2−ブテン−1,3−ジイル、2−ブテン−2,3−ジイルである。
アルキンジイルは一般に、2〜20個の炭素原子、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素橋を意味する。その例は、エチン−1,2−ジイル、プロピン−1,3−ジイル、1−ブチン−1,4−ジイル、1−ブチン−1,3−ジイル、2−ブテン−1,4−ジイルである。
アシルは一般に、カルボニル基を介して結合している、1〜9個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖低級アルキルを意味する。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
アルコキシは一般に、酸素原子を介して結合している、1〜14個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、同義語的に使用される。
アルコキシアルキルは一般に、8個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されている、8個までの炭素原子を有するアルキル基を意味する。
アルコキシカルボニルは、例えば、式：
Figure 0004535679
 によって示される。この場合、アルキル（Alkyl）は一般に、1〜13個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニルである。
シクロアルキルは一般に、3〜8個の炭素原子を有する環式炭化水素基を意味する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを例として挙げることができる。
シクロアルコキシは、本発明の目的のために、それの炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基を意味する。シクロアルキル基は一般に、8個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」は同意語的に使用される。
アリールは一般に、6〜10個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
ハロゲンは、本発明の目的のために、弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。
複素環は、本発明の目的のために、飽和、不飽和または芳香族の、3〜10員、例えば5または6員の複素環であって、S、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有していてもよく、窒素原子が存在する場合は、この窒素原子を介して結合していてもよい複素環を一般に意味する。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」（または「ヘタリール」）は、芳香族複素環式基を意味する。
本明細書で示した複素環の構造において、例えば、Yに可能な複素環構造の場合の単位Qへの結合のように、それぞれの場合に、隣接する基への唯1つの結合が示されている。しかし、それに関係なく、これらの複素環構造は示されている他の置換基を有していてもよい。
本発明は、式（I）の化合物の製造方法にも関し、該方法は下記のことを特徴とする：
［A］ 式（II）の化合物：
Figure 0004535679
 を、式（III）の化合物：
E−X−R1 （III）
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［B］ 式（IV）の化合物：
Figure 0004535679
 を、式（V）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［C］ 式（VI）の化合物：
Figure 0004535679
 を、式（VII）の化合物：
E−U−A−R2 （VII）
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［D］ 式（VIII）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Vaは、OまたはSを表し；
Z、R1、R2、R3、Y、Q、W、U、A、Xおよびmは前記のように定義される］
を、式（IX）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Q、Yは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［E］ 式（X）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Z、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
R1 bおよびR2 bは、それぞれ互いに独立に、CNまたはCOOAlkを表し、Alkは6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す］
を、強酸または強塩基の水溶液を使用して、対応する遊離カルボン酸に変換するか、または、
［F］ 式（XI）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、X、W、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Lは、Br、Iまたは基CF3SO2−Oを表す］
を、パラジウム化合物の存在下、適切であれば、付加的に還元剤および他の添加剤の存在下および塩基の存在下に、式（XII）の化合物：
M−Z' （XII）
［式中、
Mは、アリールまたはヘテロアリール基、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基またはシクロアルキル基を表すか、またはアリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニル基を表し；
Z'は、−B(OH)2、−CH≡CH、−CH＝CH2または−Sn(nBu)3を表す］
と反応させるか、または
［G］ 式（XIII）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Arは、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基を表す］
を、方法Dによって式（VIII）の化合物と反応させ、得られた式（XIV）の化合物：
Figure 0004535679
 を、触媒の存在下に水素を使用して水素添加する。
式（I）の化合物を製造する本発明の方法を、例示的かつ非制限的な実施態様を使用して以下に説明する。
方法A/Eによる反応順序の例
Figure 0004535679
方法D/Eによる反応順序の例
Figure 0004535679
方法B/Eによる反応順序の例
Figure 0004535679
方法C/Eによる反応順序の例
Figure 0004535679
 好ましくはR=t-BU
方法D/F/Eによる反応順序の例
Figure 0004535679
方法D/G/Eによる反応順序の例
Figure 0004535679
または、式（I）の化合物は、固相、例えば、ポリスチレン樹脂、特に好ましくは商業的に入手可能なWangポリスチレン樹脂上で、製造することもできる、この場合、樹脂を先ず、ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶媒中で膨潤させる。次に、出発物質として作用する適切なカルボン酸を、一般的な方法を用いて樹脂に結合させる。例えば、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）のような塩基、および酸ハロゲン化物、例えば塩化ジクロロベンゾイルのようなカルボキシル単位を活性化する試薬の存在下に、ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶媒中で、カルボン酸を樹脂に結合させることができる。しかし、この目的に一般に使用される他の試薬を使用することもできる。反応混合物を少なくとも2時間、好ましくは12時間、特に好ましくは約24時間にわたって、室温、大気圧において撹拌し、固相の装填量に基づいて過剰の、好ましくは2〜3倍過剰のカルボン酸を使用する。
未反応試薬を除去した後、必ずしも必要ではないが、樹脂に結合したカルボン酸を誘導体化して、カルボン酸を前もって除去することができる。このように、例えば、適切な4−アミノ安息香酸または4−ホルミル安息香酸誘導体を樹脂に結合させ、次に、式（II）、（IV）および（VI）の化合物の製造に関して下記に記載するように、連続還元アミノ化によって、式（VIII）の化合物に変換することができ、次に、その化合物を方法Dと同様に、固相において、目的とする化合物に変換することができる。
樹脂からの除去は、固相における目的とする化合物の所望の合成後に、酸性媒体中で一般的な方法によって行われる。樹脂から開裂した生成物は、存在する溶媒の除去後に、クロマトグラフィー法のような既知の精製法によって精製することができる。
下記に示す反応式は、式（I）の化合物の可能な固相合成を示すが、当業者に既知であるかまたは文献から既知の他の合成経路も使用しうる。
固相合成の実施例A：
Figure 0004535679
 式中のWangは、Wangポリスチレン樹脂を意味する。
固相合成の実施例B：
Figure 0004535679
 式中のWangは、Wangポリスチレン樹脂を意味する。
本発明の方法に好ましい溶媒は、反応条件下に変化しない一般的な有機溶媒、または水である。本発明の方法に関しては、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたは石油エーテル、またはアミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチル燐酸トリアミド、または1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2−オン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシドを使用するのが好ましい。前記溶媒の混合物も当然使用することができる。
本発明の方法に好ましい塩基は、塩基性反応に一般に使用される塩基性化合物を包含する。アルカリ金属ハロゲン化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムt−ブトキシド、または炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、またはアミド、例えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機リチウム化合物、例えば、フェニルリチウム、ブチルリチウムまたはメチルリチウム、またはナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用するのが好ましい。
本発明の方法A〜Cは、アセトニトリル中で、化合物（II）と（III）、（IV）と（V）、および（VI）と（VII）を、それぞれ、炭酸ナトリウム、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOHまたはNaHのような塩基の存在下に、反応させることによって行うのが好ましい。反応は一般に、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋70℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
本発明の方法A〜Cにおいて、式（I）の化合物は、式（II）、（IV）または（VI）の化合物の1つのアミン官能基によって、式（III）、（V）または（VII）の化合物の1つにおける脱離基Eを求核置換することにより製造する。好適な脱離基Eは、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート/PPh3のような試薬によって活性化される（Mitsonobu反応）ヒドロキシル官能基である。
本発明の方法Dは、アセトニトリル中で、化合物（VIII）と（IX）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOHまたはNaHのような塩基の存在下に、反応させることによって行うのが好ましい。反応は一般に、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
本発明の方法Dにおいて、式（I）の化合物は、式（VIII）の化合物のヒドロキシルまたはチオール官能基によって、式（IX）の化合物における脱離基Eを求核置換することにより製造する。好適な脱離基Eは、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート/PPh3のような試薬によって活性化される（Mitsonobu反応）ヒドロキシル官能基である。
本発明の方法Eにおいて、R1およびR2がそれぞれ遊離カルボキシル官能基を表す式（I）の化合物は、化合物（X）のエステルおよび/またはニトリル官能基を、対応する遊離カルボキシル官能基に変換することにより得る。この反応は、例えば、HClまたはH2SO4のような強酸、またはNaOH、KOHまたはLiOHのような強塩基の水溶液を添加することによって行うことができる。この反応は、前記の有機溶媒の1つ、水、有機溶媒の混合物、または有機溶媒と水との混合物中で行うことができる。本発明によれば、例えば、水とメタノールまたはジオキサンとの混合物中で反応を行うのが好ましい。一般に、反応は、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
本発明の方法Fにおいて、式（I）の化合物は、置換可能な基Lを有する式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物とを、パラジウム化合物、および適切であれば還元剤および他の添加剤の存在下に、塩基性媒体中で反応させることにより製造する。形式的には、例えば L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser編、Wiley & Sons, 1994に記載のように、反応は、式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との還元カップリングである。
式（XI）の化合物における好適な置換可能基Lは、例えば、BrまたはIのようなハロゲン基、またはトリフレート基のような一般的な脱離基である。
式（XII）の化合物は、−B(OH)2、−CH≡CH、−CH＝CH2および−Sn(nBu)3から成る群から選択される反応性基Zを有する。
パラジウム化合物として使用するのに好適な化合物は、パラジウム（II）化合物、例えば、Cl2Pd(PPh3)2またはPd(OAc)2、またはパラジウム（0）化合物、例えば、Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3である。必要であれば、トリフェニルホスフィンのような還元剤、またはCu(I)Br、NBu4NCl、LiClまたはAg3PO4のような他の添加剤を、反応混合物に付加的に添加してもよい（T. Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670；T. Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289；S. Braese, A. deMejiere, "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", F. Diederich, P.J. Stang編, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99-166参照）。
反応は、Na2CO3、NaOHまたはトリエチルアミンのような一般的な塩基の存在下に行われる。好適な溶媒は、前記の有機溶媒であり、ジメトキシエタンのようなエーテルが特に好ましい。一般に、反応は、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
本発明の方法Gにおいて、式（I）の化合物は、脱離基Eを有する式（XIII）の化合物と、本発明の方法Dの式（VIII）の化合物とを反応させ、次に、得られた式（XIV）の化合物を水素添加することにより得る。
このように、方法Gの第一段階は方法Dと同様であるが、この場合は、式（IX）の化合物の代わりに、式（XIII）の化合物を、式（XIII）のアルコールまたはチオールと反応させる。これによって、一般的な水素添加法によって、式（I）の化合物に変換しうる式（XIV）不飽和化合物を得る。
本発明によれば、Pd/炭素またはPtO2のような触媒の存在下に、式（XIV）の化合物を水素で水素添加するのが好ましい。
方法Gは、前記の有機溶媒の1つにおいて行うことができる。ここでは、酢酸エチルが好ましい。一般に、反応は、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
式II、IVおよびVIの新規化合物は、一般に既知の下記の方法によって得られる：
a） 式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミン：
Figure 0004535679
 ［式中、基R1、R2、R3、m、V、Q、U、W、X、YおよびAは前記のように定義される］
を、式（XVIII）、（XIX）、（XX）のカルボニル化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、
Ua、WaおよびXaはそれぞれ、U、WおよびXと同意義であるが、それより1炭素単位短く；
Tは、水素またはC1〜C4アルキル官能基を表し、UaまたはXaに結合して環を形成してもよく；
他の基は前記のように定義される］
と反応させて、先ずシッフ塩基を得、次に、それをNaBH4、H2/Pd/C等のような一般的な還元剤で還元するか、またはH2/Pd/C、NaCNBH3、NaH(OAc)3のような還元剤の存在下に、還元アルキル化条件において直接的に反応させる（Patai編、The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, p.276-293、およびそれに引用されている文献を参照）；
b） 式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミンを、式（III）、（V）、（VII）の化合物と反応させる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.411、およびそれに引用されている文献を参照）。
式（IIa）のアミンまたは式（VIII）の化合物：
Figure 0004535679
 ［式中、VaはOまたはSを表す］
は、一般に既知の方法で、下記の反応式によって得られる：
Figure 0004535679
前記反応式において、PGoは、一般的なフェノールまたはチオフェノール保護基、例えば、CH3、CH2Ph、CH2CH＝CH2、CH2OCH3、CH2OCH2SiMe3、SiMe3を表し、PGnは、アミン保護基、例えば、tBuOCOを表し、Tは、水素またはC1〜C4アルキル官能基を表し、Uaに結合して環を形成してもよく、Uaは、Uと同意義であるが、それより1CH2基短い。他の基は前記のように定義される。
（IIb）は、例えば、（XVa）を（XVIII）と先ず反応させて、シッフ塩基を得、次に、NaBH4、H2/Pd/C等のような一般的な還元剤でそれを還元するか、またはH2/Pd/C、NaCNBH3またはNaH(OAc)3のような還元剤の存在下に還元アルキル化条件において直接的に反応させる場合に得られる。塩基の存在下の式（III）の化合物との反応によって、化合物（IIb）を式（XXI）の化合物に変換することができる（例えば、方法A参照）。
（IIb）または（XXI）におけるOまたはS保護基は、好適な試薬を使用して除去することができる（T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Proctective Groups in Organic Synthesis, 第二版、New York, 1991参照）。式（IIb）または（XXI）において、−Va−PGoが例えば−O−CH3を表す場合、−70℃〜20℃において塩化メチレン中で三臭化硼素を使用するか、25〜50℃においてクロロホルム中で沃化トリメチルシリルを使用するか、または150℃においてDMF中でナトリウムエチルチオレートを使用してフェノールを形成して、メチル基を除去することができる。
得られた式（IIc）の化合物から、アミノ官能基を保護し（T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Proctective Groups in Organic Synthesis, 第二版、New York, 1991参照）、次に、得られた式（XXII）のアミノ保護化合物を式（IX）の化合物（方法D参照）と反応させることによって、式（XXIII）の化合物を得ることができる。
（XXII）におけるようなN保護基は、一般的な方法によって導入し、再び除去することができる（T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Proctective Groups in Organic Synthesis, 第二版、New York, 1991参照）。式（XXII）において、PGnが、例えばtBuOCOを表す場合、保護基は、アミンとtert−ブチルピロカルボネートとを極性または非極性溶媒中で0℃〜25℃で反応させることによって導入することができる。（IIa）を得るための保護基の除去は、0℃〜25℃において、種々の酸、例えば、HCl、H2SO4またはCF3COOHを使用して行うことができる（前記文献を参照）。
式（III）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法によって合成できる（例えば、J. Chem. Soc. 1958, 3065参照）。
式（V）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Med. Chem. 1989, 32, 1757；Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 1015；Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281；Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327参照）。
式（VII）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Org. Chem. 1959, 24, 1952；Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527, Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682；Liebigs Ann. Chem. 1981, 623参照）。
式（IX）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. prakt. Chem. 1960, 341；Farmaco編、Sci. 1956, 378；Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205；Bull, Soc. Chim. Fr. 1951, 97；Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52；EP-A-0334137参照）。特に、4'位にさらに置換基を有する4−クロロメチルビフェニル化合物は、Pd(PPh3)4またはPdCl2(PPh3)2のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムの存在下に4−(B(OH)2−Ph−CHOと対応する4置換ブロモフェニル化合物とをカップリングさせて、対応するビフェニル化合物を得、次に、NaBH4を使用してアルコールに還元し、例えばSOCl2を使用して、対応する塩化物に変換することによって製造できる。
式(III)、（V）、（VII）および（IX）において、Eがハロゲンを表す場合、化合物は、一般に既知の方法によって、例えば、アルコールと、塩化チオニルまたは塩化スルフリルのような塩素化剤とを反応させることによって製造することもできる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.1274、およびそれに引用されている文献を参照）。
式（XV）のアミンは、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、Tetrahedron 1997, 53, 2075；J. Med. Chem. 1984, 27, 1321；WO 97/29079；J. Org. Chem. 1982, 47, 5396参照）。この化合物は、例えば、式(XV)の化合物の基W−NH2の代わりに、基W'−Halが存在し、W'が1C原子短いW基である対応するハロゲン化物、特に塩化物から、ハロゲン化物基をシアノ基で置換して対応するニトリル化合物を得、ニトリル基を還元するか、または、式(XV)の化合物の基W−NH2の代わりに、基W'−CHOが存在し、W'が1C原子短い基Wである対応するアルデヒド化合物を、ニトロメタンを使用して反応させ、次に還元することによって、得ることができる。式（XV）のアミンのいくつかの例示的合成経路を下記に示す（該合成経路において、示されている試薬は一般に、多くの可能性の1つにすぎない）。従って、例えば、アルデヒド基のアルコール基への還元、ハロゲン基によるアルコール基の置換、ニトリル基によるハロゲン官能基の置換、またはニトリル基の対応するアミノ基への還元は、そのような反応に一般に使用されるあらゆる試薬を使用して行うことができる（例えば、March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 第三版、1985の適切な章を参照）。
下記に例示する合成経路において、示されている基は、前記と同様の意味を有する。
合成経路a）：
Figure 0004535679
合成経路b）：
Figure 0004535679
この合成経路は、例えば、商業的に入手可能であるかまたは文献から既知のヒドロキシカルボン酸で開始して、使用することができる：
Figure 0004535679
合計経路c）
Figure 0004535679
a）〜d）の合計経路において、ヒドロキシアルデヒドの代わりに、対応するヒドロキシカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸エステルを使用することもできる。これらの合成経路において、対応するハロゲン化物の代わりに、対応する臭化物、メシレート、トシレートまたはアセテートを介して、第一級ヒドロキシル基をニトリル基に変換することもできる。
合成経路d）：
Figure 0004535679
この方法は、例えば、商業的に入手可能であるかまたは文献から既知の、2−ヒドロキシナフト−1−アルデヒド、1−ヒドロキシメチル−2−メトキシナフタレンまたは下記のヒドロキシアルデヒドの1つから開始して、実施することができる：
Figure 0004535679
合成経路e）：
Figure 0004535679
合成経路f）：
Figure 0004535679
合成経路g）：
Figure 0004535679
2−シアノメチル−3−ヒドロキシピリジンは、Desideriら、J. Heterocycl. Chem. 1988, 333-335の方法によっても得られる。
合成経路h）：
Figure 0004535679
式（XVI）のアミンは、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801；Chem. Lett. 1984, 1733；J. Med. Chem. 1998, 41, 5219；DE-2059922参照）。
式（XVII）のアミンは、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Org. Chem. 1968, 33, 1581；Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968；J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510；J. Org. Chem. 1961, 26, 2507；Synth. Commun. 1989, 19, 1787参照）。
式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミンは、一般に既知の方法、例えば、対応するニトリルを還元するか、対応するハロゲン化物をフタルイミドと反応させ、次に、ヒドラジンと反応させるか、または水の存在下にアジ化アシルを再配列することによっても製造できる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.1276、およびそれに引用されている文献を参照）。
式（XVIII）のカルボニル化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Med. Chem. 1989, 32, 1277；Chem. Ber. 1938, 71, 335；Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679参照）。
式（XIX）のカルボニル化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、WO 96/11902；DE-2209128；Synthesis 1995, 1135；Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192参照）。
式（XX）のカルボニル化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、Synthesis 1983, 942；J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158参照）。
式（XVIII）、（XIX）および（XX）のカルボニル化合物は、一般に既知の方法、例えば、アルコールを酸化するか、または酸塩化物を還元するか、またはニトリルを還元することによっても製造できる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.1270、およびそれに引用されている文献を参照）。
式（XII）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、芳香族ボロン酸については、J. Chem. Soc. C 1966, 566. J. Org. Chem., 38, 1973, 4016；またはトリブチル錫化合物については、Tetrahedron Lett. 31. 1990, 1347参照）。
式（XIII）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919参照）。
本発明の化合物、特に一般式（I）の化合物は、予期しなかった有効な薬理学的作用を示す。
本発明の化合物、特に一般式（I）の化合物は、血管緊張低下、および血小板凝集の阻害を誘発し、血圧の減少および冠状動脈血流の増加を生じる。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって仲介される。
従って、本発明の化合物は、心臓血管疾患の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈の治療、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血流障害の治療、血栓崩壊治療、経皮経管動脈形成術（PTA）、経皮経管冠状動脈形成術（PTCA）、バイパス後のような再狭窄の予防、および動脈硬化症、線維性疾患、例えば、肝臓線維症または肺線維症、喘息性疾患、および尿生殖器系疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害および失禁の治療、および緑内障の治療剤に使用しうる。
本発明の化合物、特に式（I）の化合物は、NO/cGMP系障害を特徴とする中枢神経系疾患の抑制にも好適な活性化合物である。該化合物は、認識障害の除去、学習および記憶能力の向上、およびアルツハイマー病の治療に特に好適である。該化合物は、不安、緊張および抑鬱状態、CNS関連性機能障害および睡眠障害のような中枢神経系疾患の治療、ならびに食物、興奮薬および依存性物質の摂取の病理学的障害の抑制にも好適である。
これら活性化合物はさらに、脳の血流を調節するのにも好適であり、従って、偏頭痛を抑制する有効な薬剤である。
本発明の化合物は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような、脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。本発明の化合物、特に式（I）の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用しうる。
さらに、本発明の化合物は抗炎症作用も有し、従って、抗炎症剤として使用しうる。
生体外における血管緊張低下作用
ウサギを、チオペンタールナトリウム（約50mg/kg）の静脈注射よって麻酔するかまたは殺し、瀉血する。動脈性伏在静脈を除去し、幅3mmの輪に分割する。それぞれの輪を、三角形の、末端の開いた、直径0.3mmの特殊ワイヤ（Remanium（登録商標））製の1対のフックに配置する。下記の組成（mM）を有する37℃のカルボージェンガス処理Krebs-Henseleit溶液を含有する有機浴5mLに、それぞれの輪を緊張状態で導入する：NaCl：119；KCl：4.8；CaCl2・2H2O：1；MgSO4・7H2O：1.4；KH2PO4：1.2；NaHCO3：25；グルコース：10；ウシ血清アルブミン：0.001％。収縮力を、Statham UC2セル(cells)で検出し、A/Dコンバーター（DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich）によって増幅し数値化し、チャートレコーダーで平行して記録する。収縮は、フェニレフリンを添加することによって生じさせる。
数回（一般に4回）の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれ各追加ランにおいて増加用量で添加し、被験物質の影響下に到達した収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを50％減少させるのに必要な濃度（IC50）を、これから算出する。標準適用量は5μLである。浴溶液中のDMSO含有量は、0.1％に相当する。
結果を表1に示す：
Figure 0004535679
生体外における組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の刺激
組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の刺激、ならびにニトロプルシドナトリウムの使用および不使用およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾール−（4,3a）−キノキサリン−1−オン（ODQ）の使用および不使用の場合の、本発明化合物に関する試験を、下記の文献に詳しく記載されている方法によって実施した：M. Hoenika, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. GerzerおよびJ-P. Stasch：Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77(1999):14-23。
ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、Tween 20を試料緩衝剤（最終濃度0.5％）を添加することによって得た。
被験物質によるsGCの活性化は、基礎活性のn倍の刺激として示す。
本発明は、非毒性かつ不活性の医薬的に許容される担体に加えて、本発明化合物、特に一般式（I）の化合物を含んで成る医薬調製物、およびその調製物の製造法を包含する。
適切な場合に1つまたはそれ以上の前記単体中の、活性化合物は、マイクロカプセル形態で存在することもできる。
治療に有効な化合物、特に一般式（I）の化合物は、前記の医薬調製物中に、全混合物の約0.1〜99.5wt％、好ましくは約0.5〜95wt％の濃度で存在すべきである。
前記の医薬調製物は、本発明化合物、特に一般式（I）の化合物の他に、他の活性医薬成分も含有してよい。
ヒトおよび獣医学の両方において、24時間ごとに約0.5〜約500mg/kg体重、好ましくは5〜100mg/kg体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で、本発明の活性化合物を投与して、所望の結果を得るのが一般に好都合であることがわかった。単一用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約1〜約80mg/kg体重、特に3〜30mg/kg体重の量で含有する。
以下に、非制限的な好ましい実施例を使用して、本発明をさらに詳しく説明する。他に指定されなければ、全ての量はwt％で示される。
略語
RT： 室温
EA： 酢酸エチル
BABA：n−ブチルアセテート／n−ブタノール／氷酢酸／燐酸塩緩衝剤
pH6 （50：9：25.15；有機相）
薄層クロマトグラフィーの移動相
T1E1： トルエン−酢酸エチル（1：1）
T1EtOH1：トルエン−メタノール（1：1）
C1E1： シクロヘキサン−酢酸エチル（1：1）
C1E2： シクロヘキサン−酢酸エチル（1：2）
出発物質
実施例I
［4−（クロロメチル）−2,5−ジメチル−3−チエニル］アセトニトリル
Figure 0004535679
 乾燥アセトニトリル30mL中の3,4−ビス（クロロメチル）−2,5−ジメチルチオフェン（Gaertnerら、J. Amer. Chem. Soc., 73, 1951, 5872）2.98g（14.24mmol）の溶液を、シアン化トリメチルシリル1.9mL（14.24mmol）およびTHF中の1−N−テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液12.96mL（14.42mmol）と一緒にゆっくり滴下し、室温で一晩撹拌する。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル 10：1）によって精製する。これによって、無色油状物0.82g（4.1mmol、収率28％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.39
1H-NMR(200MHz, CDCl3 δ/ppm)：4.58(2H, s), 3.64(2H, s), 2.42(3H, s), 2.39(3H, s)。
MS(DCI, NH3)：234(M+N2H7 +), 217(M+NH4 +)
実施例II
｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝アセトニトリル
Figure 0004535679
 アセトニトリル20mL中の実施例Iの［4−（クロロメチル）−2,5−ジメチル−3−チエニル］アセトニトリル800mg（4.33mmol）および4−ブロモフェノール840mg（4.83mmol）の溶液に、無水炭酸カリウム830mg（6.04mmol）を添加し、混合物をアルゴン下に12時間にわたって還流しながら加熱する。冷却し、溶媒を除去した後、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、無色固形物1.149g（3.42mmol、収率85％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.45
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.48(2H, d), 7.01(2H, d), 4.98(2H, s), 3.81(2H, s), 2.38(3H, s), 2.36(3H, s)。
MS(DCI, NH3)：353.1(M+NH4 +)
実施例III
2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチルアミン
Figure 0004535679
 三塩化アルミニウム557mg（4.18mmol）をTHF10mLに溶解し、アルゴン下に、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム溶液（THF中1M）2.81mLをゆっくり添加する。次に、THF10mL中の実施例IIの｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝アセトニトリル937mg（2.79mmol）の溶液を、その反応溶液にゆっくり滴下する。室温で2時間撹拌した後、反応溶液を0℃に冷却し、氷水で停止し、水酸化ナトリウム水溶液を使用してアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した後、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、無色油状物693mg（2.04mmol、収率73％）を得る。
Rf（ジクロロメタン／メタノール 10:1）：0.26
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.48(2H, d), 7.0(2H, d), 4.86(2H, s), 3.3(2H, s ブロード), 2.65-2.52(4H, m), 2.32(3H, s), 2.29(3H, s)
MS(DCI, NH3)：680.9[2M+H+], 340.1(M+H+)
実施例IV
メチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 エタノール5mL中の実施例IIIの2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチルアミン640mg（1.88mmol）およびメチル4−ホルミルベンゾエート308g（1.88mmol）の溶液を、還流しながら2時間加熱する。次に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をメタノール5mLに溶解する。合計142mg（3.76mmol）の固体NaBH4を少しずつ添加する。室温で2時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過した後、溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物897mg（1.84mmol、収率97％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.57
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：8.01(2H, d), 7.59(2H, d), 7.42(2H, d), 6.88(2H, d), 4.81(2H, s), 4.23(2H, pt, 1Hを含む、ブロード), 3.89(3H, s), 3.05-2.90(2H, m), 2.89-2.77(2H, m), 2.34(3H, s), 2.31(3H, s)
MS(DCI, NH3)：488.1(M+H+)
実施例V
メチル3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレート
Figure 0004535679
 無水アセトニトリル600mL中のメチル3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレート（CAS52888-73-0）20g（96.97mmol）および4−ブロモベンジルブロミド25.45g（101.8mmol）の溶液に、炭酸カリウム16.1g（116.4mmol）を添加し、混合物を還流しながら加熱する。20時間後、回転蒸発器を使用して大部分の溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと燐酸塩緩衝剤（pH5.5）とに分配する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、粗生成物を得、エーテルから結晶化することによって精製する。これによって、無色固形物20.2g（収率56％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 5:1）：0.49
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：12.71(dd, 4H), 2.63-2.77(m, 4H), 3.78(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.60(d, 2H)
MS(ESI)：375および377(M+H+), 397および399(M+Na+)
実施例VI
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝メタノール
Figure 0004535679
 アルゴン下、−78℃で、無水ジエチルエステル250mL中のメチル3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレート20.0g（53.3mmol）の溶液を、エーテル中のLiAlH4の1モル溶液40mL（40mmol）と混合する。一晩で混合物を室温に温める。次に、2モル塩酸を使用して混合物をpH1〜2に注意深く調節し、エーテルで抽出する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、無色固形物16.4g（収率89％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 5:1）：0.20
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.69(dd, 4H), 2.60-2.68(m, 4H), 4.47(d, 2H), 4.90(t, 1H), 5.03(s, 2H), 6.67(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.59(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：364および366(M+NH4 +)
実施例VII
6−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−7−（クロロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
Figure 0004535679
 ジクロロメタン35mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝メタノール16.4g（47.23mmol）の溶液に、新しく蒸留した塩化チオニル35mL（473mmol）を添加する。1滴のDMFを添加し、次に、混合物を1時間にわたって還流しながら加熱する。次に、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去する。残渣を、少量のシクロヘキサンを含有するエーテルから再結晶する。これによって、黄色固形物17.2g（収率99％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.78
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.69(dd, 4H), 2.60-2.70(m, 4H), 4.67(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.60(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：382(M+NH4 +)
実施例VIII
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝アセトニトリル
Figure 0004535679
 ジメチルホルムアミド850mL中の6−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−7−（クロロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン17.3g（47.31mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム2.78g（56.77mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。次に、水を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、生成物13.89g（収率82％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.51
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.69(dd, 4H), 2.61-2.70(m, 4H), 3.80(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.59(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：373および375(M+NH4 +)
実施例IX
2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチルアミン
Figure 0004535679
 テトラヒドロフラン（THF）中のボラン/硫化ジメチル錯体の2モル溶液38mLを、無水THF300mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝アセトニトリル13.5g（37.89mmol）の溶液に添加する。混合物を5時間にわたって還流しながら加熱する。冷却した後、混合物を希塩酸で酸性化し、短時間（5分間）再加熱する。次に、水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカル性にし、エーテルで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、黄色蝋状固形物14.2gを得、該固形物は約92％の純度にすぎないが、精製せずに次の段階に使用する。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.81
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.68(dd, 4H), 2.03(s ブロード, 2H), 2.57-2.70(m, 8H), 5.01(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.59(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：360および362(M+H+)
実施例X
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 トルエン300mL中の2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチルアミン14.84g（41.18mmol）およびメチル4−ホルミルベンゾエート6.08g（37.06mmol）の溶液を、30分間にわたって水分離器で還流しながら加熱する。次に、回転蒸発器を使用してトルエンを除去し、残渣をメタノールに移す。固体水素化硼素ナトリウム2.34g（61.77mmol）を、氷冷却しながらそのメタノール溶液に添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、次に、5％の濃度の燐酸二水素ナトリウム溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した後、得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン/酢酸エチル 2：1を使用）によって精製する。これによって5.62g（収率27％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.26
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.68(dd, 4H), 2.56-2.68(m, 8H), 3.74(s, 2H), 3.83(s, 3H), 4.99(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.33(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.87(d, 2H)
MS(ESI)：508および510(M+H+)
実施例XI
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 ブチロニトリル150mL中の、メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート2.3g（4.52mmol）、メチルブロモバレレート1.06g（5.43mmol）および炭酸カリウム0.75g（5.43mmol）を、還流しながら加熱する。48時間後、反応が終了している。混合物を蒸発乾固体する。次に、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した後、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン/酢酸エチル 6：1を使用）によって精製する。これによって、無色油状物622mg（収率60％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.53
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.32-1.47(m, 4H), 1.67(dd, 4H), 2.17(t, 2H), 2.39(t, 2H), 2.50-2.69(m, 8H), 3.54(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.82(s, 3H), 4.92(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.31(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.82(d, 2H)
MS(ESI)：622および624(M+H+)
実施例XII
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝メタノール
Figure 0004535679
 アセトニトリル50mL中の2−（ヒドロキシメチル）−6−メチル−3−ピリジノール3.86g（37.73mmol）および4−ブロモベンジルブロミド8.32g（33.27mmol）の溶液に、無水炭酸カリウム9.58g（69.31mmol）を添加し、混合物をアルゴン下に12時間にわたって乾留させながら加熱する。冷却し、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル 2/1）によって精製して、無色固形物7.205g（23.38mmol、収率82％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.59(2H, d), 7.42(2H, d), 7.35(1H, d), 7.1(1H, d), 5.14(2H, s), 4.79(1H, t), 4.55(2H, d), 2.4(3H, s)
MS(DCI, NH3)：308/310(M+H+)
実施例XIII
3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−2−（ブロモメチル）−6−メチルピリジン
Figure 0004535679
 THF160mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝メタノール7.205g（23.38mmol）の溶液を、THF320mL中のトリフェニルホスフィン9.2g（35.07mmol）および三臭化炭素11.63g（35.07mmol）の溶液に添加する。室温で5時間撹拌した後、さらに3.066gのトリフェニルホスフィンおよび3.877gの三臭化炭素（それぞれ0.5当量）を固体形態で添加する。12時間後、混合物を蒸発乾固し、エーテルに移し、珪藻土で濾過し、有機相を蒸発によって濃縮し、得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）によって単離する。これによって、無色固形物2.028g（5.46mmol、収率23％）を得る。
Rf（シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1）：0.35
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.61(2H, d), 7.46(2H, d), 7.43(1H, d), 7.19(1H, d), 5.21(2H, s), 4.64(2H, s), 2.38(3H, s)
MS(DCI, NH3)：370/372(M+H+)
実施例XIV
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝アセトニトリル
Figure 0004535679
 シアン化トリメチルシリル2.99mL（22.45mmol）およびTHF中の1−N−テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液22.45mL（22.45mmol）を、乾燥アセトニトリル350mL中の3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−2−（ブロモメチル）−6−メチルピリジン5.55g（14.97mmol）の溶液にゆっくり滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固し、得られた粗生成物をカラムクトマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル 1.5：1）によって精製する。これによって、無色油状物4.29g（13.53mmol、収率90％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.21
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ/ppm)：7.59(2H, d), 7.45(2H, d), 7.42(1H, d), 7.29(1H, d), 5.19(2H, s), 4.09(2H, s), 2.4(3H, s)
MS(DCI, NH3)：632.7/634.8(2M+H+), 317(M+H+)
実施例XV
2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチルアミン
Figure 0004535679
 THF50mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝アセトニトリル3.25g（10.25mmol）の溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体溶液525μL（30.76mmol）を0℃でゆっくり滴下する。融解し、室温で2時間撹拌した後、反応溶液を0℃に冷却し、1N−HCl溶液で停止する。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を使用してアルカリ性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した後、得られた粗生成物をカラムクトマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸 100：10：1.5）によって精製し、無色油状物325mg（1.01mmol、収率10％）を得る。
Rf（ジクロロメタン／メタノール 10:1）：0.05
LC-MS：Rt＝1.524分、MS(ESI)：321(M+H+)
LC-MS法：
カラム：Symmetry C 18；21mm x 150mm；5μm
イオン化： ESI 陽／陰
オーブン温度：70℃：
溶媒A：アセトニトリル
溶媒B：HCl(30％)0.3g/水1L
勾配：2.5分間で、A/B 2/98から95/5
流量：2分間で、0.9mL/分から1.2mL/分
MS(DCI, NH3)：321.1/323.1(M+H+)
実施例XVI
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 エタノール5mL中の2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチルアミン675mg（2.10mmol）およびメチル4−ホルミルベンゾエート345mg（2.10mmol）の溶液を、2時間にわたって還流しながら加熱する。次に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をメタノール5mLに溶解する。合計159mg（4.21mmol）の固体NaBH4を少しずつ添加する。室温で2時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過した後、溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物351mg（0.75mmol、収率35％）を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.90(2H, d), 7.56(2H, d), 7.46(2H, d), 7.37(2H, d), 7.29(1H, d), 7.02(1H, d), 5.08(2H, s), 3.80(3H, s), 3.41-3.12(2H, s ブロード), 2.99-2.71(4H, m), 2.36(3H, s)
MS(ESI)：469(M+H+)
実施例XVII
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 アセトニトリル3mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート298mg（0.63mmol）およびメチル5−ブロモバレレート150μL（0.95mmol）の溶液に、無水炭酸ナトリウム134mg（1.27mmol）を添加し、混合物を12時間にわたって還流しながら加熱する。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに写し、水洗する。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した後、生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物293mg（0.49mmol、収率77％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.83(2H, d), 7.54(2H, d), 7.39-7.22(5H, m), 7.0(1H, d), 5.02(2H, s), 3.99(2H, q), 3.61(2H, s), 3.29(3H, s), 2.92-2.81(2H, m), 2.76-2.64(2H, m), 2.39(2H, t), 2.32(3H, s), 2.12(2H, t), 1.42-1.26(4H, m), 1.18(3H, t)
LC-MS：Rt＝3.45分、MS(ESIpos)：597/599(M+)
LC-MS法：
HPLCユニット：HP 1100
UV検出器DAD：208〜400nm
カラム：Symmetry C18；50mm x 2.1mm；3.5μm
イオン化：ESI 陽／陰
オーブン温度：40℃：
溶媒A：CH3CN＋0.1%蟻酸
溶媒B：H2O＋0.1%蟻酸
勾配：
Figure 0004535679
合成実施例
実施例1
メチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 アセトニトリル10mL中の実施例IVのメチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート842mg（1.72mmol）およびメチル5−ブロモバレレート409μL（2.59mmol）の溶液に、無水炭酸ナトリウム365mg（3.45mmol）を添加し、混合物を、12時間にわたって還流しながら加熱する。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水洗する。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した後、生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物1.058g（1.71mmol、収率93％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.44
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.99(2H, d), 7.67(2H, d), 7.43(2H, d), 6.91(2H, d), 4.83(2H, s), 4.46(2H, s), 4.03(2H, q), 3.89(3H, s), 3.18-2.78(6H, m), 2.34(3H, s), 2.27(3H, s), 2.16(2H, t), 1.72-1.51(2H, m), 1.49-1.29(2H, m), 1.19(3H, t)
MS(ESI)：616(M+H+)
実施例2
メチル4−｛［［2−（4−｛（2',4'−ジクロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル）オキシ］メチル｝−2,5−ジメチル−3−チエニル）エチル］（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 実施例1のメチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート120mg（0.19mmol）を、1,2−ジメトキシエタン2mLに溶解し、2,4−ジクロロフェニルボロン酸44mg（0.23mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド7mg（0.01mmol）および水中のNa2CO3の2モル溶液215μLを、アルゴン下に添加する。次に、その反応混合物を12時間にわたって還流しながら撹拌する。次に、その混合物を冷却し、Extrelute1gで濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、回転蒸発器を使用して濾液を濃縮する。得られた生成物を分取HPLCによって精製する。これによって無色油状物73mg（0.11mmol、収率53％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.51
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：8.01(2H, d), 7.71(1H, d), 7.64(2H, d), 7.49(1H, dd), 7.41(1H, s), 7.36(2H, d), 7.00(2H, d), 4.89(2H, s), 4.47(2H, s), 4.00(2H, q), 3.84(3H, s), 3.21-2.71(6H, m), 2.37(3H, s), 2.28(3H, s), 2.14(2H, t), 1.69-1.51(2H, m), 1.48-1.31(2H, m), 1.13(3H, t)
MS(ESI)：681.9(M+H+)
実施例3
4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（4−｛［（2',4'−ジクロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル）オキシ］メチル｝−2,5−ジメチル−3−チエニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004535679
 ジオキサン4.0mLおよび水2mL中の実施例2のメチル4−｛［［2−（4−｛（2',4'−ジクロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル）オキシ］メチル｝−2,5−ジメチル−3−チエニル）エチル］（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート68mg（0.1mmol）の溶液に、45％の濃度のNaOH水溶液500μLを添加し、混合物を90℃で2時間撹拌する。冷却した後、ジオキサンを減圧除去し、1モル塩酸を使用して水性相をpH4〜5に調節する。これによって生成物が沈殿し、該生成物を濾過によって採取し、水洗し、乾燥する。これによって、白色固形物47mg（0.07mmol、収率72％）を得る。
Rf（酢酸エチル／メタノール 7:3）：0.22
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：12.4(2H, ブロード), 7.84(2H, d), 7.70(1H, d), 7.53-7.29(6H, m), 7.03(2H, d), 4.82(2H, s), 3.61(2H, s), 2.71-2.38(6H, m, DMSOにより部分的に不明瞭), 2.35(3H, s), 2.18(3H, s), 2.08(2H, t), 1.48-1.28(4H, m)
MS(ESI)：639.9(M+H+)
同様の方法によって、下記の化合物を製造した。
Figure 0004535679
Figure 0004535679
Figure 0004535679
実施例11
メチル4−｛［（2−｛3−［（4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル）メトキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004535679
 ジメトキシエタン（DME）10mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート200mg（0.32mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（0）11.1mg（3モル％）の溶液に、4−メトキシフェニルボロン酸56.5mg（0.35mmol）および2モル炭酸ナトリウム水溶液0.48mLを添加する。アルゴン下に、混合物を3時間にわたって還流しながら加熱する。次に、pH5の燐酸塩緩衝剤およびエーテルを添加する。相を分離する。水性相をエーテルで抽出する。合わしたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮する。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン／酢酸エチル 8：1を使用）によって単離する。これによって、淡黄色油状物160mg（収率77％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 5:1）：0.10
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.58-1.72(m, 8H), 2.16(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.55-2.59(m, 4H), 2.63-2.69(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.81(s, 6H), 5.00(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.58(2d, 4H), 7.83(d, 2H)
MS(ESI)：650(M+H+)
実施例12
メチル4−（｛（5−メトキシ−5−オキソペンチル）［2−（3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
Figure 0004535679
 合成実施例11に記載したのと同様の方法により、DME 10mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート200mg（0.32mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（0）11.1mg（3モル％）、4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸70.6mg（0.35mmol）および炭酸ナトリウムの2モル溶液0.48mLを使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル 10：1）にかけて、淡黄色油状物170mg（収率67％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 5:1）：0.16
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.61-1.72(m, 8H), 2.13(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.50-2.70(m, 4H, DMSO信号により部分的に不明瞭), 3.50(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.79(s, 3H), 5.03(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.79-7.86(m, 6H)
MS(ESI)：688(M+H+)
実施例13
4−｛［（4−カルボキシブチル）（2−｛3−［（4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル）メトキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）アミノ］メチル］安息香酸
Figure 0004535679
 テトラヒドロフラン4mLおよびメタノール4mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル）メトキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート140mg（0.22mmol）の溶液に、2モル水酸化ナトリウム水溶液8mLを添加し、混合物を還流しながら加熱する。反応が終了した後に、混合物を少量の水で希釈し、エーテルで抽出する。2モル塩酸を使用して水性相をpH5に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を蒸発乾固する。残渣をエーテルで沸騰させ、冷却した後、濾過する。これによって薄ベージュ色固形物85mg（収率63％）を得る。
融点：＞240℃
Rf（酢酸エチル）：＜0.05
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.39-1.47(m, 4H), 1.67-1.70(m, 4H), 2.11(t, 2H), 2.44(m, 2H), 2.57(m, 4H), 2.65(m, 4H), 3.62(s ブロード, 2H), 3.80(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.01(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.58(2d, 4H), 7.83(d, 2H), 12.38(ブロ−ド, 2H)
MS(ESI)：622(M+H+)
実施例14
4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（3−｛［4'−トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004535679
 合成実施例13に記載したのと同様の方法により、メチル4−（｛（5−メトキシ−5−オキソペンチル）［2−（3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート140mgを使用して、白色固形物79mg（収率56％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.42(m, 4H), 1.68(m, 4H), 2.10(dd, 2H), 2.42(dd, 2H), 2.59(m, 4H), 2.68(m, 4H), 3.61(s, 2H), 5.02(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.33(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.78-7.88(m, 6H), 12.27(ブロ−ド, 2H)
MS(ESI)：660(M+H+)
実施例15
メチル4−（｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（6−メチル−3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−2−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
Figure 0004535679
 メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート134mg（0.22mmol）を、1,2−ジメトキシエタン2mLに溶解し、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸51mg（0.27mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド8mg（0.01mmol）および2モルNa2CO3水溶液250μLを、アルゴン下に添加する。次に、その反応混合物を12時間にわたって還流しながら撹拌する。次に、その混合物を冷却し、Extrelute 3gで濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、回転蒸発器を使用して濾液を濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、100：5）によって精製する。これによって、無色油状物135mg（0.20mmol、収率91％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.28
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.92-7.42(10H, m), 7.39-7.23(3H, m), 7.01(1H, d), 5.11(2H, s), 3.98(2H, q), 3.59(2H, s), 3.32(3H, s), 2.99-2.81(2H, m), 2.79-2.62(2H, m), 2.39(2H, t), 2.33(3H, s), 2.09(2H, t), 1.48-1.21(4H, m), 1.1(3H, t)
MS(ESI)：663(M+H+)
実施例16
4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（6−メチル−3−｛［4'−トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−2−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004535679
 ジオキサン1.0mLおよび水1mL中のメチル4−（｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（6−メチル−3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−2−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート125mg（0.19mmol）の溶液に、45％の濃度のNaOH水溶液51μLを添加し、混合物を60℃で4時間撹拌する。冷却した後、ジオキサンを減圧除去し、1モル塩酸を使用して水性相をpH4〜5に調節する。これによって、生成物が沈殿し、該生成物を濾過によって採取し、水洗し、乾燥する。これによって、白色固形物83mg（0.13mmol、収率89％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：12.4(2H, ブロード), 7.93-7.78(4H, m), 7.72(2H, d), 7.68-7.46(6H, m), 7.33(1H, d), 7.03(1H, d), 5.13(2H, s), 3.75-3.52(2H, s, ブロード), 3.04-2.88(2H, m), 2.87-2.66(2H, m), 2.57-2.49(2H, m, DMSOにより部分的に不明瞭), 2.32(3H, s), 2.11(2H, t), 1.51-1.29(4H, m)
MS(ESI)：621(M+H+)

Claims (15)

  1. 式（I）の化合物、またはその立体異性体または塩：
    Figure 0004535679
    ［式中、Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
    Figure 0004535679
     基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
    R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
    Vは、Oを表し：
    Qは、CH2を表し；
    Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
    R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
    mは、1〜2の整数を表し；
    Wは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−を表し；
    Uは、−CH2−を表し；
    Aは、フェニルを表し；
    R2は、COORを表し、その場合、R2は基Aの1、2、3または4位に存在し、そして、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
    Xは、(CH2)4を表し；
    nは、１を表し；
    R1は、COORを表し、その場合、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す］。
  2. 式中の基は下記のように定義される請求項1に記載の化合物：
    Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
    Figure 0004535679
     基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
    R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
    Vは、Oを表し：
    Qは、CH2を表し；
    Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
    R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
    mは、1〜2の整数を表し；
    Wは、−CH2CH2−を表し；
    Uは、−CH2−を表し；
    Aは、フェニルを表し、；
    R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Aの4位に存在し；
    Xは、(CH2)4を表し；
    nは、１を表し；
    R1は、COOHを表す。
  3. 式（I）の化合物、またはその立体異性体または塩：
    Figure 0004535679
    ［式中、Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
    Figure 0004535679
     基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
    R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
    Vは、不存在であり：
    Qは、それの炭素原子を介してZに結合しているCH2Oを表し；
    Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
    R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
    mは、1〜2の整数を表し；
    Wは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−を表し；
    Uは、−CH2−を表し；
    Aは、フェニルを表し；
    R2は、COORを表し、その場合、R2は基Aの1、2、3または4位に存在し、そして、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
    Xは、(CH2)4を表し；
    nは、１を表し；
    R1は、COORを表し、その場合、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す］。
  4. 式中の基は下記のように定義される請求項3に記載の化合物：
    Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
    Figure 0004535679
     基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
    R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
    Vは、不存在であり：
    Qは、それの炭素原子を介してZに結合しているCH2Oを表し；
    Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
    R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
    mは、1〜2の整数を表し；
    Wは、−CH2CH2−を表し；
    Uは、−CH2−を表し；
    Aは、フェニルを表し、；
    R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Uの4位に存在し；
    Xは、(CH2)4を表し；
    nは、１を表し；
    R1は、COOHを表す。
  5. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（II）の化合物：
    Figure 0004535679
    を、式（III）の化合物：
    E−X−R1 （III）
    ［式中、
    Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
    Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
    と反応させることを特徴とする方法。
  6. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物：
    Figure 0004535679
    を、式（V）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
    Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
    と反応させることを特徴とする方法。
  7. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（VI）の化合物：
    Figure 0004535679
    を、式（VII）の化合物：
    E−U−A−R2 （VII）
    ［式中、
    Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
    Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
    と反応させることを特徴とする方法。
  8. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（VIII）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Vaは、Oを表し；
    Z、R1、R2、R3、W、U、A、Xおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義される］
    を、式（IX）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Q、Yは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
    Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
    と反応させることを特徴とする方法。
  9. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（X）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Z、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
    R1 bおよびR2 bは、それぞれ互いに独立に、CNまたはCOOAlkを表し、Alkは6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す］
    を、強酸または強塩基の水溶液を使用して、対応する遊離カルボン酸に変換することを特徴とする方法。
  10. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（XI）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Z、R1、R2、R3、V、Q、X、W、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
    Lは、Br、Iまたは基CF3SO2−Oを表す］
    を、パラジウム化合物の存在下、および塩基の存在下に、式（XII）の化合物：
    M−Z' （XII）
    ［式中、
    Mは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基を表し；
    Z'は、−B(OH)2、−CH≡CH、−CH＝CH2または−Sn(nBu)3を表す］
    と反応させることを特徴とする方法。
  11. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（XIII）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Arは、フェニル基を表し；
    Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
    を、式（VIII）の化合物：
    Figure 0004535679
    ［式中、
    Vaは、Oを表し；
    Z、R1、R2、R3、W、U、A、Xおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義される］
    と反応させ、得られた式（XIV）の化合物：
    Figure 0004535679
    を、触媒の存在下に水素を使用して水素添加することを特徴とする方法。
  12. 請求項1〜4のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の少なくとも1つを含んで成る薬剤。
  13. 心臓血管疾患の治療薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の式（I）の化合物の使用。
  14. 狭心症、虚血および心不全の治療薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の使用。
  15. 高血圧症、血栓塞栓性疾患、動脈硬化症および静脈性疾患の治療薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の使用。
JP2002569830A 2001-03-07 2002-02-22 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体 Expired - Fee Related JP4535679B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10110750A DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2001-03-07 Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
PCT/EP2002/001891 WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-02-22 Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004529111A JP2004529111A (ja) 2004-09-24
JP4535679B2 true JP4535679B2 (ja) 2010-09-01

Family

ID=7676478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002569830A Expired - Fee Related JP4535679B2 (ja) 2001-03-07 2002-02-22 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20040082798A1 (ja)
EP (1) EP1368335A2 (ja)
JP (1) JP4535679B2 (ja)
AU (1) AU2002234645A1 (ja)
CA (1) CA2439756C (ja)
DE (1) DE10110750A1 (ja)
WO (1) WO2002070510A2 (ja)

Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10216145A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
JP2006527200A (ja) 2003-06-06 2006-11-30 ファイブロゲン インコーポレイティッド 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005007628A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2008503469A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
EP1756093A1 (en) 2004-06-17 2007-02-28 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
EP2530075A3 (en) * 2004-06-24 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006019831A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
BRPI0518296A2 (pt) * 2004-11-23 2008-11-11 Wyeth Corp antagonistas do receptor do hormânio liberador de gonadotropina
EP1817030A2 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Kalypsys, Inc. Inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors
EP2395000A1 (en) 2004-12-30 2011-12-14 Astex Therapeutics Limited Benzimidazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
DE102005050497A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) * 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102005050498A1 (de) * 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050375A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
EA200801108A1 (ru) * 2005-10-31 2008-10-30 Биолипокс Аб Триазолы, пригодные для лечения воспалений
WO2007052000A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
RU2457204C2 (ru) 2006-01-27 2012-07-27 Файброджен, Инк. Цианоизохинолиновые соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования активности гидроксилазы гипоксия-индуцибельного фактора (hif) и способ лечения и/или профилактики состояния, связанного с hif, и/или состояния, связанного с эритропоэтином, и/или анемии
AU2007234408B2 (en) 2006-04-04 2011-05-19 Fibrogen, Inc. Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as HIF modulators
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
JP2009542608A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組合せ剤
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
JP5448818B2 (ja) * 2006-08-21 2014-03-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾフラニル化合物および使用方法
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
WO2009000878A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Novartis Ag Kallikrein 7 modulators
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CN102056907B (zh) * 2008-04-04 2014-12-31 武田药品工业株式会社 杂环衍生物及其用途
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
NZ592741A (en) 2008-11-14 2013-03-28 Fibrogen Inc Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
RS56312B1 (sr) 2010-02-27 2017-12-29 Bayer Ip Gmbh Ariltriazoloni spojeni sa bis-arilom i njihova upotreba
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
JP5883852B2 (ja) 2010-05-26 2016-03-15 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 全身性強皮症（ＳＳｃ）を処置するためのｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣアクチベーター単独およびＰＤＥ５阻害剤との組み合わせ剤の使用
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2585055A1 (de) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
BR112013000946B1 (pt) 2010-07-14 2020-09-08 Novartis Ag Compostos heterocíclicos agonistas de receptor de ip, seus usos, composição e combinação farmacêuticas
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CA2840552A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
MX2014000316A (es) 2011-07-08 2014-02-19 Bayer Ip Gmbh Proteinas de fusion liberadoras de relaxina y usos de las mismas.
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP6073923B2 (ja) 2012-01-13 2017-02-01 ノバルティス アーゲー 肺動脈高血圧症（ｐａｈ）および関連障害の治療のためのｉｐ受容体アゴニストとしての縮合ピロール
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
EP2802584B1 (en) 2012-01-13 2015-11-18 Novartis AG Salts of an ip receptor agonist
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
EP2834220B1 (en) 2012-03-09 2016-11-09 Fibrogen, Inc. 4-hydroxy-isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
HUE041458T2 (hu) 2012-07-16 2019-05-28 Fibrogen Inc Prolil-hidroxiláz inhibitor kristályos alakjai
WO2014014834A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Fibrogen, Inc. Process for making isoquinoline compounds
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
HUE030540T2 (en) 2012-07-20 2017-05-29 Bayer Pharma AG New 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
ES2603262T3 (es) 2012-07-20 2017-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ácidos aminoindano-carboxílicos y aminotetralin-carboxílicos sustituidos y su uso
KR102233081B1 (ko) 2013-01-24 2021-03-29 피브로겐, 인크. 〔[1-시아노-5-(4-클로로페녹시)-4-하이드록시-아이소퀴놀린-3-카보닐]-아미노〕-아세트산의 결정 형태
CN105189500A (zh) 2013-02-13 2015-12-23 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
AU2014334040A1 (en) 2013-10-07 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
US9714213B2 (en) 2013-10-15 2017-07-25 Toa Eiyo Ltd. 4-aminomethylbenzoic acid derivative
WO2015067651A1 (de) 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile als chymase inhibitoren
EP3066098A1 (de) 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934133A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
EP3083610A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
EP3083594A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
CA2944617A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof
CA2944614A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratoy tract diseases
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
MX2016013983A (es) 2014-04-24 2017-04-06 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa.
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625586A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
TW201625601A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
USRE49575E1 (en) 2014-08-01 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
EP3197891B1 (de) 2014-09-24 2018-11-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MA40893B1 (fr) 2014-11-03 2018-11-30 Bayer Pharma AG Dérivés de phényltriazole à substitution hydroxyalkyle et utilisations associées
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
CA2984983A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
LT3325013T (lt) 2015-07-23 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Tirpios guanilatciklazės (sgc) stimuliatoriai/aktyvatoriai derinyje su nep inhibitoriumi ir (arba) angiotenzino aii antagonistu ir jų naudojimas
PE20180554A1 (es) 2015-08-21 2018-04-02 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetilo-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
UY37221A (es) 2016-05-03 2017-11-30 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3515919A1 (de) 2016-09-23 2019-07-31 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
AU2018219283B2 (en) 2017-02-08 2022-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
AU2018251758B2 (en) 2017-04-10 2021-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
AU2018336171B2 (en) 2017-09-22 2023-01-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as PAD inhibitors
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US20210253557A1 (en) 2017-10-24 2021-08-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3084308A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
PE20210394A1 (es) 2017-10-24 2021-03-02 Bayer Ag Profarmacos de derivados de triazol sustituido y sus usos
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
EP3707141B1 (de) 2017-11-07 2021-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
SG11202011018PA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EA202092779A1 (ru) 2018-05-17 2021-02-02 Байер Акциенгезельшафт Замещенные дигидропиразолопиразинкарбоксамидные производные
US20210206760A1 (en) 2018-05-22 2021-07-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Phenyl-substituted dihydronaphthyridine compound and use thereof
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
JP7474760B2 (ja) 2018-11-27 2024-04-25 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ｔａｓｋ－１およびｔａｓｋ－３チャンネル阻害剤を含有する医薬投薬形態の製造方法、ならびに呼吸障害治療におけるその使用
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
EP4045485A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 The Regents Of The University Of California 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders
EP3950674A4 (en) 2019-10-25 2022-12-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. PYRROLAMIDE COMPOUND AND USE THEREOF
EP4021905A1 (en) 2019-11-06 2022-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
CA3170507A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
CR20230242A (es) 2020-12-10 2023-07-19 Bayer Ag Ácidos pirazol piperidin carboxílicos sustituidos
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
MX2023006902A (es) 2020-12-10 2023-06-26 Bayer Ag Uso de activadores de sgc para el tratamiento de enfermedades oftalmologicas.
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
CN113563250B (zh) * 2021-07-28 2023-07-07 南华大学 一种苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU1619397A (en) * 1996-02-07 1997-08-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N,n-disubstituted amic acid derivatives
PL364802A1 (en) * 1999-03-01 2004-12-13 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
FR2794742B1 (fr) * 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US20040082798A1 (en) 2004-04-29
DE10110750A1 (de) 2002-09-12
JP2004529111A (ja) 2004-09-24
CA2439756A1 (en) 2002-09-12
EP1368335A2 (de) 2003-12-10
AU2002234645A1 (en) 2002-09-19
WO2002070510A2 (de) 2002-09-12
WO2002070510A3 (de) 2003-01-30
CA2439756C (en) 2011-01-11
US20070179139A1 (en) 2007-08-02
US7705043B2 (en) 2010-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4535679B2 (ja) 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
RU2280025C2 (ru) Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами
JP2004525117A (ja) 置換アミノジカルボン酸誘導体
AU775702B2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
JP4074520B2 (ja) 新規なアミノジカルボン酸誘導体
JP2003509399A (ja) 製薬学的性質を有する新規なジカルボン酸誘導体
JP4095899B2 (ja) 心血管疾患を治療するための薬剤としての側鎖ハロゲン化したアミノカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050221

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050221

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080304

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080604

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080611

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080904

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20090814

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100128

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100204

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100510

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100601

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100615

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130625

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees