UA112897C2 - Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань - Google Patents

Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA112897C2
UA112897C2 UAA201413167A UAA201413167A UA112897C2 UA 112897 C2 UA112897 C2 UA 112897C2 UA A201413167 A UAA201413167 A UA A201413167A UA A201413167 A UAA201413167 A UA A201413167A UA 112897 C2 UA112897 C2 UA 112897C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
formula
mmol
compound
Prior art date
Application number
UAA201413167A
Other languages
English (en)
Inventor
Шанталь Фюрстнер
Єнс Аккерстафф
Енс Аккерстафф
Александер Штрауб
Хайнріх Майєр
Хайнрих МАЙЕР
Ханна Тінель
Ханна Тинэль
Катья Ціммерман
Катья Циммерман
Адріан Терстеген
Адриан Тэрстэген
Дмітрій Зубов
Дмитрий ЗУБОВ
Раймунд КАСТ
Єнс Шамбергер
Енс Шамбергер
Мартіна Шефер
Мартина ШЕФЕР
Кірстен Бьорнген
Кирстэн Бёрнген
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA112897C2 publication Critical patent/UA112897C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Дана заявка стосується нових біциклічно заміщених урацильних похідних формули (І) , (I) способів їх одержання, їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань та їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань.

Description

(в) (в) 1 2
Кк Кк б
А,
З
ША 0 | що способів їх одержання, їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань та їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань.
Біциклічно заміщені урацили та їх застосування
Дана заявка відноситься до нових біциклічно заміщених урацильних похідних, до способів їх одержання, до їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань, та до їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань.
Хімаза є хімотріпсин-подібною серин-протеазою, яка зберігається у вигляді макромолекулярного комплексу з протеогліканами гепаринами в секреторних пухирцях тучних клітин. Після активації тучних клітин, хімаза вивільняється в екстрацелюлярний матрикс і активується.
Активовані тучні клітини відіграють важливу роль в загоєнні ран і в запальних процесах, наприклад, фіброзуванні після поранень, ангіогенезі та ремоделюванні міокарду (Міуалакі і ін.,
Рпаптасої. Тнег. 112 (2006), 668-676; ЗПіога і ін., У. Нурепепв. 21 (2003), 1823-1825). Зростання числа тучних клітин спостерігалося у випадку серцевої недостатності, інфаркту міокарда і ішемії, в атеросклеротичних бляшках людини та в аневризмі черевної аорти (Комапеп і ін.,
СіксШайноп 92 (1995), 1084-1088; ПІрру їі Зі, Сіксшайноп 115 (2007), 2555-2558; Васапі і Егізптап,
Сагаїої. Аем. 14 (4) (2006), 187-193). Хімаза-позитивні тучні клітини також можуть відігравати важливу роль в ремоделюванні судин дихальних шляхів у випадку астми та хронічного обструктивного захворювання легенів. Зростання числа тучних клітин було виявлено у ендобронхіальних біопсійних зразках у хворих на астму (7апіпі і ін., У. АПегау Сіїп. Іттипої. 120 (2007), 329-333). Крім того, є підозра, що хімаза частково відповідальна за виникнення багатьох порушень функції нирок, таких як діабетична нефропатія і полікистозна хвороба нирок (Ниапад і ін., У. Ат. ос. Мерпгої. 14 (7) (2003), 1738-1747; МеРпНегзоп і ін., У. Ат. ос. Мерпгої. 15 (2) (2004), 493-500).
Хімаза переважно залучена до продукування ангіотензину І! в серці, в стінці артерії та в легенях, в той час як ангіотензин-конвертуючий фермент відповідає за утворення пептиду в циркуляційній системі (РІетіпо І., Сігс. Вев. 98 (2006), 887-896). Крім того, хімаза розщеплює ряд інших субстратів патологічного значення. Хімаза спричиняє деградацію білків екстрацелюлярного матриксу, таких як фібронектин, проколаген і вітронектин, та розрив фокальної адгезії. Це приводить до активації та вивільнення ТОЕВД з його латентної форми, що відіграє важливу роль у виникненні гіпертрофії серця і фіброзу серця. Фермент має атерогенну дію шляхом руйнування аполіпопротеїнів і запобігання абсорбції холестерину ЛВП. Дія хімази приводить до вивільнення і активації цитокінового інтерлейкіну 1 з його прозапальними властивостями. Крім того, вона сприяє продукуванню ендотеліну 1 (Васапі і Ргізптап, Сагаїої.
Вем. 14 (4) (2006), 187-193). Накопичення хімаза-позитивних тучних клітин було виявлено в біопсійних зразках пацієнтів, що мають атопічний дерматит, хворобу Крона, хронічний гепатит і цироз печінки, а також ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію (Оодгеї! 5. А., Ехреп Оріп. ТНег.
Раїепів 18 (2008), 485-499).
Можливість використання інгібіторів хімази для лікування різних захворювань була продемонстрована в численних дослідженнях, включаючи експерименти на тваринах.
Інгібування хімази може бути корисним для лікування інфаркту міокарда. «іп і ін. (Рнаптасої.
Ехр. Тег. 309 (2004), 409-417) показали, що лігатура коронарної артерії у собак привела до шлуночкової аритмії і підвищеного продукування ангіотензину ІЇ та зростанню активності хімази в серці. Внутрішньовенне введення інгібітору хімази ТУ-501076 зменшувало активність хімази і концентрацію ангіотензину ІІ у плазмі, і пригнічувало виникнення аритмій. Сприятливий ефект інгібування хімази був показаний на іп мімо моделі інфаркту міокарда у хом'ячків. Лікування тварин інгібітором хімази ВСЕАВ зменшувало активність хімази, покращувало гемодинаміку та знижувало смертність (іп і ін., Ме осі. 71 (2002), 437-446). У випадку кардіоміопатичних сірійських хом'ячків з підвищеною кількістю тучних клітин в серці, пероральне лікування тварин інгібітором хімази зменшувало фіброз серця на 50 95 (ТакКаї і ін., Урп. у). Рнаптасої. 86 (2001), 124-126). У випадку моделі серцевої недостатності у собак, індукованої тахікардією, інгібування хімази за допомогою 50М-С82257 призвело до зниження кількості тучних клітин і фіброзу в серці. Крім того, після лікування була покращена діастолічна функція серця (Маїзитоїйо і ін.,
Сіксшайноп 107 (2003), 2555-2558).
Таким чином, інгібування хімази являє собою ефективний принцип у лікуванні серцево- судинних розладів, запалень і алергічних розладів, та різних фіброзних захворювань.
МО 2007/150011 ії М/о 2009/049112 розкривають спосіб одержання піримідинтрионів з гліциновими замісниками. УМО 2008/056257 описує триазиндіони як модулятори САВА-В рецепторів для лікування розладів ЦНС. УМО 2008/103277 розкриває різні азотовмісні гетероцикли для лікування раку. УМО 2009/156182 описує урацильні похідні для супресії або бо зниження розвитку стійкості під час цитостатичної терапії.
Ціль даного винаходу полягала у забезпеченні нових речовин, які діють як інгібітори хімази та придатні як такі для лікування і/або профілактики розладів, особливо серцево-судинних розладів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) (6) (6) в! в? рт»
З
А (), де
А" означає водень або (С1-Са4)-алкіл,
В2 означає групу формули або
За В
А г одя В ФІ
Н й | й я у ; Кк й Шй ' ! і СОщ Ще " Їй ря 4 ві : в в? я ; де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНе- або кисень, т означає число 0, 1 або 2,
В" означає огалоген, дифторметил, трифторметил, (С1-С4)-алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (С1-Са4)-алкокси,
ВРА означає водень або дейтерій,
В5В означає водень, дейтерій або (С1-С4)-алкіл,
Ве означає водень або фтор,
В" означає водень або фтор,
ВВ означає галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-С4)-алкіл або нітро,
ВЗ означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-Са4)-алкіл, нітро або (С1-Са4)- алкілтіо,
ВЗ означає групу формули
Ес що о , де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу, кільце О означає 5-7-ч-ленний гетероцикліл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, де 5-7-ч-ленний гетероцикліл і 5- або б-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-4
Ззамісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, дифторметилу, трифторметилу, тридейтерометилу, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, оксо, гідроксилу, (С1-
С4)-алкілкарбонілу, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу і (С1-С4)-алкілсульфонілу, де (Сі-Св)-алкіл і (Сз-С7)-циклоалкіл, у свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, трифторметилу, (Сз-С7)- циклоалкілу, гідроксилу, (С1-С4)-алкокси і 4-7--ленного гетероциклілу, і де два (С1-Св)-алкільні радикали, приєднані до атому вуглецю 5-7-членного гетероциклілу і 5- або б-ч-ленного гетероарилу, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-б-членний карбоцикл,
А означає галоген, (С1-С4)-алкіл або (Сі-С4)-алкокси, п означає число 0, 1, 2 або 3, і їх солей, сольватів і сольватів їх солей.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) о о 1 2
Ах Ав бе й о
З
А (), де
А" означає водень або (С1-Са4)-алкіл,
В2 означає групу формули або - ру «В щи ха Я5В Во вх ЕЕ ; г ме ДИНИ їх ; ж ; х 8 і 5 а й щ є г х її т КЗ ш Е ж с о й т ЩІ й й ( ! з !
В , де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де
Я означає місце приєднання до фенільного кільця, т означає число 0, 1 або 2,
В" означає огалоген, дифторметил, трифторметил, (С1-С4)-алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (С1-Са4)-алкокси,
ВРА означає водень або дейтерій,
В5В означає водень, дейтерій або (С1-С4)-алкіл,
Ве означає водень або фтор,
В" означає водень або фтор,
ВВ означає галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-С4)-алкіл або нітро,
ВЗ означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-Са4)-алкіл, нітро або (С1-Са4)- алкілтіо,
ВЗ означає групу формули
Ес 24 сої де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу, кільце О означає 5-7-ч-ленний гетероцикліл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, де 5-7-ч-ленний гетероцикліл і 5- або б-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, дифторметилу, трифторметилу, тридейтерометилу, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, оксо, гідроксилу, (Сч1-
С4)-алкілкарбонілу, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу і (С1-С4)-алкілсульфонілу, де (Сі-Св)-алкіл і (Сз-С7)-циклоалкіл, у свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, трифторметилу, (Сз-С7)- циклоалкілу, гідроксилу, (С1-С4)-алкокси і 4-7--ленного гетероциклілу, і де два (С1-Св)-алкільні радикали, приєднані до атому вуглецю 5-7-членного гетероциклілу і 5- або б-ч-ленного гетероарилу, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-б-членний карбоцикл,
В означає галоген, (С1-Са4)-алкіл або (С1-С4)-алкокси, п означає число 0, 1, 2 або 3, і їх солей, сольватів і сольватів їх солей.
Сполуки за винаходом являють собою сполуки формули (1) і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, сполуки, що охоплюються формулою (І) та описуються формулами, визначеними далі, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, і сполуки, що охоплюються формулою (І) та визначені далі як робочі приклади, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, якщо тільки сполуки, що охоплюються формулою (І) і визначені далі вже не є солями, сольватами і сольватами таких солей.
В рамках даного винаходу, кращими солями є фізіологічно прийнятні солі сполук за винаходом. Також охоплюються солі, які самі не є придатними для фармацевтичних застосувань, але можуть застосовуватися, наприклад, для виділення, очищення або зберігання сполук за винаходом.
Фізіологічно прийнятні солі сполук за винаходом включають солі приєднання мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти.
Фізіологічно прийнятні солі сполук за винаходом також включають солі звичайних основ, такі, як приклад і переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, похідні аміаку або органічних амінів, що містять від Її до 16 атомів вуглецю, таких, як приклад і переважно, етиламін, діетиламін, триетиламін, М, М-етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, дієтаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, М-метилпіперидин, М-метилморфолін, аргінін, лізин, холін і 1,2-етилендіамін.
В рамках винаходу, сольвати належать до тих форм сполук за винаходом, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Кращими сольватами в рамках даного винаходу є гідрати.
Сполуки за винаходом, залежно від їх структури, можуть існувати в різних стереоізомерних формах, тобто у формі конфігураційних ізомерів або, за необхідності, також у формі конформаційних ізомерів (енантіомерів і/або діастереомерів, включаючи такі у випадку атропоізомерів). Внаслідок цього, даний винахід охоплює енантіомери або діастереомери і їх відповідні суміші. Стереоіїзомерно гомогенні компоненти можуть бути виділені із таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим шляхом; для цих цілей переважно використовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ хроматографію на ахіральній або хіральній фазі.
Якщо сполуки за винаходом можуть зустрічатися в таутомерних формах, даний винахід охоплює всі таутомерні форми.
Даний винахід також охоплює всі придатні ізотопні варіанти сполук за винаходом. Ізотопний варіант сполуки за винаходом в даному документі розуміють у значенні сполуки, у якій принаймні один атом, в рамках сполуки за винаходом, замінений на інший атом з тим же атомним номером, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені до сполуки за винаходом є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 790, 190, 15М, 170, 780, гр, 3з3р, 335, 515, 555, 365, 18, 360, 82Вг, 123, 124), 129) Її 1911, Окремі ізотопні варіанти сполуки за винаходом, особливо варіанти, до яких включені один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення активного компоненту в організмі; завдяки порівняній легкості одержання і виявлення, для цієї мети є особливо придатними сполуки, мічені ізотопами ЗН або 7-С. Крім того, введення ізотопів, наприклад, дейтерію, може приводити до особливих терапевтичних переваг в результаті більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, подовження періоду напіврозпаду в організмі або зниження необхідної активної дози; такі модифікації сполук за винаходом можуть внаслідок цього у деяких випадках також складати кращий варіант здійнення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук за винаходом 60 можна одержати способами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою способів, описаних нижче, і інструкцій, відтворених в робочих прикладах, шляхом використання в них відповідних ізотопних модифікацій окремих реагентів і/або вихідних сполук.
Крім того, даний винахід також охоплює проліки сполук за винаходом. Термін "проліки" в даному випадку відноситься до сполук, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються під час присутності в організмі, наприклад, метаболічнічним або гідролітичним шляхом, на сполуки за винаходом.
В рамках даного винаходу, якщо не зазначено інше, кожний із замісників визначається наступним чином:
Алкіл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить зазначене в кожному випадку число атомів вуглецю. Кращі приклади включають: метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, 1- етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2- метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,4- диметилпентил, 4,4-диметилпентил і 1,4,4-триметилпентил.
Циклоалкіл в рамках винаходу означає моноциклічний насичений алкільний радикал, що містить від З до 7 атомів вуглецю. Кращі приклади включають: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Алкілкарбоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і карбонільну групу, приєднану у положенні 1. Кращі приклади включають: метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл і трет-бутилкарбоніл.
Алкокси в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Кращі приклади включають: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і трет-бутокси.
Алкоксикарбоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і карбонільну групу, приєднану до кисню. Кращі приклади включають: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і трет- бутоксикарбоніл.
Алкілтій в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і приєднаний через атом сірки. Кращі приклади включають: метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, 1-метилпропілтіо, н-бутилтіо, ізо-бутилтіо і трет- бутилтіо.
Алкілсульфоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і приєднаний через сульфонільну групу. Кращі приклади включають: метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н- бутилсульфоніл і трет-бутилсульфоніл. 4-7-ч-ленний гетероцикліл в рамках винаходу означає моноциклічний насичений гетероцикл, який містить загалом від 4 до 7 кільцевих атомів, містить один або два кільцеві гетероатоми, вибрані з групи, що містить М, О, 5, 5О і/або 50», і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або, при необхідності, кільцевий атом азоту. Приклади включають: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл. Перевагу надають наступним залишкам: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл і морфолініл. 5-7 членний гетероцикліл в рамках винаходу означає частково ненасичений гетероцикл, який містить загалом від 5 до 7 кільцевих атомів, містить від 1 до З кільцевих гетероатомів, вибраних з групи, що містить М, О, 5 і/або 50», і є сконденсованим з фенільним кільцем у КЗ.
Приклади включають: дигідропіроліл, дигідроімідазоліл, дигідротіазол діоксид, дигідрооксазоліл, дигідропіридил, тетрагідропіразиніл і дигідрооксазиніл.
Гетероарил вв рамках винаходу означає моноциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичний цикл), який містить загалом від 5 або 6 кільцевих атомів, містить до трьох однакових або різних кільцевих гетероатомів з групи, що містить М, О і/або 5, ї є сконденсованим з фенільним кільцем у БЗ3. Приклади включають: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідинил, піридазиніл, піразиніл і триазиніл. Перевагу надають піразолілу, імідазолілу, тіазолілу і триазолілу.
Галоген в рамках винаходу означає фтор, хлор, бром і йод. Перевагу надають хлору або фтору.
Оксо група в рамках винаходу означає атом кисню, приєднаний через подвійний зв'язок до атому вуглецю або сірки. бо В формулах групи, яка може являти КЗ і КУ, кінцева точка лінії, позначеної символом " або Ж або ЖЕ не являє собою атом вуглецю або групу СН», а є частиною зв'язку до відповідного атому, до якого приєднані НВ: і КЗ.
Якщо радикали у сполуці за винаходом заміщені, такі радикали можуть бути моно- або полізаміщеними, якщо не зазначено інше. В рамках даного винаходу, всі радикали, які зустрічаються більше одного разу, визначаються незалежно один від одного. Заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками є кращим. Особливу перевагу надають заміщенню одним замісником.
В рамках даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, затримку, припинення, зменшення інтенсивності, послаблення, обмеження, зниження, пригнічення, купірування або виліковування захворювання, стану, розладу, ушкодження або проблеми зі здоров'ям, або розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Термін "терапія" тут розуміють як синонім терміну "лікування".
В рамках даного винаходу терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання" використовуються як синоніми і стосуються усунення або зниження ризику появи, відчуття, страждання від або наявності захворювання, стану, розладу, ушкодження або проблеми зі здоров'ям, або розвитку або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або попередження захворювання, стану, розладу, ушкодження або проблеми зі здоров'ям може бути частковим або повним.
Перевагу надають в рамках даного винаходу сполукам формули (І), у якій
А" означає водень, метил або етил,
В2 означає групу формули або н ТА ні ве В в 4 В т сг з з в' де 7 означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНе- або кисень,
В"А означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил,
ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, за умови, що принаймні один з радикалів Р» і В"8 не означає водень,
В означає водень,
ВВ означає водень,
А означає водень,
В" означає водень,
В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,
ВЗ означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,
ВЗ означає групу формули або
- В В
У зши з дя ще: та ех | 1 Я (Б Я 4 з вч | ка щи я 1. їй ї Я ще тТЕ І Ме Щ ! щу :
Кк В ко ху . я ж А і я Я еще | щ- Кк Й
Ко в нд З и Й и: ій Пі їз у, У й З їз її І сл М, Ех Бр? дз» "див де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
Е означає СЕ" або М, де
ВА" означає водень, (С1-С4)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або амінокарбоніл,
Ег2 означає СЕ"? або М, де
В"? означає водень, (С1-Са)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл,
ЕЗ означає МЕ!" або 5, де
А" означає водень, (С1-Са)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл,
С! означає С-О або 50», (де означає СЕ 'бАД'бВ, МА, О або 5, де
В'ЄА означає водень, фтор, (С1-Са)-алкіл або гідроксил,
В'ев означає водень, фтор, хлор, (С1-С4)-алкіл або трифторметил, або
ВА Її ВВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,
В" означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са4)-алкоксикарбоніл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (Сз-С7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, с означає СЕ'8АД'В8В, МА», О або 5, де
В'8А означає водень, фтор, (С1-Са)-алкіл або гідроксил,
В'88 означає водень, фтор, хлор, (С1-С4)-алкіл або трифторметил, або
ВВА Її 88 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,
В"? означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са4)-алкоксикарбоніл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (Сз-С7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, си означає СН», С-О або 50»,
К означає СН» або 0,
К? означає СН» або 0, за умови, що тільки одна з груп К" і Кг означає 0, 2,02, 03 ї 02 кожний незалежно означає СЕ2З або М,
де
А означає водень, галоген, (С1-Св)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, за умови, що не більше 2 з груп 0", 02, 03 ї ОО" означають М,
В" означає фтор або метил, п означає число 0 або 1,
В"? означає (С1-С4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
ВЗ означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл,
В"» означає водень, (С1-Св)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (С1-Св)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
Во означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са)-алкілкарбоніл, де (С1-Св)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
В означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-С4)-алкілсульфоніл,
В22А означає водень або (С1-Са)-алкіл, 8228 означає водень або (С1-Са4)-алкіл, або
Дега і 228 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Перевагу надають в рамках даного винаходу сполукам формули (І), у якій
А" означає водень, метил або етил,
В? означає групу формули або ц/ д в дів що х Гах и 7
ЩІ о (ФІ в'Я в" де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де
Я означає місце приєднання до фенільного кільця,
В" означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил,
ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, за умови, що принаймні один з радикалів КА і Е"8 не означає водень,
В означає водень,
ВВ означає водень,
Ве означає водень,
В" означає водень,
ВУ? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,
В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,
ВЗ означає групу формули або лі Й й: во а - А
ВЕ Ті . і ее Д не Ж - нь ь г В М і й ие | ! жк І | оУ-а в до ре
В г: я
А ш- | А ву -Е Х Ї ве а ог Я А ра Зв и ну В ярий й з ій що Ї (й Їй Їй б-яа ! виє М ре Кк ср
Що вв де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
Е означає СЕ" або М, де
А" означає водень, (С1-Са)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або амінокарбоніл,
Ег означає СВ": або М, де
В"? означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл,
ЕЗ означає МЕ" або 5, де
В" означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, с! означає С-О або 50», (сег означає СЕ'бАД'бвВ. МВ, О або 5, де
В'ЯА означає водень, фтор, (С1-Са)-алкіл або гідроксил,
ВВ означає водень, фтор, хлор, (С1-Са4)-алкіл або трифторметил, або
ВА Її ВВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,
В'" означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-С4)-алкоксикарбоніл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (Сз-С7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, с означає СЕ'8АД'8вВ. МВ", О або 5, де
ВВА означає водень, фтор, (С1-Са)-алкіл або гідроксил,
В'!88 означає водень, фтор, хлор, (С1-Са4)-алкіл або трифторметил, або
ВВА ії в'ЯВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл,
В"? означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-С4)-алкоксикарбоніл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (Сз-С7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (С1-С4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, си означає СН», С-О або 50»,
К означає СН» або 0,
Кг означає СН» або 0, за умови, що тільки одна з груп К' і К? означає 0,
2,02, Ю3ї 07 кожний незалежно означає СКЗ або М, де
А означає водень, галоген, (С1-Св)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, за умови, що не більше 2 з груп 0", 02, 03 ї ОО" означають М,
В" означає фтор або метил, п означає число 0 або 1,
В"? означає (С1-С4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
ВЗ означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл,
В"» означає водень, (С1-Св)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (С1-Св)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
Во означає водень, (Сі-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са)-алкілкарбоніл, де (С1-Св)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
В означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-С4)-алкілсульфоніл,
В22А означає водень або (С1-Са4)-алкіл, 8228 означає водень або (С1-Са4)-алкіл, або
Дега і 228 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Особливу перевагу надають в рамках даного винаходу сполукам формули (І), у якій
В' означає водень,
В? означає групу формули
Н А в да де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНо-,
ВА означає хлор або трифторметил,
ВВ означає водень,
ВЗ означає групу формули або за 24 ; до я а о Ем Ще
ДИ 1 в (У ги і ! ви" Е ви! а
В в де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
Е означає СЕ", де
А" означає водень,
Ег означає М, ст означає СО,
(де означає СЕ 'бАД'бВ, МА, О або 5, де
В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідроксил,
В'ев означає водень, фтор, метил або трифторметил, або
В'ЯА ї В'ЯВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
АВ" означає водень, (С1-Са)-алкіл або (Сз-Св)-циклоалкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, трифторметокси, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
В2" означає водень або фтор,
В"? означає (С1-С4)-алкіл,
В» означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені 1 замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, трифторметилу і циклопропілу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (І), у якій
В' означає водень,
В2 означає групу формули
В дв в! в?
Ж во
В де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
В означає водень,
ВВ означає водень,
Ве означає водень,
В" означає водень,
В? означає фтор, хлор або трифторметил,
В? означає фтор, хлор, трифторметил або метил,
ВЗ означає групу формули або я В ва. рої
Кк й р ве Ж
ІА
-и з-8 0 Ї с, -Е
ХЕ не я ко вит Е щит
ЕЕ в" де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
Е означає СВ", де
А" означає водень,
Ег означає М, ст означає СО, (де означає СЕ 'бАД'бВ, МА, О або 5, де
В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідроксил,
В'ев означає водень, фтор, метил або трифторметил, або
ВА і в'ЯВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
В'" означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-Св)-циклоалкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, трифторметокси, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу,
В" означає водень або фтор,
В"? означає (С1-Са4)-алкіл,
В!» означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені 1 замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, трифторметилу і циклопропілу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (І), у якій
В' означає водень, метил або етил,
В2 означає групу формули
А
Н
4А
В
Ж
48 й з де " означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНо-,
ВА означає хлор або трифторметил,
ВВ означає водень, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (І), у якій
ВЗ означає групу формули або р Х р
Я ій х й ще щі я ді в чн вера чи і в! з Х ай шу й тя 7 : 45 - 03
ЖЕ | й | ще К
МАЕ М аз 15 Е ой я (нен
К с Кк х їх
В
У ще они 2 їх; : Е ві Кк
М іс крани
Я дяА зав
Кк и , де й означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
Е означає СЕ" або М, де
А" означає водень, метил, етил або амінокарбоніл,
Ег означає СВ": або М,
де
В!г? означає водень,
С! означає С-О або 50», (сег означає СЕ'бАД'бвВ. МВ, О або 5, де
В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідроксил,
В'ев означає водень, фтор, хлор, метил або трифторметил, або
В'бА ї ВВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
В'" означає водень, (С1-С4)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, азетидинілу і оксетанілу, 23 означає СЕ'ЗАД'ВВ де
В'8А означає водень, фтор, метил або гідроксил,
В'88 означає водень, фтор, метил або трифторметил, (я означає С-О,
К означає СН» або 0,
К? означає СН»,
В2 означає водень, фтор або метил,
В'Є означає метил або етил,
В» означає метил або етил,
В29 означає водень, метил, етил або метилкарбоніл,
В2 означає метил або етил,
В22А і В228 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (І), у якій
В2 означає групу формули
Н А в
Ж да де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНо-,
В означає хлор або трифторметил,
ВВ означає водень, і атом вуглецю, приєднаний до атому азоту урацилу, має К-конфігурацію, і їх солям, сольватам і сольватам їх солей.
Перевагу в рамках даного винаходу також надають сполукам формули (І), у якій
В? означає групу формули
Н А ве
Ж в де х означає місце приєднання до атому азоту урацилу,
А означає -СНо-,
ВА означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил,
ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, за умови, що принаймні один з радикалів Р і Е"8 не означає водень, і атом вуглецю, приєднаний до атому азоту урацилу, має К-конфігурацію, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей.
Окремі визначення радикалів, зазначені в конкретних комбінаціях або кращих комбінаціях радикалів, незалежно від конкретних комбінацій зазначених радикалів, також замінюють при бажанні визначеннями радикалів інших комбінацій.
Особливу перевагу надають комбінаціям двох або більшої кількості кращих діапазонів, зазначених вище.
Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук за винаходом формули (І), який відрізняється тим, що
ІАЇ сполуку формули (ІЇ) (в); (в); (в);
ТА 2 де ХХ АТ (в); М (в); н т 1 7 (1), де
ВХ означає (С1-Са4)-алкіл,
Т означає (С1-С4)-алкіл, т2 означає (С1-С4)-алкіл, піддають реакції в інертному розчиннику, необов'язково за присутності придатної основи, із сполукою формули (ІІ)
З н.-А 2 (І), де ЕЗ приймає значення, визначені вище з одержанням сполуки формули (ІМ) (6) (6)
ІА дя бе ак
З
А (М). де ВА ї ЕЗ кожний приймає значення, визначені вище, яку потім піддають реакції в інертному розчиннику, за присутності придатної основи, із сполукою формули (М) 1 2 х-нв (М), де В? приймає значення, визначені вище і
Х означає гідроксил або придатну відхідну групу, особливо хлор, бром або йод, з одержанням сполуки формули (1-1) (в); (в); 1А 2
АК Ав
І (в,
З й (-7, де ВХ, Вг і ЕЗ кожний приймає значення, визначені вище, або
ІВ) сполуку формули (МІ)
(6) (6)
ІА дяье юр (6) 1 7 (9, де ВЛ ї Т" кожний приймає значення, визначені вище і
ТЗ означає (С1-Са4)-алкіл, перетворюють в інертному розчиннику або в іншому випадку без розчинника за допомогою сполуки формули (Ії) на сполуку формули (МІЇ) (в); (в);
ІА З
Ак т ря
МН
З
А (МІ), де ВХ, ВЗ їі ТЗ кожний приймає значення, визначені вище, яку потім піддають реакції в інертному розчиннику з хлорсульфонілізоціанатом з одержанням сполуки формули (ІМ) і яку потім перетворюють аналогічно способу ЦАЇ на сполуку формули (1-1), або
ІСЇ сполуку формули (МІ) (6) 2
ДЖ в
НОМ
Н
(МІП), де В? приймає значення, визначені вище, піддають реакції в інертному розчиннику із сполукою формули (ІХ) (в); (в);
ІА
В то | о-т о (ІХ), де ВЛ ї Т" кожний приймає значення, визначені вище і т» означає (С1-Са4)-алкіл, і циклізують за присутності придатної основи з одержанням сполуки формули (Х) (в) (в) 1А 2 в в ка о
Н 09, де ВХ ї В? кожний приймає значення, визначені вище, і яку потім піддають реакції в інертному розчиннику, за присутності придатного каталізатора і придатної основи, із сполукою формули (ХІ) або т, ще й й Б-В-К т-о Е
К
(ХІ), де ЕЗ приймає значення, визначені вище, і тТ5 означає водень, (С1-Са4)-алкіл, або два радикали ТУ разом утворюють -С(СНз)2-С(СНз)2- місток, з одержанням сполуки формули (1-1), або
ІОЇ сполуку формули (1-1) гідролізують в інертному розчиннику за присутності придатної кислоти або основи з одержанням сполуки формули (1-2) (в); (в); в'з в? як
З й (2), де К2 і ЕЗ кожний приймає значення, визначені вище, і
В'В означає водень, будь-які захисні групи відокремлюють і/або сполуки формул (1-1) і (1-2), при необхідності, перетворюють за допомогою відповідних (і) розчинників і/або (ії) основ або кислот на їх сольвати, солі і/або сольвати їх солей.
Сполуки формул (1-1) і (І-2) разом утворюють групу сполук за винаходом формули (1).
Інертні розчинники для стадій способу (ІІ) - (1). - (ІМ), (МІ) я- (ІП) -» (МІ) ї (МІ!) ж (ІХ) -» (Х) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або н-бутанол, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, М, М'-диметилпропіленсечовина (ОМРІИ), М-метилпіролідинон (ММР), піридин, ацетон, 2-бутанон або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню етанолу.
Придатними основами для стадій способу (І) ж (ПІ) - (ІМ) їі (МІ!) ж (ІХ) -» (Х) є алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію або калію або діїзопропіламід літію, або органічні основи, такі як триєтиламін, діїзопропілетиламін, 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-о--ен (ОВМ), 1,8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО) або 1,4-діазабіцикло|2.2.2)0ктан (ОАВСОУ) або фосфазенові основи, наприклад, 1-(М-трет-бутил-Р, Р-ди(піролідин-1- іл)уфосфорімідоїл|піролідин або М'"-трет-бутил-М, М,М',М'-тетраметил-М"-Ітрис(диметиламіно)- лямбда?-фосфаніліден|іфосфорамідімід. Перевагу надають етилату натрію і трет-бутилату калію.
Основу в таких випадках використовують в кількості від 1 до 5 моль, переважно в кількості від 1.2 до З моль, у перерахунку на 1 моль сполуки формули (ІЇ) або (ІХ).
Перетворення (ІІ) ж (ПП) - (ІМ), (МІ) я (ПІ) -» (МІ) ї (МІ). ж (ІХ) -» (Х) здійснюють в цілому в температурному діапазоні від 0 "С до 150 "С, переважно від 420 "С до 120 "С, необов'язково в мікрохвильовій печі. Реакцію можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, використовують стандартний тиск.
Якщо Х'"-:ОН, перетворення (ІМ) «ж (М) -» (І-1) здійснюють в умовах реакції Міцунобу Ідив.: а)
Ниднез, 0. І. "Тне Міївипобри Веасійоп" Огдапіс Неасійопе; допп У/еу 5 Бопв5, ЦО, 1992, т. 42, с. 335. 5) Нидпев, 0. І. Ог9. Ргер. Ргосеєд. Іпї. 1996, 28, 127). Реакцію Міцунобу здійснюють, використовуючи трифенілфосфін, або три-н-бутилфосфін, 1,2-бісбідифенілфосфіно)етан (ОРРЕ), дифеніл(2-піридил)фосфін (РП2Р-Ру), (п-диметиламінофеніл)удифенілфосфін (ОАР-ОР), трис(4-диметиламінофеніл)фосфін (трис-ОАР), і придатний діалкілазодикарбоксилат,
наприклад, дієетилазодикарбоксилат (ОЕАБ), діїзопропілазодикарбоксилат (ОІАБ), ди-трет- бутилазодикарбоксилат, М, М,М'М'-тетраметилазодикарбоксамід (ТМАбБ), 1,7- (азодикарбоніл)удипіперидин (А0ОР) або 4,7-диметил-3,5,7-гексагідро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8- діон (НТ). Перевагу надають використанню трифенілфосфіну та дізопропілазодикарбоксилату (ОІАЮ).
Інертні розчинники для реакції Міцунобу (ІМ) ж (М) -» (І-1) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран, діетиловий ефір, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан або інші розчинники, такі як ацетонітрил або диметилформамід (ДМФА). Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню ТГФф або суміш ТГФ і ДМФА.
Реакцію Міцунобу (ІМ) ж (М) -» (І-1) здійснюють звичайно в температурному діапазоні від - 78Сб до я180С, переважно від 0"С до ж-50"С, необов'язково в мікрохвильовій печі.
Перетворення можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар).
Якщо Х' означає придатну відхідну групу, перетворення (ІМ) ж (М) -» (І-1) здійснюють в умовах нуклеофільного заміщення. У такому випадку, інертні розчинники для стадії способу (ІМ) я (М) - (І-17) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір сгліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилсульфоксид, М, М'- диметилпропіленсечовина (МР), М-метилпіролідинон (ММР), піридин, ацетон, 2-бутанон або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню ацетонітрилу, ДМФА або ацетонітрилу у суміші з диметилформамідом.
Придатними основами для стадії способу (ІМ) ж (М) -» (І-1) є звичайні неорганічні основи.
Такі основи головним чином включають карбонати лужних металів або лужноземельних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію, кальцію або цезію, необов'язково з додаванням йодиду лужного металу, наприклад, йодиду калію, алюоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію або трет-бутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію або калію або діїзопропіламід літію. Перевагу надають використанню карбонату калію з йодидом калію або гідридом натрію.
Основу в таких випадках використовують в кількості від 1 до 5 моль, переважно в кількості від 1.2 до З моль, у перерахунку на 1 моль сполуки формули (ІМ).
Перетворення (ІМ) «т (М) -» (І-1) здійснюють звичайно в температурному діапазоні від 0 "С до -100 "С, переважно від 420 "С до 80 "С, необов'язково в мікрохвильовій печі. Реакцію можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, використовують стандартний тиск.
Інертні розчинники для стадії способу (МІЇ) -» (ІМ) являють собою, наприклад, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір дієтиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції мінерального масла, або інші розчинники, такі як хлорбензол, диметилформамід, диметилсульфоксид, М, М'-диметилпропіленсечовина (ОМРІИ), М-метилпіролідинон (ММР), піридин, ацетон, 2-бутанон або ацетонітрил. Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають використанню толуолу.
Перетворення (МІ) - (ІМ) здійснюють звичайно в температурному діапазоні від 0 "С до -150 "С, переважно від 20 "С до 120 "С, необов'язково в мікрохвильовій печі. Реакцію можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, використовують стандартний тиск.
Стадія способу (Х) ж (ХІ) -» (І-1) подібна перетворенню, що називається в літературі сполученням Чан-Лама. Інертними розчинниками для стадії способу (Х) ж (ХІ) -» (І-1) є прості ефіри, такі як 1,4-діоксан або тетрагідрофуран, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФА), М- метилпіролідон (ММР), ацетонітрил або диметилсульфоксид (ДМСО). Також можна використовувати суміші згаданих розчинники. Перевагу надають суміші ацетонітрилу і ДМСО, коли (ХІ) є ефіром боронової кислоти, або трифторборатом, або дихлорметану, коли (Хі) є бороновою кислотою. У деяких випадках є корисним додавання молекулярного сита.
Придатними основами для стадії способу (Х) ж (ХІ) -» (І-1) є піридин, похідні піридину, наприклад, ОМАР або органічні третинні аміни, наприклад, діїзопропілетиламін або 60 триетиламін. Перевагу надають триетиламіну, коли (Хі) є ефіром боронової кислоти або трифторборатом, або піридину, коли (ХІ) є бороновою кислотою.
Придатними каталізаторами для стадії способу (Х) «ж (ХІ) -» (І-1) є солі міді(Ії), наприклад, ацетат міді(Ії) або трифлат міді(ІІ), перевагу надають ацетату мідікІЇ).
Стадію способу (Х) «з (ХІ) -» (І-1) виконують на повітрі або в атмосфері кисню.
Реакцію (Х) ж (ХІ) -» (І--) звичайно виконують в температурному діапазоні від 0 "С до -150 "С, переважно від 420 "С до 180 76.
Гідроліз складноефірної групи КА сполуки (І-1) до сполук формули (І-2) здійснюють шляхом обробки складних ефірів в інертних розчинниках кислотами або основами, причому в останньому випадку солі, утворені спочатку, перетворюють на вільні карбонові кислоти шляхом обробки кислотою. Загалом, гідроліз складних ефірів переважно здійснюють кислотами.
Придатними інертними розчинниками для цих реакцій є вода, дієтиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан або диметиловий ефір гліколю, або інші розчинники, такі як ацетонітрил, оцтова кислота, диметилформамід або диметилсульфоксид. Також можна використовувати суміші згаданих розчинників. У випадку основного гідролізу складних ефірів, перевагу надають використанню сумішей води з діоксаном, тетрагідрофураном або ацетонітрилом. Для гідролізу складних трет-бутилових ефірів, використовуваний розчинник у випадку проведення реакції з трифтороцтовою кислотою переважно є дихлорметаном, а у випадку проведення реакції з хлороводнем переважно є тетрагідрофураном, діетиловим ефіром або діоксаном. Для гідролізу інших складних ефірів у кислотних умовах, перевагу надають оцтовій кислоті або суміш оцтової кислоти і води.
Придатними основами є гідрокарбонати лужних металів або лужноземельних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію. Перевагу надають гідрокарбонату натрію.
Придатними кислотами для гідролізу складних ефірів є загалом сірчана кислота, хлороводень/хлористоводнева кислота, бромоводень/бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або трифторметансульфонова кислота або їх суміші, необов'язково з додаванням води. Перевагу надають хлороводню або трифтороцтовій кислоті у випадку складних трет-бутилових ефірів, і хлористоводневій кислоті у суміші з оцтовою кислотою, і сірчаній кислоті у суміші з оцтовою кислотою і водою у випадку складних метилових ефірів і етилових складних ефірів.
Гідроліз складних ефірів здійснюють звичайно в температурному діапазоні від ОС до 180 "С, переважно від 420 "С до 120 76.
Ці перетворення можна здійснювати при стандартному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, у діапазоні від 0.5 до 5 бар). Загалом, в кожному випадку використовують стандартний тиск.
Одержання сполук за винаходом можна проілюструвати, як приклад, за допомогою наступних схем синтезу (схеми 1-3):
Схема 1:
МН, х НОЇ ГФ) ГФ)
ЕЕ о о о нс То МН е сн,
Х м-сн, | д не7то м" То к- м' То н С во Ве ----г о Сну 75553553 щ й а)
СН» м»
А-й
НІ (в); о жо СНз ЕЕ о жо СН Е «о о --к с)
МН» МН» х- х- ' ,
Не о НІ (в); (а): 1. триетиламін, етанол, 80 "С; 2. трет-бутилат калію, 0 "С-80 "С; Б): КСО», КІ, ДМФА; с): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 "СІ.
Схема 2:
КЕ в) (в) Ге) Ге)
Е йт- КЕ
НС | ХК є тер м" Зо «о он ------
СНУ а) СН. сн сн
КМ й / Й не о не о
КЕ
(в) (в) Е ес «о --» 9) сн. сн, / де; о (Іа): трифенілфосфін, СІАО, ТГФ/ДМФА 1:1, 0 "С-КТ; Б): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 "СІ.
Схема 3:
Е
Е Е
Е ся о о сн,
С А і
Е Ге) | в) о о Е о й о7 сн, Е
Е
Дт отр
НОМ а) у | АЖ
Н не М" то
Н нос сн, но-4-Ї-сн, о вио Що, Щ,
Е Е
Е Е м-н, 6) |в) 6) |в)
Е Е
- Е Е н.с о в) | М но | М не М в) М |в) в) с) м-н, м-н,
М-й М-й ' ' не о не о
Іа): ї) 140 С, її) етилат натрію, етанол, 80С; Б) Сцщ(ОАс)», МЕїз, СНзСМ, ДМСО. молекулярне сито, 80 "С; с): оцтова кислота/хлористоводнева кислота (2:1), 120 "С.
Сполуки формул (І), (І), (М), (МІ), (МІ), (ІХ) ї (ХІ) доступні для придбання або відомі з літератури, або можуть бути одержані за аналогією зі способами, що відомі з літератури.
Подальші сполуки за винаходом необов'язково також можна одержати шляхом перетворення функціональних груп окремих замісників, особливо тих, які перераховані для КУ, виходячи зі сполук формули (І), одержаних зазначеними вище способами. Ці перетворення виконують, як описано в даному експериментальному розділі, звичайними методами, відомими спеціалістам в даній галузі технікию, та включають, наприклад, реакції, такі як реакції нуклеофільного і електрофільного заміщення, окиснення, відновлення, гідрування, реакції сполучення, що каталізуються перехідним металом, реакції елімінування, алкілування, амінування, етерифікації, гідролізу складних ефірів, утворення простих ефірів, розщеплення простих ефірів, утворення карбоксамідів, і введення та видалення тимчасових захисних груп.
Перетворення функціональних груп можна проілюструвати, як приклад, наступною схемою синтезу (схема 4):
Схема 4:
МН, о о встто МН о оо МН | А й ре А- Її о не (в) | ї Ї. не о . "нн др, ННННнНнНнННННННННун о Сну Б) а)
С МН сн, М тк в
Е
Е о о ЕЕ Е
Е о о раль не (в) МН поча нано но
М (в) го --т-лия8 (6) СНУ с) (в)
ОА сн, ві Ра м- сн, М о- оон» тк Го) - СНУ не о
Е є ВЕ о о Е о жо Е таея бе М нс о М «о р: (в) --- я 2 -ь-к --- а) е) -щ
МН М Е
- - Е нас о Нзо в)
Во о о Е «о -- ж3-- )
Е
М Е
- -
НС (6) (а): 1. етанол, 80 "С 2. трет-бутилат калію 80 "С; Б): (ВиИОСО)25О, ОМАР, ДМФА/СНеСІ», КТ; с) трифенілфосфін, БІАЮ, ТГФ/ДМФА 1:11, 0 С-КТ; а) СЕЗСООН, СНІ», КТ; е) СЕЗСН.СНеВІ,
С52СОз, КІ, ДМФА, 60 "С; 7: оцтова кислота/хлористоводнева кислота (21), 120 "СІ.
Сполуки за винаходом мають цінні фармакологічні властивості і можуть застосовуватися для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин.
Сполуки за винаходом є інгібіторами хімази і тому придатні для лікування і/або профілактики серцево-судинних, запальних, алергічних і/або фіброзних захворювань.
В рамках даного винаходу, під розладами серцево-судинної системи або серцево-
судинними розладами розуміють, наприклад, наступні розлади: гостра і хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, коронарна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія, міокардіальна ішемія, інфаркт міокарда, шок, атеросклероз, гіпертрофія серця, фіброз серця, передсерцева і шлуночкова аритмія, транзиторні та ішемічні напади, удар, передеклампсія, запальні серцево-судинні розлади, розлади периферичних та серцевих судин, порушення периферичної перфузії, легенева артеріальна гіпертензія, спазми коронарних артерій і периферичних артерій, тромбози, тромбоемболічні ускладнення, розвиток набряків, наприклад, набряк легенів, набряк головного мозку, нирковий набряк або пов'язаний з серцевою недостатністю набряк, і рестенози, такі як після тромболітичного лікування, черезшкірної транслюмінальної ангіопластики (РТА), черезпросвітної коронарної ангіопластики (РТСА), пересадки серця і операцій з відключенням, і мікро- і макросудинні ушкодження (васкуліт), реперфузійні ушкодження, артеріальні і венозні тромбози, мікроальбумінурія, міокардіальна недостатність, ендотеліальна дисфункція, підвищені рівні фібриногену і ліпопротеїнів низької густини (І.О), підвищені концентрації активатора плазміногену/інгібітору 1 (РА1І-1).
В рамках даного винаходу, термін "серцева недостатність" також включає більш специфічні або пов'язані типи захворювання, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, недостатність правих відділів серця, недостатність лівих відділів серця, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатаційна кардіоміопатія, вроджені вади серця, дефекти серцевих клапанів, серцева недостатність, пов'язана з дефектами серцевих клапанів, стеноз мітрального клапана, мітральна недостатність, аортальний стеноз, аортальна недостатність, трикуспідальний стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз клапанів легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбіновані дефекти серцевих клапанів, запалення міокарда (міокардит), хронічна міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, серцевий тезаурисмоз, і діастолічна і систолічна серцева недостатність.
Сполуки за винаходом також придатні для профілактики і/або лікування полікистозної хвороби нирок (РСКО) і синдрому неадекватної секреції АОН (5ІАОН).
Крім того, сполуки за винаходом придатні для лікування і/або профілактики порушень функції нирок, особливо гострої та хронічної ренальної недостатності, і гострої та хронічної ниркової недостатності.
В рамках даного винаходу, термін гостра ренальна недостатність охоплює гострі прояви хвороби нирок, ниркової недостатності і/або ренальної недостатності з та без необхідності проведення діалізу, а також першопричинні або споріднені порушення функції нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна гіпотонія, дефіцит об'єму (наприклад, зневоднення, крововтрата), шок, гострий гломерулонефрит, гемолітико-уремічний синдром (НИБ), судинна катастрофа (артеріальні або венозний тромбоз або емболія), холестеринова емболія, гострі ниркові прояви Бено-Джонса у випадку плазмоцитоми, гостра суправезикулярна або субвезикулярна ефлюксна обструкція, імунологічні порушення функції нирок, такі як відторгнення ниркового трансплантата, індуковані імунними комплексом порушення функції нирок, тубулярна дилатація, гіперфосфатемія і/або гострі порушення функції нирок, що характеризуються необхідністю проведення діалізу, включаючи у випадку часткових резекцій нирки, зневоднення через форсований діурез, неконтрольоване зростання при злоякісній гіпертонії, обструкції та інфекції сечовивідних шляхів і амілоїдоз, і системні розлади з гломерулярними факторами, такі як ревматологічно-імунологічні системні розлади, наприклад, червоний вовчак, тромбоз ниркових артерій, тромбоз ниркових вен, анальгетична нефропатія і нирковий тубулярний ацидоз, та індуковане рентгеноконтрастними і лікарськими засобами гостре інтерстиціальне порушення функції нирок.
В рамках даного винаходу, термін хронічна ренальна недостатність охоплює хронічні прояви хвороби нирок, ниркової недостатності і/або ренальної недостатності з та без необхідності проведення діалізу, а також першопричинні або споріднені порушення функції нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна гіпотонія, обструктивна уропатія, гломерулопатія, гломерулярна і тубулярна протеїнурія, нирковий набряк, гематурія, первинний, вторинний і хронічний гломерулонефрит, мембранозний і мембранозно-проліферативний гломерулонефрит, синдром Альпорта, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні розлади, нефропатичні розлади, такі як первинні та вроджені захворювання нирок, запалення нирок, імунологічні порушення функції нирок, такі як відторгнення ниркового трансплантата, індуковані імунними комплексом порушення функції нирок, діабетична і недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирки, нефросклероз, гіпертонічний нефросклероз і нефротичний синдром, який може бути охарактеризований діагностично, наприклад, аномально зниженою екскрецією бо креатиніну і/або води, аномально підвищеними концентраціями сечовини, азоту, калію і/або креатиніну у крові, зміненою активністю ниркових ферментів, наприклад, глутамілсинтетази, зміненою(-им) осмолярностю сечі або об'ємом сечі, підвищеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, гломерулярними і артеріолярними ураженнями, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією і/або необхідністю проведення діалізу, і у випадку нирково-клітинної карциноми, після часткової резекції нирки, зневоднення через форсований діурез, неконтрольоване зростання при злоякісній гіпертонії, обструкції та інфекції сечовивідних шляхів і амілоїдоз, і системні розлади з гломерулярними факторами, такі як ревматологічно- імунологічні системні розлади, наприклад, червоний вовчак, а також стеноз ниркових артерій, тромбоз ниркових артерій, тромбоз ниркових вен, анальгетична нефропатія і нирковий тубулярний ацидоз. Крім того, охоплюються індуковане рентгеноконтрастними та лікарськими засобами хронічне інтерстиціальне порушення функції нирок, метаболічний синдром і дисліпідемія. Даний винахід також охоплює застосування сполук за винаходом для лікування іабо профілактики ускладнень ренальної недостатності, наприклад, таких як набряк легенів, серцева недостатність, уремія, анемія, електролітні порушення (наприклад, гіперкаліємія, гіпонатріємія) і порушення метаболізму в кістковій тканині та метаболізму вуглеводів.
Крім того, сполуки за винаходом також придатні для лікування і/або профілактики легеневої артеріальної гіпертензії (РАН) та інших форм легеневої гіпертензії (РН), хронічного обструктивного захворювання легенів (СОРО), гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКО5), гострого ушкодження легенів (АГ), дефіциту альфа-1-антитрипсину (ААТО), фіброзу легенів, емфіземи легенів (наприклад, емфіземи легенів, викликаної сигаретним димом), кістозного фіброзу (СЕ), гострого коронарного синдрому (АС5), запалення серцевого м'яза (міокардиту) і інших аутоїмунних захворювань серця (перікардиту, ендокардиту, вальволіту, аортиту, кардіоміопатії), кардіогенного шоку, аневризми, сепсису (5ІК5), поліорганної недостатності (МОО5, МОРЕ), запальних захворювань нирок, хронічних кишкових розладів (ІВО, хвороби Крона, ИШС), панкреатиту, перитоніту, ревматоїдних захворювань, запальних захворювань шкіри та запальних захворювань очей.
Сполуки за винаходом можуть додатково застосовуватися для лікування і/або профілактики астматичних розладів різного ступеня тяжкості з переривчастим та персистуючим перебігом (рефракційної астми, бронхіальної астми, алергічної астми, ендогенної астми, екзогенної астми, індукованої медикаментами або пилом астми), різних форм бронхіту (хронічного бронхіту, інфекційного бронхіту, еозинофільного бронхіту), облітеруючого бронхіоліту, бронхоектазії, пневмонії, ідіопатичної інтерстиціальної пневмонії, "легенів фермера" та споріднених захворювань, кашлю та застудних захворювань (хронічного запального кашлю, ятрогенного кашлю), запалення слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт і сезонний алергічний риніт, наприклад, сінну пропасницю) та поліпів.
Крім того, сполуки за винаходом придатні для лікування і/або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, наприклад, легенів, серця, нирок, кісткового мозку та, зокрема, печінки, а також фіброзів шкіри і фіброзних захворювань очей. В рамках даного винаходу, термін "фіброзні захворювання" охоплює, зокрема, наступні терміни: фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легенів, ендоміокардіальний фіброз, кардіоміопатія, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзне ушкодження в результаті діабету, фіброз кісткового мозку і подібні фіброзні захворювання, склеродермія, кільцеподібна склеродермія, келоїди, гіпертрофоване рубцювання (також після хірургічних процедур), невус, діабетична ретинопатія і проліфератівна вітроретинопатія.
Крім того, сполуки за винаходом придатні для боротьби з післяопераційним рубцюванням, наприклад, після операцій з приводу глаукоми.
Крім того, сполуки за винаходом подібним чином можуть застосовуватися у косметичних цілях у разі старіння та зроговіння шкіри.
Крім того, сполуки за винаходом можуть також застосовуватися для лікування і/або профілактики дисліпідемій (гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, підвищених концентрацій тригліцеридів у плазмі після вживання їжі, гіпоальфаліпопротеїнемії, комбінованої гіперліпідемії), нефропатії і невропатії, різних типів раку (раку шкіри, пухлин мозку, раку молочної залози, пухлин кісткового мозку, лейкемії, ліпосаркоми, карцином шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легенів, нирок, сечовивідних шляхів, простати і статевих шляхів, а також злоякісних пухлин в лімфопроліферативній системі, наприклад, лімфоми
Ходжкіна і неходжкінської лімфоми), розладів шлунково-кишкового тракту і черевної порожнини (глоситу, гінгівіту, періодонтиту, езофагіту, еозинофільного гастроентериту, мастоцитозу, хвороби Крона, коліту, проктиту, анального свербіжу, діареї, целіакії, гепатиту, хронічного гепатиту, фіброзу печінки, цирозу печінки, панкреатиту і холецеститу), захворювань шкіри бо (алергічних захворювань шкіри, псоріазу, акне, екземи, нейродерміту, різних форм дерматиту, а також кератиту, пухирчатки, васкуліту, целюліту, паннікуліту, червоного вовчака, еритеми, лімфоми, раку шкіри, синдрому Світа, синдрому Вебера-Крістіана, рубцювання, бородавок, обмороження), захворювань скелетних кісток і суглобів, а також скелетних м'язів (різних форм артриту, різних форм артропатії, склеродермії та інших розладів із запальним або імунологічним компонентом, наприклад, паранеопластичного синдрому), у випадку реакцій відторгнення після трансплантації органів, і для загоєнні ран і ангіогенезу, особливо у випадку хронічних ран.
Крім того, сполуки за винаходом формули (І) придатні для лікування і/або профілактики офтальмологічних розладів, наприклад, глаукоми, нормотензивної глаукоми, високого внутрішньоочного тиску і їх комбінації, вікової дегенерації жовтої плями (АМО), сухої або не ексудативної АМО, вологої або ексудативної або неоваскулярної АМО, хороїдальної неоваскуляризації (СММ), відшарування сітківки, діабетичної ретинопатії, атрофічних уражень пігментного епітелію сітківки (КРЕ), гіпертрофічних уражень пігментного епітелію сітківки (КРЕ), діабетичного макулярного набряку, оклюзії вени сітківки, хоріоїдальної оклюзії вени сітківки, макулярного набряку, макулярного набряку внаслідок оклюзії вени сітківки, ангіогенезу в передній частині ока, наприклад, рогівкового ангіогенезу, наприклад, після кератиту, пересадки рогівки або кератопластики, рогівкового ангіогенезу внаслідок гіпоксії (необмежене носіння контактних лінз), птерігіуму (потовщення кон'юнктиви), субретинального набряку та інтраретинального набряку.
Крім того, сполуки за винаходом формули (І) придатні для лікування і/або профілактики підвищеного і високого внутрішньоочного тиску внаслідок травматичної гіфеми, періорбітального набряку, післяопераційного в'язкоеластичного утримання, внутрішньоочного запалення, застосування кортикостероїдів, зіничного блоку або ідіопатичних причин, і підвищеного внутрішньоочного тиску після трабекулектомії і внаслідок доопераційних умов.
Даний винахід крім того, забезпечує застосування сполук за винаходом для лікування і/або профілактики розладів, особливо вищезгаданих розладів.
Даний винахід крім того, забезпечує застосування сполук за винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики розладів, особливо вищезгаданих розладів.
Даний винахід крім того, забезпечує сполуки за винаходом для застосування в способі лікування і/або профілактики серцевої недостатності, легеневої гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, ниркової недостатності, нефропатії, фіброзних захворювань внутрішніх органів і фіброзів шкіри.
Сполуки за винаходом можна використовувати самостійно або, за необхідності, в комбінації з іншими активними компонентами. Таким чином, даний винахід також забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку за винаходом і один або декілька додаткових активних компонентів, особливо для лікування і/або профілактики вищезгаданих розладів.
Кращі приклади придатних активних компонентів таких комбінацій включають: сполуки, які інгібують каскад сигнальної трансдукції, такі, як приклад і переважно, з групи інгібіторів кіназ, особливо з групи інгібіторів тирозинкіназ і/або серин/греонінкіназ; сполуки, які інгібують руйнування та перебудову позаклітинного матриксу, такі, як приклад і переважно, інгібітори матриксної металопротеази (ММР), особливо інгібітори стромелізину, колагеназ, желатиназ і агреканаз (у цьому контексті особливо ММР-1, ММР-3, ММР-8, ММР-9,
ММР-10, ММР-11 і ММР-13) і металоеластази (ММР-12); сполуки, які блокують зв'язування серотоніну з його рецепторами, такі, як приклад і переважно, антагоністи рецепторів 5-НТеь; органічні нітрати і донори МО, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбід мононітрат, ізосорбід динітрат, молсидомін або 51ІМ-1, і інгаляційний МО;
МО-незалежні, однак гем-залежні стимулятори розчинної гуанілатциклази, такі як особливо сполуки, описані в УМО 00/06568, УМО 00/06569, УМО 02/42301 ії УМО 03/095451;
МО- і гем-незалежні активатори розчинної гуанілатциклази, такі як особливо сполуки, описані в МО 01/19355, МО 01/19776, МО 01/19778, МО 01/19780, МО 02/070462 і УМО 02/070510; аналоги простацикліну, такі, як приклад і переважно, ілопрост, берапрост, трепростиніл або епопростенол; сполуки, які інгібують розчинну епоксидгідролазу (рЕН), наприклад, М, М- дициклогексилсечовина, 12-(3-адамантан-1-іл-уреїдо)додеканова кислота або 1-адамантан-1-іл- 3-15-(2-(2-етоксієетоксі)етоксі|пентил)сечовина; сполуки, що впливають на енергетичний обмін у серці, такі, як приклад і переважно, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; бо сполуки, які інгібують розпад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і/або циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ), наприклад, інгібітори фосфодіестераз (ФДЕ) 1, 2, 3, 4 і/або 5, особливо інгібітори ФДЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл і тадалафіл; антитромботичні засоби, такі як приклад і переважно, з групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин; гіпотензивні активні інгредієнти, як приклад і переважно, з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдного рецептора, і інгібіторів Ро-кінази і діуретиків; антагоністи рецепторів вазопресину, наприклад і переважно коніваптан, толваптан, ліксіваптан, мозаваптан, сатаваптан, 5Е-121463, ВУХ) 676070 або ВАМ 86-8050; бронхолітичні засоби, такі, як приклад і переважно, з групи агоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як особливо альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, формотерол або салметерол, або з групи антихолінергічних засобів, таких як особливо бромід іпратропію; протизапальні засоби, такі, як приклад і переважно, з групи глюкокортикоїдів, таких як особливо преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, флунізолід, будезонід або флутиказон; і/або активні компоненти, які модифікують ліпідний метаболізм, такі, як приклад і переважно, з групи агоністів тиреоїдних рецепторів, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, як приклад і переважно, інгібітори НМО-СоА - редуктази або інгібітори синтезу сквалену, інгібітори АСАТ, інгібітори СЕТР, інгібітори МТР, агоністи РРАК-альфа, РРАНК-гамма і/або РРАБК-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори ліпази, полімерні адсорбенти жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти і антагоністів ліпопротеїну(а).
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом застосовують в комбінації з інгібітором кінази, таким, як приклад і переважно, бортезоміб, канертініб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, лонафарніб, пегаптиніб, пелітиніб, семаксаніб, сорафеніб, регорафеніб, сунітиніб, тандутиніб, типіфарніб, ваталаніб, фасудил, лонідамін, лефлуномід, вВМ5-3354825 або у-27632.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом застосовують в комбінації з антагоністом серотонінового рецептора, таким, як приклад і переважно, РЕХ-08066.
Під антитромботичними засобами переважно розуміють сполуки з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітичні речовини.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, таким, як приклад і переважно, аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором тромбіну, таким, як приклад і переважно, ксимелагатран, мелагатран, бівалірудин або клексан.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом СРІЇБЛІа, таким, як приклад і переважно, тирофібан або абциксимаб.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором фактора Ха, таким, як приклад і переважно, рівароксабан, БО-1760, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, РМО-3112, УМ-150, КЕА-1982, ЕМО-503982, МСМ- 17, МІ М-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, УТМ 803, 558-126512 або 551-128428.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з гепарином або похідною гепарину з низькою молекулярною масою (І МУМ).
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом вітаміну К, таким, як приклад і переважно, кумарин.
Під гіпотензивними засобами переважно розуміють сполуки з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи ангіотензину АЇЇ, інгібітори АСЕ, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи мінералокортикоїдного рецептора, інгібітори Ро-кінази, і діуретики.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом кальцію, таким, як приклад і переважно, ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з блокатор альфа-1-рецепторів, таким, як приклад і переважно, празосин.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким, як приклад і переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, 60 піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метіпранолол, надолол,
мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом ангіотензину АЇЇ таким, як приклад і переважно, лозартан, кандесартан, валсартан, телмісартан або ембусартан.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором АСЕ, таким, як приклад і переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом ендотеліну, таким, як приклад і переважно, бозентан, дарузентан, амбрізентан або ситаксзентан.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором реніну, таким, як приклад і переважно, аліскірен, БХРР-600 або 5РР-800.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, таким, як приклад і переважно, спіронолактон або еплеренон.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором Ро-кінази, таким, як приклад і переважно, фасудил, У-27632, 51 х-2119, ВЕ-66851,
ВЕ-66852, ВЕ-66853, КІ-23095, 58-772077, Ч5К-269962А або ВА-1049.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з діуретиком, таким, як приклад і переважно, фуросемід.
Під засобами, які модифікують ліпідний метаболізм, переважно розуміють сполуки з групи, що включає інгібітори СЕТР, агоністи тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори НМО-СоА - редуктази або інгібітори синтезу сквалену, інгібітори АСАТ, інгібітори МТР, агоністи РРАК-альфа, РРАК-гамма і/або РРАК-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні адсорбенти жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази і антагоністи ліпопротеїтну(а).
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором СЕТР, таким, як приклад і переважно, торцетрапіб (СР-529 414), 2)1-705 або вакцина СЕТР (Амап)у.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з агоністом тиреоїдного рецептора, таким, як приклад і переважно, ЮО-тироксин, 3,5,3- трийодотиронін (13), СО5 23425 або акситиром (СОо5 26214).
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором НМО-СоА - редуктази з класу статинів, таким, як приклад і переважно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором синтезу сквалену, таким, як приклад і переважно, ВМ5-188494 або ТАК-475.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором АСАТ, таким, як приклад і переважно, авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або
ЗМР-797.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором МТР, таким, як приклад і переважно, імплітапід, ВМ5-201038, А-103757 або ТТ-130.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з агоністом РРАК-гамма, таким, як приклад і переважно, піоглітазон або розиглітазон.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з агоністом РРАК-дельта, таким, як приклад і переважно, СУМУ 501516 або ВАХ 685042.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким, як приклад і переважно, езетиміб, тиквезид або памаквезид.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором ліпази, таким, як приклад і переважно, орлістат.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з полімерним адсорбентом жовчної кислоти, таким, як приклад і переважно, холестирамін, колестипол, колесолвам, Холестагель або колестимід.
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчної кислоти, таким, як приклад і переважно, інгібітори АЗВТ (-
ІВАТ), наприклад, А2О-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ-1741, 506-435 або 50-635
У кращому варіанті здійснення винаходу, сполуки за винаходом вводять в комбінації з бо антагоністом ліпопротеїну(а), таким, як приклад і переважно, гемкабен кальцій (СІ-1027) або нікотинова кислота.
Даний винахід, крім того, забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку за винаходом, типово разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними засобами, і їх застосування для вищезазначених цілей.
Сполуки за винаходом можуть діяти системно і/або місцево. З цією метою, вони можуть бути введені придатним способом, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, букально, ректально, дермально, трансдермально, кон'юнктивально, у вухо, або у вигляді імпланту або стенту.
Сполуки за винаходом можуть бути введені в придатні для цих шляхів введення форми введення.
Формами, придатними для перорального введення, є форми, які діють відповідно до відомого рівня техніки і вивільняють сполуки за винаходом швидко і/або модифікованим чином, і які містять сполуки за винаходом в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (непокриті або покриті таблетки, наприклад, з покриттями, які стійкі до дії шлункового соку або характеризуються уповільненим розчиненням або є нерозчинними, які контролюють вивільнення сполук за винаходом), таблетки або плівки/облатки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, плівки/ліофілізати або капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), покриті цукром таблетки, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне введення може виключати стадію абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспінальне або ендолюмбальне введення), або включати абсорбцію (наприклад, інгаляційне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, черезшкірне або внутрішньочеревне введення). Форми, придатні для парентерального введення, включають склади для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших шляхів введення, придатними прикладами є інгаляційні лікарські засоби (зокрема, у формі порошкових інгаляторів, небулайзерів, аерозолей), краплі в ніс, розчини або спреї; таблетки для лінгвального, сублінгвального або букального введення, плівки/облатки, або капсули, супозиторії, препарати для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.
Кращим є пероральне і парентеральне введення, особливо пероральне, внутрішньовенне і інгаляційне введення.
Сполуки за винаходом можна перетворити на перераховані форми введення. Це може бути здійснено по суті відомим способом шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними засобами. Такі допоміжні засоби включають носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгувальні та дипергуючі або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що покращують смак і/або запах.
Загалом було виявлено, що у випадку парентерального введення, для досягнення дієвих результатів вигідно вводити кількості у діапазоні приблизно від 0.001 до 1 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 0.5 мг/кг маси тіла. У випадку перорального введення, дозування становить приблизно від 0.01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 20 мг/кг й найбільш переважно від 0.1 до 10 мг/кг маси тіла.
Незважаючи на це, може виникнути необхідність у відхиленні від зазначених кількостей, зокрема, залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної поведінки відносно активної сполуки, типу складу, і часу або інтервалу введення. Наприклад, у деяких випадках може бути достатньо кількості, меншої за зазначену вище мінімальну, в той час як в інших випадках зазначена верхня межа має бути перевищена. У випадку введення більших кількостей, може бути доцільним розділення їх на декілька окремих доз впродовж доби.
Наступні робочі приклади ілюструють винахід. Винахід не обмежується даними прикладами.
Відсоткові дані в наступних дослідженнях і прикладах є відсотковими відношеннями за масою, якщо не вказано інше; частини є частинами за масою. Співвідношення розчинників, співвідношення розбавлення і дані концентрацій для розчинів рідина/рідина у кожному випадку, якщо не вказано інше, представлені в перерахунку на об'єм.
А. Приклади бо Скорочення:
шннннннн"шИйнйИИИ пЛООІВТИВВВВВВВВВВВВВВВВВІМІ ФВ ев енантіомернийнадлишок.:.7/:/:ДО;С:С:(Х/( Х (ее: екв. деквівалентби)їдГ//////777771111с1 гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію високоефективна рідинна хроматографія (високого тиску)
ЯМР 0 сядернамагнітно-грезонанснаспектроскопя.::-///:/ С: гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(піролідино)фосфонію див дивись
ВЕРХ, ГХ-МС та РХ-МС методи:
Метод 1: прилад: Ума(ег5 АСОШІТУ 500 ОРІ С Букет; колонка: Умаїег5 Асдийу ОРІ С НЗЗ ТЗ
1.8 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води ж 0.25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0.25 мл 99 55-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 90 95 А -» 1.2 хв 5 95 А -- 2.0 хв 5 95 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 0.40 мл/хв; УФ-детектування: 210 - 400 нм.
Метод 2: тип МС приладу: Умаїег5 (Місготавз5) Счайго Місго; тип ВЕРХ приладу: Адіїепі 1100 зегпіе; колонка: Тпепто Нурегзії СОГО З мк 20 х 4 мм; елюент А: 1 л води їж 0.5 мл 50 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу «т 0.5 мл 50 95-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 100 95 А -» 3.0 хв 10 95 А -» 4.0 хв 10 95 А -» 4.01 хв 100 95 А (потік 2.5 мл) - 5.00 хв 100 95 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 2 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 3: прилад: Місготаз55 Оцайго Ргетіег з Умаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка: Тпепгто Нурегтзії
СОГ0О 1.9 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води -- 0.5 мл 50 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0.5 мл 50 95-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 90 95 А -» 0.1 хв 90 965 А -- 1.5 хв 10 95 А -» 2.2 хв 10 95 А піч: 50 "С; швидкість потоку: 0.33 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 4: прилад: Місготаз55 Оцайго Ргетіег з УМаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка: Тпепто Нурегзвії
СОГО 1.9 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води -- 0.5 мл 50 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0.5 мл 50 95-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 97 95 А -» 0.5 хв 97 965 А -- 3.2 хв 5 965 А -» 4.0 хв 5 95 А піч: 50 "С; швидкість потоку: 0.3 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 5 (РХ-МС): прилад: УМаїег5 АСОШІТУ 5ОЮ ОРІ С Зувіет; колонка: Умаїег5 Асдийу
ОРІ С НБЗ5 ТЗ 1.8 мкм 30 х 2 мм; елюент А: 1 л води ж 0.25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу «ж 0.25 мл 99 Фо-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 90 95 А -» 1.2 хв 5 95 А -- 2.0 хв 5 965 А піч: 50 "С; швидкість потоку: 0.60 мл/хв; УФ-детектування: 208 - 400 нм.
Метод 6 (ГХ-МС): прилад: Місготав55 ОСТ, 306890; колонка: Кезіек КТХ-35, 15 м х 200 мкм х 0.33 мкм; постійна швидкість потоку гелію: 0.88 мл/хв; піч: 70 "С; вхід: 250 "С; градієнт: 70 "С, 30 "С/хв -- 310 "С (утримання впродовж 3 хв).
Метод 7 (препаративна ВЕРХ): колонка: Керго5ії С18, 10 мкм, 250 мм х 30 мм; елюент А: 0.1 95-ва мурашина кислота у воді, елюент В: ацетонітрил; швидкість потоку: 50 мл/хв; програма: 0-6 хв: 90 95 А /10 95 В; 6 хв - 27 хв: градієнт до 95 95 В; 27 хв - 38 хв 95 95 В; 38 хв - 39 хв градієнт до 10 95 В; 39 хв - 43 хв (завершення): 60 95 А/40 9о В. Можливі незначні зміни в градієнті.
Метод 8 (препаративна ВЕРХ): колонка: Керговії С18, 10 мкм, 250 мм х 30 мм; елюент А: 0.1 95-ва мурашина кислота у воді, елюент В: метанол; швидкість потоку: 50 мл/хв; програма: 0- 4.25 хв: 60 95 А /40 95 В; 4.25-4.50 хв: градієнт до 60 90 В; 4.50 хв - 17 хв градієнт до 100 95 В; 17 хв - 19.50 хв 100 95 В; 19.50 хв - 19.75 хв градієнт до 40 95 В; 19.75-22 хв (завершення): 60 95 А/ 40 95 В. Можливі незначні зміни в градієнті.
Метод 9 (препаративна ВЕРХ): колонка: Зипіге С18, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент метанол/і! У-ва ТФО у воді 50/50; швидкість потоку: 25 мл/хв; детектування 210 нм, температура 40 с.
Метод 10 (препаративна ВЕРХ): колонка: Зипіге С18, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент ацетонітрил/1 95--ва ТФО у воді 55/45; швидкість потоку: 25 мл/хв; детектування 210 нм, температура 40 с.
Метод 11: (препаративна ВЕРХ): колонка: Кергозії С18, 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюент А: 0.1 95-ва мурашина кислота у воді, елюент В: ацетонітрил; швидкість потоку: 50 мл/хв. програма: 0-6 хв: 90 Фо А /10 Фо В; 6-40 хв: градієнт до 95 95 В; 40-53 хв: 5 95 А /95 95 В; 53.01-54 хв: градієнт до 10 95 В; 54.01-57 хв: 90 95 А /10 95 В.
Метод 12 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсе! Спігаїрак АБ-Н 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; елюент: ізо-пропанол/етанол/ізо-гексан 15:15:70 (об./об./об.); детектор 230 нм.
Метод 13 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак АО-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 30 "С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: ізо-пропанол/етанол/ізо-гексан 15:15:70 (об./о6б./о6.); детектор 220 нм.
Метод 14 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак А5-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 30 "С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: етанол/ізо-гексан 50:50 з додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 220 нм.
Метод 15 (препаративна ВЕРХ): як метод 7, але з Спготайгех С18 250 мм х 30 мм колонкою.
Метод 16 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсе! Спігаїрак А2-Н 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; елюент: етанол/ізо-гексан 50:50 (об./06.) з додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 230 нм.
Метод 17 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак А2-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 40 С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: етанол/ізо-гексан 50:50 (об./06.) з 60 додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 220 нм.
Метод 18 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсе! Спігаїрак АБ-Н 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; елюент: ізо-пропанол/ізо-гексан 50:50 (о0б./06.) з додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 230 нм.
Метод 19 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак АО-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 30 "С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: ізо-пропанол/ізо-гексан 50:50 (об./06.) з додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 220 нм.
Метод 20 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсе! Спігаїрак АБ-Н 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; елюент: етанол/ізо-гексан 70:30 (о0б./06.) з додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 230 нм.
Метод 21 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї! СпігаІрак АС-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 40 С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: етанол/ізо-гексан 70:30 (об./06.) з додаванням 1 95 води і 0.2 95 трифтороцтової кислоти; детектор 220 нм.
Метод 22 (препаративна ВЕРХ): колонка: Зипіїе С18, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент ацетонітрил/вода 60:40; швидкість потоку: 25 мл/хв; детектування 210 нм, температура 40 "с.
Метод 24 (препаративна ВЕРХ): колонка: Зипіге С18, 5 мкм, 75 мм х 30 мм; елюент ацетонітрил/0.05 95 ТФО у воді 1: 99-2.25 хв, потім ацетонітрил/1 95 ТФО у воді 95:5; швидкість потоку: 60 мл/хв; детектування 210 нм, температура 40 с.
Метод 25 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак АО-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 30 "С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: ізо-пропанол/ізо-гексан 5: 95 (об./об.); детектор 220 нм.
Метод 26: МС, прилад: Тпепто Рібпег-5сіепійс 050; хімічна іонізація; газ-реагент МН; температура джерела: 200 "С; енергія іонізації 7бев.
Метод 27 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї! Спігаірак А0-Н 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; температура 30 "С; швидкість потоку: 1 мл/хв; елюент: ізо-пропанол/етанол/ізо-гексан 25:25:50 (об./об./06.); детектор 220 нм.
Метод 28 (РХ-МС): МСУМ 50-НЗЗТЗ опо, прилад: УМаїег5 АСОШІТУ 5ОЮ ОРІ С Бумет; колонка: Умаїег5 Асдийу ОРІ С НЗ5 ТЗ 1.8 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води «ж 0.25 мл 99 95-вої мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу «т 0.25 мл 99 Ф5-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 95956 А -- 6.0 хв 595 А --з 7.5 хв 595 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 0.35 мл/хв; УФ- детектування: 210 - 400 нм.
Метод 29 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак ІС 5 мкм, 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; температура 25 "С; детектор: 220 нм; елюент: ацетонітрил/"МТВЕеЕ 50:50 (об./об.).
Метод 30 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсе! СпігаІрак ІС 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; швидкість потоку: 1 мл/хв; температура 30 "С; детектор: 220 нм; елюент: ацетонітрил/МТВЕ 50:50 (об./об.).
Метод 31 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак ІА 5 мкм, 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; температура 30 "С; детектор: 285 нм; елюент: ацетонітрил/"МТВЕеЕ 50:50 (об./об.).
Метод 32 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсеї! СпігаІрак ІА 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; швидкість потоку: 1 мл/хв; температура 30 "С; детектор: 285 нм; елюент: ацетонітрил/"МТВЕ 50:50 (об./об.).
Метод 33 (хіральна препаративна ВЕРХ): колонка Оаїсеї СпігаІрак ІА 5 мкм, 250 мм х 20 мм; швидкість потоку: 20 мл/хв; температура 30 "С; детектор: 285 нм; елюент: ацетонітрил/мтВЕ 20: 80 (об./о6.).
Метод 34 (хіральна аналітична ВЕРХ): колонка Оаїсе! СпігаІрак ІА 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; швидкість потоку: 1 мл/хв; температура 30 "С; детектор: 285 нм; елюент: ацетонітрил/МТВЕ 50: (об./о0б.).
Вихідні та проміжні сполуки: 50 Приклад ТА гідрохлорид 5-аміно-1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону пай: х НС о сн, 33.2 г (160 ммоль) 1,3-диметил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (одержання: див.
УМО 2007/120339, приклад 2, сторінка 33) в 1790 мл етанолу (тільки частково розчиненого)
Зо гідрували за присутності 8.8 г паладієвого каталізатора (10 95-вого на активованому вугіллі, зволоженого 50 95-ками води) при КТ і тиску водню 1 атм. Вихідна речовина розчинялася в ході реакції. Після завершення перетворення (б год.), каталізатор видаляли за допомогою фільтрування через кізельгур. Фільтрат домішували до 45 мл розчину хлороводню (4 н. в діоксані), потім концентрували насухо на роторному випарнику. Залишок потім додатково сушили у ВВ. Це давало 31.8 г (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.18 хв; т/2-178 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |м.ч.) - 3.33 (5, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 7.06-7.15 (т, 2Н), 7.23 (а, 1Н), 10.29 (рг.5, ЗН).
Приклад 2А етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / чн,» (в);
Нас, шк
М М (в); (в); й (в);
СН, 52.80 г (247.1 ммоль) сполуки з прикладу ТА і 64.07 г (247.1 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)укарбамоїл|іакрилату (для одержання див.: бепда, Зпідео; Нігоїа, Козаки;
Моїапі, Лусії, Спетіса! 5 Рнаптасеціїса! Виїейп (1972), 20(7), 1380-86) спочатку завантажували в 2 пл етанолу, і додавали 51.7 мл (370.7 ммоль) триетиламіну. Утворену густу суспензію нагрівали до температури дефлегмації впродовж 1.5 год. з утворенням прозорого розчину. Після невеликого охолодження (приблизно 60 С) додавали 27.73 г (247.1 ммоль) трет-бутилату калію. Реакційну суміш знову нагрівали до температури дефлегмації і перемішували при цій температурі впродовж додаткових 7 год. Після охолодження до КТ, приблизно половину розчинника видаляли на роторному випарнику. Концентровану реакційну суміш виливали в 7.5 л 1 н. хлористоводневої кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали 800 мл води і сушили у ВВ. Це давало 71.7 г (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кее0.63 хв; т/2-345 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.че 1.22 (Її, 2Н), 3.30 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.19 (ад, 1), 7.25 (а, 1Н), 7.37 (й, 1Н), 8.26 (5, 1Н).
Приклад ЗА 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2- он сн, (в) не / СН, "М В
Я. Ме сн, о М сн, сн, 3.16 г 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-1,3,2-діоксаборолану (12.44 ммоль) і 43 мг (чистота 70 95, 0.124 ммоль) дибензоїлпероксиду спочатку завантажували в 12 мл ацетонітрилу при КТ, і додавали 1.47 г (8.3 ммоль) 5-аміно-1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (одержаного, як описано в прикладі 1А, тільки без обробки хлороводнем) і 1.48 мл (12.44 ммоль) трет-бутилнітриту. Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Розчинник видаляли на роторному випарнику. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану, до розчину додавали діатомову землю і розчин концентрували знову насухо на роторному випарнику. Залишок очищали, використовуючи силікагелевий картридж (елюент: циклогексан/етилацетат від 2:1 до 1:1). Фракції, які містять продукт, концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували з 10 мл пентану, і осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали пентаном і сушили у ВВ. Це давало 860 мг зазначеної в заголовку сполуки (чистота 94 95). Виконання ще однієї операції хроматографування на силікагелі з маточним розчином давало додаткові 230 мг зазначеної в заголовку сполуки (загальний вихід
43 905 від теорії).
РХ-МС (метод 1): К0.95 хв; т/2-289 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |м.ч.е 1.30 (5, 12Н), 3.33 (5, частково під сигналом води), 3.35 (5, ЗН), 7.16 (0, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.44 (а, 1Н).
Приклад 4А 1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)сечовина
НОМ Е
Н х-ї (в)
С Е
1.50 г (8.44 ммоль) 2-хлор-3,6-дифторбензиламіну і 2.03 г (33.8 ммоль) сечовини спочатку завантажували в 4 мл води. Після додавання 90 мкл (прибл. 1 ммоль) конц. хлористоводневої кислоти реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 3.5 год. Після охолодження до КТ додавали 100 мл води, і суміш перемішували впродовж 30 хв. Осаджені кристали відфільтровували, двічі промивали невеликою кількістю води, потім невеликою кількістю МТВЕ, і сушили у ВВ. Це давало 1.16 г (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.79 хв; т/2-5221 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 |м.ч.| - 4.34 (ай, 2Н), 5.51 (5, 2Н), 6.36 (І, 1Н), 7.26-7.34 (т, 1Н), 7.39-7.48 (т, 1Н).
Приклад 5А етил 3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Е
Е
(в) (в) СІ гав не М (в);
Н
Суспензію 1.16 г (5.25 ммоль) 1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)сечовини з прикладу 4А і 1.59 мл (7.86 ммоль) дієтил етоксиметиленмалонату в 2 мл етанолу нагрівали до 140 "С (температура бані) і перемішували при цій температурі впродовж ночі. Охолоджену до КТ реакційну суміш розчиняли в приблизно 6 мл етанолу, додавали 535 мг (7.9 ммоль) етилату натрію і суміш знову нагрівали зі зворотним холодильником. Через 2 дні додавали додаткові 0.5 еквівалента основи, і суміш нагрівали до температури дефлегмації впродовж додаткових З днів. Після охолодження до КТ, суміш підкисляли 1М хлористоводневою кислотою і двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували з сумішшю етилацетат/мтВЕ 1:1. Тверду речовину відфільтровували, промивали МТВЕ і сушили у ВВ. Це давало 851 мг (45 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.79 хв; т/2-345 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.22 (ї, ЗН), 4.16 (д, 2Н), 5.13 (5, 2Н), 7.20-7.29 (т, 1Н), 7.38-7.46 (т, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 11.94-12.05 (т, 1Н).
Приклад бА 1-(3-хлор-2-метилбензил)сечовина нем
Х-й (в); де; СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 4А, а час реакції становив 6 год. Виходячи з 2.00 г (12.85 ммоль) З3-хлор-2-метилбензиламіну і 3.08 г (51.40 ммоль) сечовини це давало 2.36 г (92 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.72 хв; т/2-199 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 2.29 (5, ЗН), 4.19 (й, 2Н), 5.53 (5, 2Н), 6.36 (І, 1Н), 7.14- 7.22 (т, 2Н), 7.28-7.35 (т, 1Н).
Приклад 7А етил 3-(З-хлор-2-метилбензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
СЇ
(в; (в); сн, лах де зро
Н
Суспензію 2.36 г (11.88 ммоль) 1-(З-хлор-2-метилбензил)сечовини з прикладу бА і 3.60 мл (17.82 ммоль) діеєтил етоксиметиленмалонату в З мл етанолу нагрівали до 140 "С (температура бані) і розчин, утворений через приблизно З год., додатково перемішували при цій температурі впродовж ночі. Охолоджену до КТ суміш розчиняли в 20 мл етанолу, додавали 1.21 г (17.8 ммоль) етилату натрію і суміш знову нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1.5 год.
Після охолодження до КТ, реакційну суміш по краплях додавали до 100 мл охолодженої льодом 0.5М хлористоводневої кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою МТВЕ і сушили у ВВ. Це давало 2.20 г (57 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.90 хв; т/2-323 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.24 (ї, ЗН), 2.40 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 6.85 (9, 1Н), 7.13 (ї, 1Н), 7.33 (0, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 12.06 (Брг. 5, 1Н).
Приклад 8А 1-(2,3-бісстрифторметил)феніл|метанамін
Е
Е Е
Е
Е
В атмосфері аргону спочатку завантажували 69.38 мл (69.38 ммоль) комплексу боран-ТГф (1.ОМ), і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали розчин 5.53 г (23.13 ммоль) 2,3- біс(трифторметил)бензонітрилу (для одержання див.: 2Ппигпа! Огдапіспе5Кої Кпіїтії 1973, 9(5), 1019-1024, 1046-1050) в 50 мл ТГФ, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти і концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою, і водну фазу три рази промивали дихлорметаном. Потім, для доведення значення рнН до 14, застосовували 1 н. розчин гідроксиду натрію, суміш три рази екстрагували дихлорметаном, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Це давало 4.07 г (70 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.49 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-5:244 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.99 (бг.5, 2Н), 3.90-3.97 (т, 2Н), 7.83-7.92 (т, 2Н), 8.17-68.23 (т, 1Н).
Приклад 9А 1-(2,3-бісстрифторметил)бензилі|сечовина
Е
Е Е
Е (6) і А 780 мг (3.21 ммоль) 1-(2,3-біс(трифторметил)феніл|метанаміну з прикладу 8А і 771 мг (12.83 ммоль) сечовини спочатку завантажували в 1.3 мл води, по краплях додавали 34 мкл (0.41 ммоль) конц. хлористоводневої кислоти, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. Після цього виконували розбавлення водою (100 мл) при КТ і перемішування суміші впродовж 30 хв. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали по два рази водою і діетиловим ефіром, і сушили у високому вакуумі. Це давало 541 мг (59 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.85 хв; МС (Е5І-позит.): т/25287 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 4.40-4.45 (т, 2Н), 5.72 (в, 2Н), 6.57-6.63 (т, 1Н), 7.86- 7.90 (т, 2Н), 7.91-7.95 (т, 1Н).
Приклад 10А етил 3-(2,3-біс(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Е
Е
Е
Е
(в) (в) і ;
Є Е
«тео хо
Н
Суміш 2.01 г (7.04 ммоль) 1-(2,3-біс(трифторметил)бензилі|сечовини з прикладу 9А і 2.13 мл (10.60 ммоль) дієтил (етоксиметилен)малонату перемішували в протитечії аргону при 140 С впродовж 4 днів. Реакційну суміш потім розбавляли етанолом (20 мл), потім додавали 0.72 г (10.60 ммоль) етилату натрію, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових 2.5 год. Суміш доводили до КТ, по краплях додавали до охолодженої льодом хлористоводневої кислоти (400 мл, 0.5М), і утворену тверду речовину відфільтровували.
Залишок на фільтрі перемішували з МТВЕ, відфільтровували і сушили у високому вакуумі. Це давало 1.92 г (67 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кі-0.99 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-411 (МАН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б (м.ч.| - 1.24 (І, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 5.17 (Бг.5, 2Н), 7.52 (а, 1Н), 7.16-7.83 (т, 1Н), 7.92-7.98 (т, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 12.15 (рг.5, 1Н).
Приклад 11А
М-бензил-4-«трифторметил)індан-1-амін (рацемат)
Е
Е
Е
МН
До суміші 15.40 г (0.075 моль) 4-(«трифторметил)-1-інданону і 9.78 мл (0.090 моль) бензиламіну в 462 мл дихлорметану додавали 33.0 мл (0.112 моль) ізопропілату титану(ІМ), і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. Потім, при 0 "С порціями додавали 5.65 г (0.149 моль) борогідриду натрію, і суміш перемішували при КТ впродовж ночі. З метою виділення продукту суміш потім по краплях додавали до води, спостерігаючи за енергійним виділенням газу. Після цього, суміш додатково розбавляли водою і дихлорметаном (по 500 мл кожного), органічну фазу сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували.
Одержаний таким чином сирий продукт хроматографували на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат, 10:1). Це давало 12.80 г (58 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.80 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-5292 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 - 1.81-1.93 (т, 1Н), 2.31-2.42 (т, 1Н), 2.57-2.65 (т, 1Н), 2.81-2.93 (т, 1Н), 3.04-3.15 (т, 1Н), 3.72-3.85 (т, 2Н), 4.14-4.22 (т, 1Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.32 (ї, 2Н), 7.37-7.44 (т, ЗН), 7.53 (0, 1Н), 7.68 (а, 1Н).
Приклад 12А 4-(трифторметил)індан-1-амін (рацемат)
Е
Е
Е
МН, 9.70 г (0.032 моль) М-бензил-4-(трифторметил)індан-і-аміну з прикладу 11А спочатку завантажували в 230 мл ТГФ, потім додавали 5.00 г паладію (10 95-вого на активованому вугіллі), і суміш при КТ гідрували при КТ при нормальному тиску водню впродовж ночі. Потім, суміш фільтрували через кізельгур, і фільтрат концентрували. Це давало 6.40 г (98 905 від теорії) сирого продукту, який перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 1): К-0.56 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5202 (МАН) ».
Приклад 13А 1-(4-«"«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|сечовина (рацемат)
Е
Е
Д ї МН, 6.40 г (0.03 моль) 4-(«трифторметил)індан-1-аміну з прикладу 12А і 9.55 г (0.159 моль) сечовини спочатку завантажували в 25 мл води, по краплях додавали 0.34 мл (0.004 моль) конц. хлористоводневої кислоти, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 3 год.
Суміш при КТ розбавляли водою (100 мл) і перемішували впродовж 30 хв. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у високому вакуумі. Сирий продукт перекристалізовували шляхом перемішування з діетиловим ефіром (50 мл). Це давало 4.60 г (59 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.83 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:245 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 2 1.71-1.82 (т, 1Н), 2.39-2.49 (т, 1Н), 2.84-2.96 (т, 1Н), 20. 3.00-3.11 (т, 1Н), 5.12 (д, 1Н), 5.53 (в, 2Н), 6.42 (й, 1Н), 7.39-7.45 (т, 1Н), 7.53 (аа, 2Н).
Приклад 14А (5)-4-трифторметиліндан-1-ол
Е КЕ
Е щі)
Розчин 55.7 г (278.3 ммоль) 4-трифторметил-1-інданону, 194 мл (1.391 моль) триетиламіну і 1.60 г (2.50 ммоль) КиСІ(п-цимен) (5, 5)- Т2ОРЕМІ (САБ Мо: 192139-90-5; назва ІЮПАК: (5, 5)-М- (п-толуолсульфоніл)-1,2-дифенілетандіаміно(хлор)|1-метил-4-(пропан-2-іл)бензолірутеній(І!)). в 258 мл дихлорметану нагрівали до 35 "С в атмосфері аргону і, при цій температурі, поступово додавали 52.5 мл (1.391 моль) мурашиної кислоти (час додавання приблизно 40 хв). У ході цього, температура реакційної суміші піднялася до 42 "С. Після закінчення додавання, суміш перемішували при 38 "С впродовж додаткових 2 год. Усі леткі компоненти видаляли на роторному випарнику і у ВВ. Потім, залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану і очищали, використовуючи 1 кг силікагелю (елюент: перші З літри - суміш циклогексан/етилацетат 5:1, потім б літрів - суміш циклогексан/етилацетат 1:1). Підходящі фракції концентрували на роторному випарнику і продукт сушили у ВВ. Це давало 51.2 г (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.чДе 1.76-1.91 (т, 1Н), 2.40 (ад, тн), 2.86 (аї, 1Н), 3.01-3.13 (т, 1Н), 5.09 (д, 1Н), 5.45 (а, 1Н), 7.38-7.48 (т, 1Н), 7.55 (а, 1Н), 7.62 (9, 1Н).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 25): Кі-7.49 хв; 99 95 66
Приклад 15А (А)-4-трифторметиліндан-1-ол
Е ЕЕ
Е он
Аналогічно прикладу 14А, 5 г (25.0 ммоль) 4-трифторметил-1-інданону відновлювали за присутності 143 мг (0.225 ммоль) КиСі(п-цимен) (Кк, К)-Т5ОРЕМІ (САБ Мо: 192139-92-7; назва
ІЮПАК: (Б, РО-М-(п-толуолсульфоніл)-1,2-дифенілетандіаміно(хлор)|1-метил-4-(пропан-2- іл/бензолірутеній(ІІ)). Це давало 4.60 г (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): Кі-3.43 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-202 (М).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): б (м.ч.) - 1.94 (рг 4, 1Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 2.55 (аадаа, 1нН), 2.91- 3.04 (т, 1Н), 3.19-3.30 (т, 1Н), 5.27 (д, 1Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.53 (а, 1Н), 7.60 (а, 1Н).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 25): Ех-6.51 хв; ее прибл. 96 95.
Приклад 16А
Б5-аміно-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он не
З
Ж. о Н 2.43 г (12.6 ммоль) 1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (синтез описаний в 5 6,114,532) спочатку завантажували в 78.0 мл суміші ТГФф/метанол (1:2), потім додавали 134 мг (0.13 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі), і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали за допомогою ТГФ, і фільтрат концентрували. Це давало 1.89 г (92 95 від теорії) цільової сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 3.16 (5, ЗН), 4.66-4.71 (т, 2Н), 6.25 (аа, 1Н), 6.28 (а, 1Н), 6.71 (а, 1Н), 10.39 (5, 1Н).
Приклад 17А
Б-фтор-1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он
Е
НС,
М ак
СН.
Спочатку в атмосфері аргону при 0 "С завантажували 5.0 мл ДМФА, і додавали 318 мг (7.96 ммоль) гідриду натрію (60 90 суспензія в мінеральному маслі). Потім по краплях додавали розчин 881 мг (5.30 ммоль) 5-фтор-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону |синтез описаний в 05 2010/0305102, сторінка 28, приклад 26.3) в 5.0 мл ДМФА, і реакційну суміш перемішували впродовж 30 хв. Після цього по краплях додавали 0.43 мл (6.90 ммоль) йодметану, і суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Потім при 0 "С знову додавали гідрид натрію (1.0 екв.), суміш перемішували впродовж додаткових 15 хв і на закінчення по краплях додавали йодметан (1.0 екв.). Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год., потім додавали воду (100 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і фільтрували, і фільтрат концентрували. Одержаний таким чином сирий продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (циклогексан/етилацетат, градієнт 7:11 - 4:11). Це давало 672 мг (69 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.69 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-181 (МААН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|- 3.33 (5, ЗН), 3.3 (5, прихований сигналом води), 6.85- 6.93 (т, 1Н), 7.09-7.18 (т, 2Н).
Приклад 18А
Б-фтор-1,3-диметил-б-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он
Е но
З
«о ок у сн, 670 мг (3.72 ммоль) 5-фтор-1,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону з прикладу 17А спочатку завантажували в 3.5 мл ТГФ в атмосфері аргону при 0 "С. Після цього по краплях додавали 0.24 мл (3.72 ммоль) азотної кислоти (65 95), і суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год. Потім, реакційну суміш додавали до суміші льоду з водою (50 мл), і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою (20 мл) і потім сушили при 40 "С у високому вакуумі. Це давало 807 мг (9295 від теорії) цільової сполуки, яку перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 1): К0.70 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:226 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 Ім.ч.|1- 3.38 (5, ЗН), 3.40 (5, ЗН), 7.52 (й, 1Н), 7.99 (а, 1Н).
Приклад 19А 5-аміно-6-фтор-1,3-диметил-1,3-дигідро-2гН-бензимідазол-2-он
Е но і б ва сн. 806 мг (3.58 ммоль) 5-фтор-1,3-диметил-б-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону з прикладу 18А спочатку завантажували в 22.2 мл суміші ТГФ/метанол (1:2), потім додавали 38 мг (0.04 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі), і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали метанолом, і фільтрат концентрували і сушили у високому вакуумі. Це давало 668 мг (8595 чистота, 8195 від теорії) цільової сполуки, яку перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 1): К-0.43 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-196 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.Д- 3.21 (5, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 4.78 (Бг.5, 2Н), 6.53 (й, 1Н), 6.98 (а, 1Н).
Приклад 20А
Б5-аміно-3-гідрокси-1-метил-3-«трифторметил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он не " "М МН, (в)
Е (Фін!
ЕЕ
2.45 г (8.87 ммоль) 3З-гідрокси-1-метил-5-нітро-3-«трифторметил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону
Їдля одержання див.: ЧУЧоигпа! ої Неїегосусіїс СПпетівігу, 2008, 45, 4, с. 969-973| спочатку завантажували в 20.0 мл етанолу, потім додавали 600 мг паладію (10 95-вого на активованому вугіллі), і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж 4 год. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали метанолом (30 мл), і фільтрат концентрували.
Це давало 2.06 г (91 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кіе0.97 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5247 (М-Н)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 3.07 (5, ЗН), 4.97-5.33 (т, 2Н), 6.64 (аа, 1Н), 6.77-6.81 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н).
Приклад 21А етил 2 ,4-діоксо-3-І4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (рацемат)
Е
Е
Е
(6) (6)
М (6)
Н
Суміш 5.2 г (20 ммоль) 1-(4-«трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|сечовини з прикладу 13А її 8.26 мл (41 ммоль) діеєтил (етоксиметилен)умалонату нагрівали зі зворотним холодильником при 140 "С впродовж 24 год. (суміш ледь перемішувана на початку, потім гомогенна і перемішувана). Після охолодження до КТ додавали 47.7 мл етанолу і 2.78 г (41 ммоль) етилату натрію, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових 24 год. З метою виділення продукту реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, підкисляли 1М хлористоводневою кислотою (80 мл), і три рази екстрагували етилацетатом, порціями по 80 мл кожного разу. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат від 3:11 до 1:3). Це давало 4.20 г (56 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.94 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:369 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 2.27-2.38 (т, 1Н), 2.39-2.49 (т, 1Н), 3.01- 15....3.13 (т, 1Н), 3.23-3.32 (т, 1Н), 4.10-4.22 (т, 2Н), 6.29-6.46 (т, 1Н), 7.29-7.39 (т, 2Н), 7.52 (й, 1Н), 8.13-8.20 (т, 1Н), 11.74-11.99 (т, 1Н).
Приклад 22А етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (о); у/ чен,» сн, о я «ту о
Ж й о) І о)
СН» 1.00 г (4.13 ммоль) гідрохлориду 5-аміно-1,3-діетил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону, 0.63 мл (4.55 ммоль) триетиламіну (РІ 1.07 г (4113 ммоль) етил 3З-етоксі-2-
Кетоксикарбонілукарбамоїл|Іакрилату (для одержання див.: бепда, Зпідео; Нігоїа, КозакКи;
Моїапі, Лусії, Спетіса! 5 Рнаптасеціїса! Виїейп (1972), 20(7), 1380-86) спочатку завантажували в 31 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім при КТ додавали 464 мг (4.13 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Після цього, реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових З год. З метою виділення продукту при КТ додавали воду, і суміш підкисляли 1 н. хлористоводневою кислотою. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали по одному разу водою і етилацетатом, і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 783 мг (51 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 3): К-0.84 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:373 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.18-1.26 (т, 9Н), 3.83-3.95 (т, 4Н), 4.17 (д, 2Н), 7.18 (ад, 1), 7.31 (4, 1Н), 7.44 (а, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).
Приклад 23А 1-метил-5-нітро-3-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он
І М
А. й о М
Е
Е
Е
8.00 г (41.4 ммоль) 1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону |синтез описаний в 6,114,5321) спочатку завантажували разом з 11.45 г (82.8 ммоль) карбонату калію в 600 мл суміші ацетонітрил/ДМФА 2:1 (об./06.), і додавали 7.48 мл (45.6 ммоль) 2,2,2-трифторетил 5 трихлорметансульфонату. Реакційну суміш нагрівали до температури дефлегмації і перемішували при цій температурі впродовж ночі. Після охолодження до КТ, суміш виливали в 1.8 л 0.1 н. хлористоводневої кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтровували і сушили у
ВВ. Це давало 11.3 г (97 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3.44 (5, ЗН), 4.97 (д, 2Н), 7.44 (й, 1Н), 8.14 (да, 1Н), 8.33 (й, 1Н).
Приклад 24А
Б-аміно-1-метил-3-(2,2,2-трифторетил)-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он
НС,
МІ МН, ож
Е
Е
Е
11.3 г (41.06 ммоль) сполуки з прикладу 23А спочатку завантажували в 623 мл суміші метанол/гетрагідрофуран 2:1 (об./06.). Додавали 1.66 г паладію на вугіллі (10 95 на вугіллі) і 25.9 г (410.6 ммоль) форміату амонію, і реакційну суміш перемішували при 70 "С впродовж 4 год.
Після охолодження до КТ, каталізатор відфільтровували, і фільтрат звільняли від розчинників на роторному випарнику. Залишок домішували до 100 мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і 400 мл води. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали 50 мл води і сушили у ВВ. Це давало 8.90 г (86 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке0.41 хв; т/2-246 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 3.25 (5, ЗН), 4.63 (д, 2Н), 4.89 (бг. 5, 2Н), 6.37 (аа, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 6.85 (0, 1Н).
Приклад 25А етил 1-(/1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); у чен,» (в); не т шт М о є) М є) щ-
ЕЕ
8.90 г (36.3 ммоль) сполуки з прикладу 24А і 9.41 г (36.3 ммоль) етил З-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)укарбамоїл|іакрилату (для одержання див. бепда, Зпідео; Нігоїа, Козаки;
Моїапі, Лусії, Спетіса! в Рнаптасеціїйса! ВиїПейп (1972), 20(7), 1380-8) нагрівали до температури дефлегмації в 784 мл етанолу впродовж 1.5 год. Після невеликого охолодження (приблизно 60 "С) додавали 4.07 г (36.3 ммоль) трет-бутилату калію. Реакційну суміш знову нагрівали до температури дефлегмації впродовж 30 хв. Після охолодження до КТ, реакційну суміш виливали в 5 л охолодженої льодом 1 н. хлористоводневої кислоти. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали 800 мл води і сушили у ВВ. Це давало 12.7 г (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.70 хв; т/2-413 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) 2 1.22 (ї, ЗН), 3.40 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 4.78 (д, 2Н), 7.25- 7.30 (т, 1Н), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 11.71 (5, 1Н).
Приклад 26А етил 2,4-діоксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (в) / чен, (в)
Нм | о ри Н о М о
Н
Цільову сполуку одержували аналогічно прикладу 25А, використовуючи 1.00 г (6.71 ммоль)
Б-аміно-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-д-ону і 01.74 г (6.71 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату. Це давало 1.60 г (75 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.46 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-2317 (МА-Н)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 4.16 (ад, 2Н), 6.97-7.04 (т, 2Н), 7.07-7.10 (т, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 10.84-10.90 (т, 2Н), 11.61 (5, 1Н).
Приклад 27А етил 1-(6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) у/чеНн,; сн, о
Нм гу о
Ж Н
(в, М (в,
Н
1.59 г (6.13 ммоль) етил 3-етоксі-2-(етоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату (для одержання див.: зепаа, зЗпідео; Нігоїа, Козаки; Могапі, діусії, Спетіса! 5 Рпагтасешцшііса! ВиПейіп (1972), 20(7), 1380-8) і 1.00 г (6.13 ммоль) 5-аміно-б-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону нагрівали зі зворотним холодильником в 46 мл етанолу впродовж 2 год. Після цього при КТ додавали 0.69 г (6.13 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі і при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і етилацетатом, і потім сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 1.46 г (72 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-е0.52 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:331 (МААН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.22 (Її, ЗН), 2.08 (5, ЗН), 4.16 (д, 2Н), 6.89 (5, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 10.77 (5, 1Н), 10.78 (5, 1Н), 11.65 (5, 1Н).
Приклад 28А етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (в) но т
З ра Х-й 07 То о 40.0 г (243.7 ммоль) 6-аміно-3-метил-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону спочатку завантажували в 2.5 л етанолу, і 63.2 г (243.7 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату (для одержання див.: зепаа, Зпідео; Нігоїа, Козаки; Моїапі, ус)ї, Спетіса! 5 Рпагтасеціїса! ВиПейіп (1972), 20(7), 1380-86) додавали. Через декілька хвилин утворювалася густа суспензія. Цю суміш нагрівали до температури дефлегмації впродовж 1.5 год. Після невеликого охолодження (приблизно 60 С) додавали 27.3 г (243.7 ммоль) трет-бутилату калію і реакційну суміш додатково перемішували при температурі дефлегмації впродовж 4.5 год. З метою виділення продукту реакційну суспензію дещо охолоджували (приблизно 60 С), потім домішували до приблизно 10 літрів холодної 1 н. хлористоводневої кислоти. Тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили у вакуумній сушильній шафі при 70 "С впродовж ночі. Це давало 64.0 г (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.59 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-332 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.22 (Її, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.38 (5, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 11.69 (5, 1Н).
Приклад 29А б-аміно-3-етил-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он нь не М Мн, 1.00 г (4.80 ммоль) З-етил-б-нітро-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону |для одержання див.: УМО 2007/120339 АТ, 37-38) спочатку завантажували в 32.5 мл етанолу, потім додавали 51 мг (0.05 ммоль) паладію (10 9о-вого на активованому вугіллі) і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, і фільтрат концентрували. Залишок вносили в 50.0 мл суміші етанол/тГФ (1:1), додавали 50 мг (0.05 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі) і суміш додатково гідрували при нормальному тиску водню впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували знову через кізельгур, осад на фільтрі промивали етанолом, і фільтрат концентрували. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в етанолі, і тверду речовину відфільтровували і промивали етанолом. Після сушіння у високому вакуумі це давало 747 мг цільової сполуки (83 95 від теорії).
РХ-МС (метод 3): Кі-0.29 хв; МС (Е5БІ-позит.): птп/2-:179 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.21 (1, ЗН), 3.74 (д, 2Н), 4.99-5.05 (т, 2Н), 6.42 (да, 1Н), 6.55 (а, 1н), 6.94 (й, 1Н).
Приклад ЗОА етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Н.А
Мо (6)
НС М о
Ж Х- 07 То он 746 мг (4.19 ммоль) 6-аміно-3-етил-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону з прикладу 29А і 1.09 г (4.19 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату спочатку завантажували в 32 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після охолодження до
КТ додавали 470 мг (4.19 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш додатково перемішували при КТ впродовж ночі. Потім, суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води при КТ і підкисляли 1М хлористоводневою кислотою. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сумішшю етилацетат/мтВЕ (1:11), і сушили при 50 "С при зниженому тиску впродовж ночі. Це давало 951 мг (66 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.71 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:346 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 1.28 (І, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 7.36- 7.41 (т, 1Н), 7.43-7.47 (т, 1Н), 7.59-7.62 (т, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 11.70 (5, 1Н).
Приклад ЗА етил 1-(З3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (в) но т
З УМ М о ря Х-ї о 5 о 450 мг (2.50 ммоль) 6б-аміно-3-метил-1,3-бензотіазол-2(ЗН)-ону (9. Неї. Спет. 1992, 29 (5), 1069-1076, приклад 86) і 647 МГ (2.50 ммоль) етил З-етоксі-2-
Кетоксикарбонілукарбамоїл|акрилату спочатку завантажували в 19 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після охолодження до КТ додавали 280 мг (2.50 ммоль) трет-бутилату калію і реакційну суміш додатково перемішували при КТ впродовж ночі. З метою виділення продукту реакційну суміш розбавляли водою і підкисляли 1М хлористоводневою кислотою, і утворену тверду речовину відфільтровували. Тверду речовину промивали водою і етилацетатом, і сушили при зниженому тиску при 50 "С впродовж ночі. Це давало 736 мг (85 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): К0.70 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-348 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) 2 1.22 (Її, ЗН), 3.45 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.42-7.47 (т, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.83-7.86 (т, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 11.71 (5, 1Н).
Приклад 32А 1-метил-б-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он що» м зо сн, 500 мг (2.99 ммоль) Ме-метил-4-нітробензол-1,2-діаміну (синтез описаний в УМО 2008/128009, сторінка 49| спочатку завантажували в ДМФА (9 мл), потім додавали 4.17 мл (0.73 ммоль) триетиламіну і 2.42 г (15.0 ммоль) М, М'-карбонілдиимидазолу і суміш перемішували при 100 "С впродовж 5 год. Потім реакційну суміш домішували до води, і рН встановлювали на З за допомогою 1М хлористоводневої кислоти. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили при 50 "С при зниженому тиску впродовж ночі. Це давало 482 мг (91 95 чистота, 76 95 від теорії) цільової сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 3): Ке0.71 хв; МС (Е5БІ-позит.): тп/2-:194 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 3.37 (5, ЗН), 7.15 (а, 1Н), 7.97-8.01 (т, 1Н), 8.02-8.03 (т, 1Н), 11.64 (5, 1Н).
Приклад ЗЗА б-аміно-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он ун ок х сн, 480 мг (2.49 ммоль) нітросполуки з прикладу З2А спочатку завантажували в 31 мл етанолу, потім додавали 132 мг (0.12 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі) і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж 2 год. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали метанолом, і фільтрат концентрували. Це давало 418 мг (чистота 90 95, 93 95 від теорії) цільової сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 2): Ке0.27 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-164 (МА-Н)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 3.16 (5, ЗН), 4.72 (5, 2Н), 6.23 (да, 1Н), 6.28-6.91 (т, 1Н), 6.63 (д, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Приклад З4А етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (о); /чсн» (в)
НМ М о о) М о сн, 410 мг (2.51 ммоль) б-аміно-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону з прикладу ЗЗА і 651 мг (2.51 ммоль) етил (2Е)-3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату (для одержання див.:
Зепаа, ЗПпідео; Нігоїа, Козаки; Моїапі, ус), Спетіса! 5 Рпаптасешііса! ВиПеїйп (1972), 20(7), 1380-1388| спочатку завантажували в 19 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім, 282 мг (2.51 ммоль) при КТ додавали трет-бутилату калію, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових З год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли до рН З за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Утворену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали етилацетатом і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 251 мг (73 95 чистота, 22 95 від теорії) цільової сполуки, яку перетворювали без додаткового очищення.
Фільтрат, що залишився, три рази екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в суміші етилацетат/МтВЕ, і тверду речовину відфільтровували і сушили у високому вакуумі. Це давало додаткові 443 мг (53 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.51 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:331 (МА-Н)».
Приклад З5А
Б5-аміно-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он нс ? "М Мн, рай
Н
29.5 г (150 ммоль) 1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону (синтез описаний в 05 6,114,532| спочатку завантажували в 630 мл метанолу і 315 мл ТГФ, додавали 1.62 г паладію (10 фо-вого на активованому вугіллі), і суміш гідрували при нормальному тиску водню при КТ.
Після закінчення реакції, реакційну суміш фільтрували через кізельгур, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували з дієтиловим ефіром, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили. Це давало 24.5 г (96 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.16 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:164 (МА-Н)».
Приклад ЗбА етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) / чен,» (в) не шк
З "М М о)
А Х-ї о) їх в) 5.00 г (29.3 ммоль) 5-аміно-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону з прикладу З5А і 7.60 г (29.3 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату нагрівали зі зворотним холодильником в 250 мл етанолу впродовж 2 год. Після охолодження до КТ додавали 3.29 г (29.3 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових 2.5 год. З метою виділення продукту реакційну суміш підкисляли при КТ за допомогою 4М хлористоводневої кислоти і розбавляли водою. Суміш частково концентрували при зниженому тиску і суспензію, що залишилася, фільтрували. Залишок на фільтрі промивали водою і етилацетатом, і сушили при зниженому тиску при 30 "С. Це давало 7.56 г (78 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 5): К-0.52 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:331 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) 2 1.22 (ї, ЗН), 3.31 (5, ЗН), 4.16 (д, 2Н), 7.10-7.21 (т, ЗН), 8.23 (5, 1Н), 11.12 (5, 1Н), 11.63 (5, 1Н).
Приклад 37А
М-(4-(циклобутиламіно)-З-нітрофенілІіацетамід
М. (в) М-о. но / Ї Н
М М
Н іш 1.00 г (5.04 ммоль) М-(4-фтор-3-нітрофеніл)ацетамід (для одержання див.: М/О2005/72741 сторінка 26, приклад 117А) і 0.86 мл (10.09 ммоль) циклобутиламіну спочатку завантажували в 40 мл етанолу, потім додавали 1.40 мл (10.09 ммоль) триєтиламіну, і реакційну суміш перемішували в мікрохвильовій печі при 140 "С впродовж 1.5 год. З метою виділення продукту суміш концентрували при зниженому тиску, залишок перемішували з МТВЕ, і утворену тверду речовину відфільтровували і сушили у високому вакуумі. Це давало 185 мг (чистота 69 95, 10 95 від теорії) цільової сполуки. Фільтрат, що залишився концентрували, і залишок вносили в етилацетат, промивали по одному разу водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Після сушіння у високому вакуумі це давало додаткові 1.01 г (78 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке-1.31 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:250 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 2 1.70-1.85 (т, 2Н), 1.93-2.04 (т, 5Н), 2.39-2.47 (т, 2Н), 4.12 (5хі, 1Н), 6.92 (а, 1Н), 7.65 (аа, 1), 7.93 (ад, 1Н), 8.46 (й, 1Н), 9.97 (в, 1Н).
Приклад ЗВА
М-(З-аміно-4-(циклобутиламіно)феніл|ацетамід о Мн, но-4 4 Ї Н
М М і Б 1.02 г (4.07 ммоль) М-(4-(циклобутиламіно)-З-нітрофеніл|ацетаміду з прикладу 37А спочатку завантажували в 96 мл етилацетату, потім додавали 216 мг (0.20 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі), і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж 2 год. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали метанолом, і фільтрат концентрували. Це давало 870 мг (чистота 90 95, 87 9о від теорії) зазначеної в заголовку сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 2): Ке-1.01 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-5220 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.64-1.87 (т, 4Н), 1.93 (5, ЗН), 2.28-2.38 (т, 2Н), 3.76 (вх, 1Н), 4.42 (ад, 1Н), 4.51-4.60 (т, 2Н), 6.20 (а, 1Н), 6.61 (аа, 1Н), 6.82 (а, 1Н), 9.34 (5, 1Н).
Приклад З9А
М-(1-циклобутил-1 Н-бензимідазол-5-іл)ацетамід о М -е ню-4 й
М М
І й 870 мг (3.96 ммоль) М-І|З-аміно-4--циклобутиламіно)феніл|ацетаміду з прикладу З8А спочатку завантажували в 25 мл (діетоксиметоксі)етану, потім по краплях додавали 0.43 мл (5.17 ммоль) конц. хлористоводневої кислоти, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали етилацетатом і сушили у високому вакуумі. Це давало 930 мг (100 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.43 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:230 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.89-2.00 (т, 2Н), 2.11 (5, ЗН), 2.57-2.64 (т, 4Н), 5.15 (дип, 1Н), 7.59-7.64 (т, 1Н), 7.86 (й, 1Н), 8.38 (а, 1Н), 9.66 (5, 1Н), 10.53 (5, 1Н).
Приклад 40А 1-циклобутил-1 Н-бензимідазол-5-амін 5) «г 920 мг (4.01 ммоль) М-(1-циклобутил-1 Н-бензимідазол-5-іллацетаміду з прикладу З39А спочатку завантажували в 20 мл 1:1 суміші 1М хлористоводневої кислоти і етанолу, і реакційну суміш перемішували при 120"С впродовж 1 год. Охолоджену до КТ реакційну суміш концентрували, вносили в етилацетат, промивали по одному разу за допомогою 1 н. розчину гідроксиду натрію і насиченого розчину хлориду натрію, і органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Це давало 593 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кі-20.89 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-189 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.) - 1.80-1.92 (т, 2Н), 2.43-2.48 (т, частково прихований сигналом ДМСО), 4.66-4.76 (т, 2Н), 4.82 (дшіп, 1Н), 6.59 (аа, 1Н), 6.76 (а, 1), 7.24 (а, 1Н), 8.07 (5, 1Н).
Приклад АТА етил 1-41-циклобутил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (в) /ч св щі І і є)
Іо у-йм щ-
М о Н
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу 27А, а час реакції становив З год. при нагріванні зі зворотним холодильником. Виходячи з 590 мг (3.15 ммоль) 1- циклобутил-1Н-бензимідазол-5-аміну з прикладу 40А і 817 мг (3.15 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату одержували 832 мг (67 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.62 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:355 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.18 (1, ЗН), 1.86-1.97 (т, 2Н), 2.55-2.58 (т, частково прихований сигналом ДМСО), 3.40-3.48 (т, 1Н), 4.06 (д, 2Н), 5.01 (дип, 1Н), 7.16 (ад, 1Н), 7.54
(а, 1Н), 7.62 (а, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 42А
М-етил-2,4-динітроанілін (в);
М,
М-Оо. о ха Н о ХМ сн, 2.00 г (9.87 ммоль) 1-хлор-2,4-динітробензолу спочатку завантажували в 20 мл ТГФ, потім при 0 "С по краплях додавали 5.92 мл (11.84 ммоль) 2М розчину етиламіну в ТГФ, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Після цього при 0 "С додавали інші 9.86 мл (19.73 ммоль) 2М розчину етиламіну в ТГФ, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж додаткових 5 год. Потім, при 0 "С, додавали додаткові 4.93 мл (9.86 ммоль) 2М розчину етиламіну в ТГФ, і перемішування продовжували впродовж ночі. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до насиченого розчину гідрокарбонату натрію і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в
МТВЕ, і оосаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням. Фільтрат концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки з загальним виходом 2.29 г (100 95 від теорії).
РХ-МС (метод 1): К-0.97 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5212 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 3.49-3.58 (т, 2Н), 7.23 (а, 1Н), 8.26 (аа, 1Н), 8.81-8.89 (т, 2Н).
Приклад 43А
М'-етил-4-нітробензол-1,2-діамін
НьЬМ де)
Н ї неє- о 1.20 г (5.68 ммоль) М-етил-2,4-динітроаніліну з прикладу 42А спочатку завантажували в З мл ацетонітрилу в атмосфері аргону і додавали 64 мг (0.06 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі) і 3.40 мл (24.38 ммоль) триетиламіну. Реакційну суміш охолоджували до - 1570 ії додавали розчин 1.03 мл (27.44 ммоль) мурашиної кислоти в З мл ацетонітрилу.
Реакційну суміш перемішували при 40 "С впродовж 1 год. і при 60 "С впродовж 2 год. З метою виділення продукту реакційну суміш при КТ фільтрували через кізельгур і промивали сумішшю етилацетат/метанол (1-1), ії фільтрат концентрували. Залишок домішували до води, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 546 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-е0.79 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-182 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (1, ЗН), 3.18-3.26 (т, 2Н), 5.09-5.20 (т, 2Н), 5.87 (1), 6.46 (а, 1), 7.39 (а, 2Н), 7.52 (да, 1Н).
Приклад 44А 1-етил-5-нітро-1Н-бензимідазол дм
Є о
М к
Не М щ (в); 540 мг (2.98 ммоль) М'-етил-4-нітробензол-1,2-діаміну з прикладу 43А спочатку завантажували в 19 мл (діетоксиметоксі)етану, потім по краплях додавали 0.32 мл (3.89 ммоль) конц. хлористоводневої кислоти, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в МТВЕ, відфільтровували, промивали МТВЕ і сушили. Це давало 486 мг (54 96 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.65 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-192 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 2 1.46 (ї, ЗН), 4.42 (д, 2Н), 7.97 (й, 1Н), 8.26 (а, 1Н), 8.60
(а, 1Н), 8.83-8.90 (т, 1Н).
Приклад 45А 1-етил-1Н-бензимідазол-5-амін
М
Є
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу ЗЗА, а реакція протікала впродовж ночі. Виходячи з 485 мг (2.53 ммоль) 1-етил-5-нітро-1Н-бензимідазолу з прикладу 44А одержували 417 мг (101 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Ке0.23 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-162 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.| - 1.47 (ї, ЗН), 4.36 (ад, 2Н), 6.85-6.96 (т, 2Н), 7.64 (а, 1Н), 9.16 (5, 1Н).
Приклад 46А етил 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / еВ,
С і
Но і- М
М о Н 659 мг (2.54 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл/укарбамоїл|іакрилату і 410 мг (2.54 ммоль) 1-етил-1Н-бензимідазол-5--аміну з прикладу 45А спочатку завантажували в 19 мл етанолу і суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 2 год.
Після цього при КТ додавали 285 мг (2.54 ммоль) трет-бутилату калію і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок перемішували з сумішшю дихлорметан/метанол і фільтрували, і фільтрат концентрували. Одержаний таким чином залишок перемішували в суміші МТВЕ/етилацетат, і тверду речовину відфільтровували, промивали етилацетатом і потім сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 491 мг (59 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Кі-0.60 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-329 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1| 2 1.17-1.23 (т, ЗН), 1.42 (ї, ЗН), 4.08-4.16 (т, 2Н), 4.28- 4.36 (т, 2Н), 7.26 (а, 1Н), 7.63-7.71 (т, 2Н), 8.15 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н).
Приклад 47А
М-ізопропіл-2,4-динітроанілін (о)
М,
М-о
К гі ї
М М
(в) д-сн, но 1.00 г (4.93 ммоль) 1-хлор-2,4-динітробензолу спочатку завантажували в 10 мл ТГФ, потім по краплях додавали 0.84 мл (9.87 ммоль) ізопропіламіну і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 16 год. З метою виділення продукту суміш домішували до насиченого розчину гідрокарбонату натрію і три рази промивали етилацетатом, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Це давало 1.13 г (99 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке-1.30 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:226 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 1.31 (4, 6Н), 4.02-4.15 (т, 1Н), 7.27 (а, 1Н), 8.27 (аа, 1Н), 8.42 (а, 1н), 8.86 (й, 1Н).
Приклад 48А
М'-ізопропіл-4-нітробензол-1,2-діамін ном де)
Н їм
М М хо но- (в) сн,
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу 43А, а час реакції становив 7 год. Виходячи з 1.13 г (5.01 ммоль) М-ізопропіл-2,4-динітроаніліну з прикладу 47А одержували 708 мг (72 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.88 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:196 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.21 (а, 6Н), 3.69-3.81 (т, 1Н), 5.11-5.24 (т, 2Н), 5.62 (а, 1Н), 6.49 (а, 1Н), 7.39 (а, 1Н), 7.51 (аа, тн).
Приклад 49А 1-ізопропіл-5-нітро-1Н-бензимідазол дм
Є о
М я пе- М. (в,
СН,
Операція одержання цільової сполуки була аналогічною прикладу З9А і включала використання 700 мг (3.58 ммоль) М'-ізопропіл-4-нітробензол-1,2-діаміну з прикладу 484А і 23 мл (137.49 ммоль) (діетоксиметоксі)етану. З метою виділення продукту суміш концентрували, і залишок перемішували з МТВЕ, відфільтровували і сушили у високому вакуумі. Це давало 760 мг зазначеної в заголовку сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 3): Кі-0.98 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:206 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |м.ч.| - 1.58 (й, 6Н), 4.88-4.99 (т, 1Н), 8.01 (а, 1Н), 8.24 (аа, 1Н), 8.60 (а, 1Н), 8.94-9.01 (т, 1Н).
Приклад 50А 1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-амін
М її що у- ме МН, сн.
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу ЗЗА, а час реакції становив 16 год. Виходячи з 750 мг (3.65 ммоль) 1-ізопропіл-5-нітро-1Н-бензимідазолу з прикладу 49А одержували 612 мг (95 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.23 хв; МС (Е5БІ-позит.): птп/2-:176 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.56 (й, ЄН), 3.34 (5, прихований сигналом води), 4.77- 4.90 (т 1Н), 6.87-6.95 (т, 2Н), 7.67 (ад, 1Н), 9.22 (5, 1Н).
Приклад 51А етил 1-(1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (в); учен; сн, о не, М (в)
І- а У-м на
М о Н
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу 27А. Виходячи з 612 мг (3.49 ммоль) 1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-аміну з прикладу 50А і 905 мг (3.49 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбонілукарбамоїл|акрилату одержували 684 мг (5795 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.56 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-343 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 (м.ч - 1.21 (1, ЗН), 1.56 (а, 6Н), 4.15 (д, 2Н), 4.81 (5рі, 1Н), 7.32 (а, 1), 7.71-7.79 (т, 2Н), 8.26 (5, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 11.66 (рг.5, 1Н).
Приклад 52А
М-ї4-(циклопропілметил)аміно|-З-нітрофеніл)ацетамід (6) р- У. сн,
М М
Н Н
-Мї (6) М (6)
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу 37А. Виходячи з 1.00 г (5.04 ммоль) М-(4-фтор-З-нітрофеніл)яуацетаміду і 1.04 мл (10.09 ммоль) циклопропілметиламіну одержували 1.34 г зазначеної в заголовку сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 3): Ке-1.10 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:250 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.27-0.33 (т, 2Н), 0.49-0.55 (т, 2Н), 1.10-1.22 (т, 1Н), 2.02 (5, ЗН), 3.21 (1, 2Н), 7.07 (а, 1Н), 7.65 (ад, 1Н), 8.09 (ї, 1Н), 8.46 (а, 1Н), 9.96 (5, 1Н).
Приклад 5З3А
М-(З-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|феніл)ацетамід (в; - ут де
М М
Н Н
Н.М
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З8А. Виходячи з 1.10 г (4.41 ммоль) М-4-|((циклопропілметил)аміно|-З-нітрофеніліацетаміду з прикладу 52А одержували 952 мг (98 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кі20.92 хв; МО (Е5БІ-позит.): т/2-5220 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 - 0.17-0.23 (т, 2Н), 0.42-0.52 (т, 2Н), 1.01-1.13 (т, 1Н), 1.93 (5, ЗН), 2.83 (І, 2Н), 4.22 (Її, 1Н), 4.50-4.65 (т, 2Н), 6.31 (а, 1Н), 6.64 (аа, 1Н), 6.84 (а, 1Н), 9.36 (5, 1Н).
Приклад 54А
М-П-(циклопропілметил)-1 Н-бензимідазол-5-іл|Іацетамід (6) ги У. сн,
М й Н сх
М
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З39А. Виходячи з 951 мг (4.33 ммоль) М-(3-аміно-4-(циклопропілметил)аміно|феніл)ацетаміду з прикладу 53ЗА і 28 мл (166.29 ммоль) (діетоксиметоксі)етану одержували 929 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Кі-0.39 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:230 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.47-0.53 (т, 2Н), 0.58-0.64 (т, 2Н), 1.32-1.43 (т, 1Н), 2.10 (5, ЗН), 4.25 (а, 2Н), 7.55 (ад, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 8.30 (9, 1Н), 9.22 (5, 1Н), 10.34 (5, 1Н).
Приклад 55А 1-(циклопропілметил)-1Н-бензимідазол-5-амін ь
М
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу 40А. Виходячи з 828 мг (3.61 ммоль) М-(/1-(циклопропілметил)-1Н-бензимідазол-5-іліацетаміду з прикладу 54А одержували 482 мг (70 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кіе0.687 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-188 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.| - 0.34-0.40 (т, 2Н), 0.48-0.55 (т, 2Н), 1.19-1.30 (т, 1Н), 3.96 (а, 2Н), 4.71 (рг.в, 2Н), 6.59 (аа, 1Н), 6.77 (а, 1Н), 7.27 (0, 1Н), 7.97 (5, 1Н).
Приклад 56А етил 1-І1-(циклопропілметил)-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (в); /чбН,; (в); у, М М (в);
Іо а У-км -е
М о Н
Операція одержання цільової сполуки була аналогічною прикладу З1А і включала використання 547 мг (2.92 ммоль) 1-(циклопропілметил)-1Н-бензимідазол-5-аміну з прикладу
Б55А і 757 мг (2.92 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)/укарбамоїл|акрилату, а час реакції становив 5 год. З метою виділення продукту реакційну суміш концентрували, залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в суміші етилацетат/метанол, і тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили у високому вакуумі. Це давало 1.02 г (98 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.61 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:355 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0.41-0.46 (т, 2Н), 0.51-0.58 (т, 2Н), 1.18 (ї, ЗН), 1.25- 1.37 (т, 1Н), 4.06 (д, 2Н), 4.15 (а, 2Н), 7.18 (аа, 1н), 7.53 (а, 1Н), 7.67 (9, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н).
Приклад 57А 1,3,3-триметил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он о:
НС, чи (в); (в); нс сн, 2.44 г (13.96 ммоль) 1,3,3-триметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону для одержання див.: доигпаї ої Огдапіс СПетівігу, 2000, т. 65, 24, с. 8317-8325| спочатку завантажували в 12 мл оцтової кислоти, потім по краплях додавали 0.96 мл (13.96 ммоль) азотної кислоти (65 95) при КТ, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 тижнів. Реакційну суміш додавали до води з льодом, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 2.32 г (72 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.89 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5221 (МАН)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.35 (5, 6Н), 3.22 (5, ЗН), 7.25 (й, 1Н), 8.26 (ад, 1н), 8.33 (й, 1Н).
Приклад 58А
Б-аміно-1,3,3-триметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он но шт Мн, (в); з5 не СН,
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу ЗЗА, а час реакції становив 2 дні. Виходячи з 2.32 г (10.56 ммоль) 1,3,3-триметил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2- ону з прикладу 57А одержували 1.95 г (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кі20.76 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-191 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.20 (5, 6Н), 3.04 (5, ЗН), 4.70-4.80 (т, 2Н), 6.46 (да, 5О0
1Н), 6.58 (а, 1н), 6.67 (й, 1Н).
Приклад 59А етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); ул: (в, не шо (в) о Н
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1А. Виходячи з 1.95 г (10.26 ммоль) 5-аміно-1,3,3-триметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону з прикладу 584А і 2.66 г (10.26 ммоль) етил-3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)карбамоїл|іакрилату одержували 2.84 г (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Ке-1.62 хв; МО (Е5БІ-позит.): т/2-:358 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.22 (Її, ЗН), 1.29 (5, 6Н), 3.17 (5, ЗН), 4.17 (ад, 2Н), 7.13 (а, 1Н), 7.40 (аа, 1), 7.51 (9, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 11.65-11.71 (т, 1Н).
Приклад бОА 1-метилспіро(циклопропан-1,3'-індол|-2'(1'Н)-он
НС,
М
(в, 5.43 г (135.89 ммоль) гідриду натрію (60 95-вого у мінеральному маслі) спочатку завантажували в 40 мл ДМФА, потім при 0 "С по краплях додавали розчин 5.00 г (33.97 ммоль) 1-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в 40 мл ДМФА, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 30 хв. Потім по краплях додавали 8.81 мл (101.91 ммоль) диброметану і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і три рази промивали етилацетатом, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Це давало 3.78 г (64 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-е0.76 хв; МС (Е5І-позит.): пп/2-:1 74 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.48-1.53 (т, 2Н), 1.57-1.61 (т, 2Н), 3.21 (5, ЗН), 6.97- 7.03 (т, 2Н), 7.06 (а, 1Н), 7.23-7.28 (т, 1Н).
Приклад 6ТА 1-метил-5'-нітроспіроЇциклопропан-1,3'-індол|-2(1'Н)-он не. Є
М хо (в, (в, 3.77 г (21.79 ммоль) 1'-метилспіро|Іциклопропан-1,3-індол|-2(1'Н)-ону з прикладу б0А спочатку завантажували в 40 мл льодяної оцтової кислоти, потім по краплях додавали 0.90 мл (21.79 ммоль) конц. азотної кислоти, і суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Після цього по краплях додавали додаткові 0.45 мл (10.89 ммоль) конц. азотної кислоти, і суміш перемішували при КТ впродовж додаткових 1.5 год. З метою виділення продукту суміш додавали до води з льодом, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили при 30 "С при зниженому тиску. Це давало 4.01 г (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): Ке7.21 хв; МО (Е5І-позит.): т/2-5219 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.54-1.72 (т, 2Н), 1.80-1.99 (т, 2Н), 3.3 (5, частково прихований сигналом води), 7.17-7.38 (т, 1Н), 7.91-8.09 (т, 1Н), 8.14-8.31 (т, 1Н).
Приклад 62А 5'-аміно-1'--метилспіроЇциклопропан-1,3'-індолІ|-2'«1'Н)-он не ? "м МН, (в) 1.00 г (4.58 ммоль) 1'-метил-5'-нітроспіро|циклопропан-1,3'-індол|-2«1'Н)-ону з прикладу 61А спочатку завантажували в 11 мл етилацетату, додавали 4.13 г (18.33 ммоль) дигідрату хлориду оловакії), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2.5 год. Охолоджену до КТ реакційну суміш розбавляли етилацетатом і двічі екстрагували 1 н. хлористоводневою кислотою. Водну фазу встановлювали на рН 10 за допомогою 1 н. розчину гідроксиду натрію і чотири рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Це давало 375 мг (42 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кіе0.73 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-189 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.38-1.46 (т, 4Н), 3.11 (в5, ЗН), 4.65-4.76 (т, 2Н), 6.24 (а, 1Н), 6.46 (аа, 1Н), 6.73 (а, 1Н).
Приклад 63А етил 1-(1"-метил-2'-оксо-1'2'-дигідроспіро|Ї|циклопропан-1,3'-індол|-5'-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); /ч св (в); но шк
З м М (в);
Х-й і) о) 510 мг (1.97 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїл|акрилату 370 мг (1.97 ммоль) 5'-аміно-1'--метилспіро|циклопропан-1,3'-індол|-2(1'Н)-ону з прикладу 62А нагрівали зі зворотним холодильником в 10 мл етанолу впродовж 45 хв. Після цього при КТ додавали 221 мг (1.97 ммоль) трет-бутилату калію і суміш перемішували при КТ впродовж 1.5 год. і при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою, і потім сушили при зниженому тиску при "С. Це давало 557 мг (78 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.69 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:356 (МА-Н)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) 2 1.22 (1, ЗН), 1.54-1.59 (т, 2Н), 1.62-1.68 (т, 2Н), 3.25 30 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.15-7.20 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).
Приклад 64А етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
СН» о; /-сн, (в); М (в); ій о х- (в, 388 мг (1.49 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату і 285 мг (1.49 ммоль) б-аміно-1,3,3-триметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону для одержання див.: уоигпа! ої
Меадісіпа! Спетізігу, 1989, т. 32, (7), 1481-1491) спочатку завантажували в 10 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після цього при КТ додавали 167 мг
(1.49 ммоль) трет-бутилату калію, і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. і при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 15 хв. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в суміші
МТВЕ/етилацетат, відфільтровували, промивали етилацетатом і потім сушили при 50 "С при зниженому тиску. Тверду речовину, яка осіла у фільтраті, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили при зниженому тиску. Це давало загалом 388 мг (68 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.75 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:358 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 1.30 (5, 6Н), 3.14 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.16 (9, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 11.73 (5, ЗН).
Приклад 65А етил 1-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-6-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилат ц (в); / чн,» (в) М (в) не Х-х о Н 570 мг (2.20 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату і 388 мг (2.20 ммоль) 6б-аміно-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону |для одержання див.: 5 2006/258689, сторінка 35) спочатку завантажували в 14 мл етанолу і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім при КТ додавали 247 мг (2.20 ммоль) трет-бутилат калію і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. і при 60 "С впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в суміші
МТВЕ/етилацетат, і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали етилацетатом і потім сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 630 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.65 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:344 (МА-Н)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) 2 1.22 (Її, ЗН), 1.28 (5, 6Н), 4.16 (д, 2Н), 6.96-7.01 (т, 1Н), 7.04-7.09 (т, 1Н), 7.42 (Од, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 10.58 (5, 1Н), 11.65 (5, 1Н).
Приклад 6бА етил 1-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат о сн, (в); / чен,»
М (в) нос Х- о Н
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1А. Виходячи з 0.81 г (3.96 ммоль) 1-(6-аміно-3,3-диметил-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-іл)етанон І(синтез описаний в мае) 2006/12374 А1, 2006) і 1.06 Г (3.96 ммоль) етил З-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату одержували 626 мг (40 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.84 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-372 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.22 (ї, ЗН), 1.34 (5, 6Н), 2.18 (5, ЗН), 3.93 (5, 2Н), 4.16 (а, 2Н), 7.13 (аа, 1Н), 7.38 (а, 1Н), 8.05 (0, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 11.64 (рг.5, 1Н).
Приклад 67А
Б-бром-1,3,3-триметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Нас,
М Вг (в)
В атмосфері аргону 2.64 г (66 ммоль) гідриду натрію (60 95-вого у мінеральному маслі) суспендували в 25 мл ТГФ і охолоджували до 0 "С. По краплях додавали розчин 4.00 г (18.86 ммоль) 5-бром-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в 25 мл ДМФА і суміш перемішували при 0" впродовж 30 хв. Потім, до суміші повільно по краплях додавали 4.11 мл (66 ммоль) метилиодиду, потім реакційну суміш нагрівали до КТ і перемішування продовжували при цій температурі впродовж ночі. З метою виділення продукту суміш виливали у 200 мл 1М хлористоводневої кислоти і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою, потім насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок розчиняли в 200 мл ацетонітрилу і мінеральне масло екстрагували н-пентаном. Видалену ацетонітрильну фазу концентрували на роторному випарнику і коричнювату тверду речовину, що залишилася, сушили у ВВ. Це давало 4.45 г (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою 91 95.
РХ-МС (метод 3): Ке1.18 хв; т/2-5254, 256 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.чДе 1.27 (5, 6Н), 3.12 (5, ЗН), 6.99 (а, 1Н), 7.45 (ад, 1Нн), 7.60 (а, 1).
Приклад 68А 1,3,3-триметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он сн, (в) не / СН, "М В
Ме сн, о сн,
Розчин 3.45 г (прибл. 12.35 ммоль) сполуки з прикладу 67А, 4.71 г (18.5 ммоль) 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і-1,3,2-діоксаборолану (біспінаколатодибору) і 2.18 г (222 ммоль) ацетату калію в 60 мл діоксану дегазували і поміщали в атмосферу аргону. Додавали 1.0 г (1-23 ммоль) комплексу дихлорид 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(ії) -- дихлорметан, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж ночі. Після охолодження до КТ, реакційну суміш фільтрували через целіт, целіт промивали етилацетатом і загальний фільтрат концентрували на роторному випарнику. Залишок адсорбували на діатомовій землі в дихлорметані і наносили на силікагелевий картридж Віоїаде. Картридж елюювали сумішшю циклогексан/етилацетат. Фракції, які містять продукт, концентрували на роторному випарнику.
Залишок перемішували з 20 мл діетилового ефіру. Тверду речовину відфільтровували, промивали невеликою кількістю діетилового ефіру і сушили у ВВ. Це давало 1.82 г зазначеної в заголовку сполуки. Шляхом концентрування маточного розчину, перемішування залишку в пентані і відфільтровування твердої речовини одержували додаткові 1.13 г продукту. Загальний вихід: 79 95 від теорії.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-302 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.27 (5, 6Н), 1.29 (5, 12Н), 3.14 (5, ЗН), 7.03 (а, 1Н), 7.58 (рг.5, 1Н), 7.62 (рг а, тн).
Приклад 69А етил 1-ІЗ-гідрокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
(в); / чен,» не т
З ме М о
Х-ї є) ке щі)
Е Е
1.00 г (4.06 ммоль) 5-аміно-3-гідрокси-1-метил-3-(трифторметил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону з прикладу 20А і 1.05 г (4.06 ммоль) етил З3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)карбамоїліакрилату нагрівали зі зворотним холодильником в 100 мл етанолу впродовж 1 год. Після охолодження до
КТ додавали 0.46 мг (4.06 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш додатково перемішували при КТ впродовж ночі і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш підкисляли 1М хлористоводневою кислотою, розбавляли водою і частково концентрували. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою, і сушили при зниженому тиску при 40 "С впродовж ночі. Це давало 1.47 г (88 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.72 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-414 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 (м.ч.| - 1.24 (ї, ЗН), 3.21 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 7.27 (й, 1Н), 7.60- 7.68 (т, 2Н), 7.90 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).
Приклад 70А
З-гідрокси-1,3-диметил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (рацемат) ке)
М хо (в, щі сн, но
В атмосфері аргону, 8.70 г (42.20 ммоль) 1-метил-5-нітро-1 Н-індол-2,3-діону |для одержання див.: Віоогдапіс 4 Медісіпа! Спетівігу, 2006, 14(18), с. 6434-6443) спочатку завантажували в 200 мл розчинника, потім, при 0 "С, впродовж 10 хв по краплях додавали 33 мл (46.42 ммоль) 1.4М розчину броміду магнію в суміші толуол/ТГФ, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 16 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до холодної води і двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7).
Це давало 1.41 г (12 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.63 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:223 (М.Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.| - 1.46 (5, ЗН), 3.19 (5, ЗН), 3.22 (5, 1Н), 7.24 (а, 1Н), 8.19 (а, 1Н), 8.30 (ад, 1Н).
Приклад /1А
Б-аміно-3-гідрокси-1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (рацемат) не
Х
(6)
СН, зо но
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу ЗЗА, а час реакції становив 4 год. Виходячи з 1.40 г (6.30 ммоль) З-гідрокси-1,3-диметил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н- індол-2-ону з прикладу 70А, після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 24) одержували 1.15 г (95 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Кі-0.48 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-193 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б (м.ч.) - 1.39 (5, ЗН), 3.11 (5, ЗН), 7.08 (й, 1Н), 7.25-7.32 (т, 2Н).
Приклад 72А етил 1-(З-гідрокси-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); /чеН,; (в); но шк
З
Ме М (в);
Х-й і) о)
НО сн, 674 мг (2.60 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл/укарбамоїл|Іакрилату і 500 мг (2.60 ммоль) 5-аміно-3-гідрокси-1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону з прикладу 71А спочатку завантажували в 15 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1.5 год. Після цього при КТ додавали 292 мг (2.60 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 10 год. З метою виділення продукту реакційну суміш при КТ підкисляли 1 н. хлористоводневою кислотою і двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували в суміші
МТВЕ/етилацетат, і утворену тверду речовину відфільтровували і потім сушили при зниженому тиску та температурі 30 "С. Тверду речовину, яка осіла у фільтраті, відфільтровували, промивали водою і сушили при зниженому тиску. Це давало загалом 218 мг (22 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.53 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:360 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 1.41 (5, ЗН), 3.14 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 6.10 (5, 1Н), 7.11 (9, 1), 7.43 (й, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 11.67 (5, 1Н).
Приклад 7ЗА етил 1-(З-фтор-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) но хо (в) не щ
З
"М М (в)
Х- (в) (в) й Е
Е Б
В атмосфері аргону, 200 мг (0.48 ммоль) етил 1-ІЗ-гідрокси-1-метил-2-оксо-3- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 69А спочатку завантажували при -78 "С в 4.74 мл дихлорметану. Потім по краплях додавали 128 мкл (0.97 ммоль) трифториду діетиламіносірки і суміш доводили до КІ і додатково перемішували впродовж ночі. Після цього при -78 "С знову додавали трифторид діеєтиламіносірки (0.5 екв.), і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. З метою виділення продукту суміш розбавляли дихлорметаном, промивали по одному разу насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Це давало 191 мг (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Гх-0.83 хв; МС (ЕБіІ-позит.): т/2-416 (МАН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 (м.ч.| - 1.23 (І, ЗН), 3.26 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 7.40 (й, 1Н), 7.77- 7.83 (т, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 11.72 (5,1Н).
Приклад 74А етил 1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(о) ут ен,» (в) нс т
З і (в)
І х-
Мед їх ї 717 мг (2.77 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату і 410 мг (2.77 ммоль) 1-метил-1Н-бензотриазол-5-аміну |для одержання див.: МО 2005/092899, прикл. 142; одержання 265| нагрівали зі зворотним холодильником в 21 мл етанолу впродовж 2 год. Після цього при КТ додавали 311 мг (2.77 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових З год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали етилацетатом і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 659 мг (76 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Гх-0.59 хв; МС (ЕБіІ-позит.): т/27-316 (МАН)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.22 (ї, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 4.36 (5, ЗН), 7.68 (449, 1Н), 7.97 (д, 1н), 8.25-8.29 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 11.75 (5, 1Н).
Приклад 75А етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / чен, (в, не шк
З зм М о
І у
Мох їх о 1.76 г (6.79 ммоль) етил З3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)карбамоїліакрилату і 1.00 г (6.79 ммоль) 1-метил-1Н-індазол-5-аміну і 51 мл етанолу нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після цього при КТ додавали 762 мг (6.79 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових З год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти.
Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали сумішшю етилацетат/мтВЕ (171), і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 1.97 г (92 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.62 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-315 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) 2 1.22 (ї, ЗН), 4.09 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.45-7.52 (т, 1Н), 7.75д, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).
Приклад 76А етил 1-(1-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); у/чген; (в, не т
І я о і- У-х
М о Н 1.76 г (6.79 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)карбамоїлі|акрилату і 1.00 г (6.79 ммоль) 1-метил-1Н-бензимідазол-5-аміну (для одержання див.: 5 2008/0090856, прикл. В23| в 51 мл етанолу нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після цього при КТ додавали 0.76 г (6.79 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткових З год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Водну фазу концентрували, додавали суміш дихлорметан/метанол (1:1), і утворену тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували, додавали суміш МТВЕ/етилацетат (1:1), і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали етилацетатом і потім сушили при 50 С при зниженому тиску. Це давало 1.55 г (73 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Ке-1.00 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-315 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) 2 1.22 (ї, ЗН), 4.03 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 7.62-7.68 (т, 1Н), 7.94-8.00 (т, 1Н), 8.00-8.03 (т, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 9.24 (рг.5, 1Н), 11.73 (5, 1Н).
Приклад 77А 1-метил-5-нітро-2-(трихлорметил)-1Н-бензимідазол
Нас,
М МО,
М
(1 (1
До суспензії, охолодженої до 0 "С, 1.50 г (8.97 ммоль) М'-метил-4-нітробензол-1,2-діаміну і 40.0 мл льодяної оцтової кислоти по краплях додавали 1.22 мл (9.87 ммоль) метил 2,2,2- трихлорацетімідату, і суміш перемішували при КТ впродовж З год. З метою виділення продукту суміш додавали до води, і тверду речовину відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину сушили при 50 "С у високому вакуумі. Це давало 2.50 г (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.06 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:296 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 4.20 (5, ЗН), 8.00 (а, 1Н), 8.35 (ад, 1Н), 8.75 (а, 1Н).
Приклад 78А етил 1-метил-5-нітро-1Н-бензимідазол-2-карбоксилат
Шойд: нс. лео тв (в) 2.50 г (8.48 ммоль) 1-метил-5-нітро-2--трихлорметил)-1Н-бензимідазолу з прикладу 77А спочатку завантажували в 24.0 мл етанолу, потім додавали 4.75 г (27.98 ммоль) нітрату срібла(І), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж ночі. З метою виділення продукту суміш концентрували і залишок домішували до 1М хлористоводневої кислоти і етилацетату. Після цього, суміш фільтрували через целіт і промивали етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок перемішували з МТВЕ, і утворену тверду речовину відфільтровували і промивали МТВЕ.
Тверду речовину сушили у високому вакуумі. Це давало 0.32 г (15 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.86 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:250 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 (м.ч.| - 1.39 (ї, ЗН), 4.15 (5, ЗН), 4.44 (д, 2Н), 7.99 (й, 1Н), 8.28- 8.35 (т, 1Н), 8.69-8.74 (т, 1Н).
Приклад 79А 1-метил-5-нітро-1 Н-бензимідазол-2-карбоксамід
Ко) не я (в); вл (в); 745 мг (2.99 ммоль) етил 1-метил-о-нітро-1 Н-бензимідазол-2-карбоксилату з прикладу 78А спочатку завантажували в 10.0 мл ТГФ, потім додавали 27.4 мл (54.90 ммоль) 25 95-вого водного розчину аміаку, і суміш перемішували при КТ впродовж 2.5 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у високому вакуумі при 50 "С. Це давало 512 мг (чистота 88 95, 68 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ніе0.64 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5221 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 4.18 (5, ЗН), 7.94 (й, 1Н), 8.04 (Бг.5, 1Н), 8.28 (да, 1Нн), 8.46 (рг.5, 1Н), 8.60 (а, 1Н).
Приклад 80А
Б5-аміно-1-метил-1Н-бензимідазол-2-карбоксамід нс
З ей
НМ ХУ
М
(в); 512 мг (2.33 ммоль) нітросполуки з прикладу 79А спочатку завантажували в 16 мл етанолу, потім додавали 74 мг (0.07 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі), і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали етанолом, і фільтрат концентрували. Це давало 440 мг (чистота 90 Фо, 90 90 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.19 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-191 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.1 - 4.02 (5, ЗН), 4.88-4.96 (т, 2Н), 6.73-6.77 (т, 1Н), 6.77- 6.81 (т, 1Н), 7.31 (9, 1Н), 7.64 (рг.5, 1Н), 8.06 (Бг.5, 1Н).
Приклад 8Т1А етил 1-(2-карбамоїл-1-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат не
Мч (в, (в, не щ зх
У-й
НОМ с (в,
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1ТА. Виходячи з 440 мг (2.31 ммоль) 5-аміно-1-метил-1 Н-бензимідазол-2-карбоксаміду з прикладу 80А і 600 мг (2.31 ммоль) етил 3-етоксі-2-((етоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату одержували 158 мг (чистота 87 96, 17 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 1): К-0.55 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:358 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) 2 1.22 (1, ЗН), 4.13-4.21 (т, 5Н), 7.46-7.53 (т, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 7.89-7.93 (т, 2Н), 8.31-8.37 (т, 2Н), 11.69 (5, 1Н).
Приклад 82А етил 1-(1-метил-1 Н-бензимідазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в, / чен,» (в, не щи
Зх
М М (в, ї- У Х-ї
М о
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1А. Виходячи з 1.00 г (6.79 ммоль) 1-метил-1Н-бензимідазол-б-аміну і 1.76 г (6.79 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату одержували 1.03 г (48 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.36 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-315 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 2 1.23 (Її, ЗН), 4.01 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 7.61-7.67 (т, 1Н), 7.90-7.96 (т, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.37 (в, 1Н), 9.29-9.37 (т, 1Н), 11.80 (5, 1Н).
Приклад 83А 2,2-діоксид 1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазолу у
Ов
Й М о нн 1.00 г (9.25 ммоль) 1,2-фенілендіаміну і 2.67 г (27.74 ммоль) сульфаміду спочатку завантажували в 14 мл піридину і суміш перемішували при 130 "С впродовж ночі. З метою виділення продукту реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розділяли за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт циклогексан/етилацетат 7:1, 5:11). Це давало 659 мг (42 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.51 хв; МС (Е5І-позит.): пп/2-:171 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 6.76-6.83 (т, 2Н), 6.85-6.91 (т, 2Н), 10.95 (Брг.5, 2Н).
Приклад 84А 2,2-діоксид 1,3-диметил-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазолу
НІС,
М о-ї т сн,
В атмосфері аргону 1.54 г (38.45 ммоль) гідриду натрію (60 95-вого у мінеральному маслі) спочатку завантажували в 41 мл ДМФА, потім при 0 "С по краплях додавали розчин 2.62 г (15.38 ммоль) 2,2-діоксиду 1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазолу з прикладу 83А в 5 мл ДМФА, і реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв. Після цього по краплях додавали 2.39 мл (38.45 ммоль) йодметану, і реакційну суміш доводили до КТ і перемішували впродовж 1 год. З метою виділення продукту при 0"С додавали воду (200 мл), і суміш три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в МТВЕ, і тверду речовину відфільтровували, промивали МТВЕ і сушили у високому вакуумі. Це давало 1.89 г (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 1): К-0.78 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-199 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.1 - 3.23 (5, 6Н), 6.98-7.05 (т, АН).
Приклад 85А 1,3-диметил-5-нітро-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол 2,2-діоксид ніс. їв;
М М о-5 о ті см сн, 1.88 г (9.52 ммоль) 2,2-діоксиду 1,3-диметил-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазолу з прикладу 84А спочатку завантажували в 8 мл оцтової кислоти, потім по краплях додавали 0.60 мл (9.52 ммоль) конц. азотної кислоти, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш додавали до води з льодом, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 2.17 г (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.81 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5:244 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.37-3.42 (т, 6Н), 7.23 (й, 1Н), 7.92 (а, 1Нн), 8.03 (аа, 1Н).
Приклад 86А 2,2-діоксид 1,3-диметил-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-аміну бо не " "М МН,
І с.
ОБ5
Її тм (в) сн,
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу ЗЗА, а час реакції становив 16 год. Виходячи з 2.17 г (8.92 ммоль) 2,2-діоксиду 1,3-диметил-5-нітро-1,3-дигідро- 2,1,3-бензотіадіазолу з прикладу 85А одержували 851 мг (4495 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.31 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-5214 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.07 (5, ЗН), 3.10 (5, ЗН), 4.89-4.99 (т, 2Н), 6.18-6.24 (т, 2Н), 6.70 (а, 1Н).
Приклад 87А етил 1-11,3-диметил-2 2-діоксидо-1,З-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / чен,» (в); не т
З
"М М (в); у-м 0-5
СД ин сн, 1.03 г (3.99 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату і 851 мг (3.99 ммоль) 2,2-діоксиду 1,3-диметил-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-б--аміну з прикладу 86А спочатку завантажували в 30 мл етанолу і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім при КТ додавали 448 мг (3.99 ммоль) трет-бутилату калію, і суміш перемішували при
КТ впродовж 16 год. і при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 5 год. З метою виділення продукту реакційну суміш підкисляли 1 н. хлористоводневою кислотою, і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і етилацетат і потім сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 1.36 г (чистота 84 95, 75 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.74 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:381 (МААН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.20-1.24 (т, ЗН), 3.25 (в, ЗН), 3.30 (в, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 7.12-7.19 (т, 2Н), 7.24-7.28 (т, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 11.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 88А етил 1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат нс
М. ) о)
М М о
С Х-
З о
Операція одержання цільової сполуки була аналогічною прикладу 76А і включала використання 1.00 г (6.65 ммоль) 1,3-бензотіазол-б-аміну і 1.72 г (6.65 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)укарбамоїл|іакрилату. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і 1 н. хлористоводневої кислоти, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали етилацетатом і сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 1.85 г (87 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.61 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-318 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.22 (І, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 7.67 (да, 1Н), 8.20 (а, 1Н), 8.36 (0, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 9.53 (5, 1Н), 11.76 (5, 1Н).
Приклад 89А 1-метил-б-нітро-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он
НС, ке) в У-к хо (в); (в);
В атмосфері аргону 1.00 г (5.20 ммоль) б-нітро-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону |для одержання див.: УМО 2006/71940, 416) спочатку завантажували в 148 мл ТГФ, потім при 0 "С додавали 229 мг (5.72 ммоль) гідриду натрію (60 бо-вого у мінеральному маслі), і суміш перемішували впродовж 30 хв. Після цього по краплях додавали 0.36 мл (5.72 ммоль) йодметану, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. З метою виділення продукту реакційну суміш розбавляли етилацетатом, і органічну фазу двічі промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з етанолом, і тверду речовину відфільтровували, промивали етанолом і сушили у високому вакуумі впродовж ночі. Це давало 535 мг (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 3): Кі-0.88 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-5207 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 2.60-2.66 (т, 2Н), 3.02 (ї, 2Н), 3.31 (в, ЗН), 7.26-7.32 (т, 1Н), 8.12-8.20 (т, 2Н).
Приклад 90А б-аміно-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1 Н)-он нс х
М МН, (в); 1.10 г (5.33 ммоль) нітросполуки з прикладу 89А спочатку завантажували в 36 мл етанолу, потім додавали 170 мг (0.16 ммоль) паладію (10 95-вого на активованому вугіллі) і суміш гідрували при нормальному тиску водню впродовж ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через кізельгур, залишок промивали етанолом, і фільтрат концентрували. Це давало 936 мг (99 95 від теорії) цільової сполуки. Сирий продукт перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 2): Ке0.73 хв; МС (Е5І-позит.): птп/2-:177 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 2.43 (ї, 2Н), 2.69 (ї, 2Н), 3.16 (5, ЗН), 4.79-4.90 (т, 2Н), 6.41-6.47 (т, 2Н), 6.77 (0, 1Н).
Приклад УТА етил. 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин- 5-карбоксилат (в); у/чен,; (в,
НС --
М М (в, (в, У-йм о Н
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1А. Виходячи з 935 мг (5.30 ммоль) б6-аміно-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону з прикладу 90А (синтез описаний в УМО 2003/72553, сторінка 150-151| і 1.37 г (5.30 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)укарбамоїліакрилату одержували 1.33 г (73 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.65 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:344 (МА-Н)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 2.56-2.61 (т, частково прихований сигналом ДМСО), 2.87-2.94 (т, 2Н), 3.28 (5, ЗН), 4.17 (ад, 2Н), 7.20 (й, 1Н), 7.35-7.41 (т, 2Н), 8.25 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).
Приклад 92А етил 1-(1-метил-2-оксо-1,4-дигідро-2 Н-3,1-бензоксазин-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в, /- СН, (в,
НС --
М М (в, о-4 Х-й (в, (в, Н 916 мг (3.53 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїл|іакрилату і 630 мг (3.53 ммоль) 6б-аміно-1-метил-1,4-дигідро-2ІН-3,1-бензоксазин-2-ону |для одержання див: МО 2007/93904; с. 22, стадія З| спочатку завантажували в 20 мл етанолу і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Після цього при КТ додавали 397 мг (3.53 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 16 год. і при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж З год. З метою виділення продукту суміш підкисляли 1 н. хлористоводневою кислотою при КТ, і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали
МТВЕ ї потім сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 1.11 г (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.58 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:346 (МАН) ». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.22 (І, ЗН), 3.3 (5, частково прихований сигналом води), 4.17 (ад, 2Н), 5.29 (5, 2Н), 7.21 (а, 1Н), 7.40-7.44 (т, 1Н), 7.48-7.54 (т, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 11.70 (5, 1Н).
Приклад 93А етил 1-(4-метилухінолін-7-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); /ч сн, (в, нс - / М (в,
Х-х -М (в,
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1А. Виходячи з 987 мг (5.31 ммоль) 4-метилхінолін-7-аміну |для одержання див.: Мабвг, М. і ін., У. Мед. Спет. 1988, т. 31 (7), б. 1347 - 1351) і 1.37 г (5.31 ммоль) етил 3-етоксі-2-
Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату одержували 745 мг (43 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.63 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:326 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.24 (І, ЗН), 2.88 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 7.79 (й, 1Н), 7.93 (ад, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 8.41 (0, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 9.06 (а, 1Н), 11.82 (5, 1Н).
Приклад 94А етил 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) / чен,» -
М у, М (в)
С 5 ух
М о Н
Операції одержання і очищення цільової сполуки були аналогічні прикладу З1А. Виходячи з 500 мг (3.75 ммоль) імідазо/1,2-а|піридин-7-аміну (для одержання див.: Тейгапеагоп, 2002, т. 58 (2), с. 295-308| і 973 мг (3.75 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)/укарбамоїліакрилату одержували 1.11 г (94 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.19 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:301 (МААН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.чДе 1.24 (Її, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 7.60 (а, 1Н), 8.21 (а, 2Н), 8.39 (5, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 8.96 (0, 1Н), 11.91 (5, 1Н).
Приклад 95А етил 1-(6-фтор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в, /чбН,
Е (в, не щи
Зх
М М (в, є) їм о сн,
Операція одержання цільової сполуки була аналогічною прикладу З1А і включала використання 660 мг (3.38 ммоль) 5-аміно-б-фтор-1,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2- ону з прикладу 19А і 877 мг (3.38 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)/карбамоїл|акрилату.
Одержаний сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/ метанол градієнт 54:1 - 2071) з одержанням 437 мг (36 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.62 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:363 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.е 1.23 (І, ЗН), 3.32 (5, ЗН), 3.36 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 7.40 (а, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 11.85 (5, 1Н).
Приклад 96А (З-хлор-4-метил-2-тієніл)уметанол нс СІ ів он
До розчину комплексу боран - тетрагідрофуран (1М в ТГФ, 3.40 мл, 3.40 ммоль) при КТ в атмосфері аргону порціями додавали 200 мг (1.13 ммоль) З3-хлор-4-метилтіофен-2-карбонову кислоту, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. Потім, реакційну суміш обережно додавали до 1 н. хлористоводневої кислоти до тих пір, поки виділення газу не завершилося. Усю суміш розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 115 мг (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): Не-4.00 хв; ЕІ": т/2-162 (М):
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 Ім.ч.е 2.12 (5, ЗН), 4.58 (й, 2Н), 5.57 (Її, 1Н), 7.25 (5, 1Н).
Приклад 97А 4,6-дифторіндан-1-ол (рацемат)
Е
Е і он 146.3 мг (3.87 ммоль) борогідриду натрію додавали до розчину 1.00 г (5.95 ммоль) 4,6- дифтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ону в 15 мл етанолу при КТ, і реакційну суміш перемішували при
КТ впродовж ночі. Суміш домішували до етилацетату і води і енергійно струшували. Органічну фазу видаляли, промивали насиченим розчином хлориду амонію і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і звільняли від розчинника на роторному випарнику. Залишок недовго сушили у ВВ. Це давало 950 мг (94 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): К-3.35 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-:170 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 1.78 - 1.88 (т, 1Н), 2.35 - 2.44 (т, 1Н), 2.67 (а, тн), 2.90 (ада, 1нН), 5.05 (д, 1Н), 5.49 (а, 1Нн), 6.99 (аа, 1нН), 7.04 ца, 1Нн).
Приклад 98А б-фтор-4-(трифторметил)індан-1-ол (рацемат)
Е
! ї
Е он 23.3 мг (0.62 ммоль) борогідриду натрію додавали до розчину 207 мг (0.95 ммоль) б-фтор-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону (одержання: див. ИШ52011/53974, сторінка 77, приклад 61С) в 6 мл етанолу при КТ, їі реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі.
Суміш домішували до етилацетату і 1 н. хлористоводневої кислоти, і енергійно струшували.
Органічну фазу видаляли, промивали 1 н. хлористоводневою кислотою і потім насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і повністю вивільняли від розчинника на роторному випарнику. Це давало 203 мг (97 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): К-3.19 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-:220 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2СІ2)): 6 (м.чДе 1.84-1.96 (т, 1Н), 2.43-2.54 (т, 1Н), 2.82 (1, 1Н), 3.02- 3.14 (т, 1Н), 5.14 (1, 1), 7.17 (а, 1Н), 7.21 (а, 1Н).
Приклад 99А 7-(трифторметил)-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-ол (рацемат) і он
Аналогічно прикладу 984А, 388 мг (1.92 ммоль) 7-(трифторметил)-2,3-дигідро-1-бензофуран-
З-ону (одержання: див. 05 2011/53974, сторінка 56, приклад 47Е) відновлювали борогідридом натрію. Це давало 210 мг (51 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): К-3.80 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-:204 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 4.38 (да, 1Н), 4.66 (да, 1Н), 5.33 (ад, 1Н), 5.72-5.91 (Бг. т, 1Н), 7.07 (ї, 1), 7.52 (а, 1Н), 7.66 (а, 1Н).
Приклад 100А б-метиліндан-1-ол (рацемат) а; он
Аналогічно прикладу 97А, 1.00 г (6.84 ммоль) б-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону відновлювали борогідридом натрію. Це давало 950 мг (94 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): Кі-3.89 хв; МС (СІ-позит.): т/2-:148 (М). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1| - 1.74 (дада, 1н), 2.25-2.35 (т, 1Н), 2.64 (аї, 1Н), 2.84 (аа, 1), 4.99 (д, 1Н), 5.14 (9, 1Н), 6.99 (рг. а, 1Н), 7.08 (ад, 1Н), 7.12 (5, 1Н).
Приклад ТО1А трет-бутил 6-(5-(етоксикарбоніл)-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл|-3-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-карбоксилат
(в) У ОН, (в)
НС, т
М М (в)
А І-ї є) уч є) о (в)
АХ он не сн. З
Суспензію 8.00 г (24.2 ммоль) сполуки з прикладу ЗбА і 30 мг (0.24 ммоль) ОМАР в 500 мл
ДМФА і 100 мл дихлорметану змішували при КТ з 6.12 мл (26.6 ммоль) ди-трет-бутил дикарбонату, і перемішували при КТ впродовж ночі. З метою виділення продукту додавали 1.6 л води, і суміш три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази двічі промивали водою, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували з діетиловим ефіром, і осаджений продукт виділяли шляхом фільтрування і сушили у ВВ. Це давало 6.00 г (58 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): К-1.80 хв; т/2-431 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 (м.ч.| - 1.22 (І, ЗН), 1.58 (5, 9Н), 4.17 (ад, 2Н), 7.28-7.40 (т, 2Н), 7.84 (й, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 11.65 (5, 1Н) (метильна група ймовірно, під сигналом ДМСО).
Приклад 102А
Б-метоксіїндан-1-ол (рацемат)
СН, і Ф і он
Аналогічно прикладу 97А, 1.00 г (6.17 ммоль) 5-метоксі-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ону відновлювали борогідридом натрію. Це давало 930 мг (чистота 80 95, 7З 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): К-4.70 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-:164 (М).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 2 1.71-1.82 (т, 1Н), 2.25-2.34 (т, 1Н), 2.61-2.72 (т, 1Н), 20. 2.83-2.93 (т, 1Н), 3.72 (5, ЗН), 4.97 (д, 1Н), 5.05 (а, 1Н), 6.71-6.76 (т, 1Н), 6.77 (Бр. 5, 1Н), 7.21 (а, 1Н).
Приклад 103А 4-метоксііндан-1-ол (рацемат) он
Аналогічно прикладу 97А, 1.00 г (6.17 ммоль) 4-метоксі-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ону відновлювали борогідридом натрію. Це давало 910 мг (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): Кі-4.65 хв; МС (СІ-позит.): т/2-:164 (М).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 - 1.68-1.80 (т, 1Н), 2.25-2.35 (т, 1Н), 2.54-2.62 (т, 1Н), 2.83 (ада, 1Н), 3.76 (5, ЗН), 5.02 (д, 1Н), 5.18 (а, 1Н), 6.80 (а, 1Н), 6.93 (а, 1Н), 7.17 (1, 1Н).
Приклад 104А метил (2Е)-3-(4-хлор-2-«трифторметил)феніл|акрилат
Е
Е Е
(в);
Ж ї сн
З
СІ
Суміш 8.00 г (26.1 ммоль) 4-хлор-1-йод-2-(трифторметил)бензолу, 3.76 мл (41.8 ммоль) метилакрилату, 7.47 г (26.9 ммоль) хлориду тетра-н-бутиламонію, 117 мг (0.52 ммоль) ацетату паладіюції) і 7.22 г (52.2 ммоль) карбонату калію в 80 мл ДМФА перемішували при КТ впродовж
З днів. Суміш розбавляли 1 л діетилового ефіру і три рази промивали водою - по 200 мл кожного разу. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок через деякий час твердіє. Це давало 6.65 г (92 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 3.76 (5, ЗН), 6.81 (а, 1Н), 7.79 (ад, 1Н), 7.84 (да, 1Н), 107.91 (а, 1Н), 8.12 (9, 1Н).
Приклад 105А метил 3-(4-хлор-2-(трифторметил)феніл|пропаноат
Е
Е Е
(в); ї сн
З
СІ
6.65 г (25.1 ммоль) сполуки з прикладу 104А гідрували при нормальному тиску водню в 250 мл етилацетату за присутності 2 г паладію (10 95 на вугіллі) впродовж 2 днів. Каталізатор видаляли за допомогою фільтрування через кізельгур, і фільтрат концентрували на роторному випарнику. Це давало 5.26 г зазначеної в заголовку сполуки з чистотою приблизно 75 95 (59 95 від теорії). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 2.62-2.68 (т, 2Н), 3.01 (ї, 2Н), 3.61 (5, ЗН), 7.56 (а, 1Н), 20. 7.69-7.76 (т, 2Н).
Приклад 106А 3-(4-хлор-2-«трифторметил)феніл|пропанова кислота
Е
Е Е
(в); он
СІ
Розчин 5.26 г (19.7 ммоль) сполуки з прикладу 105А в 150 мл метанолу домішували до 59.2 мл (59.2 ммоль) 1М розчину гідроксиду натрію, і суміш перемішували при КТ впродовж 2 год.
Метанол видаляли на роторному випарнику. Водний залишок, що залишився, розбавляли 600 мл води і фільтрували. Фільтрат підкисляли 1М хлористоводневою кислотою. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили у ВВ. Це давало 4.45 г зазначеної в заголовку сполуки з чистотою приблизно 90 95 (80 95 від теорії).
РХ-МС (метод 5): Ке-1.02 хв; МС (Е5І-нег.): т/2-:251 (М-Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.52-2.58 (т, 2Н, частково прихований під сигналом
ДМСО), 2.97 (І, 2Н), 7.56 (а, 1Н), 7.68-7.76 (т, 2Н), 12.32 (рг.5, 1Н).
Приклад 107А б-хлор-4-«трифторметил)індан-1-он
Е
Е Е
СІ
(6) 4.08 г (чистота 9295, 14.8 ммоль) сполуки з прикладу 106А змішували з 44 мл хлорсульфонової кислоти при охолодженні льодом, і потім суміш перемішували при КТ впродовж 5 год. Потім реакційну суміш по краплях обережно додавали до 600 г подрібненого льоду (дуже екзотермічна реакція). Суміш три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази двічі промивали 1М розчином карбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок сушили у ВВ тільки недовго. Це давало 2.38 г зазначеної в заголовку сполуки з чистотою приблизно 92 95 (63 95 від теорії).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 2.73-2.82 (т, 2Н), 3.19-3.28 (т, 2Н), 7.96 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н).
Приклад 108А б-хлор-4-«трифторметил)індан-1-ол (рацемат)
Е
Е Е
СІ он
Аналогічно прикладу 98А, 2.38 г (10.1 ммоль) б-хлор-4--«трифторметил)індан-1-ону з прикладу 107А відновлювали борогідридом натрію. Це давало 1.97 г (82 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч. - 1.79-1.92 (т, 1Н), 2.35-2.47 (т, 1Н), 2.84 (ді, 1Н), 2.98- 3.10 (т, 1Н), 5.09 (д, 1Н), 5.58 (а, 1Н), 7.64 (рг. а, 2Н).
Приклад 109А метил (2Е)-3-(А-бром-2-(трифторметил)феніл|акрилат
Е
Е Е
(в);
Ж ї сн
З
Вг
Аналогічно прикладу 104А, 8.00 г (22.8 ммоль) 4-бром-1-йод-2-(трифторметил)бензолу піддавали реакції з 3.29 мл (36.5 ммоль) метилакрилату, і продукт виділяли. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат 10:1). Це давало 5.70 г (81 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): К-4.75 хв; МС (СІ-позит.): т/2-:308 /310 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3.76 (5, ЗН), 6.82 (й, 1Н), 7.77 (ад, 1Н), 7.94-8.07 (т,
ЗН).
Приклад 110А метил 3-(4-бром-2-(трифторметил)феніл|пропаноат
Е
Е Е
(в); ї сн
З
Вг 5.70 г (18.4 ммоль) сполуки з прикладу 109А спочатку гідрували аналогічно прикладу 105А за допомогою паладію (10 95 на вугіллі) при нормальному тиску водню. Контроль реакції за допомогою РХ-МС не показав відновлення подвійного зв'язку, а вказував на приблизно 25 95 дебромування. Гідрування зупиняли, каталізатор відфільтровували і розчинник видаляли на роторному випарнику. Таким чином вилучений реагент (5.0 г) нагрівали в 30 мл толуолу з 87 мг (0.16 ммоль) (Кп(5, 5)-Рперох-І РІДОАсС)2|НгО (одержання: див. Н. Мізпіуата і ін., Спет. Еиг. у. 2006, 12 (1), 63-71, приклад За) до 60 "С і змішували при цій температурі з 3.89 мл (24.26 ммоль) метилдіетоксисиланом. Суміш додатково перемішували при 60 "С впродовж 4 год., і потім при температурі дефлегмації впродовж ночі. Після охолодження до КТ, суміш домішували до 50 мл 1 н. хлористоводневої кислоти і екстрагували 150 мл етилацетату. Органічну фазу двічі промивали водою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок відповідав цільовій сполуці з чистотою приблизно 80 95 (5.84 г, 93 95 від теорії), і її перетворювали далі без очищення.
ГХ-МС (метод 6): К-4.42 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-310 /312 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): 6 (м.ч.) - 2.54-2.64 (т, 2Н), 3.07 (ї, 2Н), 3.66 (в, ЗН), 7.27 (й, 1Н), 7.63 (а, 1), 7.78 (а, 1Н).
Приклад 111А 3-(4-бром-2-(трифторметил)феніл|пропанова кислота
Е
Е Е
(в); он!
Вг
Аналогічно прикладу 106А, перетворювали 5.60 г (18 ммоль) сполуки з прикладу 110А і виділяли продукт. Це давало 3.42 г (54 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою приблизно 85 95.
РХ-МС (метод 4): Ке2.25 хв; МС (Е5І-позит.): пп/2-:295/297 (М-Н) -.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.52-2.58 (т, 2Н, частково прихований під сигналом
ДМСО), 2.95 (Її, 2Н), 7.49 (а, 1Н), 7.81-7.88 (т, 2Н), 12.37 (рг.5, 1Н).
Приклад 112А 6-бром-4-(трифторметил)індан-1-он
Е
Е Е
Вг в)
Аналогічно прикладу 107А, перетворювали 3.42 г (8595 чистота, 9.8 ммоль) сполуки з прикладу 111А і виділяли продукт. Це давало 2.10 г (69 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою приблизно 90 95.
ГХ-МС (метод 6): Кі-4.34 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-:278 /280 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.| - 2.75-2.82 (т, 2Н), 3.23-3.31 (т, 2Н), 7.96 (5, 1Н), 8.05 (в, 1Н).
Приклад 113А б-бром-4-«трифторметил)індан-1-ол (рацемат)
Е
Е Е
Ві он
Розчин 500 мг (1.79 ммоль) сполуки з прикладу 112А в 3.9 мл етанолу домішували до 44.0 мг (1.16 ммоль) борогідриду натрію і перемішували при КТ впродовж ночі. Додавали З мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш перемішували впродовж декількох хвилин, потім повністю розділяли за допомогою ВЕРХ (метод 7). Фракції, які містять продукт, повністю концентрували у вакуумі, і залишок сушили у ВВ. Це давало 352 мг (92 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
ГХ-МС (метод 6): Кі-4.58 хв; МС (СіІ-позит.): т/2-:280 /282 (М).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч. - 1.79-1.90 (т, 1Н), 2.35-2.46 (т, 1Н), 2.82 (0, 1Н), 2.97- 3.07 (т, 1Н), 5.09 (д, 1Н), 5.57 (аа, 1Н), 7.74 (Бг.5, 1Н), 7.77 (Брг.5, 1Н).
Приклад 114А 4,6-дихлоріндан-1-ол (рацемат)
СІ
Сг і он
Аналогічно прикладу 98А, 1.25 г (6.22 ммоль) 4,6-дихлоріндан-і-ону відновлювали борогідридом натрію і виділяли продукт. Це давало 1.20 г (95 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
МС (метод 26 ОСІ/МНз): т/2-202 (МУ)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.1 2 1.75-1.90 (т, 1Н), 2.30-2.44 (т, 1Н), 2.64-2.78 (т, 1Н), 2.85-2.98 (т, 1Н), 5.09 (д, 1Н), 5.53 (й, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.44 (а, 1Н).
Приклад 115А 1-(2-метил-3-«трифторметил)феніл|етанол
Е
Е Е сн, сн, он 4.25 мл розчину метилброміду магнію (ЗМ у діетиловому ефірі, 12.75 ммоль) по краплях додавали до розчину 2.00 г (10.6 ммоль) 2-метил-3-(трифторметил)бензальдегіду в 50 мл діетилового ефіру, в ході чого реакційна суміш нагрівалася до температури дефлегмації. Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж додаткової години. Після охолодження до КТ додавали маленькі шматочки льоду, і потім, до тих пір поки знову не розчиниться осад, який утворився, по краплях додавали 6 н. хлористоводневу кислоту. Фази розділяли. Водну фазу екстрагували ще раз діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і концентрували на роторному випарнику. Це давало 2.40 г зазначеної в заголовку сполуки (100 95 від теорії, відповідно до ЯМР, яка все ще містила приблизно 10 95 діетилового ефіру).
І"Н ЯМР (500 МГц, СОС»): б (м.ч.) - 1.48 (й, ЗН), 5.25 (д, 1Н), 7.32 (ї, 1Н), 7.56 (й, 1Н), 7.76 (а, 1Н).
Приклад 116А 1-(2-хлор-3-«трифторметил)феніл|єетанол
Е
Е Е
СІ сн, он
Аналогічно прикладу 115А, 2.00 г (9.59 ммоль) 2-метил-3-«трифторметил)бензальдегіду піддавали реакції з метилбромідом магнію. Це давало 2.40 г зазначеної в заголовку сполуки (89 95 від теорії, відповідно до ЯМР, яка все ще містила приблизно 20 95 діетилового ефіру).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС»): б |м.ч.| - 1.51 (а, ЗН), 5.41 (д, 1Н), 7.41 (ї, 1Н), 7.62 (й, 1Н), 7.85 (а, 1Н).
Приклад 117А етил 1-(1-етил-2-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (в); / чн, (в,
А. Х-ї -Уе о не М о й 1.04 г (4.03 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)карбамоїлі|акрилату і 1.00 г (4.03 ммоль) дигідрохлориду 1-етил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-аміну спочатку завантажували в 30 мл етанолу, потім додавали 1.24 мл (8.87 ммоль) триетиламіну, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після цього при КТ додавали 452 мг (4.03 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш спочатку додатково перемішували при КТ впродовж ночі, потім нагрівали зі зворотним холодильником, і перемішували при цій температурі впродовж ночі. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти. Суміш концентрували насухо, і залишок перемішували з сумішшю дихлорметан/метанол (1:11) і фільтрували. Фільтрат концентрували знову, залишок перемішували з сумішшю МТВЕ/етилацетат, і утворену тверду речовину відфільтровували.
Після сушіння у ВВ, 1.07 г (чистота 87 Фо, 68 90 від теорії) цільової сполуки одержували.
РХ-МС (метод 2): Ке-1.06 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-343 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 1.41 (1, ЗН), 2.84 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 4.47 (а, 2Н), 7.64-7.70 (т, 1Н), 7.99-8.02 (т, 1Н), 8.06 (й, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 11.75 (5, 1Н).
Приклад 118А етил 1-(1-циклогексил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилат (о); / чен;
Фі
А. й не М в) 0.86 г (3.31 ммоль) етил 3-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)карбамоїліакрилату і 1.00 г (3.31 ммоль) дигідрохлориду 1-циклогексил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-аміну спочатку завантажували в 25 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім при КТ додавали 371 мг (3.31 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі і при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 5 днів. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, підкисляли за допомогою 1 н. хлористоводневої кислоти і потім концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували в суміші дихлорметан/метанол (1:1) і нерозчинні залишки відфільтровували. Фільтрат концентрували і змішували з етанолом, і утворену тверду речовину відфільтровували і сушили. Це давало 1.85 г зазначеної в заголовку сполуки як сирий продукт, який перетворювали без додаткового очищення.
РХ-МС (метод 1): Ке0.72 хв; МС (Е5БІ-позит.): т/2-:397 (МАН) ».
Приклад 119А етил 1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2 Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); лиц (в,
НС --
М М (в, зле У-м (в, (в, 2.00 г (11.2 ммоль) 7-аміно-4-метил-2ІН-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону і 2.65 г (10.2 ммоль) етил
З-етоксі-2-Кетоксикарбоніл)укарбамоїл|Іакрилату спочатку завантажували в 100 мл етанолу, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Після охолодження до КТ додавали 1.15 г (10.2 ммоль) трет-бутилату калію, і реакційну суміш додатково перемішували при КТ впродовж двох днів і потім при температурі дефлегмації впродовж 1 год. З метою виділення продукту реакційну суміш розбавляли водою і підкисляли 1М хлористоводневою кислотою. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у ВВ. Це давало 2.79 мг (70 Фо від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Кі-0.76 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-:346 (МАН) ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.22 (ї, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 4.71 (5, 2Н), 7.18-7.23 (т, 2Н), 7.28 (д, 1), 8.22 (5, 1Н), 11.68 (5, 1Н).
Приклад 120А 8-хлор-3,4-дигідро-1 Н-ізохромен-4-ол
СІ і он
До розчину 270 мг (1.48 ммоль) 8-хлор-1Н-ізохромен-4(ЗН)-ону (реагент одержаний власними силами, не описаний в літературі, але доступний від постачальника АСО під каталожним номером і САБ Ме) в 5 мл метанолу при КТ додавали 224 мг (5.91 ммоль) борогідриду натрію, і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. Потім додавали 5 мл водної 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш перемішували впродовж додаткових 10 хв і потім розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Підходящі фракції звільняли від ацетонітрилу на роторному випарнику при тиску 130 мбар, і водну фазу, що залишилася, три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику при тиску 130 мбар. Це давало 400 мг зазначеної в заголовку сполуки, яка відповідно до ЯМР все ще містила ацетонітрил і дихлорметан. Її застосовували як таку для одержання прикладу 302.
РХ/МС (метод 4): ч-1.69 хв; т/2-167 (М-ОН): "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.1 - 2. 57 (бг. 5, 1Н), 3.85 (да, 1н), 4.09 (да, 1н), 4.56 (бБг. 5., 1Н), 4.62 (ад, 1Н), 4.89 (а, 1Н), 7.22-7.35 (т, 2Н), 7.39 (й, 1Н).
Робочі приклади:
Приклад 1 етил. 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)- бензил|д-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
А
(6) не що кіш
М М (6)
АХ ід є) М є) сн, не Е Е
Е
До розчину 14.95 г (43.42 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 2А в ДМФА (200 мл) додавали 12.00 г (86.84 ммоль) карбонату калію, 12.09 г (47.76 ммоль) 2-метил-3- (трифторметил)бензилброміду і 0.721 г (4.34 ммоль) йодиду калію, і реакційну суміш залишали перемішуватися при 80 "С впродовж З год. Потім, суміш охолоджували до КТ, додавали воду і утворений осад відфільтровували. Тверду речовину послідовно промивали водою і МТВЕ, і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 21.04 г (94 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-517 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.20 (а, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.32-7.43 (т, ЗН), 7.58-7.62 (т, 1Н), 8.42 (5, 1Н).
Аналогічно прикладу 1 застосовували описані вище складні ефіри 1,2,3,4- тетрагідропіримідин-2,4-діон-5-карбонової кислоти (складні ефіри урацил-5-карбонової кислоти) з одержанням, шляхом реакції з відповідними бензилхлоридами або бензилбромідами за присутності карбонату калію і йодиду калію, бензил-заміщених урацильних сполук, які слідують далі. Різниця в тому, що також можуть бути застосовані 1-3 еквіваленти карбонату калію і від 0.1 до 2 еквівалентів йодиду калію. Наведені сполуки достатньої розчинності, як розчинник у деяких випадках застосовували ацетонітрил.
Приклад 2 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
Мч (в; (в); не щ ше М є)
АХ уд є) у є)
СН,
С Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А і 175 мг (0.64 ммоль) 2- хлор-3-(трифторметил)бензилброміду одержували 234 мг (7395 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-537 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.20 (й, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.27 (5, 2Н), 7.39-7.42 (т, 1Н), 7.50-7.60 (т, 2Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад З етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-
діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не хо -о н.с щи зх
М М (6)
АХ /д о М о сн,
СІ СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1, використовуючи ацетонітрил як розчинник. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А і 125 мг (0.64 ммоль) 2,3-дихлорбензилхлориду одержували 241 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-503 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.20 (ад, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 7.20-7.29 (т, ЗН), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.39-7.41 (т, 1Н), 7.56-7.60 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н).
Приклад 4 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-фтор-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
З х-о - не Уа
Ум М
А. ді о М о
СН,
Е ЕЕ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 2А і 164 мг (0.64 ммоль) 2- фтор-3-(трифторметил)бензилброміду одержували 162 мг (5395 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.13 хв; т/2-521 (МН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 1.23 (І, ЗН), 3.33 (в, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 4.20 (0, 2Н), 5.15 (в, 2Н), 7.19-7.31 (т, 2Н), 7.31-7.44 (т, 2Н), 7.68 (0, 2Н), 8.40 (5, 1Н).
Приклад 5 етил о 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)- бензил|д-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(6) учен,;
Но не що зх
М М (6)
Ж й о У о сн. Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Виходячи з 179 мг (0.52 ммоль) етил 1-(4-метоксіфеніл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 2А і 147 мг (0.57 ммоль) З-фтор-2-трифторбензилброміду одержували 207 мг (74 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-521 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 7.17-7.22 (т, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.37-7.44 (т, 2Н), 7.63-7.71 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 6 етил 3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) / чен, (в) н.с щ ; М (в) м Е
А. - о) М о) сн,
СІ
Е
Спочатку в ацетонітрил (2.06 мл) завантажували 150 мг (0.43 ммоль) сполуки з прикладу 5А разом з 417 мг складного ефіру боронової кислоти з прикладу ЗА (чистота 60 95, 0.87 ммоль) і 0.18 мл (1.30 ммоль) триетиламіну. Потім додавали молекулярне сито (ЗА), 118 мг (0.65 ммоль) ацетату міді(Ії) і 0.13 мл (1.83 ммоль)» ДМСО, і реакційну суміш перемішували в закритій посудині при 80 "С впродовж З днів. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до етилацетату, потім двічі промивали хлористоводневою кислотою (1М), один раз насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з метанолом, і тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали метанолом і сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 114 мг (чистота 84 Фо, 44 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 2): Ке2.06 хв; т/2-505 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.22 (ї, ЗН), 4.16 (д, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 7.16 (й, 1Н), 7.22- 7.31 (т, 2Н), 7.34 (5, 1Н), 7.38-7.48 (т, 1Н), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 7 етил 3-(3З-хлор-2-метилбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат о) сн, - н.с що
Зх
М М (в)
А. у (6) м (в) сн, н.с СІ
Спочатку в ацетонітрил (4.00 мл) завантажували 150 мг (0.46 ммоль) сполуки з прикладу 7А разом з 267 мг складного ефіру боронової кислоти з прикладу ЗА (0.93 ммоль) і 0.19 мл (1.39 ммоль) триетиламіну. Потім додавали молекулярне сито (ЗА), 126 мг (0.69 ммоль) ацетату міді(ІІ) ї 0.13 мл (1.83 ммоль) ДМСО, і реакційну суміш перемішували в закритій посудині при 80 "С впродовж 1 дня. З метою виділення продукту суміш домішували до етилацетату, потім двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою, один раз насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з МТВЕ, і тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили при 50 "С при зниженому тиску. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 78 мг (35 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.34 хв; т/2-483 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.41 (5, ЗН), 3.34 (в, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.19 (а, 2Н), 5.05 (5, 2Н), 7.05 (0, 1Н), 7.17 (її, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.35 (й, 1Н), 7.41 (9, 1Н), 8.40 (5, 1Н).
Приклад 8 етил 3-(2,3-біс(трифторметил)бензилі-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) угон»; (в) не шк
З "М М о
А. й- (в) з о) сн,
Е Е
ЕЕ ЕЕ
Спочатку в ацетонітрил (4.00 мл) завантажували 150 мг (0.37 ммоль) сполуки з прикладу 10А разом з 248 мг складного ефіру боронової кислоти з прикладу ЗА (чистота 85 95, 0.73 ммоль) і 0.15 мл (1.10 ммоль) триетиламіну. Потім додавали молекулярне сито (ЗА), 100 мг (0.54 ммоль) ацетату міді(І) і 0.13 мл (1.83 ммоль) ДМСО і реакційну суміш збовтували в закритій посудині при 80 "С впродовж З днів. З метою виділення продукту реакційну суміш розбавляли етилацетатом, потім двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою і по одному разу насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію.
Органічну фазу потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Фракції, які містять продукт, частково концентрували на роторному випарнику. Тверду речовину, яка осаджувалася, відфільтровували, промивали водою і сушили у високому вакуумі. Це давало 127 мг (61 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-571 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.2-3.4 (2 5, частково прихований сигналом води), 4.20 (д, 2Н), 5.25 (Бг.5, 2Н), 7.26 (д, 2Н), 7.39 (5, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.85 (ї, 1Н), 7.98 (0, 1Н), 8.46 (5, 1Н).
Приклад 9 етил 3-(3-хлор-5-фторбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в); / лице (в); не шк шк М о) Е
Ж /д о М о
СН.
С
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 1 год. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А і 142 мг (0.63 ммоль) 1-(бромметил)-З3-хлор-5--фторбензолу одержували 255 мг (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.97 хв; т/2-487 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 1.23 (Ї, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.03 (5, 2Н), 7.19 (а, 1Н), 7.22-7.25 (т, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.28-7.31 (т, 1Н), 7.32-7.37 (т, 1Н), 7.40 (а, тн), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 10 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-5- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (в, не щи ших М о) Е
А у о М о сн,
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 1 год. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А і 164 мг (0.63 ммоль) 1-(бромметил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензолу одержували 278 мг (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-521 (МН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б - 1.23 (5, ЗН), 3.31 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.20 (4, 2Н), 5.12 (в, 2Н), 7.23 (аа, 1Н), 7.28 (а, 1), 7.39 (9, 1Н), 7.52 (а, 1Н), 7.58-7.63 (т, 2Н), 8.37 (5, 1Н).
Приклад 11 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-|4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
НІС х-о (6) н.с щ "М М (6)
Ж. й о М о
СН,
Е
Е
Е
Метод А: Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 8. Час реакції становив 4 дні. Виходячи з 300 мг (чистота 80 95, 0.65 ммоль) етил 2,4- діоксо-3-(4-«-трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 21А і 375 мг (1.30 ммоль) 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону з прикладу ЗА, після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 98:2) одержували 190 мг (52 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.08 хв; т/2-529 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 2.35-2.43 (т, 1Н), 2.44-2.48 (т, 1Н), 3.03- 3.15 (т, 1Н), 3.21-3.29 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.36 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 6.35-6.58 (т, 1Н), 7.13-7.28 (т, 2Н), 7.37 (Ї, 2Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 8.33 (5, 1Н).
Метод В: В іншому експерименті аналогічним чином застосовували 1.00 г сполуки з прикладу 21А. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії, однак, продукт (1.20 г) мав чистоту тільки 6395 (що відповідає приблизно 5095 від теорії). Продукт безпосередньо розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (метод 12) на енантіомери: одержували 377 мг (24 905 від теорії) енантіомера, який елююється першим (див. приклад 12) і 331 мг (21 95 від теорії) енантіомера, який елююється пізніше (див. приклад 13).
Приклад 12 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 5)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (5 енантіомер) (в, учен,; (в) не щ
М М о
А. ід (в) М (в) 7
СН,
Е
Е
Е
Метод А: Енантіомер (377 мг), який елююється першим при розділенні сполуки з прикладу 11 (метод В) за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 12).
Хіральна ВЕРХ (метод 13): Ніе9.39 хв, 100 95 ев.
Питоме оптичне обертання: арго - -117.17 (ацетонітрил, с-0.05 г/100 мл).
Метод В: В атмосфері аргону 5.68 г (16.49 ммоль) сполуки з прикладу 2А, 4.00 г (19.79 ммоль) (1К)-4-«(трифторметил)індан-і-олу 3 прикладу 15А і 7.78 г (29.68 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 200 мл ДМФА і 100 мл ТГФ, і суміш охолоджували до 0"С. По краплях додавали 5.19 мл (5.33 г, 26.4 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату.
Охолодну баню видаляли і суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Потім додавали 25 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш перемішували впродовж 15 хв. З метою виділення продукту додавали приблизно 2 л етилацетату і 1.33 л розбавленої хлористоводневої кислоти (приблизно 2.5 н.). Після перемішування органічну фазу відокремлювали, двічі промивали розбавленою хлористоводневою кислотою, один раз 1 н. розчином карбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, і сушили над сульфатом натрію. Розчинники видаляли на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 11). Це давало 5.15 г зазначеної в заголовку сполуки (59 95 від теорії).
РХ-МС (метод 1): Ке1.04 хв; т/2-529 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): б (м.чДе 1.31 (ї, ЗН), 2.36-2.51 (т, 1Н), 2.59 (аа, 1Н), 3.07-3.20 (т, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.40 (5, ЗН), 3.42-3.54 (т, 1Н), 4.29 (д, 2Н), 6.57-6.68 (рг. т, 1Н), 6.94 (рг.5, 1Н), 7.02 (5, 2Н), 7.25-7.38 (т, 2Н), 7.49 (й, 1Н), 8.31 (5, 1Н).
Хіральна ВЕРХ (метод 13): Кі-9.39 хв, 92 9» ев.
Приклад 13 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 2)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер) (в) у/чесН,; (в)
НС, щ
М М о
А. ід є) М є) сн,
Е
Е
Е
Метод А: Енантіомер (331 мг), який елююється останнім при розділенні сполуки з прикладу 11 (метод В) за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 12).
Хіральна ВЕРХ (метод 13): Ке11.12 хв, 92 Фо ев.
Метод В: 3.05 г (8.86 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А, 2.15 г (10.63 ммоль) (15)- 4-(трифторметил)індан-1-олу з прикладу 14А і 6.97 г (26.6 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в атмосфері аргону в суміш ТГФ/ДМФА 1:1 (1.7 л) і охолоджували до -15 76.
Поступово додавали 3.48 мл (17.71 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату. Потім реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ще 30 хв. При охолодженні льодом по краплях додавали додаткові 0.8 еквівалентів (1.39 мл, 6.86 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до -40 "С, змішували з 1М хлористоводневою кислотою, розбавляли етилацетатом і енергійно перемішували впродовж декількох хвилин. Органічну фазу відокремлювали, двічі промивали 1М розчином карбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок домішували до МТВЕ і перемішували при КТ впродовж ночі, потім перемішували при охолодженні на льодяній бані впродовж 20 хв. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і промивали холодним МТВЕ. Весь фільтрат концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 2.90 г (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-529 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б - 1.36 (ї, ЗН), 2.42-2.55 (т, 1Н), 2.57-2.71 (т, 1Н), 3.12-3.24 (т, 1Н), 3.43 (5, ЗН), 3.43-3.58 (т, 1Н), 3.45 (в, ЗН), 4.33 (д, 2Н), 6.60-6.73 (т, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 7.07 (5, 2Н), 7.30-7.42 (т, 2Н), 7.54 (а, 2Н), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 14 етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)- бензил|д-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Осн, (в); не щи ія
М М о
А -
М
(в); й (в) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 1 год. Виходячи з 500 мг (1.51 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу ЗбА і 421 мг (1.67 ммоль) 2-метил-3-«(трифторметил)бензилброміду одержували 606 мг (чистота прибл. 83 95, 66 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кі-0.96 хв; т/2-503 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води), 4.19 (д, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 7.18-7.23 (т, ЗН), 7.31-7.42 (т, 2Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 11.13 (5, 1Н).
Приклад 15 етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Ф) /г9Нн
З
(в) нс щ
З "М М (ФІ
АХ й
Ге) М
І Ї о й, (ФІ (ФІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.61 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу ЗбА і 130 мг (0.67 ммоль) 2,3-дихлорбензилхлориду, після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 40 мг (13 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кі-0.94 хв; т/2-489 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б (м.ч.) - 1.23 (Її, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води), 4.19 (д, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.16-7.27 (т, 4Н), 7.32 (І, 1Н), 7.56-7.60 (т, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 11.14 (5, 1Н).
Приклад 16 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в); угон; (в, не щ
З "М М (ФІ
Ж т о М
Н ІФ)
Сї Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.61 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу ЗбА і 182 мг (0.67 ммоль) 2-хлор-3-«трифторметил)бензилброміду після очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 33 мг (10 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.97 хв; т/2-523 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (Її, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води), 4.20 (д, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 7.19-7.23 (т, ЗН), 7.48-7.55 (т, 1Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 11.14 (5, 1Н).
Приклад 17 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); угон, (в); но т
З
"М М т)
А. у (в) М
Н ІФ)
Е С
Е БЕ
До розчину 0.74 г (2.24 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗбА в 28 мл ДМФА додавали 1.04 г (65 95 чистота, 2.46 ммоль) 1-(бромметил)-3-хлор-2-(трифторметил)бензолу (одержання: див.
УМО 2004/52858, сторінка 149, приклад 176), 0.62 г (4.48 ммоль) карбонату калію і 0.04 г (0.22 ммоль) йодиду калію, і суміш перемішували при 60 "С впродовж 5 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол, 50:11). Це давало 0.36 г (2995 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Гх-0.96 хв; МС (ЕБІ-позит.): т/27-523 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 3.3 (5, прихований сигналом ДМСО), 4.19 (а, 2Н), 5.18-5.24 (т, 2Н), 7.16-7.23 (т, ЗН), 7.33-7.38 (т, 1Н), 7.55-7.67 (т, 2Н), 8.43 (5, 1Н), 11.15 (5, 1Н).
Приклад 18 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(3-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Мч (о, (в, не щи зх
М М (в,
АХ. ді є) х. є) сн,
Е (Ф) м 120 мг (0.23 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 17 спочатку завантажували в ДМФА (3 мл), і додавали 39 мг (0.25 ммоль) йодетану, 63 мг (0.46 ммоль) карбонату калію і 4 мг (0.02 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 5 год. Охолоджену до КТ реакційну суміш домішували до води, і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і МТВЕ, і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 70:1) одержували 73 мг (55 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-551 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.19-1.26 (т, 6Н), 3.37 (5, ЗН), 3.87 (а, 2Н), 4.20 (ад, 2Н), 5.20-5.25 (т, 2Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.31-7.35 (т, 1Н), 7.44-7.46 (т, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 19 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(3-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (6) не щи
З
"М М (6)
А. / ді (6) х. (6) сн,
СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 18. Виходячи з 90 мг (0.17 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату Кк! прикладу 16 і 29 мг (0.19 ммоль) йодетану одержували 75 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-551 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б Ім.ч.| - 1.19-1.27 (т, 6Н), 3.37 (5, частково прихований сигналом води), 3.88 (а, 2Н), 4.20 (а, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.22-7.31 (т, 2Н), 7.44-7.48 (т, 1Н), 7.50- 7.60 (т, 2Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 20 етил 1-(З-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не що (в); не щи зх
М М (в);
А - о) і є) сн. не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 18. Виходячи з 214 мг (0.42 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3- (г-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 14 і 73 мг (0.47 ммоль) йодетану одержували 152 мг (65 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-531 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.19-1.26 (т, 6Н), 2.46 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 3.37 (5, частково прихований сигналом води), 3.87 (д, 2Н), 4.20 (а, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 2Н), 7.47-7.49 (т, 1Н), 7.59-7.62 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 21 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (6)
М М о)
АХ ід (6) і (в)
СН,
СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.54 ммоль) етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 22А і 162 мг (0.59 ммоль) 2-хлор-3-(трифторметил)бензилброміду одержували 204 мг (66 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.17 хв; т/2-565 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.19-1.26 (т, 9Н), 3.84-3.95 (т, 4Н), 4.20 (д, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.22-7.27 (т, 1Н), 7.34 (й, 1Н), 7.44-7.48 (т, 1Н), 7.50-7.60 (т, 2Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 22 етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о
М М є) р У- й о І о
СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.54 ммоль) етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 22А і 150 мг (0.59 ммоль) 2-метил-3-(трифторметил)бензилброміду одержували 174 мг (59 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-545 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.23 (й, 9Н), 2.46 (5, ЗН), 3.83-3.95 (т, АН), 4.20 (ад, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.22-7.26 (т, 1Н), 7.31-7.41 (т, ЗН), 7.46-7.49 (т, 1Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 8.46 (в, 1Нн).
Приклад 23 етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не хо (в) ож М о
А ді (в) х. (в)
СН.
СІ СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.53 ммоль) етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 22А і 115 мг (0.59 ммоль) 2,3-дихлорбензилхлориду одержували 244 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.15 хв; т/2-531 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч. - 1.18-1.27 (т, 9Н), 3.82-3.97 (т, 4Н), 4.20 (д, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 7.19-7.27 (т, 2Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 7.59 (й, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 24 етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(6) у/ чен;
НАС, М о
А. у в) М о) сн,
Е Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 165 мг (0.44 ммоль) етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 22А і 125 мг (0.48 ммоль) 1-(бромметил)-3-фтор-2-(трифторметил)бензолу одержували 198 мг (82 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.28 хв; т/2-549 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (ІЗ, 9Н), 3.82-3.96 (т, 4Н), 4.20 (д, 2Н), 5.21 (в, 2Н), 7.17-7.26 (т, 2Н), 7.31-7.49 (т, ЗН), 7.67 (9, 1Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 25 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Оу сн (6)
НС, щ
М М о)
А ід (6) М (6) ди:
Е
Е Е (І
Е
121 мг (0.23 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 17 спочатку завантажували в ДМФА (3 мл), і додавали 7б мкл (130 мг, 0.46 ммоль) 2,2,2- трифторетилтрихлорметансульфонату, 64 мг (0.46 ммоль) карбонату калію і 4 мг (0.02 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 60" С впродовж 5 год.
Охолоджену до КТ реакційну суміш домішували до води, і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і МТВЕ, і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 70:1) одержували 91 мг (63 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе1.16 хв; т/2-605 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| 2 1.23 (Ї, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 4.80 (д, 2Н), 5.22 (бго.5, 2Н), 7.31-7.39 (т, ЗН), 7.53 (5, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 26 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в) учеН,; - не щи
З
М М (в)
А. Й є) М є) вк
ЕЕ (9 Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 25. Виходячи з 89 мг (0.17 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 16 і 96 мг (0.34 ммоль) 2,2,2-трифторетилтрихлорметансульфонату одержували 80 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-605 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 4.80 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.31-7.39 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 2Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н).
Приклад 27 етил. 1-П1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-
З-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) учген,; (в) не щи
З
М М (в)
А. ді (в) М (в) й
ЕЕ НЄ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 25. Виходячи з 133 мг (чистота 7595, 0.19 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 14 і 111 мг (0.39 ммоль) 2,2,2-трифторетилтрихлорметансульфонату після очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 100:1) одержували 41 мг (35 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.15 хв; т/2-585 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.41 (в, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 4.79 (а, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 7.32-7.А41 (т, 4Н), 7.54-7.57 (т, 1Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 8.41 (5, 1Н).
Приклад 28 етил 1-П1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-3-
І18)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (К енантіомер)
в) / СН, (в)
На, т
М М (в)
АХ я (в) М (в)
Е
Е
Е
Е
Є
400 мг о (0.97 ммоль) етил 1-|1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 25А, 235 мг (1.16 ммоль) (15)-4--трифторметил)індан-і-олу з прикладу 14А і 763 мг (2.91 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в атмосфері аргону в суміш ДМФАЛТФ 1:1 (19.6 мл), і реакційну суміш оохолоджували до -15"С і змішували з 0.53 мл (2.71 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату. Реакційну суміш залишали перемішуватися при КТ впродовж 30 хв, потім при охолодженні льодом по краплях додавали додаткові 0.2 еквівалентів (38 мкл, 0.19 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату, і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, змішували з 1 н. хлористоводневою кислотою і перемішували при
КТ впродовж 15 хв. Утворений розчин екстрагували етилацетатом. Органічну фазу послідовно двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою, двічі насиченим розчином карбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 370 мг (57 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5) К-1.17 хв; т/2-597 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) 2 1.23 (Її, ЗН), 2.29-2.42 (т, 1Н), 2.43-2.57 (т, 1Н), 3.00-3.12 (т, 1Н), 3.31-3.44 (т, 4Н), 4.20 (9, 2Н), 4.41 (д, 2Н), 6.47-6.60 (т, 1Н), 6.94-7.07 (т, ЗН), 7.17-7.28 (т, 2Н), 7.41 (0, 1Н), 8.22 (5, 1Н).
Приклад 29 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензил|-1-(З--(циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); угон; (в, не щи
Зх
М М (в,
А. й (в, М (в); м СІ Б Е
Е
До розчину 90 мг (0.17 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату Кк! прикладу 16 в ДМФА (2 мл) додавали 254 мг (0.18 ммоль) (бромметил)циклопропану, 47 мг карбонату калію і З мг йодиду калію. Потім реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 С впродовж 5 год. Після охолодження до КТ, додавали воду і утворений осад відфільтровували.
Тверду речовину послідовно промивали водою і МТВЕ, і сушили при зниженому тиску при 50"С. Тверду речовину розчиняли в дихлорметані і очищали за допомогою флеш- хроматографії (дихлорметан/метанол 70/11). Одержаний продукт сушили у високому вакуумі. Це давало 67 мг (66 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.17 хв; т/2-577 (М.Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 0.34-0.50 (т, 4Н), 1.14-1.26 (т, 4Н), 3.38 (в, ЗН), 3.72 (й, 35. 2Н), 4.20 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.23-7.31 (т, 2Н), 7.50-7.60 (т, ЗН), 7.80 (й, 1Н), 8.46 (5, 1Н).
Приклад 30 етил 1-ІЗ-(циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-
З-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не хо (Ф,; не щ
З М М Ге)
А. - о) М о) є Не г Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 29. Виходячи з 133 мг (чистота 7595, 0.19 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 14 і 29 мг (0.18 ммоль) (бромметил)циклопропану одержували 69 мг (56 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-557 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.35-0.41 (т, 2Н), 0.42-0.49 (т, 2Н), 1.16-1.26 (т, 4Н), 2.46 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 3.72 (й, 2Н), 4.20 (а, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.40 (т, 2Н), 7.52-7.54 (т, 1Н), 7.59-7.62 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 31 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(3-(циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат шо;
З
Мо а нс Що
З
"М М о
Ж Й
ОМ о й є Е СІ
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 29. Виходячи з 120 мг (0.23 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 17 і 34 мг (0.25 ммоль) (бромметил)циклопропану одержували 89 мг (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.17 хв; т/2-577 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.35-0.41 (т, 2Н), 0.41-0.49 (т, 2Н), 1.14-1.27 (т, 4Н), 3.38 (5, ЗН), 3.72 (а, 2Н), 4.20 (ад, 2Н), 5.22 (рг.5, 2Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.49- 7.52 (т, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 32 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-3-(оксетан-2-ілметил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Осн, (в)
НС, от
М М о
Ж т (в) М (в) - Сі Б Е
Е
100 мг (0.23 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 16 спочатку завантажували в 2.4 мл ДМФА, і додавали 32 мг (0.21 ммоль) 2-(бромметил)оксетану, 53 мг (0.38 ммоль) карбонату калію і З мг (0.02 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 2 год. Потім при КТ додавали ще 1 еквівалент 2- (бромметил)оксетану, і реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 2 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Тверду речовину розчиняли в дихлорметані і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол 70:1). Це давало 56 мг (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-593 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 1.23 (І, ЗН), 2.10-2.22 (т, 1Н), 2.25-2.38 (т, 1Н), 3.36 (в, ЗН), 3.39-3.48 (т, 1Н), 3.73 (д, 1Н), 3.85-3.92 (т, 1Н), 3.92-3.98 (т, 1Н), 4.11-4.17 (т, 1Н), 4.21 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.25-7.33 (т, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.53 (І, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 8.46 (5, 1Н).
Приклад 33 етил 1-(3-циклобутил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); учеН,; (в, не щ
З М М (Ф) ри й є) М є) 0 не Е Е
Е
Спочатку в атмосфері аргону в ТГФ (2.5 мл) завантажували 39 мкл (0.49 ммоль) циклобутанолу і 130 мг (0.49 ммоль) трифенілфосфіну, повільно додавали по краплях 98 мкл (0.49 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату і потім додавали 100 мг (0.19 ммоль) етил 1-(1- метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 14. Реакційну суміш перемішували при
КТ впродовж 16 год. Суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 46 мг (41 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-557 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (1, ЗН), 1.72-1.91 (т, 2Н), 2.20-2.30 (т, 2Н), 2.47 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 2.75-2.87 (т, 2Н), 3.31 (5, частково прихований сигналом води), 4.20 (д, 2Н), 4.78-4.88 (т, 1Н), 5.09 (в, 2Н), 7.24-7.29 (т, 2Н), 7.33-7.42 (т, 2Н), 7.60 (а, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 34 етил 1-(3-ізопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в) уч ен, (в, не
З М М о
А. у є) М є)
А осн,
Не НЄ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 33. Виходячи з 100 мг (0.19 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3- (г-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 14 і 38 мкл (0.49 ммоль) 2-пропанолу після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 38 мг (34 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-545 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (Її, ЗН), 1.45 (й, 6Н), 2.46 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 3.31 (5, частково прихований сигналом води), 4.20 (д, 2Н), 4.54-4.65 (т, 1Н), 5.09 (5, 2Н), 7.22-7.29 (т, 2Н), 7.32-7.А41 (т, 2Н), 7.58-7.62 (т, 2Н), 8.43 (в, 1Н).
Приклад 35 етил 1-(3-циклопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); усеН,» - не
Ум М о)
АХ у (6) М (в) іх не Е Е
Р
Спочатку в дихлорметан (4 мл) завантажували 250 мг (0.49 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 14, 85 мг (0.99 ммоль) циклопропілборонової кислоти і 0.41 мл (2.98 ммоль) триетиламіну. Додавали молекулярне сито (ЗА) і 271 мг (1.49 ммоль) ацетату міді(ІІ), і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж З днів. Суміш розбавляли етилацетатом, двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою, один раз насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію.
Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 155 мг (56 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе1.06 хв; т/2-543 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) - 0.86-0.92 (т, 2Н), 0.99-1.06 (т, 2Н), 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 2.87-2.95 (т, 1Н), 3.31 (5, частково прихований сигналом води), 4.20 (ад, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 7.22-7.28 (т, 2Н), 7.32-7.43 (т, 2Н), 7.47 (5, 1Н), 7.60 (9, 1Н), 8.41 (5, 1Н).
Приклад 36 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)- бензил|д-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в; у/учен,; (в);
НМ М о
А. д- о) ; о
СН, не Е
Е в
До розчину 250 мг (0.76 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 34А в 10 мл ДМФА додавали 211 мг (0.83 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу, 209 мг (1.51 ммоль) карбонату калію і 13 мг (0.08 ммоль) йодиду калію, і суміш перемішували при 60 "С впродовж З год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, і утворений осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і МТВЕ, і сушили у високому вакуумі при 50 "С впродовж ночі. Це давало 42 мг (11 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке-1.19 хв; МС (Е5І-позит.): т/2-503 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.22 (Її, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 7.07- 7.16 (т, ЗН), 7.29-7.36 (т, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.62 (й, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 11.70 (5, 1Н).
Приклад 37 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5- іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) /чсН,» (в);
АХ /ді о М
Н (в);
Св Е й
Спочатку в 8 мл ДМФА завантажували 200 мг (0.63 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 26А.
Додавали 190 мг (0.70 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-«(трифторметил)бензолу, 175 мг (1.27 ммоль) карбонату калію і 10.5 мг (63 ммоль) йодиду калію, і реакційну суміш перемішували при 6б0"С впродовж 5 год. Після охолодження до КТ, до суміші додавали воду. Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю води і МТВЕ, і сушили в сушильній шафі при 50 "С. Одержаний продукт розчиняли в невеликій кількості ДМФА і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 111 мг (3595 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.13 хв; т/2-509 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 (м.ч.| - 1.23 (1, ЗН), 4.20 (9, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 7.02 (й, 1Н), 7.09 (ад, 1Н), 7.15 (в, 1Н), 7.51 (ї, 1Н), 7.59 (й, 1Н), 7.79 (0, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 10.88 (а, 2Н).
Приклад 38 етил 1-ІЗ-метил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-
З-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в; / СН,» (в);
Е ши що - (в) І (в); сн,
НС в Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 25. Виходячи з 91 мг (0.18 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3- (г-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 36 і 101 мг (0.36 ммоль) 2,2,2-трифторетилтрихлорметансульфонату одержували 57 мг (52 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-585 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 4.86 (а, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.28-7.41 (т, ЗН), 7.44 (а, 1Н), 7.50 (9, 1Н), 7.61 (ад, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 39 етил и 1-(1-(циклопропілметил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-
З-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / сн; (в)
Ж ді (в) М (в)
СН, не Е Е
Е
91 мг (0.18 ммоль) етил 1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 36 піддавали реакції аналогічно прикладу 29 з 26 мг (0.19 ммоль) (бромметил)циклопропану. Через 2 год. після початку реакції додавали додаткові 24 мг (0.17 ммоль) (бромметил)циклопропану і реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж ще 1 год. Продукт осаджували шляхом додавання води і відфільтровували. Після додаткового очищення за допомогою флеш- хроматографії (дихлорметан/метанол 70:11) одержували 51 мг (51 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.13 хв; т/2-557 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 0.36-0.42 (т, 2Н), 0.42-0.50 (т, 2Н), 1.14-1.20 (т, 1Н), 1.23 (І, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.35 (5, ЗН), 3.77 (9, 2Н), 4.19 (д, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.24 (аа, 1Н), 7.32-7.44 (т,
АН), 7.58-7.62 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 40 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в); /чУН,з (в) не т
З "М М о
А. д-х є) о о не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1, а час реакції 2 год. Виходячи з 200 мг (0.60 ммоль) етил 1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 284А і 168 мг (0.66 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-«(трифторметил)бензолу одержували 288 мг (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): К-1.10 хв; т/2-504 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (мч. 2 1.23 (Її, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 7.31-7.42 (т, ЗН), 7.43-7.А48 (т, 1Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 41 етил /3-(2-хлор-3-«трифторметил)бензилі|-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) уче»; (в,
НС, т
М М о) ри д- є) о) є)
СІ БЕ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 2 год. Виходячи з 200 мг (0.60 ммоль) етил 1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 28А і 181 мг (0.66 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 263 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-1.11 хв; т/27-523 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.23 (Її, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 7.38-7.48 (т, 2Н), 7.53 (Ї, 1Н), 7.59 (й, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.80 (й, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 42 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер)
(в) учон,; (в, не шк
Шн М о)
АХ У
Е ши:
Метод А: Розчин 200 мг (0.60 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 28А і 475 мг (1.81 ммоль) трифенілфосфіну в суміші ТГФ/ДМФА 1:1 (7.6 мл) в атмосфері аргону охолоджували до -30 "С.
По краплях додавали 238 мкл (1.20 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату, і потім по краплях додавали розчин 146 мг (0.69 ммоль) (15)-4--(трифторметил)індан-і-олу з прикладу 14А в приблизно 1 мл ТГФф. Реакційну суміш нагрівали до КТ і перемішували при КТ впродовж 30 хв. З метою виділення продукту суміш охолоджували до 0 "С, змішували з 5 мл 1М хлористоводневої кислоти, нагрівали до КТ і перемішували впродовж 30 хв. Суміш потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню з етанолом, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і відкидали. Фільтрат концентрували, розчиняли в невеликій кількості дихлорметану, і очищали за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 120:1-» 20:1). Це давало 135 мг (43 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою приблизно 95 95.
РХ-МС (метод 1): Ке1.13 хв; т/2-516 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 2.37-2.43 (т, 1Н), 2.43-2.48 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.03-3.14 (т, 1Н), 3.22-3.30 (т, 1Н, частково прихований сигналом води), 3.38 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 6.34-6.56 (т, 1Н), 7.32-7.43 (т, ЗН), 7.45-7.50 (т, 1Н), 7.53 (0, 1Н), 7.55-7.64 (т, 1Н), 8.35 (5, 1Н).
В аналогічному експерименті, можна було виділити фракцію з чистотою 99 95. Для цієї партії, виміряне питоме оптичне обертання становило:
Питоме оптичне обертання: «ро - 132.97, (хлороформ, с-0.395 г/100 мл).
Метод В: Розчин 5.0 г (15.1 ммоль) етил 1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5о--карбоксилату з прикладу, 6.73 г (25.7 ммоль) трифенілфосфіну і 3.66 г (18.1 ммоль) (15)-4-«-трифторметил)індан-і-олу з прикладу 14А спочатку завантажували в атмосфері аргону в 240 мл суміші ДМФА/ТГФ 2:1 (об./о0б.) і охолоджували до -15"С. 4.76 мл (24.15 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату повільно додавали по краплях з такою швидкістю, що температура реакційної суміші не піднімалася вище -10 "С. Наприкінці додавання суміш перемішували при -10 "С впродовж ще 1 год., потім нагрівали до КТ і виливали у 1.3 л води. Суміш двічі екстрагували етилацетатом, порціями по 300 мл кожного разу. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і звільняли від розчинника на роторному випарнику. Залишок (18 г) очищали за допомогою двох стадій хроматографування - використовуючи спочатку 200 г силікагелеву колонку з сумішшю дихлорметан/ацетон 97.5: 2.5 як елюент. Одержані фракції, що містять продукт, концентрували і залишок знову наносили на 200 г силікагелеву колонку. 2.5 л суміші циклогексан/етилацетат 1:11 як елюент застосовували для елюювання додаткових забруднень, потім цільовий продукт елюювали з колонки сумішшю дихлорметан/метанол 95: 5.
Це давало 3.40 г (44 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою 95 95 (ЯМР показувала приблизно 5 9У5-ків етилацетату). Додаткові 920 мг можна було одержати за допомогою нового очищення змішаної фракції. Загальний вихід: 4.32 г (56 95 від теорії).
РХ-МС (метод 1): Ке1.15 хв; т/2-516 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2гбСіг): б (м.ч.) - 1.31 (ї, ЗН), 2.37-2.49 (т, 1Н), 2.59 (ад, 1Н), 3.14 (9 тн), 3.40 (5, ЗН), 3.42-3.53 (т, 1Н), 4.29 (д, 2Н), 6.54-6.68 (т, 1Н), 7.06 (й, 1Н), 7.17 (9, 1), 7.22 (5, 1Н), 7.26-7.36 (т, 2Н), 7.49 (0, 1Н), 8.28 (5, 1Н).
Приклад 43 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-((1 5)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (5 енантіомер) (в); угон; (в, не щ
Зх
М М (в, ра - є) 9) є)
Е
Е Е
1.00 г (3.02 ммоль) сполуки з прикладу 284А, 732 мг (3.62 ммоль) сполуки з прикладу 15А і 1.35 г (5.13 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 9 мл ТГФ і 18 мл ДМФА, і при
КТ по краплях додавали 951 мкл (4.83 ммоль) діїізопропілазодикарбоксилату. Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. З метою виділення продукту до реакційної суміші при охолодженні льодом додавали 5 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш перемішували впродовж 10 хв. Суміш потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою, двічі ТМ розчином карбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 590 мг (38 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-516 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): 6 (м.ч.| 2 1.31 (1, ЗН), 2.33-2.50 (т, 1Н), 2.51-2.67 (т, 1Н), 3.14 (дії, 1Н), 3.39-3.52 (т, 1Н), 3.40 (5, ЗН), 4.29 (д, 2Н), 6.55-6.68 (т, 1Н), 7.06 (а, 1Н), 7.18 (а, 1), 7.22 (5, 1Н), 7.26-7.35 (т, 2Н), 7.49 (й, 1Н), 8.28 (5, 1Н).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 27): К-9.94 хв; приблизно 93 95 еє
Приклад 44 етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) учен,; (в);
М М (в);
Ж т є) о) є) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗОА і 161 мг (0.64 ммоль) 2-метил-3-(трифторметил)бензилброміду одержували 192 мг (64 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-518 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 1.28 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 4.20 (а, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 7.31-7.42 (т, 2Н), 7.43-7.50 (т, 2Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.64-7.67 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 45 етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) у/чесн,;
М М в)
А Х- 07 то х -у (Фі (Фі
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 5 год. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗОА і 124 мг (0.64 ммоль) 1,2-дихлор-3-(хлорметил)бензолу одержували 220 мг (7595 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-504 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.23 (Її, ЗН), 1.28 (І, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 4.20 (д, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 7.21-7.25 (т, 1Н), 7.30-7.36 (т, 1Н), 7.41-7.50 (т, 2Н), 7.56-7.60 (т, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 46 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Осн, (6)
НІС, М о ри / ді о7 о є)
С Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗОА і 174 мг (0.63 ммоль) 1- (бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 209 мг (67 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-538 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 1.23 (1, ЗН), 1.28 (, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 4.20 (ад, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 7.42-7.56 (т, ЗН), 7.59 (а, 1Н), 7.65 (0, 1Н), 7.81 (а, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 47 етил. 1-(З-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в) у/чеН,» сн, о ще «о ри - о7 о о
Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗОА і 163 мг (0.63 ммоль) 1- (бромметил)-3-фтор-2-(трифторметил)бензолу одержували 159 мг (52 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-522 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 2 1.23 (1, ЗН), 1.28 (ї, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 4.20 (д, 2Н), 5.19 (5, 2Н), 7.18-7.23 (т, 1Н), 7.37-7.51 (т, ЗН), 7.62-7.70 (т, 2Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 48 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)- бензил|д-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат о 0/7 сН, (6) не щи
З
М М (6)
АХ. /д о7 75 о не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 500 мг (1.44 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу З1А і 400 мг (1.58 ммоль) 1- (бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу одержували 392 мг (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.11 хв; т/2-520 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б (м.ч.) - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, частково прихований сигналом
ДМСО), 3.45 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 7.31-7.42 (т, 2Н), 7.46 (а, 1Н), 7.56-7.63 (т, 2Н), 7.88-7.91 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 49 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в) МЛ сн, (в) не т
З "М М о
А. х- їх (в) З о
СІ є Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 184 мг (0.53 ммоль) етил 1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗТА і 159 мг (0.58 ммоль) 1- (бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 216 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-540 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 |м.ч.| - 1.24 (Її, ЗН), 3.45 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.46 (а, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.56-7.61 (т, 2Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 7.88-7.90 (т, 1Н), 8.51 (5, 1Н).
Приклад 50 етил 3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) / ле (6) нс ш
Ше М о
А. т (в) З (в)
Е Е
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.53 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу ЗТА і 149 мг (0.58 ммоль) 1- (бромметил)-3-фтор-2-(трифторметил)бензолу одержували 241 мг (87 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-524 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.45 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.19 (5, 2Н), 7.21 (9, 1Н), 7.41 (, 1Н), 7.47 (9, 1Н), 7.57 (аа, 1Н), 7.66 (д, 1Н), 7.88 (а, 1Н), 8.52 (5, 1Н).
Приклад 51 етил 1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(1 2)-4-(трифторметил)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (ЕЕ енантіомер) (в) угон,» (в)
Нас, т
М М (в)
А. й у в) З о)
Е
Е
Е
8.00 г (23.03 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу З1А, 5.12 г (25.33 ммоль) (15)-4- (трифторметил)індан-1-олу з прикладу 14А ії 10.27 г (39.15 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 317 мл ТГФ ії 317 мл ДМФА і охолоджували до 5 "С. Порціями додавали 7.25 мл (36.85 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату. Охолодну баню видаляли, і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. З метою виділення продукту додавали 200 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш енергійно перемішували впродовж 5 хв. Додавали 400 мл етилацетату. Потім енергійно перемішували впродовж 10 хвилин, органічну фазу видаляли.
Водну фазу екстрагували ще раз 400 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим розчином карбонату натрію, порціями по 100 мл кожного разу, потім 100 мл насиченого розчину хлориду натрію, потім сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок домішували до 400 мл МТВЕ і перемішували при охолодженні на льодяній бані впродовж 30 хв. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і двічі промивали холодним МТВЕ. Об'єднані фільтрати концентрували і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (циклогексан/етилацетат 1:2 - 14).
Одержаний таким чином продукт перекристалізовували з ацетонітрилу і сушили у високому вакуумі. Це давало 6.3 г (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.18 хв; т/2-532 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) 2 1.31 (ї, ЗН), 2.37-2.49 (т, 1Н), 2.53-2.65 (т, 1Н), 3.08-3.20 (т, 1Н), 3.40-3.52 (т, 1Н), 3.45 (5, ЗН), 4.29 (д, 2Н), 6.56-6.68 (т, 1Н), 7.09-7.18 (т, 1Н), 7.25-7.36 (т, ЗН), 7.44 (5, 1Н), 7.47-7.54 (т, 1Н), 8.29 (5, 1Н).
Приклад 52 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) у/чеН,; (в, не м М (в, у-я (в, (в, не сн,
СІ Е Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.56 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 59А і 168 мг (0.61 ммоль) 1- (бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 241 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-550 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.24 (1, ЗН), 1.30 (5, 6Н), 3.18 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.16 (0, 1Н), 7.44-7.49 (т, 1Н), 7.50-7.60 (т, ЗН), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 53 етил /3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в); / СН» (в, не щ
З "М М (ФІ (в, (в); не СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 500 мг (1.39 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 59А і 389 мг (1.53 ммоль) 1- (бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу одержували 571 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-530 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.29 (5, 6Н), 2.46 (5, ЗН), 3.18 (5, ЗН), 3.30 (5, ЗН), 4.20 (а, 2Н), 5.08 (5, 2Н), 7.15 (а, 1Н), 7.34-7.39 (т, 2Н), 7.44-7.49 (т, 1Н), 7.53-7.56 (т, 1Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 8.42 (5, 1Н).
Приклад 54 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) / чен, (в); но щ
З М М о у-- (в); (в); нс о ЄНь Е
Е (Фі
Е
153 мг (0.42 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 59А піддавали реакції аналогічно прикладу 37 з 198 мг (чистота 6595, 0.47 ммоль) 1-(бромметил)-3-хлор-2- (трифторметил)бензолу (одержання: див. УМО 2004/52858, сторінка 149, приклад 176). З метою виділення продукту охолоджену до КТ реакційну суміш домішували до води і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок перемішували з МТВЕ, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали МТВЕ і сушили з вкористанням помпи високого вакууму. Це давало 109 мг (4695 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.14 хв; т/2-550 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.1| - 1.23 (Її, ЗН), 1.29 (5, 6Н), 3.18 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.21 (рбг.5, 2Н), 7.16 (а, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.45 (ад, 1Н), 7.53 (9, 1Н), 7.57-7.66 (т, 2Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 55 етил 3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Осн (в) не щи м М о у- (в) (в) нс СН,
Е Е
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.56 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 59А і 158 мг (0.61 ммоль) 1- (бромметил)-3-фтор-2-(трифторметил)бензолу одержували 247 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-534 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 1.29 (5, 6Н), 3.18 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 7.13-7.22 (т, 2Н), 7.37-7.48 (т, 2Н), 7.53 (0, 1Н), 7.63-7.70 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 56 етил 3-(2,3-дихлорбензил)-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / ли (в,
НС, т
М М (в, у- (в); (в, нс ОН (Ф) (Ф)
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.56 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 59А і 120 мг (0.61 ммоль) 1,2- дихлор-3-(хлорметил)бензолу одержували 230 мг (7895 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-520 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (1, ЗН), 1.29 (5, 6Н), 3.18 (5, ЗН), 4.20 (ад, 2Н), 7.15 (а, 1Н), 7.22 (а, 1Н), 7.33 (ї, 1Н), 7.46 (ад, 1Н), 7.54 (0, 1), 7.58 (9, 1Н), 8.43 (5, 1Н).
Приклад 57 етил 2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
(в); учсен, (в);
Не, щ
М М (в); у-я (в); (в); нс Не
Е
Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 8, а час реакції становив 2 дні. Виходячи з 190 мг (0.51 ммоль) етил 2,4-діоксо-3-|4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 21А і 310 мг (1.03 ммоль) 1,3,3-триметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону з прикладу 68А, після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 98:2) одержували загалом 169 мг (60 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.14 хв; т/2-542 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.20-1.25 (т, ЗН), 1.29 (5, 6Н), 2.38-2.43 (т, 1Н), 2.44- 2.48 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.03-3.13 (т, 1Н), 3.17 (5, ЗН), 3.23-3.29 (т, 1Н, частково прихований сигналом води), 4.18 (д, 2Н), 6.33-6.56 (т, 1Н), 7.13 (а, 1Н), 7.32-7.45 (т, 2Н), 7.45-7.57 (т, ЗН), 8.33 (5, 1Н).
Приклад 58 етил 2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (К енантіомер)
Осн» (в)
Нас, щ
М М о)
М
(в) (в) нс сн,
Е
ЕЕ
700 мг (1.96 ммоль) сполуки з прикладу 59А, 515 мг (2.55 ммоль) (5)-4--рифторметиліндан- 1-олу з прикладу 14А і 1.54 г (5.88 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 20 мл
ТГФ ої 20 мл ДМФА при -15"С, і по краплях додавали 1.12 мл (5.68 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату. Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. З метою виділення продукту суміш охолоджували знову до -15"С, змішували з 30 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, перемішували при КТ впродовж 10 хв, і потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою, один раз 1М розчином карбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 725 мг (68905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.18 хв; т/2-542 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСіг): б (м.ч.1 - 1.31 (ї, ЗН), 1.35 (5., ЗН), 1.36 (5., ЗН), 2.37-2.50 (т, 1Н), 2.58 (аю, тн), 3.08-3.18 (т, 1Н), 3.20 (в, ЗН), 3.47 (рг.5, 1Н), 4.29 (д, 2Н), 6.54-6.68 (т, 1Н), 6.92 (9, 1Н), 7.16 (рг.5, 1Н), 7.21 (9, 1Н), 7.26-7.36 (т, 2Н), 7.49 (а, 1Н), 8.29 (5, 1Н).
Приклад 59 етил /3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-
1Н-індол-б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Сн» о; ИЯ-сн, (в) М Но г з-х (в) не
СН, М (в) не Е
Е Б
125 мг (0.35 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 64А спочатку завантажували в 3 мл
ДМФА. Додавали 97 мг (0.38 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу, 97 мг (0.70 ммоль) карбонату калію і 6 мг (0.04 ммоль) йодиду калію, і реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 2 год. Після охолодження до КТ, до суміші додавали воду. Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю води і циклогексану, і сушили в сушильній шафі при 50 "С. Це давало 134 мг (чистота 90 95, 65 9о від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-530 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.24 (ї, ЗН), 1.30 (5, 6Н), 2.47 (5, ЗН), 3.14 (5, ЗН), 4.20 (а, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.22 (да, 1Н), 7.27 (а, 1Н), 7.31-7.41 (т, 2Н), 7.51 (9, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 60 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
РН (о) У СН, в) М о сн. М (в)
СІ в Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 59. Виходячи з 125 мг (0.35 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 64А і 105 мг (0.38 ммоль) 1- (бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 182 мг (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-550 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.24 (1, ЗН), 1.31 (5, 6Н), 3.15 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.22 (да, 1Н), 7.26 (а, 1Н), 7.50-7.55 (т, 2Н), 7.58 (0, 1Н), 7.80 (9, 1Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 61 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Аз (в); /- СН,
Ох М о а У-м (в) не д- (в);
Е С
Е Б
125 мг (0.35 ммоль) етил 2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 64А спочатку завантажували в ДМФА (З мл). Додавали 161 мг о (6595 чистота, 0.38 ммоль) 1-(бромметил)-3-хлор-2- (трифторметил)бензолу, 96 мг (0.70 ммоль) карбонату калію і 6 мг (0.03 ммоль) йодиду калію.
Потім, реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 2 год. Охолоджену до КТ суміш домішували до води і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок перемішували з сумішшю циклогексан/етилацетат, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили при зниженому тиску. Це давало 133 мг (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.16 хв; т/2-550 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.24 (1, ЗН), 1.30 (5, 6Н), 3.15 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.22 (бг.5, 2Н), 7.21 (а, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.33 (0, 1Н), 7.51 (а, 1Н), 7.56-7.68 (т, 2Н), 8.50 (5, 1Н).
Приклад 62 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(З-гідрокси-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); у/ч сн, (в, не щ
З М М о (в, (в, но СН,»
СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 1 год. Виходячи з 105 мг (0.29 ммоль) етил 1-(3-гідрокси-1,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 72А і 88 мг (0.32 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-«(трифторметил)бензолу одержували 133 мг (74 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-552 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (1, ЗН), 1.41 (5, ЗН), 3.14 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 6.13 (5, 1Н), 7.14 (9, 1Н), 7.47-7.57 (т, ЗН), 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 8.40 (в, 1Н).
Приклад 63 етил 1-ІЗ-гідрокси-1-метил-2-оксо-3-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
ОО /-сН, (в) не щ
Зх
М М о у (в) (в) но й
Е
Р не Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 45 хв. Виходячи з 200 мг (0.48 ммоль) етил 1-ІЗ-гідрокси-1-метил-2-оксо-3- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 69А і 134 мг (0.53 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу, після додаткового очищення за допомогою ВЕРХ (метод 8) одержували 76 мг (2695 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.11 хв; т/2-585 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.24 (Її, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 7.30 (0, 1Н), 7.35 (І, 1Н), 7.41 (а, 1), 7.60 (а, 1Н), 7.67-7.71 (т, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.92 (в, 1Н), 8.40 (5, 1Н).
Приклад 64 етил 1-ІЗ-фтор-1-метил-2-оксо-3-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); / чен, (в, не щ
З
"М М (в, (в, (в,
Е
Е
Е
Е не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 45 хв. Виходячи з 90 мг (0.21 ммоль) етил 1-|З-фтор-1-метил-2-оксо-3- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 7ЗА і 60 мг (0.23 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу, після додаткового очищення за допомогою ВЕРХ (метод 8) одержували 97 мг (72 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.24 хв; т/2-588 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 |м.ч.| - 1.24 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.27 (в, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 7.32-7.37 (т, 1Н), 7.38-7.45 (т, 2Н), 7.60 (а, 1Н), 7.84-7.88 (т, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Нн).
Приклад 65 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіроЇциклопропан- 1,9-індолі-5'-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в); у СН, ща не ЩІ кіш
М М (в); у (в); (в);
С Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 1 год. Виходячи з 120 мг (0.33 ммоль) етил 1-(1-метил-2'-оксо-12- дигідроспіро|Їциклопропан-1,3-індол|-5'-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу б6ЗА і 101 мг (0.37 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 177 мг (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-548 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (1, ЗН), 1.55-1.60 (т, 2Н), 1.64-1.69 (т, 2Н), 3.26 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.14 (5, 2Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 7.44 (аа, 1), 7.49-7.58 (т, 2Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 66 етил 1-(1-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіроЇциклопропан-1,3'-індол|-5'-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
Осн» (6) не ЩІ кі
М М о
М
(6) (в) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 1.5 год. Виходячи з 120 мг (0.33 ммоль) етил 1-(1-метил-2'-оксо-12- дигідроспіро|Їциклопропан-1,3-індол|-5'-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу б63А і 94 мг (0.37 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-«(трифторметил)бензолу одержували 140 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-528 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (1, ЗН), 1.55-1.60 (т, 2Н), 1.64-1.69 (т, 2Н), 2.46 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 3.26 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 7.17-7.25 (т, 2Н), 7.32-7.37 (т, 2Н), 7.44 (да, 1нН), 7.57-7.63 (т, 1Н), 8.42 (5, 1Н).
Приклад 67 етил 1-(1-метил-2'-оксо-1'2'-дигідроспіроЇциклопропан-1,3'-індол|-5'-іл)-2,4-діоксо-3-К1 А )-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер)
Осн, (в)
Нас, щ
М М о)
М
(в) (в)
Е
Е
Е
8.00 г (22.5 ммоль) етил 1-(1-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіроЇ|циклопропан-1,3'-індол|-5'-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 63А, 5.46 г (27.0 ммоль) (15)- 4-(трифторметил)індан-1-олу (з прикладу 14А) і 10.0 г (38.26 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували при КТ в атмосфері аргону в суміш ТГФ/ДМФА 1:1 (215 мл). До цієї суміші при перемішуванні додавали по краплях 7.09 мл (36.02 ммоль) діїізопропілазодикарбоксилату. Через 1 год. додавали додаткові 1.2 г (4.51 ммоль) трифенілфосфіну і 0.89 мл (4.51 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату. Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж додаткових 1.5 год. При охолодженні льодом, суміш домішували до 10 мл 1М хлористоводневої кислоти, перемішували впродовж 15 хв, потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою, потім двічі насиченим розчином карбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували з 100 мл МТВЕ і залишали стояти впродовж ночі. Утворену тверду речовину відфільтровували і відкидали. Фільтрат концентрували на роторному випарнику. Залишок вносили в невелику кількість дихлорметану і очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: циклогексан/етилацетат 1:2). Це давало 7.81 г (59 95 від теорії, чистота відповідно до ЯМР 92 95) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): Кее2.49 хв; т/2-540 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) 2 1.31 (ї, ЗН), 1.54-1.61 (т, 2Н), 1.69-1.81 (т, 2Н), 2.35-2.49 (т, 1Н), 2.51-2.66 (т, 1Н), 3.05-3.21 (т, 1Н), 3.28 (5, ЗН), 3.39-3.54 (т, 1Н), 4.28 (д, 2Н), 6.54-6.67 (т, 1Н), 6.80 (рг.5, 1Н), 6.97 (0, 1Н), 7.19 (а, 1Н), 7.24-7.36 (т, 2Н), 7.49 (й, 1Н), 8.26 (5, 1Н).
Питоме оптичне обертання: «ро - 131.7", (хлороформ, с-0.405 г/100 мл).
Приклад 68 етил о /3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); учен,; (в, не СН, --
З М о (в) М
Н ІФ)
Сї Е
Е Б
До розчину 629 мг (1.83 ммоль) етил 1-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 65А в 10 мл ДМФА додавали 551 мг (2.02 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу, 506 мг (3.66 ммоль) карбонату калію і 30 мг (0.18 ммоль) йодиду калію, і суміш перемішували при 60 "С впродовж 1.5 год. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, і утворений осад відфільтровували з відсмоктуванням і промивали водою. Одержаний таким чином сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол, 98:2).
Це давало 371 мг (чистота 88 95, ЗЗ 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 1): Еч-1.11 хв; МС (ЕБіІ-позит.): т/27-536 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б Ім.ч.| - 1.23 (5, ЗН), 1.28 (5, 6Н), 4.19 (д, 2Н), 5.13 (5, 2Н), 7.04-7.07 (т, 1Н), 7.11-7.15 (т, 1Н), 7.44-7.47 (т, 1Н), 7.48-7.54 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.77- 7.82 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 10.61 (5, 1Н).
Приклад 69 етил 1-(1-ацетил-3,3-диметил-2,З-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); /чсН,» (в,
СН, - не М о д-я
М є) сн, о СІ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 2 год. Виходячи з 200 мг (0.53 ммоль) етил 1-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3- дигідро-1Н-індол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 66А і 162 мг (0.59 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-«(трифторметил)бензолу одержували 228 мг (71 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.18 хв; т/2-564 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 1.34 (5, 6Н), 2.18 (5, ЗН), 3.94 (5, 2Н), 4.19 (а, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 7.19 (ад, 1Н), 7.40 (9, 1), 7.50 (І, 1Н), 7.60 (9, 1), 7.79 (0, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.41 (5, 1Н).
Приклад 70 етил 1--1-ацетил-3,З-диметил-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / чен; (в,
СН, - нс М щ у-я
М є) сн, о НС в Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 2 год. Виходячи з 200 мг (0.53 ммоль) етил 1-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3- дигідро-1Н-індол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 66А і 149 мг (0.59 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу одержували 253 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.22 хв; т/2-544 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.) - 1.23 (ї, ЗН), 1.34 (5, 6Н), 2.18 (5, ЗН), 2.45 (5, ЗН), 3.93 (5, 2Н), 4.19 (д, 2Н), 5.06 (5, 2Н), 7.19 (ад, 1), 7.33 (Її, 1Н), 7.40 (а, 2Н), 7.59 (о, 1Н), 8.13 (0, тн), 8.39 (5, 1Н).
Приклад 71 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в, угон; (в, не ; ) щи кіш
М У- (в,
М
Мем с
СІ Б Е
Е
162 МГ (0.51 ммоль) етил 1-41-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 74А спочатку завантажували в 6.5 мл ДМФА.
Додавали 155 мг (0.56 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-«(трифторметил)бензолу, 142 мг (1.03 ммоль) карбонату калію і 9 мг (52 ммоль) йодиду калію, і реакційну суміш перемішували при 6б0"С впродовж 5 год. Після охолодження до КТ, до суміші додавали воду. Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю води і МТВЕ, і сушили в сушильній шафі при 50 "С. Це давало 149 мг (чистота 95 95, 54 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.03 хв; т/2-508 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (1, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 4.37 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.51- 7.57 (т, 1Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.71-7.75 (т, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 7.99-8.02 (т, 1Н), 8.31-8.33 (т, 1Н), 8.61 (5, 1Н).
Приклад 72 етил 1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Фін! о) г з - н.с ; у, що кіш м У (в,
М
Мед с не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 71. Виходячи з 162 мг (0.51 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 74А і 143 мг (0.56 ммоль) 1-(бромметил)-2- метил-3-«(трифторметил)бензолу одержували 152 мг (59 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-488 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (Її, ЗН), 2.47 (5, частково прихований сигналом
ДМСО), 4.20 (д, 2Н), 4.37 (5, ЗН), 5.10 (5, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.40-7.45 (т, 1Н), 7.58-7.64 (т, 1Н), 7.73 (аа, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 8.32-8.34 (т, 1Н), 8.58 (5, 1Н).
Приклад 73 етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(6) /чсн,;
НС, шк
М У- (6)
М
7 І у
СІ СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 71. Виходячи з 162 мг (0.51 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 74А і 136 мг (0.56 ммоль) 2,3- дихлорбензилброміду одержували 188 мг (74 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.99 хв; т/2-474 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 4.37 (5, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 7.27 (9, 1Н), 7.35 (ї, 1Н), 7.59 (а, 1Н), 7.72 (0, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 8.59 (5, 1Н).
Приклад 74 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (о) учен,» (6) нс щ
З
І ?
М
М
М о
Е
Е СІ
Е
162 МГ (0.51 ммоль) етил 1-41-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 74А спочатку завантажували в ДМФА (6 мл), і додавали 238 мг (чистота 65 95, 0.56 ммоль) 1-(бромметил)-3-хлор-2-(трифторметил)бензолу, 142 мг (1.03 ммоль) карбонату калію і 8 мг (0.05 ммоль) йодиду калію. Потім, реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 5 год. Охолоджену до КТ суміш домішували до води, і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Залишок перемішували з сумішшю циклогексан/(етилацетат, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили при зниженому тиску. Це давало 115 мг (43 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-508 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 4.37 (5, ЗН), 5.23 (Бг.5, 2Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 7.58-7.67 (т, 2Н), 7.70-7.75 (т, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 8.30-8.33 (т, 1Н), 8.62 (5, 1Н).
Приклад 75 етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(о) учеН,; (в)
Нас, ш ї М (в)
Мо у; і (в)
НЄ г Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 2 год. Виходячи з 200 мг (0.63 ммоль) етил 1-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 75А і 177 мг (0.70 ммоль) 1- (бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу одержували 254 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-487 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.22 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 4.10 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.32-7.44 (т, 2Н), 7.54 (0, 1), 7.60 (0, 1Н), 7.78 (0, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.49 (в, 1Нн).
Приклад 76 етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-"-трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|-А1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (ЕК енантіомер)
Оу сн» (6) не от
Зх ї, М (6)
М
Ма у;
Е е 200 мг (0.63 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 75А і 500 мг (1.90 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в суміш ТГФ/ДМФА 11.1 (8.4 мл) в атмосфері аргону і охолоджували до -30 "С. Додавали 257 мг (1.27 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату та, по краплях, розчин 154 мг (0.76 ммоль) (15)-4- (трифторметил)індан-1-олу з прикладу 14А в 1 мл ТГФ. Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 16 год. З метою виділення продукту реакційну суміш охолоджували до -40 "с, змішували з 1М хлористоводневою кислотою, нагрівали до КТ і екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу послідовно двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ (метод 8). Це давало 142 мг (4395 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-499 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б |м.ч.) - 1.36 (1, ЗН), 2.40-2.52 (т, 1Н), 2.53-2.61 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.08-3.19 (т, 1Н), 3.45-3.58 (т, 1Н), 4.11 (5, ЗН), 4.35 (д, 2Н), 6.61- 6.77 (т, 1Н), 7.23-7.33 (т, ЗН, частково прихований СОсСіз сигнал), 7.44-7.53 (т, 2Н), 7.69 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Питоме оптичне обертання: «ар - 146.6", (хлороформ, с-0.405 г/100 мл).
Приклад 77 етил 1-1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
ОО /сн, (в)
Нас, щ
М М о ї- Х-
М є) не Е Е
Е
1.00 Г (3.18 ммоль) етил 1-41-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 76А спочатку завантажували в ДМФА (8 мл), і додавали 886 мг (3.50 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу, 879 мг (6.36 ммоль) карбонату калію і 53 мг (0.32 ммоль) йодиду калію. Потім, реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 5 год. Охолоджену до КТ суміш домішували до води, і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сумішшю етанол/МтТВЕ, і сушили при зниженому тиску при 50 "С. Це давало 1.06 г (68 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе0.93 хв; т/2-487 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.89 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.32-7.46 (т, ЗН), 7.60 (а, 1Н), 7.71 (4, 1), 7.89 (й, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.46 (5, 1Н).
Приклад 78 етил 3-(ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); у/чеН,»; (в);
НС, шк
М М (в); і. Х-
М є)
Е С
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 77. Виходячи з 200 мг (0.63 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 76А і 295 мг (чистота 65 95, 0.70 ммоль) 1- (бромметил)-3-хлор-2-(трифторметил)бензолу одержували 82 мг (26 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.97 хв; т/2-507 (М.-АН)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.89 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.23 (5, 2Н), 7.36 (а, 1Н), 7.41-7.46 (т, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 7.70 (й, 1Н), 7.87 (9, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 79 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(о); у/учеН,; (в); не щ зх
СО М-
М є)
СІ Е Е
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 77. Виходячи з 200 мг (0.63 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 76А і 191 мг (0.70 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3- (трифторметил)бензолу після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 153 г (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.97 хв; т/2-507 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.89 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.44 (ад, 1), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 7.88 (й, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 80 етил 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
Мо сна о -ЛСУ» о -
М о не Е
Е Б
122.5 МГ (0.37 ммоль) етил 1-41-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 46А і 103 мг (0.41 ммоль) 1-(бромметил)-2- метил-3-«(трифторметил)бензолу спочатку завантажували в ДМФА (4 мл), і додавали 103 мг (0.74 ммоль) карбонату калію і 6 мг (0.04 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 5 год., потім доводили до КТ і змішували з водою. Осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і МТВЕ, ії сушили при зниженому тиску при 50 "С впродовж ночі. Це давало 38 мг (19 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-0.97 хв; т/2-501 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 1.43 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 433 (а, 2Н), 5.09 (в, 2Н), 7.31-7.46 (т, ЗН), 7.60 (й, 1Н), 7.76 (9, 1Н), 7.89 (0, 1Н), 8.40 (в, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 81 етил 1-(2-карбамоїл-1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в) У СН, - не ЩІ зик (в)
М М у -е ном М о о не Е
Е
158 мг (0.44 ммоль) етил 1-(2-карбамоїл-1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 81А спочатку завантажували в ДМФА (3 мл), і додавали 123 мг (0.48 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу, 122 мг (0.88 ммоль) карбонату калію і 7 мг (0.04 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 80 "С впродовж 1 год. Охолоджену суміш домішували до води, і осаджену тверду речовину відфільтровували і промивали водою. Фільтрат двічі екстрагували дихлорметаном, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок об'єднували з раніше виділеною твердою речовиною і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 131 мг (54 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-530 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.23 (ї, ЗН), 2.47 (5, частково прихований сигналом
ДМСО), 4.16 (5, ЗН), 4.20 (ад, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.39-7.44 (т, 1Н), 7.53-7.63 (т, 15...2Н), 7.82 (а, 1Н), 7.92 (рг.5, 1Н), 7.96-8.00 (т, 1Н), 8.32 (бБг. 5, 1Н), 8.50 (5, 1Н).
Приклад 82 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1Н-бензимідазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) /чсВ, (в)
М М (в);
І у-
М х (в)
СН,
С Б Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 80. Час реакції становив 1 год. Виходячи з 150 мг (0.47 ммоль) етил 1-(1-метил-1 Н- бензимідазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 82А і 143 мг (0.52 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-«(трифторметил)бензолу після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 98:2) одержували 110 мг (4495 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кее0.92 хв; т/2-507 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.87 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.17 (5, 2Н), 7.37 (ад, 1Н), 7.54 (, 1), 7.61 (а, 1), 7.77 (9, 1Н), 7.81 (а, 1), 7.84 (й, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н).
Приклад 83 етил 1-(1-етил-2-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(З-фтор-2-(трифторметил)бензилі-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в; у чен,» (в);
НС у М о
А у; і нс М о
Е Е
Е БЕ
200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 117А спочатку завантажували в ДМФА (7 мл) і змішували з 165 мг (0.64 ммоль) 1-(бромметил)-3-фтор-2-(трифторметил)бензолу, 161 мг (1.17 ммоль) карбонату калію і 10 мг (0.06 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 5 год. Охолоджену суміш домішували до води, і осаджену тверду речовину відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину розчиняли в дихлорметані і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол, 30:1). Це давало 153 мг (5095 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К0.85 хв; т/2-519 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 1.22 (І, ЗН), 1.32 (Її, ЗН), 2.58 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 4.28 (а, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 7.22 (а, 1Н), 7.33 (а, 1Н), 7.41 (ї, 1Н), 7.61-7.70 (т, 2Н), 7.70-7.75 (т, 1Н), 8.44-8.50 (т, 1Н).
Приклад 84 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-етил-2-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в; /чеН,»; (в);
А. / й нем о
Св Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 83. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 117А і 175 мг (0.63 ммоль) 1- (бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 114 мг (36 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.89 хв; т/2-535 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 1.31 (ї, ЗН), 2.58 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 4.27 (а, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.35 (ад, 1Н), 7.53 (ї, 1Н), 7.60 (а, 1Н), 7.65 (9, 1), 7.73 (й, 1), 7.60 (а, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 85 етил /1-(1-циклогексил-2-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(в; / чен;
ФІ і
А. й не М є)
Е Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 83. Виходячи з 200 мг (0.50 ммоль) етил 1-(1-циклогексил-2-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 118А і 142 мг (0.55 ммоль) 1- (бромметил)-3-фтор-2-(трифторметил)бензолу одержували 90 мг (30 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-573 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 1.34-1.57 (т, ЗН), 1.67-1.75 (т, 1Н), 1.82- 1.92 (т, 4Н), 2.10-2.23 (т, 2Н), 2.60 (5, ЗН), 4.19 (9, 2Н), 4.26-4.37 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 7.22 (й, 1Н), 7.29 (аа, 1нН), 7.36-7.45 (т, 1Н), 7.62-7.70 (т, 1Н), 7.71 (а, 1), 7.83 (0, 1Н), 8.47 (5, 1Н).
Приклад 86 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в; СН, сн, о
Н 6-Х ЩІ
З ід (в); (о д-
М є)
Сі Б Е
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 83. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 51А і 175 мг (0.64 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3- (трифторметил)бензолу після очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 50:1) одержували 64 мг (19 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-535 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 (м.ч| - 1.23 (Її, ЗН), 1.56 (а, 6Н), 4.19 (д, 2Н), 4.82 (5рі, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 7.42 (да, 1Н), 7.54 (ї, 1), 7.61 (а, 1Н), 7.80 (а, 2Н), 7.88 (й, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 8.51 (5, 1Н).
Приклад 87 етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(о); угон»; (в) сн,
Н 6-Х ЩІ
З ни (в) і. Х-
М о
СІ СІ
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 83. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 51А і 154 мг (0.64 ммоль) 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензолу після очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 50:1) одержували 83 мг (28 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-501 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): 6 (м.ч.1| - 1.23 (Її, ЗН), 1.56 (а, 6Н), 4.19 (д, 2Н), 4.82 (5рі, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 7.26 (й, 1Н), 7.34 (1, 1Н), 7.42 (да, 1Нн), 7.58 (а, 1), 7.79 (а, 1Н), 7.88 (й, 1Н), 8.49 (в, 102 Н).
Приклад 88 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-циклобутил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) учсен,;
З І ни (в) і. д-ї
М о)
С Б Е
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 83, і включала використання 200 мг (0.56 ммоль) етил 1-(1-циклобутил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 414А і 169 мг (0.62 ммоль) 1-(бромметил)- 2-хплор-3-«(трифторметил)бензолу. З метою виділення продукту реакційну суміш домішували до води, і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і МТВЕ, і сушили при зниженому тиску при 50 "С впродовж ночі. Тверду речовину очищали за допомогою флеш- хроматографії (дихлорметан/метанол 70:1). Фракції, які містять продукт, концентрували, і залишок піддавали екстрактивному перемішуванню в етанолі, фільтрували, промивали етанолом і сушили у високому вакуумі. Це давало 141 мг (42 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-547 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (І, ЗН), 1.86-1.96 (т, 2Н), 2.56 (5, 4Н, частково прихований сигналом ДМСО), 4.20 (д, 2Н), 5.04 (дип, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 7.42 (аа, 1), 7.53 (ї, 1Н), 7.62 (а, 1), 7.74 (а, 1), 7.81 (а, 1Н), 7.89 (9, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н).
Приклад 89 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (в); не щ шк М о)
І у-
М.:ш М (в);
Сї Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 80. Виходячи з 200 мг (0.63 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 75А і 191 мг (0.70 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-
З-(трифторметил)бензолу одержували 228 мг (67 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-507 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.24 (ї, ЗН), 4.10 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.49- 7.57 (т, 2Н), 7.62 (й, 1Н), 7.74-7.84 (т, 2Н), 7.98 (0, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н).
Приклад 90 етил. 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) /- СН, (в) се у-
М о)
Е Е
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Виходячи з 122.5 мг (0.37 ммоль) етил 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 46А і 105 мг (0.41 ммоль) 1-(бромметил)-3-фтор- 2-(трифторметил)бензолу одержували 73 мг (35 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.92 хв; т/2-505 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 2 1.23 (ї, ЗН), 1.43 (Її, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 4.33 (д, 2Н), 5.21 (г. 5, 2Н), 7.22 (й, 1Н), 7.36-7.46 (т, 2Н), 7.67 (д, 1Н), 7.76 (а, 1Н), 7.84-7.90 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.51 (5,1Н).
Приклад 91 етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-етил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); у/чеН,; (6) не ЩІ
КІ од; (в) (о -
М о)
СІ Б Е
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 80. Виходячи з 122.5 мг (0.37 ммоль) етил 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 46А і 112 мг (0.41 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3- (трифторметил)бензолу після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 30:1) одержували 52 мг (27 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-521 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 2 1.23 (ї, ЗН), 1.43 (1, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 4.34 (д, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.43 (ад, 1), 7.53 (1, 1Н), 7.61 (а, 1Н), 7.76 (9, 1Н), 7.81 (9, 1), 7.88 (й, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.50 (5, 1Н).
Приклад 92 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-П1-(циклопропілметил)-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); учеН,; (в) ти (в) щ - З
М є)
Е СІ
ЕЕ
200 мг (0.56 ммоль) етил 1-(/1-(циклопропілметил)-1Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 56А спочатку завантажували в 7.1 мл ДМФА.
Додавали 156 мг (1.13 ммоль) карбонату калію, 9 мг (0.05 ммоль) йодиду калію і 261 мг (чистота 65 9, 0.62 ммоль) 1-(бромметил)-3-хлор-2-(трифторметил)бензолу, і суміш нагрівали до 60 С впродовж 5 год. Охолоджену реакційну суміш домішували до води, двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок перемішували в етанолі, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили з використанням помпи високого вакууму. Це давало 137 мг (4495 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки. Фільтрат концентрували і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 50:11). Таким чином можна було виділити додаткові 56 мг зазначеної в заголовку сполуки (загальний вихід 61 95 від теорії).
РХ-МС (метод 3): Ке1.29 хв; т/2-547 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0.40-0.48 (т, 2Н), 0.51-0.58 (т, 2Н), 1.23 (ї, ЗН), 1.27- 1.37 (т, 1Н), 4.14-4.24 (т, 4Н), 5.23 (5, 2Н), 7.36 (й, 1Н), 7.42 (аа, 1Н), 7.56-7.68 (т, 2Н), 7.81 (а, 1Н), 7.87 (0, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Н).
Приклад 93 етил о //1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); / чен,» сн, о
І- у- -е
М є) ває
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 80. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 51А і 162 мг (0.64 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3- (трифторметил)бензолу після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії
(дихлорметан/метанол 50:1) одержували 90 мг (29 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-1.04 хв; т/2-515 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): 5 |м.ч.| 2 1.22 (І, ЗН), 1.56 (й, 6Н), 2.46 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 4.82 (5рі, 1Н), 5.09 (5, 2Н), 7.32-7.46 (т, ЗН), 7.60 (а, 1), 7.80 (а, 1), 7.89 (а, 1Н), 8.48 (а, 2Н).
Приклад 94 етил 1-11,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Ф) / чен; (в)
Нас, т
М М (в)
М є) о
СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 2 год. Виходячи з 160 мг (0.42 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо- 1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 87А і 117 мг (0.46 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-«трифторметил)бензолу одержували 195 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.10 хв; т/2-553 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.26 (5, ЗН), 3.30 (5, ЗН), 4.20 (а, 2Н), 5.08 (в, 2Н), 7.15 (9, 1Н), 7.23 (аа, 1Н), 7.29 (а, 1), 7.31-7.39 (т, 2Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 95 етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) / лиц (в)
НС, т
М М (в) ох у-м 9
СН,
Е СІ
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив 2 год. Виходячи з 160 мг (0.42 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо- 1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 87А і 194 мг (чистота 6595, 0.46 ммоль) 1-(бромметил)-3-хлор-2- (трифторметил)бензолу (одержання: див. МО 2004/52858, сторінка 149, приклад 176) після додаткового очищення за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан/метанол 250:1) одержували 120 мг (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.11 хв; т/2-573 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 3.27 (5, ЗН), 3.30 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.21 (Бг.5, 2Н), 7.17 (а, 1Н), 7.21 (да, 1н), 7.26 (а, 1нН), 7.32 (а, 1Н), 7.56-7.67 (т, 2Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 96 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
(Ф) / чен, (в,
Не, т
М М (в, ой у-м 8
СН,
СІ Б Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Виходячи з 160 мг (0.42 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 87А і 126 мг (0.46 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу одержували 167 мг (69 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-573 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (1, ЗН), 3.27 (5, ЗН), 3.31 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.16 (а, 1Н), 7.22 (ад, 1Н), 7.27 (а, 1Н), 7.49-7.60 (т, 2Н), 7.80 (9, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 97 етил /1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер) (в); у/учеН,; (в, не щ
Зх
М М (в,
Оо- ц - й о ол сн,
Е ши:
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 42 (метод А). Виходячи з 200 мг (0.52 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 87А і 127 мг (0.63 ммоль) (15)-4--(трифторметил)індан-1-олу з прикладу 14А одержували 149 мг (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.15 хв; т/2-565 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч| - 1.22 (І, ЗН), 2.35-2.43 (т, 1Н), 2.43-2.48 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.03-3.15 (т, 1Н), 3.22-3.27 (т, АН), 3.29 (в, ЗН), 4.17 (ад, 2Н), 6.31-6.59 (т, 1Н), 7.09-7.31 (т, ЗН), 7.36 (І, 1Н), 7.47 (а, 1Н), 7.53 (9, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Приклад 98 етил 1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
О 0/7 (в,
М М є,
ЦІ -
З о не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 80. Виходячи з 200 мг (0.63 ммоль) етил 1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 88А і 175 мг (0.69 ммоль) 1-(бромметил)-2- метил-3-«(трифторметил)бензолу одержували 204 мг (65 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-490 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 7.36 (1), 7.42 (а, 1), 7.60 (а, 1Н), 7.73 (аа, 1Н), 8.22 (а, 1Н), 8.41 (0, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 9.54 (5, 1Н).
Приклад 99 етил 1-(4-метилхінолін-7-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М. (о); (в) не -
М (в) / у-я -М (в) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 80. Виходячи з 200 мг (0.61 ммоль) етил 1-(4-метилхінолін-7-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу УЗА і 171 мг (0.67 ммоль) 1-(бромметил)-2- метил-3-«трифторметил)бензолу одержували 230 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.13 хв; т/2-498 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.24 (Її, ЗН), 2.47 (5, ЗН), 2.74 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.43-7.47 (т, 1Н), 7.48-7.51 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.77-7.81 (т, 1Н), 8.22-8.27 (т, 2Н), 8.62 (5, 1Н), 8.85 (0, 1Н).
Приклад 100 етил 1-(1-метил-2-оксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-б-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
М о (в,
Нас --
М М (в, о- д- (в, (в,
Е не
З
Є
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Час реакції становив приблизно 16 год. Виходячи з 200 мг (0.57 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо- 1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-б6-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 92А і 161 мг (0.63 ммоль) 1-(бромметил)-2-метил-3-«трифторметил)бензолу одержували 255 мг (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-518 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води), 4.20 (д, 2Н), 5.07 (5, 2Н), 5.30 (5, 2Н), 7.24 (а, 1Н), 7.30-7.А41 (т, 2Н), 7.47 (й, 1Н), 10. 7.54-7.62 (т, 2Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 101 етил 1-41-метил-2-оксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-б-іл)-2,4-діоксо-3-((1 Н8)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Ф) ут еН,; (в)
Не -
М М (в) 0-4 у-ї
Е
Є
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 67. Виходячи з 200 мг (0.56 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-б6-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 92А і 140 мг (0.69 ммоль) (15)- 4-(трифторметил)індан-1-олу з прикладу 14А після очищення за допомогою ВЕРХ (метод 8) одержували 160 мг (51 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-530 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.) - 1.36 (ї, ЗН), 2.37-2.48 (т, 1Н), 2.53-2.60 (т, 1Н), 3.08-3.19 (т, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.45-3.58 (т, 1Н), 4.36 (ад, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 6.61-6.73 (т, 1Н), 7.03 (0, 1), 7.13 (5, 1Н), 7.26 (й, ЗН, частково прихований сигналом СНІ»), 7.47 (а, 1Н), 8.26-8.30 (т, 1Н).
Питоме оптичне обертання: «ро - 124.4", (хлороформ, с-0.360 г/100 мл).
Приклад 102 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не хо (в);
Нн -- од
М М (в); о у-я (в);
Не г Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 80. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу УТА і 162 мг (0.64 ммоль) 1- (бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу одержували 267 мг (89 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-516 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| 2 1.23 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 2.58 (, 2Н), 2.92 (І, 2Н), 3.28 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.08 (в, 2Н), 7.22 (а, 1Н), 7.31-7.39 (т, 2Н), 7.40-7.46 (т, 2Н), 7.60 (й, 1Н), 8.41 (5,1Н).
Приклад 103 етил /1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-«трифторметил)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (ЕЕ енантіомер) (в) / сн; (в)
Нас, --
М М (в); о у-я
Е ме 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 91А і 475 мг (1.81 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в суміш ТГФ/ДМФА 1:1 (7.6 мл) в атмосфері аргону. По краплях додавали 235 мг (1.16 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату і потім додавали 141 мг (0.69 ммоль) (15)-4-(трифторметил)індан-1-олу з прикладу 14А. Реакційну суміш перемішували при
КТ впродовж 16 год. З метою виділення продукту суміш домішували до 1М хлористоводневої кислоти і розбавляли етилацетатом, і фази розділяли. Органічну фазу послідовно двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 125 мг (4095 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.09 хв; т/2-528 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б |м.ч.) - 1.36 (1, ЗН), 2.38-2.50 (т, 1Н), 2.53-2.61 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 2.67 (І, 2Н), 2.94 (І, 2Н), 3.08-3.19 (т, 1Н), 3.36 (5, ЗН), 3.46-3.58 (т, 1Н), 4.36 (д, 2Н), 6.62-6.74 (т, 1Н), 7.05 (а, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 7.18-7.23 (т, 1Н), 7.24-7.30 (т, 2Н), 7.47 (а, 1Н), 8.29 (5, 1Н).
Питоме оптичне обертання: «ар - 128.57, (хлороформ, с-0.415 г/100 мл).
Приклад 104 етил 1-(6-фтор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер)
(в); учон,;
Е (в, не щ шх М о)
Ж /д є) М є) сн,
Е ши 200 мг (0.55 ммоль) етил 1-(6-фтор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 95А і 434 мг (1.66 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в суміш ТГФ/ДМФА 1:1 (7.3 мл) в атмосфері аргону і охолоджували до -30 76. Додавали по краплях 218 мкл (1.10 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату, і потім розчин 134 мг (0.66 ммоль) (15)-4-(трифторметил)індан- 1- олу з прикладу 14А в З мл ТГФ. Реакційну суміш нагрівали до КТ і перемішували при КТ впродовж 30 хв. З метою виділення продукту реакційну суміш охолоджували до 0 "С, змішували з 5 мл 1М хлористоводневої кислоти, потім екстрагували при КТ етилацетатом. Органічну фазу послідовно двічі промивали 1М хлористоводневою кислотою і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок піддавали екстрактивному перемішуванню з етанолом, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і відкидали. Фільтрат концентрували на роторному випарнику, розчиняли в невеликій кількості дихлорметану і очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: дихлорметан/метанол 120:1-» 20:1). Одержаний продукт сушили у ВВ, потім перемішували в 10 мл суміші циклогексан/етилацетат 1:11. Тверду речовину відфільтровували і сушили у ВВ. Це давало 146 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-547 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 2.30-2.42 (т, 1Н), 2.52-2.53 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.04-3.15 (т, 1Н), 3.22-3.30 (т, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 3.35 (5,
ЗН), 4.19 (д, 2Н), 6.37-6.57 (т, 1Н), 7.33-7.50 (т, 4Н), 7.54 (0, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 105 етил 3-((З-хлор-4-метил-2-тієніл)уметил|-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-
Б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); уче; (в, не щ "М М (в,
Ж ді є) М є) сн 5
І Х хх СІ
СН, 45 мкл (0.23 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату по краплях додавали до розчину, спочатку завантаженого в атмосфері аргону, 33 мг (0.20 ммоль) (З3-хлор-4-метил-2- тієнілуметанолу з прикладу 96А і 74 мг (0.28 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ при КТ. Через 5 хв додавали 65 мг (0.18 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. З метою виділення продукту додавали З краплі 1 н. хлористоводневої кислоти, і усю реакційну суміш розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Фракції, які містять продукт, концентрували на роторному випарнику і залишок перемішували в діетиловому ефірі. Тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили у високому вакуумі. Це давало 26 мг (26 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.00 хв; т/2-489 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.23 (ї, ЗН), 2.12 (5., ЗН), 3.30 (5., ЗН, частково прихований сигналом води), 3.37 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.19 (5., 2Н), 7.14-7.23 (т, 1Н), 7.24-7.32 (т, 2Н), 7.38 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 106 етил 3-(4,6-дифтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в) угону» (в,
Не, т
М М (в,
А. ді о й о сн,
Е
Е
229 мкл (1.16 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату по краплях додавали до розчину, спочатку завантаженого в атмосфері аргону при -40 "С, 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 2А і 457 мг (1.74 ммоль) трифенілфосфіну в 16 мл суміші ТГФ/УДМФА 11. Додавали 128 мг (1.16 ммоль) 4,6-дифторіндан-1-олу з прикладу 97А. Реакційну суміш нагрівали до КТ і додатково перемішували впродовж ночі. З метою виділення продукту при охолодженні льодом додавали 5 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш додатково перемішували впродовж 15 хв, потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Це давало 178 мг (61 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-497 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.22 (І, ЗН), 2.35-2.48 (т, 2Н), 2.84-2.96 (т, 1Н), 3.02- 25... 3.16 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 6.25-6.55 (т, 1Н), 6.93-7.08 (т, 2Н), 7.13-7.30 (т, 2Н), 7.31-7.45 (т, 1Н), 8.33 (5, 1Н).
Приклад 107 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(б-метил-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); у/ чен,» (в, не щ шнх М о
А. 'д (в, й (в, сн, зо нс
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 106. Виходячи з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2А і 112 мг (0.75 ммоль) 6- метиліндан-1-олу з прикладу 100А одержували 130 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-475 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.21 (1, ЗН), 2.25 (5, ЗН), 2.31-2.43 (т, 2Н), 2.79-2.91 (т, 1Н), 3.04-3.18 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 6.24-6.51 (т, 1Н), 6.93-7.01 (т, 2Н), 7.09 (а, 1Н), 7.14-7.29 (т, 2Н), 7.31-7.47 (т, 1Н), 8.31 (5, 1Н).
Приклад 108 етил 3-(4,6-дифтор-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол- б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); / чен,» (в, не шк шн М о
А ді є) З є)
Е
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 103, але час реакції становив 1 год. і виходили з 200 мг (0.57 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу З1А і 127 мг (0.74 ммоль) 4,6б-дифторіндан-і-олу з прикладу 97А. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 173 мг (57 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-500 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.23 (Її, ЗН), 2.35-2.48 (т, 2Н), 2.84-2.96 (т, 1Н), 3.00- 3.15 (т, 1Н), 3.44 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 6.27-6.52 (т, 1Н), 6.93-7.07 (т, 2Н), 7.39-7.65 (т, 2Н), 7.76- 7.92 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н).
Приклад 109 етил 3-(б-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); / лице (в);
Нас, щ
М М (в);
А. й є) З є) не
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 108. Виходячи з 200 мг (0.57 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу З1А і 111 мг (0.74 ммоль) 6- метиліндан-1-олу з прикладу 100А одержували 131 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.11 хв; т/2-478 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.22 (ї, ЗН), 2.24 (5, ЗН), 2.31-2.43 (т, 2Н), 2.79-2.91 (т, 1Н), 3.01-3.17 (т, 1Н), 3.44 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 6.21-6.51 (т, 1Н), 6.91-7.02 (т, 2Н), 7.09 (а, 1Н), 7.42 (а, 1Н), 7.48-7.63 (т, 1Н), 7.77-7.92 (т, 1Н), 8.38 (5, 1Н).
Приклад 110 етил о 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(б-фтор-4-(трифторметил)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
(в); / чен»; (в); не щ ше М о
А. у о) М о) сн,
Е
Е
Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 108. Виходячи з 60 мг (0.17 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 2А і 50 мг (0.22 ммоль) 6- фтор-4-«трифторметил)індан-ї-олу з прикладу 98А одержували 68 мг (71905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): Кее2.38 хв; т/2-547 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) 2 1.23 (ї, ЗН), 2.33-2.46 (т, 1Н), 2.48-2.60 (т, 1Н), 2.95-3.07 (т, 1Н), 3.26-3.40 (т, 7Н), 4.21 (д, 2Н), 6.47-6.57 (т, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.92-7.01 (т, ЗН), 7.08-7.17 (т, 1Н), 8.24 (5, 1Н).
Приклад 111 трет-бутил 6-(5-(етоксикарбоніл)-2,4-діоксо-3-(1 8)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл|-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1-карбоксилат (К енантіомер) (в) учтеН,» (в) не ш
З "М М (ФІ
А. й є) ре є) о (в)
АХосн Е
К! Е
Що С Й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 108, але з початковим охолодженням на льодяній бані. Виходячи з 2.50 г (5.80 ммоль) трет- бутил 6-(5-(етоксикарбоніл)-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл|-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-1-карбоксилату з прикладу 1014А і 1.29 г (6.39 ммоль) 4-(трифторметил)індан- 1-олу (5 енантіомер) з прикладу 14А одержували 2.29 г (61 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.24 хв; т/2-615 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.21 (1, ЗН), 1.56 (5, 9Н), 2.35-2.43 (т, 1Н), 2.43-2.48 (т, 1Н), 3.02-3.14 (т, 1Н), 3.21-3.30 (т, 1Н), 3.32 (рг.5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 6.33-6.59 (т, 1Н), 7.26- 7.45 (т, ЗН), 7.46-7.58 (т, 2Н), 7.77-7.96 (т, 1Н), 8.32 (5, 1Н).
Приклад 112 етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (ЕЕ енантіомер)
(в); / сн, (в,
Не, шк
М М (в,
А. т у (Ф) М
Н (в,
Е ши: 2.29 г (3.73 ммоль) сполуки з прикладу 111 перемішували в 50 мл дихлорметану і 50 мл трифтороцтової кислоти при КТ впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували насухо на роторному випарнику. Залишок домішували до етилацетату і 1М розчину карбонату натрію.
Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок сушили у ВВ. Це давало 1.66 г (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.03 хв; т/2-515 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.чДе 1.22 (ї, ЗН), 2.34-2.55 (т, 2Н), 3.01-3.15 (т, 1Н), 3.21- 3.33 (т, 1Н), 3.30 (5, ЗН), 4.17 (ад, 2Н), 6.46 (Брг. т., 1Н), 7.06-7.23 (т, 2Н), 7.36 (І, 1Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 8.31 (5, 1Н), 11.12 (рг.5, 1Н).
Приклад 113 етил 1-(3-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(1 Н)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер) (в); /чеН,; (в);
На, т
М М (в);
А. й (в); х. (в); сн,
Е й Е 100 мг (0.19 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-
І4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (Кк енантіомер) з прикладу 112 спочатку завантажували в ДМФА (3 мл). Додавали 36 мг (0.23 ммоль) йодетану і 126 мг (0.38 ммоль) карбонату цезію. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 60 "С впродовж 1 год. Охолоджену до КТ реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 77 мг (72 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): Ке2.40 хв; т/2-543 (МН). "Н 'ЯМР (400 МГц, СО2сСі»): 6 (м.ч - 1.22 (ї, 6Н), 2.31-2.А45 (т, 1Н), 2.45-2.56 (т, 1Н), 2.99-3.12 (т, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 3.35-3.43 (т, 1Н), 3.82 (а, 2Н), 4.20 (ад, 2Н), 6.48-6.59 (т, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 6.91-6.98 (т, 2Н), 7.17-7.29 (т, 2Н), 7.41 (0, 1Н), 8.24 (5, 1Н).
Приклад 114 етил 1-(3-ізопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (к енантіомер)
Осн» (в)
Нас, щ
М М о)
А. я (в) М (в) сн, не
Е ши
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 113. Виходячи з 200 мг (0.30 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-3-(4--трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату (К енантіомер) з прикладу 112 і 79 мг (0.46 ммоль) 2-йодпропану одержували 125 мг (57 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.17 хв; т/2-557 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) 2 1.23 (ї, ЗН), 1.40-1.44 (т, 6Н), 2.31-2.43 (т, 1Н), 2.45-2.57 (т, 1Н), 3.00-3.12 (т, 1Н), 3.30 (5, ЗН), 3.34-3.46 (т, 1Н), 4.20 (д, 2Н), 4.49-4.59 (т, 1Н), 6.47-6.60 (т, 1Н), 6.93 (5, ЗН), 7.17-7.28 (т, 2Н), 7.41 (0, 1Н), 8.23 (5, 1Н).
Приклад 115 етил 1-І1-метил-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5б-іл|- 2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-"трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш)
Осн» (6)
Нас, т
М М (6)
А. М (в) М (в) щі) й Е
Е й ШИ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 113, а час реакції становив 16 год. Виходячи з 250 мг (0.48 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (К енантіомер) з прикладу 112 і 112 мг (0.58 ммоль) 3-бром- 1,1,1-трифторпропан-2-олу (рацемату) одержували 186 мг (57905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-627 (МН). "Н 'ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч - 1.23 (1, ЗН), 2.28-2.43 (т, 1Н), 2.44-2.57 (т, 1Н), 2.98-3.12 (т, 1Н), 3.33-3.44 (т, 4Н), 4.00-4.10 (т, 1Н), 4.11-4.24 (т, ЗН), 4.25-4.47 (т, 2Н), 6.47-6.60 (т, 1Н), 6.94-7.06 (т, ЗН), 7.17-7.29 (т, 2Н), 7.41 (0, 1Н), 8.21 (5, 1Н).
Приклад 116 етил 1-(1-метил-2-оксо-3-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо- 3-К18)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (К енантіомер)
(в); / чен,» (в,
НС, т
М М (в,
А. у є) М є) ще Е
Е
Е Е Е
250 мг (0.48 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-
І4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (Кк енантіомер) з прикладу 112, 317 мг (0.97 ммоль) карбонату цезію, 2 мг (12 ммоль) йодиду калію і 103 мг (0.58 ммоль) 3-бром-1,1,1-трифторпропану в 7.5 мл ДМФА перемішували при 60 "с.
Оскільки перетворення через 16 годин відбулося не повністю, додатковий 1 екв. кожного з карбонату цезію і 3-бром-1,1,1-трифторпропану додавали через 16 год., і знову через 40 год., і суміш перемішували при 60 "С впродовж ночі. Потім охолоджену до КТ реакційну суміш розбавляли етилацетатом і двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли на роторному випарнику. Залишок перемішували в МТВЕ і утворену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням.
Твердою речовиною був реагент, що не прореагував (88 мг). Фільтрат концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 106 мг (35 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): К-1.19 хв; пт/2-611 (МАН) к.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.22 (Її, ЗН), 2.36-2.44 (т, 1Н), 2.44-2.48 (т, 1Н), 2.69- 2.82 (т, 2Н), 3.03-3.15 (т, 1Н), 3.23-3.30 (т, 1Н), 3.37 (5, ЗН), 4.10 (ї, 2Н), 4.18 (д, 2Н), 6.36-6.55 (т, 1Н), 7.17-7.32 (т, 2Н), 7.37 (ї, 1Н), 7.45-7.51 (т, 2Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 8.35 (5, 1Н).
Приклад 117 етил 1-(3-циклопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 2)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер) о Ге» (6)
Нас, щ
М М о)
Ж й ом о в
Е ши
Суміш 100 мг (0.19 ммоль) сполуки з прикладу 112, 33.4 мг (0.39 ммоль) циклопропілборонової кислоти, 24 мг (0.19 ммоль) ацетату міді(), 41.2 мг (0.39 ммоль) карбонату натрію, 31 мкл (0.39 ммоль) піридину в 2 мл толуолу перемішували при 70" впродовж б год. Потім охолоджену до КТ реакційну суміш розбавляли етилацетатом і двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (метод 8). Це давало 90 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-555 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) - 0.92-1.01 (т, 2Н), 1.04-1.11 (т, 2Н), 1.31 (1, ЗН), 2.39-2.51 (т, 1Н), 2.53-2.65 (т, 1Н), 2.86 (Бг. 5рі, 1Н), 3.08-3.21 (т, 1Н), 3.36 (5, ЗН), 3.42-3.55 (т, 1Н), 4.29
(а, 2Н), 6.55-6.68 (т, 1Н), 6.96-7.05 (т, 2Н), 7.11-7.16 (т, 1Н), 7.27-7.32 (т, 1Н), 7.33 (й, 1Н), 7.49 (а, 1Н), 8.32 (5, 1Н).
Приклад 118 етил 1-ІЗ-«ціаанометил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-3-К1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (Кк енантіомер) (в; / чен; (в);
Нас, т
М М (в);
ХМ /д є) М є) й
М 4 Е
ЕЕ
200 мг (0.38 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-
І4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (Кк енантіомер) з прикладу 112 спочатку завантажували в ацетонітрил (3.7 мл), і додавали 93 мг (0.77 ммоль) бромацетонітрилу і 161 мг (1.16 ммоль) карбонату калію. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 70 С впродовж 2 год. Охолоджену до КТ реакційну суміш домішували до З мл 1 н. хлористоводневої кислоти і перемішували впродовж 10 хв. Усю суміш безпосередньо розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 180 мг (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-554 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.22 (Її, ЗН), 2.38-2.47 (т, 2Н), 3.03-3.15 (т, 1Н), 3.23- 3.28 (т, 1Н), 3.40 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 5.13 (5, 2Н), 6.35-6.56 (т, 1Н), 7.26-7.40 (т, ЗН), 7.46-7.61 (т, ЗН), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 119 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-І(7-(трифторметил)-2,3- дигідро-1-бензофур-3-илі|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в); /чУН,» (в); не щ
З "М М Ге)
А й (в); З (в); (в);
Е
Е Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 108. Виходячи з 71 мг (0.20 ммоль) етил 1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу З1А і 50 мг (0.24 ммоль) 7- (трифторметил)-2,3-дигідро-1-бензофуран-3-олу (рацемату) з прикладу 99А одержували 35 мг (31 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): Ке2.35 хв; т/2-534 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСіг): б (м.ч.| 2 1.24 (ї, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.22 (а, 2Н), 4.69-4.75 (т, 1Н), 4.79 (І, 1Н), 6.75-6.82 (т, 1Н), 6.87 (1, 1Н), 7.05 (а, 1Н), 7.22 (аа, тн), 7.30 (а, 1Н), 7.33-7.38 (т, 2Н), 8.21 (5, 1Н).
Приклад 120 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(5-метоксі-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Оу сн» (в)
НС, щ
М М о
ХМ 'ді
М о) Її о) сн,
СН, (в);
В атмосфері аргону, 200 мг (0.58 ммоль) сполуки з прикладу 2А і 457 мг (1.74 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 8 мл ДМФА і 8 мл ТГФ їі охолоджували до -40 "С.
По краплях додавали 229 мкл (1.16 ммоль) дізопропілазодикарбоксилату, потім 155 мг (чистота 80 95, 0.76 ммоль) сполуки з прикладу 102А. Охолодну баню видаляли і суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Потім додавали 25 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш перемішували впродовж додаткових 15 хв. З метою виділення продукту до реакційної суміші при охолодженні льодом додавали 5 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш додатково перемішували впродовж 15 хв, і потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали 1 н. хлористоводневою кислотою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію, потім насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 89 мг (30 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.96 хв; т/2-491 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.чДе 1.22 (ї, ЗН), 2.24-2.48 (т, 2Н), 2.80-2.96 (т, 1Н), 3.09- 3.21 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.36 (5, ЗН), 3.72 (5, ЗН), 4.17 (д, 2Н), 6.25-6.48 (т, 1Н), 6.69 (ад, тн), 6.78 (5, 1Н), 7.04 (а, 1Н), 7.10-7.29 (т, 2Н), 7.37 (рг.5, 1Н), 8.30 (5, 1Н).
Приклад 121 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но ще нс ЩІ кіш
М ; о ри " є) М є) сн, нс Е
Е
5.60 г (10.84 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2- метил-3-(трифторметил)-бензил|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 1 спочатку завантажували в 78 мл льодяної оцтової кислоти і 39 мл конц. хлористоводневої кислоти і перемішували при 120 "С впродовж 1 год. Потім охолоджену до КТ суміш домішували до води, і осад відфільтровували з відсмоктуванням. Тверду речовину послідовно промивали водою і МТВЕ і потім сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 5.11 г (96 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-489 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.31 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.11 (5, 2Н), 7.22- 7.30 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, ЗН), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.73 (Брг.5, 1Н).
Приклад 122 3-(2,3-біс(трифторметил)бензилі-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не щ
З
М М (в); 4. уд є) М є)
СН,
Е Е Е
ЕЕ є
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 114 мг (0.20 ммоль) етил 3-(2,3-бісстрифторметил)бензил|-1-(1,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 8 одержували 92 мг (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-543 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.27 (т, 2Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.37-7.40 (т, 1Н), 7.73-7.77 (т, 1Н), 7.82-7.88 (т, 1Н), 7.96-8.00 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.73 (бг.5, 1Н).
Приклад 123
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не щ
З
М М (в);
АХ. у є) М є)
СН, (Ф Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 200 мг (0.37 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 2 одержували 67 мг (88 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.21 хв; т/2-509 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.18 (5, 2Н), 7.22-7.30 (т, 20.2Н), 7.38-7.А41 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.72 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 124 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не щи
З М М о
А. - є) М є)
СН.
С С
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу
121. Виходячи з 200 мг (0.40 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу
З одержували 147 мг (78 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.00 хв; т/2-475 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.13 (5, 2Н), 7.22-7.30 (т,
ЗН), 7.31-7.37 (т, 1Н), 7.38-7.А41 (т, 1Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 125 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не щи
З М М (в)
А у є) М є)
СН, Е
Е Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 170 мг (0.33 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 5 одержували 141 мг (87 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-493 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.22 (5, 2Н), 7.19-7.30 (т,
ЗН), 7.36-7.45 (т, 2Н), 7.63-7.71 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 126 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-фтор-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но - н.с щи зх
М М (6) ра уд (6) у (в) сн,
Е БЕ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 161 мг (0.31 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-3-(2-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 4 одержували 115 мг (76 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-493 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.34 (5, ЗН), 3.36-3.39 (т, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.21-7.29 (т, 2Н), 7.38 (5, 2Н), 7.65-7.74 (т, 2Н), 8.42 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 127 3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) несе щ ше М о
АХ М
(в) у (в)
СН,
СІ
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 30 хв. Виходячи з 110 мг (0.22 ммоль) етил 3-(2-хлор-3,6- дифторбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 6 одержували 80 мг (76 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кее0.93 хв; т/2-477 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 3.2-3.4 (2 5, прихований сигналом води), 5.24 (5, 2Н), 7.14-7.19 (т, 1Н), 7.23-7.32 (т, 2Н), 7.32-7.36 (т, 1Н), 7.40-7.48 (т, 1Н), 8.39 (в, 1Н), 12.74 (рг.5, 1Н).
Приклад 128 3-(3З-хлор-2-метилбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не шк
З М М о
А. М (в); т (в)
СН. де; (Фі
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 30 хв. Виходячи з 75 мг (0.16 ммоль) етил 3-(3-хлор-2-метилбензил)- 1-(11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 7 одержували 62 мг (87 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.96 хв; т/2-455 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 2.41 (5, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.08 (5, 2Н), 7.06- 7.09 (т, 1Н), 7.17 ( 1Н), 7.22-7.29 (т, 2Н), 7.33-7.37 (т, 1Н), 7.39-7.42 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 12.73 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 129 3-(З-хлор-5-фторбензил)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); но щ ше М є) Е
А. уд є) й є)
СН,
СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу
121. Час реакції становив 45 хв. Виходячи з 244 мг (0.50 ммоль) етил 3-(3З-хлор-5-фторбензил)- 1-(11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 9 одержували 198 мг (8595 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-459 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.31 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.02-5.09 (т, 2Н), 7.19-7.33 (т, 4Н), 7.33-7.38 (т, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 8.39 (в, 1Н), 12.73 (5, 1Н).
Приклад 130 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-5- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не щи
Зх
М М (в); Е
А. ді є) у є)
СН,
Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Час реакції становив 45 хв. Виходячи з 268 мг (0.51 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 10 одержували 215 мг (8495 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.00 хв; т/2-493 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 3.31 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.15 (5, 2Н), 7.23 (ай, 1Н), 7.28 (а, 1), 7.38 (а, 1Н), 7.54 (а, 1Н), 7.58-7.65 (т, 2Н), 8.40 (5, 1Н), 12.73 (в, 1Н).
Приклад 131 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6) не щи ше М о
АХ ді о у о
СН,
Е Е
Е
103 мг (0.19 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 11 спочатку завантажували в суміш ацетонітрил/вода 1.5:1 (2.5 мл), додавали 36 мг (0.43 ммоль) гідрокарбонату натрію і суміш перемішували при 80 С впродовж 4 год.
Охолоджену реакційну суміш підкисляли 1 н. хлористоводневою кислотою і двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок розділяли за допомогою ВЕРХ (метод 7). Фракції, що містять продукт, майже повністю концентрували на роторному випарнику, і осаджену тверду речовину відфільтровували і сушили з вкористанням помпи високого вакууму. Це давало 32 мг (33 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-501 (МАН).
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б |м.ч| - 2.39-2.46 (т, 1Н), 2.46-2.48 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.04-3.16 (т, 1Н), 3.23-3.29 (т, 1Н, частково прихований сигналом води), 3.31 (5, ЗН), 3.35-3.38 (т, ЗН), 6.36-6.60 (т, 1Н), 7.13-7.29 (т, 2Н), 7.31-7.42 (т, 2Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 8.38 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 132 1-(11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(1 2)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) но (6)
Нас, щ
М М о
Ж /д (в) у (в) сн,
Е
ЕЕ
4.20 г (7.79 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 13 перемішували з 40 мл льодяної оцтової кислоти і 20 мл конц. хлористоводневої кислоти при температурі дефлегмації впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, потім розбавляли 300 мл води. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали невеликою кількістю води і сушили у ВВ. Одержану таким чином тверду речовину перемішували з 45 мл толуолу. Спочатку речовина розчинялася повністю, але через декілька хвилин утворювалася кристалічна тверда речовина. Суміш охолоджували до
ОС ої перемішували при цій температурі впродовж 30 хв. Потім, тверду речовину відфільтровували, промивали 5 мл толуолу і сушили у ВВ. Це давало 3.17 г (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-501 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б (м.чДе- 2.38-2.46 (т, 1Н), 2.46 - 2.60 (т, 1Н частково прихований під сигналом ДМСО), 3.10 (а, 1), 3.23-3.35 (т, 1Н частково прихований під сигналом ДМСО), 3.31 (5, 4Н), 3.36 (5, ЗН), 6.36-6.60 (т, 1Н), 7.12-7.30 (т, 2Н), 7.31-7.43 (т, 2Н), 7.48-7.58 (т, 2Н), 8.38 (5, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): б |м.чДе 2.42-2.53 (т, 1Н), 2.60-2.72 (т, 1Н), 3.11-3.25 (т, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.41 (в, ЗН), 3.45-3.55 (т, 1Н), 6.59-6.71 (т, 1Н), 6.94 (ру. 5, 1Н), 7.04 (в, 2Н), 7.28- 7.41 (т, 2Н), 7.54 (0, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 12.45 (рег. 5, 1Н).
В аналогічному експерименті, можна було виділити фракцію з чистотою 99 95. Для цієї партії, виміряне питоме оптичне обертання становило:
Питоме оптичне обертання: «а о29 - 110.6", (метанол, с-0.405 г/100 мл).
Рентгеноструктурний аналіз в комплексі з хімазою підтвердив К-конфігурацію для цього енантіомера.
Приклад 133 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(1 5)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (5 енантіомер)
но (в, не щ ше М о
А. /д є) М є)
СН,
Е
Е Е
5.10 г (9.65 ммоль) сполуки з прикладу 12 перемішували в 50 мл льодяної оцтової кислоти і 25 мл конц. хлористоводневої кислоти при температурі дефлегмації впродовж 15 хв. Після охолодження до КТ, суміш розбавляли 5 мл ацетонітрилу і порціями розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 4.5 г (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-501 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): 6 (м.чДе 2.33-2.46 (т, 1Н), 2.58 (аю, 1Н), 3.04-3.16 (т, 1Н), 3.30 (в,
ЗН), 3.33 (5, ЗН), 3.36-3.47 (т, 1Н), 6.50-6.66 (т, 1 Н), 6.86 (рг.5, 1Н), 6.95 (рг. 5, 2Н), 7.20-7.33 (т, 2Н), 7.46 (0, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.38 (рг.5, 1Н).
Приклад 134 1-(6-фтор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) но
Е (в,
Не, т
М М (в,
АХ. /д є) й є)
СН,
Е
Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 120 мг (0.22 ммоль) етил 1-(6б-фтор-1,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|-А1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 104 після додаткового очищення за допомогою ВЕРХ (метод 8) одержували 92 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке-1.09 хв; т/2-519 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.ч4) - 2.31-2.43 (т, 1Н), 2.51-2.62 (т, 1Н), 3.03-3.14 (т, 1Н), 3.28 (5, ЗН), 3.29 (5, ЗН), 3.34-3.47 (т, 1Н), 6.50-6.58 (т, 1Н), 6.76-6.84 (т, 2Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.41-7.47 (т, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 12.31 (5, 1Н).
Приклад 135
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в);
М М (в); ри Й є) х. є) сн, (Фі Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 170 мг (0.30 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-діетил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 21 одержували 133 мг (82 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.20 хв; т/2-537 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| 2 1.22 (ї, 6Н), 3.82-3.96 (т, АН), 5.18 (5, 2Н), 7.21-7.27 (т, 1), 7.34 (й, 1Н), 7.43-7.48 (т, 1Н), 7.50-7.63 (т, 2Н), 7.77-7.84 (т, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 12.71 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 136 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в);
М М (в);
А. у (в); і (в);
СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 170 мг (0.31 ммоль) етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-3-(2-метил-3-«(трифторметил)-бензил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 22 одержували 144 мг (89 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-517 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.22 (Її, 6Н), 2.47 (5, ЗН), 3.84-3.95 (т, 4Н), 5.12 (5, 2Н), 20.7.22-7.26 (т, 1Н), 7.33 (5, ЗН), 7.46-7.48 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 137 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но сн, о ще «у о
АХ у о) І о сн, (Фі (Фі
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 244 мг (0.46 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-
1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 23 одержували 188 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-503 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| 2 1.22 (ї, 6Н), 3.83-3.95 (т, АН), 5.14 (5, 2Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 7.45-7.47 (т, 1Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 138 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
СН, що ще «у о
АХ т є) І є) сн, Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 167 мг (0.30 ммоль) етил 1-(1,3-діетил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 24 одержували 96 мг (61 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.24 хв; т/2-521 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.22 (ї, 6Н), 3.83-3.96 (т, 4Н), 5.23 (5, 2Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 7.37-7.48 (т, 2Н), 7.63-7.72 (т, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 139 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(3-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (6) нс т
З М М о
А. )- " о І о сн,
Е СІ й й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 73 мг (0.13 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(3-етил-1-метил- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 18 одержували 50 мг (69 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-523 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.22 (ї, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 3.88 (д, 2Н), 5.21-5.27 (т, 2Н), 7.21-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.37 (т, 1Н), 7.43-7.46 (т, 1Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 8.49 (в, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 140
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но не що
З
М М (6)
АХ 'д о І о
СН,
СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 75 мг (0.14 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензил|-1-(3-етил-1-метил- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 19 одержували 35 мг (49 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-523 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.22 (ї, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 3.88 (д, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 7.22- 7.30 (т, 2Н), 7.44-7.47 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 141 1-(З-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)- бензил|)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не щи зх
М М (в)
Ж /ді є) х є)
СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 53 мг (0.10 ммоль) етил 1-(3-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-
Б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 20 одержували 23 мг (46 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-503 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.22 (Її, ЗН), 2.47 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 3.87 (д, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.46-7.49 (т, 1Н), 7.59-7.64 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.74 (рг.в, 1Н).
Приклад 142 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но - нс що зх
М М (в)
А. Й (в) М (в)
Е
Е
ЕЕ Е (3
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 90 мг (0.15 ммоль) етил 3-(З-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(/1-метил-2-оксо- 3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 25 одержували 55 мг (61 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-577 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 3.41 (5, ЗН), 4.81 (д, 2Н), 5.22-5.26 (т, 2Н), 7.30-7.39 (т, ЗН), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 8.46 (5, 1Н), 12.74 (рг.5, 1Н).
Приклад 143
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не щи
З
М М (в)
А. 'д (в) М (в) вк
ЕЕ СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 80 мг (0.13 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(/1-метил-2-оксо- 3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 26 одержували 46 мг (57 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-577 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |м.ч.) - 3.41 (5, ЗН), 4.80 (д, 2Н), 5.17 (5, 2Н), 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 2Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.75 (рг.5, 1Н).
Приклад 144 1-П1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не т
З УМ М о
А х- М о) М о
Е Е Не г Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 41 мг (0.07 ммоль) етил 1-(/1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 27 одержували 25 мг (6395 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.33 хв; т/2-557 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |(м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 4.80 (д, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 7.31-7.43 (т, 4Н), 7.55 (5, 1Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 12.76 (рг.5, 1Н).
Приклад 145
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-(циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но ке не
М М (в);
Ж й д (в); М (в); ч СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, виходячи з 65 мг (0.11 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(3- (циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 29. Одержаний сирий продукт додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 22). Це давало 23 мг (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-549 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 (м.ч.| - 0.35-0.49 (т, 4Н), 1.14-1.26 (т, 1Н), 2.5 (5, прихований сигналом ДМСО), 3.38 (5, ЗН), 3.72 (0, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 7.22-7.31 (т, 2Н), 7.50-7.57 (т, 2Н), 7.58- 7.63 (т, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.73 (Бг.5, 1Н).
Приклад 146 1-(З-"'циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не щ
З М М о
А. д- (в) М (в) ( НС в Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 69 мг (0.12 ммоль) етил 1-ІЗ-(циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 30 після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 10) одержували 29 мг (90 Фо, 40 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-529 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.35-0.41 (т, 2Н), 0.42-0.49 (т, 2Н), 1.15-1.25 (т, 1Н), 2.47 (в, ЗН), 3.38 (5, прихований сигналом ДМСО), 3.72 (й, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.51-7.54 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 147 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(3-(циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота ін Ф) (в, не щ зх
М М о
А. у є) М є)
Й
М Е СІ
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 115 мг (0.23 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(3- (циклопропілметил)-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 31 одержували 92 мг (8495 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.13 хв; т/2-549 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.35-0.41 (т, 2Н), 0.41-0.49 (т, 2Н), 1.15-1.25 (т, 1Н), 3.4 (5, прихований сигналом води), 3.72 (а, 2Н), 5.25 (Ббг.5, 2Н), 7.22-7.31 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.49-7.52 (т, 1Н), 7.57-7.68 (т, 2Н), 8.48 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 148
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-3-(оксетан-2-ілметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
НО
(в); не що
Зх
М М о
А у і о і о СІ в Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 56 мг (0.09 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-3- (оксетан-2-ілметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 32 одержували 10 мг (1895 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): К-1.24 хв; т/2-565 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| 2 2.11-2.21 (т, 1Н), 2.26-2.36 (т, 1Н), 3.36 (5, ЗН), 3.72 (а, 1Н), 3.84-3.91 (т, 1Н), 3.93-3.99 (т, 1Н), 4.11-4.18 (т, 1Н), 5.09-5.20 (т, ЗН), 7.25-7.32 (т, 2Н), 7.43-7.46 (т, 1Н), 7.50-7.57 (т, 1Н), 7.60-7.65 (т, 1Н), 7.78-7.84 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.74 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 149 1-(3-циклобутил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота
Інф) (в, не щ зх
М М (в,
А. - є) М є) 0 не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 5.5 год. при 60 "С. Виходячи з 33 мг (0.06 ммоль) етил 1-(3- циклобутил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 33 одержували 18 мг (57 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-529 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.73-1.90 (т, 2Н), 2.21-2.31 (т, 2Н), 2.47 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 2.75-2.87 (т, 2Н), 3.34 (5, частково прихований сигналом води), 4.78-4.89 (т, 1Н), 5.12 (5, 2Н), 7.24-7.29 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.40-7.44 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.64-7.67 (т, 1Н), 8.49 (в, 1Н), 12.73 (Бг.5, 1Н).
Приклад 150 1-(3-циклопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (6) не Що кіш
М М (6)
А. уд (6) М (в) іх не Е Е
Р
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 2 год. при 60 "С. Виходячи з 141 мг (0.26 ммоль) етил 1-(3- циклопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 35 одержували 107 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.07 хв; т/2-515 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.) - 0.86-0.92 (т, 2Н), 0.99-1.05 (т, 2Н), 2.47 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 2.88-2.95 (т, 1Н), 3.31 (5, частково прихований сигналом води), 5.11 (5, 2Н), 7.25 (5, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.40-7.47 (т, 2Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.72 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 151 1-(3З-ізопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не щ зх
М М (в,
АХ. у є) М є)
Йон не З
З не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 5.5 год. при 60 "С. Виходячи з 33 мг (0.06 ммоль) етил 1-(3-ізопропіл- 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 34 одержували 25 мг (76 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.06 хв; т/2-517 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 1.44 (а, 6Н), 2.47 (5, частково прихований сигналом
ДМСО), 3.35 (5, частково прихований сигналом води), 4.55-4.64 (т, 1Н), 5.12 (в, 2Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.58-7.63 (т, 2Н), 8.47 (в, 1Н), 12.73 (Бг.5, 1Н).
Приклад 152 1-(З-метил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
Ф)
Е в пог М о
Е А. У-мМ
Ф) М в) сн, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 57 мг (0.09 ммоль) етил 1-ІЗ-метил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро- 1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 38 одержували 48 мг (8395 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-557 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.85 (д, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 7.30 (ад, 1), 7.33-7.45 (т, ЗН), 7.47-7.50 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.73 (Брг.5, 1Н).
Приклад 153 1-1-(циклопропілметил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота щі) (б)
М р "М М (б)
Ж ж є) М є)
СН,
НС є Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 52 мг (0.09 ммоль) етил 1-11-(циклопропілметил)-З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл|-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 39 після очищення за допомогою ВЕРХ (метод 8) і додаткового тонкого очищення сполуки за допомогою ВЕРХ (метод 23) одержували 19 мг (37 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-529 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): б (м.ч.| - 0.36-0.42 (т, 2Н), 0.44-0.50 (т, 2Н), 1.15-1.25 (т, 1Н), 2.47 (5, ЗН), 3.35 (бг.5, ЗН, частково прихований сигналом води), 3.77 (а, 2Н), 5.11 (в, 2Н), 7.24 (ад, 1), 7.33-7.43 (т, 4Н), 7.61 (й, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.72 (5, 1Н).
Приклад 154 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не т
З вда
І
М
Мед ї
СІ є Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 149 мг (0.29 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-1 Н- бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу (71 одержували 115 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.03 хв; т/2-480 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 4.37 (5, ЗН), 5.19 (5, 2Н), 7.51-7.58 (т, 1Н), 7.62-7.67 (т, 1Н), 7.73 (аа, 1Н), 7.79-7.84 (т, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 8.30-8.33 (т, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 12.76 (рг.5, 1Н).
Приклад 155 1-(1-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не щи
З у-м
Мед її не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 151 мг (0.31 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 72 одержували 124 мг (86 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-460 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 4.37 (5, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 7.42-7.48 (т, 1Н), 7.59-7.64 (т, 1Н), 7.70-7.76 (т, 1Н), 8.00 (9, 1Н), 8.31-8.35 (т, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 12.75 (рг.5, 1Н).
Приклад 156 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не що зх
М
Мк 7 -
СІ (Ф)
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 188 мг (0.40 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 73 одержували 143 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.00 хв; т/2-446 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 4.37 (5, ЗН), 5.14 (5, 2Н), 7.27-7.31 (т, 1Н), 7.32-7.38 20. (т, 1Н), 7.56-7.62 (т, 1Н), 7.70-7.74 (т, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 8.30-8.33 (т, 1Н), 8.61 (в, 1Н), 12.75 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 157 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); н.с у ), щи зх
М У- (в);
М
Мед її
Е
Е С
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 115 мг (0.31 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-1 Н- бензотриазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу (74 одержували 92 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.03 хв; т/2-480 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 4.37 (5, ЗН), 5.22-5.28 (т, 2Н), 7.37-7.42 (т, 1Н), 7.58- 7.68 (т, 2Н), 7.69-7.74 (т, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 8.29-8.33 (т, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 12.75 (рг.5, 1Н).
Приклад 158 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не п'тт
З ЗМ М о
І
М. М (в)
Не г Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 254 мг (0.52 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 75 одержували 212 мг (88 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.04 хв; т/2-459 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 4.10 (5, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.41-7.46 (т, 1Н), 7.52-7.56 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.76-7.80 (т, 1Н), 7.97-7.99 (т, 1Н), 8.16-68.19 (т, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 159 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1Н-бензимідазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но в)
М М (в)
Гу
М у в) сн,
СІ Б Е
Е
94 мг (0.18 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-1 Н-бензимідазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 82 в 1.5 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (0б./0б6.) нагрівали до 120 "С впродовж 30 хв.
Охолоджену реакційну суміш домішували до води і двічі екстрагували дихлорметаном, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок перемішували з етилацетатом, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням і сушили при 50 "С при зниженому тиску. Це давало 88 мг (98 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.12 хв; т/2-479 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 4.00 (5, ЗН), 5.19 (5, 2Н), 7.54 (Ї, 1Н), 7.59-7.67 (т, 2Н), 7.81 (а, 1), 7.92 (й, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 9.13 (5, 1Н).
Приклад 160 1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота ін) (в, не щ
З і о о Х-
М о
НО Б Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 170 мг (0.35 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 77 одержували 124 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.90 хв; т/2-459 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.89 (5, ЗН), 5.12 (5, 2Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 7.41-7.46 (т, 2Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 7.86-7.89 (т, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 12.72 (рг.в, 1Н).
Приклад 161 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но - н.с Щи кіш
М М (в,
Іо у-м -е
М о)
Е
Е Сї
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 82 мг (0.16 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(1-метил-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 78 одержували 52 мг (66 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.93 хв; т/2-479 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 3.89 (5, ЗН), 5.25 (Бг.5, 2Н), 7.35-7.46 (т, 2Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 7.71 (а, 1Н), 7.84-7.88 (т, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 162 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не щи зх о у-
М є)
Сї Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 120 мг (0.16 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 79 одержували 83 мг (74 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.89 хв; т/2-479 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 3.89 (5, ЗН), 5.18 (5, 2Н), 7.42-7.47 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 7.86-7.89 (т, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.51 (в, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 163 1-(2-карбамоїл-1-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но ва не
І (в, ща у-х
Ар о (в) не Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 3.5 год. при 60 "С. Виходячи з 116 мг (0.21 ммоль) етил 1-(2- карбамоїл-1-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 81 після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 9) одержували 40 мг (36 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.96 хв; т/2-502 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 2.47 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 4.16 (5, ЗН), 5.13 (5, 2Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.42-7.47 (т, 1Н), 7.54-7.58 (т, 1Н), 7.59-7.64 (т, 1Н), 7.83 (а, 1Н), 7.90-7.94 (т, 1Н), 7.96-7.99 (т, 1Н), 8.30-8.35 (т, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 164 1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, й
А. /дй -а не М о
Е
Е Е
Е
153 мг (0.30 ммоль) етил /1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 83 спочатку завантажували в 2.1 мл льодяної оцтової кислоти і 1.1 мл конц. хлористоводневої кислоти, і перемішували при 120 "С впродовж 1 год. Потім охолоджену до КТ суміш домішували до води і три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Для того, щоби видалити залишки оцтової кислоти, залишок перемішували з сумішшю метанол/дихлорметан, знову концентрували і сушили при зниженому тиску. Це давало 120 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.02 хв; т/2-491 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.36 (1, ЗН), 2.72 (5, ЗН), 4.38 (д, 2Н), 5.23 (5, 2Н), 7.23- 7.28 (т, 1Н), 7.38-7.45 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.64-7.71 (т, 1Н), 7.86-7.93 (т, 2Н), 8.54 (5, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 165 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(З-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но сн, о -О о і у-м
М о
Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 73 мг (0.15 ммоль) етил 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 90 одержували 16 мг (23 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.89 хв; т/2-477 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 (м.ч.| - 1.43 (І, ЗН), 4.33 (д, 2Н), 5.23 (5, 2Н), 7.21-7.27 (т, 1Н), 7.37-7.45 (т, 2Н), 7.63-7.71 (т, 1Н), 7.76 (0, 1Н), 7.84-7.88 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.70 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 166 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-етил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота ін Ф) (в); ст
І. у- -е
М о) -
СІ Е Е
Е
53 мг (0.10 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 91 спочатку завантажували в 0.7 мл льодяної оцтової кислоти і 0.4 мл конц. хлористоводневої кислоти, і перемішували при 120 "С впродовж 1 год. Потім охолоджену до КТ суміш домішували до води і три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8).
Це давало 37 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К0.94 хв; т/2-493 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.43 (Її, ЗН), 4.33 (д, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 7.40-7.45 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.60-7.64 (т, 1Н), 7.76 (а, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 7.86-7.88 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.48 (5,1Н).
Приклад 167 1-(1-етил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
М М (6) і. у -е
М (в)
НЄ в
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 166. Виходячи з 38 мг (0.08 ммоль) етил 1-(1-етил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 80 одержували 9 мг (25 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.94 хв; т/2-473 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.43 (Її, ЗН), 2.47 (5, ЗН), 4.33 (д, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 7.33- 7.39 (т, 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.76 (а, 1Н), 7.86-7.88 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.46 (5, 1Н).
Приклад 168 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но в)
А. у, М не М є)
СІ ЕЕ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 166. Виходячи з 114 мг (0.21 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-етил-2-метил- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 84 одержували 93 мг (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке-1.09 хв; т/2-507 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.34 (1, ЗН), 2.66 (5, ЗН), 4.33 (д, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 7.43- 207.49 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.76-7.85 (т, ЗН), 8.51 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 169 1-(1-циклогексил-2-метил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
Фі І
А у, й не М о)
Е Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 166. Виходячи з 90 мг (0.15 ммоль) етил 1-(1-циклогексил-2-метил-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(3- фтор-2-(трифторметил)бензил|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату З прикладу 85 одержували 74 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-545 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.38-1.57 (т, ЗН), 1.67-1.74 (т, 1Н), 1.84-1.94 (т, 4Н), 2.412-2.25 (т, 2Н), 2.68 (5, ЗН), 4.33-4.43 (т, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 7.25 (а, 1Н), 7.36-7.46 (т, 2Н), 7.64- 7.71 (т, 1Н), 7.77-7.82 (т, 1Н), 7.92-8.01 (т, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 170 1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но сн, о у т)
Бо -
М є) не Е Е
Е
91 МГ (0.18 ммоль) етил 1-(1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 93 спочатку завантажували в 1.3 мл льодяної оцтової кислоти і 0.6 мл конц. хлористоводневої кислоти, і перемішували при 120 "С впродовж 1 год. Потім охолоджену до КТ суміш домішували до води і три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з метанолом, і тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Фільтрат концентрували знову і залишок сушили при зниженому тиску. Це давало загалом 61 мг (70 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-487 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б (м.ч.| - 1.56 (а, 6Н), 2.47 (5, ЗН), 4.78-4.87 (т, 1Н), 5.12 (в, 25.2 Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.40-7.46 (т, 2Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 7.87-7.90 (т, 1Н), 8.48- 8.52 (т, 2Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 171
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі-1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) сн, чу Й і ід д -е
М о)
СІ в Е
Е
65 мг (0.12 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-ізопропіл-1Н-бензимідазол-
Б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 86 спочатку завантажували в 0.9 мл льодяної оцтової кислоти і 0.4 мл конц. хлористоводневої кислоти, і перемішували при 120 "С впродовж 1 год. Потім, охолоджену до КТ суміш домішували до води і три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з метанолом, і тверду речовину відфільтровували, промивали метанолом і сушили при зниженому тиску. Фільтрат концентрували і залишок сушили при зниженому тиску. Це давало загалом 44 мг (71 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-507 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.55 (5, ЗН), 1.57 (5, ЗН), 4.78-4.87 (т, 1Н), 5.18 (в, 2Н), 7.39-7.45 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.61-7.66 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 2Н), 7.86-7.89 (т, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 172 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
Я нс ад о щ у
СІ СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 171. Виходячи з 83 мг (0.17 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-ізопропіл-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5о-карбоксилату з прикладу 87 одержували 59 мг (72 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.99 хв; т/2-473 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.56 (а, 6Н), 4.78-4.86 (т, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 7.26-7.30 (т, 1Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.40-7.44 (т, 1Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 7.86-7.89 (т, 1Н), 8.48-8.52 (т, 2Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 173 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі-1-(1-(циклопропілметил)-1Н-бензимідазол-5-іл|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота щі Ф) (в) іо М-
М є)
Е СІ
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 171. Виходячи з 135 мг (0.24 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензил|-1-(Г1- (циклопропілметил)-1Н-бензимідазол-5-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 92 одержували 59 мг (45 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.00 хв; т/2-519 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 0.41-0.48 (т, 2Н), 0.52-0.58 (т, 2Н), 1.27-1.36 (т, 1Н), 4.17 (0, 2Н), 5.25 (5, 2Н), 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 7.81 (а, 1Н), 7.85-7.89 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 174 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-циклобутил-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но ще й
М М (в); се у. Х-
М о (Фі Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 171. Виходячи з 153 мг (0.25 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-циклобутил- 1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 88 одержували 90 мг (68 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-519 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1.86-1.96 (т, 2Н), 2.5-2.6 (т, частково прихований сигналом ДМСО), 4.99-5.09 (т, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 7.40-7.45 (т, 1Н), 7.50-7.57 (т, 1Н), 7.60-7.66 (т, 1), 7.75 (й, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 7.87-7.90 (т, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 12.71 (брг.5, 1Н).
Приклад 175
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не що
З М М ГФ)
І у-
Мох М (в)
СІ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 228 мг (0.45 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-1 Н- індазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 89 одержували 170 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.04 хв; т/2-479 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 4.10 (5, ЗН), 5.18 (5, 2Н), 7.51-7.57 (т, 2Н), 7.61-7.66 (т, 1Н), 7.76-7.83 (т, 2Н), 7.96-7.99 (т, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 176 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-"трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (ЕК енантіомер) щі) (6) не щ ше М о
Ї у-м
М.
Е
Є е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 119 мг (0.24 ммоль) етил 1-(1-метил-1Н-індазол-5- іл)-2,4-діоксо-3-І(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 76 одержували 81 мг (71 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-471 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б |м.ч.| - 2.45-2.54 (т, 1Н), 2.65-2.72 (т, 1Н), 3.13-3.24 (т, 1Н), 3.48-3.61 (т, 1Н), 4.12 (5, ЗН), 6.62-6.71 (т, 1Н), 7.28-7.35 (т, ЗН), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.70 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 12.53 (5, 1Н).
Приклад 177 1-(11,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) но щ зх -уку»
М
Оо-5 я
СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 195 мг (0.35 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 94 одержували 153 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.11 хв; т/2-525 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.26 (5, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води), 5.10 (5, 2Н), 7.13-7.17 (т, 1Н), 7.20-7.24 (т, 1Н), 7.26-7.30 (т, 1Н), 7.32-7.42 (т, 2Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.74 (рг.5, 1Н).
Приклад 178 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,З-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота щі Ф) - не що зх
М М (в) о-8 - шли о ол сн. Е
Е СІ
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 120 мг (0.21 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил- 2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 95 одержували 98 мг (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.11 хв; т/2-545 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3.27 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 3.30 (5, ЗН), 5.23 (5, 2Н), 7.13-7.18 (т, 1Н), 7.18-7.23 (т, 1Н), 7.24-7.27 (т, 1Н), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.56- 7.67 (т, 2Н), 8.50 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 179 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не щ
З "М М о с -х 0-5 й М о) о сн,
Сї Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 167 мг (0.29 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-1-(1,3-диметил- 2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 96 одержували 129 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-545 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 3.27 (5, ЗН), 3.30 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.13-7.18 (т, 1Н), 7.20-7.24 (т, 1Н), 7.25-7.28 (т, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.74 (рг.5, 1Н).
Приклад 180 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3-бензотіадіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) но (в) не щ ше М о
Ой й- й о ол сн,
Е ши:
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 130 мг (0.23 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2,1,3- бензотіадіазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 97 після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 50 мг (40 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): Ке2.44 хв; т/2-537 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.ч/) - 2.32-2.44 (т, 1Н), 2.51-2.63 (т, 1Н), 3.04-3.16 (т, 1Н), 3.20 (5, ЗН), 3.23 (5, ЗН), 3.36-3.47 (т, 1Н), 6.51-6.60 (т, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 6.75 (9, 1Н), 6.89 (а, 1Н), 7.21-7.30 (т, 2Н), 7.42-7.49 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 181
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота інф) (в, не щ зх
М М (в,
АХ. т о М
Н (в,
Сї Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 20 мг (0.04 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 16 одержували 14 мг (71 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.16 хв; т/2-495 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.30 (5, ЗН), 5.16 (5, 2Н), 7.17-7.23 (т, ЗН), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.60-7.64 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 11.14 (5, 1Н), 12.69 (рг.5, 1Н).
Приклад 182 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но - н.е ЩІ кіш ра уд
М о) он
НС Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 129 мг (0.26 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- 3-(2-метил-3-«трифторметил)-бензил|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 14 одержували 113 мг (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.94 хв; т/2-475 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.46 (5, ЗН), 3.32 (5, ЗН), 5.10 (в, 2Н), 7.17-7.23 (т,
ЗН), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.40-7.45 (т, 1Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 11.14 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Нн).
Приклад 183 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не щи
З Ме М о
Ж й
М
СІ СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 30 мг (0.06 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 15 одержували 22 мг (73 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Кее0.91 хв; т/2-461 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 3.30 (5, частково прихований сигналом води), 5.12 (5, 2Н), 7.20 (5, ЗН), 7.25-7.29 (т, 1Н), 7.30-7.36 (т, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 11.14 (5, 1Н), 12.69 (рг.5, 1Н).
Приклад 184 етил 1-(6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в) у/чен,» сн, (6)
НМ М о
Ж уд о) М
Н (в)
НС г Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 1.
Виходячи з 200 мг (0.60 ммоль) етил 1-(6б-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 27А і 168 мг (0.66 ммоль) 1- (бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензолу після додаткової перекристалізації з етанолу одержували 207 мг (62 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.98 хв; т/2-503 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.22 (1, ЗН), 2.09 (5, ЗН), 2.45 (5, ЗН), 4.18 (д, 2Н), 5.08 (а, 2Н), 6.89 (5, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 7.30-7.36 (т, 2Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 10.80 (5, 1Н).
Приклад 185 етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензил|-1-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (в); /чеН,;
СН, (в);
НМ М о
АХ /ді
М о о Н
СЕ Е
Е
Одержання зазначеної в заголовку сполуки було аналогічне прикладу 37. Виходячи з 200 мг (0.60 ммоль) етил 1-(6б-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 27А і 182 мг (0.66 ммоль) 1-(бромметил)-2-хлор-
З-(трифторметил)бензолу після очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 178 мг (56 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.01 хв; т/2-523 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.| - 1.23 (1, ЗН), 2.10 (5, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 6.89 (5, 1Н), 7.11 (5, 1Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 7.77-7.83 (т, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 10.80 (5, 2Н).
Приклад 186
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в);
Нм М о
А. у о М
Н (в);
СІ Б Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 1 год. Виходячи з 99 мг (0.19 ммоль) етил 3-(2-хлор-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-б-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 37 одержували 79 мг (8595 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.89 хв; т/2-481 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 5.16 (5, 2Н), 7.00-7.04 (т, 1Н), 7.07-7.11 (т, 1Н), 7.13- 7.16 (т, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.59-7.64 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 10.87-10.92 (т, 2Н), 12.68 (рг.5, 1Н).
Приклад 187 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) не щ зх
М М (в) ри д- є) о є) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 1 год. Виходячи з 280 мг (0.55 ммоль) етил 1-(З-метил-2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 40 одержували 186 мг (6995 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.06 хв; т/2-476 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 5.10 (5, 2Н), 7.32-7.47 (т,
АН), 7.58-7.66 (т, 2Н), 8.47 (5, 1Н), 12.74 (рг.5, 1Н).
Приклад 188 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но в)
НС, щ
М М о ри М в) о в)
СІ Б Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 1 год. Виходячи з 250 мг (0.47 ммоль) етил 3-(2-хлор-3- (трифторметил)бензилі-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 41 одержували 220 мг (9195 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке-1.07 хв; т/2-496 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3.38 (5, ЗН), 5.16 (5, 2Н), 7.38-7.47 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.58-7.64 (т, 2Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.74 (рг.5, 1Н).
Приклад 189 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4-(трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (К енантіомер) но (6)
Нас, т
М М о
ХМ /д 07 То о в
Е ши 3.40 г (6.60 ммоль) сполуки з прикладу 42 в 44 мл льодяної оцтової кислоти і 22 мл концентрованої хлористоводневої кислоти перемішували при температурі дефлегмації впродовж 1 год. Після невеликого охолодження (приблизно 60 "С), суміш повністю концентрували при зниженому тиску. Аморфний залишок домішували до 50 мл ізопропанолу і нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 15 хв, в ході якого утворювалася тверда речовина. Суспензію потім охолоджували до 10 "С, і потім тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням. Тверду речовину двічі промивали ізопропанолом, порціями по 15 мл кожного разу, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили у ВВ. Це давало 2.53 г (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-488 (МН).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 14): Е-13.3 хв; приблизно 99 95 еє
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): б |м.чДе 2.40-2.52 (т, 1Н), 2.59-2.72 (т, 1Н), 3.12-3.25 (т, 1Н), 3.41 (5, ЗН), 3.44-3.56 (т, 1Н), 6.58-6.69 (т, 1Н), 7.04-7.11 (т, 1Н), 7.15-7.21 (т, 1Н), 7.24 (рг.5, 1Н), 7.29-7.38 (т, 2Н), 7.53 (5, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 12.39 (рг. 5, 1Н).
Питоме обертання сорго - 135.37 (метанол, с-0.43).
В аналогічному експерименті, питоме обертання продукту вимірювали в хлороформі: а 020 - 159.57 (хлороформ, с-0.395).
Рентгеноструктурний аналіз в комплексі з хімазою підтвердив К-конфігурацію для цього енантіомера.
Приклад 190 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-((15)-4-(трифторметил)-2,3-
дигідро-1Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (5 енантіомер) но (6) не щ ше М о
А. ід оо є)
Е
Е Е
420 мг (0.80 ммоль) сполуки з прикладу 43 в 7.7 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год.
Потім, реакційну суміш концентрували на роторному випарнику і залишок сушили у ВВ. Це давало 390 мг (96 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-488 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): 6 (м.ч Де 2.37-2.53 (т, 1Н), 2.66 (аю, 1Н), 3.10-3.26 (т, 1Н), 3.41 (в,
ЗН), 3.44-3.55 (т, 1Н), 6.58-6.71 (т, 1Н), 7.08 (а, 1Н), 7.19 (Бг. а, 1Н), 7.24 (бБуг. в, 1Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.50-7.59 (т, 1Н), 8.55 (5, 1Н).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 14): Е-9.97 хв, приблизно 95 95 ев.
Питоме обертання: а о 20 - -122.57 (с-0.5, метанол).
Приклад 191 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота щ Ф) (в)
М М (в) ри у
СІ СІ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 210 мг (0.42 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 45 одержували 180 мг (89 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-476 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.28 (ї, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 7.23-7.28 (т, 1Н), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.47 (в, 2Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 7.62-7.65 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.70 (рг.5, 1Н).
Приклад 192 1-(З-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
М М (6) ра й о7 о є) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 185 мг (0.36 ммоль) етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3- (г-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 44 одержували 159 мг (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-490 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - 1.28 (Її, ЗН), 2.47 (5, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 7.32- 7.38 (т, 1Н), 7.39-7.50 (т, ЗН), 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.64-7.66 (т, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 193 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в);
М М (в); ра й є) о) є)
С Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 200 мг (0.37 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензил|-1-(3-етил-2-оксо- 2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату Кк! прикладу 46 одержували 165 мг (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-510 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |м.ч.| - 1.28 (й, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 5.17 (5, 2Н), 7.42-7.56 (т,
ЗН), 7.58-7.65 (т, 2Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 194 1-(З-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в);
М М (в); ри Й о7 о є)
Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу
121. Виходячи з 150 мг (0.29 ммоль) етил 1-(3-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-
ІЗ-фтор-2-«(трифторметил)бензил|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 47 одержували 105 мг (73 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-494 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.28 (ї, ЗН), 3.90 (д, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.38-7.51 (т, ЗН), 7.61-7.70 (т, 2Н), 8.50 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 195 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не щи
З
"М М (в,
А. ді є) З є) не Е Е й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 390 мг (0.75 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-3- (г-метил-3-«трифторметил)-бензил|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 48 одержували 314 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.33 хв; т/2-492 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.45 (5, ЗН), 5.10 (5, 2Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.39-7.43 (т, 1Н), 7.46 (0, 1Н), 7.60 (5, 2Н), 7.89 (й, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 196 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не шо
З м М є)
А т (в, З о
СІ є Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 216 мг (0.40 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(3З-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 49 одержували 155 мг (72 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.33 хв; т/2-512 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |м.ч.) - 3.45 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 7.49-7.64 (т,
ЗН), 7.78-7.84 (т, 1Н), 7.89 (0, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 12.73 (Брг.5, 1Н).
Приклад 197 3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензил|-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не що
ЗК
М М (в);
АХ. ді є) З є)
Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 241 мг (0.46 ммоль) етил 3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі-1-(3-метил-2- оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 50 одержували 180 мг (73 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.27 хв; т/2-496 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 3.45 (5, ЗН), 5.21 (в, 2Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.37-7.49 (т, 2Н), 7.55-7.60 (т, 1Н), 7.62-7.70 (т, 1Н), 7.86-7.90 (т, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 12.73 (Брг.5, 1Н).
Приклад 198 1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота що) (в)
М М (в)
Год
З о не Е
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 204 мг (0.41 ммоль) етил 1-(1,3-бензотіазол-б-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 98 одержували 160 мг (82 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-462 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 2.47 (частково прихований сигналом ДМСО), 5.12 (5, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.42-7.47 (т, 1Н), 7.58-7.64 (т, 1Н), 7.70-7.75 (т, 1Н), 8.22 (а, 1Н), 8.39- 208.43 (т, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 9.54 (5, 1Н), 12.75 (рг.5, 1Н).
Приклад 199 1-І(ІЗ-гідрокси-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в, не щ ше М о) (в)
Е (в, но
Е
Р нс Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 20 хв. Виходячи з 74 мг (0.12 ммоль) етил 1-І|З-гідрокси-1-метил-2- оксо-3-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл|-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 63 одержували 37 мг (53 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке-1.09 хв; т/2-558 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.46 (5, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 5.10 (5, 2Н), 7.29 (а, 1Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 7.66-7.73 (т, 2Н), 7.92 (5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 12.74 (рг. 5, 1Н).
Приклад 200 1-ІЗ-фтор-1-метил-2-оксо-3-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-Ііндол-5-іл|-3-(2-метил-З3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) ін) (в, не шк
З М М о у-х (в, (в,
Е о й НЄ є Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 85 мг (0.14 ммоль) етил 1-І|З-фтор-1-метил-2-оксо-3-(трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл|-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 64 одержували 6б мг (8295 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе1.18 хв; т/2-560 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 2.46 (5, частково прихований сигналом ДМСО), 3.26 (5, частково прихований сигналом води), 5.10 (5, 2Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.39-7.45 (т, 2Н), 7.60 (а, 1Н), 7.82-7.88 (т, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 8.57 (в, 1Н), 12.75 (рг.5, 1Н).
Приклад 201 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі-1-(3-гідрокси-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в); не
М М (в); у-я (в); (в); но СНУ»
С Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 124 мг (0.22 ммоль) етил 3-(2-хлор-3- (трифторметил)бензилі-1-(З-гідрокси-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 62 одержували 54 мг (50 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки, як і 24 мг (22 95 від теорії) сполуки прикладу 202. Аналітичні дані для зазначеної в заголовку сполуки:
РХ-МС (метод 1): Ке0.95 хв; т/2-524 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.41 (5, ЗН), 3.14 (5, ЗН), 5.16 (5, 2Н), 6.12 (5, 1Н), 7.14 (а, 1Н), 7.47-7.57 (т, ЗН), 7.59-7.64 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 12.73 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 202
1-(3-хлор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота ін) (в, не щ ших М є) (в, (в, сі сн,
СІ Е Е
Е
Зазначену в заголовку сполуку (24 мг) виділяли при синтезі прикладу 201.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-542 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |(м.ч.| - 1.87 (5, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.26 (й, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.57-7.64 (т, 2Н), 7.77-7.84 (т, 2Н), 8.48 (5, 1Н), 12.75 (ру. 5, 1Н).
Приклад 203 3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в)
Нас -
М М (в); о- Х-й (в) (в)
Е не Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 15 хв. Виходячи з 265 мг (0.51 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,4- дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 100 після очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 121 мг (46 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.03 хв; т/2-490 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 3.3 (прихований сигналом води), 5.10 (5, 20.2Н), 5.30 (5, 2Н), 7.21-7.26 (т, 1Н), 7.31-7.43 (т, 2Н), 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.53-7.62 (т, 2Н), 8.46 (в, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 204 1-(1-метил-2-оксо-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-б-іл)-2,4-діоксо-3-К1 8)-4-(трифторметил)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (Є. енантіомер)
но не - зу
М М (в) о- й-
Е ши
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 135 мг (0.25 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,4- дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-6-іл)-2,4-діоксо-3-І4-«(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-іл|- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 101 одержували 81 мг (59 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.04 хв; т/2-502 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б |м.ч.| - 2.39-2.52 (т, 1Н), 2.64-2.71 (т, 1Н), 3.12-3.25 (т, 1Н), 3.41 (5, ЗН), 3.47-3.61 (т, 1Н), 5.22 (5, 2Н), 6.60-6.70 (т, 1Н), 7.05 (й, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 7.28-7.36 (т, ЗН), 7.50-7.57 (т, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 12.18-12.70 (т, 2Н).
Приклад 205 3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота сн, но
І
Ох Ам о то, У-к є) не д- (в); не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 127 мг (0.24 ммоль) етил 3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 59 після додаткового очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8) одержували 7б мг (63 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-502 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.30 (5, 6Н), 2.47 (5, ЗН), 3.14 (5, ЗН), 5.11 (5, 2Н), 7.19- 7.24 (т, 1Н), 7.25-7.28 (т, 1Н), 7.32-7.43 (т, 2Н), 7.51 (0, 1), 7.61 (й, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 12.74 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 206
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол- б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота сн, но
І
(в); М (в, не Х- (в,
СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, за винятком того, що МТВЕ був замінений на циклогексан з метою виділення продукту, а час реакції становив 2 год. Виходячи з 125 мг (0.35 ммоль) етил 3-(2-хлор-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 60 одержували 134 мг (6595 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-522 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.30 (5, 6Н), 3.15 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.19-7.24 (т, 1Н), 7.24-7.27 (т, 1Н), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.74 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 207 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол- б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота сн, но / о М о не у- (в);
Е
Е (Фі й
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 122 мг (0.22 ммоль) етил 3-|З-хлор-2- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 61 одержували 87 мг (7195 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.12 хв; т/2-522 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.30 (5, 6Н), 3.15 (5, ЗН), 5.24 (Брг.5, 2Н), 7.19-7.23 (т, 1Н), 7.23-7.26 (т, 1Н), 7.33-7.37 (т, 1Н), 7.51 (а, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 8.50 (5, 1Н), 12.73 (Біг.5, 1Нн).
Приклад 208 етил-3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-1-(1-етил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол- б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат не
Ох М в) «Гу (в); не д- (в)
Е
СІ Е
Е
371 мг (0.69 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«трифторметил)бензилі|-1-(3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 68 в
ТГФ (5 мл) спочатку завантажували при 0 "С в атмосфері аргону, і додавали 29 мг (вміст 60 95, 0.72 ммоль) гідриду натрію. Суміш перемішували при КТ впродовж 30 хв і потім охолоджували знову до 0 "С. По краплях додавали розчин 113 мг (0.72 ммоль) йодетану в 1 мл ТГФ. Реакційну суміш залишали перемішуватися при КТ впродовж 2 днів. З метою виділення продукту суміш домішували до води і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 50 мг (12 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе1.37 хв; т/2-564 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 1.16 (ї, ЗН), 1.24 (ї, ЗН), 1.30 (5, 6Н), 3.70 (д, 2Н), 4.20 (а, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 7.21 (ад, 1Н), 7.31 (а, 1Н), 7.49-7.60 (т, ЗН), 7.78-7.82 (т, 1Н), 8.52 (5, 1Н).
Приклад 209 гідрохлорид /1-(4-метилхінолін-7-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти но (в, не --
М (в, / у-я -М (в, х НОЇ не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 200 мг (0.40 ммоль) етил 1-(4-метилхінолін-7-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 99 одержували 173 мг (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.25 хв; т/2-470 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.48 (5, ЗН), 2.80 (5, ЗН), 3.80 (Бг.5, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.46-7.51 (т, 1Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.84-7.90 (т, 1Н), 8.28-8.36 (т, 2Н), 8.68 (5, 1Н), 8.93-8.98 (т, 1Н), 12.75 (рг.5, 1Н).
Приклад 210
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі-1-(3,3-диметил-2,З-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не - не М о) д-х
М
Н (в);
С Е
Е Б
228 мг (0.40 ммоль) сполуки з прикладу 69 в 4.4 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (06./06.) перемішували при 120 "С (температура бані) впродовж 1 год. Після охолодження до КТ, суміш домішували до води і три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і концентрували на роторному випарнику. Залишок перемішували в МТтТВЕ, і утворену тверду речовину відфільтровували, промивали невеликою кількістю МТВЕ і сушили у ВВ. Це давало 160 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.23 хв; т/2-494 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.чДе 1.25 (5, 6Н), 3.25 (в, 2Н), 5.15 (в, 2Н), 5.88 (Бг.5, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 6.65 (а, 1Н), 7.09 (а, 1Н), 7.47-7.55 (т, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.80 (9, 1Н), 8.36 (в, 1Н), 12.67 (рг.5, 1Н).
Приклад 211 1-(1-ацетил-3,3-диметил-2,З-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не - не М (в);
М о
Дон
З о сі Е
Е Б
160 мг (0.32 ммоль) сполуки з прикладу 210 спочатку завантажували в ТГФ (1.4 мл), потім додавали 90 мкл (0.65 ммоль) триетиламіну і 34 мкл (0.36 ммоль) ангідриду оцтової кислоти, і суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Після цього, реакційну суміш домішували до 1М хлористоводневої кислоти і три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок перемішували з метанолом, і тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Це давало 85 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.13 хв; т/2-536 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.| - 1.34 (5, 6Н), 2.18 (5, ЗН), 3.94 (5, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 7.16- 7.21 (т, 1Н), 7.38-7.43 (т, 1Н), 7.48-7.54 (т, 1Н), 7.61-7.65 (т, 1Н), 7.77-7.82 (т, 1Н), 8.13-8.16 (т, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 12.69 (рг.5, 1Н).
Приклад 212 1-(3,3-диметил-2,З-дигідро-1Н-індол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не - не М т)
М
Н (в); не Е
Е Б
Аналогічно прикладу 210, 253 мг (0.47 ммоль) сполуки з прикладу 70 гідролізували і продукт очищали. Це давало 174 мг (77 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.23 хв; т/2-474 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.Де 1.24 (5, 6Н), 2.46 (5, ЗН), 3.24 (5, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 5.86 (бг.5, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 6.64 (а, 1Н), 7.08 (й, 1), 7.26-7.45 (т, 2Н), 7.60 (й, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 12.68 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 213 1-(1-ацетил-3,3-диметил-2,З-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не - не М т)
М
М о)
Дон
З о нс Е
Е БЕ
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 211. Виходячи з 174 мг (0.36 ммоль) 1-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти з прикладу 212 одержували 135 мг (70 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.18 хв; т/2-516 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.34 (5, 6Н), 2.18 (5, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.93 (5, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 7.16-7.21 (т, 1Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 7.38-7.44 (т, 1Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 8.12-8.15 (т, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 12.69 (рг.5, 1Н).
Приклад 214 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не -- зу
М М (в); (в); Й- (в); не Е
Е Б
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу
121. Виходячи з 267 мг (0.51 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-3-(2- метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5о-карбоксилату З прикладу 102 одержували 218 мг (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ніе1.28 хв; т/2-488 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 2.47 (5, ЗН), 2.56-2.61 (т, 2Н), 2.89-2.94 (т, 2Н), 3.28 (5, ЗН), 5.10 (5, 2Н), 7.20-7.24 (т, 1Н), 7.32-7.46 (т, 4Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 12.72 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 215 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-2,4-діоксо-3-(1 Н)-4-"трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (К енантіомер) щі) (6) не -
ЗУ
М М (в); (6) у- (в); 7
Е
Є е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 45 хв. Виходячи з 83 мг (0.15 ммоль) етил 1-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6-іл)-2,4-діоксо-3-(4--трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 103 одержували 39 мг (4695 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-500 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б (м.ч.1 2 2.42-2.52 (т, 1Н), 2.63-2.66 (т, 1Н, частково прихований сигналом ДМСО), 2.69 (ї, 2Н), 2.95 (І, 2Н), 3.12-3.20 (т, 1Н, 3.37 (5, ЗН), 3.48-3.60 (т, 1Н), 6.60- 20. 6.71 (т, 1Н), 7.06 (а, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 7.21 (а, 1Нн), 7.28-7.34 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 12.49 (5, 1Н).
Приклад 216 етил 3-(2-метил-З-нітробензил)-1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
ОО /-сн, (6)
Нас ше
М М (в) зло й- й й 5, не Ло о 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 119А спочатку завантажували в ацетонітрил (7.5 мл). Додавали 108 мг (0.58 ммоль) 2-метил-З-нітробензил хлориду, 160 мг (1.16 ммоль) карбонату калію і 48 мг (0.29 ммоль) йодиду калію і суміш перемішували при 60 "С впродовж 41 год. Охолоджену до КТ суміш повністю розділяли за допомогою препаративної
ВЕРХ (метод 8) і виділений продукт сушили у ВВ. Це давало 218 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.13 хв; т/2-495 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.22 (ї, ЗН), 2.41 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 3.30 (5, частково прихований сигналом води, ЗН), 4.71 (5, 2Н), 5.06 (5, 2Н), 7.22-7.32 (т, ЗН), 7.36 (І, 1Н), 7.41 (а,
1Н), 7.72 (8, 1Н), 8.38 (5, 1Н).
Приклад 217 1-(3-ізопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) но (в)
Нас, щ
М М о)
Ж - (в) М (в) сн, не
Е
ЕЕ
122 мг (0.22 ммоль) сполуки з прикладу 114 нагрівали в 3.8 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) до 120 "С (температура бані) впродовж 1 год. Після охолодження до КТ додавали 30 мл води, і осаджений продукт відфільтровували з відсмоктуванням. Тверду речовину промивали водою і сушили у ВВ. Це давало 107 мг (91 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке2.43 хв; т/2-529 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.ч.) - 1.42 (й, ЗН), 1.43 (а, ЗН), 2.34-2.А6 (т, 1Н), 2.52-2.64 (т, 1Н), 3.04-3.16 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.37-3.50 (т, 1Н), 4.54 (зері, 1Н), 6.51-6.62 (т, 1Н), 6.88-7.01 (т, ЗН), 7.21-7.31 (т, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.29 (рі. 5, 1Н).
Приклад 218
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-
Б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); не т
З "М М т) д-- о) є) не 0 УНуз
С Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 200 мг (0.36 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3- триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 52 одержували 161 мг (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.29 хв; т/2-522 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б Ім.ч.| - 1.30 (5, 6Н), 3.18 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 7.15 (й, 1Н), 7.43-7.48 (т, 1Н), 7.50-7.56 (т, 2Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.46 (в, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 219 3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не щ
З "М М (ФІ (в, (в); не СН, не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 200 мг (0.38 ммоль) етил 3-(2-метил-3-(трифторметил)бензил|-2,4-діоксо-1- (1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 53 одержували 153 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-502 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1.29 (5, 6Н), 2.47 (5, ЗН), 3.17 (5, ЗН), 5.11 (5, 2Н), 7.15 (а, 1), 7.32-7.42 (т, 2Н), 7.46 (да, 1Н), 7.54 (а, 1Н), 7.58-7.64 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.73 (бБг.5, 1Н).
Приклад 220 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-
Б-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в); но шк шт М о д-- (в); (в); не СН, Е
Е С
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 109 мг (0.20 ммоль) етил 3-ІЗ-хлор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3- триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 54 одержували 83 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-522 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1.29 (5, 6Н), 3.17 (5, ЗН), 5.24 (рг.5, 2Н), 7.15 (й, 1Нн), 20.7.32-7.37 (т, 1Н), 7.42-7.47 (т, 1Н), 7.50-7.54 (т, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 8.47 (в, 1Н), 12.71 (рг.5, 1Н).
Приклад 221 3-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) нс щи кі
М М (в) у (в) (в) сн нс З Е
Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 230 мг (0.43 ммоль) етил 3-(З-фтор-2-(трифторметил)бензил|-2,4-діоксо-1- (1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 55 одержували 193 мг (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.02 хв; т/2-506 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |(м.ч.| - 1.29 (5, 6Н), 3.17 (5, ЗН), 5.22 (5, 2Н), 7.15 (а, 1Н), 7.18-7.24 (т, 1Н), 7.38-7.43 (т, 1Н), 7.43-7.47 (т, 1Н), 7.52-7.54 (т, 1Н), 7.63-7.70 (т, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 222 3-(2,3-дихлорбензил)-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в, не ЩІ кіш
М М (в, у- (в, (в, н.с СН, (Ф) (Ф)
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121. Виходячи з 200 мг (0.39 ммоль) етил 3-(2,3-дихлорбензил)-2,4-діоксо-1-(1,3,3-триметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о--карбоксилату з прикладу 56 одержували 173 мг (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-488 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |(м.ч.| - 1.29 (5, 6Н), 3.17 (5, ЗН), 5.13 (5, 2Н), 7.15 (а, 1Н), 20.7.22-7.27 (т, 1Н), 7.34 (ї, 1Н), 7.45 (да, 1нН), 7.54 (а, 1Нн), 7.57-7.61 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.72 (Ббг.5, 1Н).
Приклад 223 2,4-діоксо-3-(4--трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в)
На, т
М М (в) у (в) (в) не СН, й Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 131. Виходячи з 507 мг (0.93 ммоль) етил 2,4-діоксо-3-І(І4-«-трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 57 після очищення за допомогою ВЕРХ (метод 8) одержували 131 мг (26 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.15 хв; т/2-514 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.29 (бг.5, 6Н), 2.38-2.47 (т, 1Н), 2.46-2.48 (т, 1Н, прихований сигналом ДМСО), 3.03-3.14 (т, 1Н), 3.17 (5, ЗН), 3.20-3.27 (т, 1Н, частково прихований сигналом води), 6.34-6.60 (т, 1Н), 7.08-7.18 (т, 1Н), 7.33-7.46 (т, 2Н), 7.47-7.58 (т,
ЗН), 8.38 (5, 1Н), 12.69 (Брі. 5, 1Н).
Приклад 224 2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-"«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (К енантіомер) () он
Нас, щ
М М о)
М
(в) (в) нє ОН
Е
ЕЕ
Аналогічно прикладу 217, гідролізували 147 мг (0.27 ммоль) сполуки з прикладу 58, і продукт виділяли. Це давало 120 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе1.14 хв; т/2-514 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1.29 (бг.5, 6Н), 2.39-2.46 (т, 1Н), 2.46-2.60 (т, 1Н, прихований сигналом ДМСО), 3.04-3.18 (т, 1Н), 3.17 (65, ЗН), 3.22-3.36 (т, 1Н частково прихований сигналом води), 6.34-6.61 (рг. т, 1Н), 7.13 (а, 1Н), 7.33-7.46 (т, 2Н), 7.47-7.57 (т,
ЗН), 8.38 (5, 1Н), 12.69 (ру. 5, 1Н). сао (хлороформ, с-0.3851 - ї130.17.
Приклад 225
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіроЇциклопропан-1,3'- індолі-5'-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
Не не Щи с
М М (в) у (в) (в)
СІ Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 131. Виходячи з 147 мг (0.26 ммоль) етил 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензил|-1-(1-метил-2'- оксо-1"2'-дигідроспіроЇциклопропан-1,3'-індол|-5'-іл)-2,4-діоксо-1 2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 65 після очищення за допомогою ВЕРХ (метод 7) одержували 30 мг (21 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-520 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.55-1.60 (т, 2Н), 1.65-1.70 (т, 2Н), 3.26 (5, ЗН), 5.16 (5, 2Н), 7.20-7.23 (т, 2Н), 7.41-7.46 (т, 1Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.56-7.60 (т, 1Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 226 1-(1"-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіро|Їциклопропан-1,3'-індол/|-5'-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но - не м М о
М
(6) (в) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 131. Виходячи з 130 мг (0.24 ммоль) етил 1-(1-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіро|циклопропан-1, 3' -індол|-5'-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 66 після очищення за допомогою ВЕРХ (метод 7) одержували 27 мг (22 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-500 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 1.55-1.60 (т, 2Н), 1.65-1.69 (т, 2Н), 2.46 (5, ЗН), 3.26 (5, ЗН), 5.10 (5, 2Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.42-7.46 (т, 1Н), 7.59-7.63 (т, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 227 1-(1"-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіро|ЇІциклопропан-1,3'-індол/|-5'-іл)-2,4-діоксо-3-((1 В )-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) но (в,
Не, щ
М М (в, (в, (в,
Е
Е
Е
7.81 г (чистота 92 95, 13.31 ммоль) етил 1-(1"-метил-2'-оксо-1"2'-дигідроспіроЇ|циклопропан- 1,9-індол|-5'-іл)-2,4-діоксо-3-(4-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5--карбоксилат з прикладу 67 в 117 мл суміші оцтова кислота/вода/конц. сірчана кислота (12:8:1) перемішували при 120 "С впродовж 2.5 год. Охолоджену реакційну суміш домішували до води, і осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили у високому вакуумі. Маточний розчин двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очищали за допомогою ВЕРХ (метод 7) разом з попередньо виділеною твердою речовиною. Виділений продукт (чистота 95 95) розчиняли в киплячому 2-пропанолі і розчин охолоджували впродовж ночі. Утворену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали 2-пропанолом і потім сушили у високому вакуумі. Це давало 5.22 г (74 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.08 хв; т/2-512 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 1.46-1.53 (т, 2Н), 1.62-1.69 (т, 2Н), 2.31-2.44 (т, 1Н), 2.50-2.63 (т, 1Н), 3.04-3.14 (т, 1Н), 3.20 (5, ЗН), 3.35-3.48 (т, 1Н), 6.50-6.60 (т, 1Н), 6.71 (Брг.5, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 7.08-7.16 (т, 1Н), 7.20-7.29 (т, 2Н), 7.42-7.49 (т, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 228
3-(З-хлор-4-метил-2-тієнілуметил|-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но (в) но от
З "М М о
А. - З о М ї о х (3 22 мг (43 ммоль) сполуки з прикладу 105 в 1 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 нагрівали до 120 "С (температура бані) впродовж 4 год. Після охолодження до КТ додавали 10 мл води, і осаджений продукт відфільтровували з відсмоктуванням. Тверду речовину перемішували з діетиловим ефіром, знову відфільтровували з відсмоктуванням і сушили у ВВ. Це давало 15 мг (74 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.97 хв; т/2-461 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 2.12 (5, ЗН), 3.33 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 5.21 (в, 2Н), 7.20 (ад, 1), 7.27 (0, 1Н), 7.30 (в, 1Н), 7.37 (а, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 12.74 (рг. 5, 1Н).
Приклад 229 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(1 8)-4-(трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (К енантіомер) () он
Нас. т
М М о)
А. М 0778 о во
Е ши: 6.20 г (11.3 ммоль) сполуки з прикладу 51 в 150 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 нагрівали до 120 "С (температура бані) впродовж 1 год. Після охолодження до КТ, реакційну суміш виливали в 1 л води з льодом. Осаджений продукт відфільтровували з відсмоктуванням. Тверду речовину перемішували з діетиловим ефіром, знову відфільтровували з відсмоктуванням і сушили у ВВ. Це давало 5.04 г (88 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.14 хв; т/2-504 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.ч4) - 2.39-2.53 (т, 1Н), 2.60-2.72 (т, 1Н), 3.12-3.24 (т, МН), 25. 3.42-3.56 (т, 4Н), 6.58-6.71 (т, 1Н), 7.15 (9, 1Н), 7.26-7.38 (т, ЗН), 7.45 (в, 1Н), 7.50-7.58 (т, 1Н), 8.55 (5, 1Н).
Для додаткових партій зазначеної в заголовку сполуки, які були одержані аналогічно, були зібрані наступні додаткові дані: арго |хлороформ, с-0.365) - 148.6".
Приклад 230 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-3-(5-метоксі-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
(в);
ОН не шк
Зх
М М (в,
А. ід
М
(в, М (в, сна сн, (в, 86 мг (0.18 ммоль) сполуки з прикладу 120 і 49 мг (0.58 ммоль) гідрокарбонату натрію в 2 мл ацетонітрилу і 2 мл води нагрівали зі зворотним холодильником впродовж б год. Після охолодження до КТ, суміш підкисляли шляхом додавання 1 н. хлористоводневої кислоти і безпосередньо розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 24 мг (29 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-0.90 хв; т/2-463 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 2.31-2.47 (т, 2Н), 2.83-2.95 (т, 1Н), 3.09-3.22 (т, 1Н), 3.34 (5, 6Н), 3.72 (в, ЗН), 6.29-6.47 (т, 1Н), 6.67-6.74 (т, 1Н), 6.79 (в, 1Н), 7.08 (а, 1Н), 7.13-7.21 (т, 1Н), 7.22-7.30 (т, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 12.74 (рг. 5, 1Н).
Приклад 231 3-(4,6-дифтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-
Б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6)
НС, ш
М М (6)
А. у (6) у (6) сн,
Е
Е
Аналогічно прикладу 217, гідролізували 173 мг (0.35 ммоль) сполуки з прикладу 106. Це давало 130 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Кі-0.99 хв; т/2-469 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.38-2.48 (т, 2Н, частково прихований сигналом
ДМСО), 2.84-2.98 (т, 1Н), 3.02-3.18 (т, 1Н), 3.34 (рг.5, ЗН), 6.22-6.60 (т, 1Н), 7.03 (ї, 2Н), 7.12- 207.29 (т, 2Н), 7.31-7.43 (т, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 12.67 (рг. 5, 1Н).
Приклад 232 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(6-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6)
НС, ш
М М (6)
ХМ ід (в) ц (в) сн, не 127 мг (0.27 ммоль) сполуки з прикладу 107 спочатку завантажували в 2.5 мл ацетонітрилу.
Додавали 74 мг (0.88 ммоль) гідрокарбонату натрію і 2.5 мл води, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж б год. Після охолодження до Кт, суміш опідкисляли 1 н. хлористоводневою кислотою і повністю розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7).
Це давало 78 мг (65 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-0.98 хв; т/2-447 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.1 - 2.25 (5, ЗН), 2.35-2.45 (т, 2Н), 2.82-2.93 (т, 1Н), 3.04- 3.18 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.36 (в, ЗН), 6.23-6.54 (т, 1Н), 6.96-7.03 (т, 2Н), 7.10 (й, 1Н), 7.16-7.30 (т, 2Н), 7.33-7.45 (т, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 12.73 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 233 етил 3-(4-метоксі-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
О/сн, (в) нс, то
М М о)
А. р є) З є) (в) / не
В атмосфері аргону, розчин 200 мг (0.58 ммоль) сполуки з прикладу З1А і 453 мг (1.73 ммоль) трифенілфосфіну в 15.8 мл суміші ТГФ/ДМФА 1:1 (об./06.) змішували по краплях з 227 мкл (1.15 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату. Потім додавали 123 мг (0.75 ммоль) сполуки з прикладу 103А, і суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. При охолодженні льодом додавали 2 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш додатково перемішували впродовж 15 хв і потім розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 118 мг (41 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-494 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.чДе 1.22 (І, ЗН), 2.26-2.46 (т, 2Н), 2.73-2.85 (т, 1Н), 2.95- 3.10 (т, 1Н), 3.44 (в, ЗН), 3.77 (5, ЗН), 4.09-4.27 (т, 2Н), 6.25-6.57 (т, 1Н), 6.74 (9, 1Нн), 6.78 (а, 1Н), 7.12 (Б 1), 7.35-7.64 (т, 2Н), 7.83 (Брг.5, 1Н), 8.38 (5, 1Н).
Приклад 234 3-(4-метоксі-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(З3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) що) (6) не шк
Зх
М М (6)
А. р о З о (6) / не 115 мг (0.23 ммоль) сполуки з прикладу 233 в 7.2 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год.
Після охолодження до КТ, усю реакційну суміш розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ
(метод 7). Це давало 42 мг (39 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.03 хв; т/2-466 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.26-2.38 (т, 1Н), 2.44-2.56 (т, 1Н), 2.78-2.89 (т, 1Н), 3.07-3.19 (т, 1Н), 3.38 (5, ЗН), 3.75 (5, ЗН), 6.46-6.58 (т, 1Н), 6.62-6.73 (т, 2Н), 7.02-7.14 (т, 2Н), 7.18-7.28 (т, 1Н), 7.37 (рг.5, 1Н), 8.44 (5, 1Н).
Приклад 235 3-(4,6-дифтор-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6)
НС, ш
М М (6)
Ж у (6) З (6)
Е
Е
170 мг (0.34 ммоль) сполуки з прикладу 108 в 7 мл льодяної оцтової кислоти і 3.5 мл конц. хлористоводневої кислоти нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Після охолодження до КТ, реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 133 мг (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-472 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.ч4) - 2.32-2.45 (т, 1Н), 2.52-2.64 (т, 1Н), 2.84-2.97 (т, МН), 3.14-3.26 (т, 1Н), 3.38 (5, ЗН), 6.44-6.56 (т, 1Н), 6.58-6.70 (т, 2Н), 7.07 (а, 1Н), 7.23 (9, 2Н), 7.37 (бг.5, 1Н), 8.46 (5, 1Н).
Приклад 236 3-(6-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в)
НС, ш
М М (в)
Ж р (в) З (в)
Ко; 127 мг (0.27 ммоль) сполуки з прикладу 109 гідролізували в лужних умовах аналогічно прикладу 232 і продукт очищали. Це давало 56 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.10 хв; т/2-450 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.ч.| - 2.22 (5, ЗН), 2.28-2.39 (т, 1Н), 2.43-2.55 (т, 1Н), 2.82- 2.94 (т, 1Н), 3.12-3.24 (т, 1Н), 3.38 (5, ЗН), 6.44-6.55 (т, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.98 (а, 1Н), 7.02-7.12 (т, 2Н), 7.24 (й, 1Н), 7.38 (Ббг.5, 1Н), 8.45 (5, 1Н).
Приклад 237 етил 3-(Іб-хлор-4-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
У
(в; (в); но шк ше М о)
А. уд (в); М (в);
СН,
СІ
Е
Е Е
Аналогічно прикладу 233, 200 мг (0.58 ммоль) сполуки з прикладу 2А піддавали реакції з 179 мг (0.76 ммоль) 6б-хлор-4-(трифторметил)індан-1-олу з прикладу 1084, і продукт виділяли. Це давало 260 мг (69 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою 87 Об.
РХ-МС (метод 1): Ке1.14 хв; т/2-563 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.Де 1.22 (Бг. ї, ЗН), 2.36-2.55 (т, 2Н, частково прихований сигналом ДМСО), 3.00-3.14 (т, 1Н), 3.14-3.29 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.37 (5, ЗН), 4.13-4.25 (т, 2Н), 6б.29-6.54 (т, 1Н), 7.18-7.31 (т, 2Н), 7.39 (рг.5, 1Н), 7.59 (в, 1Н), 7.68 (рг.5, 1Н), 8.34 (5, 1Н).
Приклад 238 3-(Іб-хлор-4-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1--1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6) не щ шт М о)
А. уд (6) у (в)
СН,
СІ
Е
Е Е
Аналогічно прикладу 217, 260 мг (0.46 ммоль) сполуки з прикладу 237 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 200 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-535 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): 6 (м.ч.) 2 2.35-2.46 (т, 1Н), 2.58 (5, 1Н), 3.00-3.12 (т, 1Н), 3.91 (в,
ЗН), 3.33 (5, ЗН), 3.35-3.44 (т, 1Н), 6.49-6.60 (т, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 6.96 (5, 2Н), 7.27 (в, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 8.50 (5, 1Н).
Приклад 239 етил 3-І6-бром-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1-1,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Оу сн, (в)
НС, щ
М М о)
А. /д о у о сн,
Вг
Е
Е
Е
Аналогічно прикладу 233, 226 мг (0.66 ммоль) сполуки з прикладу 2А піддавали реакції з 240 мг (0.85 ммоль) 6-бром-4-(трифторметил)індан-1-олу з прикладу 113А, і продукт виділяли. Це давало 230 мг (58 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.17 хв; т/2-607/609 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): 6 |м.ч.Де 1.23 (, 2Н), 2.28-2.43 (т, 1Н), 2.52 (ад, 1Н), 3.00 (а, 1), 3.31 (5, ЗН), 3.33 (5, 2Н), 3.29-3.41 (т, 1Н, частково прихований метильними сигналами), 4.21 (ад, 2Н), 6.42-6.65 (т, 1Н), 6.88 (Бг.5, 1Н), 6.96 (5, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н).
Приклад 240 3-І6-бром-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6)
Нас, щ
М М (6)
Ж т (в) у (в) сн,
Ве
Е
Е
Е
Аналогічно прикладу 217, 52 мг (86 ммоль) сполуки з прикладу 238 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 23 мг (46 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.15 хв; т/2-579 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.41-2.54 (т, 1Н), 2.61-2.74 (т, 1Н), 3.06-3.18 (т, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.42 (5, ЗН), 3.43-3.51 (т, 1Н), 6.57-6.69 (т, 1Н), 6.95 (в, 1Н), 7.05 (в, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 8.58 (5, 1Н),
Приклад 241 1-П1-метил-2-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-3-(1 В)- 4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (ГК енантіомер)
но не шк
Зх
М М о
Ж /д (в) М (в) -к
Е Е Е е
Аналогічно прикладу 217, 370 мг (0.62 ммоль) сполуки з прикладу 28 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 314 мг (89 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.15 хв; т/2-569 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.32-2.46 (т, 1Н), 2.51-2.65 (т, 1Н), 3.03-3.17 (т, 1Н), 3.36 (5, ЗН), 3.40-3.48 (т, 1Н), 4.41 (д, 2Н), 6.51-6.63 (т, 1Н), 6.96 (5, 1Н), 7.00-7.09 (т, 2Н), 7.21- 7.30 (т, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 8.48 (5, 1Н).
Приклад 242 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-Іб-фтор-4-(трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілІ|-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но (6)
Нас, щ
М М (6)
А. т (в) у (в) сн,
Е
Е
Е
Е
Аналогічно прикладу 217, 63 мг (115 ммоль) сполуки з прикладу 110 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 47 мг (78 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-519 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.44-2.57 (т, 1Н), 2.63-2.76 (т, 1Н), 3.07-3.19 (т, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.42 (5, ЗН), 3.43-3.50 (т, 1Н), 6.56-6.68 (т, 1Н), 6.94 (в, 1Н), 7.01-7.10 (т, ЗН), 7.23- 7.30 (т, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 12.36 (Бі. 5, 1Н).
Приклад 243 1-(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-((1 8)-4-(трифторметил)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (РЕ енантіомер)
но (в,
Не, шк
М М (в,
А. т
М
(в); Н о 2
Е ши:
Аналогічно прикладу 217, 600 мг (1.17 ммоль) сполуки з прикладу 112 гідролізували (час реакції 4 год.), і продукт виділяли. Це давало 540 мг (89 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке2.20 хв; т/2-487 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б |м.ч.| - 2.32-2.45 (т, 1Н), 2.51-2.64 (т, 1Н), 3.02-3.17 (т, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.36-3.47 (т, 1Н), 6.52-6.61 (т, 1Н), 6.96 (5, ЗН), 7.21-7.31 (т, 2Н), 7.42-7.50 (т, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.36 (б. 5, 1Н).
Приклад 244 1-(З-етил-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-((1 Н)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) (в) он не т
З
"М М (в)
А. уд (в) х. (в)
СН,
Е й Е
Аналогічно прикладу 217, 73 мг (0.14 ммоль) сполуки з прикладу 113 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 58 мг (82 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Кее2.36 хв; т/2-515 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч.) 2 1.22 (ї, ЗН), 2.33-2.45 (т, 1Н), 2.52-2.64 (т, 1Н), 3.04-3.17 (т, 1Н), 3.33 (5, ЗН), 3.37-3.48 (т, 1Н), 3.83 (4, 2Н), 6.51-6.61 (т, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 6.92-7.01 (т, 2Н), 7.21-7.31 (т, 2Н), 7.46 (0, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 12.35 (Бі. 5, 1Н).
Приклад 245 1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-І(7-«трифторметил)-2,3- дигідро-1-бензофур-3-илі|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
но (в) не т
Шм М о
А у (в) З (в) (в)
Е
Е
Е
Аналогічно прикладу 234, 32 мг (60 ммоль) сполуки з прикладу 119 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 19 мг (63 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.04 хв; т/2-506 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»сСіг2г): 6 |м.ч.| - 3.38 (5, ЗН), 4.74-4.88 (т, 2Н), 6.79 (аа, 1Н), 6.91 (її, 1Н), 7.07 (а, 1Н), 7.21 (да, 1Н), 7.33 (а, 1Н), 7.37 (9, 1Н), 7.41 (а, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 11.67-12.36 (бБг.5., 1Н).
Приклад 246 1-П1-метил-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл|-2,4- діоксо-3-К1 Н)-4-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбонова кислота (діастереомерна суміш) но (в) не т
З "М М о)
ХМ - (в) М (в) но й Е
Е
Е Е Е
Аналогічно прикладу 217, 180 мг (0.29 ммоль) сполуки з прикладу 115 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 152 мг (83 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.11 хв; т/2-599 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.32-2.46 (т, 1Н), 2.52-2.65 (т, 1Н), 3.03-3.16 (т, 1Н), 3.37 (5, ЗН), 3.42-3.51 (т, 1Н), 3.99-4.08 (т, 1Н), 4.16 (а, 1Н), 4.22-4.37 (т, 2Н), 6.50-6.64 (т, 1Н), 7.03 (а, ЗН), 7.20-7.32 (т, 2Н), 7.46 (0, 1Н), 8.47 (5, 1Н), 12.29 (ріг. 5, 1Н).
Приклад 247 1-П1-метил-2-оксо-3-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл|-2,4-діоксо-3-
І18)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (К енантіомер)
но (в) не щ
З "М М о)
Ж д- (в) М (в) що Е
Е Е Е
Аналогічно прикладу 217, 160 мг (0.26 ммоль) сполуки з прикладу 116 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 140 мг (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 5): Ке1.16 хв; т/2-583 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.47-2.58 (т, 1Н), 2.60-2.77 (т, ЗН), 3.17-3.29 (т, 1Н), 3.47 (в, ЗН), 3.49-3.61 (т, 1Н), 4.16 (ї, 2Н), 6.63-6.76 (т, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 7.08-7.16 (т, 2Н), 7.35- 7.44 (т, 2Н), 7.59 (й, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 12.46 (рі. 5, 1Н).
Приклад 248 1-(3-циклопропіл-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(1 2)-4- (трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбонова кислота (К енантіомер) но (в) не т
З "М М о)
А. у ом о 2
Е
Є
Аналогічно прикладу 234 гідролізували 160 мг (0.26 ммоль) сполуки з прикладу 117.
Реакційну суміш розбавляли 5 мл ацетонітрилу і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 140 мг (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-527 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 0.84-0.93 (т, 2Н), 0.95-1.03 (т, 2Н), 2.34-2.48 (т, 1Н), 2.52-2.64 (т, 1Н), 2.73-2.83 (т, 1Н), 3.05-3.16 (т, 1Н), 3.28 (5, ЗН), 3.36-3.49 (т, 1Н), 6.51-6.63 (т, 1Н), 6.89-6.99 (т, 2Н), 7.06 (в, 1Н), 7.21-7.32 (т, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 8.49 (5, 1Н).
Приклад 249 етил 3-(4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол- б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в) угон; (в) не т
Шк М о)
А. ді (в) З (в)
СІ
СІ
В атмосфері аргону, 101 мг (0.29 ммоль) сполуки з прикладу З1А, 71 мг (0.35 ммоль) 4,6-
дихлоріндан-і-ол з прикладу 114А і 137 мг (0.52 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 8 мл суміші ТГФ/ДМФА 1:1 (об./06.), і по краплях додавали 97 мкл (0.49 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату. Суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. При охолодженні льодом додавали 2 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш додатково перемішували впродовж 15 хв і потім повністю очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 101 мг (65 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.20 хв; т/2-532 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): 6 (м.ч.Де 1.36 (1, ЗН), 2.37-2.52 (т, 1Н), 2.63 (ад, 1Н), 2.93-3.08 (т, 1Н), 3.25 - 3.40 (т, 1Н), 3.51 (5, ЗН), 4.34 (д, 2Н), 6.65 (Бг.5, 1Н), 7.09 (в, 1Н), 7.19 (9, 1Н), 7.29 (в, 1Н), 7.36 (а, 1Н), 7.50 (Брг.5, 1Н), 8.34 (5, 1Н).
Приклад 250 3-(4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) но о
НС, т
М М о
А. й є) З о (о)
СІ
Аналогічно прикладу 217, 106 мг (0.20 ммоль) сполуки з прикладу 249 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 74 мг (73 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ніе1.17 хв; т/2-505 (МН).
ІН ЯМР (500 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| - 2.37-2.51 (т, 1Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.95-3.06 (т, 1Н), 3.24-3.36 (т, 1Н), 3.47 (в, ЗН), 6.54-6.71 (т, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 7.12-7.20 (т, 1Н), 7.29 (в, 1Н), 7.31- 207.38 (т, 1Н), 7.41-7.54 (т, 1Н), 8.56 (5, 1Н).
Приклад 251 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат) (в) учеН,» (в) оо М о р Й о М о
СН, не не Е Е
Е
В атмосфері аргону, 250 мг (0.73 ммоль) сполуки з прикладу 2А, 198 мг (чистота 90 95, 0.87 ммоль) 1-(2-метил-3-«-трифторметил)феніл|єтанол з прикладу 115А і 324 мг (1.23 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 6.5 мл суміші ТГФ/ДМФА 1.2 (об./о6.), і по краплях додавали 229 мкл (1.16 ммоль) діїзопропілазодикарбоксилату. Суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. При охолодженні льодом додавали 1 мл 1 н. хлористоводневої кислоти, і суміш додатково перемішували впродовж 10 хв і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 7). Це давало 153 мг (40 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.05 хв; т/2-531 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»Сіг2): 6 (м.ч.е 1.30 (ї, ЗН), 1.87 (й, ЗН), 2.34 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 3.40 (5,
ЗН), 4.27 (а, 2Н), 6.30 (д, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 6.95-7.07 (т, 2Н), 7.31 (І, 1Н), 7.58 (а, 1Н), 7.92 (а, 1Н), 8.28 (5, 1Н).
Приклад 252
1-(11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) () он не щи зх
М М о
А. Й (в) у (в) сн, не не Е Е
Е
Аналогічно прикладу 217, гідролізували 140 мг (0.26 ммоль) сполуки з прикладу 251, і продукт виділяли. Це давало 79 мг (58 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.08 хв; т/2-503 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2г): б (м.ч.)2 1.92 (й, ЗН), 2.35 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН), 3.41 (в, ЗН), 6.35 (д, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 6.97-7.05 (т, 2Н), 7.34 (І, 1Н), 7.62 (а, 1Н), 7.93 (0, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 12.5 (Брг.5, 1Нн).
За допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 16), продукт розділяли на його енантіомери: див. приклади 253 і 254.
Приклад 253 1-(11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1) () он не щи зх
М М о
А. Й (в) у (в) сн, не не Е Е
Е
Енантіомер, що елююється першим, при препаративному розділенні 65 мг сполуки з прикладу 252 методом 16. Після сушіння у ВВ одержували 25 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 17): К-10.6 хв
Приклад 254 1-(11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2)
он не щи зх
М М о
АХ /д (в) з (в) сн, не не Е Е
Е
Енантіомер, що елююється останнім, при препаративному розділенні 65 мг сполуки з прикладу 252 методом 16. Після сушіння у ВВ одержували 28 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 17): Е-11.5 хв
Приклад 255 етил 3-11-(2-хлор-3-«трифторметил)феніл|етил)-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Оу сн, (в) не щи зх
М М о
ХМ Й
(в) і) (в) не
СБ Е
Е
Аналогічно прикладу 251, 500 мг (1.51 ммоль) сполуки з прикладу 28А піддавали реакції з 508 мг (80 95 чистота, 1.81 ммоль) 1-(2-хлор-3-«трифторметил)феніл|етанолу з прикладу 116А і продукт очищали. Це давало 435 мг (54 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 4): Кее2.38 хв; т/2-538 (МН).
ІН ЯМР (500 МГц, СО2сСі»): б (м.чДе 1.22-1.35 (т, ЗН), 1.87 (а, ЗН), 3.40 (в, ЗН), 4.26 (ад, 2Н), 156.30 (д, 1Н), 7.05 (а, 1Н), 7.11-7.17 (т, 1Н), 7.20 (9, 1Н), 7.42 (1, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 7.97 (а, 1Н), 8.23 (5, 1Н).
Приклад 256 3-11-(2-хлор-3-«(трифторметил)феніл|етил)-1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) (6) он не щи зх
М М о
АХ Й
(в) і) (в) не
СБ Е
Е
Аналогічно прикладу 217, гідролізували 400 мг (0.74 ммоль) сполуки з прикладу 255, і продукт виділяли. Це давало 320 мг (84 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.04 хв; т/2-510 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2сСі»): б (м.чДе 1.91 (а, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 6.37 (д, 1Н), 7.05-7.09 (т, 1Н),
7.15 (да, 1), 7.21 (а, 1Н), 7.45 (1, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 7.97 (ад, 1Н), 8.50 (5, 1Н), 12.37 (Біг. 5, 1Н).
За допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 18), продукт розділяли на його енантіомери: див. приклади 257 і 258.
Приклад 257 3-11-(2-хлор-3-«(трифторметил)феніл|етил)-1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1) () он не щи зх
М М о ри Й оо є) не
СБ Е
Е
Енантіомер, що елююється першим, при препаративному розділенні 300 мг сполуки з прикладу 256 методом 18. Після сушіння у ВВ одержували 129 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 19): Е-74 хв
Приклад 258 3-11-(2-хлор-3-«(трифторметил)феніл|етил)-1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2) () он не щи зх
М М о ра Й оо є) не
СБ Е
Е
Енантіомер, що елююється останнім, при препаративному розділенні 300 мг сполуки з прикладу 256 методом 18. Після сушіння у ВВ одержували 128 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 19): 16.6 хв
Приклад 259 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Осн, (в) не щи зх
М М о ри Й (в) і) (в) не не Е Е
Е
Аналогічно прикладу 251, 500 мг (1.51 ммоль) сполуки з прикладу 28А піддавали реакції з
411 мг (90 95 чистота, 1.81 ммоль) 1-(2-метил-3-«(трифторметил)феніл|етанолу з прикладу 115А і продукт очищали. Це давало 285 мг (36 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.09 хв; т/2-518 (МН).
ІН ЯМР (500 МГц, СО2гсСіг): б (м.ч.)е 1.30 (1, ЗН), 1.86 (а, ЗН), 2.33 (5, ЗН), 3.40 (5, ЗН), 4.27 (9, 2Н), 6.29 (д, 1Н), 7.04 (а, 1Н), 7.10-7.15 (т, 1Н), 7.18 (0, 1), 7.31 (ї, 1Н), 7.58 (а, 1), 7.91 (а, тн), 8.24 (5, 1Н).
Приклад 260 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат) (6) он не щи ке
М М (в)
АХ Й є) 9) є) не не Е Е
Е
Аналогічно прикладу 217, 260 мг (0.50 ммоль) сполуки з прикладу 259 гідролізували, і продукт виділяли. Це давало 200 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке1.07 хв; т/2-490 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): б |м.ч.|е 1.91 (й, ЗН), 2.34 (5, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 6.35 (д, 1Н), 7.07 (а, 1Н), 7.14 (да, 1), 7.20 (а, 1), 7.34 (І, 1Н), 7.62 (а, 1Н), 7.92 (0, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 12.43 (ріг. 5, 1Н).
За допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 20), можна було розділити продукт на його енантіомери: див. приклади 261 і 262.
Приклад 261 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1) (6) он не щи ке
М М о
АХ Й ото є) не не Е Е
Е
Енантіомер, що елююється першим, при препаративному розділенні 190 мг сполуки з прикладу 256 методом 20. Після сушіння у ВВ одержували 80 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 21): Гх-6.61 хв
Приклад 262 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-11-(2-метил-3- (трифторметил)феніл|етил)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2)
он не щи ке
М М (в)
АХ Й
(в) і) (в) не не Е Е
Е
Енантіомер, що елююється останнім, при препаративному розділенні 190 мг сполуки з прикладу 256 методом 20. Після сушіння у ВВ одержували 82 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 21): К-10.6 хв
Приклад 263 1-(6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
СН, (в); ра -
М
(в); Н (в) не Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, при цьому виходили з 130 мг (0.26 ммоль) етил 1-(6-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-3-(2-метил-3-(трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-
Б-карбоксилату з прикладу 184. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 8). Концентровані фракції, що містять продукт, перемішували з дихлорметаном, і тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Таким чином одержували 67 мг (51 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке0.95 хв; т/2-475 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.09 (5, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 5.04-5.17 (т, 2Н), 6.88 (в, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 7.36 (5, 2Н), 7.58-7.62 (т, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 10.77-10.83 (т, 2Н), 12.72 (рг.5, 1Н).
Приклад 264
З3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(б-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота но
СН, (в); нм М в)
АХ /д
М
(в); Н (в); (Фі Е Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу
121, а час реакції становив 1.5 год. Виходячи з 150 мг (0.29 ммоль) етил 3-(2-хлор-3- (трифторметил)бензилі-1-(6б-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 185 одержували 126 мг (8495 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.96 хв; т/2-495 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1| - 2.10 (5, ЗН), 5.17 (5, 2Н), 6.88 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 7.50- 7.60 (т, 2Н), 7.78-7.83 (т, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 10.80 (5, 2Н), 12.69 (рг.5, 1Н).
Приклад 265 3-(2-хлор-3-«(трифторметил)бензилі|-1-(1-етил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота па но є) М 9) «1. (в) не р- (в)
Е
СІ Е
Е
Операції одержання і очищення зазначеної в заголовку сполуки були аналогічні прикладу 121, а час реакції становив 30 хв. Виходячи з 50 мг (0.09 ммоль) етил 3-(2-хлор-3- (трифторметил)бензилі-1-(1-етил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 208 одержували 26 мг (54 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.37 хв; т/2-536 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.) - 1.11-1.19 (т, ЗН), 1.30 (5, 6Н), 3.65-3.75 (т, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 7.17-7.23 (т, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 7.57-7.63 (т, 1Н), 7.77-7.85 (т, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 12.73 (рг.5, 1Н).
Приклад 266 етил 1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-7-іл)-3-(2-метил-3- (трифторметил)бензилі-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат
О о /-сН, (в)
Нас, -
М М (в); с у- (в) (в) не Е
Е Б
Одержання і очищення були аналогічні прикладу 216, причому виходили з 200 мг (0.58 ммоль) етил 1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 119А і 147 мг (0.58 ммоль) 2-метил-3- (трифторметил)бензилброміду. Це давало 168 мг (53 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 3): Ке1.26 хв; т/2-518 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 1.22 (ї, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 4.71 (5, 2Н), 5.06 (5, 2Н), 7.22-7.32 (т, ЗН), 7.32-7.А41 (т, 2Н), 7.59 (д, 1Н), 8.39 (5, 1Н).
Приклад 267 3-(2-метил-З3-нітробензил)-1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин- 7-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота
(0), он не -- зу
М М (в) зле й- й й що о, ню 00 /-о (в) 185 мг (0.58 ммоль) сполуки з прикладу 216 розчиняли в 5 мл льодяної оцтової кислоти і 2.5 мл концентрованої хлористоводневої кислоти і перемішували при 60 "С впродовж 6 год. Після охолодження до КТ додавали 75 мл води. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у ВВ. Це давало 129 мг (70 905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): К-0.96 хв; т/2-467 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 2.41 (5, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води, ЗН), 4.72 (5, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 7.22-7.32 (т, ЗН), 7.37 (Її, 1Н), 7.44 (й, 1Н), 7.72 (а, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 12.71 (ре. 5, 1Н).
Приклад 268 1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7 -іл)-3-(2-метил-3-«трифторметил)бензилі|- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота () он
Нас, ши
М М (в); зло у-км (в) (в) не Е
Е Б
130 мг (0.25 ммоль) сполуки з прикладу 267 розчиняли в 5 мл льодяної оцтової кислоти і 2.5 мл концентрованої хлористоводневої кислоти і перемішували при 60 "С впродовж 6 год. Після охолодження до КТ додавали 75 мл води. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у ВВ. Це давало 109 мг (89 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ-МС (метод 1): Ке-1.09 хв; т/2-490 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 2.48 (5, ЗН), 3.30 (5, частково прихований сигналом води, ЗН), 4.72 (5, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 7.22-7.42 (т, 5Н), 7.60 (й, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 12.70 (рі. 5, 1Н).
Приклад 269 етил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
С
(в; СН» в) щ- М и ж о М х
НС-и 400 мг (1.16 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (приклад 2А), 255 мг (1.39 ммоль) 5-хлор-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-олу і 518 мг (1.98 ммоль) трифенілфосфіну розчиняли в 5 мл Т/Ф і 10 мл
ДМФА. Додавали 376 мг (1.86 ммоль) ОІАО, і суміш перемішували при КТ впродовж 2 год.
Реакційну суміш домішували до невеликої кількості 1 М водної хлористоводневої кислоти і повністю розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 510 мг (86 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Е-1.09; т/2-509 (МАН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2сСі»): б (м.чДе 1.23 (Її, ЗН), 1.61-1.80 (т, 1Н), 1.92-2.12 (т, 2Н), 2.24-2.44 (т, 1Н), 2.53-2.72 (т, 1Н), 2.94 (ру. а, 1Н), 3.30 (5, ЗН), 3.32 (5, ЗН), 4.21 (бг. 9, 2Н), 6.16 (Бг. 5., 1Н), 6.85 (а, 2Н), 6.89-7.02 (т, ЗН), 7.13 (ад, 1Н), 8.25 (5, 1Н).
Приклад 270 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
СІ
Ше Я ГТ в) М
М ро - о) М х он СН» 490 мг (0.96 ммоль) етил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату З прикладу 269 перемішували в З мл конц. хлористоводневої кислоти і 7 мл льодяної оцтової кислоти при температурі дефлегмації. Після завершення перетворення, реакційну суміш охолоджували і безпосередньо розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 369 мг (80 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.10 хв; т/2-481 (МЕН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»Сі2): 6 (м.ч.| - 1.74-1.91 (т, 1Н), 2.07-2.24 (т, 2Н), 2.44 (д, 1Н), 2.63- 252.84 (т, 1Н), 3.05 (0, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.41 (в, ЗН), 6.27 (рг. 5., 1Н), 6.84 - 6.98 (т, 2Н), 6.98-7.15 (т, ЗН), 7.25 (0, 1Н), 8.59 (в, 1Н), 12.5 (Бі. 5, 1Н).
Приклад 271 метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
СІ
(в) СН. с) -о М и
Я і) М "сн ,/ З нс
До розчину 300 мг (0.62 ммоль) 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти з прикладу 270 в 5 мл метанолу додавали 680 мкл (9.36 ммоль) тіонілхлориду. Суміш перемішували при температурі дефлегмації впродовж 7 годин, потім концентрували на роторному випарнику. Залишок сушили у високому вакуумі. Це давало 302 мг (94 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 28): Еч-3.10 хв; т/2-495 (МЕН)
Приклад 272 метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
СІ
(в) СН. с) -о М и
Я і) М "сн ,/ З нс
Енантіомер (56 мг), який елююється першим при розділенні 300 мг рацемічної речовини з прикладу 271 за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 29).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 30): Рх-6.14 хв, »99 95 ев.
Для того, щоби видалити розчинник забруднення, одержаний продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 49 мг зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг2): 6 |м.ч.| 2 1.72-1.87 (т, 1Н), 2.01-2.20 (т, 2Н), 2.33-2.50 (т, 1Н), 2.62-2.79 (т, 1Н), 3.03 (й, 1Н), 3.38 (5, ЗН), 3.41 (в, ЗН), 3.62 (Бг. 5., ЗН), 6.23 (бБг. 5., 1Н), 6.85-7.13 (т, 5Н), 7.21 (а, 1Н), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 273 метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 2)
СІ
(в) СН. в), дока ж о) М "сн ,/9 З нс
Енантіомер (92 мг), який елююється останнім при розділенні З00 мг рацемічної речовини з прикладу 271 за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 29).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 30): Кі-7.29 хв, 97 9» ев.
Для того, щоби видалити розчинник забруднення, одержаний продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 68 мг зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): 6 |м.ч.| - 1.73-1.88 (т, 1Н), 2.01-2.21 (т, 2Н), 2.33-2.51 (т, 1Н), 2.62-2.80 (т, 1Н), 3.03 (й, 1Н), 3.38 (5, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 3.62 (Бг. 5., ЗН), 6.24 (Брг. 5., 1Н), 6.84-7.11 (т, 5Н), 7.21 (а, 1Н), 8.36 (5, 1Н).
Приклад 274 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
СІ
Ше Я (і в) М
М про
С
9) М х 47 мг (0.10 ммоль) метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (енантіомер 1) з прикладу 272 перемішували в 2 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота (2:1 об./06.) при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику і залишок розчиняли в суміш ацетонітрил/вода і ліофілізували. Це давало 38 мг (76 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.08 хв; т/2-481 (МЕН):
Приклад 275 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2)
СІ
Ше Я (і в) М
М ро шУ- о) М х он СН, 6б мг (0.13 ммоль) метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(1,3-диметил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (енантіомер 2) з прикладу 273 перемішували в 2 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота (2:1 об./06.) при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику і залишок розчиняли в суміш ацетонітрил/вода і ліофілізували. Це давало 62 мг (87 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.08 хв; т/2-481 (МЕН):
Приклад 276 етил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Е ра -ї ТЗ о М що о -
НЄ М о сн, 225 мг (0.66 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату (приклад 2А), 170 мг (0.79 ммоль) 5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-олу і 292 мг (1.11 ммоль) трифенілфосфіну в З мл
ТГФ ї 6 мл ДМФА при КТ змішували з 212 мг (1.05 ммоль) СІАО. Суміш перемішували при КТ впродовж 2 год., потім змішували з невеликою кількістю 1М водної хлористоводневої кислоти, розбавляли ДМСО і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 136 мг (38 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.14 хв; т/2-543 (МАН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2сСі»): 6 (м.ч - 1.23 (1, ЗН), 1.65-1.80 (т, 1Н), 1.99-2.11 (т, 2Н), 2.25-2.41 (т, 1Н), 2.74-2.92 (т, 1Н), 2.99 (0, 1), 3.30 (5, ЗН), 3.32 (5, ЗН), 4.21 (а, 2Н), 6.20 (Бі. 5., 1Н), 6.78-7.00 (т, ЗН), 7.09-7.18 (т, 2Н), 7.40 (1, 1Н), 8.25 (5, 1Н).
Приклад 277 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е ра
Ше Я (ще о М
М ко щш-- о) М х 120 мг (0.22 ммоль) етил 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо- 3-(5-«(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 276 перемішували з 2 мл конц. водної хлористоводневої кислоти і 4 мл льодяної оцтової кислоти при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Реакційну суміш розбавляли 5 мл ацетонітрилу і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 54 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Ке-1.12 хв; т/2-515 (МЕН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б (м.оч4) - 1.74-1.91 (т, 1Н), 2.12-2.24 (т, 2Н), 2.35-2.50 (т, МН), 252.85-2.99 (т, 1Н), 3.04-3.15 (т, 1Н), 3.39 (5, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 6.32 (ре. 5., 1Н), 6.86-6.97 (т, 1Н), 6.98-7.11 (т, 2Н), 7.16-7.29 (т, 2Н), 7.52 (0, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 12.47 (рг. 5, 1Н).
Приклад 278 метил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Е й Е
М (6) ОН» о) -о М вного с о); М "сн ;/9 З не 45 мг (0.09 ммоль) 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти з прикладу 277 розчиняли в 5 мл метанолу, додавали 100 мкл (1.31 ммоль) тіонілхлориду, і суміш перемішували при температурі дефлегмації впродовж 5 год. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску і залишок сушили у високому вакуумі. Це давало 46 мг (92 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 28): Кч-3.25 хв; т/2-529 (МН)
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): б (мочДе 1.70-1.90 (т, 1Н), 2.07-2.19 (т, 2Н), 2.31-2.49 (т, МН), 2.83-3.00 (т, 1Н), 3.07 (9, 1Н), 3.40 (5, ЗН), 3.42 (5, ЗН), 3.82 (5, ЗН), 6.27 (Брг. 5., 1Н), 6.91-6.99 (т, 1Н), 7.00-7.11 (т, 2Н), 7.21 (9, 2Н), 7.48 (І, 1Н), 8.37 (5, 1Н).
Приклад 279 метил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Е р Е -ї СН о М биуу шо о М "сн ,/9 З не
Енантіомер (17 мг), який елююється першим при розділенні 45 мг рацемічної речовини з прикладу 278 за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 31).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 32): Кі-4.14 хв, »99 95 ев.
РХ/МС (метод 1): К-1.06 хв; т/2-529 (МН):
Приклад 280 метил 1-11,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 2)
Е ра (6) сн - І З о М
М (6) ше о); М "сн ;/9 З не
Енантіомер (19 мг), який елююється останнім при розділенні 45 мг рацемічної речовини з прикладу 278 за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 31).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 32): Кі-4.68 хв, 98 95 ев.
РХ/МС (метод 1): К-1.06 хв; т/2-529 (МН)
Приклад 281 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е рХ (в; сн
М ІЗ о М
М (в); с о) М х
ОН СН» 14 мг (0.03 ммоль) сполуки з прикладу 279 в 1.75 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) перемішували при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в ацетонітрил та воді, і ліофілізували. Це давало 7 мг (48 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Ки 1.10 хв; т/2-515 (МАН):
Приклад 282 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензимідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2)
Е ра (в); сн
М ІЗ о М
М (в); ж о) М х он СН, 16 мг (0.03 ммоль) сполуки з прикладу 280 перемішували в 2 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в ацетонітрилі та воді, і ліофілізували. Це давало 13 мг (76 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.10 хв; т/2-515 (МЕН):
Приклад 283 етил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
СІ
М (6) о) щ- о оо о щш-- нє іх о СН, 400 мг (1.21 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 28А, 265 мг (1.45 ммоль) 5-хлор-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-олу і 538 мг (2.05 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в 5 мл ТГФ ії 10 мл ДМФА при КТ. Додавали 391 мг (1.93 ммоль) ОІАО, ії реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Після додавання невеликої кількості 1М водної хлористоводневої кислоти, суміш розчиняли в ДМСО і очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (метод 11). Це давало 300 мг (47 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Ке-1.13 хв; т/2-496 (МН):
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): 6 (м.чДе 1.24 (1, ЗН), 1.64-1.81 (т, 1Н), 1.93-2.11 (т, 2Н), 2.21-2.42 (т, 1Н), 2.51-2.71 (т, 1Н), 2.94 (0, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 6.14 (ру. 5., 1Н), 6.83 (й, 1Н), 6.97 (, 2Н), 7.13 (0, ЗН), 8.22 (5, 1Н).
Приклад 284 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
СІ
М (6) о -о о
М кто
С. 9) М х 270 мг (0.54 ммоль) етил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(З-метил-2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату з прикладу 283 перемішували в 2 мл конц. хлористоводневої кислоти і 4 мл льодяної оцтової кислоти при температурі дефлегмації. Після охолодження, суміш очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (метод 15). Це давало 200 мг (79 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.14 хв; т/2-468 (МАН): "НЯМР (400 МГц, СО2сСі2): б (м.ч.) - 1.73-1.90 (т, 1Н), 2.03-2.23 (т, 2Н), 2.31-2.51 (т, 1Н), 2.63-2.80 (т, 1Н), 3.05 (й, 1Н), 3.41 (в, ЗН), 6.27 (Бі. 5., 1Н), 6.89 (а, 1Н), 7.08 (ї, 2Н), 7.14-7.29 (т,
ЗН), 8.56 (5, 1Н), 12.40 (бБг. 5., 1Н).
Приклад 285 метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
(в, о - о
М кто й 9) М "сн ;/8 З нс 50 мг (0.11 ммоль) сполуки з прикладу 284 розчиняли в 5 мл метанолу і додавали 117 мкл (1.60 ммоль) тіонілхлориду. Суміш перемішували при температурі дефлегмації впродовж 5 год., потім концентрували на роторному випарнику, і залишок сушили у високому вакуумі. Це давало 51 мг (90 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 4): Кі-2.42 хв; т/2-482 (МЕН): "Н ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг): 6 (м.ч.) - 1.80 (д, 1Н), 2.01-2.21 (т, 2Н), 2.30-2.50 (т, 1Н), 2.63 - 2.19 (т, 1Н), 3.03 (4, 1Н), 3.41 (5, ЗН), 3.83 (5, ЗН), 6.06-6.41 (т, 1Н), 6.91 (а, 1Н), 7.03-7.11 (т, 2Н), 7.14-7.26 (т, ЗН), 8.33 (5, 1Н).
Приклад 286 метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (9
М (в, о - о
М кто щш-- 9) М "сн ;/8 З нс
Енантіомер, який елююється першим при розділенні 152 мг рацемічного метил 3-(5-хлор- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (приклад 285) за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 29).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 30): Ру-4.44 хв, »99 95 ев.
Для того, щоби видалити розчинник забруднення, одержаний продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 34 мг зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.08 хв; т/2-482 (МЕН):
Приклад 287 метил 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 2)
СІ
(в) о -о о и
Я о М "сн ,« З н.с
Енантіомер, який елююється останнім при розділенні 152 мг рацемічного метил 3-(5-хлор- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату (приклад 285) за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 29).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 30): Кх-5.87 хв, 99 95 ев.
Для того, щоби видалити розчинник забруднення, одержаний продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 27 мг зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.08 хв; т/2-482 (МН):
Приклад 288 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
СІ
М (6) о) -о о вм зро щш-- о М х
ОН сн, 32 мг (66 ммоль) сполуки з прикладу 286 в 2 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) перемішували при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Суміш концентрували на роторному випарнику, розчиняли в ацетонітрилі та воді, і ліофілізували. Це давало 33 мг (чистота 92 Фо, 97 90 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Ке-1.12 хв; т/2-468 (МЕН):
Приклад 289 3-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б- іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2)
СІ
М (6) о -й о
М кто шу о) М х мг (0.052 ммоль) сполуки з прикладу 287 в 1.6 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота 2:1 (об./06.) перемішували при температурі дефлегмації впродовж 2 25 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в ацетонітрилі та воді, і ліофілізували. Це давало 24 мг (93 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.12 хв; т/2-468 (МН):
Приклад 290 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-«трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Е Е
Е
М (в; о) -о о
М кто й
НІС. о М 217 мг (0.66 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату (приклад 28А), 170 мг (0.79 ммоль) 5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-ії-олу і 292 мг (1.11 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в З мл ТГФ і б мл ДМФА при КТ. Додавали 212 мг (1.05 ммоль) ОІАО, і суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Після додавання невеликої кількості 1М водної хлористоводневої кислоти суміш розчиняли в ДМСО і очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (метод 15). Це давало 114 мг (33 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.18 хв; т/2-530 (МН):
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): б (м.чДе 1.24 (1, ЗН), 1.65-1.80 (т, 1Н), 1.98-2.11 (т, 2Н), 2.21-2.39 (а, тн), 2.73-2.91 (а, 1Н), 2.93-3.04 (т, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 4.22 (ад, 2Н), 6.19 (ру. 5., 1Н), 6.97 (а, 1Н), 7.03-7.20 (т, 4Н), 7.37-7.44 (т, 1Н), 8.22 (5, 1Н).
Приклад 291 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е Е
/
М (в) о -о о в дя У ж о); М х
Он сн, 95 мг (0.18 ммоль) сполуки з прикладу 290 перемішували з 2 мл конц. хлористоводневої кислоти і 4 мл льодяної оцтової кислоти при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Після охолодження, суміш розбавляли 5 мл ацетонітрилу, і очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (метод 15). Це давало 83 мг (92 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.15 хв; т/2-502 (МН):
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2сСі2): б |м.чДе 1.65-1.81 (т, 1Н), 2.01-2.17 (т, 2Н), 2.25-2.39 (т, 1Н), 2.16-2.92 (т, 1Н), 2.96-3.10 (т, 1Н), 3.33 (5, ЗН), 6.23 (Брг. 5., 1Н), 6.99 (а, 1Н), 7.04-7.22 (т, АН), 7.44 (д, 1), 8.48 (5, 1Н), 12.30 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 292 метил //1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Е Е
/
М (в) о -о о вно ва -ко о М х , не бО мг (0.12 ммоль) 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонової кислоти з прикладу 291 розчиняли в 5 мл метанолу, і додавали 131 мкл (1.80 ммоль) тіонілхлориду. Суміш перемішували при температурі дефлегмації впродовж 7 год., потім концентрували на роторному випарнику, і залишок сушили у високому вакуумі. Це давало 60 мг (77 9о від теорії) зазначеної в заголовку сполуки з чистотою 79 95.
РХ/МС (метод 28): Кч-3.40 хв; т/2-516 (МН)
Приклад 293 метил //1-(3З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Е Е
/
М (6) с) -о о вного сш о); М "сн ;/9 З не 60 мг (0.12 ммоль) рацемічного метил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)- 2,4-діоксо-3-(5-«трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбоксилату з прикладу 292 розчиняли в З мл ацетонітрилу і 1 мл етанолу, і розділяли на колонці Оаїсе! СпігаІрак ІС за допомогою 40 95 ацетонітрилу і 60 95 МТВЕ. Відбулася часткова переетерифікація до складного етилового ефіру. У формі фракції, яка елюювалася першою, одержували 14.5 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 30): Кі-3.99 хв, 99 95 ев.
РХ/МС (метод 1): Ке-1.11 хв; т/2-516 (МАН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2сСі»): б (м.чДе 1.64-1.80 (т, 1Н), 1.99-2.10 (т, 2Н), 2.23 - 2.36 (т, 1Н), 2.15-2.90 (т, 1Н), 2.94-3.04 (т, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 3.75 (5, ЗН), 6.18 (Брг. 5., 1Н), 6.97 (а, 1Н), 7.03- 7.22 (т, АН), 7.37-7.45 (т, 1Н), 8.25 (5, 1Н).
У формі фракції, яка елюювалася другою, одержували суміш епімеру зазначеної в заголовку сполуки і двох енантіомерів відповідного складного етилового ефіру (43 мг). Цю суміш додатково не очищували.
Приклад 294 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е
Е
Е
(6)
Шк в) о)
М кто а і, М х 12 мг (0.02 ммоль) метил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-о-карбоксилату з прикладу 293 перемішували з 0.4 мл суміші льодяної оцтової кислоти і конц. хлористоводневої кислоти у співвідношенні 2:11 при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Суміш концентрували, і залишок розчиняли в суміш ацетонітрил/вода, і потім ліофілізували. Це давало 11 мг (91 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.12 хв; т/2-502 (МЕН):
Приклад 295 етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
Е
Е
(в) - о 5
М ко о.
Не М 227 мг (0.66 ммоль) етил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5--карбоксилату (приклад З1А), 170 мг (0.79 ммоль) 5- (трифторметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-і-олу і 292.2 мг (1.11 ммоль) трифенілфосфіну спочатку завантажували в З мл ТГФ і б мл ДМФА при КТ. Додавали 206 мкл (1.05 ммоль) ОІАО, і реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Після додавання невеликої кількості 1М водної хлористоводневої кислоти, суміш розчиняли в ДМСО і розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 196 мг (52 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Ке-1.23 хв; т/2-546 (МН): "Н 'ЯМР (400 МГц, СО2сСі2): 6 (м.ч - 1.24 (1, ЗН), 1.65-1.80 (т, 1Н), 1.99-2.11 (т, 2Н), 2.23-2.38 (т, 1Н), 2.75-2.90 (т, 1Н), 2.94-3.05 (т, 1Н), 3.37 (5, ЗН), 4.22 (ад, 2Н), 6.20 (брг. 5., 1Н), 7.05 (а, 1Н), 7.12 (а, 2Н), 7.15-7.28 (т, 1Н), 7.29-7.46 (т, 2Н), 8.23 (5, 1Н).
Приклад 296 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-«трифторметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е р;
М (6) с) - 5 вного ж і, М х 120 мг (0.21 ммоль) сполуки з прикладу 295 в 2 мл льодяної оцтової кислоти і 4 мл конц. хлористоводневої кислоти перемішували при температурі дефлегмації впродовж 2 год.
Реакційну суміш охолоджували, розбавляли 5 мл ацетонітрилу і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 85 мг (78905 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.18 хв; т/2-518 (МЕН):
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСіг): б (м.чДе 1.74-1.90 (т, 1Н), 2.10 - 2.25 (т, 2Н), 2.40 (д, 1Н), 2.83- 2.99 (т, 1Н), 3.05-3.15 (т, 1Н), 3.46 (5, ЗН), 6.32 (рг. 5., 1Н), 7.11-7.20 (т, 2Н), 7.21-7.35 (т, 2Н), 107.44 (ру. 5., 1Н), 7.52 (0, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 12.38 (бг. 5, 1Н).
Приклад 297 метил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
Е ра
М (в) є) -о 5 вн ова щш-- о; М "сн ;о З не 70 мг (0.14 ммоль) сполуки з прикладу 296 розчиняли в 5 мл метанолу і додавали 148 мкл (2.03 ммоль) тіонілхлориду. Суміш перемішували при температурі дефлегмації впродовж 7 год., потім концентрували на роторному випарнику, і залишок сушили у високому вакуумі. Це давало 70 мг зазначеної в заголовку сполуки з чистотою 75 95 (72 905 від теорії).
РХ/МС (метод 28): Кч-3.59 хв; т/2-532 (МН):
Приклад 298 метил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Е ра (в) о -
З
М (в) ж о М "сн ;о З не
Енантіомер, який елююється першим (24 мг) при розділенні 70 мг рацемічної речовини з прикладу 297 за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 33).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 34): Ві-6.03 хв, 99 95 ев.
РХ/МС (метод 1): К-1.16 хв; т/2-532 (МЕН)
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): 6 |м.ч.| - 1.72-1.88 (т, 1Н), 2.05-2.20 (т, 2Н), 2.30-2.47 (т, 1Н), 2.83-2.98 (т, 1Н), 3.01-3.14 (т, 1Н), 3.45 (5, ЗН), 3.83 (5, ЗН), 6.18-6.37 (т, 1Н), 7.05-7.37 (т, 4Н), 7.48 (а, 2Н), 8.34 (5, 1Н).
Приклад 299 метил 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (енантіомер 2)
Е ра
М (6) о 5
М ро д- і, М "сн ,/9 З не
Енантіомер, який елююється останнім, (29 мг) при розділенні 70 мг рацемічної речовини з прикладу 297 за допомогою препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (метод 33).
Хіральна аналітична ВЕРХ (метод 34): Кі-7.37 хв 99 95 66
РХ/МС (метод 1): К-1.16 хв; т/2-532 (МЕН)
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): 6 |м.ч.| - 1.71-1.87 (т, 1Н), 2.06-2.20 (т, 2Н), 2.30-2.46 (т, 1Н), 2.82-2.99 (т, 1Н), 3.01-3.12 (т, 1Н), 3.45 (5, ЗН), 3.83 (5, ЗН), 6.28 (Бг. 5., 1Н), 7.13 (9, 1Н), 7.16- 7.35 (т, ЗН), 7.38-7.57 (т, 2Н), 8.34 (5, 1Н).
Приклад 300 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-«трифторметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е рх
М (в; є) - 5
М ро ше о) М х
ОН СН, 22 мг (0.04 ммоль) сполуки з прикладу 298 перемішували з 2 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота у співвідношенні 2:1 (06./06.) при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Суміш концентрували на роторному випарнику, і залишок розчиняли в суміш ацетонітрил/вода і потім ліофілізували. Це давало 16 мг (75 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.16 хв; т/2-518 (МЕН):
ІН ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): 6 |м.ч.| - 1.74-1.90 (т, 1Н), 2.11-2.24 (т, 2Н), 2.31-2.46 (т, 1Н), 2.84 - 3.00 (т, 1Н), 3.04-3.15 (т, 1Н), 3.46 (5, ЗН), 6.32 (бБг. 5., 1Н), 7.10-7.21 (т, 2Н), 7.21-7.37 (т,
АН), 7.38 - 7.49 (т, 1Н), 7.52 (й, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 12.38 (Брг.5, 1Н).
Приклад 301 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-(5-«трифторметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (енантіомер 2)
Е рх
М (в; є) щ-о 5
М ко ше о) М х
ОН СН, 27 мг (0.05 ммоль) сполуки з прикладу 299 в 2.5 мл суміші льодяна оцтова кислота/конц. хлористоводнева кислота перемішували при температурі дефлегмації впродовж 2 год. Суміш концентрували на роторному випарнику і залишок розчиняли в суміш ацетонітрил/вода і ліофілізували. Це давало 22 мг (81 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.19 хв; т/2-518 (МЕН):
Приклад 302 етил 3-(8-хлор-3,4-дигідро-1 Н-ізохромен-4-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол- б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (рацемат)
СІ
/ -ї о о
М ко
Щш--
НС о М
Ге) сн,
В атмосфері аргону 149.5 мг (0.45 ммоль) етил 1-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбоксилату з прикладу 28А, 100.0 мг (0.54 ммоль) 8-хлор-3,4-дигідро-1 Н-ізохромен-4-олу (приклад 120А) їі 201.3 мг (0.77 ммоль) трифенілфосфіну розчиняли в 4.8 мл ДМФА і 2.4 мл ТГФ. По краплях додавали 146.0 мг (0.72 ммоль) ОІАО ії реакційну суміш перемішували при КТ. Через 2 год. додавали 5 мл водної 1М хлористоводневої кислоти, і суміш розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 59.0 мг (26 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): К-1.02 хв; т/2-498 (МЕН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2): б |м.ч. - 1.31 (1, ЗН), 3.41 (5, ЗН), 4.08-4.15 (т, 1Н), 4.22-4.35 (т,
ЗН), 4.74 (а, 1Н), 4.93 (0, 1Н), 6.26-6.38 (т, 1Н), 7.00 (а, 1Н), 7.03-7.08 (т, 1Н), 7.13-7.26 (т, 4Н), 8.31 (5, 1Н).
Приклад 303 3-(8-хлор-3,4-дигідро-1 Н-ізохромен-4-іл)-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)- 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонова кислота (рацемат)
СІ
/ - о о)
М кто с но М х ї5 о сн, 50 мг (0.10 ммоль) сполуки з прикладу 302 нагрівали до температури дефлегмації в 6.7 мл суміші конц. хлористоводнева кислота/льодяна оцтова кислота 1:22 впродовж 50 хв. Після охолодження до КТ, усю суміш розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (метод 15). Це давало 10 мг (21 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.
РХ/МС (метод 1): Кі-0.98 хв; т/2-470 (МЕН):
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг): 6 (м.чДе 3.41 (5, ЗН), 4.17 (да, 1Н), 4.22-4.30 (т, 1Н), 4.76 (а, 1), 4.94 (а, 1Н), 6.28-6.40 (т, 1Н), 6.99 (а, 1Н), 7.08 (0, 1), 7.19 (1, 2Н), 7.28 (9, 1Н), 8.57 (5, 1Н).
В. Оцінювання фармакологічної ефективності
Фармакологічна дія сполук за винаходом може бути продемонстрована в аналізах, описаних нижче:
Скорочення: 1-(М-(З-амінобензоїл)гістидилпролілфенілаланілгістидиллейцил-Ме- забуферений фосфатом фізіологічний розчин
В-1. Аналіз на фермент хімазу
Використовуваним джерелом ферменту була рекомбінантна людська хімаза (експресована в клітинах НЕК293) або очищена хімаза з язиків хом'ячків. Використовуваним субстратом для хімази був АБ?-НРЕНІ-І уз(ЮОпр)-МН»г. Для аналізу, 1 мкл 50-кратно концентрованого розчину досліджуваної речовини в ДМСО, 24 мкл розчину ферменту (розведення 1:80 000 для ферменту людини або 1:4000 для ферменту хом'ячка) і 25 мкл розчину субстрату (кінцева концентрація 10 мкМ) в аналітичному буфері (Тгі5 50 мМ (рн 7.5), хлорид натрію 150 мМ, ВЗА
0.10 95, Спарв 0.10 95, глутатіон 1 мМ, ЕОТА 1 мМ) поєднували в білому 384-лунковому мікротитраційному планшеті (Сгеіпег Віо-Опе, Фрікенхаузен, Німеччина). Реакційну суміш інкубували при температурі 32 град. впродовж 60 хв, і вимірювали емісію флуоресценції на довжині 465 нм після збудження на 340 нм у ридері для оцінювання флуоресценції, наприклад,
Тесап Ойга (Тесап, Менедорф, Швейцарія).
Одну досліджувану сполуку досліджували на одному і тому ж мікротитраційному планшеті в різних концентраціях - від 30 мкМ до 1 нМ з подвійним визначенням. Дані нормували (ферментна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі компоненти аналізованої суміші без ферменту - 10095 інгібування), і значення Сто розраховували, використовуючи 10 внутрішньофірмове програмне забезпечення. Сполуки в рамках винаходу, які були досліджені в даному аналізі, інгібували активність хімази зі значенням ІСзо менше ніж 10 мкМ.
ІСво значення зразкових сполук за винаходом наведені в таблицях 1 і 2 нижче:
Таблиця 1: 1711111781117111117 1711113 111717111л191 1111116 22 Ї1111717717111118 177111716111171711117192 | 5 728.9 1 79 | 2801 7193 | 8 2787 Ї711133 17122 | (2 юЮюжю | 7196 | 6 77779 | 1500 | 7123 | 4 17777197. | 0 18371115 11117 1711117125. | 76 177199. | 8 ( 77720. .Ю.ЮД8 1 7130 | з50 | 204 | 39 77122. | ..ЮД6 | 7132 | 2 | 206 | з 7795. ЮБу6б | 5 ющюфщл198. | 4 | 215 | 26 743 | 643 | 743 | 2 | 220 | 6 762 | 44 | 7155 | 5 | 2322 | 6 764 | 719 | 7157 | 6 | 234 | 270 |/
Таблиця 1: 765 | 19 2 2 Щщ| 7158 | 10 | 235 | 9 7.66 | ЮюЮюКм30 2 5 ЮДщЩщ | 7159 | 92 | 236 | 5 779 | 20 | 7165. | 40 | 23 | 6 82 Ї77777771711111171111117167 |77111911171111245 | 6 786 | 140 | 169,7 | 370 | р27 | 1 789 | 84 | 170 | 20 | 248 | 2 77796 | .Ю.ЮюБ80 4 юЮюЮКи| 7173 | по 1251 | 4420 7779899 | .ю.64 2 5 ЮЩщ| 7175 | 8 | 253 | 1500 Щ " них ши ПИ ЕТ: пох Хо ПО То ПО: х НОЯ 713 17111716 1117 171117187. | 4 |Др,ео2г65 | 2
Таблиця 2:
Хімаза Хімаза Хімаза
ІнМІ ІнМІ ІнМІ 270 | ..ЮюЮЙе6 ЇЇ 282 | 88 6 щ | 24 | 2 2711 Ї711123 17111283. | 40 177295. | 8 7273 | Мб 17285... | 2 .ю42 177297. 274 | 2 Ю Ю.| ющ286. | щ 37 | 298 | 6 7278. | 5 5 5 ЮЩщц| 290 | 8 5 щ | 302 | 19 72798 | 4 | 21 | 4 1 з | 9 280 | 250 | 292 | 7 / 111!
В-2. Вимірювання скорочень виділених кілець аорти з хом'ячків
Самців сірійського хом'ячка (120-150 г) умертвляли діоксидом вуглецю. Приготовляли аорту та поміщали її в охолоджений льодом буфер Кребса-Гензелайта (склад в ммоль/л: хлорид натрію 112, хлорид калію 5.9, хлорид кальцію 2.0, хлорид магнію 1.2, дігидрофосфат натрію 1.2, гідрокарбонат натрію 25, глюкоза 11.5). Аорту розрізали на кільця довжиною 2 мм, переносили в інкубатор органів, заповнений 5 мл буфера Кребса-Гензелайта, і підключали до міографу (ОМТ,
Данія). Буфер нагрівали до 37 "С і продували сумішшю 95 95 кисню та 5 95 діоксиду вуглецю.
Для того, щоби виміряти ізометричні скорочення м'яза, кільця аорти встановлювали між двома гачками. Один з гачків був з'єднаний з датчиком тиску. Другий гачок був рухомим і дозволяв точно встановлювати вихідне навантаження відповідно до протоколу, описаного дослідниками
Миїмапу і НаїІрегп (Сігсшайоп Кезеагсі 1977; 41:19-26).
Перед кожним експериментом, здатність препарату до реагування досліджували шляхом додавання розчину Кребса-Гензелайта, що містить калій (50 ммоль/л КСІ). Синтетичний пептид, ангіотензин 1-18, застосовували для індукування скорочень кілець аорти. Ангіотензин 1-18 перетворюється на ангіотензин І незалежно від АСЕ. Потім, кільця аорти інкубували з досліджуваною речовиною впродовж 20 хв, і вимірювання скорочень повторювали. Інгібування хімази показане як послаблення скорочень, індукованих ангіотензином 1-18.
В-3. Модель індукованого ізопреналіном фіброзу серця у хом'ячків
Для експериментів використовували самців сірійського хом'ячка, які мають вагу тіла 130-160 г. Гіпертрофію серця і фіброз серця індуковали щоденно підшкірною ін'єкцією 20 мг/кг ізопреналіну впродовж 7 днів. Досліджувану сполуку вводили тваринам перорально за 2 години до ін'єкції ізопреналіну. Контрольні групи відповідним чином підшкірно і перорально отримували розчинники. Наприкінці експерименту серця видаляли, зважували і фіксували. Фіброзну тканину на гістологічних зрізах з сердець мітили шляхом забарвлення за допомогою 5ігіи5 Кей. Фіброзну ділянку потім визначали за допомогою планіметрії. б. Робочі приклади фармацевтичних композицій
Сполуки за винаходом можна перетворити на фармацевтичні препарати, наступним чином:
Таблетка:
Склад: 100 мг сполуки за винаходом, 50 мг лактози (моногідрат), 50 мг кукурудзяного крохмалю (природного), 10 мг полівінілпіролідону (РМР 25) (ВАБЕ, Людвігсхафен, Німеччина) і 2 мг стеарату магнію.
Маса таблетки 212 мг, діаметр 8 мм, радіус кривизни 12 мм.
Виготовлення:
Суміш сполуки за винаходом, лактози і крохмалю гранулюють з 5 95-вим розчином (мас./мас.) ПВП у воді. Після сушіння, гранули змішують з стеаратом магнію впродовж 5 хвилин.
Цю суміш пресують за допомогою звичайного таблеткового преса (формат таблеток див. вище).
Орієнтовне значення, що використовується для пресування, являє собою силу пресування 15
КН.
Суспензія для перорального введення:
Склад: 1000 мг сполуки за винаходом, 1000 мг етанолу (96 90), 400 мг Кподідеке (ксантанова смола від ЕМС, Пенсільванія, США) і 99 г води.
Разовій дозі - 100 мг сполуки за винаходом відповідає 10 мл пероральної суспензії.
Виготовлення:
КПподідеІ! суспендують в етанолі; до суспензії додають сполуку за винаходом. При перемішуванні додають воду. Суміш перемішують впродовж прибл. б год. до тих пір, поки не завершиться набухання смоли КПодідеї.
Розчин для перорального введення:
Склад: 500 мг сполуки за винаходом, 2.5 г полісорбату і 97 г поліетиленгліколю 400. Разовій дозі - 100 мг сполуки за винаходом відповідає 20 г перорального розчину.
Виготовлення:
Сполуку за винаходом суспендують в суміш поліетиленгліколю і полісорбату при перемішуванні. Операцію перемішування продовжують до тих пір, поки розчинення сполуки за винаходом не завершиться.
Розчин для в/в введення:
Сполуку за винаходом розчиняють до концентрації, що є нижчою розчинності при насиченні в фізіологічно прийнятному розчиннику (наприклад, в ізотонічному розчину хлориду натрію, 5 9Уо- вому розчині глюкози і/або 30 956-вому розчині ПЕГ 400). Розчин піддають стерилізуючому фільтруванню і розподіляють в стерильні і апірогенні ін'єкційні посудини. 60

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) (в) (в) 1 2 Кк Кк м А, З в ;() де А" означає водень або (С1-Са4)-алкіл, В? означає групу формули БА ВВ Б в в рА дев 8 А к н ж 5 (КО Кк / ве 7 8 ; в або КК де х означає місце приєднання до атома азоту урацилу, А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де Я означає місце приєднання до фенільного кільця, т означає число 0, 1 або 2, В" означає галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-С4)-алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (С1-С4)-алкокси, ВА означає водень або дейтерій, В5В означає водень, дейтерій або (С1-Са4)-алкіл, Ве означає водень або фтор, В" означає водень або фтор, ВВ означає галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-Са4)-алкіл або нітро, АВ? означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-Са4)-алкіл, нітро або (С1-Са4)- алкілтіо, ВЗ означає групу формули Ес (КУ, о , де й означає місце приєднання до атома азоту урацилу, кільце О означає 5-7-ч-ленний гетероцикліл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, де 5-7-ч-ленний гетероцикліл і 5- або б-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, дифторметилу, трифторметилу, тридейтерометилу, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, оксо, гідроксилу, (С1- С4)-алкілкарбонілу, (С1-С4)-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу і (С1-С4)-алкілсульфонілу,
    де (Сі-Св)-алкіл і (Сз-С7)-циклоалкіл, у свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, трифторметилу, (Сз-С7)- циклоалкілу, гідроксилу, (С1-Са)-алкокси і 4-7-ч-ленного гетероциклілу, і де два (Сі-Св)-алкільні радикали, приєднані до атома вуглецю 5-7-ч-ленного гетероциклілу і 5- або б-членного гетероарилу, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-б-членний карбоцикл, В означає галоген, (С1-Са)-алкіл або (С1-С4)-алкокси, п означає число 0, 1, 2 або 3, і її солі, сольвати і сольвати її солей.
    2. Сполука формули (І) за п. 1, у якій АВ! означає водень, метил або етил, В2 означає групу формули Н А ДБА ВВ ре 4А , й в? Кк рев або в ,
    15. де х означає місце приєднання до атома азоту урацилу, А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де Ж означає місце приєднання до фенільного кільця, В"А означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, за умови, що принаймні один з радикалів В" і В"8 не означає водень, ВА означає водень, ВВ означає водень, А означає водень, В" означає водень, ВУ? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, ВЗ означає групу формули а й З 24 (2) (Кк п (22), З ут Е в" дн н-0 дв! в 0 в' в 5 Ес Ес й (2) к? (825) (824), | ' і 20 дж К до тр - в ЇЇ М З /, ох 20 в--5 | ВА К22В або р ,
    де й означає місце приєднання до атома азоту урацилу, Е" означає СА" або М, де А" означає водень, (С1-Са)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або амінокарбоніл, Ег означає СВ"? або М, де В"? означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, ЕЗ означає МА": або 5, де В" означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, с! означає С-О або 50», (де означає СІ 'ЗАД'бВ, МА", О або 5,
    15. де В'ЯА означає водень, фтор, (С1-Са)-алкіл або гідроксил, ВВ означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)-алкіл або трифторметил, або ВА і Д'ЯВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, В'"означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са)-алкоксикарбоніл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (Сз-С7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (С1-Са4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, с означає СІ'8АД'В8В, МА», О або 5, де ВВА означає водень, фтор, (С1-Са)-алкіл або гідроксил, В'!88 означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)-алкіл або трифторметил, або ВВА Її ДВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, В" означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са)-алкоксикарбоніл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, (Сз-С7)-циклоалкілу, гідроксилу, трифторметокси, (С1-Са4)-алкокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, се означає СНе, С-О або 50», К означає СН» або 0, К? означає СН» або 0, за умови, що тільки одна з груп К' і Ке означає 0, Р, 02, 03 ї 02 кожний незалежно означає СА2З або М, де А означає водень, галоген, (С1-Св)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, за умови, що не більше 2 з груп 0", 02, 03 ї 0" означають М, В" означає фтор або метил, п означає число 0 або 1, В"? означає (С1-Са)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, ВЗ означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, В": означає водень, (С1-Св)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (Сі-Св)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, Во означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-Са)-алкілкарбоніл, де (С1-Св)-алкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, А? означає водень, (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або (С1-С4)-алкілсульфоніл, В22А означає водень або (С1-Са)-алкіл, 8228 означає водень або (С.1-Са)-алкіл, 60 або
    ІВ22А і де28 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, і її солі, сольвати і сольвати її солей.
    3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, у якій В' означає водень, В2 означає групу формули йо; ВА рев де 7 означає місце приєднання до атома азоту урацилу, А означає -СН»е-, ВА означає хлор або трифторметил, ВВ означає водень, ВЗ означає групу формули Е й 24 аа Е? | в? м-н М--е в'я в? або ; де й означає місце приєднання до атома азоту урацилу, Е" означає СВ", де А" означає водень, Е? означає М, ст означає СО, (де означає СІ 'ЗАД'бВ, МА", О або 5, де В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідроксил, В'ев означає водень, фтор, метил або трифторметил, або В'ЄА ї В'ЄВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, В" означає водень, (С1-Са)-алкіл або (Сз-Св)-циклоалкіл, де (С1і-Са4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, трифторметокси, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, В2" означає водень або фтор, В"? означає (С1-Са)-алкіл, В!» означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені 1 замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, трифторметилу і циклопропілу, і її солі, сольвати і сольвати її солей.
    4. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, у якій В' означає водень, В2 означає групу формули
    ДБА ов в? в З Кк в" де х означає місце приєднання до атома азоту урацилу, ВА означає водень, ВВ означає водень, Ве означає водень, В" означає водень, ВЗ означає фтор, хлор або трифторметил, В? означає фтор, хлор, трифторметил або метил, ВЗ означає групу формули Е й 24 аа Е? | в? 7, й ще; в'я в? або ;
    15. де й означає місце приєднання до атома азоту урацилу, Е" означає СВ", де А" означає водень, Ег означає М, ст означає СО, (сег означає СВ'ЗАД'евВ, МВ, О або 5, де В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідроксил, В'!ЯВ означає водень, фтор, метил або трифторметил, або ВА ї В'бВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, В'" означає водень, (С1-Са4)-алкіл або (Сз-Св)-циклоалкіл, де (С1і-Са4)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, трифторметилу, ціано, циклопропілу, циклобутилу, гідроксилу, трифторметокси, метокси, етокси, азетидинілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і піролідинілу, В2" означає водень або фтор, В"? означає (С1-Са4)-алкіл, В!» означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені 1 замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, трифторметилу і циклопропілу, і її солі, сольвати і сольвати її солей.
    5. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 1-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н- бензімідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 8)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонову кислоту (В-енантіомер) формули
    (о) он не ши м М о
    АХ. у о М о сн, Е Е
    Е .
    6. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 1-(6-фтор-1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-5-іл)-2,4-діоксо-3-К1 8)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбонову кислоту (В-енантіомер) формули (о) Е он не ши м М о
    АХ. у Ге) М о сн, Е Е
    Е .
    7. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол- б-іл)-2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-"«трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин- Б-карбонову кислоту (В-енантіомер) формули (о) он НЄ, лет М М о
    А. у о о о Е Е
    Е .
    8. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 2,4-діоксо-3-(1 8)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іл|-1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5- карбонову кислоту (В-енантіомер) формули
    (о) он не ши о М о
    А. у о х о Но СН» Е Е
    Е .
    9. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою /1-(1-метил-2'-оксо-1,2- дигідроспіро|циклопропан-1,3-індол/|-5'-іл)-2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-карбонову кислоту (В-енантіомер) формули (о); он На, лет М М о у (о); (о); Е Е
    Е .
    10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол- б-іл)-2,4-діоксо-3-К1 Н)-4-"«трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4-тетрагідропіримідин- Б-карбонову кислоту (В-енантіомер) формули (о); он не шо М М о
    А. і " (о) З Ге) Е Е
    Е .
    11. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою етил-1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-б-іл)-2,4-діоксо-3-К1 2)-4-(трифторметил)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1,2,3,4- тетрагідропіримідин-5-карбоксилат (В-енантіомер) формули о) учен, (о); На, лет М М о ри / " о о о Е Е Е
    12. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому ІАЇ сполуку формули (ІЇ) (в) (в) (в) ВА т2 зоря Ї ' Й (1) де ВХ означає (С1-Са4)-алкіл, Т означає (С1-С4)-алкіл, тг означає (С1-С4)-алкіл, піддають реакції в інертному розчиннику, необов'язково за присутності придатної основи, зі сполукою формули (І) нм-в 2 ; (1) де ВЗ приймає значення, визначені в пп. 1-4, з одержанням сполуки формули (ІМ) (в) (в) ТА Фі А, З й (М) де В" ї ВЗ кожний приймає значення, визначені вище, яку потім піддають реакції в інертному розчиннику, за присутності придатної основи, із сполукою формули (У) 1 852 5 ХК (у) де В2 приймає значення, визначені в пп.1-4, і Х' означає гідроксил або придатну відхідну групу, особливо хлор, бром або йод, з одержанням сполуки формули (1-1)
    (в) (в) ВАК в? о | М жк З й (п) де В", Вг і ВЗ кожний приймає значення, визначені вище, або ІВ) сполуку формули (МІ) (в) (в) ВА фея (в) 1 т , (М) де ВА ії Т! кожний приймає значення, визначені вище, і ТЗ означає (С1-Са4)-алкіл, перетворюють в інертному розчиннику або в іншому випадку без розчинника за допомогою сполуки формули (Ії) на сполуку формули (МІЇ) (в) (в) ВА т о ї" З й ; (МІ) де ВХ, ВЗ їі ТЗ кожний приймає значення, визначені вище, яку потім піддають реакції в інертному розчиннику з хлорсульфонілізоціанатом з одержанням сполуки формули (ІМ), і яку потім перетворюють аналогічно способу |А| на сполуку формули (І- 1), або ІС) сполуку формули (МІ) (в) А нм М ми)
    де В? приймає значення, визначені в пп. 1-4, піддають реакції в інертному розчиннику із сполукою формули (ІХ) (в) (в) ВА зоре ' 7 ; (ІХ)
    де ВА ії Т! кожний приймає значення, визначені вище, і т означає (С1-С4)-алкіл, і циклізують, за присутності придатної основи, з одержанням сполуки формули (Х) (6) (Ф) в'я в: ж (е,; | М «о ;(Х) де В" ї В2 кожний приймає значення, визначені вище, і яку потім піддають реакції в інертному розчиннику, за присутності придатного каталізатора і придатної основи, із сполукою формули (ХІ) Е М - т3-о є-в--в3 х з / в-е Е 6 7 з тн-.шо або КО) де В" приймає значення, визначені вище, і Т5 означає водень, (С1-Са)-алкіл, або два радикали ТУ разом утворюють -С(СНз)2-С(СНвз)г-місток, з одержанням сполуки формули (1-1), або ІОЇ сполуку формули (І-1) гідролізують в інертному розчиннику, за присутності придатної кислоти або основи, з одержанням сполуки формули (1-2) (в) (в) в'в в2 ШО й (в) М а З й ,(а-2) де В: і ВЗ кожний приймає значення, визначені у пп. 1-4, і В'В означає водень, будь-які захисні групи відокремлюють і/або сполуки формул (І-1) ї (І-2), при необхідності, перетворюють за допомогою відповідних (ї) розчинників і/або (ії) основ або кислот на їх сольвати, солі і/або сольвати їх солей.
    13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для лікування і/або профілактики захворювань.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування в способі лікування і/або профілактики серцевої недостатності, легеневої гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, ниркової недостатності, нефропатії, фіброзних захворювань внутрішніх органів і фіброзів шкіри.
    15. Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 в комбінації з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними засобами.
    16. Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 в комбінації з одним або декількома додатковими активними компонентами, вибраними з групи, що складається з антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета- рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдного рецептора, інгібіторів Ро-кінази, діуретиків, інгібіторів кіназ, інгібіторів матриксної металопротеази, стимуляторів та активаторів розчинної гуанілатциклази й інгібіторів фосфодіестерази.
    17. Лікарський засіб за п. 15 або 16 для лікування і/або профілактики серцевої недостатності, легеневої гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, ниркової недостатності, нефропатії, фіброзних захворювань внутрішніх органів і фіброзів шкіри.
    18. Спосіб лікування і/або профілактики серцевої недостатності, легеневої гіпертензії, хронічного обструктивного захворювання легенів, астми, ниркової недостатності, нефропатії, фіброзних захворювань внутрішніх органів і фіброзів шкіри у людей і тварин із застосуванням ефективної кількості принаймні однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-11 або лікарського засобу за будь-яким з пп. 15-17.
UAA201413167A 2012-05-09 2013-03-05 Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань UA112897C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12167231 2012-05-09
PCT/EP2013/059286 WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-05-03 Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112897C2 true UA112897C2 (uk) 2016-11-10

Family

ID=48289199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201413167A UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2013-03-05 Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань

Country Status (43)

Country Link
US (5) US9481672B2 (uk)
EP (2) EP2847190B1 (uk)
JP (2) JP6141414B2 (uk)
KR (1) KR102083281B1 (uk)
CN (2) CN106983751B (uk)
AP (1) AP2014008096A0 (uk)
AR (1) AR090994A1 (uk)
AU (2) AU2013258223B2 (uk)
CA (1) CA2872906C (uk)
CL (1) CL2014003031A1 (uk)
CO (1) CO7131375A2 (uk)
CR (1) CR20140513A (uk)
CU (1) CU20140129A7 (uk)
CY (2) CY1118900T1 (uk)
DK (2) DK2847190T3 (uk)
DO (1) DOP2014000255A (uk)
EA (2) EA031222B1 (uk)
EC (1) ECSP14026138A (uk)
ES (2) ES2581537T3 (uk)
HK (1) HK1202873A1 (uk)
HR (2) HRP20160796T1 (uk)
HU (2) HUE035462T2 (uk)
IL (2) IL235438A (uk)
JO (1) JO3290B1 (uk)
LT (1) LT3045456T (uk)
MX (2) MX367599B (uk)
MY (1) MY181828A (uk)
NO (1) NO3045456T3 (uk)
NZ (1) NZ701700A (uk)
PE (1) PE20142301A1 (uk)
PH (1) PH12014502496B1 (uk)
PL (2) PL2847190T3 (uk)
PT (2) PT3045456T (uk)
RS (2) RS54901B1 (uk)
SA (1) SA113340533B1 (uk)
SG (1) SG10202003175QA (uk)
SI (2) SI2847190T1 (uk)
TN (1) TN2014000470A1 (uk)
TW (2) TWI579278B (uk)
UA (1) UA112897C2 (uk)
UY (1) UY34797A (uk)
WO (1) WO2013167495A1 (uk)
ZA (1) ZA201408146B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
CA2929763A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
CA2929780C (en) * 2013-11-08 2022-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Salts of 1-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1r)-4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylic acid
CN105899500A (zh) * 2013-11-08 2016-08-24 拜耳医药股份有限公司 取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮及其作为类糜蛋白酶抑制剂的用途
JP2016536362A (ja) 2013-11-08 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されているウラシル類及びそれらの使用
WO2017162661A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-benzo[de]isoquinoline-1,3(2h)-diones
EP3338780A1 (de) 2016-12-20 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von chymaseinhibitoren zur behandlung von endometriose, post-operativer fibrose und erkrankungen die durch fibrosebildung gekennzeichnet sind
EP3615031A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 Bayer Aktiengesellschaft Selective adrenoreceptor alpha2c receptor antagonists alone, or in combination with chymase inhibitors for use in the treatment and/or prophylaxis of peripheral artery diseases (pad)
SG11202011018PA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
CN110229067A (zh) * 2019-06-05 2019-09-13 南京焕然生物科技有限公司 一种2-氨基茚制备方法
WO2021000933A1 (zh) * 2019-07-03 2021-01-07 南京明德新药研发有限公司 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用
CN111440141A (zh) * 2020-05-20 2020-07-24 安徽泽升科技有限公司 一种羟甲基取代芳杂环类化合物的制备方法
WO2022135502A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
WO2022135514A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
CN114671878B (zh) * 2020-12-25 2023-08-04 广东东阳光药业有限公司 取代的含氮双环化合物及其用途
WO2023107487A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Pretzel Therapeutics, Inc. Lonp1 inhibitor compounds, uses and methods
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
WO2023194222A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Socpra Sciences Santé Humaines S.E.C. Inhibitors of chymase for use in the selective resolution of thrombi in thrombotic or thromboembolic disorders

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU6868900A (en) 1999-09-03 2001-04-10 Ajinomoto Co., Inc. Novel processes for preparing oxazepine derivatives
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB0021315D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds and intermediates thereof
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
JP2003017508A (ja) 2001-07-05 2003-01-17 Nec Corp 電界効果トランジスタ
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP2003342265A (ja) * 2002-05-22 2003-12-03 Senju Pharmaceut Co Ltd トリアゾリジン誘導体およびその医薬用途
US20060079554A1 (en) 2002-12-06 2006-04-13 Barry Peter C Inhibitors of monomine uptake
EP1666067A4 (en) * 2003-08-22 2009-07-22 Teijin Pharma Ltd MEDICAMENT WITH CHYMASE INHIBITOR AS AN ACTIVE SUBSTANCE
DE102004004928A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Dibenzoxazepine II
KR101258504B1 (ko) 2004-03-26 2013-04-26 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP2942349A1 (en) 2004-12-23 2015-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Enzyme modulators and treatments
MX2007013595A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Renovis Inc Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.
WO2007007161A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Orchid Research Laboratories Limited Novel bio-active derivatives
US20080318989A1 (en) 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
DE602007002476D1 (de) 2006-02-14 2009-10-29 Pfizer Prod Inc Benzoxazinon- und benzoxazepinonoxazolidinone als antibakterielle mittel
JO2934B1 (en) * 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
GB0622472D0 (en) 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
NZ585348A (en) 2007-10-19 2012-02-24 Boehringer Ingelheim Int Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
SG192543A1 (en) * 2008-05-05 2013-08-30 Merck Canada Inc 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
DE102008030091B4 (de) 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
MX2010014571A (es) 2008-06-25 2011-03-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuestos de acido carboxilico.
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань

Also Published As

Publication number Publication date
IL253950A0 (en) 2017-10-31
UY34797A (es) 2013-11-29
US20170020875A1 (en) 2017-01-26
LT3045456T (lt) 2018-02-12
CY1118900T1 (el) 2018-01-10
AU2017265047B2 (en) 2019-04-18
PE20142301A1 (es) 2014-12-19
CA2872906A1 (en) 2013-11-14
DOP2014000255A (es) 2015-02-27
JP2015516000A (ja) 2015-06-04
US20150148340A1 (en) 2015-05-28
US20180256576A1 (en) 2018-09-13
IL235438A (en) 2017-08-31
CO7131375A2 (es) 2014-12-01
MX357712B (es) 2018-07-20
CN106983751A (zh) 2017-07-28
WO2013167495A1 (de) 2013-11-14
AU2013258223A1 (en) 2014-11-27
CN104395310B (zh) 2017-05-03
HUE035462T2 (en) 2018-05-02
EA201790032A1 (ru) 2017-05-31
CA2872906C (en) 2020-08-04
BR112014028086A2 (pt) 2020-12-01
US9949977B2 (en) 2018-04-24
PL3045456T3 (pl) 2018-03-30
AP2014008096A0 (en) 2014-12-31
CR20140513A (es) 2014-12-02
PL2847190T3 (pl) 2016-12-30
CL2014003031A1 (es) 2015-03-06
MX367599B (es) 2019-08-28
US9481672B2 (en) 2016-11-01
PH12014502496A1 (en) 2015-01-12
MX2014013571A (es) 2014-12-08
HRP20160796T1 (hr) 2016-08-12
PH12014502496B1 (en) 2015-01-12
AU2013258223B2 (en) 2017-11-09
DK3045456T3 (da) 2018-01-29
DK2847190T3 (en) 2016-07-25
NZ701700A (en) 2016-09-30
ZA201408146B (en) 2017-01-25
PT3045456T (pt) 2018-01-30
RS56784B1 (sr) 2018-04-30
SA113340533B1 (ar) 2015-10-12
TW201406744A (zh) 2014-02-16
ES2581537T3 (es) 2016-09-06
EA030383B1 (ru) 2018-07-31
AU2017265047A1 (en) 2017-12-14
AR090994A1 (es) 2014-12-30
TWI635085B (zh) 2018-09-11
IL253950B (en) 2019-07-31
KR20150016548A (ko) 2015-02-12
MY181828A (en) 2021-01-08
CU20140129A7 (es) 2015-02-26
HK1202873A1 (en) 2015-10-09
PT2847190T (pt) 2016-07-14
ECSP14026138A (es) 2015-12-31
HRP20180125T1 (hr) 2018-02-23
JO3290B1 (ar) 2018-09-16
SI3045456T1 (en) 2018-03-30
SG10202003175QA (en) 2020-05-28
EP2847190B1 (de) 2016-04-06
US20200061063A1 (en) 2020-02-27
CN106983751B (zh) 2020-01-07
JP6141414B2 (ja) 2017-06-07
CN104395310A (zh) 2015-03-04
JP6367421B2 (ja) 2018-08-01
NO3045456T3 (uk) 2018-03-24
EA030383B9 (ru) 2018-12-28
ES2657315T3 (es) 2018-03-02
TN2014000470A1 (en) 2016-03-30
KR102083281B1 (ko) 2020-05-29
CY1119840T1 (el) 2018-06-27
SI2847190T1 (sl) 2016-08-31
US20170020876A1 (en) 2017-01-26
TWI579278B (zh) 2017-04-21
EA201492040A1 (ru) 2015-12-30
RS54901B1 (sr) 2016-10-31
HUE029366T2 (en) 2017-02-28
US9949978B2 (en) 2018-04-24
TW201734007A (zh) 2017-10-01
EP3045456A1 (de) 2016-07-20
EP2847190A1 (de) 2015-03-18
JP2017160242A (ja) 2017-09-14
US10300062B2 (en) 2019-05-28
EP3045456B1 (de) 2017-10-25
EA031222B1 (ru) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112897C2 (uk) Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
US11535593B2 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CA2929763A1 (en) Substituted uracils as chymase inhibitors
US9751843B2 (en) Substituted uracils and use thereof
CA3036497A1 (en) 7-substituted 1-arylnaphthyridine-3-carboxamides and their use
CA2979926A1 (en) Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
BR112014028086B1 (pt) Uracilas biciclicamente substituídas, seu processo de preparação, e medicamento