ES2581537T3 - Uracilos sustituidos bicíclicamente y su uso - Google Patents

Uracilos sustituidos bicíclicamente y su uso Download PDF

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ES2581537T3 ES13720407.9T ES13720407T ES2581537T3 ES 2581537 T3 ES2581537 T3 ES 2581537T3 ES 13720407 T ES13720407 T ES 13720407T ES 2581537 T3 ES2581537 T3 ES 2581537T3
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hydrogen
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Jens Ackerstaff
Alexander Straub
Heinrich Meier
Hanna Tinel
Katja Zimmermann
Adrian Tersteegen
Dmitry Zubov
Raimund Kast
Jens Schamberger
Martina SCHÄFER
Kirsten BÖRNGEN
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Abstract

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 representa un grupo de la fórmula**Fórmula** en las que * representa el sitio de unión al átomo de nitrógeno del uracilo, A representa -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- u oxígeno, en donde representa el sitio de unión al anillo de fenilo, m representa un número 0, 1 o 2, R4 representa halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, triflurometoxi o alcoxi-(C1- C4), R5A representa hidrógeno o deuterio, R5B representa hidrógeno, deuterio o alquilo (C1-C4), R6 representa hidrógeno o flúor, R7 representa hidrógeno o flúor, R8 representa halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o nitro, R9 representa hidrógeno, halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), nitro o alquil (C1-C4)-tio, R3 representa un grupo de la fórmula**Fórmula** en la que representa el sitio de unión al átomo de nitrógeno del uracilo, el anillo Q representa heterociclo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, 5 en donde el heterociclo de 5 a 7 miembros o el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)- carbonilo, aminocarbonilo y alquil (C1-C4)-sulfonilo, en donde el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C7), a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y heterociclo de 4 a 7 miembros, y en donde dos radicales alquilo (C1-C6) unidos a un átomo de carbono del heterociclo de 5 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un carbociclo de 3 a 6 miembros, R24 representa halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), n representa el número 0, 1, 2 o 3, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Uracilos sustituidos bidclicamente y su uso
La presente solicitud se refiere a derivados novedosos de uracilo sustituidos bidclicamente, a procedimientos de preparacion de los mismos, al uso de los mismos solos o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades y al uso de los mismos para la produccion de medicamentos para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.
La quimasa es una serina proteasa de tipo quimotripsina que se almacena como un complejo macromolecular con proteoglicanos de heparina en vesfculas secretoras de mastocitos. Despues de la activacion de los mastocitos, la quimasa se libera en la matriz extracelular y se activa.
Los mastocitos activados tienen un papel importante en la cicatrizacion de heridas y en procesos inflamatorios, por ejemplo fibrosis de heridas, angiogenesis y remodelacion cardiaca (Miyazaki y col., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota y col., J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Se ha observado un aumento en el numero de mastocitos en el caso de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio e isquemia, en placas ateroescleroticas humanas y en aneurismas abdominales aorticos (Kovanen y col., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby y Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani y Frishman, Cardiol. Rev.14 (4) (2006), 187-193). Los mastocitos positivos a quinasa tambien pueden tener un papel importante en la remodelacion vascular de las vfas respiratorias en el caso de asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica. Se ha encontrado un nivel aumentado de mastocitos en biopsias endobronquiales de pacientes con asma (Zanini y col., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Ademas, se sospecha que la quimasa es parcialmente responsable de la genesis de muchos trastornos renales, tales como nefropatfa diabetica y enfermedad renal poliqrnstica (Huang y col., J. Am. Soc. Nephrol. 14 (7) (2003), 1738-1747; McPherson y col., J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493-500).
La quimasa esta implicada predominantemente en la produccion de angiotensina II en el corazon, en la pared arterial y en los pulmones, mientras que la enzima convertidora de angiotensina es responsable de la formacion del peptido en el sistema circulatorio (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), 887-896). Ademas, la quimasa escinde una serie de otras sustancias de significado patologico. La quimasa provoca la degradacion de las protemas de la matriz extracelular, tales como fibronetina, procolageno y vitronectina y la separacion de adhesiones focales. Provoca la activacion y liberacion de TGFp a partir de su forma latente, que tiene un papel importante en la genesis de hipertrofia cardiaca y fibrosis cardiaca. La enzima tiene accion aterogenica, degradando apolipoproternas y evitando la absorcion de colestores por HDL. La accion de la quimasa causa la liberacion y activacion de la citocina interleuquina 1 con sus propiedades proinflamatorias. Ademas, contribuye a la produccion de endotelina 1 (Bacani y Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187-193). Se ha observado una acumulacion de mastocitos positivos a quimasa en biopsias de pacientes que tienen dermatitis atopica, enfermedad de Crohn, hepatitis cronica y cirrosis hepatica y tambien neumorna intersticial idiopatica (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
Se ha demostrado la posibilidad de usar inhibidores de quimasa para el tratamiento de diferentes enfermedades en numerosos estudios que implican experimentacion con animales. La inhibicion de la quimasa puede ser util para el tratamiento de infarto de miocardio. Jin y col. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) mostraron que una ligadura de la arteria coronaria en perros causa arritmias ventriculares y una produccion elevada de angiotensina II y actividad de quinasa en el corazon. La administracion por via intravenosa del inhibidor de quimasa TY-501076 redujo la actividad de quimasa y la concentracion de angiotensina II en el plasma y suprimio la aparicion de arritmias. Se mostro un efecto positivo de la inhibicion de quimasa en un modelo in vivo para infarto de miocardio en hamsteres. El tratamiento de animales con el inhibidor de quimasa BCEAB redujo la actividad de quimasa, mejoro la hemodinamica y redujo la mortalidad (Jin y col., Life Sci. 71 (2002), 437-446). En el hamster sirio cardiomiopatico, en el que el numero de mastocitos en el corazon es elevado, el tratamiento por via oral de los animales con el inhibidor de quimasa redujo la fibrosis cardiaca en un 50 % (Takai y col., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). En una insuficiencia cardiaca inducida por taquicardia en perros, la inhibicion de la quimasa con SUN-C82257 causo la reduccion del numero de mastocitos y de fibrosis en el corazon. Ademas, la funcion diastolica del corazon mejoro despues del tratamiento (Matsumoto y col., Circulation 107 (2003), 2555-2558).
La inhibicion de la quimasa constituye, por lo tanto, un principio eficaz en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, inflamacion y trastornos alergicos y diversos trastornos fibroticos.
En los documentos WO 2007/150011 y WO 2009/049112 se divulga un procedimiento de preparacion de pirimidinatrionas con sustituyentes de glicina. El documento WO 2008/056257 describe triazinadionas como moduladores del receptor GABA-B para el tratamiento de trastornos del SNC. En el documento WO 2008/103277 se divulgan diversos heterociclos de nitrogeno para el tratamiento de cancer. El documento US2004/102384 A1 divulga derivados de uracilo como inhibidores de quimasa. El documento WO 2009/156182 describe derivados de uracilo para la supresion o la reduccion del desarrollo de resistencia en el transcurso del tratamiento citostatico.
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Era el objetivo de la presente invencion proporcionar sustancias novedosas que actuen como inhibidores de quimasa y que sean adecuadas como tales para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos, especialmente trastornos cardiovasculares.
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (I)
R\
O
imagen1
(i)
en la que
R1 es hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R2 es un grupo de la formula
imagen2
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2- u oxfgeno,
m es el numero 0, 1 o 2,
R4 es halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, triflurometoxi o alcoxi-(C1-C4),
R5A es hidrogeno o deuterio,
R5B es hidrogeno, deuterio o alquilo (C1-C4),
R6 es hidrogeno o fluor,
R7 es hidrogeno o fluor,
R8 es halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o nitro,
R9 es hidrogeno, halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), nitro o alquil (C1-C4)-tio,
R3 es un grupo de la formula
#
imagen3
en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo, el anillo Q es heterociclo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
5 en el que el heterociclo de 5 a 7 miembros o el heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, trideuterometilo, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alquil (Ci-C4)-carbonilo, alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, aminocarbonilo y alquil (Ci-C4)-sulfonilo,
en el que el alquilo (Ci-Ca) y el cicloalquilo (C3-C7), a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes 10 seleccionados independientemente del grupo de halogeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y heterociclo de 4 a 7 miembros,
y
en el que dos radicales alquilo (Ci-Ca) unidos a un atomo de carbono del heterociclo de 5 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un carbociclo de 3 15 a 6 miembros,
R24 es halogeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
n es el numero 0, 1, 2 o 3,
y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (I)
O O
imagen4
en la que
R1 es hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R2 es un grupo de la formula
imagen5
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en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## u ox^geno,
en el que
## es el sitio de union al anillo de fenilo, m es el numero 0, 1 o 2,
R4 es halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, triflurometoxi o alcoxi-(Ci-C4),
R5A es hidrogeno o deuterio,
R5B es hidrogeno, deuterio o alquilo (C1-C4),
R6 es hidrogeno o fluor,
R7 es hidrogeno o fluor,
R8 es halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o nitro,
R9 es hidrogeno, halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), nitro o alquil (Ci-C4)-tio,
R3 es un grupo de la formula
#
imagen6
en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo, el anillo Q es heterociclo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el heterociclo de 5 a 7 miembros o el heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alquil (Ci-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)- carbonilo, aminocarbonilo y alquil (Ci-C4)-sulfonilo,
en el que el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C7), a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halogeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y heterociclo de 4 a 7 miembros,
y
en el que dos radicales alquilo (C1-C6) unidos a un atomo de carbono del heterociclo de 5 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un carbociclo de 3 a 6 miembros,
R24 es halogeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
n es el numero 0, 1, 2 o 3,
y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Los compuestos segun la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales; los compuestos abarcados por la formula (I) de las formulas especificadas mas adelante y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, y los compuestos abarcados por la formula (I) especificados mas adelante como ejemplos operativos y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, en la medida en que los compuestos
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En el contexto de la presente invencion, las sales preferentes son sales fisiologicamente aceptables de los compuestos segun la invencion. Tambien estan abarcadas las sales que no son adecuadas por sf mismas para aplicaciones farmaceuticas pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento, la purificacion o el almacenamiento de los compuestos segun la invencion.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la invencion incluyen sales de adicion de acidos de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la invencion incluyen tambien sales de bases convencionales, a modo de ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas organicas que tengan 1 a 16 atomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, procama, diciclohexilamina, dibencilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, colina y 1,2-etilendiamina.
En el contexto de la invencion, solvatos se refiere a las formas de los compuestos de la invencion que, en estado solido o lfquido, forman un complejo mediante coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma espedfica de los solvatos, en la que la coordinacion es con agua. Los solvatos preferentes en el contexto de la presente invencion son los hidratos.
Dependiendo de su estructura, los compuestos de la invencion pueden estar presentes en formas estereoisomericas diferentes, es decir, en forma de isomeros configuracionales o, si es apropiado, tambien en forma de isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, incluidos aquellos en el caso de atropisomeros). La presente invencion, por lo tanto, abarca los enantiomeros o diastereomeros y sus mezclas respectivas. Los constituyentes estereoisomericamente homogeneos pueden aislarse a partir de dichas mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros de un modo conocido; para este proposito se usan preferentemente procedimientos cromatograficos, especialmente cromatograffa HPLC en fase no quiral o quiral.
Si los compuestos de la invencion pueden estar presentes en formas tautomeras, la presente invencion abarca todas las formas tautomeras.
La presente invencion tambien abarca todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de la invencion, en el presente documento, se entiende que quiere decir un compuesto en el que al menos un atomo del compuesto de la invencion se ha reemplazado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica diferente que la masa atomica que esta presente generalmente o predominantemente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse a un compuesto de la invencion son los de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, H 129I y 131I. Las variantes isotopicas particulares de un compuesto de la invencion, especialmente aquellos a los que se han incorporado uno o varios isotopos radiactivos, pueden ser beneficiosas, por ejemplo, para el examen del mecanismo de accion o de la distribucion de principio activo en el organismo, debido a una preparabilidad y detectabilidad comparativamente sencillas, especialmente adecuados para estos fines son los compuestos etiquetados con los isotopos 3H o 14C.Ademas, con la incorporacion de isotopos, por ejemplo de deuterio, pueden obtenerse beneficios terapeuticos particulares como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica del compuesto, por ejemplo en la medida de la semivida en el organismo o una reduccion en la dosis activa requerida; dichas modificaciones de los compuestos de la invencion pueden constituir tambien, en algunos casos, una realizacion preferente de la presente invencion. Pueden prepararse variantes isotopicas de los compuestos de la invencion mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo mediante los procedimientos que se describen mas adelante y las instrucciones reproducidas en los ejemplos operativos, usando las modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida particulares del presente documento.
Ademas, la presente invencion tambien abarca profarmacos de los compuestos de la invencion. El termino "profarmacos" se refiere, en el presente documento, a compuestos que por sf mismos pueden ser biologicamente activos o inactivos, pero que se convierten cuando estan presentes en el organismo, por ejemplo mediante una ruta metabolica o hidrolttica, en compuestos de la invencion.
En el contexto de la presente invencion, a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se definen, cada
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uno, del modo siguiente:
Alquilo, en el contexto de la invencion, es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso. Los ejemplos preferentes incluyen: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n- hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,4- dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo y 1,4,4-trimetilpentilo.
Cicloalquilo, en el contexto de la invencion, es un radical alquilo saturado monodclico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos preferentes incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alquilcarbonilo, en el contexto de la invencion, es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y un grupo carbonilo unido en la posicion 1. Los ejemplos preferentes incluyen: metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo y terc-butilcarbonilo.
Alcoxi, en el contexto de la invencion, es un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos preferentes incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y terc-butoxi.
Alcoxicarbonilo, en el contexto de la invencion, es un radical alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y un grupo carbonilo unido al oxfgeno. Los ejemplos preferentes incluyen: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Alquiltio, en el contexto de la invencion, es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y esta unido por medio de un atomo de azufre. Los ejemplos preferentes incluyen: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, 1 -metilpropiltio, n-butiltio, iso-butiltio y terc-butiltio.
Alquilsulfonilo, en el contexto de la invencion, es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y esta unido por medio de un grupo sulfonilo. Los ejemplos preferentes incluyen: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
Heterociclo de 4 a 7 miembros, en el contexto de la invencion, es un heterociclo saturado monodclico que tiene un total de 4 a 7 atomos de anillo que contiene uno o dos heteroatomos de anillo del grupo de N, O, S, SO y/o SO2 y esta unido por medio de un atomo de carbono de anillo o, si fuera apropiado, un atomo de nitrogeno de anillo. Los ejemplos incluyen: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo. Se da preferencia a: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.
Heterociclo de 5 a 7 miembros, en el contexto de la invencion, es un heterociclo parcialmente insaturado que tiene un total de 5 a 7 atomos de anillo que contiene de 1 a 3 heteroatomos del grupo de N, O, S y/o SO2 y esta fusionado al anillo de fenilo en R3. Los ejemplos incluyen: dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dioxido de dihidrotiazol, dihidrooxazolilo, dihidropiridilo, tetrahidropirazinilo y dihidrooxazinilo.
Heteroarilo, en el contexto de la invencion, es un heterociclo aromatico (heteroaromatico) monodclico que tiene un total de 5 o 6 atomos de anillo que contiene hasta tres heteroatomos de anillo iguales o diferentes del grupo de N, O y/o S y esta fusionado al anillo de fenilo en R3.Los ejemplos incluyen: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se da preferencia a pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y triazolilo.
Halogeno, en el contexto de la invencion, incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Se da preferencia a cloro o fluor.
Un grupo oxo, en el contexto de la invencion, es un atomo de oxfgeno unido por medio de un doble enlace a un atomo de carbono o de azufre.
En la formula del grupo que puede representar R2 y R3, el punto final de la lmea marcado por el sfmbolo * o # o ## no representa un atomo de carbono o un grupo CH2 sino que es parte del enlace con el atomo respectivo al que R2 y R3 estan unidos.
Si los radicales de los compuestos segun la invencion estan sustituidos, los radicales pueden estar monosustituidos o polisustituidos, a menos que se indique lo contrario. En el contexto de la presente invencion, todos los radicales que estan presentes mas de una vez se definen cada uno independientemente de los otros. La sustitucion con uno o dos sustituyentes identicos o diferentes es preferente. Se da preferencia muy particular a la sustitucion con un sustituyente.
En el contexto de la presente invencion, el termino “tratamiento” o “tratar” incluye inhibir, retardar, controlar, aliviar, atenuar, restringir, reducir, suprimir, repeler o curar una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o un
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problema de salud, o el desarrollo, el transcurso o el progreso de dichos estados y/o de los smtomas de dichos estados. El termino "terapia" se entiende, en el presente documento, que es sinonimo del termino "tratamiento".
Los terminos "prevencion”, “profilaxis” o “preclusion” se usan como sinonimos en el contexto de la presente invencion y se refieren a la evitacion o reduccion del riesgo de contraer, experimental padecer o tener una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o un problema de salud, o un desarrollo o avance de dichos estados y/o de los smtomas de dichos estados.
El tratamiento o la prevencion de una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o un problema de salud puede ser parcial o completo.
Se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en los que R1 es hidrogeno, metilo o etilo,
R2 es un grupo de la formula
imagen7
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2- u oxfgeno,
R4A es hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
R4B es hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo, con la condicion de que al menos uno de los radicales R4A
y R4B no sea hidrogeno,
R5A es hidrogeno,
R5B es hidrogeno,
R6 es hidrogeno,
R7 es hidrogeno,
R8 es fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo o metilo,
R9 es fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo o metilo,
R3 es un grupo de la formula
imagen8
en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
E1 es CR11 o N,
5 en el que
R11 es hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o aminocarbonilo,
E2 es CR12 o N,
en el que
R12 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
10 E3 es NR14o S,
en la que
R14 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
G1 es C=O o SO2,
G2 es CR16AR16B, NR17, O o S,
15 en el que
R16A es hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,
R16B es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o
r16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
20 R17 es hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
en el que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
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G3 es CR18AR18B, NR19, O o S,
en el que
R18A es hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,
R18B es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,
o
R y R junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
R19 es hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (Ci-C4)-carbonilo,
en el que el alquilo (Ci-Ca) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
G4 es CH2, C=O o SO2,
K1 es CH2 u O,
K2 es CH2 u O,
con la condicion de que solo uno de los grupos K1 y K2 sea O,
D , D , D y D son cada uno independientemente CR o N, en los que
R23 es hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-Ca) o cicloalquilo (C3-C7),
con la condicion de que no mas de 2 de los grupos D1, D2, D3 y D4 sean N,
R24 es fluor o metilo,
n es el numero 0 o 1,
R10 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R13 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
R15 es hidrogeno, alquilo (CrCa) o cicloalquilo (C3-C7),
en el que el alquilo (C1-Ca) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R20 es hidrogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7) o alquil (CrC4)-carbonilo,
en el que el alquilo (CrCa) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R21 es hidrogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7) o alquil (CrC4)-sulfonilo,
R22A es hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R22B es hidrogeno o alquilo (C1-C4),
o
R y R junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo carbonilo,
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y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en la que R1 es hidrogeno, metilo o etilo,
R2 es un grupo de la formula
imagen9
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## u ox^geno, en el que
## es el sitio de union al anillo de fenilo,
R4A es hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
R4B es hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
con la condicion de que al menos uno de los radicales R4A y R4B no sea hidrogeno,
r5A
es hidrogeno,
r5B
es hidrogeno,
R6
es hidrogeno,
R7
es hidrogeno,
R8
es fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo o metilo
R9
es fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo o metilo
R3
es un grupo de la formula
imagen10
en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
E1 es CR11 o N,
5 en el que
R11 es hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o aminocarbonilo,
E2 es CR12 o N,
en el que
R12 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
10 E3 es NR14o S,
en el que
R14 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
G1 es C=O o SO2,
G2 es CR16AR16B, NR17, O o S,
15 en el que
R16A es hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,
R16B es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,
o
r16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
20 R17 es hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
en el que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del
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grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), azetidinilo,
oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
G3 es CR18AR18B, NR19, O o S,
en el que
R18A es hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,
R18B es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,
o
R y R junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
R19 es hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (Ci-C4)-carbonilo,
en el que el alquilo (Ci-Ca) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), azetidinilo,
oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
G4 es CH2, C=O o SO2,
K1 es CH2 u O,
K2 es CH2 u O,
con la condicion de que solo uno de los grupos K1 y K2 sea O,
D , D , D y D son cada uno independientemente CR o N, en el que
R23 es hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-Ca) o cicloalquilo (C3-C7),
con la condicion de que no mas de 2 de los grupos D1, D2, D3 y D4 sean N,
R24 es fluor o metilo,
n es el numero 0 o 1,
R10 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R13 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
R15 es hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7),
en el que el alquilo (C1-Ca) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R20 es hidrogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7) o alquil (C1-C4)-carbonilo,
en el que el alquilo (C1-Ca) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R21 es hidrogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7) o alquil (CrC4)-sulfonilo,
R22A es hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R22B es hidrogeno o alquilo (C1-C4),
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o
22A 22B
R y R junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo carbonilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Se da preferencia particular en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en los que R1 es hidrogeno,
R2 es un grupo de la formula
imagen11
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2-,
R4A es cloro o triflurometilo,
R4B es hidrogeno,
R3 es un grupo de la formula
imagen12
en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
E1
es CR11
en el
que
R11
es hidrogeno,
E2
es N,
G1
es C=O,
G2
es CR16AR16B, NR17 , O o S,
en el
que
R16A
es hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,
r16B
es hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo;
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15
o
r16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
R17 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C5),
en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R24 es hidrogeno o fluor,
R10 es alquilo (C1-C4);
R15 es hidrogeno, metilo o etilo,
en el que el metilo y el etilo pueden estar sustituidos con 1 sustituyente seleccionado del grupo de fluor, trifluorometilo y ciclopropilo,
y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Tambien se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en la que R1 es hidrogeno,
R2 es un grupo de la formula
imagen13
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en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
R5A es hidrogeno,
R5B es hidrogeno,
R6 es hidrogeno,
R7 es hidrogeno,
R8 es fluor, cloro o trifluorometilo,
R9 es fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
R3 es un grupo de la formula
imagen14
5
10
15
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en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
E1 es CR11
en el que
R11 es hidrogeno,
E2 es N,
G1 es C=O,
G2 es CR16AR16B NR17, O o S,
en el que
R16A es hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,
R16B es hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo,
o
r16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
R17 es hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C5),
en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
R24 es hidrogeno o fluor,
R10 es alquilo (C1-C4);
R15 es hidrogeno, metilo o etilo,
en el que el metilo y el etilo pueden estar sustituidos con 1 sustituyente seleccionado del grupo de fluor, trifluorometilo y ciclopropilo,
y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Tambien se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en la que R1 es hidrogeno, metilo o etilo,
R2 es un grupo de la formula
imagen15
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2-,
R4A es cloro o triflurometilo,
5
10
15
R4B es hidrogeno,
y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Tambien se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en la que R3 es un grupo de la formula
imagen16
en la que
# es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
E1 es CR11 o N, en el que
R11 es hidrogeno, metilo, etilo o aminocarbonilo,
E2 es CR12 o N, en el que
R es hidrogeno,
G1 es C=O o SO2,
G2 es CR16AR16B, NR17, O o S,
en el que
R16A es hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,
R16B es hidrogeno, fluor, cloro, metilo o trifluorometilo,
o
R16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
R17 es hidrogeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo,
en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, azetidinilo y oxetanilo,
G3 es CR18AR18B
10
15
en el que
R18A es hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,
R18B es hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo,
G4 es C=O,
K1 es CH2 u O,
K2 es CH2,
R24 es hidrogeno, fluor o metilo,
R10 es metilo o etilo,
R15 es metilo o etilo,
R20 es hidrogeno, metilo, etilo o metilcarbonilo,
R21 es metilo o etilo,
22A 22B
R y R junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo carbonilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Tambien se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en la que R2 es un grupo de la formula
imagen17
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2-,
20 R4A es cloro o triflurometilo,
R4B es hidrogeno,
y el atomo de carbono unido al atomo de nitrogeno del uracilo tiene configuracion R, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Tambien se da preferencia en el contexto de la presente invencion a compuestos de la formula (I) en la que 25 R2 es un grupo de la formula
imagen18
10
15
en la que
* es el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
A es -CH2-,
R4A es hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
R4B es hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
con la condicion de que al menos uno de los radicales R4A y R4B no sea hidrogeno, y el atomo de carbono unido al atomo de nitrogeno del uracilo tiene configuracion R, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Las definiciones de radicales individuales especificadas en las combinaciones particulares o en las combinaciones preferentes de radicales se reemplazan tambien, independientemente de las combinaciones particulares de los radicales especificados, tal como se desee por definiciones de radicales de otras combinaciones.
Se da preferencia muy particular a combinaciones de dos o mas de los intervalos preferentes mencionados anteriormente.
La invencion tambien proporciona un procedimiento de preparacion de compuestos de la invencion de la formula (I), caracterizado porque
[A] un compuesto de la formula (II)
O O O
r%^AAo"T
H
O
O’
(II)
en la
que
R1A
es alquilo (C1-C4):
20 T1
es alquilo (C1-C4):
t2
es alquilo (C1-C4):
se hace reaccionar en un disolvente inerte opcionalmente en presencia de una base adecuada con un compuesto de la formula (III)
25
H2N—R3
(III)
en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente dando un compuesto de la formula (IV)
imagen19
5
10
15
20
en la que R1A y R3 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente,
este se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la formula (V)
X1—R2
(V)
en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente
y
X1 es hidroxilo o un grupo saliente adecuado, especialmente cloro, bromo o yodo
dando un compuesto de la formula (I-1)
O O
R
1A
O
imagen20
N
/
R2
*N^^O
I3
R3
(I-1)
en la que R1A, R2 y R3 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente, o
[B] un compuesto de la formula (VI).
O O
O
T1
(VI)
en la que R1A y T1 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente y T3 es alquilo (C1-C4);
se convierte en un disolvente inerte o si no sin disolvente con un compuesto de la formula (III) en un compuesto de la formula (VII)
imagen21
(VII)
en la que R1A, R3 y T3 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente,
este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte con clorosulfonilisocianato dando un compuesto de la formula (IV) y este se convierte a continuacion de forma analoga al procedimiento [A] en un compuesto de la formula
(I-1),
5
10
15
20
o
[C] un compuesto de la formula (VIII)
h2n
imagen22
R2
(VIII)
en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente
se hace reaccionar en un disolvente inerte con un compuesto de la formula (IX)
R
1A
‘O
O O
AJL
O
O—T
^T1
5
(IX)
en la que R1A y T1 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente y T5 es alquilo (C1-C4);
y se cicla en presencia de una base adecuada dando un compuesto de la formula (X)
R
1A
‘O'
O
imagen23
(X)
en la que R1A y R2 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente,
y este se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de un catalizador adecuado y una base adecuada con un compuesto de la formula (XI)
T*—'° F
B—R3 0 F-B-R3
T6—O F
+
K
(XI)
en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente, y
T6 es hidrogeno, alquilo (C1-C4), o los dos radicales T6 juntos forman un puente -C(CH3)2-C(CH3)2-
dando un compuesto de la formula (I-1), o
[D] un compuesto de la formula (I-1) se hidroliza en un disolvente inerte en presencia de un acido adecuado o una base adecuada dando un compuesto de la formula (I-2)
5
10
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20
25
30
35
40
O O
R
1B
O
N
imagen24
R
3
en la que R2 y R3 son, cada uno, tal como se han definido anteriormente, y R1B es hidrogeno,
(I-2)
los grupos protectores se escinden y/o los compuestos de las formulas (I-1) y (I-2) se convierten, si es apropiado, con (i) los disolventes apropiados y/o (ii) las bases apropiadas o los acidos apropiados en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
Los compuestos de las formulas (I-1) y (I-2) juntos forman el grupo de compuestos de la invencion de la formula (I).
Los disolventes inertes para las etapas (II) + (III) ^ (IV), (VI) + (III) ^ (VII) y (VIII) + (IX) ^ (X) del procedimiento son, por ejemplo, eteres tales como dietileter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, halohidrocarburos tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o n-butanol u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N,N'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona o acetonitrilo. Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia al uso de etanol.
Bases adecuadas para las etapas (II) + (III) ^ (IV) y (VIII) + (IX) ^ (X) del procedimiento son alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio o potasio, etoxido de sodio o potasio o terc-butoxido de sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio o potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio o potasio o diisopropilamida de litio, o bases organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®) o bases de fosfaceno, por ejemplo 1-[N-terc-butil-P,P-di(pirrolidin-1- il)fosforimidoil]pirrolidina o Nm-terc-butil-N,N,N',N'-tetrametil-N"-[tris(dimetilamino)-lambda5-
fosfanilideno]fosforamidaimida. Se da preferencia a etoxido de sodio y terc-butoxido de potasio.
A este respecto, la base se usa generalmente en el presente documento en una cantidad de 1 a 5 moles, preferentemente en una cantidad de 1,2 a 3 moles, basado en 1 mol del compuesto de la formula (II) o (IX).
Las conversiones (II) + (III) ^ (IV), (VI) + (III) ^ (VII) y (VIII) + (IX) ^ (X) se realizan generalmente dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a +150 °C, preferentemente de +20 °C a +120 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede realizarse a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa)). Generalmente se usa una presion normal.
Si X1 = OH, la conversion (IV) + (V) ^ (I-1) se realiza en condiciones de Mitsunobu [vease: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, pagina 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. La reaccion de Mitsunobu se efectua usando trifenilfosfina, o tri-n-butilfosfina, 1,2- bis(difenilfosfino)etano (DPPE), difenil(2-piridil)fosfina (F2P-Pi), (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina (DAP-DP), tris(4- dimetilaminofenil)fosfina (tris-DAP), y un azodicarboxilato de dialquilo adecuado, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de di-terc-butilo, N,N,N’N’-
tetrametilazodicarboxamida (TMAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) o 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7- tetrazocin-3,8-diona (DHTD). Se da preferencia al uso de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD).
Disolventes inertes para la reaccion de Mitsunobu (IV) + (V) ^ (I-1) son, por ejemplo, eteres tales como tetrahidrofurano, dietileter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, halohidrocarburos tales como diclorometano, dicloroetano u otros disolventes tales como acetonitrilo o dimetilformamida (DMF). Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia al uso de THF o de una mezcla de THF y DMF.
La reaccion de Mitsunobu (IV) + (V) ^ (I-1) se efectua generalmente dentro de un intervalo de temperatura de -78 °C a +180 °C, preferentemente de 0 °C a +50 °C, opcionalmente en un microondas. Las conversiones pueden realizarse a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa)).
5
10
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50
Si X1 es un grupo saliente adecuado, las conversiones (IV) + (V) ^ (I-1) se efectuan en condiciones de sustitucion nucleofila. En ese caso, los disolventes inertes para la etapa (IV) + (V) ^ (I-1) son, por ejemplo, eteres tales como dietileter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N,N'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona o acetonitrilo. Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia al uso de acetonitrilo, DMF o acetonitrilo en una mezcla con dimetilformamida.
Bases adecuadas para la etapa (IV) + (V) ^ (I-1) del procedimiento son bases inorganicas habituales. Estas incluyen especialmente carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, opcionalmente con la adicion de un yoduro de metal alcalino, por ejemplo yoduro de potasio, alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio o potasio, epoxido de sodio o potasio o terc- butoxido de sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio o potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio o potasio o diisopropilamida de litio. Se da preferencia al uso de carbonato de potasio con yoduro de potasio o hidruro de sodio.
A este respecto, la base se usa en el presente documento generalmente en una cantidad de 1 a 5 moles, preferentemente en una cantidad de 1,2 a 3 moles, basado en 1 mol del compuesto de la formula (IV).
La conversion (IV) + (V) ^ (I-1) se efectua generalmente dentro de un intervalo de temperatura de 0°C a +100 °C, preferentemente de +20 °C a +80 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede realizarse a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa)).Generalmente se usa una presion normal.
Los disolventes inertes para la etapa (VII) ^ (IV) son, por ejemplo, eteres tales como dietileter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N,N'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona o acetonitrilo. Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia al uso de tolueno.
La conversion (VII) ^ (IV) se efectua generalmente dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a +150 °C, preferentemente de +20 °C a +120 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede realizarse a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa)).Generalmente se usa una presion normal.
La etapa (X) + (XI) ^ (I-1) del procedimiento es similar a una conversion denominada acoplamiento de Chan-Lam en la literatura. Disolventes inertes para la etapa (X) + (XI) ^ (I-1) del procedimiento son eteres tales como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo o dimetilsulfoxido (DMSO).Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a una mezcla de acetonitrilo y DMSO si (XI) es un ester boronico o una sal de trifluroborato, o a diclorometano si (XI) es un acido boronico. En algunos casos, la adicion de tamices moleculares es ventajosa.
Bases adecuadas para la etapa (X) + (XI) ^ (I-1) del procedimiento son piridina, derivados de piridina, por ejemplo DMAP o aminas terciarias organicas, por ejemplo diisopropiletilamina o trietilamina. Se da preferencia a trietilamina si (XI) es un ester boronico o una sal de trifluroborato, o a piridina si (XI) es un acido boronico.
Catalizadores adecuados para la etapa (X) + (XI) ^ (I-1) del procedimiento son sales de cobre (II), por ejemplo acetato de cobre (II) o triflato de cobre (II), dandose preferencia al acetato de cobre (II).
La etapa (X) + (XI) ^ (I-1) del procedimiento se realiza en aire o en atmosfera de oxfgeno.
La reaccion (X) + (XI) ^ (I-1) se realiza generalmente dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a +150 °C, preferentemente de +20 °C a +80 °C.
La hidrolisis del grupo ester R1A del compuesto (I-1) para dar compuestos de la formula (I-2) se efectua tratando los esteres en disolventes inertes con acidos o bases, convirtiendose en este ultimo caso las sales formadas al principio en los acidos carboxflicos libres mediante tratamiento con acidos. En general, la hidrolisis de los esteres se efectua preferentemente con acidos.
Disolventes inertes para estas reacciones son agua, dietileter, tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetileter u otros disolventes tales como acetonitrilo, acido acetico, dimetilformamida o dimetilsulfoxido. Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de una hidrolisis de esteres basicos, se da preferencia al uso de mezclas de agua con dioxanos, tetrahidrofurano o acetonitrilo. Para la hidrolisis de esteres terc-butflicos, el
disolvente usado en el caso de reaccion con acido trifluoroacetico es preferentemente diclorometano y en el caso de reaccion con cloruro de hidrogeno es preferentemente tetrahidrofurano, dietileter o dioxano. Para la hidrolisis de otros esteres en condiciones acidas, se da preferencia a acido acetico o a una mezcla de acido acetico y agua.
Bases adecuadas son los bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos tales como bicarbonato de sodio o 5 potasio. Se da preferencia al bicarbonato de sodio.
Acidos adecuados para la hidrolisis de esteres son generalmente acido sulfurico, cloruro de hidrogeno/acido clorhudrico, bromuro de hidrogeno/acido bromhHdrico, acido fosforico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido triflurometanosulfonico o mezclas de los mismos, opcionalmente con adicion de agua se da preferencia a cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico en el caso de los esteres terc- 10 butflicos, y a acido clorhudrico en una mezcla con acido acetico, y a acido sulfurico en una mezcla con acido acetico y agua en el caso de los esteres metilicos y esteres etflicos.
La hidrolisis de los esteres se efectua generalmente dentro de un intervalo de temperatura de 0 °C a 180 °C, preferentemente de +20 °C a 120 °C.
Estas conversiones pueden realizarse a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 15 kPa)).Generalmente se usa en cada caso presion normal.
La preparacion de los compuestos de la invencion puede ilustrarse a modo de ejemplo con los esquemas de smtesis siguientes (Esquemas 1 a 3):
Esquema 1:
O O O
H3C
imagen25
^"CH„
imagen26
OO
H3C
a)
imagen27
imagen28
c)
imagen29
F
F
3
[a): 1. trietilamina, etanol, 80 °C; 2. terc-butoxido de potasio, 0 °C-80 °C; b):K2CO3, KI, DMF; c):acido acetico / acido clorhndrico (2:1), 120 °C].
Esquema 2:
O O
imagen30
imagen31
F
5 [a): trifenilfosfina, DIAD, THF/DMF 1:1, 0 °C-TA; b): acido acetico / acido clohndrico (2:1), 120 °C].
Esquema 3:
imagen32
v_/n,
O CH3
O
CH
a)
imagen33
H,C CH,
H3C ) ( CH3
ON
B'
O
CH
N
,N-
H3C
O
b)
imagen34
F
c)
F
imagen35
F
F
F
F
[a): i) 140 °C, ii) etoxido de sodio, etanol, 80 °C; b): Cu(OAc)2, NEt3, CH3CN, DMSO, tamices moleculares, 80 °C; c): acido acetico / acido clohndrico (2:1), 120 °C].
Los compuestos de las formulas (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) y (XI) estan disponibles comercialmente o se conocen por la literatura o se pueden preparar de forma analoga a procedimientos conocidos por la literatura.
5 Tambien pueden prepararse opcionalmente otros compuestos de la invencion mediante conversion de grupos funcionales de sustituyentes individuales, especialmente los enumerados para R3, partiendo de compuestos de la formula (I) obtenidos mediante los procedimientos anteriores. Estas conversiones se realizan tal como se describe en la presente seccion experimental, mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, reacciones tales como sustituciones nucleofilas y electrofilas, oxidaciones, reducciones, 10 hidrogenaciones, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transicion, eliminaciones, alquilacion, aminacion, esterificacion, hidrolisis de esteres, eterificacion, escision de eteres, formacion de carbonamidas e introduccion y eliminacion de grupos protectores temporales. La conversion de grupos funcionales puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante el esquema de smtesis siguiente (Esquema 4):
Esquema 4:
O O O
imagen36
imagen37
k
N O H3C 'o
H I _J_________
^CHj
3 a)
CH
imagen38
OO
3 \-^o
imagen39
HO
imagen40
V \ H3C
O CH
3 c)
CH
H3C O
imagen41
d)
imagen42
imagen43
NH
OO
H C O
b)
F
F F
F
O
CH
N
F
f)
imagen44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[a): 1. etanol, 80 °C; 2. terc-butoxido de potasio, 80 °C; b): (‘BuOCO^O, DMAP, DMF / CH2CI2, TA; c) trifenilfosfina, DIAD, THF/DMF 1:1, 0 °C-TA; d) CF3COOH, CH2Cl2, TA; e) CF3CH2CH2Br, Cs2CO3, KI, DMF, 60 °C; f): acido acetico / acido clotndrico (2:1), 120 °C].
Los compuestos de la invencion tienen propiedades farmacologicas valiosas y pueden usarse para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos de la invencion son inhibidores de quimasa y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos cardiovasculares, inflamatorios, alergicos y/o fibroticos.
En el contexto de la presente invencion, se entiende que trastornos del sistema cardiovascular o trastornos cardiovasculares significan, por ejemplo, los trastornos siguientes: insuficiencia cardiaca aguda y cronica, hipertension arterial, cardiopatfa coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia miocardica, infarto de miocardio, choque, ateroesclerosis, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, arritmias atriales y ventriculares, ataques transitorios e isquemicos, apoplejfa, preeclampsia, trastornos cardiovasculares inflamatorios, trastornos vasculares perifericos y cardiacos, trastornos de perfusion perifericos, hipertension pulmonar arterial, espasmos de las arterias coronarias y las arterias perifericas, trombosis, trastornos tromboembolicos, desarrollo de edema, por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema relacionado con insuficiencia cardiaca y restenosis tal como despues de tratamientos de trombolisis, angioplastia transluminal percutanea (PTA), angioplastia coronaria transluminal (PTCA), trasplantes de corazon y operaciones de derivacion y lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), lesion de reperfusion, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, insuficiencia miocardica, disfuncion endotelial, niveles elevados de fibrinogeno y concentraciones elevadas de LDL de baja densidad de activador/inhibidor 1 (PAI-1) de fibrinogeno.
En el contexto de la presente invencion, la expresion "insuficiencia cardiaca" tambien incluye tipos de enfermedad espedficos o relacionados, tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia general, cardiomiopatfa isquemica, cardiomiopatfa dilatada, defectos cardiacos congenitos, defectos de valvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca asociada con defectos en las valvulas cardiacas, estenosis mitral, insuficiencia mitral, estenosis aortica, insuficiencia aortica, estenosis de tricuspide, insuficiencia de tricuspide, estenosis de valvula pulmonar, insuficiencia de valvulas pulmonares, defectos de valvulas cardiacas combinadas, inflamacion de miocardio (miocarditis), miocarditis cronica, miocarditis aguda, miocarditis vmca, insuficiencia cardiaca diabetica, cardiomiopatfa alcoholica, trastornos de almacenamiento cardiaco e insuficiencia cardiaca diastolica y sistolica.
Los compuestos de la invencion tambien son adecuados para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedad renal poliqrnstica (PCKD) y el smdrome de secrecion de ADH inapropiada (SIADH).
Ademas, los compuestos de la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos renales, especialmente de insuficiencia renal aguda y cronica y de insuficiencia renal aguda y cronica.
En el contexto de la presente invencion, el termino insuficiencia renal aguda abarca manifestaciones agudas de enfermedad renal, de insuficiencia de rinon y/o insuficiencia renal con y sin necesidad de dialisis y tambien trastornos renales subyacentes o relacionados tales como hipoperfusion renal, hipotension intradialisis, deficiencia volumetrica (por ejemplo deshidratacion, perdida de sangre), choque, glomerulonefritis aguda, smdrome hemolttico- uremico (HUS), catastrofe vascular (trombosis o embolismo arterial o venosa), embolismo de colesterol, enfermedad renal de Bence-Jones aguda en el caso de plasmacitoma, obstrucciones de salida supravesicular o subvesicular, trastornos renales inmunologicos tales como rechazo de trasplantes de rinon, trastornos renales inducidos por complejo inmunitario, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o trastornos renal agudo caracterizado por la necesidad de dialisis, incluyendo en el caso de resecciones parciales del rinon, deshidratacion mediante diuresis forzada, aumento de la tension arterial no controlada con hipertension maligna, obstruccion del aparato urinario e infeccion y amiloidosis y trastornos sistemicos con factores glomerulares, tales como trastornos sistemicos reumatologicos- inmunologicos, por ejemplo lupus eritematoide, trombosis arterial renal, trombosis venosa renal, nefropatfa analgesica y acidosis tubular renal y trastornos renales intersticiales agudos inducidos por agentes de contraste de rayos X y medicamentos.
En el contexto de la presente invencion, la expresion insuficiencia renal cronica abarca manifestaciones cronicas de enfermedad renal, de insuficiencia de rinon e insuficiencia cardiaca con o sin necesidad de dialisis y tambien trastornos renales subyacentes y relacionados tales como hipoperfusion renal, hipotension intradialftica, uropatfa obstructiva, glomerulopatfa, proteinuria glomerular y tubular, edema renal, hematuria, glomerulonefritis primaria, secundaria y cronica, glomerulonefritis membranosa y membranoproliferativa, smdrome de Alport,
glomeruloesclerosis, trastorno tubulointersticial, trastorno nefropatico tal como enfermedad renal primaria y congenita, inflamacion renal, trastorno renal inmunologico tal como rechazo a trasplante de rinon, trastorno renal inducido por el complejo inmunitario, nefropatfa diabetica y no diabetica, pielonefritis, quistes renales,
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nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensora y sindrome nefrotico, que puede caracterizarse diagnosticamente, por ejemplo, por excrecion de creatinina y/o agua reducida anormalmente, concentraciones de urea, nitrogeno, potasio y/o creatinina en sangre anormalmente elevadas, actividad alterada de enzimas renales, por ejemplo glutamil sintetasa, osmolaridad de orina alterada o volumen de orina alterado, microalbuminuria elevada, macroalbuminuria, lesiones glomerulares y arteriolares, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o necesidad de dialisis, y en el caso de carcinoma de celula renal, despues de resecciones parciales del rinon, deshidratacion mediante diuresis forzada, aumento de la tension arterial no controlada con hipertension maligna, obstruccion del aparato urinario e infeccion y amiloidosis y trastornos sistemicos con factores glomerulares, tales como trastornos sistemicos reumatologicos- inmunologicos, por ejemplo lupus eritematoide, trombosis arterial renal, trombosis venosa renal, nefropatfa analgesica y acidosis tubular renal. Ademas, trastornos renales intersticiales agudos inducidos por agentes de contraste de rayos X y medicamentos, sindrome metabolico y dislipidemia. La presente invencion tambien comprende el uso de los compuestos de la invencion para el tratamiento y la prevencion de secuelas de insuficiencia renal, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones de electrolitos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y alteraciones en huesos y del metabolismo de carbohidratos.
Ademas, los compuestos de la invencion son tambien adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de hipertension arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertension pulmonar (PH), de enfermedad obstructora cronica (COPD), de sindrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), de lesion pulmonar aguda (ALI), de deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), de fibrosis pulmonar, de enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar provocado por el consumo de tabaco), de fibrosis qmstica (CF), de sindrome coronario agudo (ACS), de inflamacion del musculo cardiaco (miocarditis) y otros trastornos cardiacos autoinmunitarios (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatfa), choque cardiogenico, aneurismas, sepsis (SIRS), insuficiencia organica multiple (MODS, MOF), trastornos inflamatorios renales, trastornos intestinales cronicos (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, trastornos reumatoides, trastornos dermicos inflamatorios y trastornos oculares inflamatorios.
Los compuestos de la invencion pueden usarse adicionalmente para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos asmaticos de diversa gravedad con caractensticas intermitentes o persistentes (asma refractario, asma bronquial, asma alergico, asma intrmseco, asma extrmseco, asma inducido por medicamentos o por el polvo), de diversas formas de bronquitis (bronquitis cronica, bronquitis infecciosa, bronquitis eosinofila), de Bronchiolitis obliterans, bronquiectasis, neumonia, neumoma idiopatica intersticial, pulmon de granjero y trastornos relacionados, tos y enfriamientos (tos inflamatoria cronica, tos iatrogenica), inflamacion de la mucosa nasal (incluidas rinitis relacionada con medicamentos, rinitis vasomotora y rinitis alergica estacional, por ejemplo fiebre del heno) y de polipos.
Ademas, los compuestos segun la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos fibroticos de los organos internos, por ejemplo del pulmon, el corazon, el rinon, la medula osea y en particular el hugado y tambien enfermedades fibrosas dermatologicas y fibroticas del ojo. En el sentido de la presente invencion, la expresion “enfermedades fibroticas” abarca en particular las expresiones siguientes: fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocardica, cardiomiopatfa, nefropatfa, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, lesion fibrotica como consecuencia de diabetes, fibrosis de medula osea y trastornos fibroticos similares, esclerodermia, morfea, queloides, cicatrizacion hipertrofica (tambien despues de procedimientos quirurgicos), nevus, retinopatfa y vitorretinopatfa proliferativa.
Ademas, los compuestos de la invencion son adecuados para controlar la cicatrizacion postoperatoria, por ejemplo como consecuencia de operaciones de glaucoma.
Ademas, los compuestos de la invencion tambien pueden usarse cosmeticamente en el caso de envejecimiento y cornificacion de la piel.
Ademas, los compuestos de la invencion tambien pueden usarse para el tratamiento y/o la prevencion de dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas de los trigliceridos en plasma postprandiales, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), nefropatfa y neuropatfa), canceres (cancer de piel, tumores cerebrales, cancer de mama, tumores de medula osea, leucemias, liposarcomas, carcinoma del aparato gastrointestinal, del tugado, pancreas, pulmon, rinon, aparato urinario, prostata y aparato genital, y tambien tumores malignos en el sistema linfoproliferativo, por ejemplo linfoma de Hodgkin y no Hodgkin), de trastornos del aparato gastrointestinal y del abdomen (glositis, gingivitis, periodontitis, esofagitis, gastroenteritis esinofflica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, proctitis, prurito anal, diarrea, enfermedad celfaca, hepatitis, hepatitis cronica, fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, pancreatitis y colecistitis), trastornos dermicos (trastornos dermicos alergicos, psoriasis, acne, eczema, neurodermitis, diversas formas de dermatitis, y tambien queratitis, bulosis, vasculitis, celulitis, paniculitis, lupus eritematoides, eritema, linfoma, cancer de piel, sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, cicatrizacion, verrugas, sabanones), de trastornos de huesos del esqueleto y de articulaciones, y tambien de los musculos esqueleticos (diversas formas de artritis, diversas forma de artropatfas, escleroderma y de otros trastornos con componente inflamatorio o inmunologico, por ejemplo sindrome paraneoplastico, en el caso de
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reacciones de rechazo despues de trasplante de organos y de cicatrizacion de heridas y angiogenesis, especialmente en el caso de heridas cronicas.
Los compuestos de la formula (I) de la invencion son adecuados, adicionalmente, para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos oftalmologicos, por ejemplo glaucoma, glaucoma normotensor, presion intraocular alta y combinaciones de los mismos, de degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), de AMD seca o no exudativa, AMD humeda o exudativa o neovascular, neovascularizacion coroidal (CNV), retina despegada, retinopatfa diabetica, lesiones atroficas al epitelio de pigmento retinal (RPE), lesiones hipertroficas al epitelio de pigmento retinal (RPE), edema diabetico macular, oclusion venosa retinal, oclusion venosa coroidal retinal, edema macular, edema macular debido a oclusion venosa retinal, angiogenesis en la parte frontal del ojo, por ejemplo angiogenesis de cornea, por ejemplo despues de queratitis, trasplante de cornea o queratoplastia, angiogenesis de cornea debida a hipoxia (uso prolongado de lentes de contacto), pterygium conjunctiva, edema subretinal y edema intrarretinal.
Ademas, los compuestos de la invencion de la formula (I) para el tratamiento y/o la prevencion de presion intraocular elevada o alta como consecuencia de hifema traumatico, edema periorbital, retencion viscoelastica postoperatoria, inflamacion intraocular, uso de corticoides, bloque pupilar o causas idiopaticas y de presion intraocular elevada despues de trabeculectoirna y debida a afecciones preoperatorias.
La presente invencion tambien proporciona el uso de los compuestos de la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos, especialmente de los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invencion tambien proporciona el uso de los compuestos de la invencion para la produccion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos, especialmente de los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invencion tambien proporciona los compuestos de la invencion para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o de prevencion de insuficiencia cardiaca, hipertension pulmonar, enfermedad obstructiva cronica, asma, insuficiencia renal, nefropatfa, trastornos fibroticos de los organos internos y fibrosis dermatologica.
Los compuestos de la invencion se pueden usar solos o, si se requiere, en combinacion con otros principios activos. La presente invencion tambien proporciona, por lo tanto, medicamentos que comprenden al menos uno de los compuestos de la invencion y uno o mas principios activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o la prevencion de los trastornos mencionados anteriormente. Los ejemplos preferentes de combinaciones de principios activos incluyen:
compuestos que inhiben la cascada de trasduccion de senales, a modo de ejemplo y con preferencia del grupo de los inhibidores de quinasa, especialmente del grupo de inhibidores de la tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasa;
compuestos que inhiben la degradacion y alteracion de la matriz celular, a modo de ejemplo y con preferencia inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP), especialmente inhibidores de estromelisina, colagenasas, gelatinasas y agrecanasas (en este contexto, particularmente, de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP- 11 y MMP-13) y de metaloelastasa (MMP-12);
compuestos que bloquean la union de serotonina a sus receptores, a modo de ejemplo y con preferencia antagonistas del receptor 5-HT2b;
nitratos organicos y donantes de NO, por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO para inhalacion;
estimuladores independientes de NO pero dependientes de hemo de guanilato ciclasa tales como especialmente los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
activadores independientes de NO y de hemo de guanilato ciclasa, tales como especialmente los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;
analogos de prostaciclina, a modo de ejemplo y con preferencia iloprost, beraprost, treprostinilo o epoprostenol;
compuestos que inhiben la epoxido hidrolasa soluble (sEH), por ejemplo W,W-diciclohexilurea, acido 12-(3- adamantan-1-il-ureido)dodecanoico o 1-adamantan-1-il-3-{5-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]pentil}urea;
compuestos que influyen en el metabolismo energetico del corazon, a modo de ejemplo y con preferencia etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina;
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compuestos que inhiben la degradacion de monofosfato de guanosina dclico (GMPc) y/o monofosfato de adenosina dclico (AMPc), por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
agentes antitromboticos, a modo de ejemplo y con preferencia del grupo de inhibidores de la agregacion plaquetaria, los anticoagulantes o las sustancias profibrinolfticas;
principios activos hipotensores, por ejemplo del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores del receptor-alfa, bloqueadores del receptor-beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de quinasa rho y los diureticos;
antagonistas del receptor de vasopresina, por ejemplo y con preferencia conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 o BAY 86-8050;
agentes broncodilatadores, a modo de ejemplo y con preferencia del grupo de los agonistas del receptor beta- adrenergico, tal como especialmente albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, formoterol o salmeterol, o del grupo de los anticolinergicos, tales como especialmente bromuro de ipratropio;
agentes antiinflamatorios, a modo de ejemplo y con preferencia del grupo de los glucocorticoides, tales como especialmente prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, beclometasona, betametasona, flunisolida, budesonida o fluticasona; y/o
principios activos que modifican el metabolismo de lfpidos, a modo de ejemplo y con preferencia del grupo de los agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, inhibidores de HMG-CoA reductasa o inhibidores de la smtesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de acidos biliares polimericos, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares y antagonistas de lipoprotema(a);
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se usan en combinacion con un inhibidor de quinasa, a modo de ejemplo y con preferencia bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudilo, lonidamina, leflunomida, BMS-3354825 o Y-27632.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se usan en combinacion con un antagonista del receptor de serotonina, a modo de ejemplo y con preferencia PRX-08066.
Por agentes antitromboticos se entiende preferentemente compuestos del grupo de inhibidores de la agregacion plaquetaria, los anticoagulantes o las sustancias profibrinolfticas.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la agregacion plaquetaria, a modo de ejemplo y con preferencia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina, o dipiridamol.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de trombina, a modo de ejemplo y con preferencia, ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexano.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se usan en combinacion con un antagonista de GPIlb/IIIa, a modo de ejemplo y con preferencia tirofiban o abciximab.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de factor Xa, a modo de ejemplo y con preferencia rivaroxaban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administraron en combinacion con heparina o un derivado de heparina de peso molecular bajo (LMW).
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de vitamina K, a modo de ejemplo y con preferencia cumarina.
Agentes hipotensores se entiende preferentemente que significan compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de quinasa rho y los
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diureticos.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de calcio, a modo de ejemplo y con preferencia nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueador del receptor alfa-1, a modo de ejemplo y con preferencia prazosina.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueador de receptores beta, a modo de ejemplo y con preferencia propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, a modo de ejemplo y con preferencia losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embusartan.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACE, a modo de ejemplo y con preferencia enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de endotelina, a modo de ejemplo y con preferencia bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de renina, a modo de ejemplo y con preferencia, aliskiren, SPP-600 o SPP-800.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de mineralocorticoides, a modo de ejemplo y con preferencia espironolactona o eplerenona.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administraron en combinacion con un inhibidor de quinasa rho, a modo de ejemplo y con preferencia fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA-1049.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un diuretico, a modo de ejemplo y con preferencia furosemida.
Agentes que alteran el metabolismo de lfpidos se entiende preferentemente que significan compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa o inhibidores de la smtesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de absorcion de colesterol, adsorbentes de acido biliar polimerico, inhibidores de reabsorcion de acidos biliares, inhibidores de lipasa y antagonistas de lipoproteina (a).
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de CEPT, a modo de ejemplo y con preferencia, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 o vacuna de CETP (Avant).
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de tiroides, a modo de ejemplo y con preferencia D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de estatinas, a modo de ejemplo y con preferencia lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la smtesis de escualeno, a modo de ejemplo y con preferencia aliskireno, BMS-188494 O TAK-475.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACAT, a modo de ejemplo y con preferencia avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de MTP, a modo de ejemplo y con preferencia implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
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En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de PPAR-gamma, a modo de ejemplo y con preferencia pioglitazona o rosiglitazona.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de PPAR-delta, a modo de ejemplo y con preferencia GW 501516 o BAY 685042.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la absorcion de colesterol, a modo de ejemplo y con preferencia ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de lipasa, a modo de ejemplo y con preferencia orlistat.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un adsorbente de acido biliar polimerico, a modo de ejemplo y con preferencia coletiramina, colestipol, colesolvam, Cholestagel o colestimida.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion de acidos biliares, a modo de ejemplo y con preferencia inhibidores de ASBT (= IBAT), por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una realizacion preferente de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de lipoprotema (a), a modo de ejemplo y con preferencia gemcabeno de calcio (CI-1027) o acido nicotmico.
La presente invencion tambien proporciona medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invencion, normalmente junto con uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables inertes no toxicos y el uso de los mismos para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Para este proposito, se pueden administrar de un modo adecuado, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival u otica, o como un implante o endoprotesis vascular.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en formas de administracion adecuadas para estas vfas de administracion.
Las formas de administracion adecuadas para administracion por via oral son las que funcionan de acuerdo con la tecnica anterior y liberan los compuestos de la invencion rapidamente y/o de forma modificada y que contienen los compuestos de la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, por ejemplo, comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entericos o recubrimientos de disolucion retardada o insolubles que controlan la liberacion del compuesto de la invencion), comprimidos o pelfculas/obleas que se disgregan con rapidez en la boca, pelfculas/liofilizados o capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azucar, granulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion por via parenteral puede evitar una etapa de absorcion (por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluir una absorcion (por ejemplo por via inhalativa, intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Las formas de administracion adecuadas para la administracion por via parenteral incluyen formulaciones de inyeccion y de infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para las otras vfas de administracion son adecuadas, por ejemplo, formas de inhalacion de medicamentos (incluidos inhaladores de polvo, nebulizadores, aerosoles), gotas soluciones o pulverizaciones nasales, comprimidos para administracion por via lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones para oreja u ojo, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitacion), suspensiones lipofflicas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos de uso transdermico (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprotesis vasculares.
Es preferente la administracion por via oral o parenteral, especialmente la administracion por via oral e intravenosa.
Los compuestos de la invencion se pueden convertir en las formas de administracion enumeradas. Esto puede realizarse de un modo conocido por sf mismo mezclando con excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. Estos excipientes incluyen vehnculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles lfquidos), agentes emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sodico, oleato de polisorbitan), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo, albumina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo acido ascorbico),
colorantes (por ejemplo, pigmentos inorganicos, por ejemplo oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
En general, se ha observado que es ventajosa, en el caso de administracion por via parenteral, la administracion de cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para lograr resultados eficaces. En el caso de administracion por via oral, la dosificacion es 5 aproximadamente de 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 20 mg/kg y del modo mas preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de esto, puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, especialmente en funcion del peso corporal, la via de administracion, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de formulacion y el tiempo o intervalo de administracion. Por ejemplo, puede ser suficiente, en algunos casos, una cantidad inferior a las 10 cantidades mmimas mencionadas, mientras que en otros casos hay que sobrepasar el lfmite superior especificado. En el caso de la administracion de cantidades mas grandes, puede ser aconsejable dividir estas en varias dosis individuales a lo largo del dfa.
Los ejemplos operativos siguientes ilustran la invencion. La invencion no esta limitada a los ejemplos.
Los porcentajes en los analisis y ejemplos siguientes son, a menos que se indique lo contrario, porcentajes en peso; 15 las partes son partes por peso. Las proporciones del disolvente, los indices de dilucion y los datos de concentracion para las soluciones lfquido/lfquido se basan, en cada caso, a menos que se indique lo contrario, en volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas:
Ac
acetilo
ac.
acuoso, solucion acuosa
d ancho
doblete ancho (RMN)
m ancho
multiplete ancho (RMN)
s ancho
singlete ancho (RMN)
t ancho
triplete ancho (RMN)
c
concentracion
cat.
catalftico
TLC
cromatograffa en capa fina
DCI
ionizacion qrnmica directa (en EM)
dest.
destilado
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA
W,W-diisopropiletilamina
DMAP
4-W,A/-dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
DSC
termograffa de barrido diferencial
EDC
clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
ee
exceso enantiomerico
ent
enantiomericamente puro, enantiomero
eq.
equivalente(s)
ESI
ionizacion por electropulverizacion (en EM)
Et
etilo
CG-EM
espectrometna de masas acoplada a cromatograffa de gases
h
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol
HPLC
cromatograffa ffquida de alta presion, alto rendimiento
conc.
concentrado
CL-EM
espectrometna de masas acoplada a cromatograffa ffquida
Me
metilo
min
minuto(s)
MPLC
cromatograffa ffquida a presion media
EM
espectrometna de masas
MTBE
Metal-terc-butileter
RMN
espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear
Pd/C
paladio sobre carbono activado
Ph
fenilo
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
cuant.
cuantitativo (en el caso del rendimiento)
rac
racemico, racemato
TA
temperatura ambiente
Tr
tiempo de retencion (en HPLC)
p.f.
punto de fusion
tBu
terc-butilo;
terc
terciario
TFA
acido trifluoroacetico
TFAA
anhffdrido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TPPO
oxiodo de trifenilfosfina
UV
espectrometna ultravioleta
vease
vease
v/v
relacion volumen a volumen (de una solucion)
Procedimientos de HPLC, CG-EM y CL-EM:
Procedimiento 1: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm 50 x 1 mm; eluyente A:1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B:1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de
5
10
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25
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40
45
50
acido formico al 99 %; gradiente:0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A; horno:50 °C; caudal:0,40 ml/min; deteccion UV:210 -400 nm.
Procedimiento 2:Tipo de instrumento de EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; tipo de instrumento de HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 p 20 * 4 mm; eluyente A:1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B:1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente:0,0 min 100 % de A ^ 3,0 min 10 % de A ^ 4,0 min 10 % de A ^ 4,01 min 100 % de A (flujo 2,5 ml) ^ 5,00 min 100 % de A; horno:50 °C; caudal:2 ml/min; deteccion UV:210 nm.
Procedimiento 3: Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 * 1 mm; eluyente A:1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B:1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente:0,0 min 90 % de A ^ 0,1 min 90% de A ^ 1,5 min 10 % de A ^ 2,2 min 10 % de A; horno:50 °C; caudal:0,33 ml/min; deteccion UV:210 nm.
Procedimiento 4: Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 * 1 mm; eluyente A:1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B:1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente:0,0 min 97 % de A ^ 0,5 min 97 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A; horno:50 °C; caudal:0,3 ml/min; deteccion UV:210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM):Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm 30 * 2 mm; eluyente A:1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B:1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente:0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A; horno:50 °C; caudal:0,60 ml/min; deteccion UV:208 -400 nm.
Procedimiento 6 (CL-EM):Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m * 200 pm * 0,33 pm; caudal de helio constante:0,88 ml/min; horno:70 °C; entrada:250 °C; gradiente:70 °C, 30 °C/min ^ 310 °C (mantenido durante 3 min).
Procedimiento 7 (HPLC preparativa): columna: Reprosil C18, 10 pm, 250 mm * 30 mm. eluyente A:acido formico al 0,1 % en agua, eluyente B:acetonitrilo; caudal:50 ml/min; programa:0 a 6 min:90 % de A /10 % de B; 6 min a 27 min: gradiente al 95 % de B; 27 min a 38 min 95 % B; 38 min a 39 min gradiente al 10 % de B; 39 min a 43 min (final):60 % de A/40 % de B. son posibles ligeras variaciones en el gradiente.
Procedimiento 8 (HPLC preparativa):columna: Reprosil C18, 10 pm, 250 mm * 30 mm. eluyente A:acido formico al 0,1 % en agua, eluyente B:metanol; caudal:50 ml/min; programa:0 a 4,25 min:60 % de A /40 % de B; 4,25 min a 4,50 min: gradiente al 60 % de B; 4,50 min a 17 min gradiente al 100 % de B; 17 min a 19,50 min 100 % de B; 19,50 min a 19,75 min gradiente al 40 % de B; 19,75 a 22 min (final):60 % de A/40 % de B. son posibles ligeras variaciones en el gradiente.
Procedimiento 9 (HPLC preparativa): columna: Sunfire C18, 5 pm, 250 mm * 20 mm. eluyente metanol / TFA al 1 % en agua 50/50; caudal:25 ml/min; deteccion 210 nm, temperatura 40 °C.
Procedimiento 10 (HPLC preparativa): columna: Sunfire C18, 5 pm, 250 mm * 20 mm. eluyente acetonitrilo / TFA al 1 % en agua 55/45; caudal:25 ml/min; deteccion 210 nm, temperatura 40 °C.
Procedimiento 11:(HPLC preparativa):columna: Reprosil C18, 10 pm, 250 mm * 40 mm. eluyente A:acido formico al 0,1 % en agua, eluyente B:acetonitrilo; caudal:50 ml/min; programa:0-6 min:90% de A /10% de B; 6-40 min: gradiente al 95 % de B; 40-53 min:5 % de A /95 % de B; 53,01-54 min: gradiente al 10 % de B; 54,01-57 min:90 % de A /10 % de B.
Procedimiento 12 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 250 mm * 20 mm columna; caudal: 20 ml/min; eluyente:/so-propanol / etanol / /so-hexano 15:15:70 (v/v/v); detector 230 nm.
Procedimiento 13 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 30 °C; caudal: 1 ml/min; eluyente:/so-propanol / etanol / /so-hexano 15:15:70 (v/v/v); detector 220 nm.
Procedimiento 14 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 30 °C; caudal: 1 ml/min; eluyente: etanol / /so-hexano 50:50 con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector 220 nm.
Procedimiento 15 (HPLC preparativa): como el procedimiento 7 pero con columna Chromatorex C18 250 mm * 30 mm.
Procedimiento 16 (HPLC preparativa quiral):Daicel Chiralpak AZ-H 250 mm * 20 mm columna; caudal:20 ml/min; eluyente: etanol / /so-hexano 50:50 (v/v) con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector
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230 nm.
Procedimiento 17 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 40°C; caudal:1 ml/min; eluyente: etanol / /so-hexano 50:50 (v/v) con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector 220 nm.
Procedimiento 18 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 250 mm * 20 mm columna; caudal: 20 ml/min; eluyente: isopropanol / /so-hexano 50:50 (v/v) con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector 230 nm.
Procedimiento 19 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 30 °C; caudal: 1 ml/min; eluyente: Iso-propanol / /so-hexano 50:50 (v/v) con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector 220 nm.
Procedimiento 20 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 250 mm * 20 mm columna; caudal: 20 ml/min; eluyente: etanol / /so-hexano 70:30 (v/v) con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector 230 nm.
Procedimiento 21 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 40°C; caudal: 1 ml/min; eluyente: etanol / /so-hexano 70:30 (v/v) con adicion del 1 % de agua y el 0,2 % de acido trifluoroacetico; detector 220 nm.
Procedimiento 22 (HPLC preparativa): columna: Sunfire C18, 5 pm, 250 mm * 20 mm. eluyente acetonitrilo / agua 60:40; caudal:25 ml/min; deteccion 210 nm, temperatura 40 °C.
Procedimiento 24 (HPLC preparativa): columna: Sunfire C18, 5 pm, 75 mm * 30 mm. eluyente acetonitrilo / TFA al 0,05 % en agua; caudal:99 a 2,25 min, despues acetonitrilo / TFA al 1 % en agua 95:5; caudal:60 ml/min; deteccion 210 nm, temperatura 40 °C.
Procedimiento 25 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 30 °C; caudal: 1 ml/min; eluyente:/so-propanol / /so-hexano 5 :95 (v/v); detector 220 nm.
Procedimiento 26: EM, instrumento: Thermo Fisher-Scientific DSQ; ionizacion qmmica; gas reactante NH3; temperatura de la fuente:200 °C; energfa de ionizacion 70eV.
Procedimiento 27 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak AD-H 5 pm columna, 250 mm * 4,6 mm; temperatura 30 °C; caudal: 1 ml/min; eluyente:/so-propanol / etanol / /so-hexano 25:25:50 (v/v/v); detector 220 nm.
Procedimiento 28 (CL-EM): MCW_SQ-HSST3_long instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm 50 * 1 mm; eluyente A:1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B:1 l acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente:0,0 min 95 % de A ^ 6,0 min 5 % de A ^ 7,5 min 5 % de A; horno:50 °C; caudal:0,35 ml/min; deteccion UV:210 - 400 nm.
Procedimiento 29 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak IC 5 pm columna, 250 mm x 20 mm; caudal:20 ml/min; temperatura 25 °C; detector:220 nm; eluyente: acetonitrilo / MTBE 50:50 (v/v).
Procedimiento 30 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak IC 5 pm columna, 250 mm x 4,6 mm; caudal:1 ml/min; temperatura 30°C; detector:220 nm; eluyente: acetonitrilo / MTBE 50:50 (v/v).
Procedimiento 31 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak IA 5 pm columna, 250 mm x 20 mm; caudal:20 ml/min; temperatura 30°C; detector:285 nm; eluyente: acetonitrilo / MTBE 50:50 (v/v).
Procedimiento 32 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak IA 5 pm columna, 250 mm x 4,6 mm; caudal:1 ml/min; temperatura 30 °C; detector:285 nm; eluyente: acetonitrilo / MTBE 50:50 (v/v).
Procedimiento 33 (HPLC preparativa quiral):Daicel Chiralpak IA 5 pm columna, 250 mm x 20 mm; caudal:20 ml/min; temperatura 30°C; detector:285 nm; eluyente: acetonitrilo / MTBE 20:80 (v/v).
Procedimiento 34 (HPLC preparativa quiral): Daicel Chiralpak IA 5 pm columna, 250 mm x 4,6 mm; caudal:1 ml/min; temperatura 30 °C; detector:285 nm; eluyente: acetonitrilo / MTBE 50:50 (v/v).
Compuestos de partida e intermedios:
Ejemplo 1A
5
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30
Clorhidrato de 5-amino-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen45
NH2 x HCl
Se hidrogenaron 33,2 g (160 mmol) de 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (preparacion: vease el documento WO 2007/120339, Ejemplo 2, pagina 33) en 1790 ml de etanol (disuelto solo parcialmente) en presencia de 8.8 g de catalizador de paladio (10 % sobre carbono activado, humedecido con un 50 % de agua) a TA y una presion de hidrogeno de 1 atm (101,325 kPa).El material de partida se disolvio con el transcurso de la reaccion. Despues de completar la conversion (6 h), el catalizador se elimino mediante filtracion a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se mezclo con 45 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno (4 N en dioxano), despues se concentro a sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se seco despues a AV (alto vado).Esto proporciono 31,8 g (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,18 min; m/z = 178 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 10,29 (s ancho, 3H).
Ejemplo 2A
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O ^CH3
y—o
H3^n V/ ^
O^
N
\
CH,
imagen46
O
Se cargaron inicialmente 52,80 g (247,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A y 64,07 g (247,1 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo (para la preparacion vease: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) en 2 l de etanol y se anadieron 51,7 ml (370,7 mmol) de trietilamina. La suspension densa formada se calento a la temperatura de reflujo durante 1,5 h, formandose una solucion clara. Despues de un ligero enfriamiento (aproximadamente 60 °C), se anadieron 27,73 g (247,1 mmol) de terc-butoxido de potasio. La mezcla de reaccion se calento de nuevo a la temperatura de reflujo y se agito a esta temperatura durante 7 h adicionales. Despues de enfriar a TA, se elimino aproximadamente la mitad del disolvente en un evaporador rotatorio. La mezcla de reaccion concentrada se vertio en 7,5 l de acido clorhndrido 1 N. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con 800 ml de agua y se seco a AV. Esto proporciono 71,7 g (85 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,63 min; m/z = 345 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).
Ejemplo 3A
1,3-Dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
HC
XX
\
CH,
O
/
B
\
O
imagen47
CH3
CH CH CH,
3
3
5
10
15
Se cargaron inicialmente 3,16 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (12,44 mmol) y 43 mg (70 % de pureza, 0,124 mmol) de peroxido de dibenzofto en 12 ml de acetonitrilo a TA, y 1,47 g (8,3 mmol) de 5-amino- 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (preparada tal como se ha descrito en el Ejemplo 1A, excepto sin tratamiento con cloruro de hidrogeno) y 1,48 ml (12,44 mmol) de nitrito de terc-butilo. La mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. El disolvente se elimino en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvio en un poco de diclorometano, se anadio tierra de diatomeas a la solucion y la solucion se concentro de nuevo a sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se purifico usando un cartucho de gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1 a 1:1).Las fracciones que conteman producto se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agito con 10 ml de pentano y el solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con pentano y se seco a AV. Esto proporciono 860 mg del compuesto del tftulo (94 % de pureza).Otra operacion de cromatografta en gel de sflice con el licor madre proporciono 230 mg adicionales del compuesto del tftulo (rendimiento total: 43 % del valor teorico).
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,95 min; m/z = 289 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,30 (s, 12H), 3,33 (s, parcialmente bajo la senal del agua), 3,35 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (d, 1H).
Ejemplo 4A
1-(2-Cloro-3,6-difluorobencil)urea
HN
2 >
H
N
\
F
^ //
Cl F
Se cargaron inicialmente 1,50 g (8,44 mmol) de 2-cloro-3,6-difluorobencilamina y 2,03 g (33,8 mmol) de urea en 4 ml 20 de agua. Despues de la adicion de 90 pl (aprox. 1 mmol) de acido clorhftdrico conc., la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3,5 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 100 ml de agua y la mezcla se agito durante 30 min. Los cristales precipitados se separaron por filtracion, se lavaron dos veces con un poco de agua, despues con un poco de MTBE y se secaron a AV. Esto proporciono 1,16 g (62 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,79 min; m/z = 221 (M+H)+.
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,34 (de, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,36 (t, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 1H), 7,39 - 7,48 (m, 1H).
Ejemplo 5A
3-(2-Cloro-3,6-difluorobencil)-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen48
Se calento una suspension de 1,16 g (5,25 mmol) de 1-(2-cloro-3,6-difluorobencil)urea del Ejemplo 4A y 1,59 ml (7,86 mmol) de etoximetilenmalonato de dietilo en 2 ml de etanol a 140 °C (temperature del bano) y se agito a esta temperature durante toda la noche. La mezcla de reaccion enfriada a TA se disolvio en aproximadamente 6 ml de etanol, se anadieron 535 mg (7,9 mmol) de etoxido de sodio y la mezcla se calento de nuevo a reflujo. Despues de 2 5 dfas, se anadieron 0,5 equivalentes adicionales de base y la mezcla se calento a la temperatura de reflujo durante 3 dfas adicionales. Despues de enfriar a TA, la mezcla se acidifico con acido clorhftdrico 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agito con acetato de etilo/MTBE 1:1. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con MTBE y se seco a AV. Esto proporciono 10 851 mg (45 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,79 min; m/z = 345 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,20 - 7,29 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,94 - 12,05 (m, 1H).
Ejemplo 6A
15 1-(3-Cloro-2-metilbencil)urea
h2n
O
imagen49
HC
Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 4A, con un tiempo de reaccion de 6 h, partiendo de 2,00 g (12,85 mmol) de 3-cloro-2-metilbencilamina y 3,08 g (51,40 mmol) de urea. Esto proporciono 2,36 g (92 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
20 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,72 min; m/z = 199 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,29 (s, 3H), 4,19 (d, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,36 (t, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,28 -7,35 (m, 1H).
Eiemplo 7A
3-(3-Cloro-2-metilbencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
25
imagen50
Se calento una suspension de 2,36 g (11,88 mmol) de 1-(3-cloro-2-metilbencil)urea del Ejemplo 6A y 3,60 ml (17,82 mmol) de etoximetilenmalonato de dietilo en 3 ml de etanol a 140 °C (temperatura del bano) y la solucion formada al cabo de aproximadamente 3 h se agito adicionalmente a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla enfriada a TA se disolvio en 20 ml de etanol, se anadieron 1,21 g (17,8 mmol) de etoxido de sodio y la mezcla se calento de 30 nuevo a reflujo durante 1,5 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a 100 ml de acido clorhndrico 0,5 M enfriado con hielo. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con MTBE y se seco a AV. Esto proporciono 2,20 g (57 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,90 min; m/z = 323 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,13 (t, 35 1H), 7,33 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,06 (s ancho, 1H).
Ejemplo 8A
1-[2,3-Bis(trifluorometil)fenil]metanamina
F
imagen51
NH
2
En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 69,38 ml (69,38 mmol) de complejo de borano-THF (1,0 M) y la 5 mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. A continuacion, una solucion de 5,53 g (23,13 mmol) de 2,3-bis(trifluorometil)- benzonitrilo (para la preparacion vease: Zhurnal Organicheskoi Khimii 1973, 9(5), 1019-1024, 1046-1050) en 50 ml de THF y se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se acidifico con acido clorhndrico 1 N y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y la fase acuosa se lavo tres veces con diclorometano. A continuacion, se uso una solucion 1 N de hidroxido de sodio para ajustar el pH a 14, la mezcla se 10 extrajo tres veces con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto proporciono 4,07 g (70 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,49 min; EM (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,99 (s ancho, 2H), 3,90 -3,97 (m, 2H), 7,83 -7,92 (m, 2H), 8,17 -8,23 (m, 1H).
15 Ejemplo 9A
1-[2,3-Bis(trifluorometil)bencil]urea
imagen52
Se cargaron inicialmente 780 mg (3,21 mmol) de 1-[2,3-bis(trifluorometil)fenil]metanamina del Ejemplo 8A y 771 mg (12,83 mmol) de urea en 1,3 ml de agua, se anadieron gota a gota 34 pl (0,41 mmol) de acido clorhndrico conc. y la 20 mezcla se calento a reflujo durante 3 h. Despues se diluyo con agua (100 ml) a TA y se agito durante 30 min. El solido formado se separo por filtracion, se lavo dos veces, cada vez con agua y dietileter, y se seco a alto vado. Esto proporciono 541 mg (59 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,85 min; EM (ESIpos):m/z = 287 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 4,40 - 4,45 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,57 - 6,63 (m, 1H), 7,86 - 7,90 (m, 25 2H), 7,91 -7,95 (m, 1H).
Ejemplo 10A
3-[2,3-Bis(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen53
Una mezcla de 2,01 g (7,04 mmol) de 1-[2,3-bis(trifluorometil)bencil]urea del Ejemplo 9A y 2,13 ml (10,60 mmol) de (etoximetilen)malonato de dietilo se agito con un flujo opuesto de argon a 140 °C durante 4 dfas. A continuacion, la mezcla de reaccion se diluyo con etanol (20 ml), despues se anadieron 0,72 g (10,60 mmol) de etoxido de sodio y la 5 mezcla se calento a reflujo durante 2,5 h adicionales. La mezcla se llevo a TA y se anadio gota a gota a acido clorlddrico enfriado con hielo (400 ml, 0,5 M) y el solido formado se separo por filtracion. El residuo del filtro se agito con MTBE, se separo por filtracion y se seco a alto vado. Esto proporciono 1,92 g (67 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,99 min; EM (ESIpos):m/z = 411 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 5,17 (s ancho, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 1H), 7,92 - 7,98 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,15 (s ancho, 1H).
Ejemplo 11A
N-Bencil-4-(trifluorometil)indan-1-amina (racemato)
imagen54
15 A una mezcla de 15,40 g (0,075 mol) de 4-(trifluorometil)-1-indanona y 9,78 ml (0,090 mol) de bencilamina en 462 ml de diclorometano se anadieron 33,0 ml (0,112 mol) de isopropoxido de titanio (IV) y la mezcla se agito a TA durante 1 h. A continuacion, a 0 °C, se anadieron 5,65 g (0,149 mol) de borohidruro de sodio en porciones y la mezcla se agito a TA durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla se anadio gota a gota, a continuacion, a agua, con evolucion vigorosa de gas Despues, la mezcla se diluyo adicionalmente con agua y diclorometano (500 ml de 20 cada uno), la fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se filtro, y el filtrado se concentro. El producto bruto obtenido de este modo se cromatografio en gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo, 10:1). Esto proporciono 12,80 g (58 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,81 - 1,93 (m, 1H), 2,31 -2,42 (m, 1H), 2,57 -2,65 (m, 1H), 2,81 -2,93 25 (m, 1H), 3,04 -3,15 (m, 1H), 3,72 -3,85 (m, 2H), 4,14 -4,22 (m, 1H), 7,19 -7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,37 - 7,44 (m,
3H), 7,53 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Ejemplo 12A
4-(Trifluorometil)indan-1-amina (racemato)
F
imagen55
nh2
Se cargaron inicialmente 9,70 g (0,032 mol) de N-bencil-4-(trifluorometil)indan-1-amina del Ejemplo 11A en 230 ml de THF, despues se anadieron 5,00 g de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla a TA se hidrogeno a TA a una presion normal de hidrogeno durante toda la noche. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de tierra de 5 diatomeas y el filtrado se concentro. Esto proporciono 6,40 g (98 % del valor teorico) de producto bruto, que se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,56 min; EM (ESIpos): m/z = 202 (M+H)+.
Ejemplo 13A
1-[4-(Trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea (racemato)
10
imagen56
Se cargaron inicialmente 6,40 g (0,03 mmol) de 4-(trifluorometil)indan-1-amina del Ejemplo 12A y 9,55 g (0,159 mmol) de urea en 25 ml de agua, se anadieron gota a gota 0,34 ml (0,004 mmol) de acido clorhndrico conc. y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se diluyo con agua (100 ml) a TA y se agito durante 30 min. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a alto vado. El producto bruto se recristalizo 15 agitando con dietileter (50 ml).Esto proporciono 4,60 g (59 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,83 min; EM (ESIpos):m/z = 245 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,71 - 1,82 (m, 1H), 2,39 - 2,49 (m, 1H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 3,00 - 3,11 (m, 1H), 5,12 (c, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 7,53 (dd, 2H).
Ejemplo 14A
20 (S)-4-Trifluorometilindan-1-ol
F F
imagen57
F
Una solucion de 55,7 g (278,3 mmol) de 4-trifluorometil-1-indanona, 194 ml (1,391 mol) de trietilamina y 1,60 g (2,50 mmol) de RuCl(p-cimeno)[(S,S)-TsDPEN] (N° CAS: 192139-90-5; denominacion IUPAC: (S,S)-N-(p-toluenosulfonil)- 1,2-difeniletanodiamino(cloro)[1-metil-4-(propan-2-il)benceno]rutenio (II)) en 258 ml de diclorometano se calento a 35 25 °C en atmosfera de argon y, a esta temperatura, se anadieron gradualmente 52,5 ml (1,391 mol) de acido formico (tiempo de adicion: aproximadamente 40 min). En el transcurso de esta operacion, la temperatura de la mezcla de reaccion aumento a 42 °C. Una vez completada la adicion, la mezcla se agito a 38 °C durante 2 h adicionales. Se eliminaron todos los constituyentes volatiles en un evaporador rotatorio y a AV. A continuacion, el residuo se disolvio en un poco de diclorometano y se purifico usando 1 kg de gel de sflice (eluyente: primero 3 litros de 30 ciclohexano/acetato de etilo 5:1, despues 6 litros de ciclohexano/acetato de etilo 1:1).Las fracciones adecuadas se concentraron en un evaporador rotatorio y el producto se seco a AV. Esto proporciono 51,2 g (90 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,76 - 1,91 (m, 1H), 2,40 (ddt, 1H), 2,86 (dt, 1H), 3,01 - 3,13 (m, 1H), 5,09 (c, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).
HPLC analftica quiral (Procedimiento 25):Rt = 7,49 min; 99 % de ee
Ejemplo 15A
5 (R)-4-Trifluorometilindan-1-ol
F F
imagen58
De forma analoga al Ejemplo 14A, se redujeron 5 g (25,0 mmol) de 4-trifluorometil-1-indanona en presencia de 143 mg (0,225 mmol) de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-TsDPEN] (N° CAS: 192139-92-7; denominacion IUPAC: (R,R)-N-(p- toluenosulfonil)-1,2-difeniletanodiamino(cloro)[1-metil-4-(propan-2-il)benceno]rutenio (II)). Esto proporciono 4,60 g 10 (91 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 6): Rt = 3,43 min; EM (Cl-pos): m/z = 202 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla):6 [ppm] = 1,94 (d ancho, 1H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,55 (dddd, 1H), 2,91 - 3,04 (m, 1H), 3,19 - 3,30 (m, 1H), 5,27 (c, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
HPLC analftica quiral (procedimiento 25):Rt = 6,51 min; aprox. 96 % de ee
15 Ejemplo 16A
5-Amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen59
Se cargaron inicialmente 2,43 g (12,6 mmol) de 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona [smtesis descrita en el documento US 6.114.532] en 78,0 ml de una mezcla de THF/metanol (1:2), despues se anadieron 134 mg 20 (0,13 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal
durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con THF y el filtrado se concentro. Esto proporciono 1,89 g (92 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,16 (s, 3H), 4,66 - 4,71 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).
25 Ejemplo 17A
5-Fluoro-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
F
imagen60
5
10
15
20
25
30
En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 5,0 ml de DMF a 0 °C y se anadieron 318 mg (7,96 mmol) de hidruro de sodio (suspension al 60 % en aceite mineral). A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de 881 mg (5,30 mmol) de 5-fluoro-1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona [smtesis descrita en el documento US 2010/0305102, pagina 28, Ejemplo 26.3] en 5,0 ml de DMF y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. A continuacion, se anadieron gota a gota 0,43 ml (6,90 mmol) de yodometano y la mezcla se agito a TA durante toda la noche. A continuacion, se anadio de nuevo hidruro de sodio (1,0 eq.) a 0 °C, la mezcla se agito durante 15 min adicionales y, finalmente, se anadio gota a gota yodometano (1,0 eq.).La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, despues se anadio agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, y el filtrado se concentro. El producto bruto obtenido de este modo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (ciclohexano/acetato de etilo, gradiente 7:1 - 4:1).Esto proporciono 672 mg (69 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,69 min; EM (ESIpos):m/z = 181 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 3,33 (s, 3H), 3,3 (s, oculto por la senal de agua), 6,85 - 6,93 (m, 1H), 7,09 -7,18 (m, 2H).
Ejemplo 18A
5-Fluoro-1,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
F
imagen61
no2
Se cargaron inicialmente 670 mg (3,72 mmol) de 5-fluoro-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del Ejemplo 17A en 3,5 ml de THF en atmosfera de argon a 0 °C. A continuacion, se anadieron gota a gota 0,24 ml (3,72 mmol) de acido mtrico (65 %) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se anadio a agua helada (50 ml) y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua (20 ml) y despues se seco a 40 °C a alto vado. Esto proporciono 807 mg (92 % del valor teorico) del compuesto objetivo, que se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
Ejemplo 19A
5-Amino-6-fluoro-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
F
imagen62
NH2
Se cargaron inicialmente 806 mg (3,58 mmol) de 5-fluoro-1,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del Ejemplo 18A en 22,2 ml de una mezcla de THF/metanol (1:2), despues se anadieron 38 mg (0,04 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con metanol y el filtrado se concentro y se seco a alto vado. Esto proporciono 668 mg (85 % de pureza, 81 % del valor teorico) del
compuesto objetivo, que se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,43 min; EM (ESIpos): m/z = 196 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 3,21 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,78 (s ancho, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 1H). Ejemplo 20A
5 5-Amino-3-hidroxi-1-metil-3-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
imagen63
Se cargaron inicialmente 2,45 g (8,87 mmol) de 3-hidroxi-1-metil-5-nitro-3-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [para la preparacion vease: Journal of Heterocyclic Chemistry, 2008, 45, 4, paginas 969-973] en 20,0 ml de etanol, despues se anadieron 600 mg de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de 10 hidrogeno normal durante 4 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con metanol (30 ml) y el filtrado se concentro. Esto proporciono 2,06 g (91 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,07 (s, 3H), 4,97 - 5,33 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 2H), 15 7,51 (s, 1H).
Ejemplo 21A
2,4-Dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen64
Una mezcla de 5,2 g (20 mmol) de 1-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea del Ejemplo 13A y 8,26 ml (41 20 mmol) de (etoximetilen)malonato de dietilo se calento a reflujo a 140 °C durante 24 h (poco agitable al inicio, despues homogenea y agitable). Despues del enfriamiento a tA, se anadieron 47,7 ml de etanol y 2,78 g (41 mmol) de etoxido de sodio y la mezcla se calento a reflujo durante 24 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se acidifico con acido clorhndrico 1 M (80 ml) y se extrajo tres veces con 80 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, 25 y el filtrado se concentro. El residuo se cromatografio en gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo 3:1 a 1:3).Esto proporciono 4,20 g (56 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,94 min; EM (ESIpos):m/z = 369 (M+H)+.
45
1-(1,3-Dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O.
CH
imagen65
imagen66
-CH,
O
N
Se cargaron inicialmente 1,00 g (4,13 mmol) de clorhidrato de 5-amino-1,3-dietil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 0,63 ml (4,55 mmol) de trietilamina y 1,07 g (4,13 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo (para 5 la preparacion vease: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) en 31 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion, se anadieron 464 mg (4,13 mmol) de terc-butoxido de potasio a TA y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h adicionales. Para el procesamiento, se anadio agua a TA y la mezcla se acidifico con acido clorhndrico 1 Noel solido precipitado se separo por filtracion con 10 succion, se lavo una vez con agua y acetato de etilo y se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 783 mg (51 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 0,84 min; EM (ESIpos):m/z = 373 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,18 - 1,26 (m, 9H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 4,17 (c, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
15 Ejemplo 23A
1-Metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
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Se cargaron inicialmente 8,00 g (41,4 mmol) de 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona [smtesis descrita en el documento US 6.114.532] junto con 11,45 g (82,8 mmol) de carbonato de potasio en 600 ml de 20 acetonitrilo/DMF 2:1 (v/v) y se anadieron 7,48 ml (45,6 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo. La mezcla de reaccion se calento a la temperatura de reflujo y se agito a esta temperatura durante toda la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se vertio en 1,8 l de acido clorhndrico 0,1 N. El solido precipitado se separo por filtracion y se seco a AV. Esto proporciono 11,3 g (97 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,44 (s, 3H), 4,97 (c, 2H), 7,44 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
25 Ejemplo 24A
imagen68
2
Se cargaron inicialmente 11,3 g (41,06 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A en 623 ml de metanol/tetrahidrofurano 2:1 (v/v). Se anadieron 1,66 g de paladio sobre carbono (10 % sobre carbono) y 25,9 g (410,6 mmol) de formiato de amonio y la mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 4 h. Despues de enfriar a TA, el catalizador se retiro por 5 filtracion y el filtrado se libero de los disolventes en el evaporador rotatorio. El residuo se mezclo con 100 ml de solucion saturada de bicarbonato de sodio y 400 ml de agua. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con 50 ml de agua y se seco a AV. Esto proporciono 8,90 g (86 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,41 min; m/z = 246 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,25 (s, 3H), 4,63 (c, 2H), 4,89 (s ancho, 2H), 6,37 (dd, 1H), 6,48 (s, 10 1H), 6,85 (d, 1H).
Ejemplo 25A
1-[1-Metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
imagen69
15 Se calentaron 8,90 g (36,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 24A y 9,41 g (36,3 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo (para la preparacion vease: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) a la temperatura de reflujo en 784 ml de etanol durante 1,5 h. Despues de enfriar ligeramente (aproximadamente 60 °C) se anadieron 4,07 g (36,3 mmol) de terc-butoxido de potasio. La mezcla de reaccion se calento de nuevo a la temperatura de reflujo durante 30 min. Despues de 20 enfriar a TA, la mezcla de reaccion se vertio en 5 l de acido clorhndrico 1 N enfriado con hielo. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con 800 ml de agua y se seco a AV. Esto proporciono 12,7 g (83 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,70 min; m/z = 413 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 4,78 (c, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 25 7,31 -7,36 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
Ejemplo 26A
O
imagen70
'/ \
imagen71
CH3
El compuesto objetivo se preparo de forma analoga al Ejemplo 25A usando 1,00 g (6,71 mmol) de 5-amino-1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y 1,74 g (6,71 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo. Esto proporciono 1,60 g (75 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
5 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,46 min; EM (ESIpos): m/z = 317 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 6,97 - 7,04 (m, 2H), 7,07 - 7,10 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,84 - 10,90 (m, 2H), 11,61 (s, 1H).
Ejemplo 27A
1-(6-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
10
imagen72
Se calentaron a reflujo 1,59 g (6,13 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo (para la preparacion vease: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) y 1,00 g (6,13 mmol) de 5-amino-6-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en 46 ml de etanol durante 2 h. A continuacion, se anadieron a TA 0,69 g (6,13 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito a
15 TA durante toda la noche y a reflujo durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acifico con acido clorhndrico 1 N. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo una vez con agua y acetato de etilo y despues se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 1,46 g (72 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,52 min; EM (ESIpos): m/z = 331 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,16 (c, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).
Ejemplo 28A
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen73
5
10
15
20
25
30
35
Se cargaron inicialmente 40,0 g (243,7 mmol) de 6-amino-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona en 2,5 l de etanol y se anadieron 63,2 g (243,7 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo (para la preparacion vease: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8). Despues de pocos minutos se formo una suspension densa. La mezcla se calento a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. Despues de enfriar ligeramente (aproximadamente 60 °C), se anadieron 27,3 g (243,7 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a la temperatura de reflujo durante 4,5 h. Para el procesamiento, la suspension de reaccion se enfrio ligeramente (aproximadamente 60 °C), despues se agito en aproximadamente 10 litros de acido clorhndrico 1 N frio. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco en una cabina de secado al vado a 70 °C durante toda la noche. Esto proporciono 64,0 g (79 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,59 min; EM (ESIpos):m/z = 332 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).
Ejemplo 29A
6-Amino-3-etil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
imagen74
Se cargaron inicialmente 1,00 g (4,80 mmol) de 3-etil-6-nitro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (para la preparacion vease: el documento WO 2007/120339 A1, 37-38] en 32,5 ml de etanol, despues se anadieron 51 mg (0,05 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal durante toda la noche. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro. El residuo se recogio en 50,0 ml de una mezcla de etanol/THF (1:1), se anadieron 50 mg (0,05 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno adicionalmente a presion de hidrogeno normal durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro de nuevo a traves de tierra de diatomeas, la torta del filtro se lavo con etanol y el filtrado se concentro. El residuo se sometio a extraccion con agitacion en etanol y el solido se separo por filtracion y se lavo con etanol. Despues de secar a alto vado, esto proporciono 747 mg del compuesto objetivo (83 % del valor teorico).
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,29 min; EM (ESIpos): m/z = 179 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 3,74 (c, 2H), 4,99 - 5,05 (m, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,94 (d, 1H).
Ejemplo 30A
1-(3-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HaC
O
H3C^
N
O
imagen75
imagen76
Se cargaron inicialmente 746 mg (4,19 mmol) de 6-amino-3-etil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona del Ejemplo 29A y 1,09 g (4,19 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo en 32 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 470 mg (4,19 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito posteriormente a TA durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua a TA y se acidifico con acido
clorhndrico 1 M. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y acetato de etilo/MTBE (1:1) y se seco a 50 °C a presion reducida durante toda la noche. Esto proporciono 951 mg (66 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,17 (c, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 31A
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HC
3 \
N
<A
'/ %
H3C
O
imagen77
O
O
O
N
H
10 Se cargaron inicialmente 450 mg (2,50 mmol) de 6-amino-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (J. Het. Chem. 1992, 29 (5), 1069-1076 Ejemplo 8b) y 647 mg (2,50 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo en 19 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 280 mg (2,50 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a TA durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se acidifico con acido clorhndrico 1 M y el solido formado 15 se separo por filtracion. El solido se lavo con agua y acetato de etilo y se seco a presion reducida a 50 °C durante toda la noche. Esto proporciono 736 mg (85 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,70 min; EM (ESIpos):m/z = 348 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,83 -7,86 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
20 Ejemplo 32A
1-Metil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
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Se cargaron inicialmente 500 mg (2,99 mmol) de N2-metil-4-nitrobenceno-1,2-diamina [smtesis descrita en el documento WO 2008/128009, pagina 49] en DmF (9 ml), despues se anadieron 4,17 ml (0,73 mmol) de trietilamina y 25 2,42 g (15,0 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol y la mezcla se agito a 100 °C durante 5 h. A continuacion, la mezcla
de reaccion se mezclo con agua y se ajusto a pH 3 con acido clorhndrico 1 M. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a 50 °C a presion reducida durante toda la noche. Esto proporciono 482 mg (91 % de pureza, 76 % del valor teorico) del compuesto objetivo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+.
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,37 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,97 -8,01 (m, 1H), 8,02 -8,03 (m, 1H), 11,64 (s, 1H).
Ejemplo 33A
6-Amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen79
Se cargaron inicialmente 480 mg (2,49 mmol) del compuesto de nitro del Ejemplo 32A en 31 ml de etanol, despues se anadieron 132 mg (0,12 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de 5 hidrogeno normal durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con metanol y el filtrado se concentro. Esto proporciono 418 mg (90 % de pureza, 93 % del valor teorico) del compuesto objetivo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,27 min; EM (ESIpos): m/z = 164 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 3,16 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,23 (dd, 1H), 6,28 - 6,31 (m, 1H), 6,63 (d, 10 1H), 10,28 (s, 1H).
Ejemplo 34A
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen80
CH3
Se cargaron inicialmente 410 mg (2,51 mmol) de 6-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del Ejemplo 33a 15 y 651 mg (2,51 mmol) de (2E)-3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo (para la preparacion vease: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-1388) en 19 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion, se anadieron 282 mg (2,51 mmol) de terc- butoxido de potasio a TA y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acidifico a pH 3 con acido clorlddrico 1 Noel solido formado se separo por 20 filtracion con succion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 251 mg (73 % de pureza, 22 % del valor teorico) del compuesto objetivo, que se convirtio sin purificacion adicional. El filtrado remanente se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a extraccion con agitacion en una mezcla de acetato de etilo/MTBE y el solido se separo por filtracion y se seco a alto vado. Esto proporciono 443 mg (53 % del valor 25 teorico) adicionales del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,51 min; EM (ESIpos):m/z = 331 (M+H)+.
Ejemplo 35A
imagen81
Se cargaron inicialmente 29,5 g (150 mmol) de 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona [smtesis descrita en el documento US 6.114.532] en 630 ml de metanol y 315 ml de THF, se anadieron 1,62 g de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal a TA. Al finalizar la reaccion, la mezcla de 5 reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se agito con dietileter, se separo por filtracion con succion y se seco. Esto proporciono 24,5 g (96 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,16 min; EM (ESIpos): m/z = 164 (M+H)+.
Ejemplo 36A
10 1-(1-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O /—CH3
y—o
H3C\
imagen82
V %
imagen83
O
Se calentaron a reflujo 5,00 g (29,3 mmol) de 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del Ejemplo 35A y 7,60 g (29,3 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo en 250 ml de etanol durante 2 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 3,29 g (29,3 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se calento a 15 reflujo durante 2,5 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se acidifico a TA con acido clorhndrico 4 M y se diluyo con agua. La mezcla se concentro parcialmente a presion reducida y la suspension remanente se filtro. El residuo del filtro se lavo con agua y acetato de etilo y se seco a presion reducida a 30 °C. Esto proporciono 7,56 g (78 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 0,52 min; EM (ESIpos):m/z = 331 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,16 (c, 2H), 7,10 - 7,21 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,63 (s, 1H).
Ejemplo 37A
N-[4-(ciclobutilamino)-3-nitrofenil]acetamida
imagen84
25 Se cargaron inicialmente 1,00 g (5,04 mmol) de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida (para la preparacion vease: el documento WO2005/72741, pagina 26, Ejemplo 117A) y 0,86 ml (10,09 mmol) de ciclobutilamina en 40 ml de etanol, despues se anadieron 1,40 ml (10,09 mmol) de trietilamina y la mezcla de reaccion se agito en un microondas a 140
°C durante 1,5 h. Para el procesamiento, la mezcla se concentro a presion reducida, el residuo se agito con MTBE y el solido formado se separo por filtracion y se seco a alto vado. Esto proporciono 185 mg (69 % de pureza, 10 % del valor teorico) del compuesto objetivo. El filtrado remanente se concentro y el residuo se recogio en acetato de etilo, se lavo una vez con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se 5 concentro. Despues de secar a alto vado, esto proporciono 1,01 g (78 % del valor teorico) adicionales del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,93 - 2,04 (m, 5H), 2,39 - 2,47 (m, 2H), 4,12 (sxt, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,97 (s, 1H).
10 Ejemplo 38A
N-[3-Amino-4-(ciclobutilamino)fenil]acetamida
H3C
O NH2
V H
N—(' x)—N
Se cargaron inicialmente 1,02 g (4,07 mmol) de N-[4-(ciclobutilamino)-3-nitrofenil]acetamida del Ejemplo 37A en 96 ml de acetato de etilo, despues se anadieron 216 mg (0,20 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la 15 mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con metanol y el filtrado se concentro. Esto proporciono 870 mg (90 % de pureza, 87 % del valor teorico) del compuesto del tttulo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 220 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,64 - 1,87 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 2,28 - 2,38 (m, 2H), 3,76 (sxt, 1H), 20 4,42 (d, 1H), 4,51 - 4,60 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 39A
N-(1-Ciclobutil-1H-bencimidazol-5-il)acetamida
H3C
imagen85
imagen86
N
Se cargaron inicialmente 870 mg (3,96 mmol) de N-[3-amino-4-(ciclobutilamino)fenil]acetamida del Ejemplo 38A en 25 25 ml de (dietoximetoxi)etano, despues se anadieron gota a gota 0,43 ml (5,17 mmol) de acido clorlddrico conc. y la
mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. El solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con acetato de etilo y se seco a alto vado. Esto proporciono 930 mg (100 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,43 min; EM (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+.
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,89 - 2,00 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,57 - 2,64 (m, 4H), 5,15 (quin, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,66 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Ejemplo 40A
1-Ciclobutil-1H-bencimidazol-5-amina
imagen87
Se cargaron inicialmente 920 mg (4,01 mmol) de N-(1-ciclobutil-1H-bencimidazol-5-il)acetamida del Ejemplo 39A en 20 ml de una mezcla 1:1 de acido clorhndrico 1 M y etanol, y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se concentro, se recogio en acetato de etilo, se lavo una vez con solucion de 5 hidroxido de sodio 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio y la fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida. Esto proporciono 593 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 189 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,80 - 1,92 (m, 2H), 2,43 - 2,48 (m, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 4,66 - 4,76 (m, 2H), 4,82 (quin, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,07 (s, 1H).
10 Ejemplo 41A
1-(1-Ciclobutil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen88
N
O
N
O
r-H
imagen89
CH3
O
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 27A, con un tiempo de reaccion de 3 h a reflujo. Partiendo de 590 mg (3,15 mmol) de 1-ciclobutil-1H-bencimidazol-5-amina del Ejemplo 40A y 817 15 mg (3,15 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 832 mg (67 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,62 min; EM (ESIpos):m/z = 355 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):6 [ppm] = 1,18 (t, 3H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 2,55 - 2,58 (m, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,40-3,48 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 5,01 (quin, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,96 (s, 20 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 42A
N-Etil-2,4-dinitroanilina
O
y
O
O
W-
N-
O
V \
H
N
-CH
3
Se cargaron inicialmente 2,00 g (9,87 mmol) de 1-cloro-2,4-dinitrobenceno en 20 ml de THF, despues, a 0 °C, se 25 anadieron gota a gota 5,92 ml (11,84 mmol) de una solucion 2 M de etilamina en THF y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. A continuacion, a 0 °C, se anadieron otros 9,86 ml (19,73 mmol) de una solucion 2 M de etilamina en THF y la reaccion se agito a TA durante 5 h adicionales. A continuacion, a 0 °C, se anadieron 4,93 ml (9,86 mmol) adicionales de una solucion 2 M de etilamina en THF y se continuo con la agitacion durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y se
5
10
15
20
25
30
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se sometio a extraccion con agitacion en MTBE y el solido precipitado se separo por filtracion con succion. El filtrado se concentro, obteniendose un rendimiento total de 2,29 g (100 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,97 min; EM (ESIpos):m/z = 212 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,49 - 3,58 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,81 - 8,89 (m, 2H).
Ejemplo 43A
N1-Etil-4-nitrobenceno-1,2-diamina
h2n
H3C
imagen90
,O
+
N
\
O
Se cargaron inicialmente 1,20 g (5,68 mmol) de N-etil-2,4-dinitroanilina del Ejemplo 42A en 3 ml de acetonitrilo en atmosfera de argon y se anadieron 64 mg (0,06 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y 3,40 ml (24,38 mmol) de trietilamina. La mezcla de reaccion se enfrio a -15 °C y se anadio una solucion de 1,03 ml (27,44 mmol) de acido formico en 3 ml de acetonitrilo. La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 1 h y a 60 °C durante 2 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion a TA se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con acetato de etilo/metanol (1:1) y el filtrado se concentro. El residuo se mezclo con agua y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 546 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 182 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 5,09 - 5,20 (m, 2H), 5,87 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H).
Ejemplo 44A
1-Etil-5-nitro-1H-bencimidazol
imagen91
p
+
N
\
O
Se cargaron inicialmente 540 mg (2,98 mmol) de N1-etil-4-nitrobenceno-1,2-diamina del Ejemplo 43A en 19 ml de (dietoximetoxi)etano, despues se anadieron gota a gota 0,32 ml (3,89 mmol) de acido clorhndrico conc. y la mezcla de reaccion se agito a tA durante 2 h. A continuacion, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se sometio a extraccion con agitacion en MTBE, se separo por filtracion, se lavo con MTBE y se seco. Esto proporciono 486 mg (54 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,65 min; EM (ESIpos): m/z = 192 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,46 (t, 3H), 4,42 (c, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,83 - 8,90 (m, 1H).
Ejemplo 45A
1 -Etil-1H-bencimidazol-5-amina
imagen92
nh2
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 33A, y la reaccion tuvo lugar durante toda la noche. Partiendo de 485 mg (2,53 mmol) de 1-etil-5-nitro-1H-bencimidazol del Ejemplo 44A, se obtuvieron 417 mg (101 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 2):Rt = 0,23 min; EM (ESIpos):m/z = 162 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):6 [ppm] = 1,47 (t, 3H), 4,36 (c, 2H), 6,85 -6,96 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 46A
1-(1-Etil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen93
10 Se cargaron inicialmente 659 mg (2,54 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 410 mg (2,54 mmol) de 1-etil-1H-bencimidazol-5-amina del Ejemplo 45A en 19 ml de etanol y la mezcla se agito a reflujo durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 285 mg (2,54 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se agito con diclorometano/metanol y se filtro y el filtrado se concentro. El 15 residuo obtenido de este modo se agito en MTBE/acetato de etilo, y el solido se separo por filtracion, se lavo con acetato de etilo y despues se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 491 mg (59 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,60 min; EM (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,17 -1,23 (m, 3H), 1,42 (t, 3H), 4,08 -4,16 (m, 2H), 4,28 -4,36 (m, 2H), 20 7,26 (d, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 47A
N-Isopropil-2,4-dinitroanilina
0
N
O
O
w +
N—O
imagen94
H3C
CH,
Se cargaron inicialmente 1,00 g (4,93 mmol) de 1-cloro-2,4-dinitrobenceno en 10 ml de THF, despues se anadieron 25 gota a gota 0,84 ml (9,87 mmol) de isopropilamina y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. Para el procesamiento, la mezcla se mezclo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y se lavo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Esto proporciono 1,13 g (99 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,31 (d, 6H), 4,02 - 4,15 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,86 (d, 1H).
Ejemplo 48A
5 N1-Isopropil-4-nitrobenceno-1,2-diamina
H2N
H3C
imagen95
CH,
O
+
N
\
O
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 43A, con un tiempo de reaccion de 7 h. Partiendo de 1,13 g (5,01 mmol) de N-isopropil-2,4-dinitroanilina del Ejemplo 47A, se obtuvieron 708 mg (72 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
10 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,88 min; EM (ESIpos):m/z = 196 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):6 [ppm] = 1,21 (d, 6H), 3,69 - 3,81 (m, 1H), 5,11 - 5,24 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H).
Ejemplo 49A
1-Isopropil-5-nitro-1H-bencimidazol
15
imagen96
La preparacion del compuesto objetivo fue analoga al Ejemplo 39A, usando 700 mg (3,58 mmol) de N1-isopropil-4- nitrobenceno-1,2-diamina del Ejemplo 48A y 23 ml (137,49 mmol) de (dietoximetoxi)etano. Para el procesamiento, la mezcla se concentro y el residuo se agito con MTBE, se separo por filtracion y se seco a alto vado. Esto proporciono 760 mg del compuesto del tttulo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
20 CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 206 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,58 (d, 6H), 4,88 - 4,99 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,94 -9,01 (m, 1H).
Ejemplo 50A
1-Isopropil-1H-bencimidazol-5-amina
imagen97
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 33A, con un tiempo de reaccion de 16 h. Partiendo de 750 mg (3,65 mmol) de N-isopropil-5-dinitro-1H-bencimidazol del Ejemplo 49A, se obtuvieron 612 mg (95 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,23 min; EM (ESIpos):m/z = 176 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):6 [ppm] = 1,56 (s, 6H), 3,34 (s, oculto por la senal de agua), 4,77 - 4,90 (m, 1H), 6,87 -6,95 (m, 2H) 7,67 (d, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 51A
1-(1-Isopropil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
imagen98
imagen99
imagen100
CH3
O
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 27A.Partiendo de 612 mg (3,49 mmol) de 1-isopropil-1H-bencimidazol-5-amina del Ejemplo 50A y 905 mg (3,49 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 684 mg (57 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
10 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,56 min; EM (ESIpos):m/z = 343 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 4,15 (c, 2H), 4,81 (spt, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,66 (s ancho, 1H).
Ejemplo 52A
N-{4-[(Ciclopropilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida
15
imagen101
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 37A.Partiendo de 1,00 g (5,04 mmol) de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida y 1,04 ml (10,09 mmol) de ciclopropilmetilamina, se obtuvieron 1,34 g del compuesto del tftulo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,10 min; EM (ESIpos):m/z = 250 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):6 [ppm] = 0,27 - 0,33 (m, 2H), 0,49 - 0,55 (m, 2H), 1,10 -1,22 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo 53A
N-{3-Amino-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}acetamida
imagen102
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 38A.Partiendo de 1,10 g (4,41 mmol) de N-{4-[(ciclopropilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida del Ejemplo 52A, se obtuvieron 952 mg (98 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 2):Rt = 0,92 min; EM (ESIpos):m/z = 220 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):6 [ppm] = 0,17 - 0,23 (m, 2H), 0,42 - 0,52 (m, 2H), 1,01 -1,13 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,50 -4,65 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo 54A
N-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
10 La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 39A.Partiendo de 951 mg (4,33 mmol) de N-{3-amino-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}acetamida del Ejemplo 53A y 28 ml (166,29 mmol) de (dietoximetoxi)etano, se obtuvieron 929 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del titulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 0,39 min; EM (ESIpos):m/z = 230 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,47 - 0,53 (m, 2H), 0,58 - 0,64 (m, 2H), 1,32 - 1,43 (m, 1H), 2,10 (s, 15 3H), 4,25 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).
Ejemplo 55A
1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 40A.Partiendo de 828 mg (3,61 20 mmol) de N-[1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida del Ejemplo 54A, se obtuvieron 482 mg (70 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 2):Rt = 0,87 min; EM (ESIpos):m/z = 188 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,34 - 0,40 (m, 2H), 0,48 - 0,55 (m, 2H), 1,19 - 1,30 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 4,71 (s ancho, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
25 Ejemplo 56A
1-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen103
imagen104
N
imagen105
La preparacion del compuesto objetivo fue analoga al Ejemplo 31A, con un tiempo de reaccion de 5 h usando 547 mg (2,92 mmol) de 1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina del Ejemplo 55A y 757 mg (2,92 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se concentro, el residuo se sometio a extraccion con agitacion en acetato de etilo/metanol y el solido se separo por filtracion con succion y se 5 seco a alto vado. Esto proporciono 1,02 g (98 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,61 min; EM (ESIpos):m/z = 355 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):6 [ppm] = 0,41 - 0,46 (m, 2H), 0,51 - 0,58 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,25 - 1,37 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 4,15 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 57A
10 1,3,3-Trimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
H3C\
imagen106
O^
H3C
CH3
O
N
\\
+
O
Se cargaron inicialmente 2,44 g (13,96 mmol) de 1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [para la preparacion vease: Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, 24, p. 8317-8325] en 12 ml de acido acetico, despues se anadieron gota a gota 0,96 ml (13,96 mmol) de acido nftrico (65 %) a TA y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 semanas. 15 La mezcla de reaccion se anadio a agua helada y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 2,32 g (72 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,35 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
20 Ejemplo 58A
5-Amino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
H3C.
N
O 7\
H3C CH3
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 33A, con un tiempo de reaccion de 2 dfas. Partiendo de 2,32 g (10,56 mmol) de 1,3,3-trimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona del Ejemplo 57A, se 25 obtuvieron 1,95 g (93 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 2):Rt = 0,76 min; EM (ESIpos):m/z = 191 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,20 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,70 - 4,80 (m, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (d, 1H).
Ejemplo 59A
imagen107
imagen108
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A.Partiendo de 1,95 g (10,26 mmol) de 5-amino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona del Ejemplo 58A y 2,66 g (10,26 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 2,84 g (77 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 2):Rt = 1,62 min; EM (ESIpos):m/z = 358 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,65 -11,71 (m, 1H).
Ejemplo 60A
1'-Metilespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
10
imagen109
Se cargaron inicialmente 5,43 g (135,89 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 40 ml de DMF, despues, a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de 5,00 g (33,97 mmol) de 1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona en 40 ml de DMF y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 min. A continuacion, se anadieron gota a gota 8,81 ml (101,91 mmol) de dibromoetano y la mezcla se agito a TA durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de 15 reaccion se mezclo con agua y se lavo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Esto proporciono 3,78 g (64 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,76 min; EM (ESIpos):m/z = 174 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):6 [ppm] = 1,48 - 1,53 (m, 2H), 1,57 - 1,61 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 20 7,06 (d, 1H), 7,23 -7,28 (m, 1H).
Ejemplo 61A
1'-Metil-5'-nitroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
imagen110
Se cargaron inicialmente 3,77 g (21,79 mmol) de 1'-metilespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona del Ejemplo 60A 25 en 40 ml de acido acetico glacial, despues se anadieron gota a gota 0,90 ml (21,79 mmol) de acido mtrico conc. y la mezcla se agito a TA durante 2 h. A continuacion, se anadieron gota a gota otros 0,45 ml (10,89 mmol) de acido mtrico conc. y la mezcla se agito a TA durante 1,5 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla se anadio a agua
helada y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a 30 °C a presion reducida. Esto proporciono 4,01 g (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CG-EM (procedimiento 6):Rt = 7,21 min; EM (ESIpos):m/z = 219 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,54 - 1,72 (m, 2H), 1,80 - 1,99 (m, 2H), 3,3 (s, oculto parcialmente por la 5 senal de agua), 7,17 - 7,38 (m, 1H), 7,91 - 8,09 (m, 1H), 8,14 - 8,31 (m, 1H).
Ejemplo 62A
5'-Amino-1'-metilespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
imagen111
nh2
Se cargo inicialmente 1,00 g (4,58 mmol) de 1'-metil-5'-nitroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona del Ejemplo 10 61A en 11 ml de acetato de etilo, se anadieron 4,13 g (18,33 mmol) de cloruro de estano (II) dihidratado y la mezcla
se calento a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reaccion enfriada a TA se diluyo con acetato de etilo y se extrajo dos veces con acido clorhndrico 1 N. La fase acuosa se ajusto a pH 10 con solucion de hidroxido de sodio 1 N y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Esto proporciono 375 mg (42 15 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 189 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,38 - 1,46 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 4,65 -4,76 (m, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H).
Ejemplo 63A
20 1-(1'-Metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen112
Se calentaron a reflujo 510 mg (1,97 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 370 mg (1,97 mmol) de 5'-amino-1'-metilespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona del Ejemplo 62A en 10 ml de etanol durante 45 25 min. A continuacion, a TA, se anadieron 221 mg (1,97 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla se agito a TA durante 1,5 h y a reflujo durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acidifico con acido clorhndrico 1 N. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua y despues se seco a presion reducida a 30°C.Esto proporciono 557 mg (78 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,69 min; EM (ESIpos):m/z = 356 (M+H)+.
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,54 - 1,59 (m, 2H), 1,62 - 1,68 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,15 -7,20 (m, 2H), 7,35 -7,41 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 64A
5
10
15
20
25
30
2,4-Dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen113
-CH
O
3
O
Se cargaron inicialmente 388 mg (1,49 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 285 mg (1,49 mmol) de 6-amino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [para la preparacion vease: Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 32, (7), 1481-1491] en 10 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 167 mg (1,49 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla se agito a TA durante 1 h y a reflujo durante 15 min. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua, se acidifico con acido clorhndrico 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a extraccion con agitacion en MTBE/acetato de etilo, se separo por filtracion, se lavo con acetato de etilo y despues se seco a 50 °C a presion reducida. El solido que precipito en el filtrado se separo por filtracion con succion y se seco a presion reducida. Esto proporciono un total de 388 mg (68 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,75 min; EM (ESIpos):m/z = 358 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,73 (s, 3H).
Ejemplo 65A
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
H3C—J
H3C
O ''
Se cargaron inicialmente 570 mg (2,20 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 388 mg (2,20 mmol) de 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [para la preparacion vease: el documento US 2006/258689, pagina 35] en 14 ml de etanol y se calentaron a reflujo durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 247 mg (2,20
mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla se agito a TA durante 1 h y a 60 °C durante 1 h. Para el
procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua, se acidifico con acido clorhndrico 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a extraccion con agitacion en MTBE/acetato de etilo y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con acetato de etilo y despues se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 630 mg (79 % del valor teorico) del compuesto del titulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,65 min; EM (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,28 (s, 6H), 4,16 (c, 2H), 6,96 - 7,01 (m, 1H), 7,04 - 7,09
(m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).
Ejemplo 66A
imagen114
imagen115
CH3
N
imagen116
HC^V/ %
H3C
imagen117
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A. Partiendo de 0,81 g (3,96 mmol) de 1-(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etanona [smtesis descrita en el documento WO 2006/12374 A1, 2006] y 1,06 g (3,96 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 626 mg (40 % 5 del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,84 min; EM (ESIpos):m/z = 372 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,16 (c, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 11,64 (s ancho, 1H).
Ejemplo 67A
10 5-Bromo-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
imagen118
Br
En atmosfera de argon, se suspendieron 2,64 g (66 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 25 ml de THF y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de 4,00 g (18,86 mmol) de 5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona en 25 ml de DMF y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 min. A continuacion, se anadieron lentamente gota a 15 gota 4,11 ml (66 mmol) de yoduro de metilo a la misma, despues la mezcla de reaccion se calento a TA y se continuo con la agitacion a esta temperatura durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla se vertio en 200 ml de acido clorhndrico 1 M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, despues una solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvio en 200 ml de acetonitrilo y el aceite mineral se 20 extrajo con n-pentano. La fase de acetonitrilo retirada se concentro en un evaporador rotatorio y el solido parduzco remanente se seco a AV. Esto proporciono 4,45 g (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo con una pureza del 91 %.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,18 min; m/z = 254, 256 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,27 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H).
25 Ejemplo 68A
1,3,3-Trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
5
10
15
20
25
30
imagen119
B
CH '0^-CH
O'
-CH
CH
3
Una solucion de 3,45 g (aprox. 12,35 mmol) del compuesto del Ejemplo 67A, 4,71 g (18,5 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (bispinacolatodiboro) y 2,18 g (22,2 mmol) de acetato de potasio en 60 ml de dioxano se desgasifico y se dispuso en atmosfera de argon. Se anadio 1,0 g (1,23 mmol) de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (Il)-diclorometano y la mezcla se calento a reflujo durante toda la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celito, el celito se lavo con acetato de etilo y el filtrado total se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se adsorbio sobre tierra de diatomeas en diclorometano y se aplico a un cartucho de gel de sflice Biotage. El cartucho se eluyo con ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones que conteman producto se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agito con 20 ml de dietileter. El solido se separo por filtracion, se lavo con un poco de dietileter y se seco a AV. Esto proporciono 1,82 g del compuesto del tttulo. Mediante concentracion del licor madre, agitando el residuo en pentano y separando el solido por filtracion, se pudieron obtener 1,13 g adicionales de producto. Rendimiento general: 79 % del valor teorico.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,09 min; m/z = 302 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,27 (s, 6H), 1,29 (s, 12H), 3,14 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,58 (s ancho, 1H), 7,62 (d ancho, 1H).
Ejemplo 69A
1-[3-Hidroxi-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo (racemato)
imagen120
,3-dihidro-2H-indol-2-ona
del Ejemplo 20A y 1,05 g (4,06 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo en 100 ml de etanol durante 1 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 0,46 mg (4,06 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a TA durante toda la noche y a reflujo durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 1 M, se diluyo con agua y se concentro parcialmente. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a 40 °C a presion reducida durante toda la noche. Esto proporciono 1,47 g (88 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 2H),
7,90 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 70A
imagen121
En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 8,70 g (42,20 mmol) de 1-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona [para la preparacion vease: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14(18), paginas 6434-6443] en 200 ml, despues, a 0 °C, se anadieron gota a gota 33 ml (46,42 mmol) de una solucion 1,4 M de bromuro de magnesio en tolueno/THF 5 dentro de en un intervalo de 10 min y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua fria y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 1,41 g (12 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,63 min; EM (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,46 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H).
Ejemplo 71A
5-Amino-3-hidroxi-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (racemato)
H_C 3 \
N
'/ W
NH
O
HO
CH3
15 La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 33A, con un tiempo de reaccion de 4 h. Partiendo de 1,40 g (6,30 mmol) de 3-hidroxi-1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona del Ejemplo 70A, despues de una purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 24) se obtuvieron 1,15 g (95 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 2):Rt = 0,48 min; EM (ESIpos):m/z = 193 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,39 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H).
Ejemplo 72A
1-(3-Hidroxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen122
Se cargaron inicialmente 674 mg (2,60 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 500 mg (2,60
10
15
20
25
mmol) de 5-amino-3-hidroxi-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona del Ejemplo 71A en 15 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 1,5 h. A continuacion, a TA, se anadieron 292 mg (2,60 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 10 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se acidifico a TA con acido clorhndrico 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se agito en MTBE/acetato de etilo y el solido formado se separo por filtracion y despues se seco a 30 °C a presion reducida. El solido que precipito en el filtrado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a presion reducida. Esto proporciono un total de 218 mg (22 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,53 min; EM (ESIpos): m/z = 360 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,67 (s, 1H).
Ejemplo 73A
1-[3-Fluoro-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo (racemato)
H3C
O
imagen123
O
O
En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 200 mg (0,48 mmol) de 1-[3-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-
2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 69a a -78 °C en 4,74 ml de diclorometano. A continuacion, se anadieron gota a gota 128 pl (0,97 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla se llevo a TA y se agito adicionalmente durante toda la noche. A continuacion, se anadio de nuevo trifluoruro de dietilaminoazufre (0,5 eq.) a -78 °C y la mezcla se agito a TA durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla se diluyo con diclorometano, se lavo una vez con solucion saturada de bicarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. Esto proporciono 191 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,77 - 7,83 (m, 1H),
7,91 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 11,72 (s, 1H).
Eiemplo 74A
1-(1-Metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O\\
V—O
imagen124
O
Se calentaron a reflujo 717 mg (2,77 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 410 mg (2,77 mmol) de 1-metil-1H-benzotriazol-5-amina [para la preparacion vease: el documento WO 2005/092899, Ej. 142; Preparacion 265] en 21 ml de etanol durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 311 mg (2,77 mmol) de terc-
5
10
15
20
25
30
butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acidifico con acido clorhndrico 1 N. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con acetato de etilo y se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 659 mg (76 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,59 min; EM (ESIpos):m/z = 316 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,36 (s, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,25 - 8,29 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Ejemplo 75A
1-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
—O -CH3
'C'!'P
/ —N =O
) O
^N
Se calentaron a reflujo 1,76 g (6,79 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 1,00 g (6,79 mmol) de 1-metil-1H-indazol-5-amina en 51 ml de etanol durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 762 mg (6,79 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acidifico con acido clorhndrico 1 N. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con acetato de etilo/MTBE (1:1) y se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 1,97 g (92 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,62 min; EM (ESIpos):m/z = 315 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,91 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 76A
1-(1-Metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O\\ / CH3
y—o
HC
3 ^
N
imagen125
V \
imagen126
O
Se calentaron a reflujo 1,76 g (6,79 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 1,00 g (6,79 mmol) de 1-metil-1H-bencimidazol-5-amina [para la preparacion vease: el documento US 2008/0090856, Ej. B23] en 51 ml de etanol durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 0,76 g (6,79 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h adicionales. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acidifico con acido clorhndrico 1 N. La fase acuosa se concentro, se anadio diclorometano/metanol (1:1) y el solido formado se separo por filtracion. El filtrado se concentro, se anadio MTBE/acetato de etilo (1:1) y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con acetato de etilo y despues se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 1,55 g (73 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 2):Rt = 1,00 min; EM (ESIpos):m/z = 315 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 7,94 - 8,00 (m, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,24 (s ancho, 1H), 11,73 (s, 1H).
Ejemplo 77A
1-Metil-5-nitro-2-(triclorometil)-1H-bencimidazol
imagen127
no2
A una suspension, enfriada a 0 °C, de 1,50 g (8,97 mmol) de N1-metil-4-nitrobenceno-1,2-diamina en 40.0 ml de 5 acido acetico glacial se anadieron gota a gota 1,22 ml (9,87 mmol) de 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Para el procesamiento, la mezcla se anadio a agua y el solido se separo por filtracion y se lavo con agua. El solido se seco a alto vado a 50°C. Esto proporciono 2,50 g (93 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,06 min; EM (ESIpos): m/z = 296 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,20 (s, 3H), 8,00 (d, 3H), 8,35 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H).
Ejemplo 78A
1-Metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-carboxilato de etilo
imagen128
Se cargaron inicialmente 2,50 g (8,48 mmol) de 1-metil-5-nitro-2-(triclorometil)-1H-bencimidazol del Ejemplo 77A en 15 24,0 ml de etanol, despues se anadieron 4,75 g (27,98 mmol) de nitrato de plata (I) y la mezcla se calento a reflujo
durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla se concentro y el residuo se mezclo con acido clorhndrico 1 M y acetato de etilo. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de celite y se lavo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo resultante se agito con MTBE y el solido formado se separo por filtracion y se lavo con MTBE. El solido se seco a alto vado. Esto proporciono 0,32 g 20 (15 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,39 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,44 (c, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,28 - 8,35 (m, 1H), 8,69 -8,74 (m, 1H).
Ejemplo 79A
25 1-Metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-carboxamida
imagen129
Se cargaron inicialmente 745 mg (2,99 mmol) de 1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-carboxilato de etilo del Ejemplo 78A en 10,0 ml de THF, despues se anadieron 27,4 ml (54,90 mmol) de solucion acuosa de amoniaco al 25 % y la
mezcla se agito a TA durante 2,5 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a alto vado a 50 °C. Esto proporciono 512 mg (88 % de pureza, 68 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,64 min; EM (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,18 (s, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (s ancho, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,46 (s ancho, 1H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 80A
5-Amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxamida
10
imagen130
nh2
Se cargaron inicialmente 512 mg (2,33 mmol) del compuesto de nitro del Ejemplo 79A en 16 ml de etanol, despues se anadieron 74 mg (0,07 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con etanol y el filtrado se concentro. Esto proporciono 440 mg (90 % de pureza, 90 % 15 del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,19 min; EM (ESIpos): m/z = 191 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,02 (s, 3H), 4,88 - 4,96 (m, 2H), 6,73 - 6,77 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s ancho, 1H), 8,06 (s ancho, 1H).
Ejemplo 81A
20
1-(2-Carbamoil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
-O
imagen131
O
O
O
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A.Partiendo de 440 mg (2,31 mmol) de 5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxamida del Ejemplo 80A y 600 mg (2,31 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 158 mg (87 % de pureza, 17 % del valor teorico) del 25 compuesto del tftulo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,55 min; EM (ESIpos):m/z = 358 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,13 - 4,21 (m, 5H), 7,46 - 7,53 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,89 - 7,93 (m, 2H), 8,31 -8,37 (m, 2H), 11,69 (s, 1H).
Ejemplo 82A
1-(1-Metil-1H-bencimidazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C\
N'
*N
V %
imagen132
-CH
3
O
O
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A.Partiendo de 1,00 g (6,79 mmol) de 1-metil-1H-bencimidazol-6-amina y 1,76 g (6,79 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de 5 etilo, se obtuvieron 1,03 g (48 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,36 min; EM (ESIpos):m/z = 315 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,90 - 7,96 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,29 -9,37 (m, 1H), 11,80 (s, 1H).
Ejemplo 83A
10 2,2-Dioxido de 1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol
imagen133
Se cargaron inicialmente 1,00 g (9,25 mmol) de 1,2-fenilendiamina y 2,67 g (27,74 mmol) de sulfamida en 14 ml de piridina y la mezcla se agito a 130 °C durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se separo por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice 15 (ciclohexano/acetato de etilo; gradiente: 7:1, 5:1). Esto proporciono 659 mg (42 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,51 min; EM (ESIpos): m/z = 171 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 6,76 - 6,83 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 2H), 10,95 (s ancho, 2H).
Ejemplo 84A
20 2,2-Dioxido de 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol
imagen134
En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 1,54 g (38,45 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 41 ml de DMF, despues, a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de 2,62 g (15,38 mmol) de 2,2-.dioxido de
1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol del Ejemplo 83A en 5 ml de DMF y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 25 min. A continuacion, se anadieron gota a gota 2,39 ml (38,45 mmol) de yodometano y la mezcla de reaccion se llevo a TA y se agito durante 1 h. Para el procesamiento, se anadio agua (200 ml) a 0 °C y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a extraccion con
5
agitacion en MTBE y el solido se separo por filtracion, se lavo con MTBE y se seco a alto vado. Esto proporciono 1,89 g (62 % del valor teorico) del compuesto del tftulo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,78 min; EM (ESIpos):m/z = 199 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,23 (s, 6H), 6,98 - 7,05 (m, 4H).
Ejemplo 85A
2,2-Dioxido de 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol
imagen135
O
+
N
\
O
Se cargaron inicialmente 1,88 g (9,52 mmol) de 2,2-dioxido de 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol del Ejemplo 84A en 8 ml de acido acetico, despues se anadieron gota a gota 0,60 ml (9,52 mmol) de acido mtrico conc. 10 y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se anadio a agua helada y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 2,17 g (93 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,37 -3,42 (m, 6H), 7,23 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H).
15 Ejemplo 86A
2,2-Dioxido de 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-amina
imagen136
nh2
La preparacion y purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 33A, con un tiempo de reaccion de 16 h. Partiendo de 2,17 g (8,92 mmol) de 2,2-dioxido de 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol del 20 Ejemplo 85A, se obtuvieron 851 mg (44 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,31 min; EM (ESIpos):m/z = 214 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,07 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,89 - 4,99 (m, 2H), 6,18 - 6,24 (m, 2H), 6,70 (d, 1H).
Ejemplo 87A
25 1-(1,3-Dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen137
imagen138
O
O
Se cargaron inicialmente 1,03 g (3,99 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 851 mg (3,99 mmol) de 2,2-dioxido de 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-amina del Ejemplo 86A en 30 ml de etanol y se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 448 mg (3,99 mmol) de terc-butoxido de potasio 5 y la mezcla se agito a TA durante 16 h y a reflujo durante 5 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhndrico 1 N y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con agua y acetato de etilo y despues se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 1,36 g (84 % de pureza, 75 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 381 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,20 - 1,24 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,12 - 7,19 (m, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 88A
1-(1,3-Benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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15 La preparacion del compuesto objetivo fue analoga al Ejemplo 76A usando 1,00 g (6,65 mmol) de 1,3-benzotiazol-6- amina y 1,72 g (6,65 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y acido clorhndrico 1 N y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con acetato de tilo y se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 1,85 g (87 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,61 min; EM (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
Ejemplo 89A
25 1-Metil-6-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
imagen140
10
15
20
25
30
35
En atmosfera de argon, se cargo inicialmente 1,00 g (5,20 mmol) de 6-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona [para la preparacion vease: el documento WO 2006/71940, 416] en 148 ml de THF, despues se anadieron 229 mg (5,72 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) a 0 °C y la mezcla se agito durante 30 min. A continuacion, se anadieron gota a gota 0,36 ml (5,72 mmol) de yodometano y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la fase organica se lavo dos veces con solucion saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se agito con etanol y el solido se separo por filtracion, se lavo con etanol y se seco a alto vado durante toda la noche. Esto proporciono 535 mg (50 % del valor teorico) del compuesto del tftulo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 0,88 min; EM (ESIpos):m/z = 207 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,60 - 2,66 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 8,12 - 8,20 (m, 2H).
Ejemplo 90A
6-Amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
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Se cargaron inicialmente 1,10 g (5,33 mmol) del compuesto de nitro del Ejemplo 89A en 36 ml de etanol, despues se anadieron 170 mg (0,16 mmol) de paladio (10 % sobre carbono activado) y la mezcla se hidrogeno a presion de hidrogeno normal durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, el residuo se lavo con etanol y el filtrado se concentro. Esto proporciono 936 mg (99 % del valor teorico) del compuesto objetivo. El producto bruto se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 177 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,43 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 4,79 - 4,90 (m, 2H), 6,41 - 6,47 (m, 2H), 6,77 (d, 1H).
Ejemplo 91A
1-(1-Metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O\ / CHg
y—o
imagen142
O
La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A.Partiendo de 935 mg (5,30 mmol) de 6-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona del Ejemplo 90A [srntesis descrita en: el documento WO 2003/72553, paginas 150-151] y 1,37 g (5,30 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 1,33 g (73 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,65 min; EM (ESIpos):m/z = 344 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,56 - 2,61 (m, parcialmente oculto por la senal de DMSO), 2,87 -2,94 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,35 -7,41 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 92A
1-(1-Metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
HC 3 \ N
O
imagen143
O
imagen144
O
Se cargaron inicialmente 916 mg (3,53 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 630 mg (3,53 mmol) de 6-amino-1-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona [para la preparacion vease: el documento WO 2007/93904; pagina 22, etapa 3] en 20 ml de etanol y se calento a reflujo durante 1 h. A continuacion, a TA, se 5 anadieron 397 mg (3,53 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h y a reflujo durante 3 h. Para el procesamiento, la mezcla se acidifico con acido clorhndrico 1 N a TA y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con MTBE y despues se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 1,11 g (90 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,58 min; EM (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,3 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,17 (c, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,40 -7,44 (m, 1H), 7,48 -7,54 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 93A
1-(4-Metilquinolin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O /—CH3
y^o
HC
>
V %
=N
imagen145
O
15 La preparacion y purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A.Partiendo de 987 mg (5,31 mmol) de 4-metilquinolin-7-amina [para la preparacion vease: Nasr, M. y col., J. Med. Chem. 1988, vol. 31 (7), paginas 1347 - 1351] y 1,37 g (5,31 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 745 mg (43 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,63 min; EM (ESIpos):m/z = 326 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 11,82 (s, 1H).
Ejemplo 94A
1-(Imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen146
25 La preparacion y la purificacion del compuesto objetivo fueron analogas al Ejemplo 31A.Partiendo de 500 mg (3,75
mmol) de imidazo[1,2-a]piridin-7-amina [para la preparacion vease: Tetrahedron, 2002, vol. 58 (2), pagina 295-308] y 973 mg (3,75 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo, se obtuvieron 1,11 g (94 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,19 min; EM (ESIpos):m/z = 301 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 4,21 (c, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 95A
1-(6-Fluoro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de 10 etilo
F
imagen147
imagen148
CH
3
La preparacion del compuesto objetivo fue analoga al Ejemplo 31A usando 660 mg (3,38 mmol) de 5-amino-6-fluoro-
1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del Ejemplo 19A y 877 mg (3,38 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo. El producto bruto resultante se purifico por medio de cromatograffa 15 ultrarrapida en gel de sflice (diclorometano/metanol; gradiente: 54:1 - 20:1), obteniendose 437 mg (36 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,62 min; EM (ESIpos):m/z = 363 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
20 Ejemplo 96A
(3-Cloro-4-metil-2-tienil)metanol
imagen149
A una solucion de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 3,40 ml, 3,40 mmol) se anadieron, a TA en atmosfera de argon, 200 mg (1,13 mmol) de acido 3-cloro-4-metiltiofeno-2-carboxflico en porciones y la mezcla de 25 reaccion se agito a TA durante 1 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se anadio cuidadosamente a acido clorhndrico hasta que hubo finalizado la evolucion de gas. La mezcla completa se separo por HPLC preparativa (procedimiento 8).Esto proporciono 115 mg (62 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CG-EM (procedimiento 6):Rt = 4.00 min; EI+:m/z = 162 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,12 (s, 3H), 4,58 (d, 2H), 5,57 (t, 1H), 7,25 (s, 1H).
30 Ejemplo 97A
4,6-Difluoroindan-1-ol (racemato)
F
imagen150
OH
Se anadieron 146,3 mg (3,87 mmol) de borohidruro de sodio a una solucion de 1,00 g (5,95 mmol) de 4,6-difluoro-
2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en 15 ml de etanol a TA y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. La mezcla se mezclo con acetato de etilo y agua y se agito vigorosamente. La fase organica se retiro, se lavo con una 5 solucion saturada de cloruro de amonio y una solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se libero del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se seco brevemente a AV. Esto proporciono 950 mg (94 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CG-EM (procedimiento 6):Rt = 3,35 min; EM (CI-pos):m/z = 170 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,78 - 1,88 (m, 1H), 2,35 - 2,44 (m, 1H), 2,67 (dt, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 10 5,05 (q, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H).
Ejemplo 98A
6-Fluoro-4-(trifluorometil)indan-1-ol (racemato)
Se anadieron 23,3 mg (0,62 mmol) de borohidruro de sodio a una solucion de 207 mg (0,95 mmol) de 6-fluoro-4- 15 (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (preparacion: vease el documento US2011/53974, pagina 77, Ejemplo 61C) en 6 ml de etanol a TA y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche. La mezcla se mezclo con acetato de etilo y acido clorhndrico 1 N y se agito vigorosamente. La fase organica se retiro, se lavo con acido clorhndrico 1 N y despues con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se libero completamente del disolvente en un evaporador rotatorio. Esto proporciono 203 mg (97 % del valor teorico) del 20 compuesto del tttulo.
CG-EM (procedimiento 6): Rt = 3,19 min; EM (Cl-pos): m/z = 220 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,84 - 1,96 (m, 1H), 2,43 -2,54 (m, 1H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 -3,14 (m, 1H), 5,14 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 1H).
Ejemplo 99A
25 7-(Trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol (racemato)
F
imagen151
OH
F
imagen152
OH
De forma analoga al Ejemplo 98A, se redujeron 388 mg (1,92 mmol) de 7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- ona (preparacion: vease el documento US 2011/53974, pagina 56, Ejemplo 47E) con borohidruro de sodio. Esto proporciono 210 mg (51 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 6):Rt = 3,80 min; EM (CI-pos):m/z = 204 (M)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 4,38 (dd, 1H), 4,66 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,72 - 5,91 (m ancho, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (d, 1H).
Ejemplo 100A
6-Metilindan-1-ol (racemato)
H3C
imagen153
OH
10 De forma analoga al Ejemplo 97A, se redujo 1,00 g (6,84 mmol) de 6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona con borohidruro de sodio. Esto proporciono 950 mg (94 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 6): Rt = 3,89 min; EM (Cl-pos): m/z = 148 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,74 (dddd, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (ddd, 1H), 4,99 (q, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,99 (d ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,12 (s, 1H).
15 Ejemplo 101A
6-[5-(Etoxicarbonil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il]-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxilato de terc-butilo
imagen154
H3C
\ CH3 CH3
Una suspension de 8,00 g (24,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 36A y 30 mg (0,24 mmol) de DMAP en 500 ml de 20 DMF y 100 ml de diclorometano se mezclo a TA con 6,12 ml (26,6 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y se agito a TA durante toda la noche. Para el procesamiento, se anadieron 1,6 l de agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agito con dietileter y el producto precipitado se aislo por filtracion y se seco a AV. Esto proporciono 6,00 g (58 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
25 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,80 min; m/z = 431 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,58 (s, 9H), 4,17 (c, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,65 (s, 1H) (grupo metilo probablemente bajo la senal de DMSO).
Ejemplo 102A
5-Metoxiindan-1-ol (racemato)
CH
O
imagen155
OH
De forma analoga al Ejemplo 97A, se redujo 1,00 g (6,17 mmol) de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona con borohidruro de sodio. Esto proporciono 930 mg (80 % de pureza, 73 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 6):Rt = 4,70 min; EM (CI-pos):m/z = 164 (M)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,71 - 1,82 (m, 1H), 2,25 -2,34 (m, 1H), 2,61 -2,72 (m, 1H), 2,83 -2,93 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,97 (c, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,71 -6,76 (m, 1H), 6,77 (s ancho, 1H), 7,21 (d, 1H).
Ejemplo 103A
4-Metoxiindan-1-ol (racemato)
imagen156
10 De forma analoga al Ejemplo 97A, se redujo 1,00 g (6,17 mmol) de 4-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona con borohidruro de sodio. Esto proporciono 910 mg (90 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 6): Rt = 4,65 min; EM (Cl-pos): m/z = 164 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,68 - 1,80 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,83 (ddd, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,02 (c, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (t, 1H).
15 Ejemplo 104A
(2E)-3-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]acrilato de metilo
imagen157
Una mezcla de 8,00 g (26,1 mmol) de 4-cloro-1-yodo-2-(trifluorometil)benceno, 3,76 ml (41,8 mmol) de acrilato de metilo, 7,47 g (26,9 mmol) de cloruro de tetra-n-butilamonio, 117 mg (0,52 mmol) de acetato de paladio (II) y 7,22 g 20 (52,2 mmol) de carbonato de potasio en 80 ml de DMF se agito a TA durante 3 dfas. La mezcla se diluyo con 1 l de
dietileter y se lavo tres veces con 200 ml de agua cada vez. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo solidifico despues de un rato. Esto proporciono 6,65 g (92 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,76 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 7,79 (dc, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,12 25 (d, 1H).
Ejemplo 105A
3-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]propanoato de metilo
imagen158
Se hidrogenaron 6,65 g (25,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 104A a presion de hidrogeno normal en 250 ml de acetato de etilo en presencia de 2 g de paladio (10 % sobre carbono) durante 2 dfas. El catalizador se retiro por 5 filtracion a traves de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro en un evaporador rotatorio. Esto proporciono 5,26 g del compuesto del tftulo con una pureza de aproximadamente el 75 % (59 % del valor teorico).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,62 - 2,68 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 2H).
Ejemplo 106A
10 Acido 3-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]propanoico
F
imagen159
Una solucion de 5,26 g (19,7 mmol) del compuesto del Ejemplo 105A en 150 ml de metanol se mezclo con 59,2 ml (59,2 mmol) de solucion de hidroxido de sodio 1 M y se agito a TA durante 2 h. El metanol se elimino en un evaporador rotatorio. El residuo acuoso remanente se diluyo con 600 ml de agua y se filtro. El filtrado se acidifico 15 con acido clorhndrico 1 M. El solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a AV. Esto proporciono 4,45 g del compuesto del tftulo con una pureza de aproximadamente el 90 % (80 % del valor teorico).
CL-EM (procedimiento 5): Rt= 1,02 min; EM (ESIneg): m/z = 251 (M-H)-
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,52 - 2,58 (m, 2H, parcialmente escondido bajo la senal de DMSO), 20 2,97 (t, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 2H), 12,32 (s ancho, 1H).
Ejemplo 107A
6-Cloro-4-(trifluorometil)indan-1-ona
F
imagen160
25
Se mezclaron 4,08 g (92 % de pureza, 14,8 mmol) del compuesto del clorosulfonico con refrigeracion con hielo y despues se agito a TA durante 5 h
Ejemplo 106A con 44 ml de acido A continuacion, la mezcla de reaccion
se anadio gota a gota cuidadosamente a 600 g de hielo triturado (reaccion muy exotermica). La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con solucion de carbonato de sodio 1 M, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se seco solo brevemente a AV. Esto proporciono 2,38 g del compuesto del tftulo con una pureza de aproximadamente el 92 % (63 5 % del valor teorico).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,73 - 2,82 (m, 2H), 3,19 - 3,28 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). Ejemplo 108A
6-Cloro-4-(trifluorometil)indan-1-ol (racemato)
F
imagen161
10 De forma analoga al Ejemplo 98A, se redujeron 2,38 g (10,1 mmol) de 6-cloro-4-(trifluorometil)indan-1-ona del Ejemplo 107A con borohidruro de sodio. Esto proporciono 1,97 g (82 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,79 - 1,92 (m, 1H), 2,35 - 2,47 (m, 1H), 2,84 (dt, 1H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 5,09 (c, 1H), 5,58 (d, 1H), 7,64 (d ancho, 2H).
Ejemplo 109A
15 (2E)-3-[4-Bromo-2-(trifluorometil)fenil]acrilato de metilo
imagen162
De forma analoga al Ejemplo 104A, se hicieron reaccionar 8,00 g (22,8 mmol) de 4-bromo-1-yodo-2- (trifluorometil)benceno con 3,29 ml (36,5 mmol) de acrilato de metilo y el producto se aislo. El producto bruto se purifico mediante cromatografta en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1).Esto proporciono 5,70 g 20 (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 6):Rt = 4,75 min; EM (CI-pos):m/z = 308 /310 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,76 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,77 (dc, 1H), 7,94 - 8,07 (m, 3H).
Eiemplo 110A
3-[4-Bromo-2-(trifluorometil)fenil]propanoato de metilo
imagen163
O
imagen164
CH
'3
Br
Se hidrogenaron en primer lugar 5,70 g (18,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 109A de forma analoga al Ejemplo 105A con paladio (10 % sobre carbono) a presion de hidrogeno normal. El seguimiento de la reaccion por medio de CL-EM no mostro reduccion del doble enlace, pero aproximadamente el 25 % de desbromacion. Se detuvo la 5 hidrogenacion, el catalizador se separo por filtracion y el disolvente se elimino en un evaporador rotatorio. El reactante recuperado de este modo (5,0 g) se calento en 30 ml de tolueno con 87 mg (0,16 mmol) de [Rh{(S,S)- Phebox-/Pr}(oAc)2] H2O (preparacion: vease H. Nishiyama y col., Chem. Eur. J. 2006, 12 (1), 63-71, Ejemplo 3a) a 60 °C y se mezclo a esta temperatura con 3,89 ml (24,26 mmol) de metildietoxisilano. La mezcla se agito posteriormente a 60 °C durante 4 h, despues a la temperatura de reflujo durante toda la noche. Despues de enfriar a 10 TA, la mezcla se mezclo con 50 ml de acido clorhndrico 1 M y se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La fase organica se lavo dos veces con agua, dos veces con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y una vez con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo correspondio al compuesto del tftulo con aproximadamente el 80 % de pureza (5,84 g, 93 % del valor teorico) y se convirtio posteriormente sin purificacion.
15 CG-EM (procedimiento 6):Rt = 4,42 min; EM (CI-pos):m/z = 310 /312 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,54 - 2,64 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
Ejemplo 111A
Acido 3-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]propanoico
De forma analoga al Ejemplo 106A, se convirtieron y se aislaron 5,60 g (18 mmol) del compuesto del Ejemplo 110A.Esto proporciono 3,42 g (54 % del valor teorico) del compuesto del tftulo con una pureza de aproximadamente el 85 %.
CL-EM (procedimiento 4):Rt = 2,25 min; EM (ESIpos):m/z = 295 / 297 (M-H)'.
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,52 - 2,58 (m, 2H, parcialmente escondido bajo la senal de DMSO), 2,95 (t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,81 - 7,88 (m, 2H), 12,37 (s ancho, 1H).
Eiemplo 112A
6-Bromo-4-(trifluorometil)indan-1-ona
F
20
imagen165
imagen166
De forma analoga al Ejemplo 107A, se convirtieron y se aislaron 3,42 g (85 % de pureza, 9,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 111A.Esto proporciono 2,10 g (69 % del valor teorico) del compuesto del tttulo con una pureza de aproximadamente el 90 %.
5 CG-EM (procedimiento 6):Rt = 4,34 min; EM (CI-pos):m/z = 278 /280 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,75 -2,82 (m, 2H), 3,23 -3,31 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
Ejemplo 113A
6-Bromo-4-(trifluorometil)indan-1-ol (racemato)
10
F
imagen167
Una solucion de 500 mg (1,79 mmol) del compuesto del Ejemplo 112A en 3,9 ml de etanol se mezclo con 44,0 mg (1,16 mmol) de borohidruro de sodio y se agito a TA durante toda la noche. Se anadieron 3 ml de acido clorhndrico 1 N y la mezcla se agito durante unos pocos minutos, despues se separo completamente por HPLC (procedimiento 7). Las fracciones que conteman producto se concentraron totalmente al vacfo y el residuo se seco a AV. Esto 15 proporciono 352 mg (92 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CG-EM (procedimiento 6): Rt = 4,58 min; EM (Cl-pos): m/z = 280 /282 (M)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,79 - 1,90 (m, 1H), 2,35 - 2,46 (m, 1H), 2,82 (dt, 1H), 2,97 - 3,07 (m, 1H), 5,09 (c, 1H), 5,57 (dd, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,77 (s ancho, 1H).
Ejemplo 114A
20 4,6-Dicloroindan-1-ol (racemato)
imagen168
De forma analoga al Ejemplo 98A, 1,25 g (6,22 mmol) de 4,6-dicloroindan-1-ona se redujo con borohidruro de sodio y el producto se aislo. Esto proporciono 1,20 g (95 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 115A
1-[2-Metil-3-(trifluorometil)fenil]etanol
imagen169
Se anadieron gota a gota 4,25 ml de una solucion de bromuro de metilmagnesio (3 M en dietileter, 12,75 mmol) a una solucion de 2,00 g (10,6 mmol) de 2-metil-3-(trifluorometil)benzaldel'ndo en 50 ml de dietileter, en el trascurso de lo cual la mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura de reflujo. Una vez hubo concluida la adicion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante una hora adicional. Despues de enfriar a TA, se anadieron trozos 10 pequenos de hielo, despues se anadio gota a gota acido clorhudrico 6 N hasta que el precipitado que se habfa formado se disolvio de nuevo Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con dietileter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Esto proporciono 2,40 g el compuesto del tftulo (100 % del valor teorico, segun RMN todavfa contiene aproximadamente el 10 % de dietileter).
15 RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,48 (d, 3H), 5,25 (c, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,76 (d, 1H).
Ejemplo 116A
1-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]etanol
imagen170
De forma analoga al Ejemplo 115A, se hicieron reaccionar 2,00 g (9,59 mmol) de 2-metil-3- 20 (trifluorometil)benzaldel'ndo con bromuro de metilmagnesio. Esto proporciono 2,40 g el compuesto del tftulo (89 % del valor teorico, segun RMN todavfa contiene aproximadamente el 20 % de dietileter).
RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,51 (d, 3H), 5,41 (c, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
Ejemplo 117A
1-(1-Etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
25
imagen171
'/ \
H3C
N
imagen172
10
15
20
25
30
Se cargaron inicialmente 1,04 g (4,03 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 1,00 g (4,03 mmol) de diclorhidrato de 1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-amina en 30 ml de etanol, despues se anadieron 1,24 ml (8,87 mmol) de trietilamina y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 452 mg (4,03 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion en primer lugar se agito posteriormente a TA durante toda la noche, despues se calento a reflujo y se agito a esta temperatura durante toda la noche. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se acidifico con acido clorhudrico 1 N. La mezcla se concentro a sequedad y el residuo se agito con diclorometano/metanol (1:1) y se filtro. El filtrado se concentro de nuevo, el residuo se agito con MTBE/acetato de etilo y el solido formado se separo por filtracion. Despues de secar a AV, se obtuvieron 1,07 g (87 % de pureza, 68 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,06 min; EM (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,47 (c, 2H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,99 -8,02 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Ejemplo 118A
1-(1-Ciclohexil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen173
imagen174
imagen175
3
O
Se cargaron inicialmente 0,86 g (3,31 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo y 1,00 g (3,31 mmol) de diclorhidrato de 1-ciclohexil-2-metil-1H-bencimidazol-5-amina en 25 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. A continuacion, a TA, se anadieron 371 mg (3,31 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito a TA durante toda la noche y a reflujo durante 5 dfas. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua, se acidifico con acido clorhudrico 1 N y despues se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se agito en diclorometano/metanol (1:1) y los residuos insolubles se separaron por filtracion. El filtrado se concentro y se mezclo con etanol y el solido formado se separo por filtracion y se seco. Esto proporciono 1,85 g del compuesto del tttulo como producto bruto, que se convirtio sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 397 (M+H)+.
Ejemplo 119A
1-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen176
Se cargaron inicialmente 2,00 g (11,2 mmol) de 7-amino-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona y 2,65 g (10,2 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]acrilato de etilo en 100 ml de etanol y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 1,15 g (10,2 mmol) de terc-butoxido de potasio y la mezcla de reaccion se agito posteriormente a TA durante dos dfas y despues a la temperatura de reflujo durante 1 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se acidifico con acido clorhfdrico 1 M. El solido formado se separo por filtracion, se lavo con de agua y se seco a Av. Esto proporciono 2,79 mg (70 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 120A
8-Cloro-3,4-dihidro-1H-isocromen-4-ol
5
Cl
imagen177
A una solucion de 270 mg (1,48 mmol) de 8-cloro-1H-isocromen-4(3H)-ona (reactante preparado internamente no descrito en la literatura pero disponible del proveedor ACD con el numero de catalogo y el N° CAS) en 5 ml de metanol se anadieron, a TA, 224 mg (5,91 mmol) de borohidruro de sodio y la mezcla se agito a TA durante 1 h. A continuacion, se anadieron 5 ml de acido clorhndrico acuoso 1 N y la mezcla se agito durante 10 min adicionales y 10 despues se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Las fracciones adecuadas se liberaron de acetonitrilo en un evaporador rotatorio a 130 hPa y la fase acuosa remanente se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio a 130 hPa. Esto proporciono 400 mg del compuesto del tttulo, que segun RMN todavfa contiene acetonitrilo y diclorometano. Se uso con tal para la preparacion del Ejemplo 302.
15 CL-EM (procedimiento 4): Rt = 1,69 min; m/z = 167 (M-OH)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,57 (s ancho, 1H), 3,85 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 4,56 (s ancho,, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 2H), 7,39 (d, 1H).
Ejemplos de realizacion
Ejemplo 1
20 1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
-O
imagen178
F
A una solucion de 14,95 g (43,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A en DMF (200 ml) se anadieron 12,00 g (86,84 mmol) de 25 carbonato de potasio, 12,09 g (47,76 mmol) de bromuro de 2-metil-3-(trifluorometil)bencilo y 0,721 g (4,34 mmol) de yoduro de potasio y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 80 °C durante 3 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a TA, se anadio agua y el precipitado formado se separo por filtracion. El solido se lavo sucesivamente con agua y MTBE y se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 21,04 g (94 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,07 min; m/z = 517 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,43 (m, 3H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
De forma analoga al Ejemplo 1, los esteres 1,2,3,4-tetral^idropirimidina-2,4-diona-5-carbox^licos (esteres uracil-5- carbox^licos) descritos anteriormente se usaron para obtener, mediante reaccion con los cloruros de bencilo o bromuros de bencilo respectivos, en presencia de carbonato de potasio y yoduro de potasio, los compuestos de uracilo sustituidos con bencilo siguientes. Una diferencia es que tambien pueden usarse 1-3 equivalentes de 5 carbonato de potasio y 0,1 a 2 equivalentes de yoduro de potasio. Dados compuestos de suficiente solubilidad, se uso acetonitrilo como disolvente en algunos casos.
Ejemplo 2
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
10
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 175 mg (0,64 mmol) de bromuro de 2-cloro-3-(trifluorometil)bencilo, se obtuvieron 234 mg (73 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 537 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 3
3-(2,3-Diclorobencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- 20 carboxilato de etilo
H3C
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H,C
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CH,
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O
O
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Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1.Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 125 mg (0,64 mmol) de cloruro 2,3-diclorobencilo, se obtuvieron 241 mg (79 % del valor 25 teorico) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 4
5 1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
-O
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imagen183
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato 10 de etilo del Ejemplo 2A y 164 mg (0,64 mmol) de bromuro de 2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilo, se obtuvieron 162 mg (53 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,13 min; m/z = 521 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,23 (t, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,44 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,40 (s, 1H).
15 Ejemplo 5
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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imagen185
3
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. Partiendo de 179 mg (0,52 20 mmol) de 1-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 147 mg (0,57 mmol) de bromuro de 3-fluoro-2-trifluorobencilo, se obtuvieron 207 mg (74 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 6
3-(2-Cloro-3,6-difluorobencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 5 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se cargaron inicialmente 150 mg (0,43 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A en acetonitrilo (2,06 ml), junto con 417 mg del ester boronico del Ejemplo 3A (60 % de pureza, 0,87 mmol) y 0,18 ml (1,30 mmol) de trietilamina. A continuacion, se anadio tamiz molecular (3A), 118 mg (0,65 mmol) de acetato de cobre (II) y 0,13 ml (1,83 mmol) de 10 DMSO y la mezcla de reaccion se agito en un recipiente cerrado a 80 °C durante 3 dfas. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con acetato de etilo, despues se lavo dos veces con acido clorhndrico (1 M), una vez con solucion saturada de bicarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco despues sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se agito con metanol y el solido se separo por filtracion con succion, se lavo con metanol y se seco a 50 °C a presion reducida. Esto 15 proporciono 114 mg (84 % de pureza, 44 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 2,06 min; m/z = 505 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 7
20 3-(3-Cloro-2-metilbencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etilo
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Se cargaron inicialmente 150 mg (0,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A en acetonitrilo (4,00 ml), junto con 267 mg del ester boronico del Ejemplo 3A (0,93 mmol) y 0,19 ml (1,39 mmol) de trietilamina. A continuacion, se anadio 25 tamiz molecular (3A), 126 mg (0,69 mmol) de acetato de cobre (II) y 0,13 ml (1,83 mmol) de DMSO y la mezcla de reaccion se agito en un recipiente cerrado a 80 °C durante 1 dfa. Para el procesamiento, la mezcla se mezclo con acetato de etilo, despues se lavo dos veces con acido clorhndrico 1 M, una vez con solucion saturada de bicarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco despues sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se agito con MTBE y el solido se separo por filtracion con succion y se
seco a 50 °C a presion reducida. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 78 mg (35 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,34 min; m/z = 483 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,05 (s, 5 2H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 8
3-[2,3-Bis-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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3
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10 Se cargaron inicialmente 150 mg (0,37 mmol) del compuesto del Ejemplo 10A en acetonitrilo (4,00 ml), junto con 248 mg del ester boronico del Ejemplo 3A (85 % de pureza, 0,73 mmol) y 0,15 ml (1,10 mmol) de trietilamina. A continuacion, se anadio tamiz molecular (3A), 100 mg (0,54 mmol) de acetato de cobre (II) y 0,13 ml (1,83 mmol) de DMSO y la mezcla de reaccion se agito en un recipiente cerrado a 80 °C durante 3 dfas. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, despues se lavo dos veces con acido clorhndrico 1 M, una vez con 15 solucion saturada de bicarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco despues sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Las fracciones que conteman producto se concentraron parcialmente en un evaporador rotatorio. El solido que precipito en el filtrado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a alto vado. Esto proporciono 127 mg (61 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,05 min; m/z = 571 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,2-3,4 (2 s, parcialmente oculto por la senal del agua), 4,20 (c, 2H), 5,25 (s ancho, 2H), 7,26 (c, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 9
3-(3-Cloro-5-fluorobencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 25 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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CH,
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 1 h. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 142 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-5- 30 fluorobenceno, se obtuvieron 255 mg (90 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 10
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
imagen191
O
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 1 h. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 164 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-5- (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 278 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt= 1,01 min; m/z = 521 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,23 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,37 (s, 1H).
15 Ejemplo 11
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
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O
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F
Procedimiento A La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 8. El tiempo de 20 reaccion fue de 4 dfas. Partiendo de 300 mg (80 % de pureza, 0,65 mmol) de 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 21A y 375 mg (1,30 mmol) de 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del Ejemplo 3A, despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 98:2), se obtuvieron 190 mg (52 % de valor teorico) del compuesto del tttulo.
Procedimiento B: En otro experimento, de un modo analogo, se uso 1,00 g del compuesto del Ejemplo 21A.Despues 5 de purificacion por cromatograffa ultrarrapida, sin embargo, el producto (1,20 g) tema solo el 63 % pureza (correspondiente a aproximadamente el 50 % del valor teorico).Este se separo directamente por HPLC preparativa quiral (procedimiento 12) en los enantiomeros. Se obtuvieron 377 mg (24 % del valor teorico) del enantiomero que eluyo en primer lugar (vease el Ejemplo 12) y 331 mg (21 % del valor teorico) del enantiomero que eluyo en ultimo lugar (vease el Ejemplo 13).
10 Ejemplo 12
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1S)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero S)
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F
Procedimiento A Enantiomero que eluyo en primer lugar (377 mg) en la separacion del compuesto del Ejemplo 11 15 (procedimiento B) por HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 12).
HPLC quiral (procedimiento 13):Rt = 9,39 min; 100 % de ee
Rotacion optica espedfica:aD20 = -117,1°(acetonitrilo, c = 0,05 g/100 ml).
Procedimiento B: En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 5,68 g (16,49 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A, 4,00 g (19,79 mmol) de (1R)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 15A y 7,78 g (29,68 mmol) de trifenilfosfina 20 en 200 ml de DMF y 100 ml de THF y se enfrio a 0 °C. Se anadieron gota a gota 5,19 ml (5,33 g, 26,4 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. Se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla se agito a TA durante 2 h. A continuacion, se anadieron 25 ml de acido clorlddrico 1 N y la mezcla se agito durante 15 min. Para el procesamiento, se anadieron aproximadamente 2 l de acetato de etilo y 1,33 l de acido clorhndrico diluido (aproximadamente 2,5 N).Despues de agitar, la fase organica se separo, se lavo dos veces con acido clorhndrico 25 diluido, una vez con una solucion 1 N de carbonato de sodio y una vez con una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio. Los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 11).Esto proporciono 5,15 g del compuesto del tftulo (59 % del valor teorico).
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,04 min; m/z = 529 (M+H)+.
30 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,36 -2,51 (m, 1H), 2,59 (ddt, 1H), 3,07 -3,20 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,42 - 3,54 (m, 1H), 4,29 (c, 2H), 6,57 - 6,68 (m ancho, 1H), 6,94 (s ancho, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,31 (s, 1H).
HPLC quiral (procedimiento 13):Rt = 9,39 min; 92 % de ee
Ejemplo 13
35 1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
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F
Procedimiento A Enantiomero que eluyo en ultimo lugar (331 mg) en la separacion del compuesto del Ejemplo 11 (procedimiento B) por HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 12).
HPLC quiral (procedimiento 13):Rt= 11,12 min; 92 % de ee
5 Procedimiento B: Se cargaron inicialmente 3,05 g (8,86 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5- il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A, 2,15 g (10,63 mmol) de (1S)-4- (trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14A y 6,97 g (26,6 mmol) de trifenilfosfina en atmosfera de argon en THF/DMF 1:1 (1,7 l) y se enfrio a -15 °C. Se anadieron gradualmente 3,48 ml (17,71 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a TA durante otros 30 min. Con refrigeracion con hielo, se anadieron 10 gota a gota 0,8 equivalentes (1,39 ml, 6,86 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a -40 °C, se mezclo con acido clorhudrico 1 M, se diluyo con acetato de etilo y se agito vigorosamente durante unos pocos minutos. La fase organica se separo, se lavo dos veces con solucion 1 M de carbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se mezclo con MTBE y se agito a TA durante 15 toda la noche, despues se agito con enfriamiento de bano de hielo durante 20 min. El solido precipitado se separo por filtracion con succion y se lavo con MTBE frio. El residuo total se concentro y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 2,90 g (62 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,05 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 = 1,36 (t, 3H), 2,42 -2,55 (m, 1H), 2,57 -2,71 (m, 1H), 3,12 -3,24 (m, 1H), 3,43 (s, 20 3H), 3,43 - 3,58 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,33 (c, 2H), 6,60 - 6,73 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,30 - 7,42 (m, 2H),
7,54 (d, 2H), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 14
1-(1-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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H3C F^—F
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 1 h. Partiendo de 500 mg (1,51 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 36A y 421 mg (1,67 mmol) de bromuro de 2-metil-3- (trifluorometil)bencilo, se obtuvieron 606 mg (aproximadamente el 83 % de pureza, 66 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,96 min; m/z = 503 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,19 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 3H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 11,13 (s, 1H).
Ejemplo 15
3-(2,3-Diclorobencil)-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- 10 carboxilato de etilo
3CV. J \
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3
Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 5 h. Partiendo de 200 mg (0,61 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 36A y 130 mg (0,67 mmol) de cloruro de 2,3-diclorobencilo, 15 despues de purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 40 mg (13 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,94 min; m/z = 489 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,19 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,16 -7,27 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,56 -7,60 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).
20 Ejemplo 16
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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O^'"'‘N
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CH
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Cl
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F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 25 5 h. Partiendo de 200 mg (0,61 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 36A y 182 mg (0,67 mmol) de bromuro de 2-cloro-3- (trifluorometil)bencilo, despues de purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 33 mg (10 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,20 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 3H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).
Ejemplo 17
5 3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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O
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3
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F
O
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Cl
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A una solucion de 0,74 g (2,24 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 36A en 28 ml de DMF se anadieron 1,04 g (65 % de pureza, 10 2,46 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno (preparacion: vease el documento WO 2004/52858,
pagina 149, Ejemplo 176), 0,62 g (4,48 mmol) de carbonato de potasio y 0,04 g (0,22 mmol) de yoduro de potasio y la mezcla se agito a 60 °C durante 5 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de 15 cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (diclorometano/metanol, 50:1).Esto proporciono 0,36 g (29 % del valor
teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,96 min; EM (ESIpos):m/z = 523 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,3 (s, oculto por la senal de DMSO), 4,19 (c, 2H), 5,18 - 5,24 (m, 2H), 7,16 -7,23 (m, 3H), 7,33 -7,38 (m, 1H), 7,55 -7,67 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
20 Ejemplo 18
3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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3
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Se cargaron inicialmente 120 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 25 bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 17 en DMF (3 ml) y se
anadieron 39 mg (0,25 mmol) de yodoetano, 63 mg (0,46 mmol) de carbonato de potasio y 4 mg (0,02 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion enfriada a TA se mezclo con agua y el precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y MTBE y se seco a presion reducida a 50 °C. Despues de purificacion adicional por medio de cromatografta ultrarrapida 5 (diclorometano/metanol 70:1), se obtuvieron 73 mg (55 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,11 min; m/z = 551 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,19 - 1,26 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,20 - 5,25 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 7,44 - 7,46 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 19
10 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 18. Partiendo de 90 mg (0,17 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 16 y 29 mg (0,19 mmol) de yodoetano, se obtuvieron 75 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 551 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,19 - 1,27 (m, 6H), 3,37 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 3,88 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,82 (m, 20 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 20
1-(3-Etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 18. Partiendo de 214 mg (0,42 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14 y 73 mg (0,47 mmol) de yodoetano, se obtuvieron 152 mg 5 (65 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 531 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,19 -1,26 (m, 6H), 2,46 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,37 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 3,87 (c, 2h), 4,20 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
10 Ejemplo 21
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
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N
CH
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F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 15 5 h. Partiendo de 200 mg (0,54 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 22A y 162 mg (0,59 mmol) de bromuro de 2-cloro-3- (trifluorometil)bencilo, se obtuvieron 204 mg (66 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,17 min; m/z = 565 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,19 - 1,26 (m, 9H), 3,84 - 3,95 (m, 4H), 4,20 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,22 - 20 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 22
1-(1,3-Dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
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CH
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O
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O
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H 3C F-—
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 5 h. Partiendo de 200 mg (0,54 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 22A y 150 mg (0,59 mmol) de bromuro de 2-metil-3- 5 (trifluorometil)bencilo, se obtuvieron 174 mg (59 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,16 min; m/z = 545 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (d, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 4,20 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 3H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 23
10 3-(2,3-Diclorobencil)-1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
H3C
-O
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 5 h. Partiendo de 200 mg (0,53 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 22A y 115 mg (0,59 mmol) de cloruro de 2,3-diclorobencilo, se obtuvieron 244 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,15 min; m/z = 531 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,18 -1,27 (m, 9H), 3,82 -3,97 (m, 4H), 4,20 (c, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
20 Ejemplo 24
1-(1,3-Dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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O,
-CH
O
3
/
N
O
N
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O
FF F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 5 h. Partiendo de 165 mg (0,44 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 22A y 125 mg (0,48 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2- 5 (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 198 mg (82 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,28 min; m/z = 549 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (td, 9H), 3,82 - 3,96 (m, 4H), 4,20 (c, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,49 (m, 3H), 7,67 (c, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 25
10 3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O,
H3C.
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-CH,
O
O
W \
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F—K Cl F
F
Se cargaron inicialmente 121 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 17 en DMF (3 ml) y se 15 anadieron 76 pl (130 mg, 0,46 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, 64 mg (0,46 mmol) de carbonato de potasio y 4 mg (0,02 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion enfriada a TA se mezclo con agua y el precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y MTBE y se seco a presion reducida a 50 °C. Despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 70:1), se obtuvieron 91 mg (63 % del valor teorico) del 20 compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,16 min; m/z = 605 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,80 (c, 2H), 5,22 (s ancho, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).
25 Ejemplo 26
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen220
imagen221
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 25. Partiendo de 89 mg (0,17 5 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 16 y 96 mg (0,34 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo, se obtuvieron 80 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,16 min; m/z = 605 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 4,80 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,31 - 10 7,39 (m, 2H), 7,50 -7,56 (m, 2H), 7,57 -7,61 (m, 1H), 7,78 -7,82 (m, 1H), 8,43 (s, 1H).
Ejemplo 27
1-(1-Metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen222
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15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 25. Partiendo de 133 mg (75 % de pureza, 0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14 y 111 mg (0,39 mmol) triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, despues de purificacion por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 100:1), se obtuvieron 41 mg (35 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
20 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,15 min; m/z = 585 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 4,79 (c, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 4H), 7,54 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo 28
1-(1-Metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro- 25 1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
5
10
15
20
25
30
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F
Se cargaron inicialmente 400 mg (0,97 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol- 5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 25A, 235 mg (1,16 mmol) de (1S)-4- (trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14A y 763 mg (2,91 mmol) de trifenilfosfina en atmosfera de argon en THF/DMF 1:1 (19,6 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a -15 °C y se mezclo con 0,53 ml (2,71 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a TA durante 30 min; despues, con refrigeracion con hielo, se anadieron gota a gota 0,2 equivalentes (38 pl, 0,19 mmol) adicionales de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se mezclo con acido clorlddrico 1 N y se agito a TA durante 15 min. La solucion formada se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo sucesivamente dos veces con acido clorlddrico 1 N, dos veces con solucion saturada de carbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 370 mg (57 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (Procedimiento 5): Rt = 5 min; m/z = 597 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,29 - 2,42 (m, 1H), 2,43 - 2,57 (m, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,31 - 3,44 (m, 4H), 4,20 (c, 2H), 4,41 (c, 2H), 6,47 - 6,60 (m, 1H), 6,94 - 7,07 (m, 3H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 29
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen225
F
A una solucion de 90 mg (0,17 mmol) de 3-[2-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 16 en DMF (2 ml) se anadieron 254 mg (0,18 mmol) de (bromometil)ciclopropano, 47 mg de carbonato de potasio y 3 mg de yoduro de potasio. A continuacion, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 5 h. Despues de enfriar a TA, se anadio agua y el precipitado formado se separo por filtracion. El solido se lavo sucesivamente con agua y MTBE y se seco a presion reducida a 50 °C. El solido se disolvio en diclorometano y se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 70/1). El producto resultante se seco a alto vado. Esto proporciono 67 mg (66 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,17 min; m/z = 577 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 0,34 - 0,50 (m, 4H), 1,14 - 1,26 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 30
1-[3-(Ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo- 5 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
-O
H3Cv.
N
o^""N
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O
O
O
N
\-J/ \
H3C F^— F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 29. Partiendo de 133 mg (75 % de pureza, 0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14 y 29 mg (0,18 mmol) de 10 (bromometil)ciclopropano, se obtuvieron 69 mg (56 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,16 min; m/z = 557 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,42 - 0,49 (m, 2H), 1,16 - 1,26 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,59 -7,62 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
15 Ejemplo 31
3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
-O
imagen227
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 29. Partiendo de 120 mg (0,23 20 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 17 y 34 mg (0,25 mmol) de (bromometil)ciclopropano, se obtuvieron 89 mg (62 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,17 min; m/z = 577 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,41 - 0,49 (m, 2H), 1,14 - 1,27 (m, 4H), 3,38 (s,
3H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,22 (s ancho, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 32
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo- 5 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemate)
imagen228
F
Se cargaron inicialmente 100 mg (0,23 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 16 en 2,4 ml de DMF y se anadieron 32 mg (0,21 mmol) de 2-(bromometil)oxetano, 53 mg (2 mmol) de carbonato de potasio y 3 mg (0,02 10 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h. A continuacion, se anadio 1 equivalente adicional de 2-(bromometil)oxetano a TA y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y el precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a presion reducida a 50 °C. El solido se disolvio en diclorometano y se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (diclorometano/metanol 70:1). Esto proporciono 56 mg (50 % del valor 15 teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,09 min; m/z = 593 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,23 (t, 3H), 2,10 - 2,22 (m, 1H), 2,25 - 2,38 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,39 - 3,48 (m, 1H), 3,73 (c, 1H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,98 (m, 1H), 4,11 - 4,17 (m, 1H), 4,21 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
20 Ejemplo 33
1-(3-Ciclobutil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C\
N'
O^'N
// \
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3
O
N
W ^
H3C
F—)—F F
Se cargaron inicialmente 39 pl (0,49 mmol) de ciclobutanol y 130 mg (0,49 mmol) de trifenilfosfina en atmosfera de 25 argon en THF (2,5 ml), se anadieron lentamente gota a gota 98 pl (0,49 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y despues 100 mg (0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-
2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla se concentro y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 46 mg (41 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,16 min; m/z = 557 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,72 - 1,91 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,47 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 2,75 - 2,87 (m, 2H), 3,31 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,20 (c, 2H), 4,78 -4,88 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,24 -7,29 (m, 2H), 7,33 -7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
1-(3-Isopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 33. Partiendo de 100 mg (0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14 y 38 pl (0,49 mmol) de 2-propanol, despues de purificacion 15 adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 38 mg (34 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 545 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,45 (d, 6H), 2,46 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,31 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,20 (c, 2H), 4,54 - 4,65 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,22 - 7,29 20 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).
1-(3-Ciclopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
Ejemplo 34
imagen230
F
Ejemplo 35
imagen231
F
25 Se cargaron inicialmente 250 mg (0,49 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-
(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14, 85 mg (0,99 mmol) de acido ciclopropilboronico y 0,41 ml (2,98 mmol) de trietilamina en diclorometano (4 ml). Se anadio tamiz molecular (3A) y 271 mg (1,49 mmol) de acetato de cobre (II) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 dfas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo dos veces con acido clorlddrico 1 M, una vez con solucion saturada de
5 bicarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de
magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 155 mg (56 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,06 min; m/z = 543 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,86 - 0,92 (m, 2H), 0,99 - 1,06 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, oculto 10 parcialmente por la senal de DMSO), 2,87 - 2,95 (m, 2H), 3,31 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 4,20 (c,
2H), 5,08 (s, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,32 - 7,43 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo 36
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
15
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N
C
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F
A una solucion de 250 mg (0,76 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 34A en 10 ml de DMF se anadieron 211 mg (0,83 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, 209 mg (1,51 mmol) de carbonato de potasio y 13 mg (0,08 mmol) de yoduro de potasio y la mezcla se agito a 60 °C durante 3 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo 20 con agua y el precipitado formado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y MTBE y se seco a alto vado a 50 °C durante toda la noche. Esto proporciono 42 mg (11 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
25 Ejemplo 37
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
5
10
15
20
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imagen235
F
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,63 mmol) de 2,4-dioxo-1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 26A en 8 ml de DMF. Se anadieron 190 mg (0,70 mmol) de 1- (bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, 175 mg (1,27 mmol) de carbonato de potasio y 10,5 mg (63 pmol) de yoduro de potasio y la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 5 h. Despues de enfriar a TA se anadio agua a la mezcla. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con un poco de agua y MTBE y se seco en una cabina de secado a 50 °C. El producto resultante se disolvio en un poco de DMF y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 111 mg (35 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,13 min; m/z = 509 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,88 (d, 2H).
Ejemplo 38
1-(3-Metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen236
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 25. Partiendo de 91 mg (0,18 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 36 y 101 mg (0,36 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo, se obtuvieron 57 mg (52 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 585 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,86 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 39
1-[1-(Ciclopropilmetil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se hicieron reaccionar 91 mg (0,18 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 36 de forma analoga al Ejemplo 29 con 26 mg (0,19 mmol) de (bromometil)ciclopropano. Despues de un tiempo de reaccion de 2 h, se 5 anadieron 24 mg (0,17 mmol) adicionales de (bromometil)ciclopropano y la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 1 h adicional. El producto se precipito mediante la adicion de agua y se separo por filtracion. Despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 70:1), se obtuvieron 51 mg (51 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,13 min; m/z = 557 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 0,36 - 0,42 (m, 2H), 0,42 - 0,50 (m, 2H), 1,14 - 1,20 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 4,19 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 4H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 40
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HsC.
N-
O^O
V \
O
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3
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O
H3C F^—F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1, con un tiempo de reaccion de 2 h. Partiendo de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 28A y 168 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- 20 (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 288 mg (93 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,10 min; m/z = 504 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 3H), 7,43 -7,48 (m, 1H), 7,58 -7,62 (m, 1H), 7,63 -7,66 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 41
25 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C\
//
O^""0
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Cl F^—F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 2 h. Partiendo de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 28A y 181 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- 5 (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 263 mg (79 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,11 min; m/z = 523 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,23 (t, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 42
10 1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3--benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
H3C\
N^\ //
O^O
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imagen243
3
F
Procedimiento A Una solucion de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 28A y 475 mg (1,81 mmol) de trifenilfosfina en 15 THF/DMF 1:1 (7,6 ml) en atmosfera de argon se enfrio a -30 °C. Se anadieron gota a gota 238 pl (1,20 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y despues se anadio gota a gota una solucion de 146 mg (0,69 mmol) de (1S)-4- (trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14a en aproximadamente 1 ml de THF. La mezcla de reaccion se calento a TA y se agito a TA durante 30 min. Para el procesamiento, la mezcla se enfrio a 0 °C, se mezclo con 5 ml de acido clorhndrico 1 M, se calento a TA y se agito durante 30 min. La mezcla se extrajo despues con acetato de etilo. La 20 fase organica se lavo dos veces con acido clorhftdrico 1 M y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a extraccion con agitacion con etanol y el solido precipitado se separo por filtracion con succion y se descarto. El filtrado se concentro, se disolvio en un poco de diclorometano y se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 120:1^ 20:1).Esto proporciono 135 mg (43 % del valor teorico) del compuesto del tftulo con una pureza de 25 aproximadamente el 95 %.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,13 min; m/z = 516 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,37 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,48 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 3,22 - 3,30 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal del agua), 3,38 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,34 -6,56 (m, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 3H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55 -7,64 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).
En un experimento analogo, fue posible aislar una fraccion con el 99 % de pureza. Para este lote, la rotacion optica espedfica medida fue:
Rotacion optica espedfica: ao20 = +132,9°, (cloroformo, c = 0,395 g/100 ml).
Procedimiento B: Se cargo inicialmente una solucion de 5,0 g (15.1 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo, 6,73 g (25,7 mmol) de trifenilfosfina y 3,66 g (18,1 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14a en atmosfera de argon en 240 ml de DMF/THF 2:1 (v/v) y se enfrio a -15 °C. Se anadieron lentamente gota a gota 4,76 ml (24,15 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reaccion no sobrepasara -10 °C. Al finalizar la adicion, la mezcla se agito a -10 °C durante 1 h adicional, despues se calento a TA y se vertio en 1,3 l de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 300 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (18 g) se purifico en dos etapas de cromatograffa: en primer lugar usando una columna de 200 g de gel de sflice con diclorometano / acetona 97,5:2,5 como eluyente. Las fracciones que conteman productos resultantes se concentraron y el residuo se aplico de nuevo a una columna de 200 g de gel de sflice. Se usaron 2,5 l de ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente para eluir impurezas adicionales, despues el producto deseado se eluyo a partir de la columna con diclorometano / metanol 95: 5. Esto proporciono 3,40 g (44 % del valor teorico) del compuesto del tftulo con una pureza de aproximadamente el 95 % (el analisis por RMN mostro aproximadamente el 5 % de acetato de etilo).Se obtuvieron 920 mg adicionales por medio de una nueva purificacion de una fraccion mixta. Rendimiento total:4,32 g (56 % del valor teorico)
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,15 min; m/z = 516 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, C02Ch): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,37 -2,49 (m, 1H), 2,59 (dtd, 1H), 3,14 (dt, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 4,29 (c, 2H), 6,54 - 6,68 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 43
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3--benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1S)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero S)
imagen244
CH
3
Se cargaron inicialmente 1,00 g (3,02 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A, 732 mg (3,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 15A y 1.35 g (5,13 mmol) de trifenilfosfina en 9 ml de tHf y 18 ml de DMF y se anadieron gota a gota 951 pi (4,83 mmoi) de azodicarboxilato de diisopropilo a TA. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h. Para el procesamiento, se anadieron 5 ml de acido clorlddrico 1 N a la mezcla de reaccion con refrigeracion con hielo y la mezcla se agito durante 10 min. La mezcla se extrajo despues con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con acido clorddrico 1 N, dos veces con solucion 1 M de carbonato de sodio y una vez con una solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en un
evaporador rotatorio. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 590 mg (38 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 516 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,33 - 2,50 (m, 1H), 2,51 - 2,67 (m, 1H), 3,14 (dt, 1H), 3,39 - 5 3,52 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,29 (c, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 - 7,35 (m,
2H), 7,49 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
HPLC analftica quiral (procedimiento 27):Rt = 9,94 min; aproximadamente el 93 % de ee Ejemplo 44
1-(3-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
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// \
imagen246
3
H3C f^—F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 5 h. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 30A y 161 mg (0,64 mmol) de bromuro de 2-metil-3- 15 (trifluorometil)bencilo, se obtuvieron 192 mg (64 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 518 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 45
20 3-(2,3-Diclorobencil)-1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 5 h. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 25 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 30A y 124 mg (0,64 mmol) de 1,2-dicloro-3-
(clorometil)benceno, se obtuvieron 220 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,09 min; m/z = 504 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,30 -7,36 (m, 1H), 7,41 -7,50 (m, 2H), 7,56 -7,60 (m, 1H), 7,63 -7,66 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
5 Ejemplo 46
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H
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N
O
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V %
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,58 10 mmol) de 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 30A y 174 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 209 mg (67 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 538 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,42 - 15 7,56 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 47
1-(3-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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O
V \
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CH3
O
N
\-J/ %
F
F-
F
F
20 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 30A y 163 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 159 mg (52 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 48
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 5 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C\
N-
O^""S
V \
O
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3
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O
JTS
H3C f^—f
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del t^tulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 500 mg (1,44 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31A y 400 mg (1,58 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 392 mg (50 10 % del valor teorico) del compuesto del tftuio.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,11 min; m/z = 520 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,45 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,88 - 7,91 (m, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 49
15 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H,C
3 \
N
O' S
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3
O
N
Cl F—)—F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 184 mg (0,53 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo 20 del Ejemplo 31A y 159 mg (0,58 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 216 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 540 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,56 -7,61 (m, 2H), 7,78 -7,82 (m, 1H), 7,88 -7,90 (m, 1H), 8,51 (s, 1H).
Ejemplo 50
3-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HC
3 \
N
O
\\ //
S
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3
O
N
O
\-J/ \
F—k F
F F
5 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,53 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31A y 149 mg (0,58 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 241 mg (87 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 524 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).
Ejemplo 51
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
HC
3 \
N
O' S
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3
O
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15
F
\ F F
Se cargaron inicialmente 8,00 g (23,03 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31A, 5,12 g (25,33 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14A y 10,27 g (39,15 mmol) de trifenilfosfina en 317 ml de THF y 317 ml de DMF y se enfrio a 5 °C. Se anadieron en porciones 7,25 ml (36,85 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. Se retiro el bano de refrigeracion y 20 la mezcla se agito a TA durante 1 h. Para el procesamiento, se anadieron 200 ml de acido clorhndrico 1 N y la mezcla se agito vigorosamente durante 5 min. Se anadieron 400 ml de acetato de etilo. Despues de agitar vigorosamente durante 10 minutos, la fase organica se retiro. La fase acuosa se extrajo una vez con 400 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con 100 ml cada vez de una solucion saturada de carbonato de sodio, despues con 100 ml de solucion saturada de cloruro de sodio, despues se secaron sobre sulfato de sodio y se 25 concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se mezclo con 400 ml de MTBE y se agito con enfriamiento con un bano de hielo durante 30 min. El solido precipitado se retiro por filtracion con succion y se lavo dos veces con MTBE fno. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida
(ciclohexano/acetato de etilo 1:2 ^ 1:4).El producto obtenido de este modo se recristalizo a partir de acetonitrilo y se seco a alto vado. Esto proporciono 6,3 g (50 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,18 min; m/z = 532 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,37 - 2,49 (m, 1H), 2,53 - 2,65 (m, 1H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 5 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,29 (c, 2H), 6,56 - 6,68 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 3H), 7,44 (s,
1H), 7,47 - 7,54 (m, 1H), 8,29 (s, 1H).
Ejemplo 52
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
10
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F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,56 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 59A y 168 mg (0,61 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 241 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt= 1,11 min; m/z = 550 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 53
3-[2-Metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- 20 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen261
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 500 mg (1,39 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 59A y 389 mg (1,53 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 571 mg (77 25 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 54
5 3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se hicieron reaccionar 153 mg (0,42 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 59A de forma analoga al Ejemplo 37 con 198 mg (65 % de 10 pureza, 0,47 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno (preparacion: vease el documento WO 2004/52858, pagina 149, Ejemplo 176). Para el procesamiento, la mezcla de reaccion enfriada a TA se mezclo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se agito con MTBE y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con MTBE y se seco a alto vado. Esto proporciono 15 109 mg (46 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,14 min; m/z = 550 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,21 (s ancho, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 55
20 3-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen263
3
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,56 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo 25 del Ejemplo 59A y 158 mg (0,61 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 247 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 56
5 3-(2,3-Diclorobencil)-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
imagen264
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,56 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo 10 del Ejemplo 59A y 120 mg (0,61 mmol) de 1,2-(dicloro)-3-(clorometil)benceno, se obtuvieron 230 mg (78 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,09 min; m/z = 520 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,43 (s, 1H).
15
Ejemplo 57
2,4-Dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen265
F
20 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 8, con un tiempo de reaccion de 2 dfas. Partiendo de 190 mg (0,51 mmol) de 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 21A y 310 mg (1,03 mmol) de 1,3,3-trimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona del Ejemplo 68A, despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 98:2), se obtuvo un total de 169 mg (60 % del valor 25 teorico) del compuesto del tttulo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,20 - 1,25 (m, 3H), 1,29 (s, 6H), 2,38 -2,43 (m, 1H), 2,44 -2,48 (m, 1H,
oculto parcialmente por la senal de DMsO), 3,03 - 3,13 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,23 - 3,29 (m, 1H, oculto parcialmente
por la senal del agua), 4,18 (c, 2H), 6,33 -6,56 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 -7,45 (m, 2H), 7,45 -7,57 (m, 3H), 8,33 (s,
5 1H).
Ejemplo 58
2,4-Dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen266
3
F
10 Se cargaron inicialmente 700 mg (1,96 mmol) del compuesto del Ejemplo 59A, 515 mg (2,55 mmol) de (S)-4- trifluorometilindan-1-ol del Ejemplo 14A y 1,54 g (5,88 mmol) de trifenilfosfina en 20 ml de THF y 20 ml de DMF a -15 °C y se anadieron gota a gota 1,12 ml (5,68 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. Para el procesamiento, la mezcla se enfrio de nuevo a -15 °C, se mezclo con 30 ml de acido clorhndrico 1 N, se agito a TA durante 10 min y despues se enfrio con acetato de etilo. La fase organica se lavo dos 15 veces con acido clorhndrico 1 N, una vez con solucion 1 M de carbonato de sodio y una vez con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 725 mg (68 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,18 min; m/z = 542 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 1,35 (s,, 3H), 1,36 (s,, 3H), 2,37 -2,50 (m, 1H), 2,58 (dtd, 1H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s ancho, 1H), 4,29 (c, 2H), 6,54 - 6,68 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,16 (s ancho, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).
Ejemplo 59
3-[2-Metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4- 25 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
CH
O.
-CH,
H3C
imagen267
H3C
F F
Se cargaron inicialmente 125 mg (0,35 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 64A en 3 ml de DMF. Se anadieron 97 mg (0,38 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, 97 mg (0,70 mmol) de carbonato de potasio y 6 mg (0,04 mmol) de 5 yoduro de potasio y la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA se anadio agua a la mezcla. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con un poco de agua y ciclohexano y se seco en una cabina de secado a 50 °C. Esto proporciono 134 mg (90 % de pureza, 65 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,16 min; m/z = 530 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,09 (s, 10 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 60
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
CH
O
CH
H3C
imagen268
Cl M—F
F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 59. Partiendo de 125 mg (0,35 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 64A y 105 mg (0,38 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 182 mg (85 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,16 min; m/z = 550 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 61
3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se cargaron inicialmente 125 mg (0,35 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 64A en DMF (3 ml). Se anadieron 161 mg (65 % de pureza, 0,38 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno, 96 mg (0,70 mmol) de carbonato de potasio y 6 mg 5 (0,03 mmol) de yoduro de potasio. A continuacion, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 2 h.
La mezcla enfriada a TA se mezclo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se agito con ciclohexano/acetato de etilo y el solido precipitado se separo por filtracion con succion y se seco a presion reducida. Esto proporciono 133 mg (62 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
10 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,16 min; m/z = 550 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,22 (s ancho, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 - 7,68 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 62
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
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F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 1 h. Partiendo de 105 mg (0,29 mmol) de 1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 72A y 88 mg (0,32 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- 20 (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 133 mg (74 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,98 min; m/z = 552 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 63
25 1-[3-Hidroxi-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (racemato)
imagen271
imagen272
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 45 min. Partiendo de 200 mg (0,48 mmol) de 1-[3-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 69A y 134 mg (0,53 mmol) de 1-(bromometil)-2- 5 metil-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de HPLC (procedimiento 8), se obtuvieron 76 mg (26 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,11 min; m/z = 585 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,67 - 7,71 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
10 Ejemplo 64
1-[3-Fluoro-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (racemato)
imagen273
imagen274
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 15 45 min. Partiendo de 90 mg (0,21 mmol) de 1-[3-fluoro-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 73A y 60 mg (0,23 mmol) de 1-(bromometil)-2- metil-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de HPLC (procedimiento 8), se obtuvieron 97 mg (72 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,24 min; m/z = 588 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 65
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen275
imagen276
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 1 h. Partiendo de 120 mg (0,33 mmol) de 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 63A y 101 mg (0,37 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- 5 (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 177 mg (90 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 548 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,69 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 66
10 1-(1'-Metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen277
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 1,5 h. Partiendo de 120 mg (0,33 mmol) de 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4- 15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 63A y 94 mg (0,37 mmol) de 1-(bromometil)-2- metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 140 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 528 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,26 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 20 7,44 (dd, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
Ejemplo 67
1-(1'-Metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
O,
H3C\ J—\ /
^ // N
O
imagen278
imagen279
y
O
imagen280
-CH,
O
O
imagen281
Se cargaron inicialmente 8,00 g (22,5 mmol) de 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 63A, 5,46 g (27,0 mmol) de (1S)-4- (trifluorometM)indan-l-ol (del Ejemplo 14a) y 10,0 g (38,26 mmol) de trifenilfosfina a TA en atmosfera de argon en 5 THF/DMF 1:1 (215 ml). A esta mezcla se anadieron gota a gota, con agitacion, 7,09 ml (36,02 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. Despues de 1 h, se anadieron 1,2 g (4,51 mmol) adicionales de trifenilfosfina y 0,89 ml (4,51 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1,5 h adicionales. Con refrigeracion con hielo, la mezcla se mezclo con 10 ml de acido clorhndrico 1 M; despues se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con acido clorhndrico 1 M, despues dos veces con 10 una solucion saturada de carbonato de sodio y una vez con una solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agito con 100 ml de MTBE y se dejo reposar durante toda la noche. El solido formado se retiro por filtracion y se descarto. El filtrado se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se recogio en un poco de diclorometano y se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:2).Esto proporciono 7,81 g (59 % del valor teorico, 92 % de 15 pureza por RMN) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 4):Rt = 2,49 min; m/z = 540 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CO2CI2): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 2,35 - 2,49 (m, 1H), 2,51 - 2,66 (m, 1H), 3,05 - 3,21 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,39 - 3,54 (m, 1H), 4,28 (c, 2H), 6,54 - 6,67 (m, 1H), 6,80 (s ancho, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,24 - 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).
20 Rotacion optica espedfica: ao20 = +131,7°, (cloroformo, c = 0,405 g/100 ml).
Ejemplo 68
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etilo
O.
imagen282
H3C
O^'N
H
imagen283
CH,
N >=O
ci ArF
F F
imagen284
A una solucion de 629 mg (1,83 mmol) de 1-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 65A en 10 ml de DMF se anadieron 551 mg (2,02 mmol) de 1-
(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, 506 mg (3,66 mmol) de carbonato de potasio y 30 mg (0,18 mmol) de yoduro de potasio y la mezcla se agito a 60 °C durante 1,5 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo con agua y el precipitado formado se separo por filtracion con succion y se lavo con agua. El producto bruto obtenido de este modo se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (diclorometano/metanol, 5 98:2).Esto proporciono 371 mg (88 % de pureza, 33 % del valor teorico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; EM (ESIpos):m/z = 536 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 6H), 4,19 (c, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,61 (s, 1H).
10 Ejemplo 69
1-(1-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen285
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 15 2 h. Partiendo de 200 mg (0,53 mmol) de 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 66A y 162 mg (0,59 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 228 mg (71 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,18 min; m/z = 564 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,19 (c, 2H), 5,12 (s, 20 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo 70
1-(1-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen286
25 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de
2 h. Partiendo de 200 mg (0,53 mmol) de 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 66A y 149 mg (0,59 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 253 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,22 min; m/z = 544 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (c, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Ejemplo 71
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HsC.
IN
IN
•N
V %
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CH3
N
O
\-J/ ^
10
15
Cl F—i—F
F
Se cargaron inicialmente 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 74A en 6,5 ml de DMF. Se anadieron 155 mg (0,56 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, 142 mg (1,03 mmol) de carbonato de potasio y 9 mg (52 pmol) de yoduro de potasio y la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 5 h. Despues de enfriar a TA se anadio agua a la mezcla. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con un poco de agua y MTBE y se seco en una cabina de secado a 50 °C. Esto proporciono 149 mg (95 % de pureza, 54 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,03 min; m/z = 508 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,21 (c, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,99 - 8,02 (m, 1H), 8,31 - 8,33 (m, 1H), 8,61 (s, 1H).
20 Ejemplo 72
1-(1-Metil-1H-benzotriazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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^ ^'CH,
O. ^ 3
V -O
r
N
)rN
O
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O
w \
H3C F-
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 71. Partiendo de 162 mg (0,51
mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 74A y 143 mg (0,56 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 152 mg (59 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 488 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,47 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 4,20 (c, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,32 - 8,34 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 73
3-(2,3-Diclorobencil)-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O /—CH,
HC
3 \
N'
N-
\\ //
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r
N
NO
O
O
N
w ^
10
Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 71. Partiendo de 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 74A y 136 mg (0,56 mmol) de bromuro de 2,3-diclorobencilo, se obtuvieron 188 mg (74 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,99 min; m/z = 474 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Ejemplo 74
3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato 20 de etilo
HC
3 \
N'
■N
V %
f
N
O
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3
N
V
V %
F
F-
F
Cl
Se cargaron inicialmente 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 74A en DMF (6 ml) y se anadieron 238 mg (65 % de pureza, 0,56 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno, 142 mg (1,03 mmol) de carbonato de potasio y 8 mg 25 (0,05 mmol) de yoduro de potasio. A continuacion, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 5 h.
La mezcla enfriada a TA se mezclo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y se concentraron. El residuo se agito con ciclohexano/acetato de etilo y el solido precipitado se separo por filtracion con succion y se seco a presion reducida. Esto proporciono 115 mg (43 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,02 min; m/z = 508 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,21 (c, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,23 (s ancho, 2H), 7,36 - 7,41 5 (m, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 75
1-(1-Metil-1H-indazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3Cn
N
N-
^ //
/
N
O
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imagen293
H3C
F
F
10 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 2 h. Partiendo de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 75A y 177 mg (0,70 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 254 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 487 (M+H)+.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 76
1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo (enantiomero R)
H3C\
N^ // N
imagen294
imagen295
F
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 75A y 500 mg (1,90 mmol) de trifenilfosfina en THF/DMF 1:1 (8,4 ml) en atmosfera de argon y se enfriaron a -30 °C. Se anadieron gota a gota 257 ml (1,27 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y una solucion de 154 mg (0,76 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14A en 1 ml de THF. La mezcla
de reaccion se agito a TA durante 16 h. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se enfrio a -40 °C, se mezclo con acido clorlddrico 1 M, se calento a TA y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo sucesivamente dos veces con acido clorlddrico 1 M y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 5 142 mg (43 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,11 min; m/z = 499 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, COCla):8 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,40 - 2,52 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,35 (c, 2H), 6,61 - 6,77 (m, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 3H, oculto parcialmente por la senal de CDCla), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).
10 Rotacion optica espedfica: ao20 = +146,6°, (cloroformo, c = 0,405 g/100 ml).
Ejemplo 77
1-(1-Metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HC
3 \
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V %
imagen297
3
H3C F^— F
F
15 Se cargaron inicialmente 1,00 g (3,18 mmol) de 1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 76A en DMF (8 ml) y se anadieron 886 mg (3,50 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, 879 mg (6,36 mmol) de carbonato de potasio y 53 mg (0,32 mmol) de yoduro de potasio. A continuacion, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 5 h. La mezcla enfriada a TA se mezclo con agua y el precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con etanol/MTBE y se 20 seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 1,06 g (68 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,93 min; m/z = 487 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,32 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 78
25 3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HC
3 \
N
K
/=
o ^CH3
Vo
/ o
N
O
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F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 77. Partiendo de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 76A y 295 mg (65 % de pureza, 0,70 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 82 mg (26 5 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,97 min; m/z = 507 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 79
10 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 77. Partiendo de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 76A 15 y 191 mg (0,70 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 153 g (47 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,97 min; m/z = 507 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
20 Ejemplo 80
1-(1-Etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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F
CH
C
3
N
N
O
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O
O
imagen301
O
H3C /\~F F F
Se cargaron inicialmente 122,5 mg (0,37 mmol) de 1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 46A y 103 mg (0,41 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benceno en DMF (4 ml) y se anadieron 103 mg (0,74 mmol) de carbonato de potasio y 6 mg (0,04 5 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 5 h, despues se llevo a TA y se mezclo con agua. El precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y MTBE y se seco a presion reducida a 50 °C durante toda la noche. Esto proporciono 38 mg (19 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,97 min; m/z = 501 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,33 (c, 2H), 5,09 (s, 10 2H), 7,31 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 81
1-(-2-Carbamoil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
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imagen303
F
15 Se cargaron inicialmente 158 mg (0,44 mmol) de 1-(2-carbamoil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 81A en DMF (3 ml) y se anadieron 123 mg (0,48 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, 122 mg (0,88 mmol) de carbonato de potasio y 7 mg (0,04 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 80 °C durante 1 h. La mezcla enfriada se mezclo con agua y el solido precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua. El filtrado remanente se extrajo dos 20 veces con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se separaron por filtracion y se concentraron. El residuo se combino con el solido aislado previamente y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 131 mg (54 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,98 min; m/z = 530 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,47 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 4,16 25 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,53 - 7,63 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (s
ancho, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,32 (br, s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 82
O,
CH
3
r\ //
\
CH
3
imagen304
O
Cl F-
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del fftulo fueron analogas al Ejemplo 80. El tiempo de reaccion fue de 1 h. Partiendo de 150 mg (0,47 mmol) de 1-(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 82A y 143 mg (0,52 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, 5 despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 98:2) se obtuvieron 1l0 mg (44 % del valor teorico) del compuesto del fftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,92 min; m/z = 507 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
10 Ejemplo 83
1-(1-Etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
H
N
3
^ //
HC" N
O.
imagen305
3
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F
O
F
FF
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 117A en DMF (7 ml) y se mezclaron con 165 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, 161 mg (1,17 mmol) de carbonato de potasio y 10 mg (0,06 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 5 h. La mezcla enfriada se mezclo con agua y el solido precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua. El solido se disolvio en diclorometano y se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (diclorometano/metanol 30:1). 20 Esto proporciono 153 mg (50 % del valor teorico) del compuesto del fftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,85 min; m/z = 519 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,28 (c, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 2H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 8,44 - 8,50 (m, 1H).
Ejemplo 84
25 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
carboxilato de etilo
O
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CH
'3
H
yp~
/=
3
N
H3C
N
O
hvji
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 83. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-etil-2-metil-1H-bencimidiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del 5 Ejemplo 117A y 175 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 114 mg (36 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,89 min; m/z = 535 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,27 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
10 Ejemplo 85
1-(-2-Ciclohexil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 83. Partiendo de 200 mg (0,50 15 mmol) de 1-(1-ciclohexil-2-metil-1H-bencimidiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 118A y 142 mg (0,55 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 90 mg (30 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,05 min; m/z = 573 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,34 - 1,57 (m, 3H), 1,67 - 1,75 (m, 1H), 1,82 - 1,92 (m, 4H), 20 2,10 - 2,23 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,26 - 4,37 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 -
7,45 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo 86
imagen308
'3
F F
CH
3
H3C'
‘r\ //
imagen309
CH
O
O
Cl F—7—F
F
La preparacion del compuesto del tftulo fue analoga al Ejemplo 83. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1- isopropil-1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 51A y 175 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de 5 cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 50:l), se obtuvieron 64 mg (19 % del valor teorico) del compuesto
del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,05 min; m/z = 535 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 4,19 (c, 2H), 4,82 (spt, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
10
Ejemplo 87
3-(2,3-Diclorobencil)-1-(1-isopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O.
CH
CH
3
H3C 'N^ /)~h
N
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3
O
Cl Cl
La preparacion del compuesto del tftulo fue analoga al Ejemplo 83. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1- 15 isopropil-1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 51A y 154 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2,3-diclorobenceno, despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 50:1), se obtuvieron 83 mg (28 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 501 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 4,19 (c, 2H), 4,82 (spt, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,26 20 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,49 (s, 2H).
Ejemplo 88
CM
/
N
O
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imagen312
Cl F-
F
F
La preparacion del compuesto del tftulo fue analoga al Ejemplo 83, usando 200 mg (0,56 mmol) de 1-(1-ciclobutil- 1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 41A y 169 mg (0,62 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se mezclo 5 con agua y el precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y MTBE y se seco a 50 °C a presion reducida durante toda la noche. El solido se purifico por medio de cromatografta ultrarrapida (diclorometano/metanol, 70:1). Las fracciones que conteman producto se concentraron y el residuo se sometio a extraccion con agitacion en etanol, se retiro por filtracion, se lavo con etanol y se seco a alto vado. Esto proporciono 141 mg (42 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
10 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,06 min; m/z = 547 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,86 - 1,96 (m, 2H), 2,56 (s, 4H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 4,20 (c, 2H), 5,04 (quin, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 89
15 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
// %
H3C
O
/=
—N
M
O
V
O
O
^ a
Cl A-F
F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 80. Partiendo de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 75A y 20 191 mg (0,70 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 228 mg (67 % del valor
teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 507 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,74 - 7,84 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
25 Ejemplo 90
1-(1-Etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H,
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. Partiendo de 122,5 mg (0,37 5 mmol) de 1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 46A y 105 mg (0,41 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 73 mg (35 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,92 min; m/z = 505 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 4,33 (c, 2H), 5,21 (s ancho, 2H), 10 7,22 (d, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 7,67 (c, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,84 - 7,90 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Ejemplo 91
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H
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\\ //
'N
/
N
O
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3
N
Cl F—)—F
F
15 La preparacion del compuesto del tttulo fue analoga al Ejemplo 80. Partiendo de 122,5 mg (0,37 mmol) de 1-(1-etil- 1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 46A y 112 mg (0,41 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de HPLC ultrarrapida (diclorometano/metanol 30:1), se obtuvieron 52 mg (27 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt= 1,01 min; m/z = 521 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 4,20 (c, 2H), 4,34 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 92
imagen316
Cl
F F
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,56 mmol) de 1-(1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 56A en 7,1 ml de DMF. Se anadieron 156 mg (1,13 mmol) de carbonato de potasio, 9 mg (0,05 mmol) de yoduro de potasio y 261 mg (65 % de pureza, 0,62 mmol) de 15 (bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno y la mezcla se calento a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion enfriada se mezclo con agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se agito en etanol y el solido precipitado se retiro por filtracion con succion y se seco en la bomba de alto vado. Esto proporciono 137 mg (44 % del valor teorico) del compuesto del tftulo. El filtrado se concentro y el residuo se purifico 10 por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol, 50:1). De este modo fue posible aislar 56 g adicionales del compuesto del tftulo (rendimiento total: 61 % del valor teorico).
CL-EM (procedimiento 3): Rt= 1,29 min; m/z = 547 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,40 - 0,48 (m, 2H), 0,51 - 0,58 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,27 - 1,37 (m, 1H), 4,14 - 4,24 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 - 7,68 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,43 (s, 15 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 93
1-(1-Isopropil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
CH
3
H3C'
rx //
^N
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imagen318
20 La preparacion del compuesto del tftulo fue analoga al Ejemplo 80. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1- isopropil-1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 51A y 162 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de HPLC ultrarrapida (diclorometano/metanol 50:1), se obtuvieron 90 mg (29 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
25 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,04 min; m/z = 515 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,82 (spt, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,32 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,48 (d, 2H).
Ejemplo 94
1-(1,3-Dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
-CH,
H3C\
N
SN
//"N O
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CH
H3C F-
F
F
5 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 2 h. Partiendo de 160 mg (0,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A y 117 mg (0,46 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 195 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 553 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 95
3-[3-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
15
imagen320
imagen321
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 2 h. Partiendo de 160 mg (0,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A y 194 mg (65 % de pureza, 0,46 mmol) de 1- (bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno (preparacion: vease el documento WO 2004/52858, pagina 149, 20 Ejemplo 176), despues de purificacion adicional por medio de cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol 250:1), se obtuvieron 120 mg (50 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 573 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,21 (s ancho, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
25 Ejemplo 96
3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HC
3 \
N
O*S
//
O
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N
\
CH,
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Cl F-
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. Partiendo de 160 mg (0,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- 5 carboxilato de etilo del Ejemplo 87A y 126 mg (0,46 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 167 mg (69 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 573 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
10 Ejemplo 97
1-(1,3-Dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen324
3
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 42 (procedimiento A).Partiendo 15 de 200 mg (0,52 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A y 127 mg (0,63 mmol) de (1S)-4-(troclorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14A, se obtuvieron 149 mg (50 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,15 min; m/z = 565 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,35 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,48 (m, 1H, oculto parcialmente 20 por la senal de DMSO), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,22 - 3,27 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,31 - 6,59 (m, 1H), 7,09 - 7,31 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
Ejemplo 98
1-(1,3-Benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen325
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 80. Partiendo de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 88A y 175 mg (0,69 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 204 mg (65 % del valor teorico) 5 del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 490 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
Ejemplo 99
10 1-(4-Metilquinolin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C
imagen326
N
imagen327
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 80. Partiendo de 200 mg (0,61 mmol) de 1-(4-metilquinolin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 93A y 171 mg (0,67 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 230 mg (75 % del valor teorico) 15 del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,13 min; m/z = 498 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,81 (m, 1H), 8,22 - 8,27 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
20 Ejemplo 100
1-(1-Metil-2-oxo-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O
H,C 3 \
N
O
^ //
imagen328
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. El tiempo de reaccion fue de 16 h. Partiendo de 200 mg (0,57 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 92A y 161 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- 5 (trifluorometil)benceno, se obtuvieron 255 mg (85 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,07 min; m/z = 518 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal de agua), 4,20 (c, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).
10 Ejemplo 101
1-(1-Metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
O
imagen329
3
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 67. Partiendo de 200 mg (0,56 15 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de
etilo del Ejemplo 92A y 140 mg (0,69 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del ejemplo 14A, despues de purificacion por medio de HPLC (procedimiento 8), se obtuvieron 160 mg (51 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,07 min; m/z = 530 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, CDCla):8 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,37 - 2,48 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 4,36 (c, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,61 - 6,73 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 3H, oculto parcialmente por la senal de CHCh), 7,47 (d, 1H), 8,26 - 8,30 (m, 1H).
Rotacion optica espedfica: ao20 = +124,4°, (cloroformo, c = 0,360 g/100 ml).
Ejemplo 102
25 3-(2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H,C
3 \
O
imagen330
H3C
O
imagen331
O
O
N
O
W ^
H3C F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 80. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 91A y 162 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, se obtuvieron 267 mg (89 5 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 516 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplo 103
10 1-(1-Metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen332
3
F
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 91A y 475 mg (1,81 mmol) de trifenilfosfina en THF/DMF 1:1 15 (7,6 ml) en atmosfera de argon. Se anadieron gota a gota 235 ml (1,16 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y
despues 141 mg (0,69 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 14A. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. Para el procesamiento, la mezcla se mezclo con acido clorhftdrico 1 M y se diluyo con acetato de etilo y las fases se separaron. La fase organica se lavo sucesivamente dos veces con acido clorhftdrico 1 M y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo 20 se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 125 mg (40 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,09 min; m/z = 528 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla):8 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,38 - 2,50 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 2,67 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 4,36 (c, 2H), 6,62 25 - 6,74 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).
5
Rotacion optica espedfica: ao20 = +128,5°, (cloroformo, c = 0,415 g/100 ml).
Ejemplo 104
1-(6-Fluoro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen333
3
F
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,55 mmol) de 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 95A y 434 mg (1,66 mmol) de trifenilfosfina en THF/DMF 1:1 (7,3 ml) en atmosfera de argon y se enfrio a -30 °C. Se anadieron gota a gota 218 pl (1,10 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, despues una solucion de 134 mg (0,66 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-ol del 10 Ejemplo 14A en 3 ml de THF. La mezcla de reaccion se calento a TA y se agito a TA durante 30 min. Para el procesamiento, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se mezclo con 5 ml de acido clorddrico 1 M, despues se extrajo a TA con acetato de etilo. La fase organica se lavo sucesivamente dos veces con acido clorddrico 1 M y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se sometio a extraccion con agitacion con etanol y el solido precipitado se separo por filtracion con succion y se 15 descarto. El filtrado se concentro en un evaporador rotatorio, se disolvio en un poco de diclorometano y se purifico por medio de cromatograffa ultrarrapida (eluyente: diclorometano/metanol 120:1^ 20:1).El producto resultante se seco a AV, despues se agito en 10 ml de ciclohexano/acetato de etilo 1:1. El solido se retiro por filtracion y se seco a AV. Esto proporciono 146 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 547 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6):6 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 2,52 - 2,53 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,04 - 3,15 (m, 1H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 6,37 - 6,57 (m, 1H), 7,33 - 7,50 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 105
3-[(3-Cloro-4-metil-2-tienil)metil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 25 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen334
CH
Se anadieron gota a gota 45 |jl (0,23 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a una solucion, cargada inicialmente en atmosfera de argon, de 33 mg (0,20 mmol) de (3-cloro-4-metil-2-tienil)metanol del Ejemplo 96A y 74 mg (0,28 mmol) en 2 ml de THF anhidro a TA. Despues de 5 min, se anadieron 65 mg (0,18 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3- 5 dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y la mezcla
de reaccion se agito a TA durante toda la noche. Para el procesamiento, se anadieron tres gotas de acido clorhndrico 1 M y la mezcla de reaccion total se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Las fracciones que conteman producto se concentraron en un evaporador rotatorio y el residuo se agito en dietileter. El solido se separo por filtracion con succion y se seco a alto vado. Esto proporciono 26 mg (26 % del valor teorico) del compuesto del 10 tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,00 min; m/z = 489 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,12 (s,, 3H), 3,30 (s,, 3H, oculto parcialmente por la senal de agua), 3,37 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,19 (s,, 2H), 7,14 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 106
15 3-(4,6-Difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen335
CH
3
Se anadieron gota a gota 229 jl (1,16 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo a una solucion, cargada inicialmente en atmosfera de argon a -40 °C, de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)- 20 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 457 mg (1,74 mmol) de trifenilfosfina en 16 ml de THF/DMF 1:1. Se anadieron 128 mg (1,16 mmol) de 4,6-difluoroindan-1-ol del Ejemplo 97A. La mezcla de reaccion se calento a TA y se agito adicionalmente durante toda la noche. Para el procesamiento, con enfriamiento con hielo, se anadieron 5 ml de acido clorlddrico 1 N y la mezcla se agito adicionalmente durante 15 min, despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo dos veces con acido clorlddrico 1 N, dos veces con una 25 solucion saturada de bicarbonato de sodio, despues con una solucion saturada de cloruro de sodio, despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por medio de HPLC
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,01 min; m/z = 497 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,35 -2,48 (m, 2H), 2,84 -2,96 (m, 1H), 3,02 -3,16 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,25 - 6,55 (m, 1H), 6,93 - 7,08 (m, 2H), 7,13 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,45 (m, 5 1H), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 107
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen336
CH
3
10 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 106. Partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2A y 112 mg (0,75 mmol) de 6-metilindan-1-ol del Ejemplo 100A, se obtuvieron 130 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 475 (M+H)+.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 -2,43 (m, 2H), 2,79 -2,91 (m, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,24 -6,51 (m, 1H), 6,93 -7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,14 -7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,47 (m, 1H), 8,31 (s, 1H).
Ejemplo 108
3-(4,6-Difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 20 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen337
La preparacion del compuesto del tftulo se realizo de modo analogo al Ejemplo 103, pero con un tiempo de reaccion de 1 h, partiendo de 200 mg (0,57 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31A y 127 mg (0,74 mmol) de 4,6-difluoroindan-1-ol del
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 500 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,35 -2,48 (m, 2H), 2,84 -2,96 (m, 1H), 3,00 -3,15 (m, 1H), 5 3,44 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,27 - 6,52 (m, 1H), 6,93 - 7,07 (m, 2H), 7,39 - 7,65 (m, 2H), 7,76 - 7,92 (m, 1H), 8,40 (s,
1H).
Ejemplo 109
3-(6-Metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
10
imagen338
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 108. Partiendo de 200 mg (0,57 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31A y 111 mg (0,74 mmol) de 6-metilindan-1-ol del Ejemplo 100A, se obtuvieron 131 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt= 1,11 min; m/z = 478 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,31 -2,43 (m, 2H), 2,79 -2,91 (m, 1H), 3,01 - 3,17 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,21 - 6,51 (m, 1H), 6,91 - 7,02 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,92 (m, 1H), 8,38 (s, 1H).
Ejemplo 110
20 1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[6-fluoro-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen339
CH
3
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 108. Partiendo de 60 mg (0,17 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato 25 de etilo del Ejemplo 2A y 50 mg (0,22 mmol) de 6-fluoro-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 98A, se obtuvieron 68 mg (71 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,33 - 2,46 (m, 1H), 2,48 - 2,60 (m, 1H), 2,95 - 3,07 (m, 1H), 3,26 - 3,40 (m, 7H), 4,21 (c, 2H), 6,47 - 6,57 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 3H), 7,08 - 7,17 (m, 1H), 8,24 (s, 1H).
5 Ejemplo 111
6-[5-(Etoxicarbonil)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il]-3-metil- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (enantiomero R)
imagen340
3
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 108 con refrigeracion con bano 10 de hielo inicial. Partiendo de 2,50 g (5,80 mmol) de 6-[5-(etoxicarbonil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il]-3-metil- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazolo-1-carboxilato de terc-butilo del Ejemplo 101A y 1,29 g (6,39 mmol) de 4- (trifluorometil)indan-1-ol (enantiomero S) del Ejemplo 14A, se obtuvieron 2,29 g (61 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,24 min; m/z = 615 (M+H)+.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 1,56 (s, 9H), 2,35 -2,43 (m, 1H), 2,43 -2,48 (m, 1H), 3,02 - 3,14 (m, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,32 (s ancho, 3H), 4,18 (c, 2H), 6,33 - 6,59 (m, 1H), 7,26 - 7,45 (m, 3H), 7,46 - 7,58 (m, 2H), 7,77 - 7,96 (m, 1H), 8,32 (s, 1H).
Ejemplo 112
1-(1-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- 20 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen341
3
F
Se agitaron 2,29 g (3,73 mmol) del compuesto del Ejemplo 111 en 50 ml de diclorometano y 50 ml de acido trifluoroacetico a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se mezclo con acetato de etilo y una solucion de carbonato de sodio 1 M. La fase organica se separo, se 25 lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,03 min; m/z = 515 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,34 -2,55 (m, 2H), 3,01 -3,15 (m, 1H), 3,21 -3,33 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,46 (m ancho,, 1H), 7,06 - 7,23 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 5 11,12 (s ancho, 1H).
Ejemplo 113
1-(3-Etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
O.
CH,

H3C /=
3 ^ y~\

J )=' \—N

Q^N g
CH
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F
F
F
10 Se cargaron inicialmente 100 mg de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-
2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R) del Ejemplo 112 en DMF (3 ml) Se anadieron 36 mg (0,23 mmol) de yodoetano y 126 mg (0,38 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada a TA se filtro y el filtrado se purifico mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 77 mg (72 % del valor teorico) del
15 compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,40 min; m/z = 543 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 2,31 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,56 (m, 1H), 2,99 - 3,12 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,35 -3,43 (m, 1H), 3,82 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 6,48 -6,59 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,91 -6,98 (m, 2H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
20 Ejemplo 114
1-(3-Isopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen343
3
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 113. Partiendo de 200 mg (0,30 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R) del Ejemplo 112 y 79 mg (0,46 mmol) de 2- yodoetano, se obtuvieron 125 mg (57 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,17 min; m/z = 557 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,40 - 1,44 (m, 6H), 2,31 - 2,43 (m, 1H), 2,45 - 2,57 (m, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 4,20 (c, 2H), 4,49 - 4,59 (m, 1H), 6,47 - 6,60 (m, 1H), 6,93 (s, 3H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
Ejemplo 115
10 1-(1-Metil-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-
2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (mezcla de diastereomeros)
imagen344
3
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 113, con un tiempo de reaccion de 16 h. Partiendo de 250 mg (0,48 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4- 15 (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R) del Ejemplo 112 y 112 mg (0,58 mmol) de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemato), se obtuvieron 186 mg (57 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 627 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,28 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,57 (m, 1H), 2,98 - 3,12 (m, 1H), 20 3,33 - 3,44 (m, 4H), 4,00 -4,10 (m, 1H), 4,11 -4,24 (m, 3H), 4,25 -4,47 (m, 2H), 6,47 -6,60 (m, 1H), 6,94 - 7,06 (m,
3H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
Ejemplo 116
1-(1-Metil-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoropropil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3- dihidro-1H-inden-1 -il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
imagen345
F
Se agitaron 250 mg (0,48 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-
2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R) del Ejemplo 112, 317 mg (0,97 mmol) de carbonato de cesio, 2 mg (12 pmol) de yoduro de potasio y 103 mg (0,58 mmol) of 3-bromo-1,1,1- 5 trifluoropropano en 7,5 ml de DMF a 60 °C Ya que la conversion despues de 16 h fue inadecuada, se anadio un equivalente de cada uno de carbonato de cesio y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano despues de 16 h y de nuevo despues de 40 h y la mezcla se agito a 60 °C durante toda la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion enfriada a tA se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con acido clorhndrico 1 N. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimino en un evaporador rotatorio. El residuo se agito en MTBE y el solido 10 formado se separo por filtracion con succion. El solido era reactante sin reaccionar (88 mg).El filtrado se concentro y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 106 mg (35 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,19 min; m/z = 611 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,36 - 2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,48 (m, 1H), 2,69 - 2,82 (m, 2H), 15 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,18 (c, 2H), 6,36 - 6,55 (m, 1H), 7,17 - 7,32 (m,
2H), 7,37 (t, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 117
1-(3-Ciclopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
20
imagen346
Una mezcla de 100 mg (0,19 mmol) del compuesto del Ejemplo 112, 33,4 mg (0,39 mmol) de acido ciclopropilboronico, 24 mg (0,19 mmol) de acetato de cobre (I), 41,2 mg (0,39 mmol) de carbonato de sodio, 31 pl (0,39 mmol) de piridina en 2 ml de tolueno se agito a 70 °C durante 6 h. A continuacion, la mezcla de reaccion enfriada a TA se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con acido clorhndrico 1 N. La fase organica se seco 25 sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimino en un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 90 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 0,92 - 1,01 (m, 2H), 1,04 - 1,11 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 2,39 - 2,51 (m, 1H), 2,53 - 2,65 (m, 1H), 2,86 (spt ancho, 1H), 3,08 - 3,21 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,42 - 3,55 (m, 1H), 4,29 (c, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 1H), 6,96 -7,05 (m, 2H), 7,11 -7,16 (m, 1H), 7,27 -7,32 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).
5 Ejemplo 118
1-[3-(Cianometil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R)
HC
3 \
N^\ // O^'N
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C
N
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3
F
Se cargaron inicialmente 200 mg de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)- 10 2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero R) del Ejemplo 112 en
acetonitrilo (3,7 ml) y se anadieron 93 mg (0,77 mmol) de bromoacetonitrilo y 161 mg (1,16 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion enfriada a TA se mezclo con 3 ml de acido clorhndrico 1 N y se agito durante 10 min. La totalidad de la mezcla se separo directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 180 mg (83 % del valor teorico) del compuesto del 15 tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,09 min; m/z = 554 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,38 -2,47 (m, 2H), 3,03 -3,15 (m, 1H), 3,23 -3,28 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,35 -6,56 (m, 1H), 7,26 -7,40 (m, 3H), 7,46 -7,61 (m, 3H), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 119
20 1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofur-3-il]-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen349
CH,
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 108. Partiendo de 71 mg (0,20 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31A y 50 mg (0,24 mmol) de 7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol (racemato) del Ejemplo 99A, se obtuvieron 35 mg (31 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
5 CL-EM (procedimiento 4):Rt = 2,35 min; m/z = 534 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 4,69 - 4,75 (m, 1H), 4,79 (t, 1H), 6,75 -6,82 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,33 -7,38 (m, 2H), 8,21 (s, 1H).
Ejemplo 120
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen350
/CH3
En atmosfera de argon, se cargaron inicialmente 200 mg (0,58 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A y 457 mg (1,74 mmol) de trifenilfosfina en 8 ml de DMF y 8 ml de THF y se enfrio a -40 °C. Se anadieron gota a gota 229 pl (1,16 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, despues 155 mg (80 % de pureza, 0,76 mmol) del compuesto del Ejemplo 15 102A. Se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla se agito a TA durante toda la noche. A continuacion, se
anadieron 25 ml de acido clorhndrico 1 N y la mezcla se agito durante 15 min adicionales. Para el procesamiento, con refrigeracion con hielo, se anadieron 5 ml de acido clorhndrico 1 N a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito adicionalmente durante otros 15 min; despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo dos veces con acido clorhndrico 1 N, dos veces con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, despues con una solucion 20 saturada de cloruro de sodio, despues se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 89 mg (30 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,96 min; m/z = 491 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,24 -2,48 (m, 2H), 2,80 -2,96 (m, 1H), 3,09 -3,21 (m, 1H), 25 3,31 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 6,25 - 6,48 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,04 (d, 1H),
7,10 - 7,29 (m, 2H), 7,37 (s ancho, 1H), 8,30 (s, 1H).
Ejemplo 121
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico
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H3°X J S N
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r
\
CH
y
O
3
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Se cargaron inicialmente 5,60 g (10,84 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 1 en 78 ml de acido acetico glacial y 39 ml de acido clorhndrico conc. y se agito a 120 °C durante 1 h. A continuacion, la mezcla enfriada 5 a TA se mezclo con agua y el precipitado se separo por filtracion con succion. El solido se lavo sucesivamente con agua y MTBE y despues se seco a presion reducida a 50 °C. Esto proporciono 5,11 g (96 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,98 min; m/z = 489 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 10 7,33 - 7,43 (m, 3H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 122
Acido 3-[2,3-Bis-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen354
HO
imagen355
O
O
F^\ W—F
F F F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 114 mg (0,20 mmol) de 3-[2,3-bis(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 8, se obtuvieron 92 g (85 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,01 min; m/z = 543 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,27 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,73 - 7,77 (m, 1H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 123
5
10
15
imagen356
imagen357
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,37 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2, se obtuvieron 67 mg (88 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,21 min; m/z = 509 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 124
Acido 3-(2,3-diclorobencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen358
Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,40 mmol) de 3-[2,3-diclorobencil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 3, se obtuvieron 147 mg (78 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,00 min; m/z = 475 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 3H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 125
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico
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imagen360
O
F
F-
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 170 mg (0,33 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 5, se obtuvieron 141 mg (87 % del valor teorico) del compuesto 5 del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,98 min; m/z = 493 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,19 - 7,30 (m, 3H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 126
10 Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen361
imagen362
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 161 mg (0,31 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 4, se obtuvieron 115 mg (76 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,98 min; m/z = 493 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,36 - 3,39 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 127
imagen363
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 30 min. Partiendo de 110 mg (0,22 mmol) de 3-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 6, se obtuvieron 80 mg (76 5 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,93 min; m/z = 477 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 3,2-3,4 (2 s, oculto por la senal del agua), 5,24 (s, 2H), 7,14 - 7,19 (m, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
Ejemplo 128
10 Acido 3-(3-cloro-2-metilbencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
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HO
imagen365
O
O
H3C Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 30 min. Partiendo de 75 mg (0,16 mmol) de 3-(3-cloro-2-metilbencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 15 bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 7, se obtuvieron 62 mg (87 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,96 min; m/z = 455 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,41 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 129
imagen366
imagen367
O F
imagen368
Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 45 min. Partiendo de 244 mg (0,50 mmol) de 3-(3-cloro-5-fluorobencil)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 9, se obtuvieron 198 mg 5 (85 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,98 min; m/z = 459 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,02 - 5,09 (m, 2H), 7,19 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,73 (s, 1H).
Ejemplo 130
10 Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico
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imagen370
F
F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. El tiempo de reaccion fue de 45 min. Partiendo de 268 mg (0,51 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-5- 15 (trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 10, se obtuvieron 215 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,00 min; m/z = 493 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 12,73 (s, 1H).
20 Ejemplo 131
imagen371
imagen372
*
F
\ F F
Se cargaron inicialmente 103 mg (0,19 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3- [4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 11 en acetonitrilo/agua 1,5:1 (2,5 ml), se anadieron 36 mg (0,43 mmol) de bicarbonato de sodio y la mezcla se agito a 80 5 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion enfriada se acidifico con acido clorhndrico 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se separo por medio de HPLC (procedimiento 7). Las fracciones del producto se concentraron caso completamente en un evaporador rotatorio y el solido precipitado se separo por filtracion y se seco en la bomba de alto vado. Esto proporciono 32 mg (33 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
10 CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,01 min; m/z = 501 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,39 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,48 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de agua), 3,31 (s, 3H), 3,35 - 3,38 (m, 3H), 6,36 - 6,60 (m, 1H), 7,13 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
15 Ejemplo 132
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
HO
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O' N O
CH,
imagen374
F
20
Se agitaron 4,20 g (7,79 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 13 con 40 ml de acido acetico glacial y 20 ml de acido clorlddrico conc. a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, despues se diluyo con 300 ml de agua. El solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con un poco de agua y se seco a AV. El solido obtenido de este modo se agito con 45 ml de tolueno. Al principio se disolvio completamente, pero despues de unos pocos minutos se formo un solido cristalino. La mezcla se enfrio a 0 °C y se agito a esta temperatura durante 30 min. A continuacion, el solido se retiro por
F
10
15
20
25
filtracion, se lavo con 5 ml de tolueno y se seco a AV. Esto proporciono 3,17 g (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 501 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 2,38 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,60 (m, 1H parcialmente escondido bajo la senal de DMSO), 3,10 (dt, 1H), 3,23 - 3,35 (m, 1H parcialmente escondido bajo la senal de DMSO), 3,31 (s, 4H),
3,36 (s, 3H), 6,36 - 6,60 (m, 1H), 7,12 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,48 - 7,58 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):8 [ppm] = 2,42 - 2,53 (m, 1H), 2,60 - 2,72 (m, 1H), 3,11 - 3,25 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 6,59 - 6,71 (m, 1H), 6,94 (s ancho, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,45 (s ancho, 1H).
En un experimento analogo, fue posible aislar una fraccion con el 99 % de pureza. Para este lote, la rotacion optica espedfica medida fue:
Rotacion optica espedfica: ao20 = +110,6°, (metanol, c = 0,405 g/100 ml).
Un analisis de estructura por rayos X del complejo con quimasa confirmo la configuracion R para este enantiomero. Ejemplo 133
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1S)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero S)
HO
imagen375
F
Se agitaron 5,10 g (9,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 12 en 50 ml de acido acetico glacial y 25 ml de acido clorlddrico conc. a la temperatura de reflujo durante 15 min. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con 5 ml de acetonitrilo y se separo en porciones mediante HPLC preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 4,5 g (93 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 501 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, C02Ch): 8 [ppm] = 2,33 -2,46 (m, 1H), 2,58 (dtd, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 6,50 - 6,66 (m, 1H), 6,86 (s ancho, 1H), 6,95 (s ancho, 2H), 7,20 - 7,33 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,38 (s ancho, 1H).
Ejemplo 134
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La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 45 min. Partiendo de 120 mg (0,22 mmol) de 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 104, 5 despues de purificacion adicional por medio de HPLC (procedimiento 8), se obtuvieron 92 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,09 min; m/z = 519 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 2,31 - 2,43 (m, 1H), 2,51 - 2,62 (m, 1H), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,34 - 3,47 (m, 1H), 6,50 - 6,58 (m, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 10 8,41 (s, 1H), 12,31 (s, 1H),
Ejemplo 135
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
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HO
imagen378
Cl F-
F
F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 170 mg (0,30 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 21, se obtuvieron 133 mg (82 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,20 min; m/z = 537 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 3,82 - 3,96 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,63 (m, 2H), 7,77 - 7,84 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 136
Acido 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen379
CH3 }^0
O
H,C
3
F
l
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 170 mg (0,31 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 5 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 22, se obtuvieron 144 mg (89 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 517 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,84 - 3,95 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 3H), 7,46 - 7,48 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 137
Acido 3-(2,3-diclorobencil)-1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 244 mg (0,46 15 mmol) de 3-[2,3-diclorobencil]-1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 23, se obtuvieron 188 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 503 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,31 - 20 7,37 (m, 2H), 7,45 - 7,47 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 138
HO
imagen380
Cl
Cl
O
imagen381
'/ \
CH
3
imagen382
O
JTS
F
F-
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 167 mg (0,30 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 24, se obtuvieron 96 mg (61 % del valor teorico) del compuesto 5 del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,24 min; m/z = 521 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 3,83 - 3,96 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,31 -
7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,48 (m, 2H), 7,63 - 7,72 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 139
10 Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HC
3 \
N
O
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0%
N
CH,
HO
O
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F^X Cl F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 73 mg (0,13 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 18, se obtuvieron 50 mg (69 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 523 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,88 (c, 2H), 5,21 - 5,27 (m, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 140
HsC.
O
N
imagen385
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 75 mg (0,14 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 19, se obtuvieron 35 mg (49 % del valor teorico) del compuesto 5 del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 523 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,88 (c, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
10 Acido 1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 53 mg (0,10 mmol) de 1-(3-etil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 20, se obtuvieron 23 mg (46 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 503 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,87 (c, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 142
Eiemplo 141
HO
imagen386
F
HsC.
N-
o^""N
V \
F
F F
imagen387
O
JTS
F
F
F
Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 90 mg (0,15 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-
2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 25, se obtuvieron 55 mg (61 % del valor 5 teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 577 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,41 (s, 3H), 4,81 (c, 2H), 5,22 - 5,26 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
Ejemplo 143
10 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen388
F F
Cl —F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 80 mg (0,13 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)- 15 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 26, se obtuvieron 46 mg (57 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 577 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,41 (s, 3H), 4,80 (c, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 144
HC
3 \
N
O
N
F
/=
N
imagen389
O
N
O
\
F
H3C F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 41 mg (0,07 mmol) de 1-[1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihydro-1H-bencimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-
2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 27, se obtuvieron 25 mg (63 % del valor 5 teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,33 min; m/z = 557 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,80 (c, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 12,76 (s ancho, 1H).
Ejemplo 145
10 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen390
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, partiendo de 65 mg (0,11 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- 15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 29. El producto bruto resultantes se purifico adicionalmente por medio de HPLC preparativa (procedimiento 22).Esto proporciono 23 mg (62 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 549 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 0,35 - 0,49 (m, 4H), 1,14 -1,26 (m, 1H), 2,5 (s, oculto parcialmente por la 20 senal de DMSO), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 146
imagen391
-N
o N
imagen392
O
\-J/ \
imagen393
HC F
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del t^tulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 69 mg (0,12 mmol) de 1-(3-(cidopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 30, despues de purificacion adicional por medio 5 de HPLC preparativa (procedimiento 10), se obtuvieron 29 mg (90 %, 40 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,42 - 0,49 (m, 2H), 1,15 -1,25 (m, 1H), 2,47 (s, 3H),
3,38 (s, oculto por la senal de DMSO), 3,72 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,51 - 7,54 10 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 147
Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen394
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 115 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 31, se obtuvieron 92 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,13 min; m/z = 549 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,41 - 0,49 (m, 2H), 1,15 - 1,25 (m, 1H), 3,4 (s, oculto por la senal del agua), 3,72 (d, 2H), 5,25 (s ancho, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 148
imagen395
imagen396
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 56 mg (0,09 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-[1-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 32, se obtuvieron 10 mg (18 % del valor teorico) 5 del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,24 min; m/z = 565 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,11 -2,21 (m, 1H), 2,26 -2,36 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,72 (c, 1H), 3,84 - 3,91 (m, 1H), 3,93 - 3,99 (m, 1H), 4,11 - 4,18 (m, 1H), 5,09 - 5,20 (m, 3H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 149
Acido 1-(3-ciclobutil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
H3C\
IN'
O^^N
V %
HO
imagen397
O
N
w ^
H3C Fy— f
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion 15 de 5,5 h a 60 °C. Partiendo de 33 mg (0,06 mmol) de 1-(3-ciclobutil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3- [2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 33, se obtuvieron 18 mg (57 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,73 - 1,90 (m, 2H), 2,21 - 2,31 (m, 2H), 2,47 (s, oculto parcialmente por 20 la senal de DmSO), 2,75 - 2,87 (m, 2H), 3,34 (s, oculto parcialmente por la senal de agua), 4,78 - 4,89 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 150
HsC.
O
N
imagen398
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 2 h a 60 °C. Partiendo de 141 mg (0,26 mmol) de 1-(3-ciclopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)- 3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 35, se 5 obtuvieron 107 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,07 min; m/z = 515 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 0,86 - 0,92 (m, 2H), 0,99 - 1,05 (m, 2H), 2,47 (s, oculto parcialmente por la senal de DmSO), 2,88 - 2,95 (m, 1H), 3,31 (s, oculto parcialmente por la senal de agua), 5,11 (s, 2h), 7,25 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 151
Acido 1-(3-isopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion 15 de 5,5 h a 60 °C. Partiendo de 33 mg (0,06 mmol) de 1-(3-isopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3- [2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 34, se obtuvieron 25 mg (76 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 517 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,44 (d, 6H), 2,47 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,35 20 (s, oculto parcialmente por la senal de agua), 4,55 - 4,64 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m,
2H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 152
HO
imagen399
F
imagen400
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 57 mg (0,09 mmol) de 1-[3-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-
2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 38, se obtuvieron 48 mg (83% del valor 5 teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 557 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,85 (c, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,33 - 7,45 (m, 3H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 153
10 Acido 1-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen401
O" 'N
CH
3
HO
imagen402
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 52 mg (0,09 mmol) de 1-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4- 15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 39, despues de purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8) y purificacion fina adicional del compuesto por medio de HPLC (procedimiento 23), se obtuvieron 19 mg (37 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,09 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 0,36 - 0,42 (m, 2H), 0,44 - 0,50 (m, 2H), 1,15 -1,25 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 20 3,35 (s ancho, 3H, oculto parcialmente por la senal de agua), 3,77 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,33 - 7,43 (m,
4H), 7,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
Ejemplo 154
H3C\
N'
N
•N
V \
r=
N
imagen403
O
O
N
\-J/ %
Cl F^—F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftuio fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 149 mg (0,29 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 71, se obtuvieron 115 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,03 min; m/z = 480 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,37 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,51 - 7,58 (m, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,79 - 7,84 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,76 (s ancho, 1H).
Ejemplo 155
Acido 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- 10 carboxflico
HO
O
H3CW_ /
'-'N
imagen404
O
H3C
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 151 mg (0,31 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 72, se obtuvieron 124 mg (86 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 460 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 - 8,35 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 156
HsCs
N'
•N
'/ %
imagen405
O
Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 188 mg (0,40 mmol) de 3-(2,3-diclorobencil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 73, se obtuvieron 143 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,00 min; m/z = 446 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,37 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,56 - 7,62 (m, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 157
Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- 10 carboxflico
H3C.
N
I
N
N
V %
HO
imagen406
O
O
JT%
F
F-
Cl
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 115 mg (0,31 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 74, se obtuvieron 92 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,03 min; m/z = 480 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,37 (s, 3H), 5,22 - 5,28 (m, 2H), 7,37 - 7,42 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,29 - 8,33 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 158
HC
3 \
N
N
imagen407
'/ %
f=
N
imagen408
O
O
N
H3C F^— F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 254 mg (0,52 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 75, se obtuvieron 212 mg (88 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,04 min; m/z = 459 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,76 - 7,80 (m, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 1H), 8,16 - 8,19 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 159
10 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico
HO
imagen409
F
Se calentaron 94 mg (0,18 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 82 en 1,5 ml de acido acetico glacial / acido clorhndrico 15 conc. 2:1 (v/v) a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion enfriada se mezclo con agua y se extrajo dos veces con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se agito con acetato de etilo y el solido precipitado se separo por filtracion con succion y se seco a 50 °C a presion reducida. Esto proporciono 88 mg (98 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,12 min; m/z = 479 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,00 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 160
HsC.
imagen410
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 170 mg (0,35 mmol) de 1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 77, se obtuvieron 124 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,90 min; m/z = 459 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 82 mg (0,16 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 78, se obtuvieron 52 mg (66 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,93 min; m/z = 479 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 5,25 (s ancho, 2H), 7,35 - 7,46 (m, 2H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 162
Eiemplo 161
Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
10 carboxflico
HO
imagen411
Cl
F
H3C\
N'
*N
V %
imagen412
O
jr%
Cl ----F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 120 mg (0,16 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 79, se obtuvieron 83 mg (74 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,89 min; m/z = 479 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 163
Acido 1-(2-carbamoil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
10 tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen413
imagen414
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 3,5 h a 60 °C. Partiendo de 116 mg (0,21 mmol) de 1-(2-carbamoil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 81, despues de 15 purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 9), se obtuvieron 40 mg (36 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,96 min; m/z = 502 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,47 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 4,16 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 20 1H), 7,96 - 7,99 (m, 1H), 8,30 - 8,35 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 164
CH
C
3
N
V \
H3C
N
imagen415
V %
F
F-
F
Se cargaron inicialmente 153 mg (0,30 mmol) de 1-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)- bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 83 en 2,1 ml de acido acetico glacial y 1,1 ml de acido clorl'ndrico conc. y se agitaron a 120 °C durante 83 h. A continuacion, la mezcla enfriada a TA se 5 mezclo con agua y el precipitado se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Para eliminar restos de acido acetico, el residuo se agito con metanol/diclorometano, se concentro de nuevo y se seco a presion reducida. Esto proporciono 120 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,02 min; m/z = 491 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 4,38 (c, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,86 - 7,93 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 165
Acido 1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico
CH
C
3
N
imagen416
V \
HO
imagen417
O
O
JT%
F.
F-
F
15
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 73 mg (0,15 mmol) de 1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 90, se obtuvieron 16 mg (23 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,89 min; m/z = 477 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,43 (t, 3H), 4,33 (c, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 166
CH
C
3
N'
imagen418
V \
imagen419
O
O
N
\_r%
Cl p-,-4-----F
F
Se cargaron inicialmente 53 mg (0,10 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 91 en 0,7 ml de acido acetico glacial y 0,4 ml de acido clorhndrico conc. y se agitaron a 120 °C durante 1 h. A continuacion, la mezcla enfriada a TA se mezclo con 5 agua y el precipitado se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8). Esto proporciono 37 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,94 min; m/z = 493 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,43 (t, 3H), 4,33 (c, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,57 10 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 167
Acido 1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
carboxflico
imagen420
// %
HO
imagen421
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 166. Partiendo de 38 mg (0,08 mmol) de 1-(1-etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 80, se obtuvieron 9 mg (25 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,94 min; m/z = 473 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,43 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,33 (c, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 20 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 168
H
imagen422
\\ //
H3C
N
imagen423
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 166. Partiendo de 114 mg (0,21 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 84, se obtuvieron 93 mg (83 % del valor teorico) del compuesto 5 del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,09 min; m/z = 507 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,34 (t, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,33 (c, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 3H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 169
10 Acido 1-(1-ciclohexil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen424
HO
O
N
O
imagen425
F
F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 166. Partiendo de 90 mg (0,15 mmol) de 1-(1-ciclohexil-2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 85, se obtuvieron 74 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,01 min; m/z = 545 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,38 - 1,57 (m, 3H), 1,67 - 1,74 (m, 1H), 1,84 - 1,94 (m, 4H), 2,12 -2,25 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,33 - 4,43 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,77 - 20 7,82 (m, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 170
H3C
imagen426
imagen427
O
H3C
F
Se cargaron inicialmente 91 mg (0,18 mmol) de 1-(1-isopropil-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)- bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 93 en 1,3 ml de acido acetico glacial y 0,6 ml de acido clorhndrico conc. y se agitaron a 120 °C durante 1 h. A continuacion, la mezcla enfriada a TA se 5 mezclo con agua y el precipitado se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se agito con metano y el solido se separo por filtracion y se seco a presion reducida. El filtrado se concentro de nuevo y el residuo se seco a presion reducida. Esto proporciono un total de 61 mg (70 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,01 min; m/z = 487 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,56 (d, 6H), 2,47 (s, 3H), 4,78 - 4,87 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 - 7,90 (m, 1H), 8,48 - 8,52 (m, 2H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 171
15 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-isopropil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico
HO
CH
H3^Vn-'^T^>
imagen428
F
Se cargaron inicialmente 65 mg (0,12 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-isopropil-1H-bencimidazol-5- il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 86 en 0,9 ml de acido acetico glacial y 0,4
20 ml de acido clorhndrico conc. y se agitaron a 120 °C durante 1 h. A continuacion, la mezcla enfriada a TA se mezclo con agua y el precipitado se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se agito con metanol y el solido se separo por filtracion, se lavo con metanol y se seco a presion reducida. El filtrado se concentro y el residuo se seco a presion reducida. Esto proporciono un total de 44 mg (71 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
25 CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,01 min; m/z = 507 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,55 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,78 - 4,87 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 172
Acido 3-(2,3-diclorobencil)-1-(1-isopropil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetral^idropirimidina-5-carbox^lico
HO
imagen429
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 171. Partiendo de 83 mg (0,17 5 mmol) de 3-(2,3-diclorobencil-1-(1-isopropil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato
de etilo del Ejemplo 87, se obtuvieron 59 mg (72 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,99 min; m/z = 473 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,56 (d, 6H), 4,78 -4,86 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,26 -7,30 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,48 - 8,52 (m, 2H), 12,70 (s 10 ancho, 1H).
Ejemplo 173
Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-[1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen430
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 171. Partiendo de 135 mg (0,24 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1-ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 92, se obtuvieron 59 mg (45 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,00 min; m/z = 519 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,41 - 0,48 (m, 2H), 0,52 - 0,58 (m, 2H), 1,27 - 1,36 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,36 - 7,44 (m, 2H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,85 - 7,89 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 174
N
imagen431
V \
imagen432
O
JTS
Cl —F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 171. Partiendo de 153 mg (0,25 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-ciclobutil-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etilo del Ejemplo 88, se obtuvieron 90 mg (68 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 519 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 1,86 - 1,96 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 4,99 - 5,09 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,87 - 7,90 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 175
10 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
H3C
'n
N
v \
HO
imagen433
O
N
\-J/ \
Cl —F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 228 mg (0,45 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 89, se obtuvieron 170 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,04 min; m/z = 479 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,10 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 7,96 - 7,99 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 176
Acido 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-
20 tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
imagen434
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. El tiempo de reaccion fue de 45 min. Partiendo de 119 mg (0,24 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 76, se obtuvieron 81 mg (71 % del valor 5 teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 471 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,45 - 2,54 (m, 1H), 2,65 - 2,72 (m, 1H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 3,48 - 3,61 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 6,62 -6,71 (m, 1H), 7,28 -7,35 (m, 3H), 7,48 -7,56 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 12,53 (s, 1H).
10 Ejemplo 177
Acido 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen435
HO
imagen436
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 195 mg (0,35 15 mmol) de1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 94, se obtuvieron 153 mg (79 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 525 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del 20 agua), 5,10 (s, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
Ejemplo 178
Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HaCN
O = S
// N
O \
N
imagen437
\
CH
V '
3
imagen438
Cl
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 120 mg (0,21 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dietil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 95, se obtuvieron 98 mg (85 % del valor teorico) del
5 compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 545 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 3,27 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,30 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 179
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 167 mg (0,29 15 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 96, se obtuvieron 129 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 545 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,27 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,20 - 7,24 20 (m, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,74 (s
ancho, 1H).
Ejemplo 180
Acido 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
HO
imagen439
F
imagen440
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 130 mg (0,23 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 97, despues de purificacion adicional por 5 medio de HPLC (procedimiento 8), se obtuvieron 50 mg (40 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 4):Rt = 2,44 min; m/z = 537 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 2,32 - 2,44 (m, 1H), 2,51 - 2,63 (m, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 6,51 - 6,60 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,42 -7,49 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
10
Ejemplo 181
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
O
HC
3~x
imagen441
O' N H
Cl ----F
F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 20 mg (0,04 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 16, se obtuvieron 14 mg (71 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,16 min; m/z = 495 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,30 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,78 -7,83 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 12,69 (s ancho, 1H).
Ejemplo 182
Acido 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
5
10
15
20
imagen442
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 129 mg (0,26 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 14, se obtuvieron 113 mg (93 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,94 min; m/z = 475 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,46 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,40 -7,45 (m, 1H), 7,58 -7,63 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 183
Acido 3-(2,3-diclorobencil)-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico
H3C \
9 %
O
N
H
HO
imagen443
O
\-J\
Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 30 mg (0,06 mmol) de 3-[2,3-diclorobencil]-1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 15, se obtuvieron 22 mg (73 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,91 min; m/z = 461 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 5,12 (s, 2H), 7,20 (s, 3H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 12,69 (s ancho, 1H).
Ejemplo 184
1-(6-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HN
O
CH,
imagen444
// w
N
H
O
imagen445
N
\-J/ \
H3C F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 1. Partiendo de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 27A y 168 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benceno, despues de 5 recristalizacion adicional a partir de etanol, se obtuvieron 207 mg (62 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,98 min; m/z = 503 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 5,08 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Ejemplo 185
10 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
O,
CH3
HN
O
imagen446
V %
imagen447
-CH
3
OO
Cl M------F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 37. Partiendo de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidizol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de 15 etilo del Ejemplo 27A y 182 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benceno, despues de purificacion adicional por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 178 mg (56 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,01 min; m/z = 523 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 4,19 (c, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11 (s, 20 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,77 - 7,83 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,80 (s, 2H).
Ejemplo 186
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
O
HN
imagen448
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 1 h. Partiendo de 99 mg (0,19 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 37, se obtuvieron 79 mg (85 % del 5 valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,89 min; m/z = 481 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 5,16 (s, 2H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,87 - 10,92 (m, 2H), 12,68 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 187
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion 15 de 1 h. Partiendo de 280 mg (0,55 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 40, se obtuvieron 186 mg (69 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,06 min; m/z = 476 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,32 - 7,47 (m, 4H), 7,58 - 7,66 20 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
HO
imagen449
F
Ejemplo 188
Acido
3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HC
3 \
N
\\ //
O' O
imagen450
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 1 h. Partiendo de 250 mg (0,47 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 41, se obtuvieron 220 mg 5 (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,07 min; m/z = 496 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,38 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,38 - 7,47 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
Ejemplo 189
10 Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
HO
imagen451
Se agitaron 3,40 g (6,60 mmol) del compuesto del Ejemplo 42 en 44 ml de acido acetico glacial y 22 ml de acido clorhndrico concentrado a la temperatura de reflujo durante 1 h. Despues de enfriar ligeramente (aproximadamente 15 60 °C), la mezcla se concentro totalmente a presion reducida. El residuo amorfo se mezclo con 50 ml de isopropanol
y se calento a reflujo durante 15 min, en el transcurso de lo cual se formo un solido. Despues, la suspension se enfrio a 10 °C y despues el solido se separo por filtracion con succion. El solido se lavo dos veces con 15 ml de isopropanol cada vez, se separo por filtracion con succion y se seco a AV. Esto proporciono 2,53 g (79 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,12 min; m/z = 488 (M+H)+.
HPLC analftica quiral (procedimiento 14):Rt = 13,3 min; aproximadamente el 99 % de ee
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):8 [ppm] = 2,40 - 2,52 (m, 1H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 3,12 - 3,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,44 - 3,56 (m, 1H), 6,58 -6,69 (m, 1H), 7,04 - 7,11 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,24 (s ancho, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,39 (s ancho, 1H).
25 Rotacion espedfica ao20 = +135,3° (metanol, c = 0.43).
En un experimento analogo, la rotacion espedfica del producto se midio en cloroformo: ao20 = +159,5°, (cloroformo, c = 0,395 g).
Un analisis de estructura por rayos X del complejo con quimasa confirmo la configuracion R de este enantiomero. Ejemplo 190
5 Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1S)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-
1,2,3,4-tetral^idropirimidina-5-carbox^lico (enantiomero S)
HO
H3 C \
imagen452
//
O^""O
imagen453
imagen454
F
Se calentaron a reflujo 420 mg (0,80 mmol) del compuesto del Ejemplo 43 en 7,7 ml de acido acetico glacial / acido clorlddrico conc. 2:1 (v/v) durante 1 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro en un evaporador rotatorio 10 y el residuo se seco a AV. Esto proporciono 390 mg (96 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,09 min; m/z = 488 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2):5 [ppm] = 2,37 - 2,53 (m, 1H), 2,66 (dtd, 1H), 3,10 - 3,26 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 6,58 - 6,71 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (d ancho, 1H), 7,24 (s ancho, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
15 HPLC analftica quiral (procedimiento 14):Rt = 9,97 min; aproximadamente el 95 % de ee
Rotacion espedfica: ao20 = -122,5° (c = 0.5, metanol).
Ejemplo 191
Acido 3-(2,3-diclorobencil)-1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico
HO
imagen455
Cl Cl
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 210 mg (0,42 mmol) de 3-(2,3-diclorobencil)-1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 45, se obtuvieron 180 mg (89 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 476 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 3,90 (c, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,62 - 7,65 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 192
Acido 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
HO
CH
0A>
imagen456
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 185 mg (0,36 mmol) de 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 44, se obtuvieron 159 mg (90 % del valor teorico) del 10 compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 490 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,90 (c, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 3H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,66 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 193
15 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
O
imagen457
'/ %
HO
imagen458
O
O
Cl —F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,37 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 20 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 46, se obtuvieron 165 mg (85 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 510 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,28 (d, 3H), 3,90 (c, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
25 Ejemplo 194
Acido 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen459
O
V \
HO
imagen460
O
O
F
F-
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 150 mg (0,29 5 mmol) de 1-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 47, se obtuvieron 105 mg (73 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,05 min; m/z = 494 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 3,90 (c, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,38 - 7,51 10 (m, 3H), 7,61 - 7,70 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 195
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
HC
N
O^"s
imagen461
= CV
)rN-
O
imagen462
O
O
imagen463
H3C F^— F F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 390 mg (0,75 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 48, se obtuvieron 314 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,33 min; m/z = 492 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 196
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HC
3 \
N
O
imagen464
S
V \
/=
N
imagen465
O
O
O
N
Cl F^—F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftuio fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 216 mg (0,40 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 49, se obtuvieron 155 mg (72 % del valor teorico) del 5 compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,33 min; m/z = 512 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,45 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,49 - 7,64 (m, 3H), 7,78 - 7,84 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 197
10 Acido 3-[2-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
H3C\
N'
^S
V %
HO
imagen466
O
O
F
F
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 241 mg (0,46 mmol) de 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 50, se obtuvieron 180 mg (73 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,27 min; m/z = 496 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,45 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,37 - 7,49 (m, 2H), 7,55 - 7,60 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,86 - 7,90 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 198
Acido 1-(1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
N'
'S
imagen467
O
\ //
H3C ;^f
F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 204 mg (0,41 mmol) de 1-(1,3-etil-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 98, se obtuvieron 160 mg (82 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,07 min; m/z = 462 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,47 (oculto parcialmente por la senal de DMSO), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,39 - 8,43 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 199
10 Acido 1-[3-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HO
imagen468
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 20 min. Partiendo de 74 mg (0,12 mmol) de 1-[3-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3- 15 [2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 63, se
obtuvieron 37 mg (53 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,09 min; m/z = 558 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,46 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 200
HO
imagen469
imagen470
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 85 mg (0,14 mmol) de 1-[3-fluoro-1-metil-2-oxo-3-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 64, se obtuvieron 66 mg (82 % del valor teorico) 5 del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,18 min; m/z = 560 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,46 (s, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 3,26 (s, oculto parcialmente por la senal del agua), 5,10 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
10
Ejemplo 201
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HO
imagen471
F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 45 min. Partiendo de 124 mg (0,22 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 62, se obtuvieron 54 mg (50 % del valor teorico) del compuesto del tftulo, asf como 24 mg (22 % del valor teorico) del Ejemplo 202. Datos analfticos del compuesto del tftulo:
20 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,95 min; m/z = 524 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,41 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 202
imagen472
El compuesto del tftulo (24 mg) se aislo en la smtesis del Ejemplo 201.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,09 min; m/z = 542 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,87 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 5 7,57 - 7,64 (m, 2H), 7,77 - 7,84 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 203
Acido 3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-1,2,3,4-
tetrahidropinmidina-5-carboxflico
HO
H3C
O
3 \
N
K
O
imagen473
imagen474
F
10 La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 15 min. Partiendo de 265 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 100, despues de purificacion por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 121 mg (46 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,03 min; m/z = 490 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,3 (oculto por la senal del agua), 5,10 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 204
Acido 1-(1-metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- 20 il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
°K
H,C 3 \
O
N
imagen475
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 45 min. Partiendo de 135 mg (0,25 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-3-[4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 101, se 5 obtuvieron 81 mg (59 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,04 min; m/z = 502 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 2,39 - 2,52 (m, 1H), 2,64 - 2,71 (m, 1H), 3,12 - 3,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,47 - 3,61 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,60 - 6,70 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,18 -12,70 (m, 2H).
10 Ejemplo 205
Acido 3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion 15 de 45 min. Partiendo de 127 mg (0,24 mmol) de 3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 59, despues de purificacion por medio de HPLC preparativa (procedimiento 8), se obtuvieron 76 mg (63 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 502 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,19 -7,24 (m, 1H), 7,25 -7,28 (m, 1H), 7,32 -7,43 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
imagen476
F
Ejemplo 206
Acido
3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen477
i
Cl
F
F
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 2 h, excepto en que el MTBE se reemplazo por ciclohexano para el procesamiento. Partiendo de 125 mg (0,35 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4- 5 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 60, se obtuvieron 134 mg (65 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 522 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 207
Acido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion 15 de 45 min. Partiendo de 122 mg (0,22 mmol) de 3-[3-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 61, se obtuvieron 87 mg (71 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 522 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 5,24 (s ancho, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 20 7,26 (m, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
CH
HO
imagen478
F
Ejemplo 208
imagen479
Se cargaron inicialmente 371 mg (0,69 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 68 en THF (5 ml) a 0 °C en atmosfera de argon y se anadieron 29 mg (contenido: 60 %, 0,72 mmol) de hidruro de sodio. La mezcla se agito a 5 TA durante 30 min y despues se enfrio de nuevo a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de 113 mg (0,72 mmol) de yodoetano en 1 ml de THF. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a TA durante 2 dfas. Para el procesamiento, la mezcla se mezclo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 50 mg (12 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
10 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,37 min; m/z = 564 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,16 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,70 (c, 2H), 4,20 (c, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 3H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,52 (s, 1H).
Ejemplo 209
Clorhidrato del acido 1-(4-metilquinolin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 15 5-carboxflico
HO
imagen480
imagen481
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,40 mmol) de 1-(4-metilquinolin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 99, se obtuvieron 173 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,25 min; m/z = 470 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,48 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,80 (s ancho, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,84 - 7,90 (m, 1H), 8,28 - 8,36 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,93 - 8,98 (m, 1H), 12,75 (s ancho, 1H).
Ejemplo 210
imagen482
imagen483
Se agitaron 228 mg (0,40 mmol) del compuesto del Ejemplo 69 en 4,4 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) a 120 °C (temperatura del bano) durante 1 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se mezclo con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y 5 se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agito en MTBE y el solido formado se separo por filtracion, se lavo con un poco de MTBE y se seco a AV. Esto proporciono 160 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,23 min; m/z = 494 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,25 (s, 6H), 3,25 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,88 (s ancho, 1H), 6,59 (s, 1H), 10 6,65 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,67 (s ancho, 1H).
Ejemplo 211
Acido 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
imagen484
HO
imagen485
F
15 Se cargaron inicialmente 160 mg (0,32 mmol) del compuesto del Ejemplo 210 en THF (1.4 ml), despues se anadieron 90 pl (0,65 mmol) de trietilamina y 34 pl (0,36 mmol) de anhndrido acetico y la mezcla se agito a TA durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se mezclo con acido clorhndrico 1 M y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se agito con MTBE y el solido se separo por filtracion con succion y se seco a 50 °C a 20 presion reducida. Esto proporciono 85 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,13 min; m/z = 536 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 8,13 - 8,16 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,69 (s ancho, 1H).
25 Ejemplo 212
imagen486
De forma analoga al Ejemplo 210, se hidrolizaron 253 mg (0,47 mmol) del compuesto del Ejemplo 70 y el producto se purifico. Esto proporciono 174 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,23 min; m/z = 474 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,24 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,86 (s ancho, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,26 - 7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,68 (s ancho, 1H).
Ejemplo 213
Acido 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
10
HO
imagen487
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 211. Partiendo de 174 mg (0,36 mmol) de 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 2, se obtuvieron 135 mg (70 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,18 min; m/z = 516 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 12,69 (s ancho, 1H).
Ejemplo 214
20 Acido 1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HC 3 \
O
imagen488
V %
imagen489
O
O
% //
H3C ^F
F F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 267 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 102, se obtuvieron 218 mg (83 % del valor teorico) del 5 compuesto.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,28 min; m/z = 488 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 2,56 - 2,61 (m, 2H), 2,89 - 2,94 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,32 - 7,46 (m, 4H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 215
10 Acido 1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
H,C 3 \
O
imagen490
^ //
HO
imagen491
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 45 min. Partiendo de 83 mg (0,15 mmol) de 1-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-3-[4- 15 (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 103, se obtuvieron 39 mg (46 % del valor teorico) del compuesto.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 500 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla):8 [ppm] = 2,42 - 2,52 (m, 1H), 2,63 - 2,66 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal de DMSO), 2,69 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,12 - 3,20 (m, 1H, 3,37 (s, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 6,60 - 6,71 (m, 1H), 7,06 (d, 20 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).
Ejemplo 216
3-(2-Metil-3-nitrobencil)-1(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo
HaC
O
imagen492
O
imagen493
H3C
+
N—O
//
O
Se cargaron inicialmente 200 mg (0,58 mmol) de 1-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-dioxo--
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 119A en acetonitrilo (7,5 ml). Se anadieron 108 mg (0,58 mmol) de cloruro de 2-metil-3-nitrobencilo, 160 mg (1,16 mmol) de carbonato de potasio y 48 mg (0,29 mmol) 5 de yoduro de potasio y la mezcla se agito a 60 °C durante 41 h. La mezcla enfriada a TA se separo completamente por HPLC preparativa (procedimiento 8) y el producto aislado se seco a AV. Esto proporciono 218 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,13 min; m/z = 495 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 3,30 (s, oculto parcialmente por 10 la senal del agua, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
Ejemplo 217
Acido 1-(3-isopropil-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
15
HO
imagen494
Se calentaron 122 mg (0,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 114 en 3,8 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) a 120 °C (temperatura del bano) durante 1 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 30 ml de agua y el producto precipitado se separo por filtracion con succion. El solido se lavo con agua y se seco a AV. Esto proporciono 107 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 3):Rt = 2,43 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,42 (d, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 - 3,50 (m, 1H), 4,54 (sept, 1H), 6,51 - 6,62 (m, 1H), 6,88 - 7,01 (m, 3H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,29 (s ancho, 1H).
Ejemplo 218
Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-
tetral^idropirimidina-5-carbox^lico
HO
imagen495
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,36 5 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 52, se obtuvieron 161 mg (83 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,29 min; m/z = 522 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 10 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 219
Acido 3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen496
F
15 La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,38 mmol) de 3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 53, se obtuvieron 153 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,07 min; m/z = 502 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 220
imagen497
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 109 mg (0,20 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 54, se obtuvieron 83 mg (79 % del valor teorico) del compuesto 5 del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 522 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,24 (s ancho, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 1H).
Ejemplo 221
10 Acido 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen498
imagen499
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 230 mg (0,43 mmol) de 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 55, se obtuvieron 193 mg (85 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,02 min; m/z = 506 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 222
Acido 3-(2,3-diclorobencil)-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico
imagen500
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 121. Partiendo de 200 mg (0,39 mmol) de 3-[2,3-diclorobencil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo del Ejemplo 56, se obtuvieron 173 mg (90 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,05 min; m/z = 488 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 223
Acido 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HO
imagen501
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 131. Partiendo de 507 mg (0,93 mmol) de 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 57, despues de purificacion por medio de HPLC 15 (procedimiento 8), se obtuvieron 121 mg (26 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,15 min; m/z = 514 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):6 [ppm] = 1,29 (s ancho, 6H), 2,38 - 2,47 (m, 1H), 2,46-2,48 (m, 1H, oculto por la senal DMSO), 3,03 - 3,14 (m, 1h), 3,17 (s, 3H), 3,20 - 3,27 (m, 1H, oculto parcialmente por la senal del agua), 6,34 - 6,60 (m, 1H), 7,08 -7,18 (m, 1H), 7,33 -7,46 (m, 2H), 7,47 -7,58 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 12,69 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 224
Acido 2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
O.
OH
H 3C
O
imagen502
F
F
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 147 mg (0,27 mmol) del compuesto del Ejemplo 58 y el producto se aislo. Esto proporciono 120 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,14 min; m/z = 514 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,29 (s ancho, 6H), 2,39 - 2,46 (m, 1H), 2,46-2,60 (m, 1H, oculto por la senal de DMSO), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,22 - 3,36 (m, 1H oculto parcialmente por la senal del agua), 6,34 -6,61 (m ancho, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,33 -7,46 (m, 2H), 7,47 -7,57 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 12,69 (s ancho, 1H).
ao20 [cloroformo, c = 0,385] = +130,1°.
Ejemplo 225
10 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 131. Partiendo de 147 mg (0,26 mmol) de 3-[2-chloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4- 15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 65, despues de purificacion por medio de HPLC (procedimiento 8), se obtuvieron 30 mg (21 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 520 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,65 - 1,70 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,20 - 7,23 (m, 2H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 12,73 (s 20 ancho, 1H).
Ejemplo 226
Acido 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen503
F
imagen504
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tftulo fueron analogas al Ejemplo 131. Partiendo de 130 mg (0,24 mmol) de 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 66, despues de purificacion por medio de HPLC 5 (procedimiento 7), se obtuvieron 27 mg (22 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 500 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,65 - 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 227
Acido 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
HO
imagen505
Se agitaron 7,81 g (92 % de pureza, 13,31 mmol) de 1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'- 15 il)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 67 en 117 ml de una mezcla de acido acetico/agua/acido sulfurico conc. (12:8:1) a 120 °C durante 2,5 h. La mezcla de reaccion enfriada se mezclo con agua y el solido precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con agua y se seco a alto vado. El licor madre se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de HPLC 20 (procedimiento 7) junto con el solido aislado previamente. El producto aislado (95 % de pureza) se disolvio en 2- propanol en ebullicion y la solucion se enfrio durante toda la noche. El precipitado se separo por filtracion con succion, se lavo con 2-propanol y despues se seco a alto vado. Esto proporciono 5,22 g (74 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 512 (M+H)+.
25 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,46 - 1,53 (m, 2H), 1,62 - 1,69 (m, 2H), 2,31 - 2,44 (m, 1H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 3,04 - 3,14 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,35 - 3,48 (m, 1H), 6,50 - 6,60 (m, 1H), 6,71 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 1H),
7,08 - 7,16 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 228
Acido 3-[(3-cloro-4-metil-2-tienil)metil]-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carbox^lico
5
HO
imagen506
CH3
Se calentaron 22 mg (43 pmol) del compuesto del Ejemplo 105 en 1 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. 2:1 a 120 °C (temperatura del bano) durante 4 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 10 ml de agua y el producto precipitado se separo por filtracion con succion. El solido se agito con dietileter, se separo de nuevo por filtracion con succion y se seco a AV. Esto proporciono 15 mg (74 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
10 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,97 min; m/z = 461 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,12 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
Ejemplo 229
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3--benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 15 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
O.
imagen507
OH
O
imagen508
F
\ F F
Se calentaron 6,20 g (11,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 51 en 150 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. 2:1 a 120 °C (temperatura del bano) durante 1 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se vertio en 1 l de agua helada. El producto precipitado se separo por filtracion con succion. El solido se agito con dietileter, se 20 separo de nuevo por filtracion con succion y se seco a AV. Esto proporciono 5,04 g (88 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 1,14 min; m/z = 504 (M+H)+.
aD20 [cloroformo, c = 0,365] = +148,6°.
Ejemplo 230
5 Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carbox^lico
O
imagen509
ZCH3
Se calentaron a reflujo 86 mg (0,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 120 y 49 mg (0,58 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua durante 6 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se acidifico mediante la 10 adicion de acido clorhndrico 1 N y se separo directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 24 mg (29 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,90 min; m/z = 463 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,31 - 2,47 (m, 2H), 2,83 - 2,95 (m, 1H), 3,09 - 3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,29 - 6,47 (m, 1H), 6,67 - 6,74 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 7,22 - 7,30 15 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,74 (s ancho, 1H).
Ejemplo 231
Acido 3-(4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HO
imagen510
20 De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 173 mg (0,35 mmol) del compuesto del Ejemplo 106.Esto proporciono 130 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5):Rt = 0,99 min; m/z = 469 (M+H)+.
Ejemplo 232
HO
imagen511
5 Se cargaron inicialmente 127 mg (0,27 mmol) del compuesto del Ejemplo 107 en 2,5 ml de acetonitrilo. Se anadieron 74 mg (0,88 mmol) de bicarbonato de sodio y 2,5 ml de agua y la mezcla se calento a reflujo durante 6 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se acidifico con acido clorhndrico 1 N y se separo completamente por HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 78 mg (65 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,98 min; m/z = 447 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,25 (s, 3H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,82 - 2,93 (m, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 6,23 - 6,54 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,16 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,45 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 1H).
Ejemplo 233
3-(4-Metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
HC
3 \
N'
O^S
imagen512
imagen513
3
O
imagen514
0
1
H3C
En atmosfera de argon, se mezclo gota a gota una solucion de 200 mg (0,58 mmol) del compuesto del Ejemplo 31A y 453 mg (1,73 mmol) de trifenilfosfina en 15,8 ml de THF/DMF 1:1 (v/v) con 227 pl (1,15 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. Despues se anadieron 123 mg (0,75 mmol) del compuesto del Ejemplo 103A y la mezcla se agito a 20 TA durante 1 h. Con refrigeracion con hielo, se anadieron 2 ml de acido clorhndrico 1 N y la mezcla se agito adicionalmente durante 15 min y despues se separo por HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 118 mg (41 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,05 min; m/z = 494 (M+H)+.
Ejemplo 234
5 Acido 3-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carbox^lico (racemato)
H3C
imagen515
V \
imagen516
O
O
imagen517
O
/
H3C
Se calentaron a reflujo 115 mg (0,23 mmol) del compuesto del Ejemplo 233 en 7,2 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) durante 1 h. Despues de enfriar a TA, toda la mezcla de reaccion se separo por HPLC 10 preparativa (procedimiento 7).Esto proporciono 42 mg (39 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,03 min; m/z = 466 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 2,26 - 2,38 (m, 1H), 2,44 - 2,56 (m, 1H), 2,78 - 2,89 (m, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,46 -6,58 (m, 1H), 6,62 - 6,73 (m, 2H), 7,02 - 7,14 (m, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 1H), 7,37 (s ancho, 1H), 8,44 (s, 1H).
15 Ejemplo 235
Acido 3-(4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HO
imagen518
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,32 - 2,45 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 2,84 - 2,97 (m, 1H), 3,14 - 3,26 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 6,44 -6,56 (m, 1H), 6,58 -6,70 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,37 (s ancho, 1H), 8,46 (s, 1H).
5 Ejemplo 236
Acido 3-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetral^idropirimidina-5-carbox^lico (racemato)
HO
imagen519
Se hidrolizaron 127 mg (0,27 mmol) del compuesto del Ejemplo 109 en condiciones alcalinas de forma analoga al 10 Ejemplo 232 y el producto se purifico. Esto proporciono 56 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,10 min; m/z = 450 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,22 (s, 3H), 2,28 - 2,39 (m, 1H), 2,43 -2,55 (m, 1H), 2,82 -2,94 (m, 1H), 3,12 - 3,24 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 6,44 - 6,55 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 8,45 (s, 1H).
15 Ejemplo 237
3-(6-Cloro-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
H3C
O
imagen520
20 179 mg (0,76 mmol) de 6-cloro-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 108A y el producto se aislo. Esto proporciono
260 mg (69 % del valor teorico) del compuesto del tftulo con una pureza del 87 %.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,14 min; m/z = 563 (M+H)+.
Ejemplo 238
5 Acido 3-(6-cloro-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 260 mg (0,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 237 y el producto se aislo. Esto proporciono 200 mg (79 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
10 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,09 min; m/z = 535 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,35 - 2,46 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,35 - 3,44 (m, 1H), 6,49 - 6,60 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 239
3-(6-Bromo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4- 15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
De forma analoga al Ejemplo 233, se hicieron reaccionar 226 mg (0,66 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A con 240 mg (0,85 mmol) de 6-bromo-4-(trifluorometil)indan-1-ol del Ejemplo 113A y el producto se aislo. Esto proporciono 230 mg (58 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,17 min; m/z = 607 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,23 (t, 2H), 2,28 -2,43 (m, 1H), 2,52 (dtd, 1H), 3,00 (dt, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,29 - 3,41 (m, 1H, parcialmente oculto por las senales de metilo), 4,21 (c, 2H), 6,42 - 6,65 (m, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H).
Ejemplo 240
25 Acido 3-(6-bromo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-
HO
imagen521
F
F
F
imagen522
F
2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropinmidina-5-carboxflico (racemato)
imagen523
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 52 mg (86 pmol) del compuesto del Ejemplo 238 y el producto se aislo. Esto proporciono 23 mg (46 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,15 min; m/z = 579 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,41 - 2,54 (m, 1H), 2,61 - 2,74 (m, 1H), 3,06 - 3,18 (m, 1H), 3,39 (s, 3H),
3,42 (s, 3H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 6,57 - 6,69 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 241
10 Acido 1-(1-metil-2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3- dihidro-1H-mden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
HO
imagen524
F
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 370 mg (0,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 28 y el producto se aislo. Esto proporciono 314 mg (89 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,15 min; m/z = 569 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,32 - 2,46 (m, 1H), 2,51 - 2,65 (m, 1H), 3,03 - 3,17 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 4,41 (c, 2H), 6,51 - 6,63 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,00 - 7,09 (m, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 242
imagen525
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 63 mg (115 pmol) del compuesto del Ejemplo 110 y el producto se aislo. Esto proporciono 47 mg (78 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,09 min; m/z = 519 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 2,44 - 2,57 (m, 1H), 2,63 - 2,76 (m, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 3,39 (s, 3H),
3,42 (s, 3H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 6,56 - 6,68 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 - 7,10 (m, 3H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 12,36 (s ancho, 1H).
Ejemplo 243
Acido 1-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]- 10 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
HO
imagen526
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 600 mg (1,17 mmol) del compuesto del Ejemplo 112 (tiempo de reaccion: 4 h) y el producto se aislo. Esto proporciono 540 mg (89 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 2,20 min; m/z = 487 (M+H)+.
15 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,32 - 2,45 (m, 1H), 2,51 - 2,64 (m, 1H), 3,02 - 3,17 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 6,52 - 6,61 (m, 1H), 6,96 (s, 3H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,36 (s ancho, 1H).
Ejemplo 244
imagen527
imagen528
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 73 mg (0,14 mmol) del compuesto del Ejemplo 113 y el producto se aislo. Esto proporciono 58 mg (82 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 2,36 min; m/z = 515 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,33 - 2,45 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 3,04 - 3,17 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 3,83 (c, 2H), 6,51 - 6,61 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,35 (s ancho, 1H).
Ejemplo 245
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofur-3-il]- 10 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HO
imagen529
F
De forma analoga al Ejemplo 234, se hidrolizaron 32 mg (60 pmol) del compuesto del Ejemplo 119 y el producto se aislo. Esto proporciono 19 mg (63 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt= 1,04 min; m/z = 506 (M+H)+.
15 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 3,38 (s, 3H), 4,74 - 4,88 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,67 - 12,36 (s ancho, 1H).
Ejemplo 246
Acido 1-(1-metil-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-
(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (mezcla de diastereomeros)
imagen530
F
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 180 mg (0,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 115 y el producto se aislo. Esto proporciono 152 mg (83 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,11 min; m/z = 599 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 2,32 - 2,46 (m, 1H), 2,52 - 2,65 (m, 1H), 3,03 - 3,16 (m, 1H), 3,37 (s, 3H),
3,42 - 3,51 (m, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,22 - 4,37 (m, 2H), 6,50 - 6,64 (m, 1H), 7,03 (d, 3H), 7,20 - 7,32 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,29 (s ancho, 1H).
Ejemplo 247
Acido 1-(1-metil-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoropropil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)- 10 2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R)
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 160 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 116 y el producto se aislo. Esto proporciono 140 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,16 min; m/z = 583 (M+H)+.
15 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 2,47 - 2,58 (m, 1H), 2,60 - 2,77 (m, 3H), 3,17 - 3,29 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,49 - 3,61 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 6,63 - 6,76 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,46 (s ancho, 1H).
Ejemplo 248
HO
imagen531
imagen532
De forma analoga al Ejemplo 234, se hidrolizaron 160 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 117. La mezcla de reaccion se diluyo con 5 ml de acetonitrilo y se purifico mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 140 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
5 CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,07 min; m/z = 527 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 0,84 - 0,93 (m, 2H), 0,95 - 1,03 (m, 2H), 2,34 - 2,48 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 2,73 -2,83 (m, 1H), 3,05 -3,16 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,36 -3,49 (m, 1H), 6,51 -6,63 (m, 1H), 6,89 -6,99 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 249
10 3-(4,6-Dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen533
3
Se cargaron inicialmente 101 mg (0,29 mmol) del compuesto del Ejemplo 31A, 71 mg (0,35 mmol) de 4,6- dicloroindan-1-ol del Ejemplo 114A y 137 mg (0,52 mmol) de trifenilfosfina en 8 ml de ThF/DMF 1:1 (v/v) y se 15 anadieron gota a gota 97 pl (0,49 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se agito a TA durante 1 h. Con refrigeracion con hielo, se anadieron 2 ml de acido clorhndrico 1 N y la mezcla se agito posteriormente durante 15 min y despues se purifico completamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 101 mg (65 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,20 min; m/z = 532 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,37 -2,52 (m, 1H), 2,63 (dtd, 1H), 2,93 - 3,08 (m, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,34 (c, 2H), 6,65 (s ancho, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo 250
Acido 3-(4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 25 tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
HC f=
3 \ /
imagen534
imagen535
Cl
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 106 mg (0,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 249 y el producto se aislo. Esto proporciono 74 mg (73 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,17 min; m/z = 505 (M+H)+.
5 RMN de 1H (500 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 2,37 - 2,51 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 2,95 - 3,06 (m, 1H), 3,24 - 3,36 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 6,54 - 6,71 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 251
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
Se cargaron inicialmente 250 mg (0,73 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A, 198 mg (90 % de pureza, 0,87 mmol) de 1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanol del Ejemplo 115A y 324 mg (1,23 mmol) de trifenilfosfina en 6,5 ml de THF/DMF 1:2 (v/v) y se anadieron gota a gota 229 pl (1,16 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se 15 agito a TA durante 1 h. Con refrigeracion con hielo, se anadio 1 ml de acido clorhndrico 1 N y la mezcla se agito posteriormente durante 10 min y despues se purifico mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Esto proporciono 153 mg (40 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,05 min; m/z = 531 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,30 (t, 3H), 1,87 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,27 (c, 20 2H), 6,30 (c, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 - 7,07 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 252
imagen536
F
imagen537
N
y
O
O
H3C F^
F
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 140 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 251 y el producto se aislo. Esto proporciono 79 mg (58 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,08 min; m/z = 503 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2):8 [ppm] = 1,92 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,35 (c, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,5 (s ancho, 1H).
Mediante HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 16), el producto se separo en sus enantiomeros: veanse los ejemplos 253 y 254.
Ejemplo 253
10 Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 1)
O
imagen538
H3CV J/ \ N
O^^N
imagen539
r
N
y
O
imagen540
OH
O
CH
H3C FV
F
F
Enantiomero que eluyo en primer lugar en la separacion preparativa de 65 mg del compuesto del Ejemplo 252 mediante el procedimiento 16. Despues de secar a AV, se obtuvieron 25 mg del compuesto del tttulo.
15 HPLC analftica quiral (procedimiento 17):Rt = 10,6 min
Ejemplo 254
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 2)
imagen541
r
N
O
imagen542
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar en la separacion preparativa de 65 mg del compuesto del Ejemplo 252 mediante el procedimiento 16. Despues de secar a AV, se obtuvieron 28 mg del compuesto del tttulo.
HPLC analftica quiral (procedimiento 17):Rt= 11,5 min
5 Ejemplo 255
3-{1-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]etil}-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo
H3C\
N-
O^"O
V %
O,
imagen543
3
imagen544
F
De forma analoga al Ejemplo 251, se hicieron reaccionar 500 mg (1,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A con 10 508 mg (80 % de pureza, 1,81 mmol) de 1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]etanol del Ejemplo 116A y el producto se
purifico. Esto proporciono 435 mg (54 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 4):Rt = 2,38 min; m/z = 538 (M+H)+.
RMN de 1H (500 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,22 - 1,35 (m, 3H), 1,87 (d, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,26 (c, 2H), 6,30 (c, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11 -7,17 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
15 Ejemplo 256
imagen545
imagen546
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 400 mg (0,74 mmol) del compuesto del Ejemplo 255 y el producto se aislo. Esto proporciono 320 mg (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,04 min; m/z = 510 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2):8 [ppm] = 1,91 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,37 (c, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,37 (s ancho, 1H).
Mediante HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 18), el producto se separo en sus enantiomeros: veanse los Ejemplos 257 y 258.
Ejemplo 257
10 Acido 3-{1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]etil}-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 1)
imagen547
imagen548
F
Enantiomero que eluyo en primer lugar en la separacion preparativa de 300 mg del compuesto del Ejemplo 256 mediante el procedimiento 18. Despues de secar a AV, se obtuvieron 129 mg del compuesto del tttulo.
15 HPLC analftica quiral (procedimiento 19):Rt = 74 min
Ejemplo 258
imagen549
imagen550
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar en la separacion preparativa de 300 mg del compuesto del Ejemplo 256 mediante el procedimiento 18. Despues de secar a AV, se obtuvieron 128 mg del compuesto del tttulo.
HPLC analftica quiral (procedimiento 19):16,6 min.
5 Ejemplo 259
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
H3C\
N-
O^"O
V %
O,
imagen551
3
imagen552
F
De forma analoga al Ejemplo 251, se hicieron reaccionar 500 mg (1,51 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A con 10 411 mg (90 % de pureza, 1,81 mmol) de 1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanol del Ejemplo 115A y el producto se
purifico. Esto proporciono 285 mg (36 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,09 min; m/z = 518 (M+H)+.
RMN de 1H (500 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,30 (t, 3H), 1,86 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,27 (c, 2H), 6,29 (c, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 -7,15 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
15 Ejemplo 260
H3C,
rOH
N >=O
imagen553
F
De forma analoga al Ejemplo 217, se hidrolizaron 260 mg (0,50 mmol) del compuesto del Ejemplo 259 y el producto se aislo. Esto proporciono 200 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,07 min; m/z = 490 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2):8 [ppm] = 1,91 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,35 (c, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,43 (s ancho, 1H).
Mediante HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 20) fue posible separar el producto en sus enantiomeros: veanse los Ejemplos 261 y 262.
Ejemplo 261
10 Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 1)
H3C
SN^ O^"O
// %
imagen554
Enantiomero que eluyo en primer lugar en la separacion preparativa de 190 mg del compuesto del Ejemplo 256 mediante el procedimiento 20. Despues de secar a AV, se obtuvieron 80 mg del compuesto del tttulo.
15 HPLC analftica quiral (procedimiento 21):Rt = 6,61 min
Ejemplo 262
imagen555
imagen556
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar en la separacion preparativa de 190 mg del compuesto del Ejemplo 256 mediante el procedimiento 20. Despues de secar a AV, se obtuvieron 82 mg del compuesto del tttulo.
HPLC analftica quiral (procedimiento 21):Rt = 10,6 min
5 Ejemplo 263
Acido 1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetral^idropirimidina-5-carbox^lico
HO
imagen557
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, partiendo de 130 mg (0,26 10 mmol) de 1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 184. El producto bruto obtenido se purifico por HPLC preparativa (procedimiento 8).Las fracciones que conteman producto se agitaron con diclorometano y el solido se separo por filtracion y se seco a presion reducida. En total se obtuvieron 67 mg (51 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
15 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,95 min; m/z = 475 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,09 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,04 - 5,17 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,77 - 10,83 (m, 2H), 12,72 (s ancho, 1H).
Ejemplo 264
Acido 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
20 tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HO
imagen558
F
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 1,5 h. Partiendo de 150 mg (0,29 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 185, se obtuvieron 126 mg 5 (84 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,96 min; m/z = 495 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,10 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,80 (s, 2H), 12,69 (s ancho, 1H).
Ejemplo 265
10 Acido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
La preparacion y la purificacion del compuesto del tttulo fueron analogas al Ejemplo 121, con un tiempo de reaccion de 30 min. Partiendo de 50 mg (0,09 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3- 15 dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 208, se obtuvieron 26 mg (54 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,37 min; m/z = 536 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,11 - 1,19 (m, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,65 -3,75 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,73 (s ancho, 20 1H).
Ejemplo 266
imagen559
F
imagen560
imagen561
5
10
La preparacion y la purificacion fueron analogas al Ejemplo 216, partiendo de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(4-metil-3- oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 119A y 147 mg (0,58 mmol) de bromuro de 2-metil-3-(trifluorometil)bencilo. Esto proporciono 168 mg (53 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 3):Rt = 1,26 min; m/z = 518 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):8 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua, 3H), 4,20 (c, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Ejemplo 267
Acido 3-(2-metil-3-nitrobencil)-1-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxflico
HC 3 \ N
O
\ //
O
imagen562
O
OH
O
^ //
H3C
+
N—O
//
O
Se disolvieron 185 mg (0,58 mmol) del compuesto del Ejemplo 216 en 5 ml de acido acetico glacial y 2,5 ml de acido clorhndrico concentrado y se agito a 60 °C durante 6 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 75 ml de agua. El 15 solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a AV. Esto proporciono 129 mg (70 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,96 min; m/z = 467 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,41 (s, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,71 (s ancho, 20 1H).
Ejemplo 268
HC /=\ r=
imagen563
O
O
O
imagen564
Se disolvieron 130 mg (0,25 mmol) del compuesto del Ejemplo 267 en 5 ml de acido acetico glacial y 2,5 ml de acido clorhndrico concentrado y se agito a 60 °C durante 6 h. Despues de enfriar a TA, se anadieron 75 ml de agua. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a AV. Esto proporciono 109 mg (89 % del valor 5 teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,09 min; m/z = 490 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,48 (s, 3H), 3,30 (s, oculto parcialmente por la senal del agua, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,22 - 7,42 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,70 (s ancho, 1H).
Ejemplo 269
10 3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
Cl
imagen565
Se disolvieron 400 mg (1,16 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del (Ejemplo 2A), 255 mg (1,39 mmol) de 5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 15 1 -ol y 518 mg (1,98 mmol) de trifenilfosfina en 5 ml de THF y 10 ml de DMF. Se anadieron 376 mg (1,86 mmol) de
DIAD y la mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se mezclo con un poco de acido clorhndrico acuoso 1 M y se separo completamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Esto proporciono 510 mg (86 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,09; m/z = 509 (M+H)+
20 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,61 - 1,80 (m, 1H), 1,92 - 2,12 (m, 2H), 2,24 -2,44 (m, 1H), 2,53-2,72 (m, 1H), 2,94 (d ancho, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,21 (c ancho, 2H), 6,16 (s ancho, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,89 - 7,02 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Ejemplo 270
Acido 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo- 25 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
imagen566
3
Se agitaron 490 mg (0,96 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 269 en 3 ml de acido clorlddrico conc. y 7 ml de acido acetico glacial a la temperatura de reflujo. Una vez completada la conversion, la 5 mezcla de reaccion se enfrio y se separo directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 369 mg (80 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 481 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,74 - 1,91 (m, 1H), 2,07 -2,24 (m, 2H), 2,44 (c, 1H), 2,63 -2,84 (m, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,27 (s ancho, 1H), 6,84 - 6,98 (m, 2H), 6,98 - 7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 10 8,59 (s, 1H), 12,5 (s ancho, 1H).
Ejemplo 271
3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (racemato)
Cl
imagen567
O
H3C
15 A una solucion de 300 mg (0,62 mmol) de acido 3-(5-doro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico del Ejemplo 270 en 5 ml de metanol se anadieron 680 pl (9,36 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 7 horas y despues se concentro en un evaporador rotatorio. El residuo se seco a alto vado. Esto proporciono 302 mg (94 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
20 CL-EM (procedimiento 28):Rt = 3,10 min; m/z = 495 (M+H)+.
Ejemplo 272
3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 1)
imagen568
Enantiomero que eluyo en primer lugar (56 mg) en la separacion de 300 mg de la sustancia racemica del Ejemplo 271 por medio de HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 29).
HPLC analftica quiral (procedimiento 30):Rt = 6,14 min; > 99 % de ee
5 Para eliminar impurezas de disolvente, el producto resultante se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 49 mg del compuesto del tftulo.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,72 - 1,87 (m, 1H), 2,01 - 2,20 (m, 2H), 2,33 - 2,50 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,82 (s ancho, 3H), 6,23 (s ancho, 1H), 6,85 - 7,13 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).
10 Ejemplo 273
3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 2)
Cl
imagen569
H3C
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar (92 mg) en la separacion de 300 mg de la sustancia racemica del Ejemplo 15 271 por medio de HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 29).
HPLC analftica quiral (procedimiento 30):Rt = 7,29 min; 97 % de ee
Para eliminar impurezas de disolvente, el producto resultante se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 68 mg del compuesto del tftulo.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,73 - 1,87 (m, 1H), 2,01 - 2,20 (m, 2H), 2,33 - 2,51 (m, 1H), 2,62 - 2,80 20 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,82 (s ancho, 3H), 6,24 (s ancho, 1H), 6,84 - 7,11 (m, 5H), 7,21 (d,
1H), 8,36 (s, 1H)
Ejemplo 274
imagen570
3
Se agitaron 47 mg (0,10 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (enantiomero 1) del Ejemplo 272 en 2 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. (2:1 v/v) a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion 5 se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvio en acetonitrilo/agua y se liofilizo. Esto proporciono 38 mg (76 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 481 (M+H)+.
Ejemplo 275
Acido 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo- 10 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbox^lico (enantiomero 2)
Cl
imagen571
O
3
Se agitaron 66 mg (0,13 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (enantiomero 2) del Ejemplo 273 en 2 ml de acido acetico glacial/acido clorhndrico conc. (2:1 v/v) a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion 15 se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvio en acetonitrilo/agua y se liofilizo. Esto proporciono 62 mg (87 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 481 (M+H)+.
Ejemplo 276
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]- 20 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
5
10
15
20
imagen572
3
O
imagen573
O CH,
3
imagen574
CH3
Se mezclaron 225 mg (0,66 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del (Ejemplo 2A), 170 mg (0,79 mmol) de 5-(trifluorometil)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-ol y 292 mg (1,11 mmol) de trifenilfosfina en 3 ml de THF y 6 ml de DMF a TA con 212 mg (1,05 mmol) de DIAD. La mezcla se agito a TA durante 2 h, despues se mezclo con un poco de acido clorhndrico acuoso 1 M, se diluyo con DMSO y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Esto proporciono 136 mg (38% del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,14 min; m/z = 543 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2):5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,99 - 2,11 (m, 2H), 2,25 - 2,41 (m, 1H), 2,74 - 2,92 (m, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 6,20 (s ancho, 1H), 6,78 - 7,00 (m, 3H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,25 (s, 1H).
Ejemplo 277
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
imagen575
O
3
Se agitaron 120 mg (0,22 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 276 con 2 ml de acido clorhndrico conc. y 4 ml de acido acetico a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con 5 ml de acetonitrilo y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Esto proporciono 54 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,12 min; m/z = 515 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):5 [ppm] = 1,74 -1,91 (m, 1H), 2,12 -2,24 (m, 2H), 2,35 -2,50 (m, 1H), 2,85 -2,99 (m, 1H), 3,04 -3,15 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,32 (s ancho, 1H), 6,86 -6,97 (m, 1H), 6,98 -7,11 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,47 (s ancho, 1H).
Ejemplo 278
imagen576
H3C
Se disolvieron 45 mg (0,09 mmol) de acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihydro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetral^idrona1:talen-1-il]-1,2,3,4-tetral^idropirimidina-5-carbox^lico del Ejemplo 277 en 5 ml de metanol, se anadieron 100 pl (1,31 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla se agito a la temperatura de reflujo 5 durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se seco a alto vado. Esto proporciono 46 mg (92 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 28): Rt = 3,25 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2):8 [ppm] = 1,70 - 1,90 (m, 1H), 2,07 -2,19 (m, 2H), 2,31 -2,49 (m, 1H), 2,83 -3,00 (m, 1H), 3,07 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,27 (s ancho, 1H), 6,91 -6,99 (m, 1H), 7,00 -7,11 (m, 2H), 10 7,21 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 8,37 (s, 1H).
Ejemplo 279
1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 1)
imagen577
H3C
15 Enantiomero que eluyo en primer lugar (17 mg) en la separacion de 45 mg de la sustancia racemica del Ejemplo 278 por medio de HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 31).
HPLC analftica quiral (procedimiento 32):Rt = 4,14 min; > 99 % de ee
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 529 (M+H)+.
Ejemplo 280
imagen578
H3C
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar (19 mg) en la separacion de 45 mg de la sustancia racemica del Ejemplo 278 por medio de HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 31).
5
HPLC analftica quiral (procedimiento 32):Rt = 4,68 min; 98 % de ee CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,06 min; m/z = 529 (M+H)+.
Ejemplo 281
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]-1,2,3,4-tetral^idropirimidina-5-carbox^lico (enantiomero 1)
F
imagen579
O
3
10 Se agitaron a la temperatura de reflujo 14 mg (0,03 mmol) del compuesto del Ejemplo 279 en 1,75 ml de acido acetico glacial / acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetonitrilo y agua y se liofilizo. Esto proporciono 7 mg (48 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt:1,10 min; m/z = 515 (M+H)+.
15 Ejemplo 282
Acido 1-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 2)
imagen580
3
Se agitaron a la temperatura de reflujo 16 mg (0,03 mmol) del compuesto del Ejemplo 280 en una mezcla de acido acetico glacial / acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetonitrilo y agua y se liofilizo. Esto proporciono 13 mg (76 % del valor teorico) del 5 compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,10 min; m/z = 515 (M+H)+.
Ejemplo 283
3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
10
Cl
imagen581
Se cargaron inicialmente 400 mg (1,21 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 28A, 265 mg (1,45 mmol) de 5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1 -ol y 538 mg (2,05 mmol) de trifenilfosfina en 5 ml de THF y 10 ml de DMF a Ta. Se anadieron 391 mg (1,93 mmol) de DIAD y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. Despues se anadio un poco de acido clorhndrico acuoso 15 1 M y la mezcla se disolvio en DMSO y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 11). Esto
proporciono 300 mg (47 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,13 min; m/z = 496 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,64 - 1,81 (m, 1H), 1,93 - 2,11 (m, 2H), 2,21 - 2,42 (m, 1H), 2,51 - 2,71 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,21 (c, 2H), 6,14 (s ancho, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (t, 2H), 7,13 (d, 20 3H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 284
imagen582
3
Se agitaron 270 mg (0,54 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 283 en 2 ml de acido clorlddrico conc. y 4 ml de acido acetico glacial a la temperatura de reflujo. Despues de enfriar, el residuo se purifico 5 por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Esto proporciono 200 mg (79 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,14 min; m/z = 468 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,73 - 1,90 (m, 1H), 2,03 - 2,23 (m, 2H), 2,31 - 2,51 (m, 1H), 2,63 - 2,80 (m, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 6,27 (s ancho, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 10 12,40 (s ancho, 1H).
Ejemplo 285
3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (racemato)
imagen583
15 Se cargaron inicialmente 50 mg (0,11 mmol) del compuesto del Ejemplo 284 en 5 ml de metanol y se anadieron 117 |jl (1,60 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 5 h, despues se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se seco a alto vado. Esto proporciono 51 mg (90 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,42 min; m/z = 482 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):8 [ppm] = 1,80 (c, 1H), 2,01 -2,21 (m, 2H), 2,30 - 2,50 (m, 1H), 2,63 -2,79 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,06 - 6,41 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 3H), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 286
imagen584
Enantiomero que eluyo en primer lugar en la separacion de 152 mg de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3- metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo racemico (Ejemplo 285) por medio de HPLC preparativa en fase quieral (procedimiento 29).
5 HPLC analftica quiral (procedimiento 30):Rt = 4,44 min; > 99 % de ee
Para eliminar impurezas de disolvente, el producto resultante se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 34 mg del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 482 (M+H)+.
Ejemplo 287
10 3-(5-Cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 2)
imagen585
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar en la separacion de 152 mg de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3- metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo racemico 15 (Ejemplo 285) por medio de HPLC preparativa en fase quieral (procedimiento 29).
HPLC analftica quiral (procedimiento 30):Rt = 5,87 min; 99 % de ee
Para eliminar impurezas de disolvente, el producto resultante se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 27 mg del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,08 min; m/z = 482 (M+H)+.
20 Ejemplo 288
imagen586
3
Se agitaron a la temperatura de reflujo 32 mg (66 pmol) del compuesto del Ejemplo 286 en 2 ml de acido acetico glacial / acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) durante 2 h. La mezcla se concentro mediante evaporacion rotatoria, se disolvio en acetonitrilo y agua y se liofilizo. Esto proporciono 33 mg (92 % del valor teorico, 97 % de pureza) del 5 compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,12 min; m/z = 468 (M+H)+.
Ejemplo 289
Acido 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 2)
10
imagen587
Se agitaron a la temperatura de reflujo 25 mg (0,052 mmol) del compuesto del Ejemplo 287 en 1,6 ml de acido acetico glacial / acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) durante 2 h. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetonitrilo y agua y se liofilizo. Esto proporciono 24 mg (93 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
15 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,12 min; m/z = 468 (M+H)+. Ejemplo 290
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
H 3 C
imagen588
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,18 min; m/z = 530 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,98 - 2,11 (m, 2H), 2,21- 2,39 (d, 1H), 2,73 - 2,91 (d, 1H), 2,93 - 3,04 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 6,19 (s ancho, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,03 - 7,20 (m, 4H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 291
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]- 10 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
imagen589
Se agitaron 95 mg (0,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 290 con 2 ml de acido clorhndrico conc. y 4 ml de acido acetico glacial a la temperatura de reflujo durante 2 min. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con 5 ml de acetonitrilo y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 83 mg (92 % del valor 15 teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,15 min; m/z = 502 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,65 - 1,81 (m, 1H), 2,01 - 2,17 (m, 2H), 2,25 - 2,39 (m, 1H), 2,76 - 2,92 (m, 1H), 2,96 - 3,10 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 6,23 (s ancho, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,04 - 7,22 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,30 (s ancho, 1H).
20 Ejemplo 292
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (racemato)
imagen590
10
15
20
25
Se disolvieron 60 mg (0,12 mmol) de acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetral^idropirimidina-5-carbox^lico del Ejemplo 291 en 5 ml de metanol y se anadieron 131 pl (1,80 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 7 h, despues se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se seco a alto vado. Esto proporciono 60 mg (77 % del valor teorico) del compuesto del tftulo con una pureza del 79%.
CL-EM (procedimiento 28): Rt = 3,40 min; m/z = 516 (M+H)+.
Ejemplo 293
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 1)
F
imagen591
H3C
Se disolvieron 60 mg (0,12 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-
1.2.3.4- tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo del Ejemplo 292 en 3 ml de acetonitrilo y 1 ml de etanol y se realizo la separacion en una columna Daicel Chiralpak iC con acetonitrilo al 40 % y MTBE al 60 %. Tuvo lugar una transesterificacion parcial del ester etflico. Como la fraccion que eluyo en primer lugar, se obtuvieron 14,5 mg del compuesto del tftulo.
HPLC analftica quiral (procedimiento 30):Rt = 3,99 min; 99 % de ee
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,11 min; m/z = 516 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,64 - 1,80 (m, 1H), 1,99 - 2,10 (m, 2H), 2,23 -2,36 (m, 1H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 2,94 - 3,04 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,18 (s ancho, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,03 - 7,22 (m, 4H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 8,25 (s, 1H).
Como la fraccion que eluyo en segundo lugar, se obtuvo una mezcla del epfmero del compuesto del tftulo y los dos enantiomeros de los esteres etflicos correspondientes (43 mg). La mezcla no se purifico de ningun modo posteriormente.
Ejemplo 294
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (enantiomero 1)
imagen592
Se agitaron 12 mg (0,02 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 293 con 0,4 ml de una mezcla de acido acetico glacial y acido clorhndrico conc. con una relacion 2:1 a temperatura de reflujo durante 2 h. 5 La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en acetonitrilo/agua y despues se liofilizo. Esto proporciono 11 mg (91 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,12 min; m/z = 502 (M+H)+.
Ejemplo 295
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- 10 tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
imagen593
Se cargaron inicialmente 227 mg (0,66 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 31A), 170 mg (0,79 mmol) de 5-(trifluorometil)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-ol y 292,2 mg (1,11 mmol) de trifenilfosfina en 3 ml de THF y 6 ml de DMF a TA. Se anadieron 15 206 |jl (1,05 mmol) de DIAD y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. Despues se anadio un poco de acido
clorhndrico acuoso 1 M, la mezcla se disolvio en DMSO y se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Esto proporciono 196 mg (52 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt= 1,23 min; m/z = 546 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,99 - 2,11 (m, 2H), 2,23 - 2,38 (m, 1H), 20 2,75 -2,90 (m, 1H), 2,94 - 3,05 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,22 (c, 2H), 6,20 (s ancho, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,15
- 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 8,23 (s, 1H).
Ejemplo 296
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
F
imagen594
Se agitaron 120 mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 295 en 2 ml de acido acetico glacial y 4 ml de acido clorhndrico conc. a la temperatura de reflujo durante 2 min. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con 5 ml de acetonitrilo y se purifico por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 85 mg (78 % del valor 5 teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,18 min; m/z = 518 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,74 - 1,90 (m, 1H), 2,10 -2,25 (m, 2H), 2,40 (c, 1H), 2,83 -2,99 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 6,32 (s ancho, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 2H), 7,21 - 7,35 (m, 2H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,38 (s ancho, 1H).
10 Ejemplo 297
1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (racemato)
imagen595
Se cargaron inicialmente 70 mg (0,14 mmol) del compuesto del Ejemplo 296 en 5 ml de metanol y se anadieron 148 15 |jl (2,03 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 7 h, despues se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se seco a alto vado. Esto proporciono 70 mg del compuesto del tftulo con una pureza del 75 % (72 % del valor teorico).
CL-EM (procedimiento 28): Rt = 3,59 min; m/z = 532 (M+H)+.
Ejemplo 298
20 1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 1)
F
imagen596
Enantiomero que eluyo en primer lugar (24 mg) en la separacion de 70 mg de la sustancia racemica del Ejemplo 297 por medio de HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 33).
HPLC analftica quiral (procedimiento 34):Rt = 6,03 min; 99 % de ee
5 CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,16 min; m/z = 532 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,72 - 1,88 (m, 1H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,30 - 2,47 (m, 1H), 2,83 - 2,98 (m, 1H), 3,01 - 3,14 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,18 -6,37 (m, 1H), 7,05 - 7,37 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo 299
10 1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metilo (enantiomero 2)
imagen597
Enantiomero que eluyo en ultimo lugar (29 mg) en la separacion de 70 mg de la sustancia racemica del Ejemplo 297 por medio de HPLC preparativa en fase quiral (procedimiento 33).
15 HPLC analftica quiral (procedimiento 34):Rt = 7,37 min; 99 % de ee
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,16 min; m/z = 532 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 1,71 - 1,87 (m, 1H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,30 - 2,46 (m, 1H), 2,82 - 2,99 (m, 1H), 3,01 - 3,12 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,28 (s ancho, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,16 - 7,35 (m, 3H), 7,38 - 7,57 (m, 2H), 8,34 (s, 1H).
20 Ejemplo 300
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbox^lico (enantiomero 1)
imagen598
Se agitaron a la temperatura de reflujo 22 mg (0,04 mmol) del compuesto del Ejemplo 298 con 2 ml de acido acetico 5 glacial / acido clorhndrico conc. con una relacion de 2:1 (v/v) durante 2 h. La mezcla se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvio en acetonitrilo/agua y despues se liofilizo. Esto proporciono 16 mg (75 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,16 min; m/z = 518 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2): 8 [ppm] = 1,74 - 1,90 (m, 1H), 2,11 - 2,24 (m, 2H), 2,31 - 2,46 (m, 1H), 2,84 - 3,00 10 (m, 1H), 3,04 - 3,15 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 6,32 (s ancho, 1H), 7,10 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 7,38 - 7,49
(m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 12,38 (s ancho, 1H).
Ejemplo 301
Acido 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero 2)
15
imagen599
Se agitaron a la temperatura de reflujo 27 mg (0,05 mmol) del compuesto del Ejemplo 299 en 2,5 ml de acido acetico glacial / acido clorhndrico conc. 2:1 (v/v) durante 2 h. La mezcla se concentro en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvio en acetonitrilo/agua y se liofilizo. Esto proporciono 22 mg (81 % del valor teorico) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 1,19 min; m/z = 518 (M+H)+.
20 Ejemplo 302
3-(8-Cloro-3,4-dihidro-1H-1-isocromen-4-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo (racemato)
Cl
imagen600
Se cargaron inicialmente 149,5 mg (0,45 mmol) de 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-
1.2.3.4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etilo del Ejemplo 28A, se anadieron 100,0 mg (0,54 mmol) de 8-Cloro-
3.4- dihidro-1H-1-isocromen-4-ol (Ejemplo 120A) y 201,3 mg (0,77 mmol) de trifenilfosfina en 4,8 ml de DmF y 2,4 ml 5 de THF. Se anadieron gota a gota 146,0 mg (0,72 mmol) de DIAD y la mezcla de reaccion se agito a TA. Despues
de 2 h, se anadieron 5 ml de acido clorhndrico acuoso 1 M y la mezcla se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15). Esto proporciono 59,0 mg (26 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,02 min; m/z = 498 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch):8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 4,22 - 4,35 (m, 3H), 4,74 (d, 10 1H), 4,93 (d, 1H), 6,26 -6,38 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,13 -7,26 (m, 4H), 8,31 (s, 1H).
Ejemplo 303
Acido 3-(8-cloro-3,4-dihidro-1H-1-isocromen-4-il)-1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (racemato)
Cl
imagen601
15 Se calentaron a reflujo 50 mg (0,10 mmol) del compuesto del Ejemplo 302 a la temperatura de reflujo en 6,7 ml de una mezcla de acido clorhndrico conc./acido aceitico glacial 1:2 durante 50 min. Despues de enfriar a TA, toda la mezcla se separo por medio de HPLC preparativa (procedimiento 15).Esto proporciono 10 mg (21 % del valor teorico) del compuesto del tttulo.
CL-EM (procedimiento 1):Rt = 0,98 min; m/z = 470 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, CD2Ch): 8 [ppm] = 3,41 (s, 3H), 4,17 (dd, 1H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 6,28 -6,40 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).
B. Evaluacion de la eficacia farmacologica
Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2
1-[N-(3-aminobenzoil)histidilprolilfenilalanilhistidilleucil-N6-(2,4-dinitrofenil)lisina
AMC
7-amido-4-metilcumarina
BNP
peptido natriuretico cerebral
BSA
albumina de suero bovino
CHAPS
1-propanosulfonato de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]
HEPES
Acido W-(2-hidroxietil)piperazina-W-2-etanosulfonico
CI
concentracion de inhibicion
MeOSuc
metoxisuccinilo
NADP
nicotinamida adenina dinucleotido fosfato
PBS
solucion salina tamponada con fosfato
PEG
polietilenglicol
v/v
relacion volumen a volumen (de una solucion)
p/v
relacion peso a volumen (de una solucion)
B-1. Ensayo de quimasa enzimatica
La fuente enzimatica usada es quimasa humana recombinante (expresada en celulas HEK293) o quimasa purificada de lenguas de hamster. El sustrato usado para la quimasa es Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2.Para el ensayo, se 5 combinaron 1 jl de una solucion concentrada 50 veces de sustancia de ensayo en DMSO, 24 jl de solucion enzimatica (dilucion: 1:80 000 humana o 1:4000 de hamster) y 25 jl de solucion de sustrato (concentracion final: 10 jM) en tampon de ensayo (Tris 50 mM (pH 7,5), cloruro de sodio 150 mM, BSA al 0,10 %, CHAPS al 0,10 %, glutation 1 mM, EDTA 1 mM) en una placa de microvaloracion de 384 agujeros blanca (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania).La reaccion se incubo a 32 grados durante 60 min y se midio la emision de fluorescencia 10 a 465 nm despues de excitacion a 340 nm en un lector de fluorescencia, por ejemplo Tecan Ultra (Tecan, Mannedorf, Suiza).
Un compuesto de ensayo se analizo en la misma placa de microvaloracion en 10 concentraciones diferentes, de 30 jM a 1 nM, con determinacion por duplicado. Los datos se normalizan (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los componentes de ensayo sin enzima = 100 % de inhibicion) y se calculan los valores de CI50 15 usando un programa interno. Los compuestos del contexto de la invencion que se analizaron en este ensayo inhibieron la actividad de quimasa con una CI50 inferior a 10 jM.
Los valores de CI50 representativos de los compuestos de la invencion se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuacion:
Tabla 1:
Ejemplo N°
Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM]
1
8 117 3 191 16
2
7 118 6 192 5
3
9 119 280 193 8
4
64 120 1025 194 13
20 (continuacion)
Ejemplo N°
Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM]
5
20 121 3 195 4
8
33 122 2 196 6
9
1500 123 4 197 10
10
1600 124 7 198 54
13
5 125 6 199 8
14
10 126 10 200 4
15
330 127 34 201 7
16
14 128 7 202 4
18
10 129 450 203 20
20
8 130 350 204 39
21
5 131 4 205 3
22
6 132 2 206 3
25
7 133 465 207 4
27
5 134 2 209 13
28
4 135 4 211 20
33
4 136 2 213 18
34
7 137 4 214 20
35
6 138 4 215 26
37
700 139 2 216 183
40
15 140 1 217 1
41
23 141 2 218 4
42
7 142 1 219 5
43
643 143 2 220 6
44
18 144 2 221 10
45
50 145 2 222 12
47
35 146 1 223 3
48
17 147 2 224 2
49
17 148 4 225 4
50
31 149 2 226 3
51
120 150 5 227 2
52
16 151 2 228 14
53
30 152 19 229 4
55
39 153 4 230 170
56
67 154 4 231 21
62
44 155 5 232 6
(continuacion)
Ejemplo N°
Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM]
63
37 156 12 233 470
64
19 157 6 234 270
65
19 158 10 235 9
66
30 159 92 236 5
67
4 160 32 238 45
75
82 161 53 239 490
76
41 162 58 240 67
77
170 163 28 241 2
78
140 164 34 242 40
79
210 165 40 243 6
81
65 166 62 244 2
82
167 91 245 67
83
220 168 49 246 1
86
140 169 370 247 1
89
84 170 20 248 2
94
62 171 17 249 200
95
100 172 27 250 37
96
80 173 110 251 420
97
33 174 44 252 190
99
64 175 8 253 1500
101
24 176 29 254 84
103
27 177 30 255 500
104
2 178 16 256 170
105
64 179 10 257 540
106
56 180 7 258 190
107
29 181 4 259 430
108
76 182 4 260 130
109
24 183 10 261 110
110
150 184 170 262 2100
111
20 185 140 263 38
112
186 23 264 31
113
6 187 4 265 2
114
7 188 4 266 59
115
10 189 3 267 16
116
20 190 140 268 18
Tabla 2:
Ejemplo N°
Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM] Ejemplo N° Quimasa de hamster CI50 [nM]
269
14 281 1 293 12
270
6 282 88 294 2
271
23 283 40 295 8
272
11 284 11 296 3
273
1100 285 42 297
274
2 286 37 298 6
275
2300 287 4500 299 120
276
4 288 14 300 2
277
2 289 970 301 33
278
5 290 8 302 19
279
4 291 4 303 9
280
250 292
B-2. Medicion de la contraccion en anillos de aorta aislados de hamsteres
5 Se sacrificaron hamsteres sirios macho (120-150 g) con dioxido de carbono. La aorta se preparo y se dispuso en tampon de Krebs-Henseleit enfriado con hielo.(Composicion en mmol/l:cloruro de sodio 112, cloruro de potasio 5,9, cloruro de sodio 2,0, cloruro de magnesio 1,2, dihidrogenofosfato de sodio 1,2, bicarbonato de sodio 25, glucosa 11,5).La aorta se corto en anillos de 2 mm de longitud, se transfirio a un bano de organos cargado con 5 ml de tampon de Krebs-Henseleit y se conecto a un miografo (DMT, Dinamarca).El tampon se calento a 37 °C y se gaseo
5
10
15
20
25
30
35
40
con el 95 % de oxfgeno y el 5 % de dioxido de carbono. Para medir la contraccion isometrica del musculo, los anillos de aorta se montaron entre dos ganchos. Uno de los ganchos se conecto a un transductor de presion. El segundo gancho era movil y permitio un ajuste preciso de la carga inicial mediante un protocolo descrito por Mulvany y Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26).
Antes de cada experimento, se analizo la capacidad de respuesta de la preparacion anadiendo solucion de Krebs- Henseleit que contema potasio (50 mmol/l de KCl). Se uso un peptido sintetico, angiotensina 1-18, para inducir la contraccion de los anillos de aorta. La angiotensina 1-18 se convierte en angiotensina II independientemente de ACE. A continuacion, los anillos de aorta se incubaron con la sustancia de ensayo durante 20 min y se repitio la medicion de la contraccion. La inhibicion de la quimasa se muestra como una reduccion en la contraccion inducida por angiotensina 1-18.
B-3. Modelo de fibrosis cardiaca inducida por isoprenalina en hamsteres
Para los experimentos, se usaron hamsteres sirios que teman un peso corporal de 130-160 g. Se indujeron hipertrofia cardiaca y fibrosis cardiaca mediante la inyeccion por via subcutanea de 20 mg/kg de isoprenalina durante 7 dfas. La sustancia de ensayo se administro a los animales por via oral 2 horas antes de la inyeccion de isoprenalina. Los grupos de control se trataron por via subcutanea y por via oral con disolventes de un modo correspondiente. Al finalizar el experimento, los corazones se retiraron, se pesaron y se fijaron. El tejido fibrotico de las secciones histologicas de los corazones se marco usando tincion roja de siria. A continuacion, se determino el area fibrotica por planimetna.
C_____Ejemplos operativos de composiciones farmaceuticas
Las sustancias de la invencion se pueden convertir en preparaciones farmaceuticas del modo siguiente: Comprimido:
Composicion:
100 mg del compuesto de la invencion, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Produccion:
La mezcla del compuesto de la invencion, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5 % (m/m) de la PVP en agua. Despues de secar, los granulos se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos convencional (para formato de comprimido vease anteriormente).El valor de grna usado para la compresion es una fuerza de compresion de 15 kN.
Suspension para administracion por via oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto de la invencion, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de FMC, Pensilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una unica dosis de 100 mg del compuesto de la invencion corresponde a 10 ml de suspension de uso oral. Produccion:
El Rhodigel se suspende en etanol; el compuesto de la invencion se anade a la suspension. Se anade el agua con agitacion. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 h hasta que el Rhodigel se ha terminado de hinchar.
Solucion para administracion por via oral:
Composicion:
500 mg del compuesto segun la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto de la invencion corresponde a 20 g de solucion de uso oral.
Produccion:
El compuesto de la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. La operacion
de agitacion se mantiene hasta que se completa la disolucion del compuesto de la invencion. Solucion i.v.:
El compuesto de la invencion se disuelve con una concentracion inferior a la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente aceptable (por ejemplo solucion de cloruro de sodio isotonica, solucion de glucosa al 5 % 5 y/o solucion de PEG 400 al 30 %).La solucion se somete a filtracion esteril y se dispensa en recipientes de inyeccion esteriles y exentos de pirogenos.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    5
    10
    15
    20
    1. Compuesto de la formula (I)
    imagen1
    en la que
    R1 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4), R2 representa un grupo de la formula
    imagen2
    en las que
    *
    representa
    A
    representa
    en donde
    ##
    representa
    m
    representa
    R4 C4),
    representa
    R5A
    representa
    r5B
    representa
    R6
    representa
    R7
    representa
    R8
    representa
    R9
    representa
    R3
    representa
    el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## u ox^geno,
    el sitio de union al anillo de fenilo, un numero 0, 1 o 2,
    halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, triflurometoxi o alcoxi-(C1-
    hidrogeno o deuterio, hidrogeno, deuterio o alquilo (C1-C4), hidrogeno o fluor, hidrogeno o fluor,
    halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o nitro,
    hidrogeno, halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), nitro o alquil (C1-C4)-tio, un grupo de la formula
    #
    5
    10
    15
    20
    imagen3
    en la que
    # representa el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
    el anillo Q representa heterociclo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
    en donde el heterociclo de 5 a 7 miembros o el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, trideuterometilo, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alquil (Ci-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)- carbonilo, aminocarbonilo y alquil (Ci-C4)-sulfonilo,
    en donde el alquilo (Ci-Ca) y el cicloalquilo (C3-C7), a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halogeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y heterociclo de 4 a 7 miembros,
    y
    en donde dos radicales alquilo (CrCa) unidos a un atomo de carbono del heterociclo de 5 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, pueden formar un carbociclo de 3 a 6 miembros,
    R24 representa halogeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), n representa el numero 0, 1, 2 o 3, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales del mismo.
  2. 2. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 representa hidrogeno, metilo o etilo,
    R2 representa un grupo de la formula
    imagen4
    en las que
    * representa el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo, A representa -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## u oxfgeno,
    en donde
    ## representa el sitio de union al anillo de fenilo,
    R4A representa hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
    5
    10
    15
    R4B representa hidrogeno, fluor, cloro, trifluorometilo o metilo,
    con la condicion de que al menos uno de los radicales R4A y R4B no sea hidrogeno,
    R5A representa hidrogeno,
    R5B representa hidrogeno,
    R6 representa hidrogeno,
    R7 representa hidrogeno,
    R8 representa fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo o metilo,
    R9 representa fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo o metilo,
    R3 representa un grupo de la formula
    imagen5
    en
    las que
    #
    representa
    E1
    representa
    en
    donde
    R11
    representa
    E2
    representa
    en donde
    R12
    : representa
    E3
    representa
    en donde
    R14
    representa
    el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
    CR11 o N,
    hidrogeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o aminocarbonilo, CR12 o N,
    hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
    NR14 o S,
    hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    G1 representa C=O o SO2,
    G2 representa CR16AR16B NR17, O o S, en donde
    R16A representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,
    R16B representa hidrogeno, fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o
    r16A y R16B junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
    R17 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
    en donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    G3 representa CR18AR18B, NR19, O o S,
    en donde
    R18A representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,
    R18B representa hidrogeno, fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o
    R y R junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
    R19 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,
    en donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    G4 representa CH2, C=O o SO2,
    K1 representa CH2 u O,
    K2 representa CH2 u O,
    con la condicion de que solo uno de los grupos K1 y K2 sea O,
    D , D , D y D representan cada uno independientemente CR o N, en donde
    R23 representa hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), con la condicion de que no mas de 2 de los grupos D1, D2, D3 y D4 representen N,
    R24 representa fluor o metilo, n representa un numero 0 o 1,
    R10 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
    en donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    R13 representa hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
    R15 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7),
    5
    10
    15
    20
    en donde el alquilo (Ci-Ca) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    R20 representa hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7) o alquil (Ci-C4)-carbonilo,
    en donde el alquilo (Ci-Ca) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    R21 representa hidrogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7) o alquil (C1-C4)-sulfonilo,
    R22A representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    R22B representa hidrogeno o alquilo (C1-C4), o
    R y R junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo carbonilo, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales del mismo.
  3. 3. Compuesto de la formula (I) segun las reivindicaciones 1 o 2, en la que R1 representa hidrogeno,
    R2 representa un grupo de la formula
    imagen6
    en la que
    * representa el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo, A representa -CH2-,
    R4A representa cloro o triflurometilo,
    R4B representa hidrogeno,
    R3 representa un grupo de la formula
    imagen7
    en las que
    # representa el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    E1 representa CR11 en donde
    R11 representa hidrogeno,
    E2 representa N,
    G1 representa C=O,
    G2 representa CR16AR16B, NR17, O o S,
    en donde
    R16A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,
    R16B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo, o
    r16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
    R17 representa hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C5),
    en donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    R24 representa hidrogeno o fluor,
    R10 representa alquilo (C1-C4);
    R15 representa hidrogeno, metilo o etilo, en donde el metilo y el etilo pueden estar sustituidos con 1 sustituyente seleccionado del grupo de fluor, trifluorometilo y ciclopropilo,
    y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales del mismo.
  4. 4. Compuesto de la formula (I) segun las reivindicaciones 1 o 2, en la que
    R1 representa hidrogeno,
    R2 representa un grupo de la formula
    en la que
    * representa el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo, R5A representa hidrogeno,
    R5B representa hidrogeno,
    R6 representa hidrogeno,
    R7 representa hidrogeno,
    R8 representa fluor, cloro o trifluorometilo,
    imagen8
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R9 representa fluor, cloro, trifluorometilo o metilo, R3 representa un grupo de la formula
    imagen9
    en las que
    # representa el sitio de union al atomo de nitrogeno del uracilo,
    E1 representa CR11
    en donde
    R11 representa hidrogeno,
    E2 representa N,
    G1 representa C=O,
    G2 representa CR16AR16B NR17, O o S,
    en donde
    R16A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,
    R16B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo, o
    r16A y R16B junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
    R17 representa hidrogeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C5),
    en donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de fluor, trifluorometilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo,
    R24 representa hidrogeno o fluor,
    R10 representa alquilo (C1-C4);
    R15 representa hidrogeno, metilo o etilo,
    en donde el metilo y el etilo pueden estar sustituidos con 1 sustituyente seleccionado del grupo de fluor, trifluorometilo y ciclopropilo,
    y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales del mismo.
  5. 5. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 1-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico (enantiomero R) y la formula estructural
    5
    10
    imagen10
  6. 6. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 1-(6-Fluoro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3- dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetral^idropirimidina-5-carbox^lico (enantiomero R) y la formula estructural
    imagen11
  7. 7. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico (enantiomero R) y la formula estructural
    imagen12
    5
    10
  8. 8. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carbox^lico (enantiomero R) y la formula estructural
    imagen13
  9. 9. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 1-(1'-Metil-2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxflico (enantiomero R) y la formula estructural
    imagen14
  10. 10. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 1-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxflico (enantiomero R) y la formula estructural
    imagen15
    5
    10
  11. 11. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 con el nombre sistematico 1-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etilo (enantiomero R) y la formula estructural
    imagen16
    [A] un compuesto de la formula (II)
    10
    15
    R
    1A
    O O O
    AAA-
    O
    T'
    en la que
    R1A representa alquilo (C1-C4);
    T1 representa alquilo (C1-C4);
    T2 representa alquilo (C1-C4);
    se hace reaccionar en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de una base adecuada, con un compuesto de la formula (III)
    h2n—R
    (III)
    en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 dando un compuesto de la formula (IV)
    O O
    R
    1A
    imagen17
    R
    (IV)
    en la que R y R3 tienen, cada uno, los significados indicados anteriormente, este se hace reaccionar despues en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la formula (V)
    X1—R2
    (V)
    en la que R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, y
    X1 representa hidroxilo o un grupo saliente adecuado, especialmente cloro, bromo o yodo
    dando un compuesto de la formula (I-1)
    O
    O
    R
    1A
    O
    imagen18
    *N
    I
    R3
    "N'R
    A
    (I-1)
    en la que R1A, R2y R3 tienen, cada uno, los significados indicados anteriormente,
    20
    5
    o
    [B] un compuesto de la formula (VI).
    5
    10
    O O
    ■•AA.,
    O
    ,i
    en la que R1A y T1 tienen, cada uno, los significados indicados anteriormente, y T3 representa alquilo (C1-C4);
    se convierte en un disolvente inerte o tambien sin disolvente con un compuesto de la formula (III) en un compuesto de la formula (VII)
    imagen19
    (VII)
    en la que R1A R3 y T3 tienen, cada uno, los significados indicados anteriormente, este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte con clorosulfonilisocianato dando un compuesto de la formula (IV) y este se convierte a continuacion de forma analoga al procedimiento [A] en un compuesto de la formula (I-1),
    o
    [C] un compuesto de la formula (VIII)
    15
    h2n
    imagen20
    ■2
    (VIII)
    en la que R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 se hace reaccionar en un disolvente inerte con un compuesto de la formula (IX)
    ■
    1A
    'O
    O O
    O
    O—T ^T1
    5
    (IX)
    en la que R1A y T1 tienen, cada uno, los significados indicados anteriormente y T5 representa alquilo (C1-C4);
    y se cicla en presencia de una base adecuada dando un compuesto de la formula (X)
    O
    O
    5
    10
    15
    20
    25
    R
    1A
    O
    imagen21
    R
    O
    2
    en la que R1A y R2 tienen, cada uno, los significados indicados anteriormente, y este se hace reaccionar despues en un disolvente inerte en presencia de un catalizador adecuado y una base adecuada con un compuesto de la formula (XI)
    T*—'° F
    B—R3 o F-B-R3
    T6—O F
    +
    K
    en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente
    (XI)
    y
    T6 representa hidrogeno, alquilo (C1-C4), o los dos radicales T6 juntos forman un puente -C(CH3)2-C(CH3)2-
    dando un compuesto de la formula (I-1),
    o
    [D] un compuesto de la formula (I-1) se saponifica en un disolvente inerte en presencia de un acido adecuado o una base adecuada dando un compuesto de la formula (I-2)
    R
    1B
    ‘O
    imagen22
    (I-2)
    en la que R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y
    R1B representa hidrogeno,
    los grupos protectores dado el caso presentes se desdoblan y/o los compuestos de las formulas (I-1) y (I-2) se convierten, dado el caso, con (i) los disolventes apropiados y/o (ii) las bases apropiadas o los acidos apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  12. 13. Compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.
  13. 14. Compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en un procedimiento de tratamiento y/o de prevencion de insuficiencia cardiaca, hipertension pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, insuficiencia renal, nefropatfas, trastornos fibroticos de los organos internos y fibrosis dermatologica.
  14. 15. Medicamento que comprende un compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 11 en combinacion con uno o mas excipientes inertes, no toxicos y farmaceuticamente adecuados.
    5
  15. 16. Medicamento que comprende un compuesto, como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 11, en combinacion con uno o mas principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en antagonistas del calcio, agonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores del receptor alfa, bloqueadores del receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la quinasa rho, diureticos, inhibidores de quinasa, inhibidores de metaloproteasa de la matriz, estimulantes y activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa.
  16. 17. Medicamento segun las reivindicaciones 15 o 16 para uso en el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardiaca, hipertension pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, insuficiencia renal, nefropatfas, trastornos fibroticos de los organos internos y fibrosis dermatologica.
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