KR20200131845A - Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물 - Google Patents

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찬드레고우다 벤카테사파
제야라즈 디 에이
무라리디하르 펜디얄라
다나락쉬미 시바난단
스리드하란 라자고팔
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Abstract

하기 화학식 I, 즉
[화학식 I]
Figure pct00114

의 화합물이, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 본원에 기술되어 있다. 본원에 기술된 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PD-1/PD-L1 상호작용/활성화의 억제제인 비사이클릭 화합물이다.

Description

PD1/PD-L1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
본 발명은 PD1/PD-L1 상호작용의 억제제인 화학식 I의 치환 비사이클릭(bicyclic) 화합물과, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이기도 하다.
[화학식 I]
Figure pct00001
본원에 기술된 화합물은 PD1/PD-L1 활성화의 억제제로서, PD1/PD-L1 활성화와 연관된 암과 기타 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
종양의 발달과 생존에는 암 세포들, 정상적인 기질 세포들, 그리고 숙주의 방어 기작 사이의 상호간 작용이 연루되어 있다(Vinay D.S. et al., Seminars in Cancer Biology, 2015, 35: S185-S198). 일반적으로 CD8+ 세포독성 T 세포(CTL) 및 CD4+ 조력자 T(Th1) 세포는 인터페론(IFN)-γ 및 세포 독소의 생성에 공통적으로 연루된 기작을 통하여 암의 발달을 막는다(Zamarron BF et al., Intl. J. Biol. Sciences, 2011, 7(5):651-658). 그러나 종양은 면역에 의한 제거(immune eradication)를 회피하기 위해 다수의 기작을 진화시켜 왔다. PD-1/PD-L1의 분자적 경로는 이러한 주요 암 면역 회피 기작의 하나이다.
PD-1은 PDCD1 유전자에 의해 암호화되는 1형 경막 단백질이다. 이는, 확장된 CD28/CTLA-4 면역글로불린 과의 일원이자, T 세포에 의해 발현되는 가장 중요한 억제 공수용체의 하나이다(He J.et al., Scientific Reports, 2015, 5:1-9). PD-1은 휴지중인 T 세포상에 존재하지 않지만, 활성화된 T 세포상에서는 유도된다. 이는 또한 B 세포, NK 세포, 수지 세포(DC) 및 대식세포 상에 발현되기도 한다. 프로그래밍된 세포 사멸 단백질(Programmed cell Death protein; PD-1)은 면역계를 하향조절하여, 이 면역계가 체내 존재하는 암성 세포를 사멸시키지 못하도록 막는다. 암의 경우, 종양 침습성 T 세포에서 높은 PD-1 수준이 관찰되었는데, 이 발현은 손상된 CD8+ T 세포 기능과 연관되어 있다(Leung J et al., Immune Network, 2014, 14(6):265-276).
PD-1은 2개의 리간드, 즉 PD-L1(B7-H1라고도 지칭됨; CD274) 및 PD-L2(B7-DC; CD273)[이것들 둘 다 공억제성임]를 가진다(Flies D.B.et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421). 거의 모든 마우스 종양 세포상에서 발현되는 PD-L1은 PD-1 매개 면역 억제에 대한 주요 리간드이다. 이는 APC상에 구성적으로 발현되고, 세포성 활성화 후 림프양 조직과 비 림프양 말초 조직 둘 다의 세포상에 광범위하게 유도될 수 있다(Flies D.B.et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421; Dong Y.et al., Oncotarget, 2017, 8(2):2171-2186). 사이토카인 IFN-γ는, 특히 PD-L1 프로모터 영역 내 IFN-γ 반응 요소들로 말미암는 PD-L1 발현의 상향조절에 유효하다(Lee S.J.et al., FEBS Letters, 2006, 580:755-762; Flies D.B.et al., Immunotherapy, 2007, 30(3):251-260). B7-DC/PD-L2의 발현은 대체로 림프양 구획내 대식세포 및 골수양 수지 세포(DC)에 제한되며, 말초 조직에서는 광범위하게 발현되지 않는다(Flies D.B.et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421). 암에서, PD-L1은 다양한 고형 악성종양, 예컨대 두경부 편평세포암종, 흑색종, 뇌, 갑상선, 흉선, 식도, 폐, 유방, 위장관, 결장직장, 간, 췌장, 신장 등의 암종의 종양 세포 표면에 발현된다(Topalian S.L.et al., Curr. Opin. Immunol., 2012, 24(2):207-212; Wang X.et al., Oncotargets and Therapy, 2016, 9:5023-5039). 간세포 암종, 흑색종 및 유방암에서, PD-L1 확실성은 더 나쁜 예후와 상관되었다(Muenst S.et al., Breast Cancer Res. Treat., 2014, 146(1):15-24; Leung J.et al., Immune Network, 2014, 14(6):265-276; Wang Q.et al., Medicine(Baltimore), 2017, 96(18): e6369). 이와는 대조적으로, 정상 인간 조직은 자체의 세포 표면에 PD-L1 단백질을 거의 발현하지 않는데, 이는 PD-L1이 항종양요법의 선택적 표적이 될 수 있음을 시사한다(Chen L.et al., J. Clin. Invest., 2015, 125(9):3384-3391).
암 미세환경은 PD-1/PD-L1 경로를 변조하는데; PD-L1 발현의 유도는 암에 대한 면역 반응 억제와 연관되어 있으면서, 암의 진행 및 전이를 허용한다(He J.et al., Scientific Reports, 2015, 5:1-9; Bardhan K.et al., Frontiers in Immunology, 2016, 7(550):1-17). PD-1/PD-L1 경로의 활성화는 활성화된 T 세포의 세포자살을 유도하고(Dong H.et al., Nature Medicine, 2002, 8(8):793 - 800; Curiel T. J. et al., Nature Medicine, 2003, 9(5):562 - 567), T 세포 아네르기 및 소진을 촉진하며(Barber D. L. et al., Nature, 2005, 439(7077):682-687), 조절 T 세포의 기능을 향상시키고(Francisco L.M. et al., J. Exp. Med., 2009, 206(13):3015-3029), T 세포 증식을 억제한다(Sheppard K.A. et al., FEBS Letters, 2004, 574:37-41; Patsoukis N.et al., Cell Cycle, 2012, 11(23):4305-4309). 그러므로, 이 경로의 차단은 조절 T 세포(Treg) 기능을 억제하면서 CTL의 증식과 세포독성을 회복시키고, 이로 말미암아 T 세포의 세포 자살은 감소하는 결과가 초래된다.
치료 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 봉쇄는 암세포로부터의 억제 신호전달을 막아주고, CTL이 표적/암세포에 대한 면역 반응을 유도할 수 있게끔 만든다는 것이 확인되었다(Zou W.et al., Sci. Transl. Med., 2016, 8(328):328rv4; Smahel M., Int. J. Mol. Sci., 2017, 18(6):1331). PD-1을 표적화하는 암 면역요법제 다수가 현재까지 개발되고 있으며, 흑색종, 폐암, 신장암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 두경부암 및 요로상피암을 포함하여 다수의 악성종양에 대해 승인을 받았다. 2016년 5월, 첫 번째 치료용 항 PD-L1 항체가 한창 진행중인 추가 치료법 다수와 함께, 전이성 요로상피암종 및 비소세포 폐암 환자를 치료하기 위한 것으로서 FDA 승인을 받았다. 현재 20 종류의 고형 악성 종양과 혈액 악성 종양에 대한 PD-1/PD-L1 항체를 대상으로 적어도 500개의 임상 연구가 진행중에 있다. 그러나 PD-1/PD-L1 경로의 강력하고 선택적인 소분자 억제제는 여전히 필요한 실정이다.
항 PD-1 항체 및 항 PD-L1 항체 둘 다에 공통적인 약물 관련 부작용(AE)으로서는, 피로감, 발진, 설사, 소양증, 식욕 감소, 관절통 및 오심을 포함한다. 면역 관련 AE(irAE), 예컨대 피부염, 대장염, 간염, 백반증 및 갑상선염이 보고되었고, 환자들 중 약 10%에서 3등급 또는 4등급 irAE를 보였다(Hamanishi J.et al., Int. J. Clin. Oncol., 2016, 21:462-473). 모노클로날 항체(mAb)의 오랜 체류 시간이 이와 같은 AE, 즉 소분자 억제제가 사용될 때 부분적으로 억제될 수 있는 AE의 원인이 될 수 있었다. 뿐 아니라, 더 작은 세포 침투성 생물학적 제제 및 DNA 앱타머를 사용하는 연구는, 이것들이 항체와 유사한 기능을 발휘할 수 있음과, 이것들은 화학적으로 합성된 성질, 작은 면역원성, 그리고 효율적인 조직 침투의 면에서 항체보다 유리함을 보였다(Lai W.Y.et al., Mol. Therapy - Nucl. Acids, 2016, 5: e397). 따라서 소분자 억제제는, 구체적으로 자가면역질환 또는 기타 부작용의 경우 증가한 구강에서의 생체내 이용가능성, 증가한 생체효율 및 단축된 반감기 활성을 제공함으로써 더욱 제어 가능한 치료를 도모할 수 있다.
논의된 바와 같이, PD-1/PD-L1 억제 화합물은 효율적으로 암을 공격하기 위해 면역계를 상향조절함에 있어 큰 유용성을 가진다. 그러므로 이러한 억제를 촉진하는 화학단(chemical moiety), 특히 소분자 억제제의 동정이 필요하다. 따라서 PD-1/PD-L1 활성화와 연관된 암 및 기타 질환 또는 병태를 치료하는 신규 PD-1/PD-L1 억제제 화합물의 동정 및 개발은 암 치료 영역에서 새로운 기회를 열어줄 것이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 I, 즉
[화학식 I]
Figure pct00002
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중 X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; X는 CR3또는 N으로부터 선택되고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개로 치환되거나 치환되지 않는 C5-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 C3-6 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 II, 즉
[화학식 II]
Figure pct00003
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
R8은 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 III, 즉
[화학식 III]
Figure pct00004
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 IV, 즉
[화학식 IV]
Figure pct00005
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 V, 즉
[화학식 V]
Figure pct00006
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 VI, 즉
[화학식 VI]
Figure pct00007
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr 은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 추가로 기술하고 있다.
본 발명은 또한 암 및 감염성 질환을 포함하여 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 증식성 질환 또는 암이 발병한 대상체에 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께, 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 증식성 장애 또는 암을 포함하여 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 또는 암을 치료하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 추가로 개시하고 있다.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 방법을 개시하고 있는데, 상기 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물을 포함하는 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 암을 치료하기 위한 방법을 추가로 기술하고 있는데, 상기 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
본 특허 대상의 이러한 특징들, 양태들 및 이점들과, 기타 특징들, 양태들 및 이점들은 하기 발명의 설명을 참조로 하였을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 "과제의 해결수단"은 개념들의 선별군을 단순화된 형태로 소개하기 위해 제공된다. 본 "과제의 해결수단"은 본 발명의 핵심적인 특징들 또는 본질적인 특징들을 식별하기 위한 것이 아닐뿐더러, 특허 대상의 범위를 제한하는데 사용되기 위한 것도 아니다.
당업자들은, 특별히 기술된 바를 제외하고 본 발명에 변형 및 수정이 가하여짐을 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 변형 및 수정 모두를 포함함이 이해되어야 할 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개별적으로나 총괄적으로 언급되었거나 명시된 이러한 단계, 특징, 조성물 및 화합물 모두와, 이러한 단계 또는 특징 중 임의의 것 또는 그 이상의 것의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
정의
편의를 도모하기 위해 본 발명을 자세히 기술하기에 앞서 발명의 설명과 실시예에 사용된 임의의 용어들을 여기에 모아두었다. 이러한 정의들은 본 발명의 나머지 부분에 비추어 해독되고, 당업자에 의해 이해되어야 할 것이다. 본원에 사용된 용어들은 당업자들에 의해 인지되고 당업자들에게 공지된 의미를 가지지만, 편의와 완성도를 위해 특정의 용어와 이의 의미는 이하에 제시되어 있다.
관사인 "하나의", "한" 및 "본"은, 관사가 문법상 가리키는 대상 1가지, 또는 1가지 이상(즉 적어도 1가지)을 지칭하는데 사용된다.
내용 중 달리 요구되지 않는 한, 발명의 설명과 이의 뒤를 따르는 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서, "~를 포함하다(comprise)" 및 변형어, 예컨대 "~를 포함한다(comprises)" 및 "~를 포함하는(comprising)"이란 단어는, 진술된 정수 또는 단계, 또는 정수들의 군을 포함하되, 기타 임의의 정수 또는 단계, 또는 정수들이나 단계들의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
"~를 포함하는(including)"이란 용어는, "~를 포함하되, 그에 한정되는 것은 아닌"을 의미하는 것으로 사용된다. "~를 포함하는" 및 "~를 포함하되, 그에 한정되는 것은 아닌"은 호환되어 사용된다.
본원 및 본 발명 전체에 걸쳐 제시된 구조의 화학식에서, 특별히 다르게 진술되지 않는 한 하기 용어들이 그 의미를 나타내고 있다.
게다가, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물은 자체의 유도체, 유사체, 입체이성체, 부분입체이성체, 기하학적 이성체, 다형체, 용매화물, 공결정, 중간체, 대사물질, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 조성물일 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질은 또한 "본 발명의 화합물"이라 지칭될 수 있다
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI에 따른 화합물은 비대칭 중심(키랄 중심이라고도 지칭됨)을 1개 이상 함유하므로, 각각의 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 기타 입체이성체 형태, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 알킬기와 같은 치환기 중에 존재할 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 구조는 임의의 입체이성체 및 이의 모든 혼합물을 포함하도록 의도된다. 그러므로 화학식 I ~ VI에 따르는 화합물로서, 키랄 중심을 1개 이상 함유하는 화합물은 라세미 혼합물 및 라세미체를 비롯한 라세미 변형체, 거울상이성체 증량 혼합물 또는 거울상이성체상 순수한 개별 입체이성체로서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 화합물에 혼입될 수 있는 수소, 탄소, 산소, 플루오르, 염소, 요오드 및 황의 동위원소들, 예컨대 2H(D), 3H(T), c 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl 및 125I(이에 한정되는 것은 아님)를 포함한다. 원자들이 동위원소, 예를 들어 방사성동위원소, 예컨대 3H, 13C, 14C 등으로 표지화된 본 발명의 화합물은 대사 연구 및 동력학 연구에서 사용될 수 있다. 수소가 중수소로 치환된 본 발명의 화합물은 약물의 대사 안정성과 약동학적 특성, 예컨대 생체내 반감기를 개선할 수 있다.
화학식 I ~ VI에 따른 화합물의 개별 입체이성체로서, 비대칭 중심을 1개 이상 함유하는 화합물의 개별 입체이성체는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어 이러한 분석은 (1) 부분입체이성체 염, 복합체 또는 기타 유도체의 생성; (2) 입체이성체 특이 시약과의 선택적 반응, 예컨대 효소에 의한 산화 또는 환원; 또는 (3) 키랄 환경, 예컨대 키랄 지지체, 예컨대 키랄 리간드가 결합된 실리케이트에서, 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 가스-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 원하는 입체이성체가 전술된 분리 방법 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 원하는 형태를 유리시키기 위해서는 추가의 단계가 필요함이 이해될 것이다.
대안적으로 특정의 입체이성체는, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭적 합성법에 의하거나, 또는 비대칭적 변형에 의해 하나의 거울상이성체를 또 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에서 화학식 I ~ VI의 화합물과 이의 염이 지칭하는 대상은 유리 염기 또는 염, 예컨대 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 화학식 I ~ VI의 화합물들도 포괄하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 그러므로 일 구현예에서, 본 발명은 유리 염기로서의 화학식 I ~ VI의 화합물에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I ~ VI의 화합물과 이의 염에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I ~ VI의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI에 따르는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있음이 이해될 것이다. 정말로 본 발명의 임의의 구현예에서, 화학식 I ~ VI에 따르는 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염은 이것들 각각의 유리 염기보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이러한 염은 분자에 더 큰 안정성 또는 가용성을 부여하고, 그로 말미암아 투여형으로의 제제화가 촉진되기 때문이다. 그러므로 본 발명은 추가로 화학식 I ~ VI의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I ~ VI의 화합물 및 이의 염의 모든 용매화물(수화물 포함), 복합체, 다형체, 전구약물, 방사능표지화 유도체 및 입체이성체는 "본 발명의 화합물"의 범위 안에 포함된다.
본 발명의 화합물은 고체 형태 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고체 상태일 때 결정질 형태 또는 비결정질 형태로서 존재할 수 있거나, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는, 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해서 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 즉 결정화가 진행되는 동안 용매 분자가 결정 격자 안에 혼입된 용매화물이 생성될 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필알코올, 설폭시화디메틸(DMSO), 아세트산, 에탄올아민 및 아세트산에틸을 포함할 수 있거나, 또는 용매화물은 결정 격자 안에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 결정 격자 안에 혼입된 용매가 물인 용매화물은, 통상 "수화물"이라 지칭된다. 수화물은 화학양론적 수화물뿐 아니라, 가변적 양만큼의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 용매화물 모두를 포함한다.
결정질 형태로서 존재하는 본 발명의 임의의 화합물의 다양한 용매화물을 비롯한 본 발명의 임의의 화합물은 다형성(즉 상이한 결정 구조를 취하는 능력)을 보일 수 있음도 또한 이해될 것이다. 이처럼 상이한 결정질 형태는 통상 "다형체"라 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 다형체를 포함한다. 다형체들은 화학 조성이 동일하지만, 팩킹(packing), 기하학적 배열 및 기타 결정질 고체 상태를 묘사하는 특성은 상이하다. 따라서 다형체는 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성이 상이할 수 있다. 다형체는 통상적으로 상이한 용융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴(단 이러한 것들은 동정에 사용될 수 있음)을 보인다. 상이한 다형체는, 예컨대 화합물을 제조할 때 적용 또는 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변경하거나 조정함으로써 생성될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어 온도, 압력 또는 용매의 변화 또는 변경은 다형체를 만들어낼 수 있다. 더욱이 하나의 다형체는 임의의 조건 하에서 자발적으로 다른 다형체로 전환될 수 있다. "다형체"란 용어는, 동일한 분자의 결정 형태를 지칭하는데, 상이한 다형체는 결정 격자 내 분자들의 배열 또는 입체형상으로 말미암아 상이한 물리적 특성들, 예컨대 용융 온도, 융합열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다.
어떤 기와 관련하여 "치환된"이란 용어는, 해당 기 안에 있는 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 치환된 것을 나타낸다. "치환된"이란 용어는, 이러한 치환이, 치환된 원자와 치환기의 허용 원자가에 따르고, 치환으로 말미암아 안정적인 화합물(즉 변형, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거를 자발적으로 수행하지 않는 화합물)이 생성된다는 것에 대한 암묵적 제공을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 임의의 구현예에서, 이러한 치환이 원자의 허용 원자가에 따르는 한, 1개의 원자는 1개를 초과하는 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 치환된 기 또는 선택적으로 치환된 기에 적합한 치환기가 본원에 정의되어 있다.
"전구약물"이란 용어는, 투여되었을 때 대사 과정에 의해 화학적 전환이 진행된 후에 활성을 띠는 약학 성분이 되는, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물의 전구체를 지칭한다. 일반적으로 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 용이하게 전환될 수 있는, 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다.
"알킬"이란 용어는, 특정한 수만큼의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 비제한적 예를 들자면, C1-6 알킬이란, 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 또는 탄소 원자를 1개 ~ 4개 가지는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 직선형 기이거나 분지쇄형 기일 수 있다. 대표적 분지쇄형 알킬기는 분지를 1개, 2개 또는 3개 가진다. 바람직한 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"란 용어는, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 알콕시란, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 또는 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 4개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기로서는 -OCH3(메톡시) 및 -OC2H5(에톡시) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알킬"이란 용어는, 할로겐을 함유하고, 알킬 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 할로알킬이란, 1개 이상의 수소 원자가 동일한 수의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환되었고, 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 4개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 할로알킬기로서는 -CH2Cl, -CHCl2, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다
"할로알콕시"란 용어는, 산소 원자를 통하여 분자의 나머지에 추가로 부착되고 할로겐을 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 할로알콕시란, 할로 결합을 통하여 추가로 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 할로알콕시기로서는 -OCH2Cl 및 -OCHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는, 할로겐 라디칼, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 특정 수만큼의 탄소 원자를 가지고, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 비제한적인 예를 들자면, C3-10 사이클로알킬이란, 구성원 원자(member atom)를 3개 ~ 10개 가지거나 구성원 원자를 3개 ~ 6개 가지는 사이클로알킬기를 지칭한다. 폴리사이클릭 고리는 공통적으로 1개 이상의 고리 탄소 원자와 함께 2개 이상의 고리계를 함유하는(즉 스피로, 융합 또는 가교 구조를 가지는) 탄화수소계를 나타낸다. 비제한적인 예를 들자면, C3-6 사이클로알킬이란, 구성원 원자를 3개 ~ 6개 가지는 사이클로알킬기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬기로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥타닐, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸, 노르아다만틸 및 노르보르닐 기들, 가교 사이클릭 기 또는 스피로비사이클릭 기, 예컨대 스피로[4.4]논-2-일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"이란 용어는, 특정한 수만큼의 탄소 원자를 가지는 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어 C5-6 아릴이란, 구성원 원자를 5개 또는 6개 가지거나 구성원 원자를 6개 가지는 아릴기를 지칭한다. C6-10 아릴이란, 구성원 원자를 6개 ~ 10개 가지는 아릴기를 지칭한다. 바람직한 아릴기로서는 페닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 고리 내에 헤테로원자를 1개 ~ 3개 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. "헤테로아릴"기는, 만일 본원에 치환기 1개 또는 1개 이상으로 치환될 수 있다고 정의된다면 그와 같이 치환될 수 있다. "C1-6 헤테로아릴" 고리는 구성원 원자로서 탄소를 1개 또는 6개 가진다. "5원 ~ 14원 헤테로아릴" 이란 용어는, 구성원 원자로서 탄소를 5개 ~ 14개 가진다. "헤테로아릴"로서는 피리디닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. "헤테로원자"란, 질소, 황 또는 산소 원자, 예를 들어 질소 원자 또는 산소 원자를 지칭한다.
"헤테로사이클릭"이란 용어는, 헤테로원자 1개 ~ 3개를 포함하는 고리 구성원을 5개, 6개 또는 7개 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 지방족 고리, 또는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 포함하는 고리 구성원을 5개, 6개 또는 7개 함유하는 포화 또는 불포화 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 지방족 고리를 지칭하는데, 이는 스피로, 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, "헤테로사이클릭"기는 포화되어 있다. 다른 구현예에서, "헤테로사이클릭"기는 불포화되어 있다. 헤테로원자를 1개를 초과하여 함유하는 "헤테로사이클릭"기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릭"기는 본원에 정의된 바와 같은 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다. "헤테로사이클릭"으로서는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 아자비사이클로[3.1.0]헥사닐을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는, 알킬 결합을 통해 분자의 나머지에 추가로 부착된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 예를 들어 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬이란, 알킬 결합을 통해 분자의 나머지에 추가로 부착된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭기를 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 어구는, 화합물, 물질, 조성물 및 투여형이 건전한 의학적 판단 범위 안에서 과도한 독성, 자극 또는 기타 문제 또는 합병증을 일으키지 않고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용되기 적합한 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 표제 화합물의 원하는 생물 활성을 보유하고, 원치않는 독성학적 영향을 최소한으로 보이는 염을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제가 이루어지는 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 정제된 화합물(유리 염기 형태)을 적합한 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 기타 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조시 중간체로서 사용하기 위한, 약학 분야 이외에서 허용 가능한 짝이온 및 이와 연관된 용매를 포함하는 염과 용매화물은 본 발명의 범위 안에 있다. 그러므로 본 발명의 일 구현예는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물과 이의 염을 포함한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI에 따르는 화합물은 염기성 작용기를 함유하므로, 적합한 산으로 처리될 때 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 생성할 수 있다. 적합한 산으로서는 약학적으로 허용 가능한 무기산 및 약학적으로 허용 가능한 유기산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로서 대표적인 것은 염화수소산염, 브롬화수소산염, 질산염, 메틸질산염, 황산염, 이황산염, 설팜산염, 인산염, 아세트산염, 하이드록시아세트산염, 페닐 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 이소부티르산염, 발레르산염, 말레산염, 하이드록시말레산염, 아크릴산염, 푸마르산염, 말산염, 주석산염, 시트르산염, 살리실산염, 글리콜산염, 젖산염, 헵탄산염, 프탈산염, 옥살산염, 숙신산염, 벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 나프토산염, 하이드록시나프토산염, 맨델산염, 탄닌산염, 포름산염, 스테아르산염, 아스코르브산염, 팔미트산염, 올레산염, 피루브산염, 파모산염, 말론산염, 라우르산염, 글루타르산염, 글루탐산염, 에스톨레이트, 메탄설폰산염(메실산염), 에탄설폰산염(에실산염), 2-하이드록시에탄설폰산염, 벤젠설폰산염(베실산염), 아미노벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염(토실산염) 및 나프탈렌-2-설폰산염을 포함한다.
"PD-1/PD-L1 억제제 또는 억제 화합물" 또는 "PD-1/PD-L1 활성화의 억제제"란 용어는, PD-1/PD-L1 경로를 차단하여, 암세포로부터의 억제성 신호전달을 막고, CTL이 표적/암세포에 대한 면역 반응을 유도하도록 할 수 있어서, PD1/PD-L1의 활성화와 연관된 암 및 기타 질환이나 병태를 치료할 수 있는 화합물을 식별하는데 사용된다.
"세포독성 제제" 또는 "억제제"란 용어는, 암세포를 비롯하여 세포를 사멸시킬 수 있는 임의의 제제나 약물을 식별하는데 사용된다. 이러한 제제 또는 10 억제제는 암세포가 성장하는 것과 분열하는 것을 중단시킬 수 있으며, 종양 크기의 감소를 유발할 수 있다.
"비 세포독성 제제" 또는 "억제제"란 용어는, 세포를 직접적으로 사멸하지 않는 대신에 세포 내 운반 및 대사 기능에 영향을 미쳐서, 궁극적으로는 세포의 사멸을 초래하는 임의의 제제 또는 억제제를 식별하는데 사용된다.
"면역 관문 억제제" 또는 "면역 조정제"란 용어는, 면역계 세포의 몇몇 유형, 예컨대 T 세포 및 몇몇 암세포에 의해 생산되는 임의의 단백질을 차단하는 임의의 제제 또는 억제제를 식별하는데 사용된다. 이러한 단백질은 면역 반응을 계속 억누르고, T 세포가 계속해서 암세포를 사멸시키도록 만들 수 있다. 이 단백질이 차단되면, 면역계의 "브레이크"가 해제되어 20, T 세포는 암세포를 더 잘 사멸시킬 수 있게 된다. 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자, 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나아제, CD137(4-1BB라고도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2에 대한 억제제를 포함한다. "면역 조정제" 및 "면역 관문 억제제"는 본 발명 전반에 걸쳐 호환되어 사용된다.
"배경기술"섹션에 논의된 바와 같이, PD-1/PD-L1의 활성화와 연관된 암 및 기타 질환 또는 병태를 치료하는 신규 PD-1/PD-L1 억제제 화합물의 동정 및 개발은 암 치료 영역에 새로운 기회를 열어줄 것이다.
어떤 용어가 기술되면, 본 발명 전반에 걸쳐 해당 용어에는 동일한 의미가 적용된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 I, 즉
[화학식 I]
Figure pct00008
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중 X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; X는 CR3또는 N으로부터 선택되고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개로 치환되거나 치환되지 않는 C5-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 C3-6 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된다.
본 발명의 구현예에서, X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; X는 CR3이고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 치환되거나 치환되지 않는 C5-10 아릴로부터 선택되고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 II, 즉
[화학식 II]
Figure pct00009
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된다.
본 발명의 구현예에서, X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R3은 수소, 할로, C(O)ORa , C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴 또는 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 화학식 II의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 III, 즉
[화학식 III]
Figure pct00010
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 구현예에서, X1은 -CH2O-, -OCH2- 또는 -C(O)NH-로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R3은 수소, 할로, C(O)ORa , C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴 또는 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬인, 화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 IV, 즉
[화학식 IV]
Figure pct00011
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 구현예에서, R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R3은 수소, 할로, C(O)ORa , C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴 또는 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬인 화학식 IV의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 V, 즉
[화학식 V]
Figure pct00012
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 구현예에서, R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노로부터 선택되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로, C(O)ORa , C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴 또는 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬인 화학식 V의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 VI, 즉
[화학식 VI]
Figure pct00013
의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 상기 식 중
R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R3,R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr 은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 구현예에서, R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노로부터 선택되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로, C(O)ORa , C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴 또는 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴 또는 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr 은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬인 화학식 VI의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
구현예에서, 본 발명은
(S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(1)
N-(2-(((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(2)
(S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(3)
(S)-1-((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(4)
(S)-1-((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(5)
메틸 7-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(6)
(S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(7)
(S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(8)
(S)-1-((5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(9)
N-(2-(((5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(10)
(S)-5-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(11)
(S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(12)
N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드(13)
N-(2-(((5-(1-(3-시아노페닐)에톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(14)
N-(1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-3-일)아세타미드(15)
N-(2-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(16)
6-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(17)
2-(하이드록시메틸)-2-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)프로판-1,3-디올(18)
1-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)사이클로프로판-1-카복실산(19)
((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(20)
3-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)프로판산(21)
N-메틸-N-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(22)
3-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)부탄산(23)
((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)알라닌(24)
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산(25)
(S)-1-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(26)
1-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(27)
N-(2-(((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(28)
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산(29)
N-(2-(((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(30)
(2S,4R)-1-((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(31)
N-(2-(((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(32)
(2S,4R)-1-((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(33)
N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(34)
(2S,4R)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(35)
(S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(36)
(S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복사미드(37)
3-(((4-(((1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(38)
3-(((4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(39)
3-(((4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(40)
((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(41)
(S)-5-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(42)
rac-(1R,6S)-2-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(43)
4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)부탄산(44)
(1R,6S)-2-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로 [4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(45)
(S)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(46)
(2S,4R)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(47)
N-(2-(((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(48)
5-(((4-(((1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(49)
(S)-4-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(50)
rac-(1R,6S)-2-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(51)
(S)-5-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(52)
N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)아세타미드(53)
N-(2-(((5-((4-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(54)
(S)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(55)
N-(2-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(56)
(2S,4R)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(57)
3-(((7-(((1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(58)
(S)-4-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(59)
((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(60)
(S)-5-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(61)
rac-(1R,6S)-2-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(62)
2-(1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산(63)
N-(2-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드(64)
5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산(65)
5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜타나미드(66)
(S)-1-((5-(4-카복시부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(67)
(S)-1-((5-((5-아미노-5-옥소펜틸)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(68)
(S)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(69)
(2S,4R)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(70)
(R)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-3-카복실산(71)
rac-(1R,6S)-2-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스; 라세믹)(72)
메틸4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산염(73)
4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(74)
(S)-1-((5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(75)
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산(76)
(2S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(77)
(S)-1-((5-(4-카복시부톡시)-7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(78)
N-(2-(((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(79)
(S)-1-((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복사미드(80)
(2S,4R)-1-((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(81)
(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-카복시사이클로프로필)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(82)
(1R,2S)-2-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산(83)
(S)-1-((7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(84)
(2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(85)
N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(86)
N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(87)
(S)-1-((5-((3-카바모일벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(88)
3-(((4-(아미노메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(89)
N-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아세타미드(90)
6-아세타미도-N-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)헥사나미드(91)
3-(((4-((디메틸아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(92)
5-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코틴산(93)
5-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티나미드(94)
3-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐] -3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤자미드(95)
(S)-1-((3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(96)
N-(2-(((3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(97)
(S)-4-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(98)
5-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산(99)
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 (a) 화학식 I(a)의 화합물을 치환 아민과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00014
구현예에서, 본 발명은 (a) 용매의 존재하에 화학식 I(a)의 화합물을 치환 아민과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여기서 화학식 I(a) 및 화학식 I의 X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; 화학식 I(a) 및 화학식 I의 R4는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 화학식 I(a) 및 화학식 I의 X는 CR3 또는 N으로부터 선택되고; 화학식 I(a) 및 화학식 I의 R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개로 치환되거나 치환되지 않는 C5-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 C3-6 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I, 또는 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV, 또는 화학식 V, 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것으로서, 이 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 가진다.
본 발명의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 단 이 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 염기, 예컨대 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn로부터 유래된 것; 유기 염기의 염, 예컨대 N, N'-디아세틸에렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 구아니딘, 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 피페리딘, 모폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 암모늄, 치환 암모늄의 염 및 알루미늄의 염 등으로부터 선택된다. 염은 또한 아미노산염, 예컨대 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌 및 구아니딘을 포함한다. 염은 적당한 경우 산부가염, 즉 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 하이드로할로겐화물, 아세트산염, 주석산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 팔모에이트(palmoate), 메탄설폰산염, 토실산염, 벤조산염, 살리실산염, 하이드록시나프토에이트, 벤젠설폰산염, 아스코르브산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염을 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명은 증식성 장애 또는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 화학식 I, 또는 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV, 또는 화학식 V, 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 치료적 유효량만큼을, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께, 증식성 장애 또는 암이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 화학식 I, 또는 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV, 또는 화학식 V, 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이, 약학적으로 허용 가능한 담체와 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 사용될 때, 증식성 장애 또는 암을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 또는 암을 치료하기 위한, 이 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 화학식 I, 또는 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV, 또는 화학식 V, 또는 화학식 VI, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 사용될 때, 증식성 장애 또는 암을 포함하여 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위하거나; 또는 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 사용될 때에는 암의 치료를 위한, 이 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로서, 이러한 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제 30는 카보플라틴, 볼테조밉, 카필조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 독소루비신, 도노루비신, 데시타빈, 데니루킨, 데니루킨디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론프로피온산염, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 이마티닙, 메토트렉세이트, 이리노테칸, 토프테칸, 빈블라스틴, 에토포시드, 빈크리스틴, 카머스틴, 파클리탁셀, 보리노스타트, 벨리노스타트, 판비노스타트, 로미뎁신, 키아다마이드, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 아파티닙, 보수티닙, 세툭시맙, 엔테륵티닙(enterctinib), 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 룩슬로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 버뮤라페닙, 악시티닙, 게피티닙, 코비메티닙, 카보잔티닙, 테모졸로마이드, 이다루비신, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 아스파라기나아제, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 나트륨, 다사티닙, 레트로졸, 타목시펜, 옥살리플라틴, 프로카바진, 졸레로네이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I, 또는 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV, 또는 화학식 V, 또는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제의 조합을, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 양태에서는 암 및 감염성 질환을 비롯하여 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물, 또는 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 항바이러스 약물과 함께, HIV, 인플루엔자, 포진 바이러스, A형 간염, B형 간염, C형 간염 및 D형 간염 바이러스에 의한 바이러스 감염성 질환이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 기타 임상상 유관한 면역 조정제와, 화학식 I, 또는 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 화학식 IV, 또는 화학식 V, 또는 화학식 VI의 화합물의 조합 또는 약학 조성물을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
본원에 사용된 바와 같고, 이러한 방법들, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 현대 과학 문헌, 예컨대 "Journal of the American Chemical Society" 또는 "Journal of Biological Chemistry"에서 사용된 기호 및 관례와 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, L-입체배치인 것으로 가정되는 아미노산 잔기를 표기하기 위해서는 표준 1문자 또는 3문자 축약어가 일반적으로 사용되고 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질들은 상업적 공급처로부터 입수되었으며, 추가의 정제를 거치지 않고 사용되었다. 특히 하기 축약어들은 실시예와 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
본원에 사용된 바와 같고, 이러한 방법들, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 현대 과학 문헌, 예컨대 "Journal of the American Chemical Society" 또는 "Journal of Biological Chemistry"에서 사용된 기호 및 관례와 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, L-입체배치인 것으로 가정되는 아미노산 잔기를 표기하기 위해서는 표준 1문자 또는 3문자 축약어가 일반적으로 사용되고 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질들은 상업적 공급처로부터 입수되었으며, 추가의 정제를 거치지 않고 사용되었다. 특히 하기 축약어들은 실시예와 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
축약어:
Ac 아세틸;
Ac2O 아세트산 무수물;
ACN 아세토니트릴;
AIBN 아조비스(이소부티로니트릴);
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸;
BMS 보란-황화디메틸 복합체;
Bn 벤질;
Boc Tert-부톡시카보닐;
Boc2O 디-tert-부틸 디카보네이트;
BuLi 부틸리튬;
CSF 플루오르화세슘;
DCE 1,2-디클로로에탄;
DCM 디클로로메탄;
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논;
DMS 황화디메틸;
ATP 아데노신 트리인산염;
비스-피나콜레이토디보란 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란;
BSA 소 혈청 알부민;
C18 탄소가 18개인 알킬기로서, HPLC 정지상 중 실리콘 상에 존재하는 알킬기;
CH3CN 아세토니트릴;
Cy 사이클로헥실;
DIPEA 후니그(Hunig) 염기로서, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민;
디옥산 1,4-디옥산;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
DME 1,2-디메톡시에탄;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 설폭시화디메틸;
DPPA 디페닐포스포릴 아지드;
EtOAc 아세트산에틸;
EtOH 에탄올;
Et2O 디에틸 에테르;
HOAc 아세트산;
HPLC 고압 액체 크로마토그래피;
HMDS 헥사메틸디실라지드;
IPA 이소프로필알코올;
LAH 리튬 알루미늄 수소화물;
LDA 리튬 디이소프로필아미드;
LHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드;
MeOH 메탄올;
MPLC 중압 액체 크로마토그래피;
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르;
mCPBA m-클로로과벤조산;
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드;
NBS N-브로모숙신이미드;
NMR 핵 자기 공명법;
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
Pd(dppf)Cl2.DCM 복합체 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II). 디클로로메탄 복합체;
RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피;
r.t 실온;
Sat. 포화;
SGC 실리카겔 크로마토그래피;
SM 출발 물질;
TCL 박층 크로마토그래피;
TEA 트리에틸아민;
TFA 트리플루오로아세트산; 및
THF 테트라하이드로푸란
하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 합성, 활성 및 응용예에 대한 세부사항을 제공한다. 하기 사항들은 단지 대표적인 것일 뿐, 본 발명은 이러한 실시예들에 제시된 세부사항에 의해 한정되는 것은 아님이 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 표준적 화학 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이전에 정의된 변인 임의의 것은 달리 명시되지 않는 한 계속해서 앞서 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기 반응식들에 제시되었으며, 본 발명의 기타 화합물을 제조하기 위해 용이하게 수정될 수 있다.
화학식 I의 화합물(모든 기는 앞서 정의된 바와 같음)을 제조하는 것에 관한 하기 반응식 1에 보인 바와 같은 방법도 또한 제공된다
화학식 I에 개시된 화합물의 합성을 위한 일반적 절차:
본 발명의 화합물(VI)을, 일반적으로 하기 반응식 1에 따라 제조하였다.
[반응식 1]
Figure pct00015
폴리인산과의 반응에 의해 디메톡시페닐프로피온산 A로부터 화합물 B를 제조하였다. BBr3을 사용하여 화합물 B의 선택적 탈메틸화를 수행함으로써, 화합물 C를 수득하였다. 환원제를 사용하여 C를 탈카보닐화하자, 화합물 D가 수득되었다. 디클로로(메톡시)메탄 및 사염화티타늄을 사용하여 화합물 D를 포르밀화한 결과, 화합물 E가 생성되었다. 치환 비페닐 메틸 브롬화물 E1을 사용하여 E를 O-알킬화한 결과, 화합물 F가 생성되었다. 본 발명의 몇몇 경우에서, 비페닐메틸 브롬화물 E1대신, 비페닐메틸 알코올 E1a을 사용하여, 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건을 적용한 결과, 중간체 F가 생성되었다. 다양한 치환 지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 및 사이클릭 아민(E1)으로 중간체 E를 환원적 아민화시킨 결과, 본 발명에 따른 화학식 VI의 화합물이 생성되었다. 대안적으로, E를 탈메틸화하여, R1 변형체, 예컨대 화학식 VI의 O-벤질 치환 화합물, 즉 5,7-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드를 제조하였다. E1을 사용하여 7-하이드록시를 선택적으로 벤질화한 다음, E5 또는 E5a를 사용하여 5-하이드록시를 2차로 벤질화한 결과, 중간체 E6이 생성되었다. 상이한 아민으로 E6을 환원적 아민화시킨 결과, 화학식 VI의 화합물이 생성되었다.
대안적으로, 반응식 2에 따라 비치환 인단 코어를 제조하였다. 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 사용하여 G의 탈카보닐화를 수행한 결과, 중간체 H가 수득되었다. 반응식 1에 기술된 절차에 따라 후속 단계들을 수행한 결과, 화학식 V 및 VI의 화합물이 수득되었다.
[반응식 2]
Figure pct00016
반응식 3에 따라 알킬 치환 인단 유도체를 제조하였다. o-크레졸을 포르밀화시킨 결과, 화합물 L이 생성되었다. 중간체 L과 아세트산 무수물을 반응시킴으로써 화합물 M이 수득되었는데, 이를 수소화한 결과, 8-메틸크로만-2-온 N이 생성되었다. 화합물 N을 염화알루미늄으로 처리한 결과, 인데논 유도체 O가 생성되었다. O를 탈카보닐화시킨 다음, 포르밀화시킨 결과, 중간체 Q가 생성되었다. 반응식 1에 기술된 절차에 따라 후속 단계들을 수행한 결과, 화학식 VI의 화합물이 수득되었다.
대응하는 치환 페닐 보론산 및 치환 브로모 벤젠을 사용하여 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)에 따라 비페닐메틸 브롬화물(E1) 또는 대응하는 알코올을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure pct00017
반응식 4에 따라 할로겐 치환 인단 유도체를 제조하였다. 4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 S을 탈카보닐화시킨 다음, 염소화시킨 결과, 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올 U이 생성되었다. 중간체 U를 포르밀화시킨 결과, 6-클로로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드 V가 생성되었다. 반응식 1에 기술된 절차에 따라 후속 단계들을 수행한 결과, 화학식 VI의 화합물이 수득되었다.
[반응식 4]
Figure pct00018
반응식 5에 따라 에스테르 치환 인단 유도체를 제조하였다. 4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카발데히드를 O-알킬화시킨 결과, 중간체 Y가 생성되었다. 인산이수소나트륨 및 과산화수소를 사용하여 알데히드를 산으로 산화시킨 결과, 중간체 Z가 생성되었다. 탄산칼륨 존재하에 요오드화메틸을 사용하여 중간체 Z를, 대응하는 에스테르 Z1으로 전환시켰다. 중간체 Z1을 TFA 및 헥사민으로 처리한 결과, 벤질 탈보호 알데히드 화합물인 메틸 7-포르밀-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염 Z2가 생성되었다, 반응식 1에 기술된 절차에 따라 후속 단계들을 수행한 결과, 화학식 VI의 화합물이 수득되었다.
[반응식 5]
Figure pct00019
본 발명의 화합물 VI도 또한 반응식 6에 따라 제조하였다.
[반응식 6]
Figure pct00020
화합물 E6을 수소화붕소나트륨으로 환원시킨 결과, E7이 생성되었는데, 이를 TPP 및 DIAD 존재하에 프탈리미드와 반응시킨 결과, 중간체 E8이 생성되었다. 프탈리미드기를 탈보호하였더니, 화학식 VI의 유리 아민이 생성되었다. 화학식 VI의 아민을 염기의 존재하에 알킬 할로겐화물과 반응시키거나, 알데히드를 사용하여 환원적 아민화를 진행시킨 결과, 화학식 VI의 알킬아민이 생성되었다. 아민과 치환 산 또는 산 염화물을 반응시킨 결과, 화학식 VI의 아미드가 수득되었다.
화학식 I의 질소 함유 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물을 반응식 7에 따라 제조하였다. 사이클로펜타논과 말라노니트릴 및 카보디설파이드를 반응시킨 결과, 비사이클릭 헤테로사이클 중간체 E11이 생성되었다. 염기를 사용하여 가수분해 및 탈카복실화를 수행한 결과, E12가 생성되었다. 염기와 요오드화메틸을 사용하여 티올기를 메틸화시키고, 알킬 할로겐화물을 사용하여 산화은 또는 염기의 존재하에 O-알킬화를 수행한 결과, 중간체 E14가 생성되었다. 브롬화 결과, 중간체 E15가 생성되었다. E15를 설폭시화시킨 결과, 중간체 E16이 생성되었다. E1a를 사용하여 E16을 친핵성 치환시킨 결과, 중간체 E17이 생성되었다. 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 브로모의 비닐로의 전환을 수행하였으며, 비닐기를 알데히드로 산화한 결과, E19가 생성되었다. 상이한 아민으로 E19를 환원적 아민화시킨 결과, 화학식 I의 화합물이 생성되었다.
[반응식 7]
Figure pct00021
본 발명에 사용된 중간체 몇몇은 하기 반응식들에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
[반응식 8]
5-(클로로메틸)니코티노니트릴의 합성
Figure pct00022
단계 1: DMF(200 mL)중 트리부틸비닐주석(95.3 g, 0.300 mol) 및 5-브로모니코티노니트릴(22 g, 0.120 mol)의 교반 용액에 질소로 10분 동안 퍼징(purging)하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(13.84 g, 0.012 mol)를 첨가한 다음, 다시 질소로 20분 동안 퍼징하였다. 그 다음, 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 200 mL). 유기층을 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-비닐니코티노니트릴(수득량, 수율: 10.5 g, 67%)이 회백색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 5.55(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17(d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.80(m, 1H), 8.52(s, 1H), 8.90(s, 1H), 9.03(s, 1H).
단계 2: 0℃에서 물(40 mL) 및 아세톤(200 mL)중 5-비닐니코티노니트릴(10.5 g, 0.081 mol)의 교반 용액에 OsO4(82 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 0.0081 mol) 및 N-메틸모폴린 N-산화물(29 g, 0.242 mol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(60 g, 0.282 mol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 허용하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 나서, DCM로 추출하였다(2 x 400 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조하였으며, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물로서 헥산중 30% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-포르밀니코티노니트릴(3)(수득량, 수율: 7.9 g, 74%)이 황색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.77(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.31(s, 1H), 10.12(s, 1H).
단계 3: 0℃에서 메탄올(100 mL)중 5-포르밀니코티노니트릴(12 g, 0.091 mol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(5.12 g, 0.136 mol)을 일부씩 30분 동안 첨가한 다음, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 물(100 mL) 및 DCM(200 mL)으로 희석하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(DCM중 1% MeOH 사용)로 정제한 결과, 5-(하이드록시메틸)니코티노니트릴(수득량, 수율: 7.4 g, 60.7%)이 황색의 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ, 8.91(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.19(s, 1H), 5.54(s, 2H), 4.50(bs, 1H).
단계 4: DCM(30 mL)중 5-(하이드록시메틸)니코티노니트릴(3 g, 0.022 mol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산(5 mL)중 4M HCl을 첨가한 다음, 이 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 염화티오닐(20 mL)을 참가한 다음, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 톨루엔(150 mL)으로 희석한 다음, 침전되어 나온 고체를 여과하였다. 여과물을 DCM(200 mL)으로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 5-(클로로메틸)니코티노니트릴(수득량, 수율: 1.2 g, 35%)이 황색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 4.86(s, 2H), 8.42(s, 1H), 8.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99(d, J = 2.0 Hz, 1H).
[반응식 9]
3-(하이드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴의 합성
Figure pct00023
단계 1: 0℃에서 무수 THF(100 mL)중 2-아미노-3-브로모벤조산(10.0 g, 0.046 mol)의 용액에 보란-DMS(118 mL, THF중 1M, 5 eq)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 종료후, 메탄올(20 mL)로 반응물을 급랭시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(500 mL)로 희석한 다음, 물(300 mL), 중탄산나트륨 포화 용액(300 mL), 식염수(200 mL)로 세척하고 나서, 농축한 결과, (2-아미노-3-브로모페닐)메탄올(수득량, 수율: 7.3 g, 78%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 183.96 [M-H2O+H]+ & 185.93 [M+2-H2O+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ ppm: 4.43(m, 2H), 5.05(bs, 2H), 5.21(m, 1H), 6.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 2: 메탄올(70 mL), 톨루엔(60 mL) 및 물(60 mL)중 (2-아미노-3-브로모페닐)메탄올(9.70 g, 0.048 mol) 및 페닐 보론산(7.65 g, 0.062 mol)의 용액을 질소 가스로 15분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(3.37 g, 0.0048 mol) 및 탄산나트륨(13.4 g, 0.127 mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 종료후, 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, EtOAc로 세척하였다(2 x 200 mL). 여과물을 식염수(20 mL)로 세척한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12g 카트리지, 용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, (2-아미노-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(수득량, 수율: 8.2 g, 85%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 200.34 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.46(m, 2H), 4.57(bs, 2H), 5.14(m, 1H), 6.67(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 3: 톨루엔(15 mL) 및 물(15 mL)중 (2-아미노-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(2.5 g, 12.5 mmol) 용액에 진한 HCl(6 mL)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 물(5 mL)중 아질산나트륨(1.7 g, 18.8 mmol) 용액을 천천히 첨가한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 탄산나트륨 용액을 사용하여 이 용액의 pH를 6.0으로 조정하였다. 60℃에서 이 디아조늄 용액을, 톨루엔(15 mL) 및 물(15 mL)중 CuSO4(2.3 g, 15 mmol) 및 시안화나트륨(3.07 g, 62.5 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 여과하고 나서, EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과물의 유기층을 식염수(20 mL)로 세척한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지, 용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(하이드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(수득량, 수율: 450 mg, 17%)이 갈색의 액체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 210.36 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.73(m, 2H), 5.63(m, 1H), 7.47-7.56(m, 6H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77(t, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 4: 0℃에서 DCM(50 mL)중 3-(하이드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(3.5 g, 16.7 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(6.5 g, 25.1 mmol) 및 사브롬화탄소(8.31 g, 25.1 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(3 x 200 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g SNAP)(헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(수득량, 수율: 3.05 g, 66%)이 갈색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 4.87(s, 2H), 7.49-7.59(m, 6H), 7.75-7.80(m, 2H).
[반응식 10]
3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘의 합성
Figure pct00024
단계 1: -78℃에서 질소 대기하에 무수 THF(40 mL)중 메틸 5-플루오로니코틴산염(9.2 g, 59 mmol)의 교반 용액에, THF중 LiAlH4의 2.5 M 용액(31 mL, 77 mmol)을 적가한 다음, 이 혼합물을 동일 온도에서 40분 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 포화 염화암모늄(10 mL)으로 반응물을 동일한 온도에서 급랭시킨 다음, 얼음 냉수(100 mL)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3 x 100 mL), 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올(수득량, 수율: 7.1 g, 95%)이 적색의 액체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 128.30[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.57(m, 2H), 5.46(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.45(d, J = 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 0℃에서 DCM(20 mL)중 (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올(0.5g, 3.93 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(1.63 mL, 11.80 mmol) 및 염화p-토실(2,24 g, 5.90 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(3 x 40 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(수득량, 수율: 502 mg, 87%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 146.28[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.85(s, 2H), 7.85(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.57(d, J = 2.4 Hz, 1H).
[반응식 11]
Figure pct00025
단계 1: 에탄올(60 mL)중 tert-부틸(2-아미노에틸)(메틸)카밤산염(4.2 g, 25.7 mmol)의 용액에, N-하이드록시프탈리미드(4.50 g, 25.7 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 진공하에 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 세척한 결과(2 x 10 mL), tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)(메틸)카밤산염(수득량, 수율: 5.8 g, 74%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 305.42 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97(s, 6H), 1.09(s, 3H), 2.77(s, 3H), 3.43(m, 2H), 3.72(t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.86(m, 4H).
단계 2: 1,4-디옥산(100 mL)중 tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)(메틸)카밤산염(6 g, 19.7 mmol)의 용액에, 1,4-디옥산(50 mL)중 4M HCl을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 종료후, 이 혼합물을 진공하에 농축하였다 생성된 잔류물을 디에틸에테르로 세척한 결과(2 x 10 mL), 2-(2-(메틸아미노)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 HCl 염(수득량, 수율: 4.0 g, 98%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 205.40 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.56(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.89(t, J= 5.6 Hz, 2H), 7.88(m, 4H), 8.83(bs, 1H).
단계 3: DMF(40 mL)중 2-(2-(메틸아미노)에틸)이소인돌린-1,3-디온(3.5 g, 17.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.2 g, 51.3 mmol) 및 염화아세틸(2 g, 25 mmol)을 첨가한 다음, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르 및 펜탄으로 세척한 결과, N-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-N-메틸아세타미드(수득량, 수율: 2.5 g, 59%)가 백색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 247.20 [M+H]+.
단계 4: 에탄올(30 mL)중 N-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-N-메틸아세타미드(2.2 g, 8.93 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(0.58 g, 11.6 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 펜탄(50 mL)으로 희석한 다음, 여과하였다. 이 여과물을 농축한 결과, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아세타미드(수득량, 수율: 106 mg, 10.2%)이 오일로서 제공되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.48(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.22(m, 2H).
[반응식 12]
N-(2-아미노에틸)-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00026
단계 1: 메탄올(30 mL)중 3-아세틸벤조니트릴(2.0 g, 13.7 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(0.62 g, 15.5 mmol)을 첨가하고 나서, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(1-하이드록시에틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 1.8 mg, 91%)이 무색의 액체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 146.05 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32(d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.77(m, 1H), 5.39(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76(s, 1H).
단계 2: DCM(20 mL)중 3-(1-하이드록시에틸)벤조니트릴(1.0 g, 6.8 mmol)의 교반 용액에 사브롬화탄소(2.67 g, 10 mmol) 및 트리페닐 포스핀(3.37 g, 10 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였더니, 층들이 분리되었다. 수성층을 추가로 DCM으로 추출하였으며(2 x 20 mL), 합한 유기층을 건조 및 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(헥산중 20% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 3-(1-브로모에틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 600 mg, 42%)이 무색의 액체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 146.05 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.0(d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.54(m, 1H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07(s, 1H).
[반응식 13]
N-(피페리딘-3-일)아세타미드의 합성
Figure pct00027
단계 1: 0℃에서 THF(25 mL)중 3-아미노피리딘(3.0 g, 31.9 mmol)의 교반 용액에, 아세트산 무수물(3.70 g, 38 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음 농축한 결과, N-(피리딘-3-일)아세타미드(수득량, 수율: 2.5 g, 58%)가 백색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.07(s, 3H), 7.32(m, 1H), 8.02(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.70(s, 1H), 10.13(s, 1H).
단계 2: 에탄올(50 mL)중 HCl(3 mL), N-(피리딘-3-일)아세타미드(1.5 g, 11.0 mmol)의 용액을 10분 동안 질소 가스로 탈기하였다. 이 혼합물에 PtO2(300 mg, 22 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 100Psi 압력에서 24시간 동안 수소화하였다. 종료후, 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 세척한 결과, N-(피페리딘-3-일)아세타미드(수득량, 수율: 1.0 g, 64%)가 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 143.18 [M+H]+.
[반응식 14]
3-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐의 합성
Figure pct00028
단계 1: 1-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(15 g, 62 mmol), 페닐 보론산(22.7 g, 186 mmol), 2M 탄산나트륨(150 mL), 톨루엔(225 mL) 및 MeOH(75 mL)의 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf)DCM 복합체(5.75 g, 8.21 mmol)를 첨가한 후, 질소로 5분 더 탈기하였다. 용기를 밀봉한 다음, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응물을 물(300 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 300 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 0% ~ 1% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐(수득량, 수율: 17 g, 39%)이 무색의 액체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.31-7.34(m, 2H), 7.44-7.50(m, 3H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.78(m, 1H).
단계 2: DMSO(30 mL)중 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐(17.0 g, 70.83 mmol)의 용액에 KCN(4.6 g, 70.83 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 물(100 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 0% ~ 5% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴(수득량, 수율: 10.0 g, 58%)이 황색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.31-7.34(m, 2H), 7.44-7.50(m, 3H), 7.74(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19(d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 3: -65℃에서 무수 DCM(5 mL)중 2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴(1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에, DIBAl-H(헥산중 1M 용액, 6.0 mL, 6.0 mmol)를 적가한 후, 이 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 냉수(20 mL)로 급랭시킨 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(헥산중 0% ~ 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카발데히드(수득량, 수율: 0.4 g, 39.5%)가 무색의 액체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35(m, 2H), 7.47(m, 3H), 7.67(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99(d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.37(s, 1H).
단계 4: 0℃에서 THF(10 mL) 및 EtOH(30 mL)중 2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카발데히드(3.0 g, 12 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨(0.90 g, 24 mmol)을 첨가하고 나서, 이것이 실온에서 2시간 동안 교반되도록 허용하였다. 반응 종료후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, (2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(수득량, 수율: 2.70 g, 90%)이 황색의 끈적한 액체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.73(s, 2H), 5.53(m, 1H), 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.66(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 5: 0℃에서 DCM(10 mL)중 (2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(0.1 g, 0.39 mmol)의 용액에, 트리페닐 포스핀(0.25 g, 0.99 mmol) 및 사브롬화탄소(0.33 g, 0.99 mmol)를 첨가한 다음, 이 혼합물이 실온에서 8시간 동안 교반되도록 허용하였다. 반응 종료후, 반응물을 물(10 mL)로 희석한 후, DCM으로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 3-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐(수득량, 수율: 100 mg, 80%)이 회백색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.87(s, 1H), 4.95(s, 1H), 7.26-7.28(m, 2H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.68-7.76(m, 2H).
[반응식 15]
메틸 ( 1R,2S )-2-(( 토실옥시 ) 메틸 )사이클로프로판-1- 카복실산염의 합성
Figure pct00029
단계 1: THF(40 mL)중 디메틸(1R,2S)-사이클로프로판-1,2-디카복실산염(2.0 g, 12.6 mmol)의 교반 용액에, 물(40 mL)중 수산화리튬 일수화물(0.53 g, 12.6 mmol) 용액을 천천히 첨가한 다음, 약 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 나서, pH를 5 ~ 6으로 조정하였다. 수성 혼합물을 DCM중 5% MeOH로 추출하였으며(3 x 50 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축한 결과, (1S,2R)-2-(메톡시카보닐)사이클로프로판-1-카복실산(수득량, 수율: 0.80 g, 44%)이 무색의 액체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 143 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17(m, 1H), 1.32(m, 1H), 1.99-2.03(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H), 3.56(s, 3H), 12.33(s, 1H).
단계 2: 0℃ 및 질소 대기하에 THF(15 mL)중 (1S,2R)-2-(메톡시카보닐)사이클로프로판-1-카복실산(0.80 g, 5.5 mmol)의 용액에, 보란-DMS(0.84 g, 11.1 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응물을 MeOH(10 mL)로 급랭시킨 다음(0℃), 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(용리물로서 DCM중 5% MeOH 사용)로 정제한 결과, 메틸(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복실산염(수득량, 수율: 0.550 g, 76%)이 무색의 액체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.82(m, 1H), 1.05(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.72(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.62(m, 1H), 4.51(m, 1H).
단계 3: DCM(5 mL)중 메틸(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복실산염(0.25 g, 1.9 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.58 g, 5.7 mmol) 및 DMAP(23 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 나서, 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 염화토실(0.55 g, 2.8 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 15 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 5% MeOH 사용)로 정제한 결과, 메틸(1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산염(수득량, 수율: 0.330 g, 60%)이 무색의 액체로서 수득되었다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명한다. 이러한 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니고, 오히려 당 업자에게 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 및 용도, 그리고 본 발명의 방법의 적용에 대한 지침을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예들이 기술되어 있지만, 당업자는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화와 수정이 가하여질 수 있음을 이해할 것이다.
[표 1]
Figure pct00030
실시예 1
(S)-1-((7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(1)
Figure pct00031
단계 1: 실온에서 TFA(20 mL)중 4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(2.0 g, 13.5 mmol)의 용액에 트리에틸실란(5.3 mL, 33.72 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 중탄산나트륨으로 급랭시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(1.8 g, 미정제)이 연갈색 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 1.90-1.96(m, 2H), 2.71(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79(t, J=7.6 Hz, 2H), 6.52(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89(t, J=7.8 Hz, 1H), 9.04(s, 1H).
단계 2: 0℃에서 DCM(20 mL)중 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(1.8 g, 13.43 mmol)의 혼합물에 TiCl4(2.7 mL, 24.17 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 디클로로(메톡시)메탄(1.3 mL, 14.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.31 g, 미정제)가 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 163.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00-2.04(m, 2H), 2.73(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16(t, J=7.4 Hz, 2H), 6.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.86(s, 1H), 10.34(s, 1H).
단계 3: ACN(10 mL)중 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.31 g, 1.91 mmol, 1 당량)의 혼합물에 탄산칼륨(0.39 g, 2.87 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.5 g, 1.91 mmol, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.6 g, 92 %)가 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 343.2 [M+H.]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.02-2.09(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.81(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.20(t, J=7.6 Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 7.18(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.31(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.42-7.46(m, 3H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.95(s, 1H).
단계 4: 실온에서 DMF:MeOH(10 mL)중 7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.1 g, 0.29 mmol) 및 (S)-피페리딘-2-카복실산(0.045 g, 0.35 mmol)의 혼합물에 아세트산 한 방울을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(0.054 g, 0.87 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하여 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 DCM중 20% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(15 mg, 11%)이 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 456.2 [M+H. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35-1.46(m, 3H), 1.71-1.73(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.18-2.25(m, 4H), 2.78-3.05(m, 6H), 3.41-3.71(m, 2H), 3.81-4.45(m, 2H), 5.12(s, 2H), 6.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.42-7.45(m, 3H).
실시예 2
N- (2-(((5-메톡시-7-((2-메틸- [1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(2)
Figure pct00032
단계 1: 폴리인산(100 mL)중 3-(3,5-디메톡시페닐)프로판산(10.0 g, 147.61 mmol) 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5,7-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(4.0 g, 43%)이 연갈색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 193.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.63-2.69(m, 2H), 3.00-3.03(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.29(s, 1H), 6.48(s, 1H).
단계 2: 0℃에서 DCM(50 mL)중 5,7-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(3.5 g, 18.22 mmol)의 용액에 BBr3(1.71 mL, 17.18 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨 결과, 미정제물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(3.5 g, 미정제)이 연갈색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z= 179.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.48-2.52(m, 2H), 2.92-2.95(m, 2H), 3.77(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.51(s, 1H), 9.85(s, 1H).
단계 3: 0℃에서 THF(50 mL)중 수소화붕소나트륨(2.24 g, 58.98 mmol)의 혼합물에 BF3.Et2O(24.2 mL,196.66 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF(20 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(3.5 g, 19.66 mmol)을 첨가한 다음, 이를 실온에서 16시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(2.5 g, 미정제)이 연갈색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.89-1.96(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 2.72-2.76(m, 2H), 3.62(s, 3H), 6.12(s, 1H), 6.25(s, 1H), 9.08(s, 1H).
단계 4: 0℃에서 DCM(50 mL)중 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(2.5 g, 15.24 mmol)의 용액에 TiCl4(3.0 mL, 27.13 mmol)를 첨가하고 나서, 15분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 디클로로(메톡시)메탄(1.5 mL, 16.76 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 급랭시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.1 g, 미정제)가 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 193.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.91-1.97(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 3.04-3.08(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.34(s, 1H), 10.22(s, 1H), 10.41(s, 1H).
단계 5: 실온에서 ACN(15 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.1 g, 0.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.10 g, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 반응 혼합물에 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.13 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.1 g, 미정제)가 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 373.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.96-2.00(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.65-2.70(m, 2H), 3.08-3.11(m, 2H), 3.92(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.27-7.38(m, 4H), 7.42-7.50(m, 3H), 10.29(s, 1H).
단계 6: 실온에서 DMF:MeOH(10 mL)중 5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.05 g, 0.13 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)아세타미드(0.02 g, 0.20 mmol)의 혼합물에 아세트산 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(0.025 g, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에서 16시간 동안 교반되도록 추가로 허용하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 DCM중 20% MeOH 사용)로 정재한 결과, N-(2-(((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(10 mg, 16%)가 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 459.2 [M+H.]+. HPLC 순도 98.29 %.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22(bs, 2H), 1.75(s, 3H), 1.94-1.97(s, 2H), 2.20(s, 3H), 2.71-2.75(m, 2H), 2.82-2.86(s, 2H), 3.08-3.09(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.77(s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.61(s, 1H), 7.16-7.38(m, 5H), 7.42-7.47(m, 3H), 7.73(bs, 1H).
실시예 3
(S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(3)
Figure pct00033
단계 1: 0℃에서 DMF(60 mL)중 5-브로모인돌(1 g, 5.1 mmol) 용액에 NaH(0.22 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 반응 혼합물에 1-브로모-3-클로로프로판(0.88 g, 5.6 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(헥산중 9% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-브로모-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌(1.2 g, 86%)이 황색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z =272.0 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.18(t, J=5.4 Hz, 2H), 3.53(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.31(t, J=6.8 Hz, 2H)), 6.40(bs, 1H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23(d, t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.54(m, 2H).
단계 2: 디옥산:물(20 mL: 4 mL)중 4-브로모-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌(0.9 g, 3.3 mmol) 및 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(0.98 g, 3.97 mmol)의 교반 용액에 X포스(Xphos)(0.3 g, 0.33 mmol), CsF(1 g, 6.6 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.27 g, 0.33 mmol)를 동시에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 밀봉 튜브내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과한 다음, 여과물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층들을 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, (3-(1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸페닐)메탄올(0.8 g, 96%)이 갈색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z =314.1 [M+H]+ . 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 1.13-1.22(m, 4H), 1.99(s, 3H), 2.19-2.24(m, 2H), 3.58(t, J=6 Hz, 2H), 4.32(bs, 2H), 4.54-4.55(m, 2H), 5.07(bs, 1H), 6.00(s, 1H), 6.84(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20(q, J=8 Hz, 2H), 7.33-7.34(m, 1H), 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 1H).
단계 3: DMF(10 mL)중 (3-(1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸페닐)메탄올(0.2 g, 0.6 mmol) 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘 염화수소산염(0.133 g, 0.95 mmol), 요오드화나트륨(0.143 g, 0.95 mmol) 및 K2CO3(0.172 g, 1.27 mmol)를 동시에 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 얼음 냉수로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층들을 식염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(헥산중 15% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, (3-(1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸페닐)메탄올(0.13 g, 43%)이 갈색의 점성 액체로서 생성되었다. ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 1.90-1.97(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.12-2.18(m, 2H), 2.37-2.48(m, 2H), 2.62-2.64(m, 2H), 2.81-2.87(m, 2H), 4.18-4.25(bs, 2H), 451-4.52(m, 2H), 5.12-5.20(m, 1H), 5.97(s, 1H), 6.83(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.32(bs, 1H), 7.39(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H).
단계 4: 0℃에서 DCM(20 mL)중 (3-(1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸페닐)메탄올(0.3 g, 0.78 mmol)의 교반 용액에 PBr3(0.42 g, 1.56 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 4-(3-(브로모메틸)-2-메틸페닐)-1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌(0.2 g, 59%)이 무색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z =447, 449 [M, M+2H]+.
단계 5: ACN(10 mL)중 7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.05 g, 0.13 mmol) 및 4-(3-(브로모메틸)-2-메틸페닐)-1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌(0.2, 0.34 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.07 g, 0.41 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시켰다. 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 헥산중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 7-((3-(1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.09 g, 36%)가 무색의 점성 오일로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z =529.3, [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 1.14-1.18(m, 3H), 1.91-1.94(m, 2H), 1.97(s, 2H), 2.05-2.10(m, 5H), 2.19-2.26(m, 2H), 2.81-2.88(m, 4H), 4.23(bs, 2H), 5.31(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.88(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.16-7.28(m, 4H), 7.35-7.36(m, 1H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72-7.25(m, 1H), 9.95(s, 1H).
단계 6: DMF(2 mL) 및 MeOH(2 mL)중 7-((3-(1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.05 g, 0.09 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(0.037 g, 0.28 mmol) 및 아세트산(0.05 mL)을 동시에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, NaCNBH3(0.030 g, 0.283 mmol)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 r.t에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고; 미정제물을 DCM(15 mL)중에 취한 다음, 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물로서 디클로로메탄중 5% 메탄올 사용)로 정제한 결과, 1-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(0.006 g, 10%)이 백색의 결정질 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 642.3 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.35-1.55(m, 5H), 1.72(bs, 2H), 1.92-1.99(m, 5H), 2.09(s, 3H), 2.21-2.26(m, 3H), 2.31-2.37(m, 4H), 2.81-2.91(m, 7H), 3.81-3.84(m, 1H), 4.22(bs, 2H), 5.14(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.87(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.08(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.45-7.48(m, 2H).
실시예 4
( S )-1-((6- 메틸 -7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3- 디하이드로 -1 H -인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(4)
Figure pct00034
단계 1: 아세토니트릴(100 mL)중 o-크레졸(4.0 g, 0.0369 mol) 용액에 염화마그네슘(5.2 g, 0.055 mol) 및 트리에틸아민(9.35 g, 0.092 mol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 파라포름알데히드(5.5 g, 0.185 mol)를 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 1N HCl 수용액(100 mL)으로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고 나서(2 x 100 mL), 유기층을 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g)(용리물로서 헥산중 4% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 2-하이드록시-3-메틸벤잘데히드(수득량, 수율: 1.7 g, 34%)가 밝은 녹색을 띄는 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.28(s, 3H), 6.93(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.88(s, 1H),11.27(s, 1H).
단계 2: 아세트산 무수물(15 g, 146 mmol)중 2-하이드록시-3-메틸벤잘데히드(10 g, 70 mmol)의 용액에 아세트산나트륨(15 g, 183 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 180℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 냉각시키고 나서, 물(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3 x 500 mL), 합한 추출물들을 중탄산나트륨 포화 용액(250 mL), 물(100 mL), 식염수(100 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 g)(용리물로서 헥산중 15% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 8-메틸-2H-크로멘-2-온(수득량, 수율: 4.1 g, 35%)이 회백색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.46(s, 3H), 6.41(t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 9.6 Hz, 1H).
단계 3: 질소하에 AcOH(60 mL)중 8-메틸-2H-크로멘-2-온(8.0 g, 50 mmol) 용액에 탄소상 10% 팔라듐(50% wet, 4.0 g)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 수소 벌룬(hydrogen balloon)을 사용하여 4시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과한 후, 이 층을 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과물을 중탄산나트륨 포화 용액(10 mL), 물(10 mL), 식염수(10 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에 농축한 결과, 8-메틸크로만-2-온(3.40 g, 미정제)이 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.30(s, 3H), 2.77(m, 2H), 2.98(m, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.10(d, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 4: 8-메틸크로만-2-온(2.0 g, 13.5 mmol) 및 무수 AlCl3(5.4 g, 40.5 mmol)의 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 이를 냉각시킨 다음, 얼음 냉수(100 mL)로 급랭시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음(3 x 100 mL), EtOAc 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 잔류물을 펜탄으로 분쇄한 다음, 여과한 결과, 4-하이드록시-5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(수득량, 수율: 1.7 g, 67%)이 갈색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.24(s, 3H), 2.59(m, 2H), 2.95(m, 2H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.19(s, 1H).
단계 5: 실온 및 질소 대기하에 1,2-디클로로에탄(20 mL)중 4-하이드록시-5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(0.70 g, 4.3 mmol) 용액에 시아노수소화붕소나트륨(0.8 g, 12.9 mmol) 및 ZnI2(5.5 g, 17 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 나서, 셀라이트층으로 여과하였다. 이 층을 EtOAc(200 mL)로 세척하고, 여과물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(수득량, 수율: 0.50 g, 72%)이 백색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.10(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.90(m, 2H), 6.73(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 6: TFA(12.5 mL)중 5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(0.50 g, 3.3 mmol)의 용액에 헥사민(0.56 g, 4.0 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 10% H2SO4 수용액(12.5 mL)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 발포가 멈추어질 때까지 고체인 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 물(50 mL)로 혼합물을 희석한 후, 이를 DCM으로 추출하였으며(3 x 50 mL), 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-하이드록시-6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 220 mg, 38%)가 황색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 177.24 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.18(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29(t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05(m, 1H), 7.46(s, 1H), 9.97(s, 1H).
단계 7: 아세토니트릴(5 mL)중 7-하이드록시-6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.22 g, 1.25 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.25 g, 1.86 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.32 g, 1.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.35 g, 79%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 357.19 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.07(m, 2H), 2.24(s, 6H), 2.99(m, 2H), 3.19(m, 2H), 5.14(s, 2H), 7.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.56(s, 1H), 10.01(s, 1H).
단계 8: MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(100 mg, 0.28 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(50 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산(1 방울)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨(50 mg, 0.84 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 물(10 mL)로 희석하였다. 이 수성 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(용리물로서 DCM중 0% ~20% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 62 mg, 46%)이 백색 고체로서 수득되었다.
LCMS(ES) m/z = 470.20 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.34(m, 2H), 1.48(m, 3H), 1.78(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.83(m, 1H), 2.88(m, 4H), 3.09(m, 1H), 3.41(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.81(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 5
( S )-1-((6- 클로로 -7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(5)
Figure pct00035
단계 1: 실온 및 질소 대기하에 1,2-디클로로에탄(500 mL)중 4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(5.0 g, 33.7 mmol)의 용액에, 시아노수소화붕소나트륨(8.48 g, 135 mmol) 및 ZnI2(43 g, 135 mmol)을 천천히 첨가하고 나서, 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 따뜻한 조건에서 실리카겔층으로 여과한 다음, 따뜻한 DCM(500 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축한 결과, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(수득량, 수율: 3.3 g, 75%)이 갈색의 점성 고체로 생성되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.99(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.82(m, 2H), 6.54(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91(t, J = 7.6 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
단계 2: 60℃에서 클로로포름(150 mL)중 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(3.3 g, 24.6 mmol) 용액에 N-클로로숙신이미드(3.2 g, 24.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진한 HCl(1 mL)을 첨가하였으며, 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 종료후, 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고(2 x 100 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g)(용리물로서 헥산중 0% ~ 40% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(수득량, 수율: 1.3 g, 32%)이 황색 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99(m, 2H), 2.82(m, 4H), 6.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
단계 3: TFA(50 mL)중 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(1.3 g, 7.7 mmol)의 용액에 헥사민(940 mg, 9.25 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응 혼합물을 고체인 중탄산나트륨(5 g)으로 급랭시켰다. 이를 물(30 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 나서(2 x 50 mL), 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)(용리물로서 헥산중 0% ~ 40% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 6-클로로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.6 g, 40%)가 황색 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06(m, 2H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16(t, J = 7.6 Hz, 2H),7.69(s, 1H), 9.87(s, 1H), 10.52(bs, 1H).
단계 4: 아세토니트릴(10 mL)중 6-클로로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.60g, 3.06 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.63 g, 4.6 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.79 g, 3.06 mmol)을 첨가한 후, 16시간 동안 계속하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였으며, EtOAc로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(용리물로서 헥산중 0% ~ 40% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.70 g, 64%)가 황색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 377.41 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.08(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.99(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19(t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 7.21(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.30(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.82(s, 1H), 10.00(s, 1H).
단계 5: MeOH(2 mL)및 DMF(2 mL)중 6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(120 mg, 0.30 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(60 mg, 0.40 mmol) 및 아세트산(1 방울)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨(54 mg, 0.90 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16시간 더 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 물(10 mL)과 중탄산나트륨 포화 용액(2 mL)으로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g)(용리물로서 DCM중 0% ~ 20% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 80 mg, 57%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 490.14 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.34(m, 2H), 1.48(m, 3H), 1.75(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.82-2.88(m, 5H), 3.08(m, 1H), 3.36(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74(d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 7.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 6
메틸 7-(((2- 아세타미도에틸 )아미노) 메틸 )-4-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-카복실산염(6)
Figure pct00036
Figure pct00037
단계 1: 아세토니트릴(20 mL)중 4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카발데히드(0.50 g, 3.08 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.64 g, 4.6 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 교반후, 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.79 g, 3.08 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 25 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카발데히드(수득량, 수율: 1.05 g, 99.5%)가 끈적한 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 343.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.13(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03(t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.38-7.44(m, 4H), 7.70(d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.29(s, 1H).
단계 2: 0℃에서 물(2 mL) 및 아세토니트릴(30 mL)중 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카발데히드(0.80 g, 2.3 mmol) 용액에 NaH2PO4(112 mg, 0.9 mmol), 과산화수소 30% 용액(4 mL) 및 아염소산나트륨(0.63 g, 7.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(3 x 50 mL). 유기층을 식염수(30 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공하에 농축한 결과, 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(수득량, 수율: 0.80g, 95%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 357.43 [M-H]-; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.02(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.87(m, 4H), 5.06(s, 2H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 12.77(bs, 1H).
단계 3: 아세톤(10 mL)중 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산(0.30 g, 0.837 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.29 g, 2.09 mmol) 및 요오드화메틸(0.18 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여과물을 농축한 다음, 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)(용리물로서 헥산중 5% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 메틸 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(수득량, 수율: 0.30 g, 96%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 373.18 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.04(m, 2H), 2.23(s, 3H),2.92(m, 4H), 3.74(s, 3H), 5.03(s, 2H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.31(d, J = 7.6 Hz, 2H) 7.38(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 4: TFA(5 mL)중 메틸 4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(0.20 g, 0.537 mmol) 용액에 헥사민(0.112 g, 0.805 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 10% H2SO4 수용액(5 mL)을 첨가한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 발포가 멈추어질 때까지 고체인 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석한 후, 이를 DCM으로 추출하였으며(3 x 50 mL), 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 메틸 7-포르밀-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(수득량, 수율: 80 mg, 67.6%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 221.32 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.10(m, 2H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 2H),3.25(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 8.22(s, 1H), 9.96(s, 1H), 11.13(bs, 1H).
단계 5: 아세토니트릴(5 mL)중 메틸 7-포르밀-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(0.12 g, 0.54 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.11 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.14 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반잉이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 25 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(용리물로서 헥산중 0% ~ 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 메틸 7-포르밀-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(수득량, 수율: 70 mg, 58%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 401.14 [M+H]+.
단계 6: MeOH(2.5 mL) 및 DMF(2.5 mL)중 메틸 7-포르밀-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(70 mg, 0.175 mmol), N-(2-아미노에틸)아세타미드(30 mg, 0.26 mmol) 및 아세트산(1 방울)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(33 mg, 0.525 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 8시간 더 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 농축하고 나서, 잔류물을 물(10 mL)로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(용리물로서 DCM중 0% ~ 20% MeOH 사용)로 정제한 결과, 메틸 7-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(수득량, 수율: 33 mg, 41%)이 끈적이는 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 487.21 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.88(s, 3H), 2.03(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.56(m, 2H), 2.91(m, 4H), 3.14(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.76(s, 3H), 5.01(s, 2H), 7.18(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.77(m, 1H).
실시예 7
( S )-1-((7-((3'-(3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(7)
Figure pct00038
Figure pct00039
단계 1: DMF(80 mL)중 3-브로모-2-메틸페놀(9.8 g, 52 mmol) 용액에 1,3-디클로로프로판(11.73 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(21.5 g, 156 mmol)을 첨가하였다. 질소 대기하에 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc(100 mL)로 희석한 다음, 얼음 냉수(50 mL) 및 식염수(30 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(수득량, 수율: 10.1g, 73.7%)이 황색의 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.25-2.31(m, 5H), 3.77(m, 2H),4.12(m, 2H), 6.80(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.02(m,1H), 7.17(d, J = 8 Hz, 1H).
단계 2: DMF(60 mL)중 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠(10.1 g, 38 mmol)의 교반 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘(11 g, 76 mmol), 탄산칼륨(22.5 g, 163 mmol) 및 요오드화나트륨(8.5 g, 57 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, EtOAc(100 mL)로 희석하였으며, 얼음 냉수(50 mL), 식염수(50 mL)로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 15% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(7.1 g, 56.3%)이 황색 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.96(m, 2H), 2.22-2.33(m, 5H), 2.66(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.94(m, 2H), 4.01(m, 2H), 6.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-7.00(m,1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 3: 실온에서 톨루엔:에탄올:물(1:1:1)(30 mL)중 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(2 g, 0.059 mol) 및 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(1.78 g, 71 mmol) 용액에 탄산칼륨(2.47 g, 17 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(0.24 g, 0.29 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 다시 질소로 10분 동안 퍼징한 후, 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 물(100 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 500 mL). 유기층을 식염수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 화합물이 생성되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, (3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(수득량, 수율: 2 g, 90%)이 회백색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.77(s, 3H),1.94(s, 3H),2.20-2.32(m, 4H), 2.62-2.68(m, 4H),2.92(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.54(m, 2H), 5.09(m, 1H),6.64(d, J = 7.44 Hz, 1H), 6.94(d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.39(d, J = 7.44 Hz, 1H).
단계 4: 질소 대기하에 0℃에서 무수 THF(20 mL)중 (3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(0.55 g, 14 mmol) 및 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.28 g, 14 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(0.96 g, 35 mmol) 및 DEAD(1.15 g, 66 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 나서, 얼음 냉수(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.110 g, 13%)가 백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES) m/z = 550.25 [M+H]+.
단계 5: MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(100 mg, 0.185mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(36 mg, 0.27 mmol) 및 아세트산(1 방울)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(34 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)로 희석한 다음, 수성 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 예비 TLC(용매계로서 DCM중 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(36, 수득량, 수율: 50 mg, 44%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS:(ES) m/z = 663.31 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76(m, 2H), 1.82(s, 3H),1.90-2.00(m, 9H), 2.19(m, 4H), 2.50-2.72(m, 7H), 2.75-2.89(m, 5H), 2.98-3.11(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.05(m, 2H), 5.18(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.86(d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.47(d, J = 7.52 Hz, 1H).
실시예 8
( S )-1-((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(8)
Figure pct00040
Figure pct00041
단계 1: DCE(200 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(20g, 0.1122 mol), 요오드화아연(107.48 g, 0.337 mol) 및 시아노수소화붕소나트륨(28.21 g, 0.448 mol)의 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 잔류물을 DCM(200 mL)으로 세척하였다. 여과물을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공하에 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 헥산중 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(수득량, 수율: 17 g, 92%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 165.04 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95(m, 2H), 2.65(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 6.14(s, 1H), 6.27(s, 1H), 9.11(s, 1H).
단계 2: 10% NaOH 수용액(45 mL)중 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올(1g, 0.006 mol) 용액에 β-사이클로덱스트린(8 g, 0.007 mol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이 혼합물에 클로로포름(6 mL, 0.125 mol)을 천천히 3시간 동안 첨가하였다 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl 용액으로 pH2까지 산화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였으며(3 x 200 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)(용리물로서 헥산중 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 200 mg, 17%)가 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 193.03 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99(m, 2H), 2.64(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 6.36(s, 1H), 10.24(s, 1H), 10.45(s, 1H).
단계 3: 0℃에서 DCM(100 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(600 mg, 3.12 mmol) 용액에 DCM중 1M BBr3 용액(4.7 mL,4.68 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 이 용액이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시켰으며, DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물로서 헥산중 30% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 5,7-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 405 mg, 71%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 177.28 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00(m, 2H), 2.63(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.177(s, 1H), 9.97(s, 1H), 10.59(s, 1H), 11.10(s, 1H).
단계 4: 아세토니트릴(20 mL)중 5,7-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.40g, 2.247 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.37 g, 2.69 mmol) 및 3-(브로모메틸)-2-메틸-1,1'-비페닐(0.59 g, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.70 g, 87%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 359.35 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.05(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.71(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 6.55(s, 1H), 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 10.05(s, 1H), 11.31(s, 1H).
단계 5: 아세토니트릴(20 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.50 g, 1.39 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.35 g, 2.5 mmol) 및 3-(클로로메틸)벤조니트릴(0.41 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 0.505 g, 75%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 474.41 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13(t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.63(t, J = 7.6 Hz, 1H),7.85(m, 2H), 8.01(s, 1H), 10.39(s, 1H).
단계 6: DMF(5 mL)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(100 mg, 0.21 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(40.8 mg, 0.32 mmol), 시아노수소화붕소나트륨(66.4 mg, 1.06 mmol) 및 아세트산(2 방울) 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부었다. 고체를 여과한 다음, DCM에 용해하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 26 mg, 46%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 587.15 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.45(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.94-3.03(m, 2H), 3.14(m, 1H), 3.71(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.73(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98(s, 1H).
실시예 9
(S)-1-((5-((5- 플루오로피리딘 -3-일) 메톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00042
단계 1: DMF(20 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.40 g, 1.117 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.46 g, 3.38 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(0.325 g, 2.25 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM 사용)로 정제한 결과, 5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.201 g, 38%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 468.16 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99-2.00(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.71(m, 2H), 3.13(m, 2H), 5.32(s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.92(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.62(s, 1H), 10.35(s, 1H).
단계 2: DMF(3 mL) 및 MeOH(3 mL)중 5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(50 mg, 0.11 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(52 mg, 0.32 mmol) 용액에 시아노수소화붕소나트륨(19 mg, 0.32 mmol) 및 아세트산(2 방울)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 30 mg, 48%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 581.47 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.45(m, 4H), 1.75(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.32(m, 3H), 2.49(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.81-3.05(m, 3H), 3.14(m, 1H), 3.68(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 5.26(m, 2H), 6.78(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 7.92(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.61(s, 1H).
실시예 10
N-(2-(((5-((5- 플루오로피리딘 -3-일) 메톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드를 실시예 9와 유사한 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00043
LCMS(ES) m/z = 554.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.75(s, 3H), 1.97-2.01(m, 2H), 2.20(m, 3H), 2.61(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.71(s, 2H), 5.16(s, 2H), 5.26(m, 2H), 6.77(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 7.80(bs, 1H), 7.86(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.59(s, 1H).
실시예 11
(S)-5-((5- 메톡시 -7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산의 합성
Figure pct00044
단계 1: 0℃에서 1,4-디옥산(10 mL)중 (S)-5-(tert-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(1.0 g, 3.6 mmol) 용액에 1,4-디옥산(15 mL)중 4M HCl을 적가한 다음, 이 혼합물이 실온에서 3시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 진공하에 농축한 결과, (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 염화수소산염(700 mg, 미정제)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 142.28 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.64(m, 4H), 1.97-2.02(m, 1H), 2.22(m, 1H), 3.12(m, 2H), 4.44(m, 1H), 8.91(bs, 1H), 10.24(bs, 1H).
단계 2: DMF(2.5 mL) 및 MeOH(2.5 mL)중 5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(200 mg, 0.42 mmol), (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 염화수소산염(89 mg, 0.50 mmol) 및 아세트산(2 방울)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(39 mg, 0.63 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM중 10% MeOH로 추추하였다(3 x 15 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-5-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(수득량, 수율: 90 mg, 45%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 498.43 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.46(m, 1H), 0.58-0.64(m 3H), 1.81-1.99(m, 1H), 1.99-2.04(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.86-3.06(m, 4H), 3.85(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.15(m, 2H), 5.21(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.50(m, 3H).
실시예 12
(S)-1-((7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00045
단계 1: DCM(10 mL)중 트리플루오로에탄올(500 mg, 5.0 mmol) 용액에 트리에틸아민(1.5 g, 15 mmol)을 첨가하고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 염화p-톨루엔설포닐(1.2 g, 6.0 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시켰더니, 층들이 분리되었다. 수성층을 EtOAc로 더 추출하였으며(2 x 10 mL), 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠설폰산염(수득량, 수율: 405 mg, 31%)이 오일로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.44(s, 3H), 4.86(m, 2H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.0 Hz, 2H).
단계 2: DMF(8 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.40 g, 1.12 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠설폰산염(0.34 g, 1.34 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.28 g, 2.0 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 102 mg, 21%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 441.57 [M+H]+.
단계 3: DMF(3 mL) 및 MeOH(2 mL)중 7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(100 mg, 0.23 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(87 mg, 0.68 mmol), 시아노수소화붕소나트륨(42.2 mg, 0.68 mmol) 및 아세트산(2 방울)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였으며, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 나서, DM수(4 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축한 다음, 역상 HPLC(방법 A 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 20 mg, 16%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 554.47 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.73(m, 1H), 2.03(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.79(m, 2H), 2.83(bs, 1H), 3.11(m, 3H), 3.85(bs, 1H), 3.95-4.02(m, 2H), 4.84(m, 2H), 5.20(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.47(m, 3H).
실시예 13
N-(2-(((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00046
단계 1: MeOH 및 DMF의 1:1 혼합물(5 mL)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(135 mg, 0.29mmol), N-(2-아미노에틸)-N-메틸아세타미드(100 mg, 0.86 mmol) 용액에 아세트산(2 방울)을 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(53 mg, 0.86 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드(수득량, 수율: 46 mg, 28%)가 백색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 574.54 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.72(s, 3H), 1.97(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.36(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.88(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.40(s, 2H), 5.13(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.81(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95(s, 1H).
실시예 14
N-(2-(((5-(1-(3- 시아노페닐 ) 에톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드의 합성
Figure pct00047
단계 1: DMF(10 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.250 g, 0.68 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.192 g, 1.39 mmol) 및 3-(1-브로모에틸)벤조니트릴(0.22 g, 1.04 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(1-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)에틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 0.275 g, 80%)이 백색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 488.34 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.63(d, J =6.4 Hz, 3H), 1.97(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.65(m, 2H), 3.08(m, 2H), 5.10(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.26(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.86(m, 1H), 6.73(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 2H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 10.45(s, 1H).
단계 2: MeOH 및 DMF의 1:1 혼합물(5 mL)중 3-(1-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)에틸)벤조니트릴(150 mg, 0.31 mmol), N N-(2-아미노에틸)아세타미드(47 mg, 0.46 mmol) 용액에 아세트산(5 방울)을 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(38 mg, 0.62 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였으며, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((5-(1-(3-시아노페닐)에톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(수득량, 수율: 55 mg, 31%)가 백색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 574.51 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.57(d, J =6.4 Hz, 3H), 1.78(s, 3H), 1.94-1.97(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.61(m, 2H), 2.67-2.75(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.69(bs, 2H), 4.89(d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.60(m, 1H), 6.46(s, 1H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.25-7.31(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.48(m, 2H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(bs, 1H), 7.94(s, 1H).
실시예 15
N-(1-((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-3-일)아세타미드의 합성
Figure pct00048
단계 1: 트리에틸아민(82 mg) 및 아세트산(5 방울)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(150 mg, 0.40 mmol), N-(피페리딘-3-일)아세타미드(170 mg, 1.20 mmol) 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(74.6 mg, 1.20 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, N-(1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-3-일)아세타미드(수득량, 수율: 23 mg, 9.5%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 600.55 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.10(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.58-1.74(m, 6H), 1.83-1.99(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.61.2.76(m, 4H), 2.88(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.60(m, 1H), 5.13(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.20(d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.63(m, 2H), 7.80(d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.97(s, 1H).
이하 화합물들은 전술된 절차에 따라 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 46
(S)-1-((5-((5- 시아노피리딘 -3-일) 메톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00059
단계 1: 아세토니트릴(20 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.20 g, 0.55 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.30 g, 2.23 mmol) 및 5-(클로로메틸)니코티노니트릴(5, 0.25 g, 1.67 mmol)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 r.t에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(수득량, 수율: 0.07 g, 26%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 475.47 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.97-2.00(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.71(m, 2H), 3.13(m, 2H), 5.32(s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.40(m, 3H), 7.44-7.48(m, 3H), 8.52(s, 1H), 9.01(s, 2H), 10.37(s, 1H).
단계 2: DMF(5 mL)중 5-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(100 mg, 0.21 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(40.8 mg, 0.32 mmol), 시아노수소화붕소나트륨(66.4 mg, 1.06 mmol) 및 아세트산(2 방울) 용액, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, 여과하였더니 백색 고체가 수집되었다. DCM(20 mL)중 백색 고체 용액을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제하였다. 생성물을 역상 HPLC(방법 B 사용)로 추가 정제한 결과, (S)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 26 mg, 46%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 588.38 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.45(m, 4H), 1.75(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.81-3.03(m, 3H), 3.11(m, 1H), 3.68(d, J = 12.28 Hz, 1H), 3.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.28(m, 2H), 6.77(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 8.48(s, 1H), 9.01(m, 1H).
이하 화합물들은 전술된 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 53
N-(2-(((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)아세타미드의 합성
Figure pct00063
단계 1: DMF(8 mL)중 N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(1, 0.3 g, 0.523 mmol)의 교반 용액에 포름알데히드(64.4 mg, 2.14 mmol) 및 포름산(98 mg, 2.14 mmol)을 첨가하고 나서, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(133 mg, 2.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 나서, MeOH중 10% DCM으로 추출하였다(3 x 25 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 후, THF 및 펜탄으로부터 재결정화한 결과, N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)아세타미드(수득량, 수율: 68 mg, 21%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 574.60 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.72(s, 3H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.36(m, 2H), 2.74(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88(t, J =7.4 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 3.40(s, 2H), 5.13(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.73(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.81(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95(s, 1H).
실시예 54
N-(2-(((5-((4- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드의 합성
Figure pct00064
단계 1: 4 -(((4- 포르밀 -7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴의 제조
DMF(10 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(1, 0.30 g, 0.83 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.34 g, 2.4 mmol) 및 4-(클로로메틸)벤조니트릴(0.16 g, 0.83 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 r.t에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 0.35 g, 89.27%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 474.41 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13(t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.63(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85(m, 2H), 8.01(s, 1H), 10.39(s, 1H).
단계 2: N-(2-(((5-((4- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드
MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 4-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(150 mg, 0.31 mmol), N-(2-아미노에틸)아세타미드(32 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산(2 방울)의 용액을 r.t에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(60 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 다음 여과하였더니, 백색 고체가 수집되었다. DCM(20 mL)중 백색 고체의 용액을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((5-((4-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(수득량, 수율: 90 mg, 52%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 560.49 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.77(s, 3H), 1.99(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.74-2.78(m, 4H), 2.90(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.85(bs, 2H), 5.14(m, 2H), 5.29(s, 2H), 6.74(s, 1H), 7.20(d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.08 Hz, 2H), 7.36-7.48(m, 4H), 7.70(d, J = 5.92 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.92(bs, 1H).
실시예 55
(S)-1-((7-((2- 시아노 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00065
단계 1: 무수 THF(30 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(918 mg, 4.7 mmol) 및 3-(하이드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(1.0 g, 4.7 mmol) 용액에 트리페닐 포스핀(3 g, 0.035 mol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DEAD(266 mg, 0.014 mol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((7-포르밀-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(수득량, 수율: 450 mg, 24.5%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 384.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-2.01(m, 2H), 2.71(m, 2H), 3.11(m, 2H), 4.04(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.48-7.65(m, 6H), 7.78-7.84(m, 2H), 10.30(s, 1H).
단계 2: DMF(3 mL)중 3-(((7-포르밀-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(60 mg, 0.156 mmol) 및 (S)-피페리딘-2-카복실산(26 mg, 0.20 mmol) 용액에 아세트산(3 방울)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(29 mg, 0.47 mmol)을 첨가한 후, 이를 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)로 희석한 다음, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 DCM(30 mL)중에 추가로 용해한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 15 mg, 19%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 497.25 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.48(m, 4H), 1.77(m, 2H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.07(m, 2H), 3.14(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.88(m, 1H), 5.36(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.48-7.62(m, 6H), 7.77(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82(t, J = 7.6 Hz, 1H).
이하 화합물들은 전술된 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
실시예 64
N-(2-(((7-((2- 시아노 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00069
단계 1: MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 3-(((7-포르밀-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(250 mg, 0.65 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(115 mg, 1.30 mmol), 및 아세트산(2 방울)의 용액, 반응 혼합물을 r.t에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(40 mg, 0.130 mmol)을 첨가한 후, 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, DCM으로 추출하였으며(3 x 50 mL), 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 20% MeOH 사용)로 정제한 결과, 3-(((6-메톡시-7-((메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(수득량, 수율: 100 mg, 33%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 456.30 [M+H]+.
단계 2: DMF(5 mL)중 3-(((6-메톡시-7-((메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(80 mg, 0.176 mmol), AcOH(5 방울) 용액에 HOBt(35 mg, 0.26 mmol), EDC.HCl(50 mg, 0.26 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(68 mg, 0.53 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 종료후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였으며, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 건조하고 나서, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드(수득량, 수율: 12 mg)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 498.25 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90-2.14(m, 8H), 2.48(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.77-2.86(m, 6H), 3.32-3.37(bs, 3H), 3.76(s, 3H), 3.78(m, 1H), 5.35(s, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50-7.61(m, 6H), 7.75-7.84(m, 3H).
실시예 65
5-((4-(((2- 아세타미도에틸 )아미노) 메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산의 합성
Figure pct00070
단계 1: DMF(10 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.40 g, 1.12 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.46 g, 3.38 mmol) 및 메틸 5-브로모펜탄산염(0.217 g, 1.22 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12g 카트리지)(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 메틸 5-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(수득량, 수율: 0.310 g, 58%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 473.50 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.81(m, 4H), 1.99-2.00(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.41(m, 2H), 2.69(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.58(s, 3H), 4.16(m, 2H), 5.32(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 4H), 7.44-7.50(m, 3H), 10.35(s, 1H).
단계 2: DMF(3 mL) 및 MeOH(3 mL)중 메틸 5-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(150 mg, 0.32 mmol) 용액에 N-(2-아미노에틸)아세타미드(32.7 mg, 0.48 mmol) 및 아세트산(3 방울)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(57 mg, 0.935 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 나서, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 메틸 5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(수득량, 수율: 80 mg, 45%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 559.55 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.76(m, 4H), 1.78(s, 3H), 1.99-2.00(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.88(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.72(m, 2H), 4.01(m, 2H), 5.18(s, 2H), 6.70(s, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.86(bs, 1H).
단계 3: 물(1.5 mL) 및 THF(3 mL)중 메틸 5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(70 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(10.5 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 나서, 1N HCl로 산성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며(3 x 20 mL), 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 10% MeOH의 암모니아 처리 용액 사용)로 정제한 결과, 5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산(수득량, 수율: 20 mg, 29%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 545.46 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74(m, 4H), 1.76(s, 3H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.98(m, 2H), 5.15(s, 2H), 6.61(s, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.83(bs, 1H).
실시예 66
5-((4-(((2- 아세타미도에틸 )아미노) 메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜타나미드의 합성
Figure pct00071
단계 1: -60℃에서 강철 밤(steel bomb) 내 MeOH(10 mL)중 메틸 5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(60 mg, 0.107 mmol)의 교반 용액을 암모니아 가스로 10분 동안 퍼징하고, 이 강철 밤을 밀봉한 다음, 혼합물을 60℃에서 가열하였으며, 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 질소 가스를 플러싱(flushing)함으로써 과량의 암모니아를 제거하였으며, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜타나미드(수득량, 수율: 30 mg, 51%)가 백색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 544.42 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74(m, 4H), 1.76(s, 3H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.45(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.98(m, 2H), 5.16(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.74(bs, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.80(bs, 1H).
실시예 67
(S)-1-((5-(4- 카복시부톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00072
단계 1: DMF(4 mL) 및 MeOH(4 mL)중 메틸 5-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(340 mg, 0.71 mmol) 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(102 mg, 0.79 mmol) 및 아세트산(3 방울)을 첨가한 다음, 이를 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(134 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였으며, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-((5-메톡시-5-옥소펜틸)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 245 mg, 59%)이 밝은 황색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 584.63 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.45(m, 4H), 1.74(m, 7H), 1.96-2.00(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.75(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88(d, J =12.0 Hz, 1H), 4.00(m, 2H), 5.20(s, 2H), 6.64(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.44-7.49(m, 3H).
단계 2: 물(1.5 mL) 및 THF(3 mL)중 (S)-1-((5-((5-메톡시-5-옥소펜틸)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(70 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(10.5 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 나서, 1N HCl로 산성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며(3 x 20 mL), 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 10% MeOH의 암모니아 처리 용액 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-(4-카복시부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 38 mg, 61%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 572.39 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.49(m, 4H), 1.74(m, 6H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.26(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.81(m, 1H), 3.03(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.98(m, 2H), 5.16(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 4H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 68
(S)-1-((5-((5-아미노-5- 옥소펜틸 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00073
단계 1: -35℃ 및 강철 밤 내에서 MeOH(10 mL)중 (S)-1-((5-((5-메톡시-5-옥소펜틸)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(103 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액을 암모니아 가스로 5분 동안 퍼징하였다. 강철 밤을 밀봉한 후, 혼합물을 55℃에서 가열한 후, 36시간 동안 교반하였다. 종료후, 질소 가스로 플러싱하여 과량의 암모니아를 제거한 다음, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 8% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-((5-아미노-5-옥소펜틸)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 60 mg, 60%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 571.45 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.43-1.74(m, 5H), 1.74(m, 4H), 1.95-1.98(m, 3H), 2.11-2.13(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.83(m, 1H), 3.05(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.96-4.03(m, 4H), 5.19(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.75(bs, 1H), 7.20(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 5H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 69
(S)-1-((5-((5- 시아노피리딘 -3-일) 메톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00074
단계 1: 아세토니트릴(20 mL)중 5,7-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.34 g, 1.92 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.31 g, 2.30 mmol) 및 3-(브로모메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(0.50 g, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((7-포르밀-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(수득량, 수율: 0.50 g, 71%)이 황색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 370.45 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.04(m, 2H), 2.73(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14(t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 6.53(s, 1H), 7.51-7.63(m, 6H), 7.75(m, 1H), 7.83(m, 1H), 10.08(s, 1H), 11.22(s, 1H).
단계 2: DMF(15 mL)중 3-(((7-포르밀-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(0.75 g, 2.03 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.82 g, 6.09 mmol) 및 5-(클로로메틸)니코티노니트릴(0.92 g, 6.09 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(30 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 헥산중 0% ~ 50% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(수득량, 수율: 0.55 g, 57%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 486.50 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99-2.02(m, 2H), 2.73(m, 2H), 3.14(m, 2H), 5.42(s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.51-7.64(m, 6H), 7.74(m, 1H), 7.82(m, 1H), 8.51(s, 1H), 9.01(d, J = 5.2 Hz, 2H), 10.38(s, 1H).
단계 3: MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 5-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(180 mg, 0.37 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에 아세트산(2 방울)을 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(68 mg, 1.11 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, DCM중 5% MeOH로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 DCM중 0% ~ 20% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 30 mg, 14%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 599.55 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.46(m, 4H), 1.74(m, 2H), 1.93-2.00(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.81(m, 2H), 2.82-3.08(m, 4H), 3.62(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.33(m, 2H), 6.76(s, 1H), 7.50-7.61(m, 6H), 7.72(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(s, 1H).
이하 화합물들은 상기 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 74
4- (((5-((3-시아노벤질)옥시)-7- ((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산의 합성
Figure pct00077
단계 1: 물(4 mL) 및 THF(6 mL)중 메틸 4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노) 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산염(160 mg, 0.24 mmol) 용액에 수산화리튬(83 mg, 1.99 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 3N HCl 용액을 사용하여 수성층을 산성화한 다음(pH 4), 반응 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(수득량, 수율: 50 mg, 32%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 627.37 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.73(m, 12H), 2.00(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.77(m, 2H), 3.02(m, 2H), 3.86(m, 2H), 5.20-5.22(m, 4H), 6.82(s, 1H), 7.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.32(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.66(t, J = 8.56 Hz, 1H), 7.87(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.43( bs, 1H), 12.14(bs,1H).
실시예 75
(S)-1-((5- 메톡시 -7-((2-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00078
단계 1: ACN(10 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.50 g, 1.5 mmol) 및 3-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐(0.29 g, 1.5 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.31 g, 2.25 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 40 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.3 g, 47%)가 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 427.45 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.98-2.04(m, 2H), 2.70(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.91(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.30(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37-7.46(m, 4H), 7.73(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.31(s, 1H).
단계 2: MeOH(1 mL) 및 DMF(1 mL)중 5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.10 g, 0.23 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(27 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 아세트산(2 방울)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(40 mg, 0.69 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였으며, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 30 mg, 25%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 540.36 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.46(m, 4H), 1.77(m, 2H), 1.97-2.00(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.91(m, 1H), 3.02-3.09(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.73-3.76(m, 4H), 3.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 6.54(s, 1H), 7.30(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.71(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H).
이하 화합물은 상기 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 76
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산.
Figure pct00079
LCMS(ES) m/z = 542.41 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-1.99(m, 3H), 2.09(m, 1H), 2.26-2.79(m, 3H), 2.86-3.02(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.05-4.12(m, 2H), 4.23(bs, 1H), 5.26(bs, 1H), 5.36(s, 2H), 6.59(s, 1H), 7.30(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.71(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 77
(2S)-1-((7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-5-((1- 메틸피페리딘 -3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00080
단계 1: 0℃에서 DCM(30 mL)중 1-메틸-3-하이드록시메틸피페리딘(2 g, 15.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(4.9 g, 46 mmol) 및 염화토실(4.41 g, 23.2 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설폰산염(수득량, 수율: 2.50 g, 58%)이 백색 고ㅔ로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 284.36 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.87-0.95(m, 1H), 1.33-1.50(m, 4H), 1.63(m, 1H), 1.80-1.85(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.46-2.52(m, 1H), 3.90 (m, 2H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2H). 7.78(d, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 2: DMF(5 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(200 mg, 0.558 mmol) 용액에 탄산칼륨(231 mg, 1.67 mmol) 및 (1-메틸피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설폰산염(238 mg, 0.84 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(15 mL)로 희석한 후, DCM중 5% MeOH로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.15 g, 57%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 470.54 [M+H]+;
단계 3: MeOH(2.5 mL) 및 DMF(2.5 mL)중 7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(150 mg, 0.319 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(123 mg, 0.96 mmol) 용액에 아세트산(3 방울)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(60 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (2S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 18 mg, 9.6%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 583.57 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(m, 5H), 1.64(m, 4H), 1.74(m, 2H), 1.98-2.04(m, 4H), 2.21(s, 6H), 2.74(m, 2H), 2.82(m, 3H), 2.98-3.04(m, 3H), 3.15(m, 1H), 3.72(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.89(m, 3H), 5.17(s, 2H), 6.61(s, 1H), 7.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 3H), 7.38(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.48(m, 3H).
실시예 78
(S)-1-((5-(4- 카복시부톡시 )-7-((2- 시아노 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00081
단계 1: ACN(10 mL)중 3-(((7-포르밀-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(0.25 g, 0.697 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.280 g, 2.03 mmol) 및 메틸 5-브로모펜탄산염(0.396 g, 2.03 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 메틸 5-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(수득량, 수율: 0.150 g, 45%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 484.26 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.80(m, 4H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.69(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.58(s, 3H), 4.16(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.49-7.58(m, 6H), 7.75(m, 1H), 7.83(m, 1H), 10.33(s, 1H).
단계 2: 아세트산(6 방울), MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 메틸 5-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산염(220 mg, 0.46 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(176 mg, 1.366 mmol) 용액을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(86 mg, 1.366 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, DCM으로 추출하였다(3 x 15 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-메톡시-5-옥소펜틸)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 80 mg, 29%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 597.68 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.46(m, 4H), 1.69-1.80(m, 5H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.82-3.08(m, 4H), 3.12(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.71(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98(m, 2H), 5.34(m, 2H), 6.62(s, 1H), 7.50-7.62(m, 6H), 7.75(m, 1H), 7.83(m, 1H).
단계 3: 물(1.5 mL) 및 THF(3 mL)중 (S)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-메톡시-5-옥소펜틸)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(70 mg, 0.117 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(9.8 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 산성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3 x 20 mL), 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 15% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-(4-카복시부톡시)-7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 15 mg, 22%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 583.48 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.49(m, 4H), 1.76(m, 6H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.81(m, 1H), 3.03(m, 3H), 3.15(m, 1H), 3.78(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99(m, 2H), 5.35(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.50-7.62(m, 6H), 7.75(m, 1H), 7.83(m, 1H).
실시예 79
N-(2-(((5-(4- 시아노부톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드의 합성
Figure pct00082
단계 1: DMF(10 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.50 g, 1.39 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.288 g, 2.08 mmol) 및 5-브로모펜탄니트릴(0.25 g, 1.53 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄니트릴(수득량, 수율: 0.425 g, 69%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 440.51 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.80(m, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 1.97-2.01(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.59(m, 2H), 2.69(m, 2H), 3.11(m, 2H), 4.20(m, 2H), 5.31(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 10.34(s, 1H).
단계 2: DMF(10 mL)중 5-((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄니트릴(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 N-(2-아미노에틸)아세타미드(45 mg, 0.44 mmol) 및 아세트산(2 방울)을 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(32 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제하였다. 생성된 생성물을 역상 HPLC(방법 E 사용)에 의해 추가로 정제한 결과, N-(2-(((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(수득량: 40 mg)가 끈적이는 액체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 526.50 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.82(m, 5H), 1.84(m, 2H), 1.97-1.99(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.60(m, 2H), 4.02(m, 2H), 5.15(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.76(bs, 1H).
이하 화합물들은 전술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 80
Figure pct00083
(S)-1-((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복사미드, LCMS(ES) m/z = 552.52 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.47(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.72-1.79(m, 6H), 1.93-1.97(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.59(m, 3H), 2.66-2.83(m, 5H), 2.94-3.02(m, 1H), 3.15(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63(d, J =12.0 Hz, 1H), 4.02(m, 2H), 5.15(s, 2H), 6.62(s, 1H), 7.06(bd, 2H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 81
Figure pct00084
(2S,4R)-1-((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산, LCMS(ES) m/z = 551.51 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.81(m, 2H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.96-2.05(m, 3H), 2.13(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.59(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.81(m, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.70(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03-4.18(m, 4H), 4.25(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.29(bs, 1H), 6.70(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 82
(S)-1-((5-((( 1S,2R )-2- 카복시사이클로프로필 ) 메톡시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00085
단계 1: DMF(4 mL)중 5-하이드록시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.20 g, 0.55 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.227 g, 1.6 mmol) 및 메틸(1R,2S)-2-((토실옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산염(0.321 g, 1.39 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(6 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 메틸(1R,2S)-2-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산염(수득량: 0.330 g, 미정제)이 황색의 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85(m, 1H), 1.07(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.74-1.80(m, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 1.97-2.01(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.71(m, 2H), 3.10(m, 1H), 3.53(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H), 10.24(s, 1H).
단계 2: MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 메틸(1R,2S)-2-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산염(150 mg, 0.32 mmol) 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(61 mg, 0.48 mmol) 및 아세트산(2 방울)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(60 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 12% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-(메톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 180 mg)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 584.59 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95(m, 1H), 1.03(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.43-1.54(m, 5H), 1.78-1.90(m, 4H), 1.97-1.99(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.79(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.16(s, 2H), 6.59(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H).
단계 3: 물(1.5 mL) 및 THF(3 mL)중 (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-(메톡시카보닐)사이클로프로필)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(100 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(14 mg, 0.35 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 1N HCl로 산성화하였다(pH 5 ~ 6). 수성 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하고(3 x 10 mL). 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(용리물로서 DCM중 0% ~ 30% MeOH 사용)로 정제하였다. 생성된 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제한 결과, (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-카복시사이클로프로필)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 45 mg, 46%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 570.57 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95(m, 1H), 1.07(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.43-1.54(m, 3H), 1.78-1.90(m, 4H), 1.97-1.99(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.03(m, 3H), 3.79(m, 1H), 3.97(m, 2H), 4.39(s, 1H), 5.17(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.44-7.48(m, 3H).
이하 화합물은 전술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 83
Figure pct00086
(1R,2S)-2-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산, LCMS(ES) m/z = 543.54 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.97-2.00(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.88(m, 4H), 3.26-3.32(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.95(d, J =12.8 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.39(m, 4H), 7.44-7.49(m, 3H), 8.64(bs, 1H).
실시예 84
(S)-1-((7-((3-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00087
단계 1: 6-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(5 g, 0.023 mol), (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(8.6 g, 0.034 mol), 탄산칼륨(9.5 g. 0.069 mol), 톨루엔(50 mL), 물(50 mL) 및 EtOH(50 mL)의 혼합물을 질소 가스로 15분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf)DCM(0.93 g, 1.15 mmol)를 첨가한 다음, 질소 가스로 5분 더 탈기하였다. 용기를 밀봉한 후, 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응물을 물(300 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 300 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, (3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올(수득량, 수율: 5.8 g, 97%)이 황색의 끈적한 액체로 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.11(s, 3H), 4.27(s, 4H), 4.51(m, 2H), 5.10(m, 1H), 6.69-6.74(m, 2H), 6.89(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2: 0℃에서 무수 THF(15 mL)중 7-하이드록시-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(500 mg, 2.6 mmol) 및 (3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올(866 mg, 3.3 mmol) 용액에 트리페닐 포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DEAD(1.355 g, 7.8 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 350 mg, 27%)가 백색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 431.43 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-2.01(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.71(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.28(s, 4H), 5.31(s, 2H), 6.73-6.79(m, 3H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.30(s, 1H).
단계 3: DMF(3 mL)중 7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(100 mg, 0.23 mmol) 및 (S)-피페리딘-2-카복실산(36 mg, 0.27 mmol) 용액에 아세트산(3 방울)을 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(43 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)로 희석한 후, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3x). 고체를 DCM(30 mL)중에 추가로 용해한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제하였다. 생성물을 역상 예비 HPLC(방법 B 사용)에 의해 추가로 정제한 결과, (S)-1-((7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 35 mg, 28%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 544.39 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38(m, 1H), 1.48(m, 3H), 1.76(m, 2H), 1.95-1.98(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.42(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.28(s, 4H), 5.16(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.74-6.78(m, 2H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.2 Hz, 1H).
이하 화합물을은 전술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 85
Figure pct00088
(2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산, LCMS(ES) m/z = 546.31 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-1.99(m, 3H), 2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.73-2.77(m, 3H), 2.86-2.96(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.09(m, 2H), 4.24(m, 1H), 4.28(s, 4H), 5.18(s, 2H), 5.27(bs, 1H), 6.70(s, 1H), 6.74-6.78(m, 2H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 86
N-(2-(((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드의 합성
Figure pct00089
단계 1: (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(2 g, 9.95 mmol), o-톨릴보론산(4.06 g, 29.84 mmol), 탄산나트륨(12.4 g. 0.117 mol), 톨루엔(27 mL), 물(9 mL) 및 MeOH(9 mL)의 혼합물을 질소 가스로 15분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(1.1 g, 0.99 mmol)를 첨가한 다음, 질소 가스로 5분 더 탈기하였다. 용기를 밀봉한 후, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응물을 물(50 mL)로 희석하였으며, EtOAc로 추출하였다(3 x 50 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 메쉬 ~ 200 메쉬)(헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, (2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(수득량, 수율: 2.05 g, 97%)이 무색의 액체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90(s, 3H), 1.97(s, 3H), 4.54(m, 2H), 5.12(m, 1H), 6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 4H), 7.39(d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2: 0℃에서 DCM(5 mL)중 (2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(1.7g, 8.01 mmol) 용액에 PBr3(2.38 g, 8.8 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 나서, 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(브로모메틸)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐(수득량, 수율: 1.7 g, 77%)이 무색의 끈적한 액체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.97(s, 3H), 2.04(s, 3H), 4.79(s, 2H), 7.05(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.33(m, 4H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3: 아세토니트릴(10 mL)중 5,7-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.31 g, 1.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.28 g, 2.01 mmol) 및 3-(브로모메틸)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐(0.47 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(수득량, 수율: 0.61 g, 94%)가 밝은 황색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 373.16 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.97(s, 3H), 2.02(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.71(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 6.55(s, 1H), 7.05(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.33(m, 4H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.35(s, 1H), 11.31(s, 1H).
단계 4: DMF(10 mL)중 7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(0.56 g, 1.5 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.416 g, 3.0 mmol) 및 3-(클로로메틸)벤조니트릴(0.29 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 50% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 0.705 g, 96%)이 밝은 황색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 488.41 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.00(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13(m, 2H), 5.12(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.42(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85(m, 2H), 7.96(s, 1H), 10.37(s, 1H).
단계 5: MeOH(4 mL) 및 DMF(4 mL)중 3-(((7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-포르밀-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(150 mg, 0.30 mmol) 용액에 N-(2-아미노에틸)아세타미드(31 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산(2 방울)을 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(56 mg, 0.90 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석한 후, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제하였다. 생성된 생성물을 역상 HPLC(방법 A 사용)로 추가 정제한 결과, N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(수득량, 수율: 100 mg, 21%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 574.52 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74(s, 3H), 1.96-2.00(m, 8H), 2.53(m, 2H), 2.73(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13(m, 2H), 3.64(s, 2H), 5.12(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.71(s, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.42(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.80-7.82(m, 2H), 7.94(s, 1H).
이하 화합물은 전술된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 87
Figure pct00090
N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드, LCMS(ES) m/z = 578.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.79(s, 3H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.97(m, 4H), 3.27(m, 2H), 4.00(s, 2H), 5.17(s, 2H), 5.28(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.37(m, 5H), 7.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.87(m, 2H), 8.00(bs, 1H), 8.07(bs, 1H).
실시예 88
(S)-1-((5-((3- 카바모일벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00091
MeOH(5 mL), 물(5 mL), 1,4-디옥산(3 mL)중 (S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(90 mg, 0.15 mmol) 용액에 수산화나트륨(10 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 나서, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 농축한 후, 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(DCM중 0% ~ 15% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((5-((3-카바모일벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 40 mg, 44%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 605.37 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33-1.48(m, 4H), 1.79(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.96-3.02(m, 3H), 3.17(m, 1H), 3.82(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04(d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.79(bs, 1H), 7.19(m, 1H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.48(m, 4H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(bs, 1H).
실시예 89
3-(((4-( 아미노메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00092
단계 1: 0℃에서 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(60 mg, 0.126 mmol) 용액에 수소화붕소나트륨(12 mg, 0.40 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 혼합물이 r.t에서 3시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물로서 헥산중 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-(하이드록시메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 50 mg, 83%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 476 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.94-2.02(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.91(m, 2H), 4.45(m, 2H), 4.54(m, 1H), 5.13(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.32(d, J = 7.28 Hz, 1H) 7.35-7.47(m, 4H), 7.60(m, 1H), 7.81(m, 2H), 7.95(s, 1H).
단계 2: 무수 THF(5 mL)중 3-(((4-(하이드록시메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(250 mg, 0.526 mmol) 및 프탈리미드(229 mg, 1.31 mmol) 용액에 트리페닐 포스핀(345 mg, 1.31 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 DIAD(266 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고 나서, 혼합물이 실온에서 6시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다(3 x 40 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물로서 헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 300 mg, 94%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 605.31 [M+H]+
단계 3: 실온에서 EtOH(15 mL)중 3-(((4-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(300 mg, 0.495 mmol) 용액에 히드라진 수화물 용액(2 mL)을 천천히 첨가하고 나서, 이 혼합물이 r.t에서 3시간 동안 교반되도록 허용하였다. 종료후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물로서 헥산중 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-(아미노메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 35 mg, 15%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 475.6 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.62(s, 2H), 5.12(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.17(d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.32(d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.37-7.47(m, 4H), 7.59(m, 1H), 7.78-7.86(m, 2H), 7.91(m, 1H).
실시예 90
N-((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아세타미드의 합성
Figure pct00093
단계 1: DCM(5 mL)중 3-(((4-(아미노메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(40 mg, 0.084 mmol), 트리에틸아민(12.7 mg, 0.21 mmmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 염화아세틸(16 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)로 희석한 후, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, N-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아세타미드(수득량, 수율: 32 mg, 73%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 517.34 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.79(s, 3H), 1.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.87(m, 2H), 4.21(m, 2H), 5.12(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.19(d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.32(d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.40-7.47(m, 4H), 7.59(m, 1H), 7.78-7.82(m, 3H), 7.91(s, 1H).
실시예 91
6- 아세타미도 -N-((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)헥사나미드의 합성
Figure pct00094
단계 1: DMF(10 mL)중 3-(((4-(아미노메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(150 mg, 0.31 mmol), 6-아세타미도헥산산(82 mg, 0.47 mmol), HOBt(64 mg, 0.47 mmol), EDC . HCl(90 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(244 mg, 1.89 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(20 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층을 식염수 용액(20 mL)으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 6-아세타미도-N-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)헥사나미드(수득량, 수율: 80 mg, 40%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 630.68 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16-1.21(m, 2H), 1.29-1.36(m, 2H), 1.41-1.49(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.93-2.06(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.66-2.74(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.96(m, 2H), 4.21(m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.19(d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.32(d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.37-7.47(m, 4H), 7.59(t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.78-7.82(m, 4H), 7.93(s, 1H).
실시예 92
3-(((4-((디메틸아미노) 메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴의 합성
Figure pct00095
단계 1: DMF(4 mL)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(120 mg, 0.25 mmol), 메탄올(4 mL)중 디메틸아민 용액 및 아세트산(1 방울)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(47 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고 나서, 12시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, 여과에 의해 백색 고체를 수집하였다. DCM(20 mL)중 백색 고체의 용액을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-((디메틸아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량, 수율: 12 mg, 9.6%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 503.5 [M-H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.01(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.62-2.79(m, 8H), 2.97(m, 2H), 4.20(m, 2H), 5.19(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.19(d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.38-7.48(m, 4H), 7.62(t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.82-7.88(m, 2H), 8.03(s, 1H).
실시예 93
5-(((4-(((2- 아세타미도에틸 )아미노) 메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코틴산의 합성
Figure pct00096
물(8 mL) 및 에탄올(8 mL)중 N-(2-(((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(0.12g, 0.21 mmol) 용액에 수산화칼륨(60 mg, 1.07 mmol)을 첨가한 다음, 20시간 동안 환류시켰다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 6N HCl 용액을 사용하여 수성층을 산성화하고 나서(pH 4), 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제하였다. 화합물을 역상 HPLC(방법 B 사용)로 추가로 정제한 결과, 5-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코틴산(수득량, 수율: 20 mg, 16%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 580.58 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76(s, 3H), 2.00(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.74-2.83(m, 4H), 2.94(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.87(s, 2H), 5.18(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.32(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.43-7.48(m, 3H), 8.32(s, 1H), 8.40(br, 1H), 8.74(s, 1H), 8.96(s,1H).
실시예 94
5-(((4-(((2- 아세타미도에틸 )아미노) 메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티나미드의 합성
Figure pct00097
단계 1: 물(8 mL) 및 에탄올(8 mL)중 N-(2-(((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(1, 0.15g, 0.25 mmol) 용액에 수산화칼륨(60 mg, 1.07 mmol)을 첨가하고 나서, 6시간 동안 환류시켰다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 6N HCl 용액을 사용하여 수성층을 산성화한 후(pH 4), 반응 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제하였다. 화합물을 역상 HPLC(방법 B 사용)로 추가로 정제한 결과, 5-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티나미드(수득량, 수율: 30 mg, 20%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 579.6 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.74(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.87(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.61(s, 2H), 5.13(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.33(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.43-7.48(m, 3H), 7.64(m, 1H), 7.73(m, 1H), 8.21(bs, 1H), 8.32(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.99(s, 1H).
실시예 95
3-(((4-(((2- 아세타미도에틸 )아미노) 메틸 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤자미드의 합성
Figure pct00098
단계 1: 물(10 mL) 및 에탄올(10 mL)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(0.30 g, 0.63 mmol)의 용액에 수산화칼륨(0.15 g, 2.67 mmol)을 첨가하고 나서, 12시간 동안 환류시켰다. 종료후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 6N HCl 용액을 사용하여 수성층을 산성화한 후(pH 4), 반응 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물은 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤자미드(240 mg; 미정제) 혼합물을 황색의 점성 액체로서 제공하였는데, 이는 추가 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: MeOH(4 mL) 및 DMF(4 mL)중 3-(((4-포르밀-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤자미드(240 mg, 0.487 mmol), N-(2-아미노에틸)아세타미드(50 mg, 0.487 mmol) 및 아세트산(1 방울) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(92 mg, 1.46 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)로 희석한 후, 수성 혼합물을 DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, 3-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤자미드(32 mg)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 578.62 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.73(s, 3H), 1.99(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.53(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.87(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.62(s, 2H), 5.12(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.74(s, 1H), 7.18(d, J = 7.26 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.31(d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.36-7.48(m, 6H), 7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74(m, 1H), 7.82(d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.01(m, 2H).
실시예 96
(S)-1-((3- 메톡시 -1-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00099
단계 1: DMF(30 mL) 및 MeOH(100 mL)중 사이클로펜타논(40 g, 476.19 mmol) 및 말로노니트릴(30 mL, 476.19 mmol) 용액에 CS2(100 mL, 1664.2 mmol)를 첨가한 다음, 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(35 mL, 237.7 mmol)을 천천히 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 여과하고 나서, 냉 MeOH(30 mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조한 결과, 3-하이드록시-1-머캅토-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보니트릴(수득량, 수율: 13.0 g, 미정제)이 적색 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.86-1.96(m, 2H), 2.74(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93(t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.75(s, 1H), 9.03(s, 1H).
단계 2: 1N NaOH(250 mL)중 3-하이드록시-1-머캅토-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보니트릴(13 g, 67.56 mmol) 용액을 150℃에서 8시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 6N HCl 수용액으로 산성화한 다음, 고체를 여과하였다. 고체를 냉수(20 mL)로 세척한 후, 진공하에 건조한 결과, 1-머캅토-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-3-올(수득량, 수율: 6.2 g, 미정제)이 적색의 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 168.32 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.90(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78(t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.94(s, 1H), 11.50-12.76(bs, 2H).
단계 3: EtOH(100 mL)중 1-머캅토-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-3-올(4.0 g, 23.95 mmol) 용액에 탄산칼륨(5.0 g, 36.17 mmol) 및 MeI(3.39 g, 2.39 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 1-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-3-올(수득량, 수율: 1.9 g, 44%)이 적색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 182.31 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.96-2.01(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.57(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 10.44(s, 1H).
단계 4: 벤젠(50 mL)중 1-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-3-올(3.0 g, 16.55 mmol) 용액에 Ag2O(2.18 g, 9.40 mmol) 및 MeI(2.58 g, 18.23 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-메톡시-1-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(수득량, 수율: 2.3 g, 71%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 196.35 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06-1.99(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.60(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 6.39(s, 1H).
단계 5: DCM(30 mL)중 3-메톡시-1-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(2.3 g, 11.73 mmol) 용액에 Br2(2.0 g, 11.73 mmol)를 천천히 첨가하고 나서, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 진공하에 농축한 결과, 4-브로모-3-메톡시-1-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(수득량, 수율: 2.0 g, 62%)이 회백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 274.31 [M+H]+ & 276.32 [M+2H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06-2.12(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.73(t, J = 8 Hz, 2H), 2.85(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.94(s, 3H).
단계 6: 0℃에서 DCM(50 mL)중 4-브로모-3-메톡시-1-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(2.0 g, 10.24 mmol) 용액에 mCPBA(4.0 g, 25.60 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 급랭시킨 후, DCM으로 추출하였다(2 x 70 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공하에 농축한 결과, 4-브로모-3-메톡시-1-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(수득량, 수율: 1.9 g, 80%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 306.25 [M+H]+ & 308.21 [M+2H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.10-2.13(m, 2H), 2.92(t, J = 8 Hz, 2H), 3.23(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 3.97(s, 3H).
단계 7: 0℃에서 DMF(10 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(0.92 g, 4.64 mmol) 용액에 NaH(0.25 g, 6.37 mmol)를 첨가한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-브로모-3-메톡시-1-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(1.3 g, 4.24 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 급랭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 80 mL). 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM 사용)로 정제한 결과, 4-브로모-3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(수득량, 수율: 700 mg, 39%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 424.38[M+H]+ 및 426.39 [M+2H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.06(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.16(s, 3H), 2.83(m, 4H), 3.91(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43-7.46(m, 3H).
단계 8: DMF(20 mL)중 4-브로모-3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(0.7 g, 1.64 mmol) 용액에 트리부틸비닐주석(1.3 g, 4.10 mmol)을 첨가한 후, 질소 가스로 5분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.2 g, 0.16 mmol)를 첨가한 후, 질소 가스로 5분 동안 다시 탈기하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 80 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산 사용)로 정제한 결과, 3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-비닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(수득량, 수율: 550 mg, 89%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 372.48 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.03-2.08(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.71-2.94(m, 4H), 3.91(s, 3H), 5.27(d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.67(d, J = 18.8 Hz, 1H), 7.17(m, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H).
단계 9: 물(3 mL) 및 THF(3 mL)중 3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-비닐-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(0.55 g, 1.48 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 사산화오스뮴(0.41 g, 1.62 mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(1.1 g, 5.18 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고, Et2O로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 헥산중 0% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카발데히드(수득량, 수율: 220 mg, 40%)가 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 374.47 [M+H]+.
단계 10: DMF(5 mL)중 3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카발데히드(90 mg, 0.241 mmol), (S)-피페리딘-2-카복실산(37 mg, 0.289 mmol), 시아노수소화붕소나트륨(44 mg, 0.71 mmol) 및 아세트산(2 방울) 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 30 mL). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량, 수율: 35 mg, 30%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 487.46 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.39-1.48(m, 4H), 1.70-1.78(m, 2H), 2.02(t, J = 8 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.71(t, J = 8 Hz, 2H), 2.85-3.06(m, 3H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.78-3.80(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.17(d, J = 8 Hz, 1H), 7.25(t, J = 8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8 Hz, 2H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.0 Hz, 3H).
이하 화합물은 전술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 97
Figure pct00100
N-(2-(((3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드, LCMS(ES) m/z = 460.40 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76(s, 3H), 2.02(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.47(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.85(s, 3H), 5.44(s, 2H), 7.16(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45(t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.73(m, 1H).
실시예 98
(S)-4-((5- 메톡시 -7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산의 합성
Figure pct00101
단계 1: MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카발데히드(150 mg, 0.403 mmol), (S)-모폴린-3-카복실산(158 mg, 1.209 mmol) 용액에 AcOH(2 방울)를 첨가하고 나서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(74 mg, 1.20 mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 계속 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 얼음 냉수(10 mL)에 부은 후, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 생성된 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 4 g 카트리지)(용리물로서 DCM중 0% ~ 10% MeOH 사용)로 정제한 결과, (S)-4-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(수득량, 수율: 12 mg, 6%)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS(ES) m/z = 486.37 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.95-1.98(m, 2H), 2.22(m, 3H), 2.26-2.32(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.93-2.99(m, 2H), 3.11(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.75(s, 4H), 5.17(s, 2H), 6.62(s, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H).
실시예 99
5-((5-((3- 시아노벤질 ) 옥시 )-7-((2- 메틸 -[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00102
본 화합물은 실시예 15에 개략적으로 기술된 절차에 따라서 합성하였다. LCMS(ES) m/z = 625.35 [M+H]+ ,
생물 평가를 위한 일반 절차
PD-L1 효소 검정: 균질 시간 분해 형광(Homogenous Time Resolved Fluorescence; HTRF ) 결합 검정
결합에 관한 연구 모두는 제조자의 프로토콜에 따라서 PD-1/PD-L1 결합 검정 키트(CisBio사; Catalog # 63ADK000CPAPEG)를 사용하여 수행하였다. 항 Tag1-Eu3+(HTRF 공여체) 및 항 Tag2-XL665(HTRF 수용체)에 의해 Tag1-PD-1 및 Tag2-PD-1 사이의 상호작용을 검출하였다. PD-1 및 PD-L1이 결합함으로 말미암아 공여 항체 및 수용 항체는 가까이 위치하게 되었을 때, 공여 항체의 여기는 수용 항체를 향한 형광공명에너지전이(FRET)를 촉발하였는데, 그 결과 특히 665 nm에서 발광이 일어났다. 이러한 특정 신호는 PD-1/PD-L1 상호작용에 대해 양의 방향으로 비례하였다. PD-1/PD-L1의 상호작용을 차단하는 화합물은 HTRF 신호의 감소를 유도할 것이다. 필요한 시약을 하기의 순서대로 혼합하였다: 화합물(또는 희석 완충제) 2 μl, PD-L1 단백질 4 μl, PD-1 단백질 4 μl. 15분 동안 항온처리한 후, 항 Tag1-Eu3+ 5 μl 및 항 Tag2-XL665 5 μl를 첨가하였다. 평판을 밀봉하고, 이를 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. BMG PheraStar® 다중평판 판독기에서 상이한 파장 2가지(665 nm 및 620 nm)를 적용하였을 때의 형광 발광을 판독하였다. 665 nm 및 620 nm에서의 형광 신호로부터 결과를 추산하여, HTRF 비율(즉 (665 nm/620 nm) x 104)로 표시하였다.
생물 활성 평가
이하 표 5는, PD1/PD-L1 억제 검정에 있어 본 발명의 화합물들의 생물 활성을 보여준다. IC50이 100 nM 미만인 화합물은 "A"라 명명하였고; IC50이 100 nM ~ 500 nM인 화합물은 "B"라 명명하였으며; IC50이 500 nM을 초과하는 화합물은 "C"라 각각 명명하였다.
[표 5]
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
상기 언급한 화합물들은 PD1/PD-L1 활성을 감소시켜, PD1/PD-L1의 활성화와 연관된 암 및 기타 질환 또는 병태를 치료하는 약물로서 개발될 가능성이 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I, 즉
    화학식 I
    Figure pct00107

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R4는 수소, C1-6 알킬, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 CR3또는 N으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1- 4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R8은 C1-6 알킬이고;
    m은 1 또는 2이고;
    고리 A는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개로 치환되거나 치환되지 않는 C5-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 C3-6 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않는 6원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
    고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 하기 화학식 II, 즉
    화학식 II
    Figure pct00108

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R8은 C1-6 알킬이고;
    고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는, 화학식 II의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 하기 화학식 III, 즉
    화학식 III
    Figure pct00109

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1- 4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R8은 C1-6 알킬인, 화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 화학식 IV, 즉
    화학식 IV
    Figure pct00110

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R8은 C1-6 알킬인, 화학식 IV의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화학식 V, 즉
    화학식 V
    Figure pct00111

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R8은 C1-6 알킬인, 화학식 V의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 화학식 VI, 즉
    [화학식 VI]
    Figure pct00112

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    R5는 C1-4 알킬, 시아노 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고;
    Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr 은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
    Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R8은 C1-6 알킬인, 화학식 VI의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. (S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(1)
    N-(2-(((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(2)
    (S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(3)
    (S)-1-((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(4)
    (S)-1-((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(5)
    메틸 7-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산염(6)
    (S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(7)
    (S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(8)
    (S)-1-((5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(9)
    N-(2-(((5-((5-플루오로피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(10)
    (S)-5-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(11)
    (S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(12)
    N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드(13)
    N-(2-(((5-(1-(3-시아노페닐)에톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(14)
    N-(1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-3-일)아세타미드(15)
    N-(2-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(16)
    6-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(17)
    2-(하이드록시메틸)-2-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)프로판-1,3-디올(18)
    1-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)사이클로프로판-1-카복실산(19)
    ((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(20)
    3-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)프로판산(21)
    N-메틸-N-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(22)
    3-(((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)부탄산(23)
    ((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)알라닌(24)
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산(25)
    (S)-1-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(26)
    1-((4-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(27)
    N-(2-(((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(28)
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((6-메틸-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산(29)
    N-(2-(((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(30)
    (2S,4R)-1-((6-클로로-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(31)
    N-(2-(((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(32)
    (2S,4R)-1-((7-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(33)
    N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(34)
    (2S,4R)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(35)
    (S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(36)
    (S)-1-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복사미드(37)
    3-(((4-(((1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(38)
    3-(((4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(39)
    3-(((4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(40)
    ((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(41)
    (S)-5-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(42)
    rac-(1R,6S)-2-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(43)
    4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)부탄산(44)
    (1R,6S)-2-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로 [4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(45)
    (S)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(46)
    (2S,4R)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(47)
    N-(2-(((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(48)
    5-(((4-(((1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(49)
    (S)-4-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(50)
    rac-(1R,6S)-2-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(51)
    (S)-5-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(52)
    N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)아세타미드(53)
    N-(2-(((5-((4-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(54)
    (S)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(55)
    N-(2-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(56)
    (2S,4R)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(57)
    3-(((7-(((1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴(58)
    (S)-4-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(59)
    ((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)글리신(60)
    (S)-5-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(61)
    rac-(1R,6S)-2-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스, 라세믹)(62)
    2-(1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산(63)
    N-(2-(((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)-N-메틸아세타미드(64)
    5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜탄산(65)
    5-((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜타나미드(66)
    (S)-1-((5-(4-카복시부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(67)
    (S)-1-((5-((5-아미노-5-옥소펜틸)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(68)
    (S)-1-((5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(69)
    (2S,4R)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(70)
    (R)-1-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-3-카복실산(71)
    rac-(1R,6S)-2-((7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(시스; 라세믹)(72)
    메틸4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산염(73)
    4-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(74)
    (S)-1-((5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(75)
    (2S,4R)-4-하이드록시-1-((5-메톡시-7-((2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산(76)
    (2S)-1-((7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(77)
    (S)-1-((5-(4-카복시부톡시)-7-((2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(78)
    N-(2-(((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(79)
    (S)-1-((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복사미드(80)
    (2S,4R)-1-((5-(4-시아노부톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(81)
    (S)-1-((5-(((1S,2R)-2-카복시사이클로프로필)메톡시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(82)
    (1R,2S)-2-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카복실산(83)
    (S)-1-((7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(84)
    (2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(85)
    N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(86)
    N-(2-(((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(87)
    (S)-1-((5-((3-카바모일벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(88)
    3-(((4-(아미노메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(89)
    N-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아세타미드(90)
    6-아세타미도-N-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)헥사나미드(91)
    3-(((4-((디메틸아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조니트릴(92)
    5-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코틴산(93)
    5-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)니코티나미드(94)
    3-(((4-(((2-아세타미도에틸)아미노)메틸)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐] -3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤자미드(95)
    (S)-1-((3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(96)
    N-(2-(((3-메톡시-1-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(97)
    (S)-4-((5-메톡시-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)모폴린-3-카복실산(98)
    5-((5-((3-시아노벤질)옥시)-7-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산(99)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure pct00113

    에서와 같이 (a) 용매의 존재하에 화학식 I(a)의 화합물을 치환 지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 및 사이클릭 아민, 즉 치환 아민과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되,
    화학식 I(a) 및 화학식 I의 X1은 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; 화학식 I(a) 및 화학식 I의 R4는 수소, C1-6 알킬, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬은 수소, 하이드록실, 아미노, -C(O)ORa1, C(O)NRb1Rc1, C5-6 아릴 및 C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra1, Rb1 및 Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 화학식 I(a) 및 화학식 I의 X는 CR3 또는 N으로부터 선택되고; 화학식 I(a) 및 화학식 I의 R1, R2, R6 및 R7은 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 또는 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 14원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rb 치환기 1개, 2개, 3개 또는 4개로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1- 4알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 독립적으로 Rd 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rb는 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되되, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rd 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rc는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rd는 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 또는 S(O)2NReRe로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rf 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rf는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 할로겐, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 또는 S(O)2NRgRg로부터 선택되되, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rn 치환기 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되되, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rp 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rn은 시아노, 할로, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NR)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo 또는 S(O)2NRoRo로부터 선택되되, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-4 할로알킬은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rp는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr 또는 S(O)2NRrRr로부터 선택되되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 ~ 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 ~ 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Re, Ri, Rk, Ro 및 Rr은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐은 Rq 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고; Rq는 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로, COOH, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C5-6 아릴, 5원 ~ 6원 헤테로아릴, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, NHR8, NR8R8 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬 및 5원 ~ 6원 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 시아노, COOH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 ~ 6원 헤테로아릴 및 4원 ~ 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R8은 C1-6 알킬이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개로 치환되거나 치환되지 않는 C5-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 C3-6 사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않는 6원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고; 고리 B는 C5-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 가지는 약학 조성물.
  12. 암 및 감염성 질환을 포함하는 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 증식성 장애 또는 암이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물의, 증식성 장애 또는 암을 포함하는 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 또는 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 사용될 때에는 암을 치료하기 위한 용도.
  14. 암을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제의 조합을, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 면역 조정제의 조합을, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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