CN106065009B - 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一些如式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、对映异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。

Description

作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途。
发明背景
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人类免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5B蛋白功能的化合物。
发明摘要
本发明涉及一种用于治疗HCV的化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV 感染，特别是对HCV NS5B蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其具有如(I)所示的结构或如(I)所示结构的化合物的立体异构体、几何异构体、对映异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，“”代表或；
R1为H、氘、烷基、乙酰基、三氟乙酰基、9-芴亚甲氧羰基、t-BuOC(＝O)-、苯基-CH2-或苯基-CH2OC(＝O)-；
R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、烷基或环烷基；
R3为H、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)或烷基；
R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-NR10R11、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、N3、NO2、OH、-NR10R11、烷基、硅烷基、-C(＝O)R9、氧代(＝O)、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R5为H、OH、F、Cl、Br、I、氘、-OS(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、烯基、炔基、烷氧基、炔氧基、杂环基、芳基或杂芳基；
L为一个键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-N(R10)C(＝O)-、-C(＝O)N(R10)-、-C(R9)2O-、-OC(R9)2-、亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基、亚烷基-N(R10)-或-N(R10)-亚烷基；
R6为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R6任选地被1、2、3或4个R12所取代；
各R12独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、＝NN(R10)S(＝O)2R8、-C(R9)＝NN(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、烷基、烯基、炔基、烷氨基、烯氨基、炔氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-亚氨基、R9C(＝O)N(R10)-亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-烷基、氧代(＝O)、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基；
R7为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、卤代烷基或-C(＝O)R9；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各R10和R11独立地为H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立地被1、2、3或4个R13所取代；
各L、R8、R9、R10、R11和R12独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、氨基、亚氨基、氧代(＝O)、＝NN(H)SO2Me、-C(H)＝NN(H)S(＝O)2Me、-N(H)S(＝O)2Me、-S(＝O)2Me、-C(＝O)OMe、-N(H)C(＝O)OMe、-N(H)C(＝O)NHS(＝O)2Me、烷基、烯基、炔基、烷氨基、烯氨基、炔氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，其中，R1为H、氘、C1-6烷基、乙酰基、三氟乙酰基、9-芴亚甲氧羰基、t-BuOC(＝O)-、苯基-CH2-或苯基-CH2OC(＝O)-；R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-8环烷基；和R3为H、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)或C1-6烷基。
在另外一些实施方案中，其中，R1为H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙酰基、三氟乙酰基、9-芴亚甲氧羰基、t-BuOC(＝O)-、苯基-CH2-或苯基-CH2OC(＝O)-；R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基；和R3为H、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、甲基或乙基。
在一些实施方案中，其中，R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、N3、NO2、OH、氨基、C1-6烷基、C1-12硅烷基、-C(＝O)R9、氧代(＝O)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立任选地被1、2、3或4个R13所取代；
各R8、R9、R10和R11独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、氨基、亚氨基、氧代(＝O)、-N(H)S(＝O)2Me、-S(＝O)2Me、-C(＝O)OMe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C2-6烯氨基、C2-6炔氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、羧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，其中，R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、CF3、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、-S(＝O)2R8、乙炔基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丁基或环戊基；
其中所述的氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、-S(＝O)2R8、乙炔基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丁基和环戊基任选地被1、2、3或4个独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、N3、NO2、OH、Me3Si、Et3Si、i-Pr3Si、t-BuMe2Si、-C(＝O)R9、氧代(＝O)、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、恶唑基或吡咯基的取代基所取代；和
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、CHF2、CH2F、CF3、环丙基、环丁基、环戊基或苯基。
在一些实施方案中，其中，R5为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氘、-OS(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，其中，R5为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氘、甲氧基或乙氧基。
在一些实施方案中，其中，L为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-9亚杂环基、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-N(R10)C(＝O)-、-C(＝O)N(R10)-、-C(R9)2O-、-OC(R9)2-、C1-6亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N(R10)或N(R10)-C1-6亚烷基；
R6为C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；R6任选地被1、2、3或4个R12所取代；
各R12独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、＝NN(R10)SO2R8、-C(R9)＝NN(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C2-6烯氨基、C2-6炔氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-亚氨基、R9C(＝O)N(R10)-亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-C1-6烷基、氧代(＝O)、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立地被1、2、3或4个R13所取代；
各L、R8、R9、R10、R11和R12独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、氨基、亚氨基、氧代(＝O)、-N(H)S(＝O)2Me、-S(＝O)2Me、-C(＝O)OMe、＝NN(H)SO2Me、-C(H)＝NN(H)S(＝O)2Me、-N(H)C(＝O)NHS(＝O)2Me、-N(H)C(＝O)OMe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C2-6烯氨基、C2-6炔氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、羧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，其中，L为一个键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C3-6亚环烷基 或C2-9亚杂环基；
在另外一些实施方案中，其中L为一个键、亚乙烷基、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基；
R6为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、四氢吡啶基、哌啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢噻吩基、四氢呋喃基或四氢吡咯基；或R6为以下基团：
各R6任选地被1、2、3或4个R12所取代；
各R12独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、＝NN(R10)SO2R8、-C(R9)＝NN(H)S(＝O)2R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氨基、乙氨基、甲氧基、乙氧基、亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-亚氨基、R9C(＝O)N(R10)-亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-C1-4烷基、氧代(＝O)、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基甲基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CH2F、甲氧基、乙氧基、四氢吡咯基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；
各R10和R11独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、 CH2F、甲氧基、乙氧基、四氢吡咯基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立地被1、2、3或4个R13所取代；
各L、R8、R9、R10、R11和R12独立地被1、2、3或4个R13所取代；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；和
各R13独立地为H、氘F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氧代(＝O)、乙烯基、乙炔基或苯基。
在一些实施方案中，其中R7为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-C(＝O)R9；和R9为C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在另外一些实施方案中，其中，R7为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CH2F、CF3、-C(＝O)Me、-C(＝O)OMe或-C(＝O)OEt。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物。
在一些实施方案中，该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。
在另外一些实施方案中，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合。
在另外一些实施方案中，其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
在一些实施方案中，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物其用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能 的至少之一；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者有效量的如本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley &Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。当取代基被描述为“独立选自”基团，则每个取代基彼此独立地选择，因此每个取代基可以彼此相同或不同。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有2-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有2-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，但其中至少一个环不属于芳香族类。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基， 咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在另一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基乙氧基、哌嗪-4-基乙氧基、哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另 一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)、乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羟基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
术语“亚烯基”表示从直链或支链的烯烃中去掉两个氢原子所得到的烯烃基基团。并且所述亚烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)、氯代亚乙烯基(-CCl＝CH-)、亚异丙烯基(-C(CH3)＝CH-)等等。
术语“亚炔基”表示从直链或支链的炔烃中去掉两个氢原子所得到的炔烃基基团。并且所述亚炔基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚丙炔基(-CH2C≡C-)等等。
术语“亚碳环基”(“亚环烷基”)表示含有3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的双环去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基或环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、1-环戊-1-亚烯基、1-环戊-2-亚烯基等。
术语“亚杂环基”表示单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自杂原子，并且可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但不属于芳香族类，具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、四氢呋喃-2,4-二基、四氢呋喃-3,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烯氧基”和“炔氧基”分别表示烯基基团和炔基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烯基和炔基具有如本发明所述的含义。
术语“烯氨基”和“炔氨基”分别表示烯基基团和炔基基团通过氮原子与分子其余部分相连，其中烯基和炔基具有如本发明所述的含义。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。
术语“氨基”(单独或与其他术语组合)指-NH2；
术语“亚氨基”(单独或与其他术语组合)指＝NH；
术语“氨基亚氨基”(单独或与其他术语组合)指＝NNH2；
术语“硅烷基”是指具有式结构的基团，其中R21、R22和R23各自独立为烷基、卤代烷基或基芳、基。三硅异烷丙基基的硅实基，例包等括等，。但并不限于叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可 接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所 示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所包含的化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
需要说明的是，本发明中的术语“抑制HCV病毒蛋白”应做广义理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表达水平，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水平，病毒的组装和释放水平。其中，HCV蛋白表达水平包括但不限于：病毒蛋白基因的翻译水平、蛋白的翻译后修饰水平、子代遗传物质的复制水平等等。
本发明化合物的描述
本发明涉及一种用于治疗HCV的化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5B蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其具有如(I)所示的结构或如(I)所示结构的化合物的立体异构体、几何异构体、对映异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，“”为或；
R1为H、氘、烷基、乙酰基、三氟乙酰基、t-BuOC(＝O)-、9-芴亚甲氧羰基、苯基-CH2-或苯基-CH2OC(＝O)-；
R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、烷基或环烷基；
R3为H、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)或烷基；
R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-NR10R11、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、N3、NO2、OH、-NR10R11、烷基、硅烷基、-C(＝O)R9、氧代(＝O)、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R5为H、OH、F、Cl、Br、I、氘、-OS(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、烯基、炔基、烷氧基、炔氧基、杂环基、芳基或杂芳基；
L为一个键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-N(R10)C(＝O)-、-C(＝O)N(R10)-、-C(R9)2O-、-OC(R9)2-、亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基、亚烷基-N(R10)-或-N(R10)-亚烷基；
R6为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R6任选地被1、2、3或4个R12所取代；
各R12独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、＝NN(R10)S(＝O)2R8、-C(R9)＝NN(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、烷基、烯基、炔基、烷氨基、烯氨基、炔氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-亚氨基、R9C(＝O)N(R10)-亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-烷基、氧代(＝O)、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基；
R7为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、烷基、卤代烷基或-C(＝O)R9；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、杂环基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各R10和R11独立地为H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立地被1、2、3或4个R13所取代；
各L、R8、R9、R10、R11和R12独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、氨基、亚氨基、氧代(＝O)、＝NN(H)SO2Me、-C(H)＝NN(H)S(＝O)2Me、-N(H)S(＝O)2Me、-S(＝O)2Me、-C(＝O)OMe、-N(H)C(＝O)OMe、-N(H)C(＝O)NHS(＝O)2Me、烷基、烯基、炔基、烷氨基、烯氨基、炔氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，其中，R1为H、氘、C1-6烷基、乙酰基、三氟乙酰基、t-BuOC(＝O)-、9-芴亚甲氧羰基、苯基-CH2-或苯基-CH2OC(＝O)-；R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C3-8环烷基；和R3为H、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)或C1-6烷基。
在另外一些实施方案中，其中，R1为H、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙酰基、三氟乙酰基、t-BuOC(＝O)-、9-芴亚甲氧羰基、苯基-CH2-或苯基-CH2OC(＝O)-；R2为H、氘、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基；和R3为H、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、甲基或乙基。
在一些实施方案中，其中，R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、N3、NO2、OH、氨基、C1-6烷基、C1-12硅烷基、-C(＝O)R9、氧代(＝O)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立任选地被1、2、3或4个R13所取代；
各R8、R9、R10和R11独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、氨基、亚氨基、氧代(＝O)、-N(H)S(＝O)2Me、-S(＝O)2Me、-C(＝O)OMe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C2-6烯氨基、C2-6炔氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、羧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，其中，R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、CF3、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、-S(＝O)2R8、乙炔基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丁基或环戊基；
其中所述的氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、-S(＝O)2R8、乙炔基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丁基和或环戊基任选地被1、2、3或4个独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、N3、NO2、OH、Me3Si、Et3Si、i-Pr3Si、t-BuMe2Si、-C(＝O)R9、氧代(＝O)、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、恶唑基或吡咯基的取代基所取代；和
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、CHF2、CH2F、CF3、环丙基、环丁基、环戊基或苯基。
在一些实施方案中，其中，R5为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氘、-OS(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6炔氧基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，其中，R5为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氘、甲氧基或乙氧基。
在一些实施方案中，其中，L为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-9亚杂环基、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-N(R10)C(＝O)-、-C(＝O)N(R10)-、-C(R9)2O-、-OC(R9)2-、C1-6亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N(R10)或N(R10)-C1-6亚烷基；
R6为C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；R6任选地被1、2、3或4个R12所取代；
各R12独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、＝NN(R10)SO2R8、-C(R9)＝NN(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C2-6烯氨基、C2-6炔氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-亚氨基、R9C(＝O)N(R10)-亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-C1-6烷基、氧代(＝O)、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R10和R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；或
R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立地被1、2、3或4个R13所取代；
各L、R8、R9、R10、R11和R12独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、氨基、亚氨基、氧代(＝O)、-N(H)S(＝O)2Me、-S(＝O)2Me、-C(＝O)OMe、＝NN(H)SO2Me、-C(H)＝NN(H)S(＝O)2Me、-N(H)C(＝O)NHS(＝O)2Me、-N(H)C(＝O)OMe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C2-6烯氨基、C2-6炔氨基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、羧基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，其中，L为一个键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C3-6亚环烷基或C2-9亚杂环基；
在另外一些实施方案中，其中L为一个键、亚乙烷基、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基；
R6为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、四氢吡啶基、哌啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢噻吩基、四氢呋喃基或四氢吡咯基；或R6为以下基团：
各R6任选地被1、2、3或4个R12所取代；
各R12独立地为H、氘、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、＝NN(R10)SO2R8、-C(R9)＝NN(H)S(＝O)2R8、-N(H)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氨基、乙氨基、甲氧基、乙氧基、亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-亚氨基、R9C(＝O)N(R10)-亚氨基、R8S(＝O)2N(R10)-C1-4烷基、氧代(＝O)、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基甲基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；
各R8和R9独立地为H、OH、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CH2F、甲氧基、乙氧基、四氢吡咯基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；
各R10和R11独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CH2F、甲氧基、乙氧基、四氢吡咯基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；
或R10和R11和与之相连的氮原子任意形成4-7元的杂环基；R10和R11和与之相连的氮原子任意形成的4-7元杂环基独立地被1、2、3或4个R13所取代；
各L、R8、R9、R10、R11和R12独立地被1、2、3或4个R13所取代；和
各R13独立地为H、氘F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氧代(＝O)、乙烯基、乙炔基或苯基。
在一些实施方案中，其中R7为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-C(＝O)R9；和R9为C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在另外一些实施方案中，其中，R7为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CH2F、CF3、-C(＝O)Me、-C(＝O)OMe或-C(＝O)OEt。
在一些实施方案中，其为具有以下之一的结构的化合物或具有以下之一结构的化合物的立体异构体、几何异构体、对映异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
本发明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”)，可以用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产抗HCV的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCV NS5B蛋白介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式(I)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”的含义是，所采用的物质或组合物必须是适合化学或毒理上与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物匹配的。本领域技术人员可以根据所采用其他组分和所用于治疗的对象例如人，来具体选择“药学上可以接受的”的物质或组合物。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸或者有机酸。其中，无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有机酸的例子包括但不限于乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、乙磺酸等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有 机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5B蛋白有很好的抑制作用。
所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装、释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组 织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡 质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。
适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能。所述HCV复制过程选自HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5B蛋白有很好的抑制作用。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的 修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，两个双峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BSA 牛血清白蛋白
Br2 溴
BOC,Boc 叔丁氧基羰基
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
BDCS 叔丁基二甲基氯硅烷
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CDC13 氘代氯仿
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
CDI N,N'-羰基二咪唑
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
DMAC 二甲基乙酰胺
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
DPPA,Dppa 叠氮磷酸二苯酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
DAST 二乙胺基三氟化硫
Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂)
(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
Et2NSF3 二乙基胺三氟化硫
Et3N,TEA 三乙胺
Fe 铁
HCl.EA 氯化氢乙酸乙酯
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
HMPA 六甲基磷酰三胺
HOAt，HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
H2 氢气
H2O2 过氧化氢
H2O 水
HOAc 乙酸
I2 碘
IPA 异丙醇
IMPDH 肌苷单磷酸脱氢酶
IRES 内部核糖体进入点
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LDA 二异丙基胺基锂
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
LiN(SiMe3)2 二(三甲基硅)氨基锂
Lawesson’s Reagent(劳斯试剂)
2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
MTBE 甲基叔丁基醚
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MgSO4 硫酸镁
MeOH,CH3OH 甲醇
MeI 碘甲烷
MeCN,CH3CN 乙腈
mL 毫升
NH3 氨
NH4C1 氯化氨NMP N-甲基吡咯烷酮
NIS N-碘代丁二酰亚胺
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaClO2 亚氯酸钠
NaCl 氯化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴丁二酰亚胺
PPh3MeBr 溴甲基三苯基膦
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
Pd/C 钯/碳
PE 石油醚(60–90℃)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
POC13 三氯氧磷
PPA 多聚磷酸
Pd(PPh3)4 四三苯基磷钯
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺
RT，rt 室温
rf 回流
Rt 保留时间
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
SbCl3 三氯化锑
SmCl3 氯化钐
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TBAI 四丁基碘化铵
TEAF 三乙胺甲酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFAA 三氟乙酸酐
TsOH 对甲苯磺酸
TMSA 三甲基硅基乙炔
TMSCl 三甲基氯硅烷
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TBDMSOTf 叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷
TCCA 三氯异氰脲酸
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物
TEBAC 苄基三乙基氯化铵
麦氏酸 2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
合成方法
合成方法1
其中R2、R4、R5、R7具有本发明所述的含义，R15为H、Br、I或-CO2Me；化合物1在有机溶剂如甲苯中，用丙烯酸处理，并加热回流，得到化合物2，化合物2在溶剂如乙酸中，加热条件下与脲反应得到化合物3。
合成方法2
其中R4、R5、R7具有本发明所述的含义，R15为H、Br、I或-CO2Me；在温度约-40～约-15℃惰性气氛中，将化合物1溶解在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯溶液，然后升到室温反应30分钟到4小时，得到化合物4，化合物4在水和乙醇的混合物中，在约90～约110℃条件下，用酸处理得到化合物5，或者在Ueno,Y.等人，J.Org.Chem.70:7925-7935(2005)所述的碱条件下环化成化合物5。
合成方法3
化合物6通过Curtius重排水解后得到化合物8，化合物8再通过重氮化反应得到化合物9。
合成方法4
其中R4和R7具有本发明所述的含义，各X1和X2独立地的为溴或碘，用亲电子卤化物源例如ICl与化合物10反应得到二卤化物11。化合物11与烷基化试剂(例如硫酸甲酯)反应后得到化合物12，化合物12在二甲亚砜中，在约40～约100℃的条件下与尿嘧啶、化合物13、碘化亚铜和磷酸钾反应得到化合物14。
合成方法5
化合物9在二甲亚砜中，在约40～约100℃的条件下与尿嘧啶、化合物13、碘化亚铜和磷酸钾反应得到化合物15。
合成方法6
其中R2、R3、R4、R5、R7具有本发明所述的含义，各Z独立地为CH或N，X1为Cl、Br、I或OTf， 化合物16和化合物17在Suzuki反应条件下偶联得到化合物18。
合成方法7
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7具有本发明所述的含义，X1为Cl、Br、I或OTf，化合物17和化合物19在碱和催化剂条件下发生Suzuki反应，得到化合物20。碱的例子包括但不限于碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯和氟化铯。催化剂例子包括如三(二苄叉丙酮)二钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、二氯[1,1`-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(Ⅱ)或二氯[1,1`-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(Ⅱ)二氯甲烷加成物。
合成方法8
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7具有本发明所述的含义，X1为Cl、Br、I或OTf，化合物21和三甲基硅乙炔在碘化亚铜(I)和钯的作用下发生Sonogashira偶联反应得到化合物22，化合物22在碱包括但不限于例如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、四丁基溴化铵、氟化钾、碳酸钾或碳酸氢钠的作用下脱TMS得到化合物23，化合物17和化合物23在铜和钯的作用下发生Sonogashira偶联反应得到化合物24，化合物24在还原剂的作用下把炔键还原成双键得到化合物20。
合成方法9
其中R2、R4、R5、R7具有本发明所述的含义，各Z独立地为NH、O或S。化合物25和化合物26在活性炭的条件下回流关环得到化合物27，化合物27通过还原硝基得到化合物28，化合物28与甲磺酰氯反应得到化合物29。
合成方法10
其中R2、R3、R4、R5、R7具有本发明所述的含义，各Z1独立地为CH2、NH、O或S，各Z2独立地为CH、N，X1为Cl、Br、I或OTf，化合物30和化合物31经过Suzuki偶联得到化合物32。
合成方法11
其中R2、R4、R5、R6、R7具有本发明所述的含义。化合物33在有机溶剂如甲苯中，与化合物34反应得到化合物35，化合物35在溶剂如乙酸中，加热条件下与脲反应得到化合物36。化合物36通过碱水解再酸化关环得到化合物37。化合物37用氯化亚砜回流处理得到化合物38。化合物38在-78℃下与三叔丁氧基氢化铝锂还原生成醛化合物39。化合物39在叔丁醇钾的条件下与化合物40作用得到化合物41。
实施例
中间体1
1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
合成路线：
合成步骤：
步骤1).2-(叔丁基)-4-氯-5-氟苯酚的合成
将4-氯-3-氟苯酚(14.7g,100mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，-5℃条件下，加入浓硫酸(24.5g,250mmol)，缓慢滴加叔丁醇(18.5g,250mmol)，滴加持续2小时以上，滴加完毕后，保持温度反应1小时。反应完全后，加入水(100mL)淬灭，搅拌10分钟后，加入MTBE(250mL)，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc＝100:1)(V:V)，得到黄褐色油状物2-(叔丁基)-4-氯-5-氟苯酚18.8g，产率：93％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:201.0[M-H]-。
步骤2).2-(叔丁基)-5-氟苯酚的合成
将2-(叔丁基)-4-氯-5-氟苯酚(20.3g,100mmol)、钯碳(2.0g)、甲酸钠(20.4g,300mmol)混合于甲醇(150mL)中，N2保护，加热至50℃反应20小时。反应完全后，硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，剩余物加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物2-(叔丁基)-5-氟苯酚17.0g，产率：101％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:167.1[M-H]-。
步骤3).2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯酚的合成
将2-(叔丁基)-5-氟苯酚(16.8g,100mmol)溶于DCM(35mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加浓硝酸(6.6g,105mmol)/浓硫酸(17mL)混酸溶液，滴完后反应2小时；反应液倒入冰(50g)中，加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc＝20:1)(V:V)，得到黄褐色油状物2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯酚11.3g，产率：53％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:212.1[M-H]-。
步骤4).2-溴-6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯酚的合成
将2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯酚(6.4g,30mmol)混合于冰乙酸(64mL)中，加入三溴化吡啶鎓(12.5g,39mmol)，加热至45℃反应5小时。反应液旋干，剩余物加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc＝20:1)(V:V)， 得到黄色固体2-溴-6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯酚6.8g，产率：78％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:292.0[M-H]-。
步骤5).3-溴-1-(叔丁基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯的合成
将2-溴-6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯酚(25.7g,88.0mmol)溶解于丙酮(200mL)中，加入碳酸钾(25.5g,185.0mmol)和硫酸二甲酯(11.1g,88.0mmol)，加热至60℃反应过夜。反应液旋干，剩余物加入水(300mL)，用PE(400mL×2)萃取，合并有机相，用水(250mLx2)洗涤，饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE)，得到淡黄色固体3-溴-1-(叔丁基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯25.3g，产率：94％。
步骤6).3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯胺的合成
将3-溴-1-(叔丁基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(66g,216mmol)混合于乙醇(330mL)、水(200mL)和冰乙酸(130mL)中，加入铁粉(60g,1078mmol)，加热回流反应。反应液加入EtOAc(200mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(300mL)中，用EtOAc(400mLx2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc＝10:1)(V:V)，得到红棕色油状物3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯胺53g，产率89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.0[M+H]+.
步骤7).(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好(根据Santana,L.等人文献：J.HeterocyclicChem.1999,36,293-295.下同)的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(估算为38.1g,300mmol)反应液冷却至-20℃。将3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯胺(25.0g,90.5mmol)溶解于DMF(60mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(800mL)打浆，抽滤抽干得到土黄色固体(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺，直接投入下一步反应中。
步骤8).1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(33g,81.9mmol)溶解于THF(180mL)和乙醇(180mL)中，加入硫酸(75g)的水(200mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(800mL)，室温搅拌打浆3小时，过滤，固体用大量水洗涤，抽干，烘干，得到灰黄色固体1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28g，产率：92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.71(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),3.95(s,3H),1.36(s,9H)ppm；
MS(ESI,neg.ion)m/z:369.1[M-H]-.
中间体2
1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
合成路线
合成步骤：
步骤1)1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯胺(7.3g,26.4mmol)溶解于甲苯(50mL)中，加入丙烯酸(5.7g,79.3mmol)，加热至100℃反应过夜，反应液旋干得到红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(60mL)中，加入尿素(5.2g,87.2mmol)，加热至120℃回流反应6小时。反应液旋干，剩余物加入DCM(200mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到白色固体1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮7.1g，产率:72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:371.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.51(s,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),1.35(s,9H)ppm.
中间体3
N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1).N-(6-溴萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将6-溴-2-氨基萘盐酸盐(2.58g,10.0mmol)溶解于DCM(20mL)中，加入吡啶(2.41mL,30.0mmol)，冷却至5℃，慢慢滴加甲磺酰氯(1.16mL,15.0mmol)，滴完后保持5℃搅拌反应3小时。反应液用DCM稀释至100mL，用水(30mL×2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得到土黄色固体N-(6-溴萘-2-基)甲磺酰胺2.81g，产率94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.0[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(m,2H), 7.59(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.36(m,1H),3.09(s,3H)ppm.
步骤2).N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将N-(6-溴萘-2-基)甲磺酰胺(600mg,2.00mmol)、联硼酸频那醇酯(559mg,2.2mmol)、KOAc(393mg,4.0mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(42mg,0.06mmol)混合于DME(8mL)中，N2保护并升温至90℃反应5小时。反应液加入EtOAc(40mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得到白色固体N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺705mg，产率100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.24(s,1H),3.09(s,3H),1.41(s,12H)ppm.
中间体4
1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
合成路线：
合成步骤：
步骤1)6-叔丁基-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚的合成
将2-叔丁基-5-氟-4-硝基苯酚(6.4g,30mmol)混合于冰乙酸(50mL)/乙腈(10mL)中，冷却至0℃，慢慢分批加入NIS(7.4g,33mmol)，加完后0℃搅拌5h。反应液旋干，剩余物加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc ＝20:1)(V:V)，得到黄色固体6-叔丁基-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚9.3g，产率：91％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:338.0[M-H]-。
步骤2)1-叔丁基-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成
将6-叔丁基-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚(29.8g,88.0mmol)溶解于丙酮(200mL)中，加入碳酸钾(25.5g,185.0mmol)和硫酸二甲酯(11.1g,88.0mmol)，加热至60℃反应过夜。反应液旋干，剩余物加入水(300mL)，用PE(400mL×2)萃取，合并有机相，用水(250mL×2)洗涤，饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE)，得到淡黄色固体1-叔丁基-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯28.6g，产率：92％。
步骤3)5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺的合成
将1-叔丁基-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(76.3g,216mmol)混合于乙醇(330mL)、水(200mL)和冰乙酸(130mL)中，加入铁粉(60g,1078mmol)，加热回流反应。反应液加入EtOAc(200mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(300mL)中，用EtOAc(400mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc＝10：1)(V:V)，得到红棕色油状物5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺60.7g，产率：87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z::324.0[M+H]+.
步骤4).(E)-N-((5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好(根据Santana,L.等人文献：J.HeterocyclicChem.1999,36,293-295.下同)的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(估算为38.1g,300mmol)反应液冷却至-20℃。将5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺(29.2g,90.5mmol)溶解于DMF(60mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1h。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(800mL)打浆，抽滤抽干得到土黄色固体(E)-N-((5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺，直接投入下一步反应中。
步骤5)1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将(E)-N-((5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(36.9g,81.9mmol)溶解于THF(180mL)和乙醇(180mL)中，加入硫酸(75g)的水(200mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(800mL)，室温搅拌打浆3h，过滤，固体用大量水洗涤，抽干，烘干，得到灰黄色固体1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮27g，产率：79％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:417.0[M-H]-.
中间体5
1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
合成路线
合成步骤：
步骤1)1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺(8.5g,26.4mmol)溶解于甲苯(50mL)中，加入丙烯酸(5.7g,79.3mmol)，加热至100℃反应过夜，反应液旋干得到红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(60mL)，加入尿素(5.2g,87.2mmol)，加热至120℃回流反应6h。反应液旋干，剩余物加入DCM(200mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为：PE:EtOAc＝2:1(V:V)，得到白色固体1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮7.3g，产率:66％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.0[M+H]+.
实施例1
N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
1)2-叔丁基-4-碘-5-甲基苯酚的合成
将2-叔丁基-5甲基苯酚(821mg,5.00mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入NaOH(240mg,6.00mmol)，搅拌至溶解，后冷却至0℃。将NaI(696mg,4.64mmol)、含4.5％活性氯的NaClO水溶液(7.68mL,4.64mmol)平均分成2等份，先加入NaI，后慢慢滴加NaClO，重复上述过程直至2份全部加完，加料过程中保持内温<0℃，加完后保持-2℃反应6h。向反应液中慢慢滴加20％(w/w)Na2S2O3水溶液洗涤，滴完后用浓盐酸调节pH值2-3，用EtOAc(80mL)萃取，饱和氯化钠(30mL)洗涤EtOAc相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝100:1，得到黄色油状物2-叔丁基-4-碘-5甲基苯酚1.20g，产率83％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.61(s,1H),2.35(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
步骤2)1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯的合成：
将2-叔丁基-4-碘-5甲基苯酚(1.18g,4.07mmol)溶解于丙酮(10ml)中，加入K2CO3(1.12g,8.13mmol)和碘甲烷(380uL,6.10mmol)，加热回流反应过夜。反应液过滤，滤液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE，得到白色固体1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯966mg，产率：78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.79(s,1H),3.84(s,3H),2.42(s,3H),1.37(s,9H)ppm。
步骤3)3-溴-1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯的合成：
将1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯(6.08g,20.0mmol)溶解于DMF(40mL)中，加入NBS(6.40g,36.0mmol)，氮气保护，加热至50℃搅拌反应2天。反应液加入EtOAc(400mL)，用水(100mL×3)洗涤，饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE)，得到黄褐色油状物3-溴-1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯1.15g，产率15％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),3.93(s,9H),2.68(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
步骤4)1-(3-溴-5-叔丁基-4甲氧基-2-甲苯基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将3-溴-1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯(1.15g,3.0mmol)，尿素(3.6g,32.1mmol)，CuI(611mg,3.2mmol)，N-(2-氰基苯基)吡啶甲酰胺(717mg,3.2mmol)，K3PO4(8.5g,40.1mmol)混合于DMSO(50mL)中，N2保护，加热至120℃反应20h，TLC监测未反应完全，停止反应，反应液加入EtOAc(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝2:1，得到白色固体1-(3-溴-5-叔丁基-4甲氧基-2-甲苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮930mg，产率16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.17(s,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(s,1H),5.84(d,J＝7.9Hz,1H),3.97(s,3H),2.27(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
步骤5)N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成：
将1-(3-溴-5-叔丁基-4甲氧基-2-甲苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(184mg,0.50mmol)，N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘基-2-基)甲磺酰胺(208mg,0.60mmol)，磷酸钾(265mg,1.25mmol)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(16mg,0.025mmol)混合于THF/水(4mL/1mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应液冷却至室温，加入EtOAc(40mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝1:2，得到淡黄色固体化合物N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘基-2-基)甲磺酰胺87mg，产率34％。纯度：99.28％(240nm)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.44(s,1H),10.04(s,1H),7.97(s,2H),7.79(d,J＝22.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.43(s,2H),7.27(s,1H),5.76(s,1H),5.66(d,J＝7.2Hz,1H),3.09(d,J＝5.4Hz,6H),1.81(s,3H),1.39(s,9H)ppm。
实施例2
N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基-6-氟-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸的合成：
将2-氟-4-羟基苯甲酸(5.2g,33.3mmol)混合于冰乙酸(20mL)中，加入叔丁醇(20mL)，冰浴冷却，慢慢滴加浓硫酸(10mL)，加完后加热至100℃反应14小时。反应液旋干，剩余物加入EtOAc(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝3:1，得到棕色油状物5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸3.57g，产率：51％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:211.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝11.8Hz,1H),1.38(s,9H)ppm。
步骤2)5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的合成：
将5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸(1.06g,5.0mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入浓硫酸(100uL)，加完后加热回流反应6h。反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1，得到白色固体5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯483mg，产率：43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(d,J＝11.9Hz,1H),3.94(s,3H),1.40(s, 9H)ppm。
步骤3)3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的合成：
将5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(345mg,1.52mmol)溶解于冰乙酸(10mL)中，加入三溴化吡啶鎓(634mg,1.98mmol)，加完后加热至45℃反应3小时。反应液旋干，剩余物加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝50:1，得到黄色油状物3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯353mg，产率：76％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:304.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(s,1H),3.94(s,3H),1.42(s,9H)ppm。
步骤4)3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(440mg,1.44mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入碳酸钾(399mg,2.88mmol)和硫酸二甲酯(218mg,1.73mmol)，加热至40℃反应2小时。反应液过滤，滤液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得到淡黄色油状物3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯460mg，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.1[M+H]+。
步骤5)3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯甲酸的合成：
将3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(460mg,1.44mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入50％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，加热回流反应3小时。反应液用6N HCl调节pH约为3，加入水(10mL)，用EtOAc(80mL)萃取，有机相用(20mL)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，得到白色固体3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯甲酸440mg，产率：100％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:304.1[M-H]-。
步骤6)3-溴-5-叔丁基-2氟-4-甲氧基苯基氨基甲酸乙酯的合成：
将3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(440mg,1.44mmol)溶解于THF(8mL)中，室温下加入三乙胺(241uL,1.73mmol)，DPPA(417mg,1.51mmol)和乙醇(1mL)，加热回流反应过夜。反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝50:1，得到白色固体3-溴-5-叔丁基-2氟-4-甲氧基苯基氨基甲酸乙酯449mg，产率：89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.5Hz,1H),6.48(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),1.42(s,9H)ppm。
步骤7)3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯胺的合成：
将3-溴-5-叔丁基-2氟-4-甲氧基苯基氨基甲酸乙酯(449mg,1.03mmol)溶解于乙醇(4mL)中，滴加氢氧化钾(796mg,14.18mmol)的乙醇(6mL)溶液，加完后加热回流反应过夜。反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝50:1)，得到黄色油状物3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯胺285mg，产率：80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.0[M+H]+。
步骤8)3-溴-1-叔丁基-4-氟-5-碘-2-甲氧基苯的合成：
将3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯胺(285mg,1.03mmol)混合于水(1mL)中，冰浴冷却，慢慢滴加浓盐酸(1mL)，慢慢产生土黄色固体。将亚硝酸钠(71mg,1.03mmol)溶解于水(1mL)中，慢慢滴加到上述反应液中，滴完后保持冰浴反应30分钟。将碘化钾(428mg,2.58mmol)溶解于水(1mL)中，慢慢滴加到 上述体系中，滴完后保持冰浴反应30分钟。反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，加入硫代硫酸钠溶液洗涤洗，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE，得到无色油状物3-溴-1-叔丁基-4-氟-5-碘-2-甲氧基苯319mg，产率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.63(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,3H),1.38(s,9H)ppm。
步骤9)1-(3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
将3-溴-1-叔丁基-4-氟-5-碘-2-甲氧基苯(1.15g,3.10mmol)，尿嘧啶(695mg,6.20mmol)，N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(138mg,0.62mmol)，CuI(295mg,1.55mmol),K3PO4(1.65g,7.75mmol)混合于DMSO(15mL)中，N2保护，加热至100℃反应24h。反应液加入EtOAc(200mL)，用水(50mL×3)洗涤，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝2:1，得到白色固体1-(3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮62mg，产率：5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.57(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.71(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),3.95(s,3H),1.36(s,9H)ppm。
步骤10)N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基-萘-2-基)甲磺酰胺的合成：
将1-(3-溴-5-叔丁基-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶基-2,4(1H，3H)-二酮(96mg,0.26mmol)，N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘基-2-基)甲磺酰胺(94mg,0.27mmol)，磷酸钾(137mg,0.65mmol)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(18mg,0.026mmol)混合于DME/水(4mL/1mL)中，氮气保护，加热回流反应3小时。反应液冷却至室温，加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为PE:EtOAc(V:V)＝1:1，得到白色固体N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基-萘-2-基)甲磺酰胺70mg，产率53％。纯度：95.01％(240nm)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:510.3[M-H]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 11.53(s,1H),10.07(s,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,2H),7.95(s,1H),7.76(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
实施例3
N-(6-(3-叔丁基)-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
步骤1)2-叔丁基-5-甲基-4-硝基苯酚的合成
将2-叔丁基-5-甲基苯酚(2.5g,15.0mmol)溶解于环己烷(20mL)中，冰浴冷却，慢慢滴加硝酸(1mL,15.0mmol)和冰醋酸(1mL)的混合溶液，滴加完毕后转移至室温搅拌1小时。反应液抽滤，固体用石油醚洗涤，抽干得到淡黄色固体2-叔丁基-5-甲基-4-硝基苯酚1.0g，产率：32％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:208.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 8.09(s,1H),6.61(s,1H),2.58(s,3H),1.43(s,9H)ppm。
步骤2)2-溴-6-叔丁基-3-甲基-4-硝基苯酚的合成
将2-叔丁基-5-甲基-4-硝基苯酚(209mg,1.0mmol)溶解于冰醋酸(5ml)中，加入三溴化吡啶鎓(416mg,1.3mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液加入EtOAc(40mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE，得到白色固体2-溴-6-叔丁基-3-甲基-4-硝基苯酚130mg，产率：45％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:286.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.91(s,1H),6.51(s,1H),2.67(s,3H),1.44(s,9H)ppm。
步骤3)3-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯的合成
将2-溴-6-叔丁基-3-甲基-4-硝基苯酚(700mg,2.43mmol)溶解于丙酮(20mL)中，加入K2CO3(672mg,4.86mmol)和碘甲烷(243uL,3.65mmol)，加热回流反应过夜。反应液过滤，滤液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：PE，得到无色油状物3-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯530mg，产率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80(s,1H),3.98(s,3H),2.60(s,3H),1.42(s,9H)ppm。
步骤4)3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯胺的合成
将3-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(153mg,0.5mmol)溶解于乙醇(4mL)中，加入活性炭(15mg)和六水合三氯化铁(5mg)，加热至回流。将水合肼(63ul,1.0mmol)溶解于乙醇(1mL)中，慢慢滴加到 上述反应液中，加完后室温搅拌反应过夜。反应液加入EtOAc(40mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得到无色油状物3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯胺，无需进一步纯化直接投入下一步反应。
步骤5)1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的合成
将3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯胺(1.75g,6.43mmol)溶解于甲苯(15mL)中，加入丙烯酸(661uL,9.64mmol)，加热至100℃反应过夜，反应液旋干得到红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(15mL)，加入尿素(1.27g,21.2mmol)，加热至120℃回流反应6小时。反应液加入二氯甲烷(100mL)，用水(30mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝100:1，得到白色固体1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮1.40g，产率59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51(s,1H),7.10(s,1H),3.94(s,3H),3.80(dt,J＝12.8,7.3Hz,1H),3.64(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.39(s,10H)ppm。
步骤6)N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-甲基苯)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(369mg,1.0mmol)，N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘基-2-基)甲磺酰胺(417mg,1.2mmol)，磷酸钾(531mg,2.5mmol)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(33mg,0.05mmol)混合于DME/水(8mL/2mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应液冷却至室温，加入EtOAc(80mL)，用水(25mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤。硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到白色固体N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-甲基苯)萘-2-基)甲磺酰胺202mg，产率40％。纯度：97.72％(240nm)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:508.3[M-H]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 10.32(s,1H),10.02(s,1H),7.99–7.92(m,2H),7.79–7.74(m,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(s,1H),3.86–3.75(m,1H),3.60–3.50(m,1H),3.10(s,3H),3.05(s,3H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),1.88(s,3H),1.38(s,9H)ppm。
实施例4
N-(6-(3-叔丁基)-5-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)3-溴-1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯的合成
将3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯胺(343mg,1.3mmol)溶解在4mL盐酸/水(V/V)溶液中，降温至0℃，加入NaNO2(105mg，1.5mmol)溶液，加完搅拌1小时，加入KI(418mg，2.5mmol)溶液，加完室温反应过夜。往反应中加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和Na2S2O3溶液(50mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂PE，得到无色油状物3-溴-1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯350mg，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.74(s,1H),3.92(s,3H),2.67(s,3H),1.39(s,9H)ppm。
步骤2)1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将化合物3-溴-1-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯(1.92g，5mmol)、5-氟尿嘧啶(1.3g，10mmol)、K3PO4(2.7g，12.5mmol)、CuI(190mg，1mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(223mg，1mmol)混合于DMSO(20mL)中，N2保护，加热至120C反应过夜。反应降至室温，加入乙酸乙酯(80mL)，用水(30mL x 2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1，得到绿色固体1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮365mg,产率19％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 11.95(s,1H),8.10(d,J＝6.5Hz,1H),7.36(s,1H),3.89(s,3H),2.18(s,3H),1.36(s,9H)ppm。
步骤3)N-(6-(3-叔丁基)-5-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(365mg,0.95mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘基-2-基)甲磺酰胺(362mg,1.05mmol)、K3PO4(403mg,1.9mmol)、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(30mg,0.05mmol)和DME/H2O(8mL/2mL)加到反应瓶中， N2保护，加热至90℃反应过夜。反应降至室温，旋干溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)，用水(20mL x 2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1，得到白色固体N-(6-(3-叔丁基)-5-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-甲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺73mg,产率15％。HPLC：94.09％(240nm).
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.93(s,1H),10.03(s,1H),8.16(dd,J＝6.4,3.7Hz,1H),8.03–7.90(m,2H),7.86–7.63(m,3H),7.48–7.37(m,2H),7.34(s,1H),3.09(d,J＝7.1Hz,6H),1.87–1.79(m,3H),1.40(s,J＝5.5Hz,9H)ppm。
实施例5
(E)-N'-((3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)亚甲基)甲磺酰肼
合成路线：
合成步骤：
步骤1)3'-(叔丁基)-5'-(2,4-四氢嘧啶二酮-1(2H)-基)-6'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醛的合成
将化合物1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(560mg,1.50mmol)、4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯(522mg,2.26mmol)、磷酸钾(638mg,3.00mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(49mg,0.075mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到淡黄色固体3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醛460mg，产率：77％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:397.3[M-H]-。
步骤2)(E)-N'-((3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)亚甲基)甲磺酰肼的合成
将化合物3(398mg,1.0mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸甲磺酰肼(176mg,1.20mmol)，加热回流反应3小时。反应完全后，反应液用EtOAc(80mL)稀释，用水(30mL×2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为：DCM:EtOAc(V:V)＝30:1，得到白色固体(E)-N'-((3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)亚甲基)甲磺酰肼358mg，产率73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.12(s,1H),10.46(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),3.80(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(s,3H),3.10(s,3H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),1.40(s,9H)ppm。
实施例6
N-((3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,6'-二氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基甲酰基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N-((4-溴-3-氟苯基)氨基甲酰基)甲磺酰胺的合成
将4-溴-3-氟苯甲酸(1.10g,5.0mmol)，甲磺酰胺(523mg,5.5mmol)，DIPEA(1.29g,10.0mmol)混合于苯(20mL)中，氮气保护，慢慢加入DPPA(1.65g,6.0mmol)，加完后加热至85℃回流反应3小时。 反应完全后，反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到白色固体N-((4-溴-3-氟苯基)氨基甲酰基)甲磺酰胺1.21g，产率：78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:311.0[M+H]+.
步骤2)N-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2基)苯基)氨基甲酰基)甲磺酰胺的合成
将N-((4-溴-3-氟苯基)氨基甲酰基)甲磺酰胺(1.21g,3.89mmol)，联硼酸频那醇酯(1.19g,4.67mmol)，二氯二(三苯基膦)钯(136mg,0.19mmol)，醋酸钾(954mg,9.72mmol)混合于DME(20mL)中，氮气保护，加热至90℃反应3小时。反应完全后，反应液加入EtOAc(100mL)，用水(40mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到淡黄色固体N-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2基)苯基)氨基甲酰基)甲磺酰胺1.16g，产率：84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.2[M+H]+。
步骤3)N-((3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,6'-二氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基甲酰基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(371mg,1.00mmol)、N-((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2基)苯基)氨基甲酰基)甲磺酰胺(358mg,1.00mmol)、磷酸钾(425mg,2.00mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(33mg,0.05mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(8mL/2mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：DCM:EtOAc(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体N-((3'-(叔丁基)-5'-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2,6'-二氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基甲酰基)甲磺酰胺272mg，产率：52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.39(d,J＝2.19Hz,1H),10.44(s,1H),8.95(s,1H),7.99(t,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.09Hz,1H),7.63-7.38(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.86(d,J＝7.9Hz,1H),3.35(s,3H),2.56(s,3H),1.43(s,9H)ppm。
实施例7
N-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
将2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(17.0g,100mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，-5℃条件下，加入浓硫酸(24.5g,250mmol)，缓慢滴加叔丁醇(18.5g,250mmol)。滴加完毕后，继续保持温度搅拌反应2小时。反应完全后，将冰水(40mL)加入到反应液中，低温条件下搅拌5分钟。将反应液加入分液漏斗中，静置分出下层无色水层。加入MTBE(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为(PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到淡黄色固体3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基苯甲酸甲酯9.7g，产率：43％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:225.0[M-H]-.
步骤2)3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(9.7g,42.9mmol)溶于DCM(15mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(2.8g,45.0mmol)/硫酸(10mL)混酸溶液，滴完后反应2小时；反应液倒入冰(50g)中，加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到淡黄色固体3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯9.9g，产率：85％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:270.0[M-H]-.
步骤3)3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(9.9g,36.5mmol)溶解于丙酮(80mL)中，加入碳酸钾(10.6g,76.6mmol)和硫酸二甲酯(4.8g,38.3mmol)，加热至60℃反应过夜。反应完全后反应液旋干，剩余物加入MTBE(250mL)萃取，合并有机相，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯9.8g，产率：94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.0[M+H]+。
步骤4)3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(9.8g,34.4mmol)混合于乙醇(100mL)、水(65mL)和冰乙酸(35mL)中，加入铁粉(9.6g,171.8mmol)，加热回流反应5小时。反应液加入EtOAc(100mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(100mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝8:1)，得到土黄色固体3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯7.3g，产率：83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.0[M+H]+。
步骤5)3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯(7.3g,28.6mmol)溶解于甲苯(50mL)中，加入丙烯酸(6.2g,85.8mmol)，加热至100℃反应过夜，反应液旋干得到红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(60mL)，加入尿素(5.7g,94.4mmol)，加热至120℃回流反应6小时。反应液旋干，剩余物加入DCM(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM:EtOAc(V:V)＝100:1)，得到白色固体3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯5.6g，产率:56％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353.1[M+H]+。
步骤6)3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸的合成
将3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.6g,15.9mmol)溶解于甲醇(80mL)中，加入1M NaOH水溶液(40mL)，加热回流反应3小时。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入水(50mL)溶解，用盐酸调节pH值至2-3，抽滤，固体用水充分洗涤，抽干，干燥得到淡黄色固体3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸4.7g，产率：88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.1[M+H]+。
步骤7)3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成
将3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸(4.7g,13.9mmol)混合于二氯亚砜(21mL)中，加热至80℃反应1小时，反应完全后，蒸干溶剂，剩余物氮气保护下加入无水THF(40mL)，冷却至-78℃，慢慢滴加1M三叔丁氧基氢化铝锂的THF溶液(15.3mL,15.3mmol)，滴加完毕后反应1小时。-78℃下用1M HCl(25mL)慢慢淬灭反应，加入EtOAc(250mL)萃取，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲醛3.3g，产率：74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M+H]+。
步骤8)1-(5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-(5-硝基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲醛(3.3g,10.2mmol)、2-氨基-4-硝基苯酚(1.6g,10.2mmol)、活性炭(1.5g,122.9mmol,DarcoKB)混合于甲苯(400mL)中，加热至120℃反应48小时。反应完全后反应液硅藻土过滤，滤液旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体1-(5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-(5-硝基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2.6g，产率：56％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+H]+。
步骤9)N-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲磺酰胺的合成
将1-(5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-(5-硝基苯并[d]恶唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(456mg, 1.00mmol)混合于乙醇(3mL)、水(2mL)和冰乙酸(1mL)中，加入铁粉(280g,5.00mmol)，加热回流反应4小时。反应液加入EtOAc(20mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干无需纯化直接进行下一步反应。
将上一步反应产物(426mg,1.00mmol)溶解于DCM(10mL)中，加入吡啶(158mg,2.00mmol)，冷却至0℃，慢慢滴加甲磺酰氯(81uL,1.05mmol)，滴完后转移至室温搅拌反应3小时。反应液用DCM稀释至40mL，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝20:1)，得到白色固体N-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲磺酰胺126mg，产率：25％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:503.3[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),10.03(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.07(s,3H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),1.40(s,9H)ppm。
实施例8
N-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N：-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(224mg,0.60mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(219mg,0.63mmol)、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(41mg,0.06mmol，CAS：95408-45-0)、磷酸钾(319mg,1.50mmol)混合于DME/水(4mL/1mL)中，氮气保护，加热回流反应。反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝1:2)，得到白色固体N-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺206mg，产率：67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.45(s,1H),10.06(s,1H),8.01–7.95(m,2H),7.93(s,1H),7.75(s, 1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(s,3H),3.10(s,3H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),1.40(s,9H)ppm。
实施例9
N-(6-(3-(叔丁基)-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N-(2-(叔丁基)-5-氟苯基)乙酰胺的合成
将N-(2-(叔丁基)-5-氟苯胺(16.7g,100mmol)溶解于DCM(200mL)中，加入三乙胺(12.1g,120mmol)，冷却至-5℃，慢慢滴加乙酰氯(7.5mL,105mmol)，滴完后转移至室温搅拌反应1小时。反应液用DCM稀释至400mL，用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干得到淡黄色固体N-(2-(叔丁基)-5-氟苯基)乙酰胺21.3g，产率：102％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:210.0[M+H]+.
步骤2)N-(2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
将N-(2-(叔丁基)-5-氟苯基)乙酰胺(20.9g,100mmol)溶于DCM(40mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加发烟硝酸(6.6g,105mmol)/硫酸(20mL)混酸溶液，滴完后反应2小时；反应液倒入冰(100g)中，加入 MTBE(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到淡黄色固体N-(2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯基)乙酰胺21.4g，产率：85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255.0[M+H]+.
步骤3)2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯胺的合成
将N-(2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯基)乙酰胺(21.4g,85.0mmol)混合于48％氢溴酸水溶液(400mL)中，加热至110℃反应3小时。反应完全后冷却至室温，反应液慢慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用EtOAc(400mL×2)萃取，合并有机相，用水(200mL×2)洗涤，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯胺18.6g，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:213.0[M+H]+.
步骤4)2-溴-6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯胺的合成
将2-(叔丁基)-5-氟-4-硝基苯胺(18.0g,85.0mmol)溶解于冰乙酸(180mL)中，加入三溴化吡啶鎓(35.3g,110.5mmol)，加完后加热至45℃反应5小时。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入EtOAc(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析分离(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到黄色固体2-溴-6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯胺18.8g，产率：76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.0[M+H]+.
步骤5)3-溴-1-(叔丁基)-2-氯-4-氟-5-硝基苯的合成
将2-溴-6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯胺(8.7g,30.0mmol)混合于水(30mL)中，冰浴冷却，慢慢滴加浓盐酸(30mL)，慢慢产生土黄色固体。将亚硝酸钠(2.1g,30.0mmol)溶解于水(30mL)中，慢慢滴加到上述反应液中，滴完后保持冰浴反应30分钟。将二水氯化铜(10.2g,60.0mmol)溶解于水(30mL)中，慢慢滴加到上述体系中，滴完后加热至50℃反应30分钟。反应完全后降至室温，反应液加入EtOAc(200mL)，充分混合后分液，有机相用水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE)，得到无色油状物3-溴-1-(叔丁基)-2-氯-4-氟-5-硝基苯6.8g，产率：73％。
步骤6)3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯胺的合成
将3-溴-1-(叔丁基)-2-氯-4-氟-5-硝基苯(6.8g,21.9mmol)混合于乙醇(50mL)、水(30mL)和冰乙酸(20mL)中，加入铁粉(6.1g,109.5mmol)，加热回流反应过夜。反应完全后反应液加入EtOAc(50mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到红棕色油状物3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯胺5.7g，产率：93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.0[M+H]+.
步骤7)(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(8.5g,67.0mmol)反应液冷却至-20℃。将3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯胺(5.7g,20.3mmol)溶解于DMF(20mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(200mL)打浆，抽滤烘干得到土黄色固体(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺8.0g，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.0[M+H]+。
步骤8)1-(3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将上一步反应的粗品(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(8.0g)溶解于THF(40mL)和乙醇(40mL)中，加入硫酸(16g)的水(40mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(200mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水 洗涤，抽干，固体用DCM(200mL)溶解，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体1-(3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮4.9g，产率：64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:374.0[M+H]+。
步骤9)N-(6-(3-(叔丁基)-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(376mg,1.00mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(520mg,1.50mmol)、磷酸钾(425mg,2.00mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(33mg,0.05mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体N-(6-(3-(叔丁基)-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟苯基)萘-2-基)甲磺酰胺232mg，产率：45％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:514.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(s,1H),10.06(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.96(s,1H),7.77(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),5.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.10(s,3H),1.35(s,9H)ppm。
实施例10
N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)5-氟-4-碘-2-三氟甲基苯酚的合成
将5-氟-2-三氟甲基苯酚(3.6g,20.0mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入NaOH(1.0g,24.0mmol)，搅拌至溶解，后冷却至-5℃。将NaI(11.2g,60.0mmol)、4.5％活性氯的NaClO水溶液(68mL,42.0mmol)平均分成4份，先加入NaI，后慢慢滴加NaClO，重复上述过程直至4份全部加完，加料过程中保持反应液<0℃，加完后保持-2℃反应6小时。向反应液中慢慢滴加20％(w/w)Na2S2O3水溶液(3g Na2S2O3溶解于12mL水)，滴完后用浓盐酸调节pH值2-3，加入EtOAc(400mL)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到淡黄色固体5-氟-4-碘-2-三氟甲基苯酚4.8g，产率：78％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:305.0[M-H]-。
步骤2)2-溴-3-氟-4-碘-6-三氟甲基苯酚的合成
将5-氟-4-碘-2-三氟甲基苯酚(4.8g,15.7mmol)混合于冰乙酸(20mL)/乙腈(4mL)中，0℃下分批慢慢加入NBS(3.4g,18.8mmol)，加完后保持0℃反应过夜。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入EtOAc(80mL)，用水(25mL×2)洗涤，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到黄色固体2-溴-3-氟-4-碘-6-三氟甲基苯酚4.5g，产率：74％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:382.9[M-H]-。
步骤3)3-溴-2-氟-1-碘-4-甲氧基-5-三氟甲基苯的合成
将化合物2-溴-3-氟-4-碘-6-三氟甲基苯酚(4.5g,11.7mmol)溶解于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(3.4g,24.6mmol)和硫酸二甲酯(1.6g,12.9mmol)，加热至60℃反应过夜。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入MTBE(80mL)，用水(25mL×2)洗涤，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE)，得到淡黄色固体3-溴-2-氟-1-碘-4-甲氧基-5-三氟甲基苯4.3g，产率：92％。
步骤4)1-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将化合物3-溴-2-氟-1-碘-4-甲氧基-5-三氟甲基苯(4.3g,10.8mmol)，尿嘧啶(1.4g,12.9mmol)，CuI(205mg,1.1mmol)，N-(2-氰基苯基)苯甲酰胺(479mg,2.2mmol)，K3PO4(4.8g,22.6mmol)混合于DMSO(50mL)中，N2保护，封管反应，加热至60℃反应40小时，停止反应。反应液加入EtOAc(400mL)，用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到白色固体1-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮289mg，产率：7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]+。
步骤5)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物1-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(268mg,0.7mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(267mg,0.77mmol)、磷酸钾(297mg,1.4mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(23mg,0.035mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(8mL/2mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，通过反相HPLC色谱柱分离纯化，用40-100％的水/乙腈(0.1％TFA)洗脱，得到白色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺158mg，产率：43％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:522.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.54(s,1H),10.10(s,1H),8.03(t,J＝7.9Hz,2H),8.00(m,1H), 7.90-7.80(m,3H),7.55-7.45(m,2H),5.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.38(s,3H),3.10(s,3H)ppm。
实施例11
N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-yl)-2-氟-6-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)2-溴-5-氟-4-硝基苯酚的合成
将2-溴-5-氟苯酚(19.1g,100mmol.)溶于DCM(35mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(6.6g,105mmol)/硫酸(17mL)混酸溶液，滴完后反应2小时；反应液倒入冰(50g)中，加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到黄色油状物2-溴-5-氟-4-硝基苯酚15.8g，产率：67％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:234.0[M-H]-。
步骤2)6-溴-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚的合成
将2-溴-5-氟-4-硝基苯酚(15.8g,67mmol)混合于冰乙酸(80mL)/乙腈(16mL)中，0℃下分批慢慢加 入NIS(18.1g,80.3mmol)，加完后保持0℃反应4小时。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入MTBE(250mL)，用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到淡黄色固体6-溴-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚20.1g，产率：83％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:359.9[M-H]-。
步骤3)1-溴-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成
将化合物6-溴-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚(20.1g,55.5mmol)溶解于丙酮(100mL)中，加入碳酸钾(16.1g,116.6mmol)和硫酸二甲酯(7.4g,58.3mmol)，加热至60℃反应过夜。反应完全后反应液旋干，剩余物加入水(200mL)，用PE(300mL×2)萃取，合并有机相，用水(150mL×2)洗涤，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE)，得到淡黄色油状物1-溴-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯20.0g，产率：96％。
步骤4)5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺的合成
将化合物1-溴-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(18.8g,50.0mmol)混合于乙醇(100mL)、水(65mL)和冰乙酸(35mL)中，加入铁粉(14.0g,250.0mmol)，加热回流反应。反应液加入EtOAc(100mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(100mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到红棕色油状物5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺15.7g，产率91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.0[M+H]+。
步骤5)(E)-N-((5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(估算为19.0g,150mmol)反应液冷却至-20℃。将5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯胺(15.7g,45.4mmol)溶解于DMF(30mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(400mL)打浆，抽滤烘干得到土黄色固体(E)-N-((5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺20.7g，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.0[M+H]+。
步骤6)1-(5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将上一步反应的粗品(E)-N-((5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(20.7g)溶解于THF(100mL)和乙醇(100mL)中，加入硫酸(40g)的水(100mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(500mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽干，固体用DCM(400mL)溶解，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体1-(5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮13.2g，产率：66％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:439.0[M-H]-。
步骤7)N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物1-(5-溴-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.32g,3.0mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(1.04g,3.0mmol)、磷酸钾(1.28g,6.00mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(100mg,0.15mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(32mL/8mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(80mL)稀释，用水(30mL×2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝50:1，得到白色固体N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺914mg，产率：57％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.1[M+H]+。
步骤8)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-yl)-2-氟-6-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(855mg,1.60mmol)、噻吩-2-硼酸频哪醇酯(403mg,1.92mmol)、磷酸钾(679mg,3.20mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(52mg,0.08mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝30:1，得到白色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-yl)-2-氟-6-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺542
mg，产率：63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.50(s,1H),10.06(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.94-7.84(m,3H),7.80-7.74(m,1H),7.69-7.64(m,3H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),5.70(d,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.07(s,3H)ppm。
实施例12
N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-甲氧基苯基)萘基-2-基)甲基磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)4-氟-2-苄氧基苯甲醛的合成：
将4-氟-2-羟基苯甲醛(10g,71.42mmol)溶于DMF(60mL)，加入碳酸钾(24g,174mmol)，苄溴(15g,88mmol)，80℃条件下反应4小时。旋出溶剂，剩余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得无色油状物4-氟-2-苄氧基苯甲醛14.8g，产率97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.2[M+H]+。
步骤2)(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲醇：
将4-氟-2-苄氧基苯甲醛(13g,56.5mmol)溶于甲醇(100mL)，0℃条件下分批加入NaBH4(2.56g,67.8mmol)，加完后20℃反应4小时。旋出溶剂，剩余物加入盐酸(10M,10mL)，用乙酸乙酯(260mL)萃取， 有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得无色油状物(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲醇12g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:233.3[M+H]+。
步骤3)2-(苄氧基)-1-(氯甲基)-4-氟苯
将(2-(苄氧基)-4-氟苯基)甲醇(12g,51.7mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)，0℃条件下加入二氯亚砜(7.38g,62mmol)，加完后20℃反应2小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(60mL)洗涤，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，得无色油状物2-(苄氧基)-1-(氯甲基)-4-氟苯12g，产率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.4[M+H]+。
步骤4)2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)乙腈的合成：
将2-(苄氧基)-1-(氯甲基)-4-氟苯(12g,48mmol)、四丁基氰化胺(12.88g,48mmol)、碘化钠(7.2g,48mmol)溶于二氯甲烷(150mL)和水(50mL)的混合溶剂，常温条件下搅拌过夜。旋出溶剂，剩余物用二氯甲烷(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得淡黄色油状物2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)乙腈10g，产率87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.3[M+H]+。
步骤5)2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙腈：
将NaH(2.77g,含量60％)加到化合物2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)乙腈(10g,41.5mmol)的DMF溶液(50mL)中，半小时后，缓慢滴加碘甲烷(35g,246mmol)，滴加完毕后，常温条件下反应2小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(80mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝15:1)，得无色油状物2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙腈8g，产率72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.2[M+H]+。
步骤6)2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙醛的合成：
将2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(8g,29.7mmol)溶于甲苯(80mL)中，-50℃条件下，缓慢滴加二异丁基氢化铝(30mL，1M/L)，保温反应2小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得无色油状物2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙醛的合成7.2g，产率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:373.3[M+H]+。
步骤7)2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基-1-醇的合成：
将2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙醛的合成(7.2g,26.4mmol)溶于甲醇(80mL)中，0℃条件下，缓慢滴加硼氢化钠(1.2g,31.7mmol)，在此条件下反应2小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得无色油状物2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基-1-醇6.5g，产率90.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:275.2[M+H]+。
步骤8)5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基-2基)苯酚的合成：
将化合物2-(2-(苄氧基)-4-氟苯基)-2-甲基丙基-1-醇(6.5g,23.7mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入氢氧化钯(300mg)，抽真空，充氢气，高压釜中反应过夜。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝18:1)，得无色油状物5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基-2基)苯酚4g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185.2[M+H]+。
步骤9)(5-氟-2-(1-乙氧羰基-氧基-2-甲基丙基2-基)苯基)碳酸乙酯的合成：
将5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基-2)苯酚(4g,21.7mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入三乙胺(2.2g,21.7mmol)，0℃条件下，加入氯甲酸乙酯(3g,28mmol)，保温反应2小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得无色油状物(5-氟-2-(1-乙氧羰基-氧基-2-甲基丙基2-基)苯基)碳酸乙酯6g，产率93.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:297.2[M+H]+。
步骤10)(4-硝基-5-氟-2-(1-乙氧羰基-氧基-2-甲基丙基2-基)苯基)碳酸乙酯的合成：
将(5-氟-2-(1-乙氧羰基-氧基-2-甲基丙基2-基)苯基)碳酸乙酯(6g,20.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下，滴加发烟硝酸(1.38g,21.2mmol)的浓硫酸(5mL)，保温反应2小时。加水淬灭反应，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得无色油状物(4-硝基-5-氟-2-(1-乙氧羰基-氧基-2-甲基丙基2-基)苯基)碳酸乙酯6.4g，产率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.2[M+H]+。
步骤11)5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-4-硝基苯酚的合成：
将(4-硝基-5-氟-2-(1-乙氧羰基-氧基-2-甲基丙基2-基)苯基)碳酸乙酯(6g,17.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，加水(10mL)、氢氧化钠(1.4g,35.2mmol)，常温反应4小时。旋出溶剂，剩余物用盐酸调PH值至中性，用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得无色油状物5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-4-硝基苯酚3.8g，产率94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.1[M+H]+。
步骤12)2-溴-3-氟-6-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-4-硝基苯酚的合成：
将5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-4-硝基苯酚(3.5g,15.2mmol)溶于冰乙酸(30mL)中，加三溴化吡啶鎓(6.32g,19.7mmol)，60℃反应4小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得无色油状物3.97g，产率85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.2[M+H]+。
步骤13)2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙基-1-醇的合成：
将2-溴-3-氟-6-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-4-硝基苯酚(3.08g,10mmol)溶于丙酮(30mL)中，加碘甲烷(1.56g,11mmol)，回流反应4小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝6:1)，得无色油状物2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙基-1-醇3.0g，产率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.1[M+H]+。
步骤14)(2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙基氧)(叔丁基)二甲基硅烷的合成：
将2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙基-1-醇(2.8g,8.7mmol)溶于DMF(30mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g,17.4mmol)、咪唑(1.8g,26mmol)，常温反应4小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取，水(30mL)洗涤，饱和NaHCO3(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得无色油状物(2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙基氧)(叔丁基)二甲基硅烷3.2g，产率84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2[M+H]+。
步骤15)N-(6-(3-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)萘基-2-基)甲磺酰胺合成：
将(2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙基氧)(叔丁基)二甲基硅烷(3.0g,6.8mmol)溶于DME(40mL)，加入水(10mL)，碳酸钾(3.5g)，N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲基磺酰胺(2.3g,6.8mmol)，四三苯基膦钯(0.5g)，抽真空，充氮气，在90℃条件下反应8小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(150mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝4:1)，得淡黄色固体N-(6-(3-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)萘基-2-基)甲磺酰胺3.2g，产率82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:576.3[M+H]+。
步骤16)N-(6-(3-氨基-5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙基-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成：
将N-(6-(3-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)萘基-2-基)甲磺酰胺(3.0g,5.2mmol)溶于甲醇(40mL)，加入钯碳(0.3g,含量10％)，抽真空，充氢气，常温反应8小时。旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(150mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝15:1)，得淡黄色固体N-(6-(3-氨基-5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙基-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺2.6g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.4[M+H]+。
步骤17)(E)-N-((5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-氟-4-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺基)萘-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成：
将N-(6-(3-氨基-5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙基-2-基)-2-氟-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(2.5g,4.57mmol)溶解于无水DMF(15mL)中，氮气保护，冷却至-20℃，缓慢滴加异氰酸酯(6.3g,5mmol)，加完后，转移至室温搅拌反应4小时。加水(50mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得灰色固体(E)-N-((5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-氟-4-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺基)萘-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺1.9g，产率62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:674.5[M+H]+。
步骤18)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-甲氧基苯基)萘基-2-基)甲基磺酰胺的合成：
将(E)-N-((5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丙基-2-基)-2-氟-4-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺基)萘-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(1.5g,2.2mmol)溶于THF/H2O/EtOH混合溶液(15mL)(V:V＝2:1:2)中，加硫酸(1M,10mL)，室温反应4小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，反相HPLC制备得灰色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲基磺酰胺0.67g，产率58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.54(s,1H),10.08(s,1H),7.98(t,J＝7.9Hz,2H),7.96(s,1H),7.78(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.73(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),1.42(s,6H)ppm。
实施例13
N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(叔戊基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤:
步骤1)5-氟-2-(叔戊基)苯酚的合成
将3-氟苯酚(8.4g,75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，降温至-5℃，加入浓硫酸(22g,225mmol)，缓慢滴加叔戊醇(20g,225mmol)，滴完后继续反应；低温下加入水(100mL)淬灭，搅拌10分钟后，加入MTBE(150mL)，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝100:1)，得到深褐色液体5-氟-2-(叔戊基)苯酚4.6g，产率34％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:181.1[M-H]-。
步骤2)5-氟-4-硝基-2-(叔戊基)苯酚的合成
将5-氟-2-(叔戊基)苯酚(8.2g,45.2mmol)溶于DCM(25mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(2.9g,45.2mmol)/硫酸(12mL)混酸溶液，滴完后继续反应；反应倒入冰中，加入MTBE(200mL)，摇匀，分液，有机相继续用水(80mL x 2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝50:1)，得到黄色油状物5-氟-4-硝基-2-(叔戊基)苯酚6.5g，产率63％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:226.1[M-H]-。
步骤3)2-溴-3-氟-4-硝基-6-(叔戊基)苯酚的合成
将5-氟-4-硝基-2-(叔戊基)苯酚(6.5g,30mmol)混合于冰乙酸(65mL)中，加入三溴化吡啶鎓(13g,40mmol)，加热至45℃反应；反应液旋干，剩余物加入MTBE(200mL)，用水(80mL)洗涤，硫代硫酸钠溶液(6g溶于30mL水)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到深红色油状物2-溴-3-氟-4-硝基-6-(叔戊基)苯酚8.1g，产率92％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:304.1[M-H]-。
步骤4)3-溴-2-氟-4-甲氧基-1-硝基-5-(叔戊基)苯的合成
将2-溴-3-氟-4-硝基-6-(叔戊基)苯酚(8.1g,26mmol)、碳酸钾(9.1g,66mmol)混合丙酮(80mL)中，加入硫酸二甲酯(6.7g,53mmol)，加热至60℃反应；往反应中加入水(100mL)，搅拌20分钟，反应降至室温，滤液旋干，剩余物加入MTBE(150mL)，用水(80mLx2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物3-溴-2-氟-4-甲氧基-1-硝基-5-(叔戊基)苯8.1g，产率96％。
步骤5)3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(叔戊基)苯胺的合成
将3-溴-2-氟-4-甲氧基-1-硝基-5-(叔戊基)苯(4.9g,15.2mmol)、铁粉(3.4g,60.8mmol)混合于EtOH/AcOH(70mL/70mL)中，加热至80℃反应；旋掉大部分溶剂，剩余物加入EtOAc(250mL)，用水(100mLx2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到深褐色油状物3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(叔戊基)苯胺，未经纯化，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.0[M+H]+。
步骤6)3-溴-1-叔戊基-4-氟-5-碘-2-甲氧基苯的合成：
将3-溴-5-叔戊基-2-氟-4-甲氧基苯胺(580mg,2.0mmol)混合于水(2mL)中，冰浴冷却，慢慢滴加浓盐酸(1mL)，慢慢产生土黄色固体。将亚硝酸钠(138mg,2.0mmol)溶解于水(2mL)中，慢慢滴加到上述反应液中，滴完后保持冰浴反应30分钟。将碘化钾(830mg,5.0mmol)溶解于水(2mL)中，慢慢滴加到上述体系中，滴完后保持冰浴反应30分钟。反应液加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，加入硫代硫酸钠溶液洗涤洗，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE)，得到无色油状物3-溴-1-叔戊基-4-氟-5-碘-2-甲氧基苯658mg，产率：82％。
步骤7)1-(3-溴-5-叔戊基-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
将3-溴-1-叔戊基-4-氟-5-碘-2-甲氧基苯(1.24g,3.10mmol)，尿嘧啶(695mg,6.20mmol)，N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(138mg,0.62mmol)，CuI(295mg,1.55mmol),K3PO4(1.65g,7.75mmol)混合于DMSO(15mL)中，N2保护，加热至100℃反应24小时。反应液加入EtOAc(200mL)，用水(50mL×3)洗涤，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到白色固体1-(3-溴-5-叔戊基-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮131mg，产率：11％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.0[M+H]+。
步骤8)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(叔戊基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-叔戊基-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶基-2,4(1H，3H)-二酮(100mg,0.26mmol)，N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘基-2-基)甲磺酰胺(94mg,0.27mmol)，磷酸钾(137mg,0.65mmol)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(18mg,0.026mmol,CAS:95408-45-0))混合于DME/水(4mL/1mL)中，氮气保护，加热回流反应3小时。反应液冷却至室温，加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，反相HPLC制备柱分离纯化，得到白色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(叔戊基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺78mg，产率57％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:562.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝9.9Hz,2H), 7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),5.88(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),3.24(s,3H),3.09(s,3H),1.87(q,J＝7.5Hz,2H),1.41(s,6H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例14
N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚的合成
将2-氨基-5-氟苯酚(5.5g,42.9mmol)溶于DCM(15mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(2.8g,45.0mmol)/硫酸(10mL)混酸溶液，滴完后反应2小时；反应液倒入冰(50g)中，1MNaOH溶液调节pH值至6-7，加入EtOAc(250mL)，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得到淡黄色固体2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚6.0g，产率：81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:173.0[M+H]+。
步骤2)5-氟-2-(甲硫基)-4-硝基苯酚的合成
将2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚(5.2g,30.0mmol)溶于48％四氟硼酸溶液(15mL)中，降温至0℃，缓慢滴 加亚硝酸钠(2.1g,30.0mmol)的水(5mL)溶液，滴完后室温搅拌1小时；反应液倒入水(100mL)中，抽滤，固体用水充分洗涤，抽滤，固体用丙酮(40mL)打浆，抽滤烘干，得到棕色固体3.5g，产率：63％，未经进一步纯化，直接投入下一步反应。
将上述固体3.5g混合于水(250mL)中，降温至0℃，加入铜粉(0.6g,9.4mmol)，慢慢滴加甲硫醇钠(2.6g,37.8mmol)的水(50mL)溶液，滴完后室温搅拌反应24小时。反应液硅藻土过滤，滤液用1M HCl调节pH值至1-2，析出大量固体，抽滤，固体用水充分洗涤，烘干得到土黄色固体5-氟-2-(甲硫基)-4-硝基苯酚3.0g，产率：79％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:202.0[M-H]-。
步骤3)5-氟-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯酚的合成
将5-氟-2-(甲硫基)-4-硝基苯酚(2.43g,12.0mmol)混合于甲醇(40mL)中，降温至0℃，缓慢滴加过氧单磺酸钾(15.5g,25.2mmol)/水(40mL)溶液，滴完后室温反应2小时；反应液用1M HCl溶液调节pH值至1-2，加入EtOAc(200mL)，分液，有机相用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到淡黄色固体5-氟-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯酚1.16g，产率：41％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:234.0[M-H]-.
步骤4)2-溴-3-氟-6-(甲磺酰基)-4-硝基苯酚的合成
将化合物5-氟-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯酚(1.16g,4.93mmol)溶解于冰乙酸(12mL)中，加入三溴化吡啶鎓(2.05g,6.41mmol)，加完后加热至45℃反应过夜。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到黄色固体2-溴-3-氟-6-(甲磺酰基)-4-硝基苯酚1.32g，产率：85％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:311.9[M-H]-。
步骤5)3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)-1-硝基苯的合成
将2-溴-3-氟-6-(甲磺酰基)-4-硝基苯酚(1.32g,4.20mmol)溶解于丙酮(15mL)中，加入碳酸钾(1.22g,8.82mmol)和硫酸二甲酯(0.58g,4.62mmol)，加热至60℃反应过夜。反应完全后反应液旋干，剩余物加入EtOAc(80mL)萃取，合并有机相，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到淡黄色固体3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)-1-硝基苯1.24g，产率：90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.0[M+H]+。
步骤6)3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯胺的合成
将化合物3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)-1-硝基苯(1.24g,3.78mmol)混合于乙醇(10mL)、水(6mL)和冰乙酸(4mL)中，加入铁粉(1.06g,18.90mmol)，加热回流反应过夜。反应完全后反应液硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入EtOAc(80mL)中，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝6:1)，得到棕色固体3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯胺1.06g，产率：94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.0[M+H]+。
步骤7)(E)-N-((3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(1.49g,11.73mmol)反应液冷却至-20℃。将3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯胺(1.06g,3.56mmol)溶解于DMF(8mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(30mL)打浆，抽滤烘干得到黄褐色固体(E)-N-((3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺1.5g，未经纯化，直 接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.0[M+H]+。
步骤8)1-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将上一步反应的粗品(E)-N-((3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(1.5g)溶解于THF(8mL)和乙醇(8mL)中，加入硫酸(3g)的水(8mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(30mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽干，固体用DCM(200mL)溶解，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到白色固体1-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮0.99g，产率：71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.0[M+H]+.
步骤9)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物1-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(393mg,1.00mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(520mg,1.50mmol)、磷酸钾(425mg,2.00mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(33mg,0.05mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝20:1)，得到淡黄色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺197mg，产率：37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),10.12(s,1H),8.17-8.03(m,2H),8.01(s,1H),7.91(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),5.75(d,J＝7.9Hz,1H),3.47(s,3H),3.45(s,3H),3.12(s,3H)ppm。
实施例15
N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)3-氟-2,6-二碘-4-硝基苯酚的合成
将3-氟-4-硝基苯酚(7.9g,50mmol)混合于冰乙酸(40mL)/乙腈(10mL)中，0℃下分批慢慢加入NIS(23.6g,105mmol)，加完后保持0℃反应4小时。反应完全后，反应液旋干，剩余物加入MTBE(200mL)，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到淡黄色固体3-氟-2,6-二碘-4-硝基苯酚18.0g，产率：88％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:407.7[M-H]-。
步骤2)2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基-1-硝基苯的合成
将化合物3-氟-2,6-二碘-4-硝基苯酚(18.0g,44.0mmol)溶解于丙酮(50mL)中，加入碳酸钾(12.8g,92.4mmol)和硫酸二甲酯(5.8g,46.2mmol)，加热至60℃反应过夜。反应完全后反应液旋干，剩余物加入水(100mL)，用PE(200mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE)，得到淡黄色油状物2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基-1-硝基苯16.9g，产率：91％。
步骤3)2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯胺的合成
将化合物2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基-1-硝基苯(16.9g,40.0mmol)混合于乙醇(100mL)、水(65mL)和冰乙酸(35mL)中，加入铁粉(11.2g,20.0mmol)，加热回流反应。反应液加入EtOAc 100mL)，充分搅拌后用硅藻土过滤，滤液旋干，剩余物加入水(100mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到红棕色油状物2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯胺14.1g，产率：90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.7[M+H]+。
步骤4).(E)-N-((2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(估算为15.1g,118.4mmol)反应液冷却至-20℃。将2- 氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯胺(14.1g,35.9mmol)溶解于DMF(30mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(400mL)打浆，抽滤烘干得到土黄色固体(E)-N-((2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺18.3g，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:520.8[M+H]+。
步骤5)1-(2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将上一步反应的粗品(E)-N-((2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(18.3g)溶解于THF(100mL)和乙醇(100mL)中，加入硫酸(40g)的水(100mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(500mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽干，固体用DCM(400mL)溶解，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体1-(2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮12.6g，产率：72％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:486.7[M-H]-。
步骤6)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-碘-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物1-(2-氟-3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.44g,5.0mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(1.74g,5.0mmol)、磷酸钾(2.12g,10.0mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(163mg,0.25mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(40mL/10mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(120mL)稀释，用水(40mL×2)洗涤，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到白色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-碘-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺1.83g，产率：63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.9[M+H]+。
步骤7)N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将化合物N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-碘-6-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(581mg,1.00mmol)、CuI(19mg,0.1mmol)，PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)混合于THF(10mL)中，N2保护，加入三乙胺(2mL)，慢慢滴加三甲基硅乙炔(565uL,4.00mmol)，加完后加热至50℃反应过夜。反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，反相制备柱分离纯化得到白色固体N-(6-(3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺237mg，产率：43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),10.07(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.94(s,1H),7.75(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.10(s,3H),0.26(s,9H)ppm。
实施例16
2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
合成路线:
合成步骤：
步骤1)2-(2-(乙氧羰基-氧基)-4-氟苯基)乙酸-碳酸乙酯-酸酐的合成
将2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸(170mg,1.0mmol)溶于甲基叔丁基醚(5mL)中，降温至-5℃，加入三乙胺(243mg,2.4mmol)，缓慢滴加氯甲酸乙酯(239mg,2.2mmol)，滴完后升至室温反应2小时；向反应中 加入水(10mL)，MTBE(20mL)，分液，有机相依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物2-(2-(乙氧羰基-氧基)-4-氟苯基)乙酸-碳酸乙酯-酸酐304mg，产率97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.1[M+H]+。
步骤2)2-(2-(乙氧羰基-氧基)-4-氟-5-硝基苯基)乙酸-碳酸乙酯-酸酐的合成
将2-(2-(乙氧羰基-氧基)-4-氟苯基)乙酸-碳酸乙酯-酸酐(314mg,1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(66mg,1.05mmol,)/硫酸(392mg,4.0mmol)混酸溶液，滴完后继续反应1小时；反应倒入冰中，加入EtOAc(50mL)，搅拌20min，分液，有机相依次用水(20mLx2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物2-(2-(乙氧羰基-氧基)-4-氟-5-硝基苯基)乙酸-碳酸乙酯-酸酐的合成359mg，产率100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:360.1[M+H]+。
步骤3)2-(4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酸的合成
将2-(2-(乙氧羰基-氧基)-4-氟-5-硝基苯基)乙酸-碳酸乙酯-酸酐(359mg,1.0mmol)加到氢氧化钠(96mg,2.4mmol)水(30mL)溶液中，加完后继续室温反应5小时；反应液用浓盐酸调PH至3左右，用EtOAc(50mL)萃取，分液，有机相依次用水(10mL)洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得到黄色固体2-(4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酸163mg，产率76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216.0[M+H]+。
步骤4)2-(3-溴-4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酸的合成
将2-(4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酸(215mg,1.0mmol)溶于冰乙酸(5mL)中，加入三溴化吡啶鎓(415mg,1.3mmol)，55℃条件下搅拌5小时。反应液旋干，剩余物加入EtOAc(30mL)，依次用水(10mL)洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得到淡黄色固体2-(3-溴-4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酸247mg，产率84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.0[M+H]+。
步骤5)2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸甲酯的合成
称2-(3-溴-4-氟-2-羟基-5-硝基苯基)乙酸(294mg,1.0mmol)，碳酸钾(690mg,5.0mmol)混合于丙酮(15mL)中，向其中加入硫酸二甲酯(277mg,2.2mmol)，在60℃条件下反应5小时。降至室温，加入水(5mL),把大部分丙酮旋掉，加入EtOAc(30mL)，水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE),得到黄色固体2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸甲酯293mg，产率91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.0[M+H]+。
步骤6)2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(322mg,1.0mmol)溶于无水THF(20mL)和HMPA(2mL)中，N2保护，加入碘甲烷(710mg,5mmol)，降温至-40℃，加入叔丁醇钾(336mg,3.0mmol)，继续反应0.5小时，用1M盐酸调PH至1，EtOAc(20mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝9:1)，得到黄色油状物2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯311mg，产率89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0[M+H]+。
步骤7)2-(4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)-5-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将2-(3-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(350mg，1.0mmol),N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(364mg,1.05mmol)，四三苯基磷钯(28mg，0.025mmol)，碳酸钾(345mg，2.5mmol)混合于DME(20mL)和水(5mL)，N2保护，升温至90℃反应7小时。反应降 至室温，旋出溶剂DME，乙酸乙酯萃取(50mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到灰色固体2-(4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)-5-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯406mg，产率83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1[M+H]+。
步骤8)2-(5-氨基-4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将2-(4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)-5-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(490mg,1.0mmol)，Fe(280mg,5.0mmol)，冰乙酸(20mL)，并向其中加入乙醇(20mL)，加完后升温至在80℃条件反应6小时。反应降至室温，反应液过滤，滤液旋干，剩余物加入EtOAc(50mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到深褐色固体2-(5-氨基-4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯370mg，产率81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.2[M+H]+。
步骤9)(E)-(4-氟-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)脲)-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(估算为419mg,3.3mmol)反应液冷却至-20℃，保持N2保护，2-(5-氨基-4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(460mg,1.0mmol)溶解于无水DMF(3mL)中缓慢滴加至上述体系中，滴完后搅拌30min移至室温反应；反应液尽可能旋干，剩余物加入DCM(40mL)，依次水(15mLx3)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到灰色固体(E)-(4-氟-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)脲)-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯481mg，产率82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:588.2[M+H]+。
步骤10)2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将(E)-(4-氟-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)脲)-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(587mg,1.0mmol)溶解于THF(60mL)和乙醇(60mL)中，加入硫酸(1.5g)的水(60mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入DCM(50mL)，依次用水(20mLx2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-甲氧基-3-(6-(甲磺酰胺)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯500mg，产率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),10.07(s,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,2H),7.95(s,1H),7.76(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.70(dd,J＝7.9Hz,1H),3.51(s,3H),3.16(s,3H),2.93(s,3H),1.56(s,6H)ppm。
实施例17
(E)-N'-(5-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲磺酰肼
合成路线：
合成步骤：
步骤1)1-(5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-(1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(530mg,1.43mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(464mg,1.71mmol),磷酸钾(637mg,2.86mmol),二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(49mg,0.07mmol,CAS:95408-45-0)混合于THF/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应液用EtOAc(40mL)稀释，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体1-(5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-(1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮206mg，产率34％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:419.7[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),7.77(dd,J＝11.1,7.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.54-7.45(m,2H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),3.24(s,3H),3.23-3.15(m,2H),2.75-2.67(m,2H),1.39(s,9H)ppm。步骤2)(E)-N'-(5-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲磺酰肼的合成
将1-(5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-(1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(140mg,0.33mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸甲磺酰肼(73mg,0.50mmol)，加热回流反应。反应液用DCM(80mL)稀释，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝30:1)，得到白色固体(E)-N'-(5-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲磺酰肼159mg，产率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(s,1H),9.98(s,1H),7.76(dd,J＝11.7,8.0Hz,2H),7.50–7.41(m,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),5.73–5.66(m,1H),3.24(s,3H),3.18–3.02(m,5H),2.87(d,J＝5.8Hz,2H), 1.39(s,9H)ppm。
实施例18
N-((5-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺
合成路线:
合成步骤：
步骤1)5-溴-1-(硝甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
将5-溴茚酮(211mg,1.0mmol),NaI(225mg,1.5mmol)混合于MeOH(5mL)中，冰浴冷却，缓慢滴加硝基甲烷(0.1mL,1.05mmol)，滴完后移至室温反应1小时。往反应中加入EtOAc(80mL)，依次用水(20mL)、硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝4:1)，得到淡红色油状物5-溴-1-(硝甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇200mg，产率74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.0[M+H]+。
步骤2)5-溴-1-氟-1-(硝甲基)-2,3-二氢-1H-茚的合成
将5-溴-1-(硝甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(200mg,0.74mmol)溶于DCM(10mL)中，降温至0℃，加入BAST(180mg,0.8mmol)，加完继续反应过夜。往反应中加入EtOAc(80mL)，依次用水(25mLx2)、饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)， 得到淡黄色油状物5-溴-1-氟-1-(硝甲基)-2,3-二氢-1H-茚130mg，产率65％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.0[M+H]+。
步骤3)(5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲胺的合成
将5-溴-1-氟-1-(硝甲基)-2,3-二氢-1H-茚(130mg,0.47mmol)、铁粉(105mg,1.9mmol)混合于EtOH/AcOH(2mL/2mL)中，加热至80℃反应5小时；旋掉大部分溶剂，剩余物加入EtOAc(20mL)，用水(10mLx2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到深褐色油状物(5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲胺104mg，产率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.0[M+H]+。
步骤4)N-((5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将(5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲胺(104mg,0.43mol)、吡啶(75mg,0.95mol)加入DCM(5mL)中，0℃条件下，滴加甲磺酰氯(59mg，0.52mmol)，滴加完毕后，低温搅拌反应2小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，加入EtOAc(20mL)，分液，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体N-((5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺132mg。产率96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.0[M+H]+。
步骤5)N-((1-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将N-((5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺(132mg，0.41mmol)，联硼酸频那醇酯(109mg，0.43mmol)，醋酸钾(100mg，1.03mmol)，二氯二三苯基膦钯(7mg，0.01mmol)混合于乙二醇二甲醚(5mL)，氮气保护升温至90℃反应6小时；旋出溶剂乙二醇二甲醚，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，抽滤得到黄色固体N-((1-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺128mg，收率85％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:368.2[M-H]-。
步骤6)N-((5-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将N-((1-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺(365mg,0.95mmol)、1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(362mg,1.05mmol)、K3PO4(403mg,1.9mmol)、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(30mg,0.05mmol,CAS:95408-45-0)和DME/H2O(8mL/2mL)加到反应瓶中，N2保护，加热至90℃反应过夜。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(50mL)，依次用水(20mLx2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到白色固体N-((5-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲磺酰胺225mg，产率43％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:532.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.47(d,J＝21.8Hz,1H),9.24(s,1H),7.83(d,J＝9.9Hz,1H),7.78(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.54(d,J＝2.9Hz,1H),7.41(d,J＝14.8Hz,1H),5.80(d,J＝21.8Hz,1H),4.79(s,1H),4.39(dd,J＝50.4,24.7Hz,1H),4.04–3.82(m,4H),3.16(qt,J＝24.8,14.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.17(dddt,J＝127.5,50.4,24.7,14.0Hz,2H),1.40(s,9H)ppm.
实施例19
N-((6-(3-(叔丁基)-2-氯-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺
合成路线:
合成步骤：
步骤1)6-溴-3-(氯甲基)苯并噻吩的合成
将6-溴苯并噻吩(484mg,2.27mmol)溶于苯(0.2mL)溶液中，加入甲醛水溶液(1mL)和浓盐酸(1mL)，通入HCl气体，加热至70℃反应1小时。往反应中加入EtOAc(40mL)，依次用水(20mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM)，得到白色固体6-溴-3-(氯甲基)苯并噻吩490mg，产率82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.9[M+H]+。
步骤2)N-((6-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将6-溴-3-(氯甲基)苯并噻吩(100mg,0.382mmol)、N-甲基甲烷磺胺(45.9mg,0.421mmol)和碳酸钾(127mg,0.918mmol)混合于DMAC(5mL)中，加热至80℃反应11小时。往反应中加入EtOAc(40mL)，依次用水(25mLx2)、饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色固体N-((6-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺128mg，产率100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.0[M+H]+。
步骤3)N-甲基-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将N-((6-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(132mg,0.4mmol)，联硼酸频那醇酯(105mg,0.41mmol)，醋酸钾(98mg,1.0mmol)，二氯二三苯基膦钯(7mg,0.01mmol)混合于乙二醇二甲醚(5mL)，氮气保护升温至90℃反应6小时；旋出溶剂乙二醇二甲醚，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，抽 滤得到黄色固体N-甲基-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺128mg，收率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+。
步骤4)N-((6-(3-(叔丁基)-2-氯-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
将N-甲基-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺(365mg,0.97mmol)、1-(3-溴-5-(叔丁基)-4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(389mg,1.02mmol)、K3PO4(411mg,1.94mmol)、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(65mg,0.1mmol,CAS:95408-45-0)和DME/H2O(8mL/2mL)加到反应瓶中，N2保护，加热至90℃反应过夜。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(50mL)，依次用水(20mLx2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1，得到白色固体N-((6-(3-(叔丁基)-2-氯-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺160mg，产率30％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:550.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.47(d,J＝21.8Hz,1H),9.25(s,1H),8.27(d,J＝3.1Hz,1H),8.16(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(d,J＝15.0Hz,1H),7.77(d,J＝10.1Hz,1H),7.35(s,1H),5.81(d,J＝21.8Hz,1H),4.92(d,J＝133.9Hz,2H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),1.35(s,9H)ppm。
实施例20
N-((6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺
合成路线:
合成步骤：
步骤1)6-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃的合成
将6-溴苯并呋喃(484mg,2.27mmol)溶于苯(0.2mL)溶液中，加入甲醛水溶液(1mL)和浓盐酸(1mL)，通入HCl气体，加热至70℃反应1小时。往反应中加入EtOAc(40mL)，依次用水(20mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM)，得到白色固体6-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃490mg，产率82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.9[M+H]+。
步骤2)N-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将6-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(245mg,1mmol)、甲烷磺胺(99mg,1.05mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)混合于DMAC(10mL)中，加热至80℃反应11小时。往反应中加入EtOAc(50mL)，依次用水(25mLx2)、饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色固体N-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺305mg，定量反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.0[M+H]+。
步骤3)N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将N-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺(304mg,1mmol)，联硼酸频那醇酯(266mg,1.05mmol)，醋酸钾(245mg,2.5mmol)，二氯二三苯基膦钯(17mg,0.025mmol)混合于乙二醇二甲醚(10mL)，氮气保护升温至90℃反应6小时；旋出溶剂乙二醇二甲醚，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，抽滤得到黄色固体N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺315mg，收率90％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:350.1[M-H]-。
步骤4)N-((6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(371mg,1mmol)、N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺(369mg,1.05mmol)、K3PO4(530mg,2.5mmol)、二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(65mg,0.1mmol,CAS:95408-45-0)和DME/H2O(16mL/4mL)加到反应瓶中，N2保护，加热至90℃反应过夜。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(100mL)，依次用水(40mLx2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc (V:V)＝1:1)，得到白色固体N-((6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲磺酰胺237mg，产率46％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:516.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.44(d,J＝21.8Hz,1H),9.23(s,1H),7.83(t,J＝5.0Hz,2H),7.78(dd,J＝9.0,6.0Hz,2H),7.57(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),5.81(d,J＝21.8Hz,1H),5.36(s,1H),3.92(s,3H),3.48(s,2H),2.90(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
实施例21
N-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N：-(6-溴喹啉-2-基)甲磺酰胺的合成
将6-溴-2-氨基喹啉(223mg,1mol)、吡啶(171mg,2.2mol)加入四氢呋喃(5mL)中，0℃条件下，滴加甲磺酰氯(137mg，1.2mol)，滴完后继续反应2小时，向反应液中加水(10mL)淬灭反应，加入EtOAc(20mL)，分液，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粉红色固体N-(6-溴喹啉-2-基)甲磺酰胺286mg，产率95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.0[M+H]+。
步骤2)N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)喹啉-2-基)甲磺酰胺的合成
将N-(6-溴喹啉-2-基)甲磺酰胺(301mg,1mmol)，联硼酸频那醇酯(266mg,1.05mmol)，醋酸钾(245mg,2.5mmol)，二氯二三苯基膦钯(17mg,0.025mmol)混合于乙二醇二甲醚(10mL)，氮气保护升温至90℃反应6小时；旋出溶剂乙二醇二甲醚，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，抽滤得到黄色固体 N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)喹啉-2-基)甲磺酰胺292mg，收率84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1[M+H]+。
步骤3)N-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(371mg,1mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)喹啉-2-基)甲磺酰胺(365mg,1.05mmol)、K3PO4(530mg,2.5mmol)、二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(65mg,0.1mmol,CAS:95408-45-0)和DME/H2O(16mL/4mL)加到反应瓶中，N2保护，加热至90℃反应过夜。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(100mL)，依次用水(40mLx2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到白色固体N-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲磺酰胺215mg，产率42％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.48(d,J＝21.8Hz,1H),9.25(s,1H),8.23(d,J＝14.8Hz,1H),8.13(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.88(t,J＝3.0Hz,1H),7.83(d,J＝10.1Hz,1H),7.59(d,J＝15.0Hz,1H),7.48(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),6.53(s,1H),5.81(d,J＝21.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.95(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
实施例22
N-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯的合成
将NaOH(96mg,2.4mmol)溶于水(10mL)加到反应瓶中，降温至5℃，加入6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(178mg,1.0mmol)，加完后控温5℃-10℃，滴加(Boc)2O(218mg,1.05mmol)，滴完后升至室温反应过夜；反应体系加入50％的硫酸氢钠溶液调节pH，反应液由浑浊变澄清(产生大量气体)，继续加入50％硫酸氢钠溶液至有固体产生，测量PH＝2-3，旋蒸，过滤，水洗，烘干得到白色固体6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯265mg，产率96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:179.1[M+H-Boc]+。
步骤2)6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯的合成
将6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯(278mg,1mmol)、铁粉(224mg,4mmol)混合于EtOH/AcOH(4mL/4mL)中，加热至80℃反应5小时；旋掉大部分溶剂，剩余物加入EtOAc(20mL)，依次用水(10mLx2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到深褐色油状物6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯228mg，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:149.1[M+H-Boc]+。
步骤3)6-(甲磺酰胺)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯的合成
将6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯(248mg,1mol)、吡啶(176mg,2.2mol)加入DCM(10mL)中，0℃条件下，滴加甲磺酰氯(138mg,1.2mol)，滴加完毕后，低温搅拌反应2小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，加入EtOAc(20mL)，分液，依次用水、洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体6-(甲磺酰胺)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯326mg，产率100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.1[M+H-Boc]+。
步骤4)N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺的合成
将6-(甲磺酰胺)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酸叔丁酯(326mg,1mmol)溶于DCM(4mL)中，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，滴完后常温下搅拌8小时，。旋干溶剂，加乙酸乙酯混悬后，过滤得淡黄色粉末状固体，加入NaHCO3水溶液调PH至8左右，过滤，水洗，烘干，得到白色固体N-(1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)甲磺酰胺187mg，产率83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.1[M+H]+。
步骤5)N-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺的合成
将1-(5-(叔丁基)-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(418mg,1.0mmol)、N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺(238mg,1.05mmol)、KOH(140mg,2.5mmol)、乙酸镉二水合物(13mg,0.05mmol)和乙二醇/DMSO(10mL/10mL)加到反应瓶中，N2保护，加热至85℃反应过夜。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(50mL)，依次用水(20mLx4)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到白色固体N-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺118.6mg，产率23％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.38(d,J＝21.8Hz,1H),9.27(s,1H),7.25(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.14(d,J＝15.0Hz,1H),7.07(d,J＝10.1Hz,1H),6.84(d,J＝3.0Hz,1H),5.92(s,1H),5.80(d,J＝21.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.59(s,1H),4.01(t,J＝11.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.77(t,J＝11.5Hz,1H),3.22(s,3H),3.09(t,J＝11.5Hz,2H),1.40(s,9H)ppm。
实施例23
N-(3-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)异喹啉-7-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)3-氨基-7-硝基异喹啉-4-羧酸乙酯的合成
将3-氨基-3-亚氨基丙酸乙酯(130mg,1.0mmol)溶于DMF(5mL)中，加热至50℃搅拌1小时，2-氟-5-硝基苯甲醛(186mg,1.1mmol)溶于MeCN(5mL)加到上述体系中，继续反应1小时；反应液旋干，剩余物加入EtOAc(40mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得到无色油状物3-氨基-7-硝基异喹啉-4-羧酸乙酯99mg，产率38％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.0[M+H]+。
步骤2)3-氨基-7-硝基异喹啉-4-甲酸的合成
将3-氨基-7-硝基异喹啉-4-羧酸乙酯(261mg,1.0mmol)混合于水(10mL)中，加入氢氧化钠(120mg,3.0mmol)，加完后升温至50℃反应；反应液用2N盐酸调pH至6左右，用EtOAc(50mL)萃取，分液，有机相继续用水(20mL)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到黄色固体3-氨基-7-硝基异喹啉-4-甲酸200mg，产率86％；
MS(ESI,pos.ion)m/z:234.0[M+H]+。
步骤3)3-氨基-7-硝基异喹啉的合成
将3-氨基-7-硝基异喹啉-4-甲酸(233mg,1.0mmol)、氧化银(6.2mg,0.05mmol)、醋酸钾(15mg,0.15mmol)混合于DME(5mL)中，N2保护，加热至130℃反应；反应降至室温，加入水(20mL)，用PE(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx3)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得到黄色油状物3-氨基-7-硝基异喹啉134mg，产率71％；
MS(ESI,pos.ion)m/z:190.0[M+H]+。
步骤4)3-溴-7-硝基异喹啉的合成
将3-氨基-7-硝基异喹啉(189mg,1.0mmol)混合于水(1mL)中，冰浴冷却，慢慢滴加浓盐酸(1mL)，慢慢产生土黄色固体。将亚硝酸钠(69mg,1.0mmol)溶解于水(1mL)中，慢慢滴加到上述反应液中，滴完后保持冰浴反应30分钟。将碘化钾(298mg,2.5mmol)溶解于水(1mL)中，慢慢滴加到上述体系中，滴完后保持冰浴反应30分钟。反应液加入EtOAc(50mL)，依次用水(20mL×2)、硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE)，得到无色油状物3-溴-7-硝基异喹啉197mg，产率：78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.0[M+H]+。
步骤5)3-溴-7-氨基异喹啉的合成
将3-溴-7-硝基异喹啉(253mg,1.0mmol)、Fe(280mg,5.0mmol)混合于EtOH(5mL)/AcOH(5mL)中，加热至80℃回流反应3小时。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(40mL)溶解，依次用水(20mLx2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到黄色固体3-溴-7-氨基异喹啉209mg，产率94％；
MS(ESI,pos.ion)m/z:223.0[M+H]+。
步骤6)N-(3-溴异喹啉-7-基)甲磺酰胺的合成
将3-溴-7-氨基异喹啉(223mg,1.0mmol)溶于DCM(5mL)中，加入吡啶(158mg,2.0mmol)，降温至2℃，滴加甲基磺酰氯(126mg,1.1mmol)，滴完后继续反应2-3小时。反应液旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体N-(3-溴异喹啉-7-基)甲磺酰胺262mg，产率87％；
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.0[M+H]+。
步骤7)N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)异喹啉-7-基)甲磺酰胺的合成
将N-(3-溴异喹啉-7-基)甲磺酰胺(301mg,1.0mmol)，联硼酸频那醇酯(267mg,1.05mmol)，醋酸钾(245mg,2.5mmol)，二氯二三苯基膦钯(18mg,0.025mmol)混合于乙二醇二甲醚(10mL)，N2保护，升温至90℃反应；反应降至室温，旋出大部分DME，乙酸乙酯萃取(50mL)，依次用水(20mL)、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)异喹啉-7-基)甲磺酰胺254mg，产率73％；
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1[M+H]+。
步骤8)N-(3-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)异喹啉-7-基)甲磺酰胺的合成
将化合物1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(371mg,1.0mmol)，N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)异喹啉-7-基)甲磺酰胺(365mg,1.05mmol)，磷酸钾(530mg,2.5mmol,)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(65.2mg,0.1mmol)混合于DME/水(8mL/2mL)中，氮气保护，加热回流反应3小时。反应液冷却至室温，加入EtOAc(80mL)，用水(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到白色固体N-(3-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)异喹啉-7-基)甲磺酰胺266mg，产率53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.44(d,J＝21.8Hz,1H),9.39(d,J＝2.8Hz,1H),9.20(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(d,J＝10.1Hz,1H),7.24(ddd,J＝10.3,7.2,2.9Hz,2H),7.14(dd,J＝14.7,3.0Hz,1H),5.80(d,J＝21.8Hz,1H),5.62(s,1H),3.92(s,3H),3.22(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
实施例24
(Z)-N-(4-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢吡啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲磺酰胺
合成路线:
合成步骤：
步骤1)(羟：基(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基)磷酸二乙酯的合成：
将N-(4-甲酰苯基)甲磺酰胺(2g,10mmol)和二乙基磷酸酯(1.4g,10mmol)混合，将甲醇钠的甲醇溶液(0.5mL,0.25mmol)加入上述混合液中，室温反应12小时。反应液用二氯甲烷(20mL)萃取，用饱和氯化铵(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得灰色油状物(羟基(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基)磷酸二乙酯2.9g，产率87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.3[M+H]+。
步骤2)(氟(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基)磷酸二乙酯的合成：
将(羟基(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基)磷酸二乙酯(2g,5.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，滴加(二乙基氨基)三氟化硫(2.5mL,18.9mmol)，室温反应18小时。加入饱和磷酸二氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL) 萃取，有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE:EtOAc(V:V)＝15:1)，得无色油状物(氟(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基)磷酸二乙酯0.88g，产率44％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.2[M+H]+。
步骤3)3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基苯甲酸甲酯的合成：
将2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(17g,100mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入浓硫酸(30g,306mmol)，-5℃条件下，滴加叔丁醇(22.2g,300mmol)，保温反应4小时。加水(100mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(300mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得褐色油状物3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基苯甲酸甲酯19.2g，产率85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.2[M+H]+。
步骤4)3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(17g,75.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，-2℃条件下，滴加浓硝酸(5.13g,79mmol)的浓硫酸(20mL)溶液，保持此温度反应2小时。加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(300mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝30:1)，得无色油状物3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯16.4g，产率80.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.3[M+H]+。
步骤5)3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将3-(叔丁基)-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(15g,55.3mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入碳酸钾(22.7g,166mmol)、碘甲烷(8.6g，60.8mmol)，回流反应2小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深黄色油状物3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯15.2g，产率96.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.2[M+H]+。
步骤6)3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯的合成：
将3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(14g,49mmol)、铁粉(11.2g,200mmol)、冰乙酸(30mL)、乙醇(500mL)混合在一起，回流反应10小时。硅藻土过滤，旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(500mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得黄色油状物3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯8.6g，产率68.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.2[M+H]+。
步骤7)3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(8g,31.3mmol)溶于甲苯(150mL)中，加入丙烯酸(0.36g,5mmol)，100℃反应过夜，蒸出溶剂得红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(10mL)，加入尿素(8.25g,137.2mmol)和冰乙酸(200mL)混合在一起，加热至120℃回流反应6小时。蒸出溶剂，剩余物加DCM(200mL)，用水(30mL×2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得灰色固体3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯8.15g，产率74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353.4[M+H]+。
步骤8)3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸的合成：
将3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(6g,17mmol)、甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)均匀混合在一起，加入氢氧化钠水溶液(2.0M,80mL)，室温反应12小时。蒸出溶剂，加入盐酸(1.0M,100mL)，真空浓缩混合物。向混合物中加入盐酸(12M,100mL)，用二氯甲烷(300mL) 萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得灰白色固体3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸4.94g，产率86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.3[M+H]+。
步骤9)3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲醛的合成：
将3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸(4.26g,12.6mmol)和亚硫酰氯(6.07g,51mmol)混合，回流反应2小时。真空浓缩，将浓缩产物溶解于四氢呋喃(100mL)中，-78℃条件下，缓慢加入LiAl(OtBu)3(1M,28mL)，保温反应2小时。加盐酸(1M,20mL)淬灭反应，缓慢升温至常温，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得淡黄色固体3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲醛3.73g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.2[M+H]+。
步骤10)(Z)-N-(4-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢吡啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲醛(0.77g,2.4mmol)、(氟(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基)磷酸二乙酯(0.68g,2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入叔丁醇钾(0.45g,4mmol)，室温反应2小时。加盐酸(1M,25mL)，搅拌30分钟，加二氯甲烷(50mL)，分离有机层。无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝4:1)，得白色固体(Z)-N-(4-(2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢吡啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲磺酰胺0.76g，产率75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H)，10.08(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝2.6,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,1H),6.64(d,J＝40.4Hz,1H),3.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.06(s,3H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),1.41(s,9H)ppm。
实施例25
(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N-(4-碘苯基)甲基磺酰胺的合成：
将对碘苯胺(2.19g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.87g，11mmol)，0℃滴加甲磺酰氯(1.21g,11mmol)，加完后保温反应2小时。加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机层用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得灰色固体N-(4-碘苯基)甲基磺酰胺2.75g，收率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.1[M+H]+。
步骤2)N-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-碘苯基)甲基磺酰胺(2.5g,8.4mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，40℃条件下，加入(三甲基硅基)乙炔(0.872g,8.9mmol)，加完后65℃反应4小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝15:1)，得到黄色固体N-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺2.0g，产率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]+。
步骤3)N-(4-乙炔基)苯基甲磺酰胺的合成：
将N-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(1.8g,6.7mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(2.7g,20mmol)，室温反应4小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到灰色固体N-(4-乙炔基)甲磺酰胺合成1.15g，产率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:196.2[M+H]+。
步骤4)N-(4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将1-(叔丁基)-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(2.36g,6.7mmol)、N-(4-乙炔基)甲磺酰胺(1.3g,6.7 mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，65℃反应3小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得黄色固体N-(4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺1.26g，产率45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.3[M+H]+。
步骤5)N-(4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.92g,2.2mmol)、铁粉(0.56g,10mmol)、冰乙酸(10mL)、乙醇(30mL)混合在一起，回流反应10小时。冷至室温，硅藻土过滤，旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得灰色固体N-(4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺0.71g，产率83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:391.2[M+H]+。
步骤6)N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.62g,1.6mmol)溶解于甲苯(20mL)中，加入丙烯酸(0.36g,5mmol)，100℃反应过夜，蒸出溶剂得红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(10mL)，加入尿素(0.3g,5mmol)，加热至120℃回流反应6小时。蒸出溶剂，剩余物加DCM(50mL)，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得白色固体N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺0.41g，产率53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.3[M+H]+。
步骤7)(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.4g,0.82mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.5mg,0.012mmol)、DMAC(10mL)和水(0.5mL)混合在一起，N2保护升温至70℃，Et3SiH(0.3mL,1.8mmol)溶于DMAC(2mL)缓慢滴加至上述体系中(约2小时)，滴完后保温反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)，用水(15mL×2)、饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相HPLC制备，得到白色固体(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基乙烯基)苯基)甲磺酰胺0.18g，产率45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.82(s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝16.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝16.5Hz,1H),3.79(t,J＝6.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.01(s,3H),2.71(t,J＝6.9Hz,2H),1.41(s,9H)ppm。
实施例26
(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
合成步骤:
步骤1)N-(2-甲氧基-4-碘苯基)甲基磺酰胺的合成：
将2-甲氧基-4-碘苯胺(2.5g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.87g,11mmol)，0℃滴加甲磺酰氯(1.21g,11mmol)，滴完后继续反应2小时。加水(20mL)淬灭反应，加二氯甲烷(150mL)萃取，有机层用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得灰色固体N-(2-甲氧基-4-碘苯基)甲基磺酰胺3.0g，产率91.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.2[M+H]+。
步骤2)N-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(2-甲氧基-4-碘苯基)甲基磺酰胺(2.8g,8.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，40℃条件下，加入(三甲基硅基)乙炔(0.872g,8.9mmol)，加完后65℃反应4小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得黄色固体N-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺2.6g，产率87.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.3[M+H]+。
步骤3)N-(2-甲氧基-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺的合成：
将N-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(2.4g,8.08mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(3.32g,24.2mmol)，室温反应4小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得黄色固体N-(2-甲氧基-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺1.6g，产率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:226.2[M+H]+。
步骤4)N-(2-甲氧基-4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(2-甲氧基-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺(2.36g,6.7mmol)、1-(叔丁基)-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(1.5g,6.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，65℃反应3小时；蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝6:1)，得黄色固体N-(2-甲氧基-4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺1.45g，产率48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+。
步骤5)N-(2-甲氧基-4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(2-甲氧基-4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.99g,2.2mmol)、铁粉(0.56g,10mmol)、冰乙酸(10mL)、乙醇(30mL)混合在一起，回流反应10小时。硅藻土过滤，旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得灰色固体N-(2-甲氧基-4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺0.78g，产率84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.3[M+H]+。
步骤6)N-(2-甲氧基-4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(2-甲氧基-4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.673g,1.6mmol)溶解于甲苯(20mL)中，加入丙烯酸(0.36g,5mmol)，100℃反应过夜，蒸出溶剂得红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(10mL)，加入尿素(0.3g,5mmol)，加热至120℃回流反应6小时。蒸出溶剂，剩余物加DCM(50mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得白色固体N-(2-甲氧基-4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺0.43g，产率52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.2[M+H]+。
步骤7)(E)-N-(2-甲氧基-4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(2-甲氧基-4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.4g,0.77mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.5mg,0.012mmol)、DMAC(10mL)和水(0.5mL)混合在一起，N2保护升温至70℃，Et3SiH(0.3mL,1.8mmol)溶于DMAC(2mL)缓慢滴加至上述体系中(约2小时滴完)，滴完后保温反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)，用水(15mL×2)、饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，送制备，得到白色固体(E)-N-(2-甲氧基-4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基乙烯基)苯基)甲磺酰胺0.17g，产率44％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:520.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),9.83(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz, 1H),7.27(d,J＝16.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝16.5Hz,1H),3.79(t,J＝6.7Hz,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.01(s,3H),2.71(t,J＝6.5Hz,2H),1.37(s,9H)ppm。
实施例27
N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2–甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)6-(叔丁基)-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚的合成
将6-(叔丁基)-3-氟-4-硝基苯酚(11g,51.6mmol)、氯化碘(17g,103mmol)混合于醋酸(100mL)中，室温反应；往反应中加入水(300mL)，搅拌30分钟，过滤，固体用水(100mL)洗涤，烘干，得到红色固体 6-(叔丁基)-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚17g，产率97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.9[M+H]+。
步骤2)1-(叔丁基)-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成
将6-(叔丁基)-3-氟-2-碘-4-硝基苯酚(5g,14.7mmol)、碘甲烷(1.9mL,29.4mmol)、碳酸钾(5.1g,36.8mmol)混合于丙酮(50mL)中，加热至60℃反应过夜；反应将至室温，旋掉大部分丙酮，剩余物加入EtOAc(50mL)，用水(20mL)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE)，得到无色油状物1-(叔丁基)-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯3.5g，产率67％。
步骤3)N-(4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成
将1-(叔丁基)-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(13g,36.8mmol)、N-(4-乙炔基苯基)甲磺酰胺(14.4g,73.6mmol)、二氯二三苯基膦钯(1.3g,1.84mmol)、碘化亚铜(0.7g,3.68mmol)混合于Et3N/THF(200mL/200mL)中，N2保护，加热至65℃反应；反应液旋干，剩余物加入EtOAc(300mL)，依次用水(100mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到黄色固体N-(4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-小基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺10.5g，产率68％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:419.1[M-H]-。
步骤4)N-(4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成
将N-(4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(420mg,1.0mmol)、Fe(280mg,5.0mmol)混合于EtOH(5mL)/AcOH(5mL)中，加热至80℃回流反应3小时。反应降至室温，旋干，剩余物加入EtOAc(50mL)溶解，用水(20mLx2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到黄色固体N-(4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺366mg，产率94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.9[M+H]+。
步骤5)(E)-N-((5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-((4-(甲磺酰胺基)苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(估算为20.2g,159.0mmol)反应液冷却至-20℃，N2保护，N-(4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(20g,48.2mmol)溶解于无水DMF(60mL)中缓慢滴加至上述体系中，滴完后搅拌30分钟移至室温反应；反应液尽可能旋干，剩余物加入水(400mL)打浆，抽滤抽干得到黄色固体，再用乙醇(200mL)打浆，抽滤，固体用乙醇(30mL)洗涤，旋干，得到淡黄色固体(E)-N-((5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-((4-(甲磺酰胺基)苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺12.6g，产率48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.8[M+H]+。
步骤6)N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2–甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成
将(E)-N-((5-(叔丁基)-2-氟-4-甲氧基-3-((4-(甲磺酰胺基)苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(12.6g,24.4mmol)溶解于THF(100mL)和乙醇(100mL)中，加入2N硫酸(120mL)，加热至80℃搅拌回流反应过夜；反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(1000mL)，室温搅拌打浆，过滤，固体用水洗涤，抽干，得到米黄色固体，该固体加入甲醇(50mL)，室温打浆4小时，抽滤，抽干得到白色固体N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2–甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺9.5g，产率80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.55(s,1H),10.14(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.5 Hz,2H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.71(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),4.14(s,3H),3.07(s,3H),1.36(s,9H)ppm。
实施例28
(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)(：E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成
将N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2–甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(280mg,0.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(30mg,0.03mmol)混合于DMAC/H2O(10mL/0.5mL)中，N2保护升温至70℃，Et3SiH(0.2mL,1.2mmol)溶于DMAC(2mL)缓慢滴加至上述体系中(约2小时)，滴完后保持70℃反应过夜；往反应中加入EtOAc(100mL)，用水(30mLx2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到白色固体(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺180mg，产率64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(s,1H),9.88(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),7.06-6.98(m,1H),5.70(d,J＝7.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.02(s,3H),1.38(s,9H)ppm。
实施例29
(E)-2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙基)-5-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯
合成路线:
合成步骤:
步骤1)2-碘-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：
将2-碘-5-氨基苯甲酸甲酯(2.78g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.87g,11mmol)，0℃，滴加甲磺酰氯(1.21g,11mmol)，滴完后保温反应2小时。加水(20mL)淬灭，加二氯甲烷(150mL)萃取，分液，有机层依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得灰色固体2-碘-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯3.24g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.9[M+H]+。
步骤2)5-(甲磺酰胺基)-2-((三甲基硅基)乙炔)苯甲酸甲酯的合成：
将2-碘-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯(3g,8.45mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，40℃条件下，加入(三甲基硅基)乙炔(0.872g,8.9mmol)，加完后65℃反应4小时。蒸出溶剂，剩余物加乙酸乙酯(80mL)萃取，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体5-(甲磺酰胺基)-2-((三甲基硅基)乙炔)苯甲酸甲酯2.54g，产率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.2[M+H]+。
步骤3)2-乙炔基-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：
将5-(甲磺酰胺基)-2-((三甲基硅基)乙炔)苯甲酸甲酯(2.4g,7.38mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(3.32g,24.2mmol)，室温搅拌反应4小时。蒸出溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(80mL)萃取，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝15:1)，得灰色固体2-乙炔基-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯1.66g，产率89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+。
步骤4)2-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：
将1-(5-(叔丁基)-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.3g,5.5mmol)、2-乙炔基-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1.4g,5.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，65℃反应3小时。蒸出溶剂，剩余物加乙酸乙酯(80mL)萃取，用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝6:1)，得黄色固体2-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯1.6g，产率53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.3[M+H]+。
步骤5)(E)-2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙基)-5-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：
将2-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1.4g,2.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(25.6mg,0.037mmol)、DMAC(10mL)和水(0.5mL)加到反应瓶中，N2保护升温至70℃，Et3SiH(1.2mL,7.3mmol)溶于DMAC(2mL)缓慢滴加至上述体系中(约2小时)，滴完后保温反应8小时。加入乙酸乙酯(100mL)，用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，送制备，得白色固体(E)-2-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙基)-5-(甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯0.62g，产率44％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.5[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.43(s,1H),10.09(s,1H),7.92(d,J＝8.82Hz,1H),7.66-7.79(m,2H),7.53(d,J＝2.58Hz,1H),7.46(dd,J＝8.64,2.39Hz,1H),7.12-7.28(m,2H),5.65(dd,J＝7.7,1.84Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.08(s,3H),1.41(s,9H)ppm。
实施例30
(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟苯基)甲磺酰胺
合成路线:
合成步骤:
步骤1)N-(2-氟-4-碘苯基)甲基磺酰胺的合成：
将2-氟-4-碘苯胺(2.37g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.87g,11mmol)，0℃，滴加甲磺酰氯(1.21g,11mmol)，滴完后保温反应2小时。加水(20mL)淬灭，加二氯甲烷(80mL)萃取，分液，有机相依次用水(30mL)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得灰色固体N-(2-氟-4-碘苯基)甲基磺酰胺2.9g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.8[M+H]+。
步骤2)N-(2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(2-氟-4-碘苯基)甲基磺酰胺(2.8g,8.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，40℃条件下，加入(三甲基硅基)乙炔(0.872g,8.9mmol)，加完后65℃反应4小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得淡黄色固体N-(2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺2.5g，产率87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.2[M+H]+。
步骤3)N-(2-氟-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺的合成：
将N-(2-氟-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(2.4g,8.4mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(3.4g,25.2mmol)，室温反应4小时。蒸出溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得灰黄色固体N-(2-氟-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺1.6g，产率89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:214.2[M+H]+。
步骤4)N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)甲磺酰胺.
将1-(5-(叔丁基)-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.94g,7.04mmol)、N-(2-氟-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺(1.5g,7.04mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，65℃反应3小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得灰色固体N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔 基)-2-氟苯基)甲磺酰胺3g，产率85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.3[M+H]+。
步骤5)(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟苯基)甲磺酰胺
将化合物N-(4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(1.06g,2mmol)、PdCl2(PPh3)2(25.6mg,0.037mmol)、DMAC(10mL)和水(0.5mL)加到反应瓶中，N2保护升温至70℃，Et3SiH(1.2mL,7.3mmol)溶于DMAC(2mL)缓慢滴加至上述体系中(约2小时)，滴完后保温反应8小时。用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相HPLC制备，得白色固体0.48g，产率49％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.45(s,1H),9.69(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(m,1H),7.44(m,2H),7.38(m,1H),7.23(m,2H),5.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.10(s,3H),1.41(s,9H)ppm。
实施例31
(E)-N-(4-(3-(2,4-二酮-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氟-5-(1-羟基-2-叔丁基-2-基)-6-甲氧基)苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺的合成：
将对碘苯胺(4.38g,20mmol)，吡啶(3.32g,42mmol)溶于THF(50mL)中，降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(2.4g,21mmol)，滴完后继续反应3小时；低温下加入水(10mL)淬灭，搅拌10分钟后，旋出THF，乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝1:1)，得到深褐色固体N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺5.3g，产率为90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.4[M+H]+。
步骤2)N-(4-(三甲基硅烷基乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(5.3g,17.8mmol),CuI(0.34g,1.78mmol),Pd(PPh3)2Cl2(625mg,0.89mmol)溶于THF/Et3N(25mL/25mL)中，N2保护，向其中注入三甲基硅乙炔(4.37g,44.5mmol)，移至40℃反应4小时；先过硅藻土，旋出溶剂，乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝4:1)，得到黄色油状物N-(4-(三甲基硅烷基乙炔基)苯基)甲磺酰胺4.0g，产率为85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.5[M+H]+。
步骤3)N-(4-(乙炔基苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-(三甲基硅烷基乙炔基)苯基)甲磺酰胺(4.0g,15.1mmol)，KF(2.2g,37.8mmol)溶于CH3OH(50mL)，室温搅拌3小时；旋出溶剂甲醇，加入乙酸乙酯(100mL)，摇匀，分液，有机相依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得到黄色固体N-(4-(乙炔基苯基)甲磺酰胺2.66g，产率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:196.3[M+H]+。
步骤4)2-(4-氟-2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸的合成：
将2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸(6.08g,40mmol)溶于乙腈(100mL)，在20分钟内几次加入NIS(18g,80mmol)，得到红棕色透明溶液，搅拌20小时；浓缩混合物，得到的固体在水(150mL)中打浆，过滤固体，真空干燥。粗产品用甲苯重结晶，得到微红色粉末2-(4-氟-2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸13.1g，产率81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H]+。
步骤5)2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成：
将2-(4-氟-2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸(13.1g,32.4mmol)，碳酸钾(13.4g,97.2mmol),硫酸二甲酯(9.0g,71.3mmol)混合于丙酮(100mL)中，得到棕色悬浮液，加热回流反应15小时；冷却，将反应液旋干，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(80mL)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到棕色油状物，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得到淡黄色油状物2-(4-氟-2-羟基-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯14.6g，产率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451[M+H]+。
步骤6)2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成：
将2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(14.6g,29.8mmol)溶于无水THF(150mL)和HMPA(15mL)中，在N2氛围下加入CH3I(8.75mL,150mmol),溶液冷却至-40℃，滴加叔丁醇钾(90mL,90mmol)，在-40℃条件下搅拌2小时；用1M HCl淬灭反应，调PH到1，混合物用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL),无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂:EtOAc:PE(V:V)＝1:9，得到黄色油状物2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯12.1g，产率为85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.2[M+H]+。
步骤7)2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸的合成：
将2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(12.1g,25.3mmol)、溶于MeOH(150mL)和THF(150mL)中，向其中加入4.0M NaOH(123.2mL,493mmol)，加热至60℃反应24小时；蒸发有机溶剂，用1N HCl酸化剩余的水溶液，产生固体，过滤收集，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到羧酸2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸10.6g，产率为90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.3[M+H]+。
步骤8)2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基-1-醇的合成：
用滴加的硼烷THF络合物1.0M(60mL,60mmol)处理2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(3.0g,6.72mmol)的THF(120mL)溶液，然后，在50℃条件下搅拌24小时。混合物用甲醇(60mL)处理，回流1小时，浓缩。得到的残余物依次用水(50mL)、饱和食盐水洗(50mL),无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用柱层析纯化，洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝4:1，得到黄色油状物2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基-1-醇2.45g，产率为81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.3[M+H]+。
步骤9)叔丁基(2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙氧基)二甲基硅烷的合成：
将2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基-1-醇(2.45g,5.4mmol),咪唑(1.1g,16.2mmol),叔丁基二甲基氯硅烷(1.6g,10.8mmol)溶解于DMF(30mL)中，在室温条件下搅拌3小时。混合物在1M HCl 和乙酸乙酯之间分配，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用柱层析纯化，洗脱剂：PE:EtOAc(V:V)＝9:1，得到淡黄色油状物叔丁基(2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙氧基)二甲基硅烷2.7g，产率为88％。
步骤10)1-(5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙基)-2-基)-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的合成：
将叔丁基(2-(4-氟-3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙氧基)二甲基硅烷(2.7g,4.75mmol)、尿嘧啶(0.58g，5.2mmol)，N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(212mg,0.948mmol),磷酸钾(2.11g,9.98mmol)和碘化亚铜(90mg,0.47mmol)混合于DMSO(25mL)中，氮气保护，加热至60℃反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(100mL)稀释，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:2)，得到白色固体1-(5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙基)-2-基)-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮1.43g，产率：55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.6[M+H]+。
步骤11)N-(4-((1-((叔丁基二甲基硅基)氧-2-甲基丙基-2-基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将1-(5-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-2-甲基丙基)-2-基)-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(1.43g,2.61mmol)、N-(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(764mg,3.92mmol)、碘化亚铜(50mg,0.26mmol)和二氯二三苯基膦钯(92mg,0.13mmol)混合于THF/Et3N(15mL/15mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，硅藻土过滤，将滤液旋干，用DCM(50mL)稀释，用水(30mL×2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体N-(4-((1-((叔丁基二甲基硅基)氧-2-甲基丙基-2-基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺562mg，产率：35％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:616.9[M+H]+。
步骤12)(E)-N-(4-(3-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧-2-甲基丙基-2-基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-((1-((叔丁基二甲基硅基)氧-2-甲基丙基-2-基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(562mg,0.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(32mg,0.046mmol)溶于10mL DMAC和1mL水中，氮气保护，70℃下滴加Et3SiH(0.5mL,2.73mmol)，2小时滴完，滴完后保温反应。反应完全后，先过硅藻土，反应液倒入水(50mL)中,有淡黄色固体析出，抽滤，无水硫酸钠干燥，混合物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝25:1),得到固体(E)-N-(4-(3-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧-2-甲基丙基-2-基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺393mg，产率：70％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:618.9[M+H]+。
步骤13)(E)-N-(4-(3-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-甲氧基苯乙烯基)苯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将(E)-N-(4-(3-(1-((叔丁基二甲基硅基)氧-2-甲基丙基-2-基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺(393mg,0.64mmol)和TBAF(502mg,1.92mmol)溶于THF(20mL),搅拌过夜。反应完全后，旋出THF,将残余物用DCM(40mL)稀释，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝30:1)，得到白色固体(E)-N-(4-(3-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)-6-甲氧基苯乙烯基)苯基)苯基)甲磺酰胺251mg，产率：78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:618.9[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.42(s,1H),10.21(s,1H),7.69–7.54(m,3H),7.18(d,J＝6.7Hz,1H),6.84–6.74(m,3H),6.25(s,1H),5.93(d,J＝6.8Hz，1H),5.77(s,1H),4.20(s,2H),3.90(s,3H),3.20(s,3H),1.34(s,6H)ppm。
实施例32
(E)-N-(4-(3-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)2-氟-6-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(7.7g,45.2mmol)溶于DCM(25mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(3.5g,54.3mmol)/硫酸(12mL)混酸溶液，滴完后继续反应4小时；反应倒入冰中，加入MTBE(200mL)，摇匀，分液，有机相继续用水(80mL×2)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1),得到黄色固体物2-氟-6-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯5.3g，产率55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216.2[M+H]+。
步骤2)3-溴-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将2-氟-6-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.3g,24.6mmol)混合于冰乙酸(50mL)中，加入三溴化吡啶鎓(10.2g,32mmol)，加热至45℃反应5小时；将反应液旋干，剩余物加入MTBE(200mL)，依次用水(80mL)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝4:1),得到淡黄色固体3-溴-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯5.5g，产率76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.3[M+H]+。
步骤3)3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成:
将3-溴-6-氟-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.5g,18.7mmol)、碳酸钾(6.45g,46.7mmol)混合丙酮(80mL)中，加入硫酸二甲酯(2.8g,22.4mmol)，加热至60℃反应5小时；往反应中加入100mL水，搅拌20分钟，反应降至室温，滤液旋干，剩余物加入MTBE(150mL)，用水(80mL×2)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得到无色固体3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯4.5g，产率为78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309[M+H]+。
步骤4)3-氨基-5-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.5g,14.6mmol)、铁粉(4.1g,73mmol)混合于EtOH/AcOH(70mL/20mL)中，加热至80℃反应；趁热用硅藻土过滤，在搅拌的条件下将滤液慢慢加到水(2.5L)中，有固体析出，抽滤，得到灰色固体，将灰色固体烘干，得到灰色3-氨基-5-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯3.7g，产率为91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+H]+。
步骤5)(E)-3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基烯丙酰基)脲基苯甲酸甲酯的合成：
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(5.5g,43.9mmol)反应液冷却至-20℃。将3-氨基-5-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯(3.7g,13.3mmol)溶解于DMF(10mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(100mL)打浆，抽滤烘干得到土黄色固体(E)-3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基烯丙酰基)脲基苯甲酸甲酯5.9g，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.3[M+H]+。
步骤6)3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将上一步反应的粗品(E)-3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基烯丙酰基)脲基苯甲酸甲酯(5.9g)溶解于THF(30mL)和乙醇(30mL)中，加入硫酸(12g)的水(30mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(150mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽干，固体用DCM(100mL)溶解，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到白色固体3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯2.7g，产率：55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:374.4[M+H]+。
步骤7)3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸的合成：
将3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g,7.3mmol)和亚硫酰氯 (23.4mL,321mmol)混合，将混合物回流2小时，然后真空浓缩，得到浅黄色产物，向其中加入THF(100mL),溶液冷却至-78℃，在10分钟内缓慢加入LiAlH(OtBu)3(1M,8mL)保持温度在-78℃反应2小时；反应完成后，在-78℃下用盐酸(1M,14mL)淬灭反应，混合物升至室温，乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色固体3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸2.1g，产率为83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.3[M+H]+。
步骤8)(E)-1-(5-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(4-硝基苯乙烯基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
将3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯甲酸(2.1g,6.0mmol)和二乙基-4硝基苄基膦酸酯(1.56g,5.7mmol)溶解于DCM(100mL)中，在室温条件下分别加入固体叔丁醇钾(1.35g,12mmol)，继续室温搅拌3小时。加入1M HCl(100mL)，搅拌1小时，用DCM(100mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到灰色固体(E)-1-(5-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(4-硝基苯乙烯基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2.1g,产率为76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.4[M+H]+。
步骤9)(E)-1-(3-(4-氨基苯乙烯基)-5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
将(E)-1-(5-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(4-硝基苯乙烯基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.1g,4.56mmol)、铁(1.28g,22.8mmol)加到乙醇(50mL)和乙酸(5mL)中，加热至80℃搅拌回流反应3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液慢慢倒入水(500mL)，室温搅拌1小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽滤，烘干，得到白色固体(E)-1-(5-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(4-硝基苯乙烯基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1.8g，产率：90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2[M+H]+。
步骤10)(E)-N-(4-(3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将(E)-1-(5-溴-2-氟-4-甲氧基-3-(4-硝基苯乙烯基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.8g,4.1mmol)溶解在THF(50mL)中，加入吡啶(1mL,12.3mmol)和甲磺酰氯(0.35mL,4.51mmol)，在室温条件下搅拌6小时，向其中加入水(10mL)，旋出大量的THF,向其中加入水(50mL),搅拌1小时，抽滤，烘干，得到白色固体(E)-N-(4-(3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺1.15g，产率：55％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.3[M+H]+。
步骤11)(E)-N-(4-(3-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将(E)-N-(4-(3-溴-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺(510mg,1mmol)、2-噻吩硼酸(128mg,1mmol)、磷酸钾(445mg,2.1mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(33mg,0.05mmol,CAS:95408-45-0)溶解在THF(5mL)和水(2mL)中，氮气保护下，回流条件下反应20小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取(50mL)，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(V:V)＝40:1),得到白色固体(E)-N-(4-(3-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-6-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺164mg，产率：32％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 11.55(s,1H),9.99(s,1H),8.05–7.93(m,2H),7.76(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.65–7.51(m,3H),7.48–7.40(m,2H),7.22(s,1H),7.11(s,1H),5.71(d,J＝7.8Hz,1H),3.24(s,3H),3.10(s,3H)ppm。
实施例33
N-(6-(3-(叔丁基)-6-(二氟甲基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)2-(叔丁基)-5-甲基-4-硝基苯酚的合成
将2-(叔丁基)-5-甲基苯酚(2.5g,15.0mmol)溶解于环己烷(20mL)中，冰浴冷却，慢慢滴加硝酸(1mL,15.0mmol)和冰醋酸(1mL)的混合溶液，滴加完毕后转移至室温搅拌1小时。反应液抽滤，固体用PE洗涤，抽干得到淡黄色固体2-(叔丁基)-5-甲基-4-硝基苯酚1.0g，产率：32％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:208.2[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),6.61(s,1H),2.58(s,3H),1.43(s,9H)ppm。
步骤2)2-溴-6-(叔丁基)-3-甲基-4-硝基苯酚的合成
将2-(叔丁基)-5-甲基-4-硝基苯酚(209mg,1.0mmol)溶解于冰醋酸(5ml)中，加入三溴化吡啶鎓(416mg,1.3mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液加入EtOAc(40mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE)，得到白色固体2-溴-6-(叔丁基)-3-甲基-4-硝基苯酚130mg，产率：45％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:286.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),6.51(s,1H),2.67(s,3H),1.44(s,9H)ppm。
步骤3)3-溴-1-(叔丁基)-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯的合成
将2-溴-6-(叔丁基)-3-甲基-4-硝基苯酚(700mg,2.43mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入K2CO3(672mg,4.86mmol)和碘甲烷(243uL,3.65mmol)，加热回流反应过夜。反应液过滤，滤液加入EtOAc(80mL)，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE)，得到无色油状物3-溴-1-(叔丁基)-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯530mg，产率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),3.98(s,3H),2.60(s,3H),1.42(s,9H)ppm。
步骤4)3-溴-2-(溴代甲基)-5-(叔丁基)-4-甲氧基-1-硝基苯的合成：
将3-溴-1-(叔丁基)-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(4.53g,15.0mmol)，NBS(3.47g,20.0mmol)，AIBN(246mg,1.5mmol)混合于四氯化碳(40mL)中，N2保护，加热回流反应24小时。反应液加入DCM(150mL)，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体3-溴-2-(溴代甲基)-5-(叔丁基)-4-甲氧基-1-硝基苯5.32g，产率93％。
步骤5)(2-溴-4-(叔丁基)-3-甲氧基-6-硝基苯基)甲醇的合成：
将3-溴-2-(溴代甲基)-5-(叔丁基)-4-甲氧基-1-硝基苯(381mg,1.0mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，加入碳酸钙(300mg,3.0mmol)和水(5mL)，加热至100℃回流反应24小时。反应液过滤，滤液加入EtOAc(80mL)，依次用水(25mL×2)、饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到黄褐色油状物(2-溴-4-(叔丁基)-3-甲氧基-6-硝基苯基)甲醇230mg，产率：72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.0[M-18+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.52(s,1H),5.71(s,1H),5.61(s,1H),1.39(s,9H)ppm。.
步骤6)2-溴-4-(叔丁基)-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛的合成：
将(2-溴-4-(叔丁基)-3-甲氧基-6-硝基苯基)甲醇(229mg,0.72mmol)溶解于DCM(8mL)中，加入戴斯马丁试剂(336mg,0.79mmol)，氮气保护，室温反应24小时。反应液加入DCM(20mL)，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝15:1)，得到淡黄色固体2-溴-4-(叔丁基)-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛111mg，产率：49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.10(s,1H),4.05(s,3H),1.46(s,10H)ppm。
步骤7)3-溴-1-(叔丁基)-4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯的合成：
将2-溴-4-(叔丁基)-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛(3.1g,9.8mmol)溶解于DCM(40mL)中，加入DAST(3.95g,24.5mmol)，氮气保护，室温反应24小时。反应液用饱和碳酸氢钠淬灭，加入DCM(200mL)，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝30:1)，得到淡黄色固体3-溴-1-(叔丁基)-4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯3.11g，产率：94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(s,1H),7.10(t,J＝53.0Hz,1H),4.02(s,3H),1.44(s,9H)ppm。
步骤8)3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯胺的合成：
将3-溴-1-(叔丁基)-4-(二氟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯(338mg,1.0mmol)溶解于乙醇(5mL)中，加入水合肼(400ul)、活性炭(50mg)和六水合三氯化铁(20mg)，加热至回流反应4小时，TLC监测反应完全。反应液过滤，滤液加入EtOAc(80mL)，依次用水(25mL×2)、饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到黄褐色油状物3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟 甲基)-4-甲氧基苯胺340mg，产率：88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.0[M+H]+。
步骤9)(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成：
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(4.2g,33.0mmol)反应液冷却至-20℃，将3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯胺(3.1g,10.0mmol)溶解于DMF(10mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(200mL)打浆，抽滤烘干得到土黄色固体(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺3.8g，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.1[M+H]+。
步骤10)1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
将(E)-N-((3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺(3.8g)溶解于THF(20mL)和乙醇(20mL)中，加入硫酸(8g)的水(20mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋干大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(100mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽干，固体用DCM(100mL)溶解，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1.9g，产率：54％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),7.19(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.13(t,J＝53.3Hz,1H),5.82(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.00(s,3H),1.43(s,9H)ppm。
步骤11)N-(6-(3-(叔丁基)-6-(二氟甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成：
将1-(3-溴-5-(叔丁基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(403mg,1.00mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(520mg,1.50mmol)、磷酸钾(425mg,2.00mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(33mg,0.05mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到淡黄色固体N-(6-(3-(叔丁基)-6-(二氟甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺96mg，产率：18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:544.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(s,1H),10.07(s,1H),7.99-7.95(m,2H),7.93(s,1H),7.74(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.11(t,J＝51.6Hz,1H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
实施例34
N-(6-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)2-叔丁基-5-三氟甲基苯酚的合成
将3-三氟甲基苯酚(12.2g,75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，降温至-5℃，加入浓硫酸(22g,225mmol)，缓慢滴加叔丁醇(20g,225mmol)，滴完后继续反应5小时；低温下加入水(100)mL淬灭，搅拌10分钟后，加入MTBE(150mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝100:1)，得到深褐色液体2-叔丁基-5-三氟甲基苯酚3.3g，产率为20％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:217.3[M-H]-。
步骤2)2-叔丁基-5-三氟甲基苯基乙基碳酸酯的合成
将2-叔丁基-5-三氟甲基苯酚(13.1g,60mmol)溶于乙酸乙酯(110mL)中，降温至-5℃，加入Et3N(7.3g,72.4mmol)，缓慢滴加氯甲酸乙酯(7.2g,66.4mmol)，滴完后移至室温反应4小时；向反应瓶中加入水(50mL)，分液，有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝40:1)，得到黄色油状物2-叔丁基-5-三氟甲基苯基乙基碳酸酯13g，产率为75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.3[M+H]+。
步骤3)2-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯基乙基碳酸酯的合成
将2-叔丁基-5-三氟甲基苯基乙基碳酸酯(13.1g,45.2mmol)溶于DCM(25mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(3.5g,54.3mmol)/硫酸(12mL)混酸溶液，滴完后继续反应4小时；反应倒入冰中，加入MTBE(200mL)，摇匀，分液，有机相依次用水(80mL×2)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝40:1)，得到黄色油状物2-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯基乙基碳酸酯10.9g，产率72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.3[M+H]+。
步骤4)2-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯酚的合成
将2-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯基乙基碳酸酯(15.3g,45.6mmol)溶于甲醇(30mL)中，缓慢加入氢氧化钠(2.2g,54.7mmol)，水(15mL)溶液，加完后室温反应3小时；旋掉大部分甲醇，剩余物加入水(100mL)，用浓盐酸调PH至3左右，用MTBE(200mL)萃取，分液，有机相依次用水(80mL)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析纯化(洗脱剂:PE:EtOAc(V:V)＝5:1)，得到黄色固体2-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯酚8.4g，产率70％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:262.3[M-H]-。
步骤5)2-溴-6-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯酚的合成
将2-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯酚(7.9g,30mmol)混合于冰乙酸(65mL)中，加入三溴化吡啶鎓(13g,40mmol)，加热至45℃反应5小时；将反应液旋干，剩余物加入MTBE(200mL)，依次用水(80mL)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到深红色固体，粗产品用PE(20mL)打浆，过滤，得到淡黄色固体2-溴-6-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯酚7.9g，产率77％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:307.9[M-H]-。
步骤6)3-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基-4-三氟甲基苯的合成
将2-溴-6-叔丁基-4-硝基-5-三氟甲基苯酚(8.9g,26mmol)、碳酸钾(9.1g,66mmol)混合丙酮(80mL)中，加入硫酸二甲酯(6.7g,53mmol)，加热至60℃反应5小时；往反应中加入100mL水，搅拌20分钟，反应降至室温，滤液旋干，剩余物加入MTBE(150mL)，用水(80mL×2)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE)，得到无色固体3-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基-4-三氟甲基苯7.9g，产率为85％。
步骤7)3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯胺的合成
将3-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基-4-三氟甲基苯(5.4g,15.2mmol)、铁粉(3.4g,60.8mmol)混合于EtOH/AcOH(70mL/20mL)中，加热至80℃反应；趁热用硅藻土过滤，在搅拌的条件下将滤液慢慢加到水(2.5L)中，有固体析出，抽滤，得到白色固体，将白色固体烘干，得到灰色固体3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯胺4.4g，产率为88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:327.2[M+H]+。
步骤8)(E)-N-((3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯基)氨基甲酰)-3-甲氧基丙烯酰胺的合成
将预先制备好的(E)-3-甲氧基丙烯酰异氰酸酯(估算为5.8g,46.2mmol)反应液冷却至-20℃。将3-溴 -5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯胺(4.6g,14mmol)溶解于DMF(10mL)中，慢慢加入上述反应体系中，加完后，转移至室温搅拌反应1小时。反应液尽可能旋干，剩余物加入水(100mL)打浆，抽滤烘干得到土黄色固体(E)-N-((3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯基)氨基甲酰)-3-甲氧基丙烯酰胺6.8g，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.3[M+H]+。
步骤9)1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯基)嘧啶)-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将(E)-N-((3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯基)氨基甲酰)-3-甲氧基丙烯酰胺(6.8g)溶解于THF(30mL)和乙醇(30mL)中，加入硫酸(13g)的水(30mL)溶液，加热至90℃搅拌回流反应。反应液旋出大部分的THF和乙醇，剩余物加入水(150mL)，室温搅拌打浆3小时，抽滤，固体用大量水洗涤，抽干，固体用DCM(100mL)溶解，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯基)嘧啶)-2,4(1H,3H)-二酮3.5g，产率：59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:422.2[M+H]+。
步骤10)N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H-基)-2-甲氧基-6-三氟甲基苯基)萘-2-基)-甲磺酰胺的合成
将1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯基)嘧啶)-2,4(1H,3H)-二酮(674mg,1.60mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(403mg,1.92mmol)、磷酸钾(679mg,3.20mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(52mg,0.08mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离，洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝30:1，得到白色固体N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H-基)-2-甲氧基-6-三氟甲基苯基)萘-2-基)-甲磺酰胺314mg，产率：35％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:562.6[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),10.12(s,1H),8.09(t,J＝7.9Hz,2H),7.91(s,1H),7.76(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.32(m,2H),5.74(d,J＝7.9Hz,1H),3.28(s,3H),3.11(s,3H),1.48(s,9H)ppm。
实施例35
N-(6-(3-叔丁基-6-氟-5-(5-氟-2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将1-叔丁基-4-氟-3,5-二碘-2-苯甲醚(4.8g,11mmol)，5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.9g,22mmol),N-(2-苯腈基)吡啶酰胺(491mg，2.2mmol),磷酸钾(5.83g,27.5mmol),碘化亚铜(419mg,2.2mmol),抗坏血酸钠(1.09g,5.5mmol),混合于DMSO中，N2保护，加热至60℃反应；TLC监测，反应降至室温，加入EtOAc(100mL)，用水(40mL×2)洗涤，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得到白色固体1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮720mg，产率为15％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.3[M+H]+。
步骤2)N-(6-(3-叔丁基-6-氟-5-(5-氟-2,4二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成
将1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(698mg,1.60mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(403mg,1.92mmol)、磷酸钾(679mg,3.20mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(52mg,0.08mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到白色固体N-(6-(3-叔丁基-6-氟-5-(5-氟-2,4二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺178mg，产率：21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:530.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.55(s,1H),10.09(s,1H),8.05(s,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,2H),7.76(d,J＝7.0,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.30(m,2H),3.74(s,3H),3.10(s,3H),1.42(s,9H)ppm。
实施例36
N-(6-(3-叔丁基-6-氯-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)2-叔丁基-5-氯苯酚的合成：
将3-氯苯酚(9.6g,75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，降温至-5℃，加入浓硫酸(22g,225mmol)，缓慢滴加叔丁醇(20g,225mmol)，滴完后继续反应5小时；低温下加入100mL水淬灭，搅拌10分钟后，加入MTBE(150mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝100:1)，得到深褐色液体2-叔丁基-5-氯苯酚1.6g，产率为12％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:183.8[M-H]-。
步骤2)2-叔丁基-5-氯苯基乙基碳酸酯的合成：
将2-叔丁基-5-氯苯酚(11g,60mmol)溶于乙酸乙酯(110mL)中，降温至-5℃，加入Et3N(7.3g,72.4mmol)，缓慢滴加氯甲酸乙酯(7.2g,66.4mmol)，滴完后移至室温反应4小时；往反应中加入水(50mL)，分液，有机相继续用水洗涤(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝40:1)，得到黄色油状物2-叔丁基-5-氯苯基乙基碳酸酯10.8g，产率为71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.8[M+H]+。
步骤3)2-叔丁基-5-氯-4-硝基苯基乙基碳酸酯的合成：
将2-叔丁基-5-氯苯基乙基碳酸酯(11.6g,45.2mmol)溶于DCM(25mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加硝酸(3.5g,54.3mmol)/硫酸(12mL)混酸溶液，滴完后继续反应4小时；反应倒入冰中，加入MTBE(200mL)，摇匀，分液，有机相依次用水(80mL×2)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝50:1)，得到黄色油状物2-叔丁基-5-氯-4-硝基苯基乙基碳酸酯10.2g，产率75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.8[M+H]+。
步骤4)2-叔丁基-5-氯-4-硝基苯酚的合成：
将2-叔丁基-5-氯-4-硝基苯基乙基碳酸酯(13.8g,45.6mmol)溶于甲醇(30mL)中，缓慢加入氢氧化钠(2.2g,54.7mmol)，水(15mL)溶液，加完后室温反应3小时；旋掉大部分甲醇，剩余物加入水(100mL)，用浓盐酸调PH至3左右，用MTBE(200mL)萃取，分液，有机相依次用水(80mL)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得到黄色固体2-叔丁基-5-氯-4-硝基苯酚7.1g，产率68％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:228.7[M-H]-。
步骤5)2-溴-6-叔丁基-3-氯-4-硝基苯酚的合成：
将2-叔丁基-5-氯-4-硝基苯酚(6.9g,30mmol)混合于冰乙酸(65mL)中，加入三溴化吡啶鎓(13g,40mmol)，加热至45℃反应5小时；将反应液旋干，剩余物加入MTBE(200mL)，用水(80mL)洗涤，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝5:1),得到淡黄色固体2-溴-6-叔丁基-3-氯-4-硝基苯酚7.0g，产率76％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:307.9[M-H]-。
步骤6)3-溴-1-叔丁基-4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯的合成：
将2-溴-6-叔丁基-3-氯-4-硝基苯酚(8.0g,26mmol)、碳酸钾(9.1g,66mmol)混合丙酮(80mL)中，加入硫酸二甲酯(6.7g,53mmol)，加热至60℃反应5小时；向反应瓶中加入100mL水，搅拌20分钟，反应降至室温，滤液旋干，剩余物加入MTBE(150mL)，依次用水(80mL×2)、饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE)，得到无色固体3-溴-1-叔丁基-4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯7.2g，产率为82％。
步骤7)3-溴-5-叔丁基-2-氯-4-甲氧基苯胺的合成：
将3-溴-1-叔丁基-4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯(4.9g,15.2mmol)、铁粉(3.4g,60.8mmol)混合于EtOH/AcOH(70mL/20mL)中，加热至80℃反应；趁热过硅藻土，在搅拌的条件下将滤液慢慢加到水(2.5L)中，有固体析出，抽滤，得到灰色固体，将灰色固体烘干，得到灰色固体3-溴-5-叔丁基-2-氯-4-甲氧基苯胺4g，产率为90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:293.7[M+H]+。
步骤8)1-(3-溴-5-叔丁基-2-氯-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
将3-溴-5-叔丁基-2-氯-4-甲氧基苯胺(4g,13.7mmol)溶解于甲苯(25mL)中，加入丙烯酸(3.0g,85.8mmol)，加热至100℃反应过夜，反应液旋干得到红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(30mL)，加入尿素(2.7g,45.2mmol)，加热至120℃回流反应6小时。反应液旋干，剩余物加入DCM(200mL)，依次用水(100mL×2)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得到白色固体1-(3-溴-5-叔丁基-2-氯-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2.7g，产率：51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.7[M+H]+。
步骤9)N-(6-(3-叔丁基-6-氯-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的合成：
将1-(3-溴-5-叔丁基-2-氯-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(623mg,1.60mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(403mg,1.92mmol)、磷酸钾(679mg,3.20mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(52mg,0.08mmol,CAS:95408-45-0)混合于DME/水(16mL/4mL)中，氮气保护，加热回流反应过夜。反应完全后，反应液用EtOAc(40mL)稀释，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：DCM:MeOH(V:V)＝50:1)，得到白色固体N-(6-(3-叔丁基-6-氯-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺364mg，产率：43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),10.09(s,1H),8.05(s,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.83–7.70(m,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),3.81(d,J＝7.5Hz,2H),3.24(s,3H),3.10(s,3H),2.71(d,J＝7.8Hz,2H),1.42(s,9H)ppm。
实施例37
(E)-N-(4-(3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代-四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-氯苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N-(3-氯-4-碘苯基)甲基磺酰胺的合成：
将3-氯-4-碘苯胺(2.53g,10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.87g,11mmol)，0℃滴加甲磺酰氯(1.26g,11mmol)，保温反应2小时。加水(20mL)淬灭反应，加二氯甲烷(150mL)萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得灰色固体N-(3-氯-4-碘苯基)甲基磺酰胺3.0g，产率91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.8[M+H]+。
步骤2)N-(3-氯-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(3-氯-4-碘苯基)甲基磺酰胺(2.5g,7.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，40℃条件下，加入(三甲基硅基)乙炔(0.74g,7.5mmol)，加完后，65℃反应4小时。蒸出溶剂，剩余物加乙酸乙酯(100mL)萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝20:1)，得灰黄色固体N-(3-氯-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺2.0g，产率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2[M+H]+。
步骤3)N-(3-氯-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺的合成：
将N-(3-氯-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(1.8g,5.98mmol)溶解到甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(3.4g,25.2mmol)，室温反应4小时。蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝10:1)，得黄色固体N-(3-氯-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺1.2g，产率87.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M+H]+。
步骤4)N-(3-氯-4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将1-(叔丁基)-4-氟-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(1.53g,4.34mmol)、N-(3-氯-4-乙炔基)苯基甲磺酰胺(1.0 g,4.34mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.35g,0.5mmol)、CuI(0.19g,0.99mmol)混合于Et3N/THF(20mL/20mL)中，N2保护，65℃反应3小时。蒸出溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)萃取，用水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝40:1)，得黄色固体N-(3-氯-4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺1.04g，产率53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.1[M+H]+。
步骤5)N-(3-氯-4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(3-氯-4-((3-(叔丁基)-6-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(1g,2.2mmol)、铁粉(0.56g,10mmol)、冰乙酸(10mL)、乙醇(30mL)混合在一起，回流反应10小时。硅藻土过滤，旋出溶剂，剩余物用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为PE:EtOAc(V:V)＝2:1)，得灰色固体N-(3-氯-4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺0.8g，产率86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+。
步骤6)N-(3-氯-4-((3-(叔丁基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶基-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(3-氯-4-((3-氨基-5-(叔丁基)-2-氟-6-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺(0.7g,1.6mmol)溶解于甲苯(20mL)中，加入丙烯酸(0.36g,5mmol)，100℃反应过夜，蒸出溶剂得红色油状物。将该红色油状物溶解于冰醋酸(10mL)，加入尿素(0.3g,5mmol)，加热至120℃回流反应6小时。蒸出溶剂，剩余物加DCM(50mL)，用水(15mL×2)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为DCM:MeOH(V:V)＝100:1)，得白色固体0.45g，产率54％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.35(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-6.89(m,2H),4.09(s,3H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),3.21(s,3H),2.83(t,J＝6.7Hz,2H),1.42(s,9H)ppm。
实施例38
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺
合成路线：
合成步骤：
步骤1)N：-(4-溴-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺的合成：
将4-溴-3-三氟甲基苯胺(4.8g,20mmol)，吡啶(3.32g,42mmol)溶于THF(50mL)中，降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(2.4g,21mmol)，滴完后继续反应3小时；低温下加入水(10mL)淬灭，搅拌10分钟后，旋出THF，乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝3:1)，得到深褐色固体N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺5.6g，产率为89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.2[M+H]+。
步骤2)N-(3-三氟甲基-4-(三甲基硅烷基乙炔基)苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(4-溴-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺(5.6g,17.8mmol),CuI(0.34g,1.78mmol),Pd(PPh3)2Cl2(625mg,0.89mmol)溶于THF/Et3N(25mL/25mL)中，氮气保护下，向其中注入三甲基硅乙炔(4.37g,44.5mmol),移至40℃反应4小时；硅藻土过滤，旋出溶剂，乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝4:1)，得到黄色油状物N-(3-三氟甲基-4-(三甲基硅烷基乙炔基)苯基)甲磺酰胺4.8g，产率为80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336.4[M+H]+。
步骤3)N-(4-乙炔基-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺的合成：
将N-(3-三氟甲基-4-(三甲基硅烷基乙炔基)苯基)甲磺酰胺(4.8g,14.2mmol)，KF(2.5g,42.7mmol)溶于CH3OH(50mL)中，室温搅拌3小时；旋出溶剂甲醇，加入乙酸乙酯(100mL)，摇匀，分液，有机相依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(V:V)＝4:1)，得到黄色固体N-(4-乙炔基-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺3.1g，产率83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:264.3[M+H]+。
步骤4)N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺的合成：
将1-(5-叔丁基-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.1g,2.61mmol)、N-(4-乙炔基-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺(1.03g,3.92mmol)、碘化亚铜(50mg,0.26mmol)和二氯二三苯基膦钯(92mg,0.13mmol)混合于THF/Et3N(15mL/15mL)中，氮气保护，加热60℃反应过夜。反应完全后，用硅藻土过 滤，将滤液旋干，用DCM(50mL)稀释，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂:DCM:MeOH(V:V)＝20:1)，得到白色固体N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧四氢嘧啶-1(2H)-基)-6-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-三氟甲基苯基)甲磺酰胺362mg，产率：25％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.7[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 10.55(s,1H),8.05(s,1H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.16–6.89(m,2H),4.14(s,3H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),3.21(s,3H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),1.42(s,9H)ppm。
生物学活性
RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)分析
引物依赖的RdRp转录分析在J.Virol,2007,81:6909–19(通过参照将其并入本文)有报道。引物依赖的RdRp从头转录分析进行IC50测定的方法如下：190nM纯化的NS5BΔ21，86nM pCV-H77质粒来源的3’端非编码区(Genebank登录号AF011751；9218-9558bp)，0.5mMATP,0.5mM GTP,0.5mM CTP,10μM UTP和2.5μCi[α-33P]UTP，共40μl体系，室温条件下孵育2h。通过加入20μL含10mg/ml tRNA(Roche)的0.5M EDTA终止反应。将混合物转移到96孔形式的GF/B过滤器(Millipore)，析出的RNA留在滤膜上。用200μL冰冷的10％三氯乙酸洗涤滤板两次，然后用200μL 1M磷酸氢二钠-5％三氯乙酸洗涤两次，再用200μL 95％乙醇洗涤两次。风干后，向每孔中加入80μL闪烁鸡尾酒(Packard)，用TopCount读板器(Packard)对96孔板进行闪烁计数测定。采用GraphPad Prism软件对结果进行处理，计算化合物对HCV RdRp抑制的IC50值。
HCV亚基因组复制子分析
采用带有HCV亚基因组复制子的两个稳转细胞系进行化合物的活性测试：一个细胞系来源于HCV基因型1a，一个细胞系来源于HCV基因型1b。该复制子结构在Science,1999,285(5424):110-3和J.Virol,2003,77(5):3007-19(通过参照将其并入本文)上均有报道。复制子结构为双顺反子亚基因组复制子，第一顺反子具有荧光素酶报告子和新霉素磷酸转移酶(neo)选择性标记。第二顺反子为加入适应性突变的HCVNS3-NS5B编码区。HCV基因型1a复制子NS3-NS5B编码区来源于HCV的H77株(1a-H77)，适应性突变为E1202G、K1691R、K2040R和S2204I。HCV基因型1b复制子NS3-NS5B编码区来源于HCV的Con1株(1b-Con1)，适应性突变为E1202G、T1280I和S2204I。
通过检测荧光素酶报告基因的活性，来评价化合物对HCV复制的抑制效果。实验方法简述如下，将含有HCV基因型1a(1a-H77)和基因型1b(1a-Con1)复制子的稳转细胞Huh7-H77和Huh7-Con1b接种至含96孔板，接种体积为125μL，密度为8000个细胞/孔。16-24h后，采用5倍梯度稀释，10个稀释点的稀释方法将化合物稀释至合适的浓度，用PODTM 810微孔板预处理系统将稀释后的化合物加到96孔板中，各孔的DMSO终浓度为0.5％。在37℃,5％CO2的CO2恒温培养中孵育72h后，向每孔中加入40μL的荧光素酶检测试剂(Promega Bright-Glo)，5min后，用化学发光检测系统(Envision)进行检测。采用GraphPad Prism软件对实验结果进行处理，计算化合物对HCV抑制的EC50。化合物对HCV基因型1a和基因型1b复制子的EC50(半最大效应浓度，concentration for 50％ of maximal effect)结果如表2所示。
表2
实施例 1a(nM) 1b(nM) 实施例 1a(nM) 1b(nM)
1 50 7.0 2 10 2.0
3 53.372 17.237 4 110.354 20.813
5 67.333 15.690 8 19.654 2.785
10 34.382 9.230 11 47.325 27.272
12 36.550 13.834 13 31.115 12.286
17 3.346 1.638 18 21.667 3.560
20 142.120 25.733 21 35.102 6.116
22 43.231 9.568 24 24.334 4.250
25 18.107 2.633 26 17.960 1.852
27 10.141 1.709 28 6.170 1.175
29 19.308 1.875 30 28.230 3.109
31 30.019 4.791 32 52.538 13.255
33 41.870 9.307 34 113.679 25.505
36 28.089 5.257 37 14.724 1.792
38 18.016 1.834
化合物对HCV聚合酶抑制的IC50结果及对HCV基因型1a和基因型1b复制子的EC50结果，结合分子对接模拟结果，说明化合物通过特异性抑制HCV依赖RNA的RNA聚合酶，具有良好的抗病毒效果。
PK筛选试验：
1)试验方法：取190-250g雄性SD大鼠，口服给予待测化合物5.0mg/kg，给药后按设计时间点采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测物浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin6.3软件非房室模型法计算药动学参数，结果如表3所示。
表3
2)试验方法：取8-12kg Beagle犬，口服给予待测化合物30.0mg/kg，给药后按设计时间点采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测物浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数，结果如表4所示。
表4
肝微粒体稳定性测试方法
一定浓度的化合物与不同种属动物肝微粒体在37℃、pH＝7.4的条件下共同孵育，LC/MS/MS分析得出样品峰面积与内标峰面积比值，将0min点的药物含量看作100％，计算出各时间点药物的相对含量。在GraphPad Prism 5.01中以“药物相对含量”对“孵育时间”作图计算出药物的半衰期，进而计算内在清除率。
表5
N/A：表示无法计算。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
本发明内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制NS5A。本发明内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (18)

1.一种化合物，其具有如(I)所示的结构或如(I)所示结构的化合物的药学上可接受的盐，
其中，代表＝或-；
R1为H、C1-6烷基；
R2为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基；
R3为H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基；
R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基；
R5为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷氧基；
L为一个键、亚乙烯基、亚乙炔基；
R6为苯基、R6任选地被1、2个R12所取代；
各R12独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、CF3、＝NN(R10)SO2R8、-C(R9)＝NN(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)N(R11)S(＝O)2R8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)R9、-N(R10)S(＝O)2NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-N(R10)C(＝O)R9、-N(R10)C(＝O)NR10、-OS(＝O)2R8、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-N(R10)C(＝O)N(R10)S(＝O)2R8、-NR10R11、甲氧基、乙氧基；
R7为F；
各R8和R9独立地为H、OH、C1-6烷基；
各R10和R11独立地为H、C1-6烷基；
各L独立地被1个R13所取代；
各R13独立地为H、OH、F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；
R2为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基；和
R3为H、F、Cl、Br、I、甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R4为F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；
各R8和R9独立地为H、OH、甲基、乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R5为H、OH、F、Cl、Br、I、甲氧基或乙氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
各R8独立地为H、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；
各R10和R11独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基。
6.一种化合物，其为具有以下之一的结构的化合物或具有以下之一结构的化合物的药学上可接受的盐：
7.一种药物组合物，其中所述的药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、索非布韦、雷迪帕韦、达卡他韦、丹诺普韦、西鲁瑞韦、那拉匹韦、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、TG-2349、ABT-530、ABT-493、IDX-21437、GS-9669、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、PPI-668、GS-5816、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂；其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求7-14中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和/或抑制HCV病毒蛋白功能。
16.根据权利要求15所述的用途，所述HCV复制过程选自HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放。
17.根据权利要求15所述的用途，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
18.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求7-14中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
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