JP7252972B2 - ３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体、その調製、それを含む医薬組成物並びにブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される症状、疾患及び障害の処置におけるその使用に関する。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナリングについての臨界ノードであり、且つ癌内の重要な標的である。多くの癌及びリンパ腫は、ＢＴＫを発現し、且つＢＴＫ機能に依存する。また、腫瘍浸潤Ｂ細胞におけるＢＣＲシグナリングは、固形癌の腫瘍促進微環境に関係していた（Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｗｉｅｓｔｎｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８，１８，１４８）。インヒビタ、特にシステイン－４８１を介してＢＴＫに不可逆的に結合するインヒビタを用いたＢＴＫの薬理学的阻害が戦略として確立されており、ＢＴＫは、分子イブルチニブの主要な標的である（Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｂｕｇｇｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１３，５４，２３８５）。これは、いくつかの癌の処置について示されており（Ｃ－Ｓ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１６，２２，９２－１０４．Ｖ．Ｋａｕｒ＆Ａ．Ｓｗａｍｉ，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７，９６，１１７５）、且つ少なくとも１つの以前の処置を受けたマントル細胞リンパ腫の患者の処置について示されているアカラブルチニブについても示されている（Ｗａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８，３９１，Ｉｓｓｕｅ １０１２１，６５９－６６７）。
また、ＢＴＫは、自己免疫疾患において必須の役割を果たしている。ＢＴＫ欠損マウスは、慢性関節リウマチ（Ｌ．Ｊａｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９３，９４，４５９；Ｌ．Ｅ．Ｎｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，６８，１８５６）、全身エリテマトーデス（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８２，７０，５８７－５９７）並びにアレルギー性疾患及びアナフィラキシー（Ｈａｔａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８７，１２３５－１２４７）についての標準的な臨床前モデルで保護されるため、ＢＴＫの薬理学的阻害は、免疫不全の処置に有用であり得る。
上述に鑑みて、ＢＴＫのモジュレータは、癌等の増殖性障害及び免疫（例えば、自己免疫）障害の処置に有用であり得る。
ＢＴＫ依存性疾患、特に現在利用可能な薬物に耐性を示すか又は十分に反応しないものを処置する新しい薬物が必要とされている。
ＢＴＫタンパク質の分解を誘導することによってＢＴＫタンパク質を減らすか又は除去するように設計された分子（以下では「ＢＴＫディグレーダ」と記載する）は、広範なＢＴＫ媒介疾患、例えば増殖性障害（癌等）及び免疫不全を処置するのに有効であり得る。更に、ＢＴＫディグレーダは、不可逆性のＢＴＫインヒビタ（ＢＴＫに共有結合する）に対する耐性の状況で有効であり得る。耐性は、例えば、システイン－４８１のセリンへの突然変異（又は他のアミノ酸置換）により生じ得る。
ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、造血起源の癌、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性新生物、樹枝状新生物、Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。
また、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、自己免疫障害、例えば慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、アレルギー性疾患、アナフィラキシー及び炎症症状が挙げられる。更に、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、慢性移植片対宿主疾患（ｃＧｖＨＤ）及び免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（ＡＬ）が挙げられる。
潜在的治療アプローチとしてのタンパク質標的の誘導される分解の原理は、例えば、Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，２０１８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６１（２），４０３－４０４及びその中の引用文献中に記載されている。イブルチニブ下部構造をＢＴＫ結合部分として組み込み、且つ分解のためのＥ３ユビキチンリガーゼＩＡＰへの標的タンパク質の動員のためにＥ３リガーゼＩＡＰ結合部分を組み込むＢＴＫディグレーダ分子は、国際公開第２０１６／１６９９８９号パンフレットにおいて第１２頁に記載されている。２つの構造的に異なる部分をＢＴＫ結合構成要素として組み込む２つの更なるＢＴＫディグレーダ分子は、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５，８８－９９に記載されている。その刊行物に記載される分子は、ユビキチン化及びそれに伴う分解のための、セレブロン（ＣＲＢＮ）を含むＥ３リガーゼ複合体へのＢＴＫの動員のために免疫調節性イミド薬物（ＩＭｉＤ）部分（ポマリドミド）を組み込む。また、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載されているのは、ＢＴＫを含む複数の標的を分解させ、且つまたジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質ＩＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）を含むある種の非キナーゼ標的を分解させることが報告されている雑多なキナーゼバインダに基づく分子（ＴＬ１２－１８６）である。ＩＫＺＦ１及び関連タンパク質ＩＫＺＦ３（Ａｉｏｌｏｓ）は、ポマリドミド及びレナリドマイドによって分解することが知られている（Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３，３０１－３０５；Ｐｅｔｚｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１６，５３２，１２７－１３０；Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，５，ｅ３５４；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４３，３０５－３０９；Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６４，８１１－８２１）。
本発明は、本明細書中で以下に定義されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫディグレーダであるため、ＢＴＫによって媒介される症状、疾患及び障害の処置に潜在的に有用である。
本発明の一態様において、式（Ｉ）
Figure 0007252972000001
（式中、
Ｒ１は、イソブチルであり；
Ｒ１ａは、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ又Ｆであり；
Ｒ２ａは、Ｈ又Ｆであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
Figure 0007252972000002
の基であり、式中、
＊Ｘ１ａは、＊－（ＣＨ２）１～３－及び＊－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
＊Ｘ１ｂは、＊－Ｏ－、＊－ＯＣＨ２－及び＊－ＣＨ２Ｏ－から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
Figure 0007252972000003
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：
Figure 0007252972000004
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は＊－（ＣＨ２）２～３ＮＨ－であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－Ｃ（Ｏ）－、＊－（ＣＨ２）１～３－、＊－（ＣＨ２）２Ｏ－及び＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４－＊＊であり；
Ｚ２ｂは、－（ＣＨ２）３～４ＮＨ（ＣＨ２）２－＊＊であり；
Ｚ３は、不在又は＊＊－（ＣＨ２）４ＮＨ－であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び式（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊－Ｏ－である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－又は＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明は、式（Ｉ）の新規の３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド化合物に関し、これは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の分解をもたらす。その化合物は、ＢＴＫ（ＢＴＫ突然変異体、とりわけＢＴＫインヒビタ、特にイブルチニブ等の不可逆性ＢＴＫインヒビタに対する耐性を付与するものを含む）をＥ３リガーゼに動員することにより、ＢＴＫの分解を誘導することで、プロテアソームによるＢＴＫのユビキチン化及びその以降の分解を促進するように設計されている。本発明の化合物は、Ｅ３－リガーゼセレブロン（ＣＲＢＮ）に結合する、新規のリガンドに結合した新規のＢＴＫ結合ドメイン部分を含む。
したがって、本発明の化合物は、増殖的自己免疫疾患、特にＢＴＫによって媒介される障害及び疾患（例えば、システイン－４８１のセリンへの突然変異（又は他のアミノ酸置換）により、耐性が生じたものを含む）を含む広範な疾患及び障害の処置に潜在的に有用であり得る。本発明の化合物は、ＩＭｉＤ、例えばサリドマイド、レナリドマイド及びポマリドミドにより、且つまた前掲のタンパク質分解分子ＴＬ１２－１８６によって分解することが示されている、他のタンパク質、特に他のチロシンキナーゼタンパク質並びに／又はＩＫＺＦ１及び／若しくはＩＫＺＦ３等のタンパク質の（非チロシンキナーゼ）ＩＫＺＦファミリーに対するＢＴＫ分解の選択性を更に示し得る。本発明の化合物は、キナーゼ選択性並びに／又は他のオフターゲットタンパク質、例えばイオンチャネル及びＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）に対する選択性を更に示し得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、ＢＴＫによって媒介される症状、疾患及び障害、とりわけ増殖的な症状、疾患及び障害、例えば癌、特に造血器癌（Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病を含む）の処置に用いるのに適していると考えられる。
別の態様において、本発明は、ＢＴＫが媒介する症状、疾患又は障害を処置、予防又は改善する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、（例えば、治療的に有効な量の）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、（例えば、治療的に有効な量の）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組合せを提供する。
本発明の種々の実施形態が本明細書中に記載される。各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。また、本発明の種々の（列挙される）実施形態が本明細書中に記載される。
置換基の定義は、該当する場合、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物にあてはまる。
置換基の定義は、最終生成物及び対応する中間体にあてはまる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007252972000005
（式中、
Ｒ１は、イソブチルであり；
Ｒ１ａは、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２ａは、Ｈ又はＦであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
Figure 0007252972000006
の基であり、式中、
＊Ｘ１ａは、＊－（ＣＨ２）１～３－及び＊－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
＊Ｘ１ｂは、＊－Ｏ－、＊－ＯＣＨ２－及び＊－ＣＨ２Ｏ－から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
Figure 0007252972000007
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：
Figure 0007252972000008
から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は＊－（ＣＨ２）２～３ＮＨ－であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－Ｃ（Ｏ）－、＊－（ＣＨ２）１～３－、＊－（ＣＨ２）２Ｏ－及び＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４－＊＊であり；
Ｚ２ｂは、－（ＣＨ２）３～４ＮＨ（ＣＨ２）２－＊＊であり；
Ｚ３は、不在又は＊＊－（ＣＨ２）４ＮＨ－であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊－Ｏ－である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－又は＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0007252972000009
によって表され得、式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。
特に明記しない限り、用語「本発明の複数の化合物」又は「本発明の１つの化合物」は、式（Ｉ）、下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物及び例示の化合物、並びにそれらの塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体（式（Ｉ’）及び（ＩＩ’’）を含む）、並びに同位体標識された化合物（重水素置換、例えば式（Ｉ’’’）の化合物を含む）、並びに生得的に形成された部分を指す。
特に明記しない限り、本発明で用いられる表現は、以下の意味を有する。本明細書中で用いられる用語－（ＣＨ２）１～３－は、専ら炭素原子及び水素原子からなり、不飽和を含有せず、１～３個の炭素原子を有し、且つ単一の結合によって各末端の他の分子に付着する（特に）直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖ビラジカルを指す。そのような基について、特定の位置の他の分子に付着する末端は、インジケータ記号＊又は＊＊によって指定され得る。類似した用語、例えば－（ＣＨ２）２Ｏ－、－（ＣＨ２）２～３ＮＨ－、－（ＣＨ２）３～４ＮＨ（ＣＨ２）２－及び－（ＣＨ２）４ＮＨ－を組み込む基は、それに応じて解釈されるべきである。
列挙される実施形態：
実施形態１．先に記載された式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．式（１ｂ）：
Figure 0007252972000010
の、実施形態１に従う化合物。
実施形態３．式（１ｃ）：
Figure 0007252972000011
の、実施形態１に従う化合物。
実施形態４．Ｒ２は、Ｈであり、及びＲ２ａは、Ｆである、実施形態１～３のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ２は、Ｆであり、及びＲ２ａは、Ｈである、実施形態１～３のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ６は、Ｈである、実施形態１～５のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ７は、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、実施形態１～６のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ７は、－ＯＣＨ３である、実施形態７に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．＊Ｘ１ａは、＊－（ＣＨ２）１～３－である、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．＊Ｘ１ａは、＊－ＣＨ２－及び＊－（ＣＨ２）２－から選択される、実施形態９に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｘ２ａは、式（Ｃ）及び（Ｅ）：
Figure 0007252972000012
から選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．＊Ｘ１ｂは、＊－Ｏ－、＊－ＯＣＨ２－及び＊－ＣＨ２Ｏ－から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．＊Ｘ１ｂは、＊－Ｏ－である、実施形態１２に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）：
Figure 0007252972000013
である、実施形態１～８、実施形態１２又は実施形態１３のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１４のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ５は、Ｈである、実施形態１～１５のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．ｑは、１である、実施形態１～１６のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．ｎ及びｐは、両方とも１である、実施形態１～１７のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｚは、不在である、実施形態１～１８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｘ６は、ＣＨである、実施形態１～１９のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－（ＣＨ２）１～３－及び＊－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択される、実施形態１～２０のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－ＣＨ２－、＊－（ＣＨ２）２－及び＊－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択される、実施形態２１に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－ＣＨ２－及び＊－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択される、実施形態２２に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｘ１は、
Figure 0007252972000014
から選択され、式中、＊は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）におけるフェニル環への付着点を示す、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｘ１は、
Figure 0007252972000015
から選択され、式中、＊は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）におけるフェニル環に付着する原子を示す、実施形態２４に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ４は、Ｈである、実施形態２４又は実施形態２５に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｒ５は、Ｈである、実施形態２４～２６のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ１である、実施形態２４～２７のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ｚは、不在である、実施形態２４～２８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｘ６は、ＣＨである、実施形態２４～２９のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－（ＣＨ２）１～３－及び＊－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択される、実施形態２４～３０のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－ＣＨ２－、＊－（ＣＨ２）２－及び＊－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択される、実施形態３１に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－ＣＨ２－及び＊－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択される、実施形態３２に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．Ｘ１は、
Figure 0007252972000016
から選択され、式中、＊は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）におけるフェニル環に付着する原子を示す、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｘ１は、
Figure 0007252972000017
から選択され、式中、＊は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）におけるフェニル環に付着する原子を示す、実施形態３４に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．式（Ｉ）の化合物であって、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．式（Ｉ）の化合物であって、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
である化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．化合物（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．化合物（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、考えられる立体異性体の１つの形態において又は立体異性体の混合物、例えば純粋な光学異性体若しくは立体異性体混合物、例えばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物として存在し得る（不斉炭素原子の数によって決まる）。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含む考えられる全ての立体異性体を含むことが意図される。光学的に活性な－（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置を有するか又はトランス配置を有し得る。また、全ての互変異性の形態が含まれることが意図される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物は、種々の互変異性の形態で存在し得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の全ての互変異性の形態が本発明によって包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）及び式（Ｉ’’）
Figure 0007252972000018
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）に従って定義される通りである）
に従う互変異性の形態で存在し得る。
本明細書中で用いられる用語「１つの塩」又は「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「薬学的に許容される塩」が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、且つ典型的には生物学的にもそうでなくても不所望でない塩を指す。本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成することができる場合がある。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法により、塩基性部分又は酸性部分から合成することができる。通常、そのような塩は、その化合物の遊離酸形態を適切な塩基の化学量論的量と反応させることにより、又はその化合物の遊離塩基形態を適切な酸の化学量論的量と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水、有機溶媒又はこれら２つの混合液中で実行される。通常、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような非水性媒体の使用が所望される。適切な更なる塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ）（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）中に見出すことができる。
また、塩基性基及び酸基の両方が同じ分子中に存在する場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子を形成し得る。
本発明の化合物は、化合物が少なくとも１つの塩基性基、例えばアミノ基を含有することにより、酸付加塩を形成するのに特に適している。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
塩が由来し得る無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げられる。
塩が由来し得る有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びスルホサリチル酸が挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基により形成することができる。
塩が由来し得る無機塩基の例として、アンモニウム塩及び周期表のＩ族～ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来する。特に適切な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。
塩が由来し得る有機塩基の例として、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態で提供する。
本明細書中で与えられるあらゆる式は、化合物の非標識形態及び同位体標識された形態を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されていること以外、本明細書中で与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、水素の同位体が挙げられる。
本発明の別の態様において、式（Ｉ’’’）
Figure 0007252972000019
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）について定義された通りであり、Ｒ７は、－Ｃ（Ｒ１０）３、－ＯＣ（Ｒ１０）３又は－ＯＣ（Ｒ１０）２Ｃ（Ｒ１０）３であり、Ｘ１は、
Figure 0007252972000020
から選択され、
各Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各存在において独立して、Ｈ又は重水素から選択され、記号＃は、各存在において独立して、Ｈ又は重水素によって置換され得るＨによって置換されることが示される位置を示す）
の化合物が提供される。
特定の同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）の組込みは、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長、投薬要件の緩和又は治療指数若しくは忍容性の向上に由来する特定の治療利益を与える場合がある。重水素は、これに関連して、式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書中で用いられる用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在量と、指定された同位体の自然の存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表される場合、その化合物は、指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）である。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるのと同様に、あらゆる同位体にあてはめることができることが理解されるべきである。
本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。したがって、本発明は、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃを含む上述の同位体のいずれか１つ以上を組み込む化合物又は非放射性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃが存在するものを含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、検出若しくは撮像技術、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物又は基質の組織分布アッセイを含む）又は患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ研究又はＳＰＥＣＴ研究に特に所望され得る。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、通常、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、当業者に知られている従来の技術により又は添付の実施例に記載されるプロセスに類似のプロセスにより調製することができる。
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアと一緒の、経口投与又は非経口投与に適した形態における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容されるキャリア」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例として、当業者に知られている適切な希釈剤、溶媒、分散系媒体、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料及びそれらの組合せが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。
本発明の化合物の用語「治療的に有効な量」は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、例えば酵素又はタンパク質活性を引き下げるか又は阻害するか、或いは病徴を改善するか、症状を緩和するか、疾患経過を減速若しくは遅延させるか、又は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。一実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ＢＴＫによって媒介されるか、（ｉｉ）ＢＴＫ活性と関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＢＴＫの活性（正常又は異常）によって特徴付けられる症状、障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、予防し、且つ／若しくは改善するか；（２）ＢＴＫの活性を引き下げるか若しくは阻害するか；又は（３）ＢＴＫの発現を引き下げるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。これらの効果は、例えば、ＢＴＫを分解させることによりＢＴＫの量を引き下げることによって達成され得る。別の実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、細胞、組織、非細胞の生体材料又は培地に投与された場合、ＢＴＫの活性を少なくとも部分的に引き下げるか若しくは阻害するか；又は例えばＢＴＫを分解させることにより、ＢＴＫの発現を少なくとも部分的に引き下げるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
本明細書中で用いられる用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。一実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書中で用いられる用語「阻害」又は「阻害する」は、所定の症状、病徴、障害若しくは疾患の引下げ若しくは抑制又は生物活性若しくは生物学的プロセスのベースライン活性の大きい低下を指す。
本明細書中で用いられる用語「分解させる」又は「分解」は、ＢＴＫの生物活性（とりわけ異常な活性）を引き下げるか又は除外する程度への、細胞のプロテアソーム系による標的タンパク質、例えばＢＴＫの部分的又は完全な分解を指す。分解は、Ｅ３リガーゼ、特にタンパク質セレブロンを含むＥ３リガーゼ複合体の媒介によって達成され得る。本明細書中で用いられる用語「ＢＴＫ活性の調節」又は「ＢＴＫ活性を調節する」は、ＢＴＫ活性の変更、とりわけ引下げ、抑制又は除去を意味する。これは、ＢＴＫを分解させることによって達成され得る。分解したＢＴＫの量は、本発明の化合物による処置の前に測定された、存在するＢＴＫの初期の量又はレベルと、本発明の化合物による処置後のＢＴＫ残留量とを比較することによって測定することができる。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約３０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約４０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約５０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約６０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約７０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約８０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９０％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９５％が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの９５％超が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９９％が分解する。
一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約３０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約４０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約５０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約６０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約７０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約８０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約９０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約９５％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約９０％～約９５％の量が分解する。
本明細書中で用いられる用語「ＢＴＫの選択性」は、例えば、本発明の化合物がＢＴＫを別のタンパク質に優先して又は別のタンパク質よりも大きい程度で分解させることを意味する。
本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「処置する」又はあらゆる疾患若しくは障害の「処置」は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち疾患の進行若しくはその臨床病徴の少なくとも１つを減速させるか若しくは抑制すること）；又は疾患若しくは障害（患者にとって識別可能でない場合があるものを含む）と関連した少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。
本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「予防する」又はあらゆる疾患若しくは障害の「予防」は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発症若しくは経過を遅延させることを指す。
本明細書中で用いられる対象は、その対象が生物学的に、医学的に又はそのような処置からクオリティオブライフにおいて利益を得る場合、処置が「必要である」。
本明細書中で用いられる、本発明に関連して（とりわけ特許請求の範囲に関連して）用いられる用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似の用語は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切なあらゆる順序で実行することができる。本明細書中で提供されるあらゆる全ての例又は例示的な文言（例えば、「等」又は「例えば」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることのみが意図され、特許請求されない限り、本発明の範囲に対する限定をもたらさない。
本発明の化合物のあらゆる非対称の原子（例えば、炭素）は、ラセミ体で又は鏡像異性体的に濃縮されて、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）－配置又は（Ｓ）－配置の鏡像異性過剰が少なくとも５０％、鏡像異性過剰が少なくとも６０％、鏡像異性過剰が少なくとも７０％、鏡像異性過剰が少なくとも８０％、鏡像異性過剰が少なくとも９０％、鏡像異性過剰が少なくとも９５％又は鏡像異性過剰が少なくとも９９％である。不飽和二重結合を有する原子において置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）－形態で存在するか又はトランス（Ｅ）－形態で存在し得る。
したがって、本明細書中で用いられる本発明の化合物は、考えられる立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態、例えば実質的に純粋な幾何学的（シス又はトランス）立体異性体、偏左右異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
立体異性体の生じたあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別晶出により、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
本発明の化合物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、知られている方法により、例えば光学活性酸又は光学活性塩基により得たそのジアステレオマー塩の分離により、且つ光学活性酸性化合物又は光学活性塩基性化合物を遊離させることにより、鏡像異性体に分割することができる。そのため、塩基性部分は、特に、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別晶出により、本発明の化合物を鏡像異性体に分割するのに使用され得る。また、本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
本出願の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を用いて、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法において、又は容易に調製される中間体から、当業者に知られているか若しくは本明細書中の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を使用することによって調製することができる。全ての例について、潜在的な代替の直交保護基戦略を、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９又はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００４に記載されるような標準的な教科書の知識に従って用いることができる。当業者であれば、本明細書中で開示される化合物中に立体中心が存在するかを認識するであろう。
本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。化合物は、関連する反応手順を、様々な反応順序を可能にするモジュラー様式で用いて、最終分子を構築する種々の方法でアセンブルされ得る。
いくつかの反応型がその化合物を製造するのに特に有用である。本発明の化合物の全ては、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いる、アミン及びカルボン酸間のアミドカップリング反応によって通常形成されるアミド官能基を含有する。代わりに、カルボン酸は、最初に、そのペンタフルオロフェノールエステルに変換され得る。これにより、ＤＭＦ等の溶媒中のＴＥＡ等の塩基の存在下でのアミンとの以降の容易な反応でアミドを形成することができる。炭素－窒素結合を含有する本発明の化合物は、多くの場合、アミン及びアルデヒド又はケトンから始まる還元的アミノ化反応を用いて製造することができる。反応は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡ等の条件を用いて起こる。また、炭素－窒素結合を、通常、ＴＨＦ等の溶媒中の塩基（ＴＥＡ等）の存在下での、ハロゲン化アルキル又はアルキルメシラート等の脱離基を含有する適切な反応パートナーとのアミンの求核置換反応によって形成することができる。また、エーテルを含有する化合物は、求核置換反応により、この場合にはアルコールを、ＴＨＦ等の溶媒中での塩基（ＴＥＡ等）の存在下でハロゲン化ベンジル等の脱離基を含有する適切なパートナーと反応させることにより製造することができる。エーテルを含有する本発明の化合物を製造する別の一般に有用な方法は、光延反応である。この反応において、フェノール及び別のアルコールは、ＴＨＦ等の溶媒中でのホスフィン（トリフェニルホスフィン等）及びアゾジカルボン酸エステル（ジエチルアゾジカルボン酸エステル又はジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル等）の存在下で互いに反応する。本発明の化合物の合成にとって有用性が高い別の反応は、２つの芳香族基を互いに結合するパラジウム（Ｐｄ）触媒クロスカップリング反応である。特に有用なのは、ジオキサン／水等の溶媒混合液中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）を用いる、芳香族ハロゲン化物と芳香族ボロン酸又はエステルとの間の鈴木カップリング反応である。
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１ａ及びＸ２ａが以前に定義された通りであるスキーム１において示されるように製造され得る。Ｍは、Ｈとして又は－ＳＯ２Ｐｈ若しくは－ＳＥＭ等の保護基として定義され、及びＬＧは、メシラート（ＯＭ）等の脱離基として定義される。
そのため、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミン及びカルボン酸間のアミドカップリング形成により、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物から製造され得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中でＴＥＡにより処理することによる、式（ＩＩ）のアミンと酸（ＩＩＩａ）のペンタフルオロフェニルエステルとの間のアミドカップリングによって製造され得る。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から製造され得る。Ｍが－ＳＯ２Ｐｈ等の保護基である式（ＩＶ）の化合物について、脱保護は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及び水）中の塩基（例えば、ＮａＯＨ）を用いて達成され得；Ｍが－ＳＥＭ保護基である場合、ＤＣＭ等の溶媒中でＴＦＡ等の酸を用いた脱保護が利用され得、且つできる限り以降のアミン脱保護工程と組み合わされ得る。ＤＣＭ等の溶媒中で酸（例えば、ＴＦＡ）を用いたｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の更なる脱保護は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 0007252972000021
式（ＩＶ）の化合物は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＦ及びＡＣＮ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、例えば求核置換反応において、式（ＶＩ）の化合物との式（Ｖ）の化合物の反応によって提供され得る。代わりに、式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中でＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡを用いる条件下で例えば還元的アミノ化反応において、式（ＶＩ）の化合物との式（ＶＩＩ）の化合物の反応によって提供され得る。
式（Ｖ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｍ及びＬＧが以前に定義された通りであるスキーム２に従って製造され得る。基－Ｂ（ＯＲｘ）２は、ボロン酸又はボロン酸エステル官能基（環状ボロナート、例えばホウ素ピナコールエステルを含む）を定義する。そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の鈴木反応に続く、第２の工程における、例えばＴＨＦ等の溶媒中でＭｓ２Ｏ及びＴＥＡを用いたメシル化による、Ｘ１ａに連結されたアルコール官能基の脱離基ＬＧへの変換は、式（Ｖ）の化合物を提供する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との間の鈴木反応によって製造され得る。
Figure 0007252972000022
類推により、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｍ、ＬＧ及び－Ｂ（ＯＲｘ）２が以前に定義された通りであるスキーム３に従って製造され得る。
そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の鈴木反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。また、式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との間の鈴木反応によって製造され得る。
Figure 0007252972000023
また、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に従って製造され得る。そのため、例えばＭがＨである場合、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡ等の条件を用いた式（ＸＩＶ）及び式（ＸＶ）の化合物間の還元的アミノ化に続く、ＤＣＭ等の溶媒中での酸（例えば、ＴＦＡ）によるアミンの脱保護は、式（ＩＩ）の化合物を与える。式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から始まる類似のシーケンスによって製造され、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡ等の条件を用いたＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジンによる還元的アミノ化に続く、ＤＣＭ等の溶媒中での酸（例えば、ＴＦＡ）によるアミンの脱保護を受けて、（ＸＩＶ）を提供し得る。
Figure 0007252972000024
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、スキーム５に従い、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた鈴木反応を用いて、式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって製造され得る。また、式（ＸＶＩ）の化合物は、したがって、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いた式（Ｘ）の化合物との鈴木反応によって製造され得る。
Figure 0007252972000025
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように、ジオキサン等の溶媒中のボロン酸エステルダイマー（例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等のＰｄ触媒及びＫＯＡｃ等の塩基を用いた、化合物（ＸＶＩＩＩ）から始まるハロゲン－ホウ素交換反応によって製造され得る。Ｈａｌがハロゲンを表す場合の化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、式（ＸＩＸ）中のＨａｌ及びＬＧが両方とも臭素である場合、アセトニトリル等の溶媒中のＫ２ＣＯ３等の塩基を用いた求核置換反応を用いて化合物（ＸＩＸ）及び化合物（ＶＩ）からアクセスされ得る。
式（ＸＶＩＩＩａ）によって記載される化合物（ＸＶＩＩＩ）の特定のサブセットは、ハロフェニル酢酸誘導体（ＸＸ）及び式（ＶＩ）の化合物から、ツーステップ手順（ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミドカップリング反応に続く、ＴＨＦ等の溶媒中の触媒（例えば、ＺｒＣｌ４）の存在下でのＭｅＭｇＢｒ等のグリニャール試薬の添加を包含する）で合成され得る。化合物（ＸＶＩＩＩａ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）について記載される変換に類似した様式でハロゲン－ホウ素交換によって化合物（ＸＶＩＩ）に変換され得る。
Figure 0007252972000026
式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に従い、式（ＸＸＩ）の化合物及び式（ＶＩＩａ）の化合物（Ｍ＝Ｈの場合の化合物型（ＶＩＩ）の特定の実施形態）から、例えばＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡを用いた還元的アミノ化カップリングを用いて製造され得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＦ及びＡＣＮ）中の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いた求核置換反応において、式（Ｖａ）の化合物（Ｍ＝Ｈの場合の化合物型（Ｖ）の特定の実施形態）の式（ＸＸＩ）の化合物との反応によって製造され得る。
Figure 0007252972000027
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物から、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミドカップリング反応に続く、ＤＣＭ等の溶媒中の酸（例えば、ＴＦＡ）を用いたアミンのｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護によって合成される。
Ｚが不在でない式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中の例えばＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＴＥＡを用いた還元的アミノ化カップリングにおいて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって製造され得る（Ｚ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｐ及びｑは、以前に定義された通りである）。類推により、化合物（ＸＸＩＶ）及び化合物（ＸＸＩＩＩ）は、類似の条件下で反応して、スキーム８に従って式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
Figure 0007252972000028
式（ＸＶＩ）の化合物は、スキーム９に従い、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）による鈴木反応を用いて、式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＸＶ）の化合物から合成され得る。
Figure 0007252972000029
式（ＸＸＶ）の化合物は、以前に記載される反応条件下で種々の手順を用いて製造され得る。例えば、スキーム１０において、共通のボロン酸／エステル出発物質（ＸＸＶＩＩＩ）から始まって、構造（ＸＸＩＸ）の化合物を用いた光延反応に続く脱保護は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を提供し、これは、次に、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物による求核置換反応を受けて、式（ＸＸＶ）の化合物を供給し得る。ある場合には、（ＸＸＶＩＩＩ）の、式（ＸＸＸ）の化合物による光延反応は、（ＸＸＶ）を直接提供し得る。
Figure 0007252972000030
また、式（ＸＸＶ）の化合物は、共通の出発物質４－ブロモベンジルブロミド（ＸＸＸＩ）から合成され得る。この場合、スキーム１１において示されるように、ＴＨＦ等の溶媒中のカリウムｔ－ブトキシド等の塩基を用いた化合物（ＸＸＸ）による求核置換反応に続く、以前に記載される条件を用いたハロゲン－ホウ素交換は、（ＸＸＶ）に直接至り得る。他の場合、化合物（ＸＸＸＩＩ）による求核置換反応に続くハロゲン－ホウ素交換及びＢｏｃ脱保護は、新しい中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を与え、これは、型（ＸＸＶＩＩ）の化合物による更なる求核置換反応において反応して、以前に記載されるものと類似の反応条件下で（ＸＸＶ）に至り得る。
Figure 0007252972000031
当業者に周知であるように、反応シーケンス順序は、多くの場合、変わりながらも類似の化合物に至り得る。スキーム１２は、既に記載されたものと類似の手順を用いて式（ＩＶ）の化合物を構築する代わりの方法を示す。そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）に化合物（Ｘ）及び化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を用いる鈴木反応は、中間体（ＸＸＸＩＶ）を与え、これは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物による光延反応を受けて、中間体（ＸＸＸＶ）を提供し得る。次に、化合物（ＸＸＸＶ）は、更なる鈴木カップリングを受け、このとき、式（ＩＸ）の化合物及び以降の脱保護シーケンスにより式（ＸＸＸＶＩ）の化合物が与えられ得る。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物による還元的アミノ化を受けて、式（ＩＶ）の化合物を与え得る。
Figure 0007252972000032
また、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物による還元的アミノ化を受けて、式（ＩＶ）の化合物を与え得る。この場合、スキーム１３に示されるように、２つの生成物（ＱがＨであるか、又はＱがＣＨ２ＯＨである）が生成され得る。代わりに、ＱがＨである化合物（ＩＶ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）の代わりに、マスクされたアルデヒド（ＸＸＸＩＸ）を用いて調製され得る。
Figure 0007252972000033
スキーム１４は、式（ＩＶ）の化合物を提供する更なるアプローチを示す。そのため、式（ＸＬ）の中間体は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＸ）との間の光延反応によって生成され得る。代わりに、（ＸＬ）は、式（ＸＸＸＩ）及び式（ＸＸＸＩＩ）の化合物間の求核置換に続くハロゲン－ホウ素交換反応からツーステップで生成され得る。式（Ｘ）の化合物によるＰｄ触媒カップリング反応における中間体（ＸＬ）の反応は、式（ＸＬＩ）の化合物を与え、これは、式（ＩＸ）の化合物による更なるＰｄ触媒カップリング反応に続く脱保護を受けて、式（ＸＬＩＩ）の化合物を与え得る。化合物（ＸＬＩＩ）は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物による還元的アミノ化反応を受けて、（ＩＶ）を提供し得る。
Figure 0007252972000034
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５に示されるように、式（ＸＬＩＶ）の中間体から製造され得、これは、それ自体、直接的類推により、スキーム１４において化合物（ＸＬ）に製造され得る。そのため、中間体（ＸＬＩＶ）は、（ＸＬＩＩＩ）と組み合わされた（ＸＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＸＩ）に由来する。次に、化合物（ＸＬＩＶ）は、Ｐｄ触媒カップリング反応及び脱保護シーケンスの２つを受けて、（ＸＬＶ）を供給する。化合物（ＸＬＶ）は、還元的アミノ化反応において、式（ＸＬＶＩ）の化合物と反応して、（Ｉ）を供給し得る。化合物（ＸＬＶＩ）は、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンとのアミドカップリング反応に続く、スワーン酸化等の酸化反応（例えば、塩化オキサリル及びＤＭＳＯに続く、ＤＣＭ等の溶媒中のＴＥＡの添加を用いる）を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物から製造される。
Figure 0007252972000035
式（ＩＩＩ）のジヒドロウラシル分子は、およそ１２０℃に加熱された酢酸中の尿素を用いた式（ＸＬＶＩＩ）の分子の環化によって製造され得る。化合物（ＸＬＶＩＩ）は、したがって、典型的にはおよそ１００℃の温度におけるアクリル酸中での加熱（スキーム１６）により、対応するアニリン誘導体（ＸＬＶＩＩＩ）から合成される。
Figure 0007252972000036
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ及び－Ｂ（ＯＲｘ）２は、先に定義される通りである）は、化合物（ＸＬＩＸ）をホスゲン又は均等物、例えばトリホスゲンと低温（例えば－２０℃）において処理してから、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の溶媒中の式（Ｌ）のアミンを加えることによる、式（ＸＬＩＸ）及び式（Ｌ）の化合物間の尿素形成反応を用いるスキーム１７に従って製造される。
Figure 0007252972000037
最後に、式（Ｌ）のアミンは、スキーム１８に従い、保護されているピロリジン（ＬＩＩＩ）から製造され得、ここで、ＰＧは、－Ｂｏｃ又は－ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボニル）等の保護基と定義される。臭化Ｃｕ（Ｉ）ジメチルスルフィド複合体等の添加物を用いた、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中へのグリニャール試薬の添加により、エポキシドが立体選択的に開いて、ラセミ体物質（ＬＩＩ）が得られる（相対立体化学が示される）。この物質は、脱保護を受けて、化合物（Ｌ）のトランス異性体のラセミ混合物を与えることができる。代わりに、脱保護に先立つキラル分離により、化合物（Ｌ）の個々のトランス鏡像異性体が得られる。また、化合物（ＬＩＩ）は、４－ニトロ安息香酸等の試薬を用いる光延反転反応を受けて、式（ＬＩ）の分子を与えることができる（相対立体化学が示される）。この物質（ＬＩ）は、脱保護を受けて、化合物（Ｌ）のシス異性体のラセミ混合物を与えることができる。代わりに、脱保護に先立つキラル分離により、化合物（Ｌ）の個々のシス鏡像異性体が得られる。このように、（Ｌ）の全ての鏡像異性体は、この経路によってアクセスされ得、及びまた特定の鏡像異性体が非ラセミ体のキラル的に純粋な化合物（ＬＩＩＩ）から開始して生成されるため、合成の初期のステージにおいてキラル分割をもたらすこともできることが当業者によって理解される。
Figure 0007252972000038
先に記載される一般的な方法を用いる中間体及び実施例の具体的な調製は、実験の節において詳細に記載される。
更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）
Figure 0007252972000039
に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）
Figure 0007252972000040
に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、式（ＸＸＩａ）
Figure 0007252972000041
に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、式（ＩＸ）
Figure 0007252972000042
に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲ２ａは、式（Ｉ）について定義された通りである。
更なる実施形態において、
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸：
Figure 0007252972000043
ペンタフルオロフェニル３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾアート：
Figure 0007252972000044
１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：
Figure 0007252972000045
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、特に（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又は（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：
Figure 0007252972000046
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：
Figure 0007252972000047
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：
Figure 0007252972000048
及び
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：
Figure 0007252972000049
からなる群から選択される化合物又はその塩が提供される。
これらの実施形態の化合物は、本発明の化合物の調製に有用である。
本発明は、本プロセスのあらゆる変形形態を更に含み、ここで、そのあらゆるステージにおいて入手可能な中間体が出発物質として用いられ、且つ残りの工程が実行されるか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応構成要素がその塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で用いられる。また、本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従い、例えば結果として生じた化合物の還元、酸化及び／若しくは他の官能化により、且つ／又は任意選択的に存在するあらゆる保護基若しくはリンカー部分の切断により、且つそのように入手可能な化合物の回収により互いに変換され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
更なる実施形態において、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容されるキャリア、例えば本明細書中に記載されるものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与（例えば、注射、点滴、経皮投与又は局所投与による）及び直腸投与のために製剤化され得る。また、局所投与は、吸入又は鼻腔内施用に関し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末又は坐薬を含む）で製造されるか、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又はエマルジョンを含む）で製造され得る。タブレットは、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つ以上と一緒に含むタブレット又はゼラチンカプセルである。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また、タブレット用について、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は沸騰性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、価値がある薬理学的特性、例えばＢＴＫディグレーダとして作用することによる例えばＢＴＫ活性の調節を示す。これを、例えば本明細書中に記載されるＢＴＫ又はＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ突然変異融合タンパク質を過剰発現する操作された細胞株を蛍光リードアウトに用いることにより、細胞において且つ内因性ＢＴＫを発現する細胞株においてインビトロで判定することができる。また、本発明の化合物の薬理学的有用性を、例えばＴＭＤ８腫瘍等の腫瘍を有するマウス等の動物に本発明の化合物を投与して、化合物の投薬の結果としての腫瘍組織におけるＢＴＫの低下及び腫瘍容積の低下を測定することによってインビボで判定することができる。したがって、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾患の処置に有用であり得る。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾患の研究にとって例えばツール化合物として有用であり得る。
本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、癌、例えば固形腫瘍癌及び造血器癌から選択される癌の予防又は処置に有用であり得る。
固形腫瘍癌の例として、中枢神経系癌、脳癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌；食道癌及び食道胃接合部癌、胃癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、肝胆道癌、膵癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨癌、神経内分泌系癌、中皮腫癌、精巣癌、胸腺腫及び胸腺癌並びに甲状腺癌が挙げられる。
造血器癌の例として、Ｂ細胞新生物（稀なＢ細胞悪性腫瘍を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性新生物及び樹枝状新生物が挙げられる。
Ｂ細胞新生物の例として、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。
特定の実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。
更なる実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
別の実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
本発明の化合物は、癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）がイブルチニブに対する耐性を獲得した対象の処置において、例えば、例えばシステイン－４８１のセリンへの突然変異（すなわち突然変異Ｃ４８１Ｓ）により耐性が生じた癌において、特定の用途があり得る。そのような対象は、例えば、イブルチニブで既に処置されていることができるか又は処置され続けており、対象は、イブルチニブによる処置に対して応答が引き下げられているか又はもはや応答していない。したがって、本発明の化合物は、イブルチニブ耐性を示す癌、とりわけイブルチニブ耐性を示すＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、特にイブルチニブ耐性を示すＣＬＬの処置に有益に用いられ得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギー性喘息及び気道疾患の予防又は処置並びに移植に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；移植拒絶；抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生又はリンパ器官形成が異常であるか又は不所望である疾患；慢性関節リウマチ；全身発症若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）；痛風；天疱瘡；特発性血小板減少紫斑病；全身エリテマトーデス；多発性硬化症；重症性筋無力症；シェーグレン症候群；自己免疫溶血性貧血；抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連脈管炎；クリオグロブリン血症；血栓性血小板減少紫斑病；慢性自己免疫蕁麻疹；アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）；アテローム性動脈硬化症；１型糖尿病；２型糖尿病；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；膵炎；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；橋本病；グレーブス病；抗体媒介移植拒絶（ＡＭＲ）；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；慢性移植片対宿主病（ｃＧｖＨＤ）；Ｂ細胞媒介超急性；急性慢性移植拒絶；血栓塞栓性障害；心筋梗塞症；狭心症；卒中；虚血性障害；肺塞栓；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；及び骨髄化生による骨髄線維症の予防又は処置に有用であり得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（ＡＬ）の予防又は処置に有用であり得る。
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、治療における使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置における使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌の予防又は処置における使用を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、癌の予防又は処置に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様において、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患を処置する方法であって、ＢＴＫによって媒介される疾患の処置を必要とする患者に治療的に許容可能な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする患者に治療的に許容可能な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌の予防又は処置のための医薬の製造のための使用を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０～７０ｋｇの対象について約１～１０００ｍｇの活性成分又は約１～５００ｍｇ、約１～２５０ｍｇ、約１～１５０ｍｇ、約０．５～１００ｍｇ若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療的に有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の症状、処置されることとなる障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医であれば、障害又は疾患の経過を予防、処置又は阻害するのに必須の活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
先で引用された投薬量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離した臓器、組織及びその調製物を有利に用いたインビトロ試験及びインビボ試験で明示可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態においてインビトロで且つ例えば懸濁液として又は水性溶液で経腸的に、非経口的に、有利には静脈内にインビボで施用され得る。インビトロ投薬量は、約１０－６モル～１０－１０モルの濃度に及び得る。治療的に有効なインビボ量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は約１～１００ｍｇ／ｋｇに及び得る。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に投与され得るか、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療的に活性であるか又は治療活性を増強する化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸である。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を、同時に、別々に又は順次的に治療に用いる組み合わせた調製物として含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状の処置である。別の実施形態において、治療は、本明細書中に記載される癌の処置である。組み合わせた調製物として提供される生成物として、本発明の化合物及び他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物又は別個の形態、例えばキットの形態の本発明の化合物及び他の治療剤が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
任意選択的に、医薬組成物は、先に述べたように、薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分かれたボトル又は分かれたホイルパケットを含む。そのようなキットの例として、典型的にはタブレット、カプセル等をパッケージングするのに用いられるブリスターパックがある。
本発明のキットは、様々な投薬間隔において別個の組成物を投与するか又は別個の組成物を互いに対して漸増させるための例えば経口及び非経口の様々な剤型を投与するために用いられ得る。遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与についての指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ製造業者又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。更に、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組合せ生成物の、医師へのリリースよりも前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師のガイダンスの下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物及び他の治療剤の順次投与中に患者自身において併用療法とまとめられ得る。
したがって、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の治療剤の使用も提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置する方法に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、別の治療剤と共に投与される。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置する方法に使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、本発明の化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
また、本発明は、癌を処置するための別の治療剤の使用を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、癌を処置する方法に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、別の治療剤と共に投与される。
また、本発明は、癌を処置する方法に使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。
また、本発明は、癌を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
また、本発明は、癌を処置するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、本発明の化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
一実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
アポトーシスモジュレータ、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、ＰＩ３Ｋインヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、免疫チェックポイント剤、ＣＡＲＴ治療剤、免疫調節物質、二重特異性抗体標的化ＣＤ２０及びＣＤ３、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、プロテアソームインヒビタ、エピジェネティックモディファイア、抗ＣＤ３８ ｍＡｂ、抗ＳＬＡＭＦ７剤、ＸＰＯ１インヒビタ並びに他の薬剤、例えば化学療法剤。
一実施形態において、アポトーシスモジュレータは、Ｂｃｌ２インヒビタ（例えば、アンチマイシン、オバトクラックス、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標））、エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロモン－３－カルボキシラート（ＨＡ１４－１）、オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１、ＢＬ－１９３）、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ－２６３））、Ｍｃｌ１インヒビタ（例えば、ＡＭＧ１７６、Ｓ６３８４５、ＡＺＤ５９９１、ＭＩＫ６６５）及びＭＤＭ２／ｐ５３インヒビタ（例えば、ＮＶＰ－ＨＤＭ２０１、ＮＶＰ－ＣＧＭ－０９７、ＡＬＲＮ－６９２４、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２及びＤＳ－３０３２Ｂ）から選択される。
一実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ及びウブリツキシマブから選択される。
一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、イノツズマブ、エプラツズマブ、ベクツモマブ及びモキセツモマブパスから選択される。
一実施形態において、ＰＩ３Ｋインヒビタは、デュベリシブ、ウムブラリシブトシラート、ＩＮＣＢ０５０４６５、アピリモドメシラート（ＬＡＭ－００２）、コパンリシブヒドロクロリド（Ａｌｉｑｏｐａ（登録商標））、テナリシブ、ピクチリシブ（ＧＤＣ ０９４１）、ソノリシブ（ＰＸ８６６）、ピララリシブ（ＳＡＲ ２４５４０８又はＸＬ １４７）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）及びレニオリシブ（ＣＤＺ１７３）から選択される。
一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタは、ＢＴＫインヒビタ、例えばイブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＡＲＱ５３１、ＣＣ－２９２（ＡＶＬ－２９２）、ＣＴ－１５３０、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ７５８３及びベカブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）、ＳＹＫインヒビタ、例えばエントスプレチニブ（ＧＳ９９７３）、フォスタマチニブ及びＨＭＰＬ－５２３、ＳＹＫ／ＪＡＫインヒビタセルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、ＳＹＫ／ＦＬＴインヒビタ、例えばＴＡＫ－６５９、ＦＬＴ３インヒビタ、例えばＦＦ－１０１０１、ＦＬＴ３／ＢＴＫインヒビタ（ＣＧ８０６）、ＪＡＫインヒビタ（例えば、イタシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ、ＷＰ－１０６６、ＮＳ－０１８及びルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））等）、エルロチニブヒドロクロリド（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（ＡＢＴ８６９）、スニチニブマラート（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）、イマチニブ又はイマチニブメシラート（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））及びトザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ０４５７）から選択される。
一実施形態において、免疫チェックポイント剤は、抗ＰＤ－１剤であり、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、セミプリマブ、ＴＬＲ４アゴニスト、ＣＣＲ４ ｍＡｂモガムリズマブ及びＣＤ４７ ｍＡｂ融合タンパク質（ＴＴＩ－６２１）から選択される。
一実施形態において、ＣＡＲＴ治療は、ＣＤ１９、ＢＣＭＡ ＣＡＲＴ、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ３０から選択される。
一実施形態において、免疫調節物質は、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アバドミド（ＣＣ－１２２）及びポマリドミド（Ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、Ｉｍｎｏｖｉｄ（登録商標）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））から選択される。
一実施形態において、二重特異性抗体標的化ＣＤ２０及びＣＤ３は、ＲＥＧＮ－１９７９、ＸｍＡｂ－１３６７６、ＢＴＣＴ－４４６５－Ａ、ＣＤ２０－ＴＣＢ及び８ＲＧ－６０２６から選択される。
一実施形態において、ＡＤＣは、ＣＤ７９ ＡＤＣポラツズマブベドチン、ＣＤ３０ ＡＤＣブレンツキシマブベドチン、ＣＤ２５ ＡＤＣカミダンルマブテシリン及びＣＤ１９ ＡＤＣロンカスツキシマブテシリンから選択される。
一実施形態において、プロテアソームインヒビタは、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、イキサゾミブシトラート（ＭＬＮ－９７０８、Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標））、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）及びオプロゾミブ（ＯＮＸ－０９１２）から選択される。
一実施形態において、エピジェネティックモディファイア、例えばＨＤＡＣメチル化インヒビタ及びＤＮＡメチル化インヒビタは、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ（登録商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ピロキサミド、スピルコスタチンＡ、ミルプロイン（バルプロ酸）、エンチノスタット及びグアデシタビンから選択される。
一実施形態において、抗ＣＤ３８ ｍＡｂは、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選択される。
一実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７剤は、エロツズマブである。
一実施形態において、ＸＰＯ１インヒビタは、セリネクソール及びエルタネクソルから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物と組み合わされ得る他の薬剤、例えば一般的な化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシンサルファート（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシンヒドロクロリド（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンシトラートリポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシンヒドロクロリド（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンホスファート（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントによるポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンシトラート（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカンヒドロクロリド（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ＲＯＲ ｍＡｂシルムツズマブ、デュアルＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣインヒビタ（ＣＵＤＣ－９０７）、Ｂｅｔインヒビタ（ＩＮＣＢ３５７６４３）、ＡＬＫインヒビタ（クリゾチニブ）、ＥＺＨ１／２インヒビタ（ＤＳ－３２０１ｂ）、ＭＡＰＫインヒビタ、Ａｐｌｉｄｉｎ、プリチデプシン（ｅＥＦ１Ａ２インヒビタ）、Ｗｎｔインヒビタ、放射性医薬品、イディオタイプワクチン、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、サイトプルリキン（ＩＲＸ－２）から選択される。
更なる実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
ベネトクラックス、オブリメルセン、ナビトクラックス、ＭＩＫ６６５、ＮＶＰ－ＨＤＭ２０１、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ウブリツキシマブ、イノツズマブ、エプラツズマブ、ベクツモマブ、モキセツモマブパス、デュベリシブ、ウムブラリシブトシラート、ＩＮＣＢ０５０４６５、レニオリシブ（ＣＤＺ１７３）、アピリモドメシラート（ＬＡＭ－００２）、コパンリシブヒドロクロリド、テナリシブ、ピクチリシブ、アルペリシブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＡＲＱ５３１、ＣＣ－２９２（ＡＶＬ－２９２）、ＣＴ－１５３０、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ７５８３、ベカブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）、エントスプレチニブ（ＧＳ９９７３）、フォスタマチニブ、ＨＭＰＬ－５２３、セルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、（ＴＡＫ－６５９）、ＦＦ－１０１０１、ＦＬＴ３／ＢＴＫインヒビタ（ＣＧ８０６）、イタシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ、ＷＰ－１０６６、ＮＳ－０１８、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、セミプリマブ、ＴＬＲ４アゴニスト、ＣＣＲ４ ｍＡｂモガムリズマブ、ＣＤ４７ ｍＡｂ融合タンパク質（ＴＴＩ－６２１）、ＣＤ１９、ＢＣＭＡ ＣＡＲＴ、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ３０、レナリドマイド、サリドマイド、アバドミド、ポマリドミド、ＸｍＡｂ－１３６７６、ＣＤ７９ ＡＤＣポラツズマブベドチン、ＣＤ３０ ＡＤＣブレンツキシマブベドチン、ＣＤ２５ ＡＤＣカミダンルマブテシリン、ＣＤ１９ ＡＤＣロンカスツキシマブテシリン、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブ、アザシチジン、ロミデプシン、ボリノスタット、グアデシタビン、ダラツムマブ、イサツキシマブ、エロツズマブ、セリネクソール、エルタネクソル、フルダラビン、カルムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、クラドリビン、ダカルバジン、ペントスタチン、ビンクリスチン、エトポシド、エピルビシン、ドキソルビシン、アントラサイクリン及び抗葉酸剤。
更なる実施形態において、他の治療剤は、Ｂｃｌ２インヒビタ及びＢＴＫインヒビタから選択される。
更なる実施形態において、他の治療剤は、ベネトクラックス、イブルチニブ及びアカラブルチニブから選択される。
特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の組合せは、以下から選択される化合物を含む：
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
その薬学的に許容される塩（ベネトクラックスと組み合わせて）。
特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の更なる組合せは、以下から選択される化合物を含む：
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
その薬学的に許容される塩（イブルチニブと組み合わせて）。
特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の更なる組合せは、以下から選択される化合物を含む：
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
その薬学的に許容される塩（アカラブルチニブと組み合わせて）。
これらの組合せは、上述の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及びベネトクラックス、イブルチニブ又はアカラブルチニブを含む医薬組成物として提供され得る。
代わりに、これらの組合せは、上述の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をベネトクラックス、イブルチニブ又はアカラブルチニブと同時に、別々に又は順次的に治療に用いるための組み合わされた調製物として提供され得る。
とりわけ、イブルチニブとのこれらの組合せは、造血器癌、特にＣＬＬ及びＤＬＢＣＬの処置において特に有効であり得る。
本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載される以下のインビトロ方法によって評価することができる。
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように調製することができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の限定であると解釈されるべきでない。温度は、摂氏度で与えられる。用いられる略語は、当技術分野における従来のものであり、以下に一覧にする。
本発明の化合物を合成するのに利用した出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、全て市販されているか、又は当業者に知られている有機合成法によって生成することができる。更に、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に知られている有機合成法によって生成することができる。
略語
ＡＣＮ ＡＣＮ
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ＢＩＳＰＩＮ ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＯＣ ターシャリブチルカルボキシ
ｂｒ 広い
ＣＨＸ シクロヘキサン
ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，４－ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＳ 仔ウシ血清
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＨＶ 高真空
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィ及び質量分析
ｍ マルチプレット
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＰｙｒ． ピルビン酸ナトリウム
ＮＥＡＡ 非必須アミノ酸
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＧ 保護基
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ １００万分の１
ｒａｃ ラセミ
ＲＭ 反応混合液
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ シングレット
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ｔ トリプレット
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
分析方法
一般的な条件：
ＮＭＲ：
ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ－ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメータで、ＮＭＲスペクトルを記録した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにおいて測定し、且つ知られている溶媒共鳴を参照した。
ＬＣ－ＭＳ：
エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃イオン化方法を用いた質量スペクトルをＬＣ－ＭＳ、ＳＦＣ－ＭＳ又はＧＣ－ＭＳシステムで以下の配置の広範な機器から取得した：フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム又はＧ ６１１０シリーズ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化された分子イオンを指す。
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム：
方法Ａ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ギ酸
流量 １．０ｍｌ／分
勾配 １．４分で５％～９８％Ｂ
方法Ｂ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ギ酸
流量 ０．８ｍｌ／分
勾配 ９．４分で５％～９８％Ｂ
方法Ｃ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ギ酸
流量 １．２ｍｌ／分
勾配 １．４分で２％～９８％Ｂ
方法Ｄ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ギ酸
流量 １．２ｍｌ／分
勾配 １．４分で１％～９８％Ｂ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム：
方法Ｅ
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 １．８ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ、１．５分間９５％Ｂ、０．０１分以内に５％Ｂに戻る
方法Ｆ
カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、両方とも０．０１％ＴＦＡを含有
流量 １．５ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ
方法Ｇ
カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、両方とも０．０１％ＴＦＡを含有
流量 ２．０ｍｌ／分
勾配 １．４分で５％～９５％Ｂ
方法Ｈ
カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、両方とも０．０１％ＴＦＡを含有
流量 ２．０ｍｌ／分
勾配 １．２分で５％～９５％Ｂ、１．３分間９５％Ｂ、０．０１分以内に５％Ｂに戻る
方法Ｉ
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 １．８ｍｌ／分
勾配 １．４分で５％～９５％Ｂ、１．６分間９５％Ｂ、０．０１分以内に５％Ｂに戻る
方法Ｊ
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、３．０×３０ｍｍ、５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 １．５ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ、０．７分間９５％Ｂ
方法Ｋ
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 ２．０ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ
キラル分析ＨＰＬＣ：
キラル分析ＨＰＬＣデータを、フォトダイオードアレイ検出器を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ分析ＨＰＬＣにより生成した。
方法Ｌ
カラム ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ２５℃
溶離液 ヘキサン／ＥｔＯＨ（＋０．０５％ＤＥＡ）９０：１０
流量 １．０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２２０ｎｍ（ＤＡＤ検出器）
キラル分析ＳＦＣ：
キラル分析ＳＦＣデータを、フォトダイオードアレイ検出器を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２システムにより生成した。
方法Ｍ
カラム Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ２２℃
移動相 ＣＯ２／ＭｅＯＨ（８０：２０）
流量 ３．０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２１０ｎｍ（ＤＡＤ検出器）
分取クロマトグラフィ：
順相及び逆相フラッシュクロマトグラフィ精製をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ２００又はＲｆ＋システムで実行した。代わりに、逆相でのクロマトグラフィ精製をＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４２５０システム又はＢｉｏｔａｇｅシステムで実行した。モディファイアとしてＭｅＯＨを用いたＷａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出によるＷａｔｅｒｓ分取ＳＦＣ－１００－ＭＳシステムを用いて、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分離を実行した。通常、背圧は、１２０バールであり、フローは、１００ｇ ＣＯ２／分であり、カラム温度は、４０℃であった。逆相ＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出のいずれかによるＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ分取システムで実行した。
キラル分取クロマトグラフィ：
方法１
機器 Ｓｅｐｉａｔｅｃ ＳＦＣ１００ Ｓｙｓｔｅｍ
背圧 １２０バール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
移動相 ＣＯ２／ＭｅＯＨ（８０：２０）
流量 ８０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２５４ｎｍ（ＤＡＤ検出器）
方法２
機器 ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ
背圧 １２０バール
カラム ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ
カラム温度 ３８℃
移動相 ＣＯ２／ＥｔＯＨ（８５：１５）
流量 ６０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２２０ｎｍ（ＤＡＤ検出器）
固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ：
酸除去用：ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジをＡｇｉｌｅｎｔ ＳｔｒａｔｏｓＰｈｅｒｅから購入した（参照：ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂、１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１００Ａ、１５０～３００μｍ、５００ｍｇ、６ｍｌ）。
キャッチアンドリリース用：ＳＣＸカートリッジをＡｇｉｌｅｎｔから購入した（参照：ＨＦ Ｍｅｇａ ＤＥ－ＳＣＸ、２ｇ、１２ｍｌ）。
中間体の合成
中間体１ａ
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸
Figure 0007252972000050
工程１：３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メトキシ安息香酸
３－アミノ－４－メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をアクリル酸（８．０５ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。結果として生じたベージュ色の懸濁液を１００℃まで撹拌した。１０分後、撹拌を止めて、ＲＭを１００℃において３ｈ静置した。粗ＲＭを更なる検査及び更なる精製なしに次の工程に直接用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２．
工程２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸
粗ＲＭ３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メトキシ安息香酸（７．０１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（３３ｍｌ）を加えた。懸濁液を１００℃に加熱して、１０分間撹拌した。次に、尿素（１１．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた混合液を１２０℃において一晩撹拌した。次に、結果として生じた茶色の溶液を水（１５０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）の低温溶液中でクエンチした。撹拌後、結果として生じたベージュ色の懸濁液を５℃の冷蔵庫内で一晩保存してから濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して、乾燥させて、茶色の固体を得た。茶色の固体を０．０５Ｍ ａｑ．ＨＣｌで消化して、濾過した。濾過ケーキをＴＢＭＥで洗浄して（３×２５ｍｌ）、減圧下で４０℃において乾燥させて、６．２９ｇの表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２．
中間体１ｂ
ペンタフルオロフェニル３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾアート
Figure 0007252972000051
２５０ｍｌ丸底フラスコに（３－（２，４）－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（２８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニル２，２，２－トリフルオロアセタート（３６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（７６ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、水（３００ｍｌ）で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して（２×２５０ｍｌ）、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して濃縮した。石油エーテル中１０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、４０ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
中間体１ｃ
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシ安息香酸
Figure 0007252972000052
３－アミノ－４－エトキシ安息香酸（２．７ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）をアクリル酸（４．０９ｍｌ、５９．６ｍｍｏｌ）中に懸濁させて、ＲＭを１１０℃において１ｈ撹拌した。尿素（５．３７ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１８ｍｌ）を加えて、ＲＭを１３０℃において２ｈ撹拌した。ＲＭを水でクエンチして、ＨＣｌの濃縮ａｑ．溶液（３７％）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を組み合わせて蒸発させた。水を加えて、混合液を濾過して、固体を水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を固体（１．１ｇ）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１．
中間体２
４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 0007252972000053
工程１：４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
アルゴン下に置いた火炎乾燥フラスコ内でミネラルオイル中６０％水素化ナトリウム（１．５６３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に加えて、結果として生じた混合液を０℃に冷却した。６－クロロ－７－デアザプリン（４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を１０分にわたってゆっくり加えた。反応液を、水素生成が終わるまで１０分間撹拌した。次に、ベンゼンスルホニルクロリド（３．３６ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、水を加えて、結果として生じた沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させて、７．４１８ｇの表題化合物を薄灰色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１／２９６．０．
工程２：４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－７８℃のアルゴン雰囲気下の４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）にＣＨＸ中１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドモノ－ＴＨＦ（５．２２ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。１ｈ後、ヨウ素（１．９８７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を１５分にわたって滴加した。結果として生じた溶液を３ｈ撹拌した。次に、水（２ｍｌ）を加えて、混合液をＲＴに温めた。混合液をＤＣＭで希釈して、橙色の有機層をブラインで洗浄して（２×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させた。結果として生じた橙色～茶色の固体をＡＣＮと共に摩砕して、１．５１３ｇの表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．９／４２１．９．
中間体３ａ
４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド
Figure 0007252972000054
工程１：（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタノール
アルゴン下のエチル４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンゾアート（１０．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の茶色の１００ｍｌ ＴＨＦ懸濁液（公開されている米国特許第６１４０３３２号明細書、第４５欄、実施例３０に記載される手順に従って調製され得る）に１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（５０．７ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）を０～５℃においてゆっくり加えた。添加中、ＲＭをＴＨＦ（５ｍｌ）で希釈した。添加後、ＲＭを０℃において１０分間撹拌して、ＲＴに温めた。ＲＴにおいて３ｈ撹拌した後、ＲＭを水（５０ｍｌ）及び１５％ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で０℃においてクエンチした（発熱性、ガス放出あり）。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）（フィルタ材）で濾過して、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮して、９．３２ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１／２６２．１．
工程２：４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド
（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタノール（工程１）（９．３２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２８．４ｇ、３２７ｍｍｏｌ）の黒色のＴＨＦ懸濁液（２５０ｍｌ）をＲＴにおいて一晩撹拌した。更なるバッチの二酸化マンガン（８．５２ｇ、９８ｍｍｏｌ）をＲＭに加えて、ＲＴにおいてもう一晩撹拌した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）（フィルタ材）で濾過して、ＴＨＦ（４００ｍｌ）で洗浄した。結果として生じた濾液を濃縮して、ＴＨＦで希釈して、ここでもＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、減圧下で濃縮して、５．６８ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１／２６０．１．
中間体３ｂ
４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド
Figure 0007252972000055
不活性雰囲気下でパージして維持した２ｌフラスコに４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体２）（５４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、４－ホルミルフェニルボロン酸（１９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（１２００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭを濾過して、真空下で濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中３～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３９ｇの４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．
中間体４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007252972000056
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
ミネラルオイル中６０％水素化ナトリウム（９６４ｍｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）を１－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１０００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４５ｍｌ）にアルゴン下でＲＴにおいて少量ずつ加えた。撹拌を３０分間継続した。次に、臭化アリル（０．５００ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）を混合液中に滴加して、ＲＭをＲＴにおいて４０ｈ撹拌した。次に、ＲＭを水でクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して濃縮して、粗化合物を得た。ＣＨＸ中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製により、１１３０ｍｇの表題化合物を無色の液体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ，［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝１８６．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１２０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）を２首フラスコ内で－７８℃に冷却した。オゾンをＲＭ中に７０分間泡立てた。次に、ＲＭをＲＴまで温めて、ＰＰｈ３（ポリマー結合）（５ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えて、オゾニドを破壊した。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、これをＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、１１４７ｍｇの表題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，３４Ｈ）．
中間体５
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007252972000057
４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．６０ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及び４－（４－ｔ－Ｂｏｃ－ピペラジノメチル）フェニルボロン酸（４．９５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（１００ｍｌ）をアルゴンで脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０５２ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において４ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した。層に分離させて、有機層内に含有される沈殿物を濾過して、２．１８ｇの表題化合物を茶色の粉末として得た。結果として生じた濾液をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、４．６５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏ中で摩砕して、濾過して、減圧下で乾燥させて、１．９３８ｇ以上の表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２／４３０．２．
中間体６
（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007252972000058
ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド複合体（１．５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）にＴＨＦ中２Ｍイソブチルマグネシウムクロリド（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を－３０℃においてアルゴン下で滴加した。結果として生じた暗色の溶液を－１５℃未満で１ｈ撹拌した。次に、ＲＭを１０％ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチすると、青色になった。ＥｔＯＡｃを加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１１．８２ｇの表題化合物を淡い黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｐ，Ｊ＝１２．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１３Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体７
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000059
工程１：（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
Ｎ２下のベンジル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（８．９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド複合体（０．８３５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２００ｍｌ）にＴＨＦ中２Ｍイソブチルマグネシウムクロリド（７９ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加した。温度は－１５℃未満のままであった。結果として生じた暗色の溶液を－１５℃未満で１ｈ撹拌した。ＲＭを１０％ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（発熱性）でクエンチすると、青色になった。ＥｔＯＡｃ及び水を加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。組み合わせた有機層を水（２×）及びブラインで（１×）洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、１０．６２ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、５．６７ｇの物質を得た。ＤＣＭ中０～３０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる物質の精製により、３．９１１ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．４．
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
ＳＦＣ（分取方法１）を用いた、（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートのキラル分離により、個々の鏡像異性体を無色の油として得た；第１の溶出ピーク（ピーク１）は、１．６４ｇの（３Ｓ，４Ｒ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを与え、第２の溶出ピーク（ピーク２）は、１．６５ｇの（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを与えた。
（３Ｓ，４Ｒ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート：
ＳＦＣ（方法Ｍ）：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２．
（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート：
ＳＦＣ（方法Ｍ）：Ｒｔ＝３．７５ｍｉｎ．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール
工程２の第２の溶出ピークの、（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート（１．６５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）を１０％パラジウム炭素（０．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＭを２５～３０℃の水素の０．１バール下に置いた。２ｈ後、ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）（フィルタ材）で濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、真空下で乾燥させて、黄色の油を得た。油をＤＣＭ中に溶解させて、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．２３１ｍｌ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えて、ヒドロクロリド塩を形成させた。次に、Ｅｔ２Ｏを加えて、形成された沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させて、８４０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６６，８．９９，６．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．７０，６．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．５４－１．６３（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｄｑ，Ｊ＝１１．１４，５．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．８６－２．９７（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３０－３．３５（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｑ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．１２－９．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従って調製され得る）（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｍｌ、１５．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）にトルエン中２０％ホスゲン（２．５１ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃未満でゆっくり加えた。結果として生じた溶液を０℃において３０分間撹拌してから、（３Ｒ，４Ｓ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール（工程３）（０．７８７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）中に０℃において加えた。結果として生じた混合液を０℃において４５分間撹拌した。次に、ＲＭを濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈して、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、１．８６ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ（＋５％ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．４５５ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．４．
中間体８
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000060
工程１及び工程２：中間体７を参照されたい。
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従って調製され得る）（９５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６４ｍｌ、１５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）にトルエン中２０％ホスゲン（２．３８９ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を０℃未満でゆっくり加えた。結果として生じた溶液を０℃において１５分間撹拌してから、（３Ｓ，４Ｒ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール（７４８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）中に０℃において加えた。結果として生じた混合液を０℃において３０分間撹拌した。次に、ＲＭを濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈して、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、１．７６４ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ（＋５％ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．３８ｇの表題化合物を白色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．４．
中間体９
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000061
工程１：ｃｉｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート
０℃の（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート（中間体６）（１１．８２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）にＤＩＡＤ（１３ｍｌ、６５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１ｈにわたって滴加した。結果として生じた橙色の溶液をＲＴにもう３時間ゆっくり温めた。ＲＭを水でクエンチして、ＴＨＦを部分的に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えて、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。組み合わせた有機層を０．２Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で蒸発させた。ＣＨＸ中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１６．４３ｇの表題化合物を淡い黄色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ，［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３３７．２．
工程２：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１６．４３ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ３：１溶液（１６０ｍｌ）にＮａＯＨ（３．３５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１．５ｈ撹拌した。次に、ＲＭを、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させてから、ＥｔＯＡｃを加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して（３×）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。結果として生じた白色の残留物をＤＣＭ中で摩砕して、濾過した。ＣＨＸ中０～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる、結果として生じた黄色の濾液の精製により、物質が得られ、次に、これをＤＣＭ中で摩砕して、濾過した。結果として生じた濾液を濃縮して、１０．６０２ｇの表題化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｑｄ，Ｊ＝１１．４，７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｐ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ）．
工程３：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート（工程２）（１．０４０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍｌ）をＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭを濃縮してから、ＤＣＭと共蒸発させて、減圧下で乾燥させて、７７０ｍｇの表題化合物を灰色がかった白色の固体としてのＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，２Ｈ），５．４６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
トルエン中１５％ホスゲン（１．３ｍｌ、１．８２１ｍｍｏｌ）を５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（ＣＡＳ １２２７２１０－３７－８）（市販されているか、又は公開されている国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従って調製され得る）（４３８ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）中に０℃において滴加した。ＲＭを０℃において３０分間撹拌した。次に、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール（工程３）（３２３ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を０℃において滴加した。結果として生じた淡い橙色の溶液を０℃において２ｈ撹拌した。混合液をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗化合物の精製により、７９３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．４．
中間体１０
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000062
４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド（中間体３ａ）（３７５ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体９）（７０１ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（１０ｍｌ）をアルゴンで脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において１ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４℃に冷却したＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテル中に希釈して、懸濁液を濾過して、１９０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＤＣＭ中０～１２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる濾液の精製により、追加量（３１１ｍｇ）の表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３．
中間体１１
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000063
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（中間体５）（５００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（１０ｍｌ）をアルゴンで脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において２ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した。層に分離させた。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（８０：２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、５１４ｍｇの表題化合物を橙色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．５．
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（工程１）（５０７ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の褐色がかったＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、減圧下で乾燥させて、５０９ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．５．
中間体１２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000064
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
０℃の４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．０３０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１．０５７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にＤＩＡＤ（１ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した。結果として生じた溶液をＲＴにおいて３日間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．２４９ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．、ＣＡＳ［８７６３４３－１０－１］）（８５５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４９２ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１２３４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（３０ｍｌ）をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において３ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３に分配した。層に分離させてから、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、茶色の残留物を得た。次に、残留物をＭｅＯＨと共に摩砕して、結果として生じた懸濁液を濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、減圧下で乾燥させて、１．０３９ｇの表題化合物をベージュ色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３／４３１．２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程２）（２９５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（４ｍｌ）をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において１ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した。層に分離させてから、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～３８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３０３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７．３．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（３０３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の褐色がかったＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３１７ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩としての橙色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３．
中間体１３
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
Figure 0007252972000065
工程１：２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オール
２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（ＣＡＳ ４６５４－３９－１）（６０ｇ、３００ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（８４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９０ｇ、９００ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．６ｇ、９ｍｍｏｌ）のジオキサン混合液（６００ｍｌ）をＮ２下で８５℃において１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＲＴに冷却して濾過した。結果として生じた溶液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、１００ｇの表題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ，［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝２６６．
工程２：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチルメタンスルホナート
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オール（工程１）（１００ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４０ｇ、２４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（１３００ｍｌ）を０℃において２０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中ＭｓＣｌ（１３６ｇ、１２００ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。次に、混合液を水で洗浄して（３×３００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、８７ｇの表題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ １７３４０５－７８－２）（３４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチルメタンスルホナート（工程２）（８６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ混合液（１０００ｍｌ）を６０℃において１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭを濾過して、溶液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、４９ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（工程３）（３８ｇ、７９ｍｍｏｌ）、中間体２（３７ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．８ｇ、８ｍｍｏｌ）の５：１ジオキサン／水混合液（４８０ｍｌ）をＮ２下で８０℃において１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５００ｍｌ）中に注いで、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、３４ｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．
中間体１４
１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 0007252972000066
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ＲＴにおいて、アルゴン下の３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４３２ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３９２ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に中間体１ａ（４７１ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。澄明なＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌してから、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。組み合わせた有機層をブライン／水１：１（２×）及びブライン（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、９００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４．
工程２：１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（工程１）（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中でＲＴにおいて１．５ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、減圧下で乾燥させて、９９ｍｇの表題化合物をヒドロクロリド塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４．
中間体１５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007252972000067
アルゴン下の４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８４８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び（４－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（１．０６８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の橙色の１－プロパノール懸濁液（２０ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）に続いて水中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．０３ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１００℃において一晩撹拌した。次に、これをＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、８４４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３
中間体１６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007252972000068
工程１：４－クロロ－６－（４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１５）（５１５ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．６９ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）の黄色のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌した。次に、溶液を濃縮してから、減圧下で乾燥させて、６６４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２／３４５．２．
工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
４－クロロ－６－（４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（工程１）（６６４ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２９１ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４８６ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ）の茶色のＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ２（２．５６ｍｌ、１．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して濃縮して、減圧下で乾燥させて、７３０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．４／５５６．３．
中間体１７
２－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エタノール
Figure 0007252972000069
４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、４－（２－ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸（７５０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、水中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４．７２ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の黄白色の１－プロパノール混合液（３６ｍｌ）をＲＴにおいてＮ２でフラッシュしてから、１０５℃に予熱した油浴中で撹拌した。１０５℃において一晩の撹拌の後、茶色の混合液を乾固するまで濃縮して、ＨＶポンプ下で乾燥させて、暗色の固体を得た。ＣＨＸ中４０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗化合物の精製により、７６２ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０．
中間体１８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007252972000070
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
５００ｍｌ丸底フラスコ内でピリジン－４－オール（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１３．３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を混合した。次に、ＤＥＡＤ（１２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて滴加した。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、ＲＭを濃縮した。ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、１０ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した５００ｍｌ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及びパラジウム炭素（０．４ｇ）を混合した。ＲＭをＨ２雰囲気下（４ＭＰａ）で８０℃において１６ｈ撹拌した。混合液をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、０．５ｇの表題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．３．
最終化合物の合成
化合物１
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000071
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
１００ｍｌ丸底フラスコに４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（中間体３ｂ）、（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（中間体８）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１６ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍｌ）を加えた。混合液を脱気して、Ｎ２でパージして（２×）、１００℃において１．５ｈ撹拌した。ＲＭを真空下で濃縮して、冷水（３０ｍｌ）を加えた。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して（３×５０ｍｌ）、組み合わせた有機層を蒸発させて、８００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
丸底フラスコ（１００ｍｌ）に（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（７２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（工程１）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（３６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３２ｍｌ）を加えた。ＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１Ｍ ＺｎＣｌ２（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を混合液に加えた。混合液を３０℃において１．５ｈ撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を５℃において混合液に加えた。混合液を３０℃において１ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発させて、冷水（５０ｍｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３×５０ｍｌ）、組み合わせた有機層を蒸発させて、１．２ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９５．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（工程２）のＤＭＳＯ溶液（６ｍｌ）を含有する丸底フラスコ（５０ｍｌ）内にＨ２Ｏ中ＮａＯＨ（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）（１．２ｍｌ）を０℃において加えた。混合液を０℃において３ｈ撹拌した。混合液に氷及び冷水の混合液（４０ｍｌ）を加えて、析出した固体を収集して、ＤＣＭ中０～１８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２３０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４．
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を含有する丸底フラスコ（１００ｍｌ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を５℃において滴加した。混合液を３０℃において４ｈ撹拌した。追加量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加して、ＲＭを更に４０分間撹拌した。ＲＭを蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を石油エーテル／ＴＢＭＥ１：１（３×３０ｍｌ）、ＴＢＭＥ（３０ｍｌ）及びＤＣＭ／ＴＢＭＥ２：１（３０ｍｌ）と共に摩砕して、固体を真空中で乾燥させて、１７２ｍｇの表題化合物をヒドロクロリド塩としての黄褐色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（１７２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）（工程４）及び３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（６３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）（中間体１ａ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を含有する５０ｍｌ丸底フラスコ内にＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を５℃において加えた。次に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を５℃において加えて、混合液を５℃において１ｈ撹拌した。ＲＭを濾過して、水／ＡＣＮ中０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファで溶出する分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）によって精製して、６３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４５０．７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000072
工程１：２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体４）（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍｌ）をアルゴンでパージした。次に、メタ重亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて、ＲＭを８０℃において１ｈ撹拌した。次に、異種混合液をＲＴに冷却した。ＲＴにおいて２日間撹拌した後、懸濁液を濾過して、ＥｔＯＨで洗浄して、減圧下で乾燥させて、８３３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１１）（２００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍｌ）にＮａＯＡｃ（６７ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた橙色の溶液をＲＴにおいて５分間撹拌した。次に、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸（工程１）（１３０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン複合体（２１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３日間撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３６４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１３．６．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程２）（３６４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１５５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１３．６．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ＲＴの３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（４１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）（中間体１ａ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにおいて３０分の撹拌の後、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程３）（１５５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）による粗生成物の精製により、１１４ｍｇの物質を得た。ＭｅＯＨ中４０～６０％ＣＯ２で溶出するＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ４－ＥＰ、６０Ａ、２５０×３０ｍｍ、５μＭ）による物質の精製により、８０ｍｇの表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．７７（ｍ，１１Ｈ），３．１９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４８（ｍ，９Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物３
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000073
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１２）（２００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－４－ピペリジンアセトアルデヒド（６８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ２（０．６００ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて６ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌してから、減圧下で濃縮して、１９８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．６．
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１９８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１．５ｍｌ）をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２３５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．６．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（７６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（２３５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。（水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１２５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．７７ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４７３．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８－８．００（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９８－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．９０（ｍ，６Ｈ），１．８４－２．３６（ｍ，１２Ｈ），１．３５－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．０１－１．２８（ｍ，４Ｈ）０．７９－０．９８（ｍ，６Ｈ）．
化合物４
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000074
工程１：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１５）（１５０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体９）（１５７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び水中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３３９ｍｌ、０．６７７ｍｍｏｌ）の１－プロパノール混合液（２０ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．８８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをマイクロ波で１４０℃において１５分間照射した。次に、これを減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．５．
工程２：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３１０ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）の黄色のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮して、１４３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．６．
工程３：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（１４３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４３．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．５１８ｍｍｏｌ）の茶色のＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ２（０．３８０ｍｌ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．９３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて一晩撹拌した。結果として生じた溶液をＤＣＭで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗化合物の精製により、８３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．８．
工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（８３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２３６ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）の黄色のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮して、１４２ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．４．
工程５：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（１４２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（２９．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の茶色のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１０８ｍｌ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌した。次に、これを水中に注いだ。結果として生じた白色の懸濁液を濾過して、水で洗浄して、減圧下で乾燥させて、１００ｍｇの粗物質を得た。（水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）中３８～５８％ＡＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ；フロー：１００ｍｌ／分）による物質の精製により、２８．５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．２１－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．７５（ｍ，１３Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物５
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000075
工程１：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
３ｌ丸底フラスコ内でベンジル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ ３１８６５－２５－５）（４３．５ｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅ジメチルスルファン複合体（１４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍｌ）中に懸濁させた。溶液をＮ２下で－３０℃に冷却してから、ＴＨＦ中２Ｍイソブチルマグネシウムブロミド（９１３ｍｌ、１８２０ｍｍｏｌ）を９０分にわたって滴加した。添加後、反応液を４５分にわたって－１５℃にゆっくり温めて、混合液を－１５℃において２ｈ撹拌した。次に、反応液を０℃の２Ｍ ＨＣｌ（１０００ｍｌ）によってクエンチして、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出して（３×２００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して濃縮した。石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１０８ｇの表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．
工程２：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－イソブチルピロリジン－３－オール
２５０ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ混合液（４０ｍｌ）をＨ２下でＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を濃縮して、５１０ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．
工程３：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５に従って調製され得る）（８５３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（４０ｍｌ）を０℃において１５分間撹拌した。次に、トリホスゲン（４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を０℃において２ｈ撹拌した。次に、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－イソブチルピロリジン－３－オール（工程２）（４８６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。結果として生じた混合液にＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。濃縮後、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１．０ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．
工程４：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程３）（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）（中間体３ｂ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中に懸濁させた。混合液をＮ２下で１００℃において１６ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５～９０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、４００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
工程５：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌフラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ １７３４０５－７８－２）（１８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に懸濁させた。ＲＴにおいて１５分間の撹拌の後、１Ｍ ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．７８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌してから濾過した。水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５～８０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる濾液の精製により、２００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４
工程６：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチルｔｒａｎｓ－ｒａｃ－９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（工程５）（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に懸濁させた。混合液をＲＴにおいて１５分間撹拌してから、混合液を０℃に冷却した。ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて、混合液を０℃において３０分間撹拌した。混合液をＲＴに温めて、ＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５～９０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４
工程７：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させた。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。結果として生じた混合液を濃縮して乾燥させて、１２０ｍｇの表題化合物をヒドロクロリド塩としての灰色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４
工程８：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２５ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させた。次に、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＡＣＮ及び水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファを含有する）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、６５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４５０．７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000076
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Ｎ２でパージし、且つ不活性雰囲気下で維持した５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド（中間体３ｂ）（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において２ｈ撹拌した。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、５００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６；
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ １７３４０５－７８－２］、１ ＣｌｉｃｋＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）（２３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１５分間撹拌してから、ＴＨＦ中１Ｍ ＺｎＣｌ２（０．９９ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌して、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍｌ）を加えた。添加後、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌してから濾過した。ＡＣＮ水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファ）勾配で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる濾液の精製により、４００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９４．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（工程２）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。次に、ＮａＯＨ（７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＲＭを水（１０ｍｌ）中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１０ｍｌ）。次に、組み合わせた有機層を乾燥させて、粗混合物を得た。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１６０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹拌して、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してから濃縮して、９２ｍｇの表題化合物を黄色の固体としてのヒドロクロリド塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＡＣＮ／水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファを含有する）勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、４０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．４１（ｍ，９Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000077
工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート（中間体６）（９．６５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）にＮ２下で３０分にわたってＤＩＡＤ（１３ｍｌ、６５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた黄色の溶液をＲＴにもう３ｈゆっくり温めた。ＲＭを水でクエンチして、ＴＨＦを部分的に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えて、層に分離させた。ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出して（３×）、組み合わせた有機層を０．２Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、５０．２ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の１／４の精製により、４．２８ｇの生成物１を得た。ヘキサン中０～１３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の残り３／４の精製により、３．９８ｇの生成物２及び６．５７ｇの生成物３を得た。ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシクロマトグラフィによる生成物２の精製により、２．５６ｇの生成物４を得た。ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシクロマトグラフィによる生成物３の精製により、５．９７ｇの生成物５を得た。組み合わせた生成物１、４及び５は、１２．４４ｇのラセミ体を与えた。
ＳＦＣ（分取方法２）を用いたラセミ体のキラル分離により、個々の鏡像異性体を得た。分離後、単一の各鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって分析して、キラル純度を確認した。
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート：６．０１ｇ
第１の溶出ピーク（ピーク１）
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ｌ）＝５．９９ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９２（ｍ，６Ｈ）１．２９－１．３５（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝１９．４４Ｈｚ，１０Ｈ）１．４６－１．６０（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．１６（ｍ，１Ｈ）３．４２－３．５１（ｍ，１Ｈ）３．５８－３．７０（ｍ，２Ｈ）５．４７（ｔ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．３０Ｈｚ，２Ｈ）８．３１－８．４２（ｍ，２Ｈ）
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート：６．０９ｇ
第２の溶出ピーク（ピーク２）
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ｌ）＝９．０６ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９５（ｍ，６Ｈ）１．２８－１．３６（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝１９．４４Ｈｚ，１０Ｈ）１．４８－１．５７（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．１５（ｍ，１Ｈ）３．４４－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６０－３．７０（ｍ，２Ｈ）５．４７（ｔ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．３０Ｈｚ，２Ｈ）８．３０－８．４６（ｍ，２Ｈ）
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（工程１の第１の溶出ピーク）（５．８ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）にＮａＯＨ（１４．７８ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及び水の混合液中に注いだ。層に分離させて、有機層を水（２×）及びブライン（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、３．３３１ｇの表題化合物（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８３－０．９１（ｍ，６Ｈ）１．１７－１．２３（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｍ，１０Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，１Ｈ）２．００－２．１１（ｍ，１Ｈ）２．７９－２．９２（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．２４（ｍ，１Ｈ）３．２６－３．３２（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｍ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）３．９８－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（工程１の第２の溶出ピーク）（５．８ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）にＮａＯＨ（１４．７８ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及び水の混合液中に注いだ。層に分離させて、有機層を水（２×）、１０％ａｑ．クエン酸（１×）、ブライン（１×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、２．９９５ｇの表題化合物（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９０（ｍ，６Ｈ）１．１８－１．２３（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｍ，１０Ｈ）１．４９－１．５７（ｍ，１Ｈ）２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．２４（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３１－３．３４（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｔ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラート（２．９９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍｌ）にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、ＲＭを橙色スラリーに濃縮してから、Ｅｔ２Ｏで希釈して、撹拌して、１５分間冷却した。形成された沈殿物を濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、減圧下で乾燥させて、１．９０９ｇの表題化合物を白色の結晶としてのＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．１４－１．２８（ｍ，１Ｈ）１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ）１．５１－１．６６（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｄｑｄ，Ｊ＝１１．５５，７．６１，７．６１，７．６１，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
アルゴン下の５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従って調製されたものとして用いる）（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３４ｍｌ、１９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）に０℃未満のトルエン中２０％ホスゲン（３．０２ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じた溶液を０℃において１０分間撹拌してから、０℃の（３Ｒ，４Ｒ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール（工程３）（０．９４５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）中に滴加した。結果として生じた混合液を０℃において１ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮してから、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）中に注いで、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、２．１ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡＣ（＋５％ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．４６ｇの表題化合物を白色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．４．
工程５：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エタノール（中間体１７）（２００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（３０７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）の水混合液（３ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５３．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に続いてジオキサン（３ｍｌ）を加えた。結果として生じたＲＭを１００℃において３０分間撹拌して、ＲＴに冷却した。ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製により、２９４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２．
工程６：４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチルメタンスルホナート
０℃に冷却した（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程５）（２９４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３８５ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合液（３ｍｌ）にＭｓ２Ｏ（１９３ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃において３０分間撹拌してから、溶液を水で０℃においてクエンチした。層に分離させてから、ａｑ．層をＤＣＭで抽出した（２×）。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、ＲＴにおいて蒸発させて、３４３ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ＲＴの４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチルメタンスルホナート（工程６）（１５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１８８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）にＡＣＮ（６ｍｌ）を加えた。結果として生じたＲＭを６０℃において一晩撹拌してから、ＲＴに冷却した。黄色の懸濁液を濾過してから、濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈して、シリカパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２５７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．５．
工程８：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（工程７）（１８９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５６９ｍｌ、７．３８ｍｍｏｌ）の橙色のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、８７．３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．５．
工程９：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程８）（８７．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び中間体１ａ（２５．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍｌ、０．５１９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４９．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、水中に注いで、結果として生じた沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。（水＋０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。次に、ＴＦＡ塩としての表題化合物をＭｅＯＨ中に溶解させて、ＳＣＸカラムで濾過して、ＭｅＯＨ中７ＮアンモニアによりＳＣＸカラムから解放した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、４７．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１４．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７８，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．６５（ｍ，９Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５６（ｍ，９Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物８
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000078
表題化合物を、化合物６、工程１並びに中間体１８及び１ｂを用いる、化合物６の類似方法によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３０．
化合物９
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000079
工程１：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ＲＴの１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ ５７２６０－７１－６）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（２１４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）（中間体１０）のＭｅＯＨ混合液（３ｍｌ）にＴＨＦ中０．７Ｍ ＺｎＣｌ２（０．５００ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた、濁った緑がかった溶液をＲＴにおいて一晩撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを更にＲＴにおいて５ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９９ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．５
工程２：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（工程１）（９９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、６１．５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．６．
工程３：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－カルボキサルデヒド（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ混合液（１ｍｌ）にＴＨＦ中０．７Ｍ ＺｎＣｌ２（０．１２０ｍｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて６ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、５３．９ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８３．７．
工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（０．０６９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．７．
工程５：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
中間体１ａ（２７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮＭＭ（０．０２５ｍｌ、０．２２７ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（５２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０２５ｍｌ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）をＲＭ中に滴加して、結果として生じた黄色の混合液をＲＴにおいて２日間撹拌した。（水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３８ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４６５．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７２（ｓ，１Ｈ）；１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４８（ｍ，１２Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，６Ｈ）
化合物１０
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000080
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート
アルゴンで脱気したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（中間体５）（５００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体８）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（１０ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（９１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１００℃において２ｈ撹拌してから、ＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。両方の層に分離させて、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、６９２ｍｇの表題化合物を茶色の残留物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．５．
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（工程１）（６９２ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の褐色がかったＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、５７０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．５．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（１８８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－カルボキサルデヒド（６０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ２（０．５５０ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて３日間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２２３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８３．５．
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（０．２４６ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．６．
工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、ＡＣＮ蒸発後、黄色の懸濁液を得、これを次に濾過して減圧下で乾燥させて、７０ｍｇの表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５５ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４６５．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，１０Ｈ），３．５８－２．８９（ｍ，１３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，６Ｈ），１，９９－１，８２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ，）１．２６－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）．
化合物１１
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000081
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
５００ｍｌ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ １０９３８４－１９－２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（ＣＡＳ ２６９４０９－７０－３）（６ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９．７８ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ混合液（２００ｍｌ）を０℃において５分間撹拌した。次に、ＤＩＡＤ（１０ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）を０℃において滴加して、３ｈ撹拌した。次にＲＭを濃縮した。石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製により、３ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４０４．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコ内に４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体２）（４００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ ８８９８６５－３４－３）（３８５ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（１２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）を加えて、混合液を１００℃において２ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出して、有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、５４２ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコ内にｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（５４２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（１２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）を加えて、混合液を１００℃において１６ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出して（３×３００ｍｌ）、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる残留物の精製により、３００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、混合液を０℃において１ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物を真空下で乾燥させて、３００ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート
塩化オキサリル（５．８６ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ混合液（４０ｍｌ）に－７８℃のＤＭＳＯ（７．２５ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ混合液（２０ｍｌ）を加えた。－７８℃において３０分間の撹拌の後、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンメタノール（ＣＡＳ １２３８５５－５１－６）（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ混合液（４０ｍｌ）を加えて、混合液を－７８℃において３０分間撹拌した。次に、ＴＥＡ（１８．７７ｇ、１８６．０５ｍｍｏｌ）を－７８℃において加えて、ＲＭを３０分にわたってＲＴに温めた。次に、ＲＭをＤＣＭで抽出して（２×１００ｍｌ）、組み合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３．０４ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ，［Ｍ＋ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝１５８．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコ内に（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（２８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）及びＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにおいて１０分間の撹拌の後、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ １３７０７６－２２－３）（２８７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．６７ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭを濾過して、固体をＤＭＦ（１ｍｌ）で洗浄した。水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファ）中０～６０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）による濾液の精製により、２１０ｍｇの表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８４．
工程７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。混合液を減圧下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．
工程８：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
１００ｍｌ丸底フラスコ内に（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５４ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。次に、中間体１ｂ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、混合液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。ＡＣＮ及び水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファ）の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによる混合液の精製により、２７ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｍ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，６Ｈ）．
化合物１２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000082
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１１）（１２８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－カルボキサルデヒド（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．７Ｍ ＺｎＣｌ２（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて７ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて４日間撹拌して、減圧下で濃縮して、１５３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８３．７．
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（０．１９５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１６０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．７．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（１６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１２７ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６３ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４６５．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝２６．９，７．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，７Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７Ｈ），１．８５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物１３
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000083
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチルメタンスルホナート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１８）（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭを５０℃において１６ｈ撹拌してから濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄して（２×３０ｍｌ）、濾液と組み合わせて濃縮した。粗混合物をＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１．３ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコに４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体２）（１６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭを水（１０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（４×２０ｍｌ）。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中０～８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１３０ｍｇの表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（Ｐ１）を黄色の固体として、且つ５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラートを黄色の固体として（Ｐ２）得た。
Ｐ１：ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０．
Ｐ２：ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコに工程２のＰ１（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、工程２のＰ２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体７（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭを水（１０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（４×２０ｍｌ）。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、８５ｍｇの表題化合物を濃い黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて撹拌した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２５ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニル３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾアート（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（中間体１ｂ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを、水／ＡＣＮ中０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファで溶出する分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）によって精製して、４０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
化合物１４
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000084
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
０℃の４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（４．５ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（７．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍｌ）にＤＩＡＤ（５．４ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した。結果として生じた溶液をＲＴにおいて３日間撹拌した。次に、これをＥｔＯＡｃとｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に分配した。層に分離させて、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．６３６ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２．
工程２：４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１．６２６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、４０．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１溶液（１０ｍｌ）をＲＴにおいて５ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮して、１．３４７ｇの表題化合物を白色の固体としてのＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（工程２）（３４８ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３００ｍｌ、２．１５２ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－４－カルボキサルデヒド（２００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（８ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ２（２ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１．５ｈ撹拌して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１５％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５：４：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３７２ｍｇの表題化合物を無色の残留物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
アルゴンで脱気した４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１７７ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１６ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（３６２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（６ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭを１００℃において５ｈ撹拌してからＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。両方の層に分離させた。次に、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９５：４：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２６８ｍｇの表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３／５４２．２．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
アルゴンで脱気したｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程４）（１３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（１１３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（３ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭを１００℃において２ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＲＴに冷却して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）（フィルタ材）で濾過して、結果として生じた濾液を減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２０１ｍｇの表題化合物を黄色の固体としてのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．５．
工程６：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程５）（２０１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１３３ｍｇの表題化合物を黄色の粉末としてのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９８．７．
工程７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程６）（１３３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて１．５ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９７ｍｇの物質を得た。物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ４：１（１ｍｌ）中に希釈した。形成された沈殿物を濾過して減圧下で乾燥させて、７５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４４．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，６Ｈ），３．２４－２．７９（ｍ，１３Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．５０－０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）．
化合物１５
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000085
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（１６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（中間体１３）（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において２ｈ撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、２５０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃において１５分間撹拌してから、ＮａＯＨ（８６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴに温めてから、ＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。水（２０ｍｌ）による希釈の後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍｌ）。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、１３０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌフラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えてから、ＲＭを０℃に冷却した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えてから、ＲＭをＲＴに温めて、ＲＴにおいて３ｈ撹拌して濃縮して、１３０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての灰色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２５ｍｌフラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体１ａ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファ）中ＡＣＮで溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによる粗混合液の精製により、７２ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４５７．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，６．６８Ｈｚ，６Ｈ）１．０８－１．１６（ｍ，１Ｈ）１．３１－１．３６（ｍ，１Ｈ）１．３７－１．４５（ｍ，４Ｈ）１．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８６，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６６－２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７２－２．７９（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．３９，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３４，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．６（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．６２－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８５－３．９２（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000086
この化合物を、先に記載した類似体と類似の方法によって調製した。（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（化合物１５、工程３）及び中間体１ｃの、標準的なアミド形成条件下でのカップリングにより、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２８．
化合物１７
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000087
この化合物を、先に記載した類似体と類似の方法によって調製した。（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドの中間体１ｂとのカップリングにより、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１５．２．
化合物１８
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000088
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（ｃｉｓ－ｒａｃ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル－９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（中間体１３）（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体９）（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において２ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、３８０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０９．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（ｃｉｓ－ｒａｃ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（ｃｉｓ－ｒａｃ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいてゆっくり加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＲＭを水（１０ｍｌ）中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１０ｍｌ）。次に、組み合わせた有機層を乾燥させて、粗混合物を得た。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１３０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９．
工程３：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（ｃｉｓ－ｒａｃ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（工程２）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹拌して、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合液をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコに（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（工程３）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹拌してから、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えて、更に２ｈ撹拌した。ＡＣＮ／水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファを含有する）勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、７０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）３．６８－３．４０（ｍ，９Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）２．４２－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
化合物１９
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000089
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体８）（１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（中間体１３）（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ２下で１００℃において２ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、２００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹拌してから、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌して濃縮して、１１５ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌフラスコに（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＡＣＮ／水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３バッファを含有する）勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、４１ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．２７（ｍ，９Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２０
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000090
工程１：
２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体４）（１０００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍｌ）をアルゴンでパージしてから、メタ重亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えた。次にＲＭを８０℃において１ｈ撹拌した。異種ＲＭをＲＴに冷却して２日間撹拌してから濾過した。固体ケーキをＥｔＯＨで洗浄して、減圧下で乾燥させて、８３３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１２）（１３０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をＲＴにおいてＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解させた。次に、ＮａＯＡｃ（３３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えて、橙色の溶液をＲＴにおいて５分間撹拌した。次に、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸（９０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン複合体（ＣＡＳ ３９９９－３８－０）（８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次に、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン複合体（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の更なるバッチを加えて、ＲＭを２日間撹拌してから、乾固するまで濃縮した。水＋０．１％ＴＦＡ中２～９０％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１２８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１４．７
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程２）（１２８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１．５ｍｌ）をＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、ＲＭを乾固するまで濃縮した。水＋０．１％ＴＦＡ中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩としての黄色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１４．５
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させた。次に、ＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（９４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）（工程３）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成液の精製により、４３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６０．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２．９Ｈｚ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．４４（ｍ，７Ｈ），３．２７－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，６Ｈ）．
化合物２１
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000091
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１６）（１３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体８）（９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び水中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．１９５ｍｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）の１－プロパノール混合液（１５ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．８３ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをマイクロ波で１４０℃において１５分間照射した。次に、これを減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．７．
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０７１ｍｌ、０．９２４ｍｍｏｌ）の緑色のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をＲＴにおいて２４ｈ撹拌した。次に、溶液を濃縮して、加圧下で乾燥させて、４７ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．５．
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（２８．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（８．９４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）に続いてＨＢＴＵ（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してからＨ２Ｏ中に注いで濾過した。結果として生じた濾液を２回濾過した。組み合わせた固体をＭｅＯＨ中に溶解させて、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）（吸着材）上に吸着させて、（水＋０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、７．５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８２ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝４８０．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．５４（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ，９Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
化合物２２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000092
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１６）（３５８ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（２７２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）の水混合液（１０ｍｌ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に続いてジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。次に、結果として生じたＲＭを１００℃において１ｈ撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。両方の層に分離させてから、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．６．
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（３００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７２６ｍｌ、９．４２ｍｍｏｌ）の緑色のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、ＲＭを減圧下で濃縮して、３００ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．６．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（２９５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（９１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．３２９ｍｌ、１．８８３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、水及びＤＣＭ中に注いだ。両方の層に分離させてから、少し粘着性のある固体を含有する有機層をＭｅＯＨで希釈して、固体を溶解させた。次に、結果として生じた澄明な有機層を減圧下で濃縮して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）（吸着材）上に吸収させた。（水＋０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。次に、ＴＦＡ塩としての表題化合物をＭｅＯＨ中に溶解させて、ＳＣＸカラムで濾過して、ＭｅＯＨ中７ＮアンモニアによりＳＣＸカラムから解放した。濾液を減圧下で濃縮して、１４２ｍｇの表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
化合物２３
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007252972000093
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
アルゴン下のＲＴの３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４３２ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３９２ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４７１ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。澄明なＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌してから、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。両方の層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。組み合わせた有機層をブライン／水１：１（２×）及びブライン（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して蒸発させて、９００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４．
工程２：１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（工程１）（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中でＲＴにおいて１．５ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して減圧下で乾燥させて、９９ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４．
工程３：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ＲＴの（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１０）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（工程２）（９６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ混合液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ２（０．４５０ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３日間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により溶液を得、これをＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジで濾過して凍結乾燥させて、２１０ｍｇの物質を得た。ＭｅＯＨ中３０～５０％ＣＯ２で溶出するＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、１００Ａ、５μｍ）による物質の精製により、１３０ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，７Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．１８（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｍ，６Ｈ）．
アッセイの説明
本発明の化合物を以下の細胞アッセイにおいて試験した。得られたデータを表１に示す。表１中の用語を以下のように定義する：ＤＣ５０は、５０％の最大分解が観察された濃度を指す；ｄｅｇＡｍａｘは、分解の程度であり、値は、最大分解が見られる濃度において残留するタンパク質％を指す；Ｐｒｏｌ ＧＩ５０は、増殖データを指し、且つインキュベーション時間の終わりに、ビヒクル処理対照と比較して、５０％の増殖阻害が観察された濃度を定義する。ＴＭＤ８細胞は、ＢＴＫ依存性であり、及びＯＣＩ－ＬＹ３細胞は、ＢＴＫ独立性である。
ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるＢＴＫ－ＧＦＰ及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰタンパク質存在量フローサイトメトリアッセイ：
ＢＴＫ－ＧＦＰ及びＲＦＰ又はＩＫＺＦ３－ＧＦＰ及びＲＦＰを、安定的に組み込まれたバイシストロン性ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ構築体又はＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ構築体からそれぞれ発現するＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）において、ＢＴＫ又はＩＫＺＦ３の分解を測定した。フローサイトメトリによって測定したＧＦＰシグナルの低下は、ディグレーダ処理後のＢＴＫ分解又はＩＫＺＦ３分解についてのリードアウトとして機能した。
ｉ）ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサーベクター及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサーベクターのクローニング
バイシストロン性ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ構築体は、デスティネーションカセット（ＤＥＳＴ）の下流のユニークＸｈｏ１部位中にＧＦＰを導入し、且つ内部リボソームエントリ部位（Ｉｒｅｓ）の後方にＲＦＰをクローニングしたｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴベクター骨格に基づく。詳細には、ＮａｎｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＮＬｕｃ）をＧＦＰにより、且つＦｉｒｅＦｌｙ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＦＦ）をＲＦＰにより、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦから置換することによりセンサー構築体を操作した。２つのＰｍｌＩ間でＩｒｅｓ－ｅＧＦＰを置換する平滑末端クローニングを用いて、ｅＧＦＰをｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－Ｉｒｅｓ－ｅＧＦＰから合成スタッファエレメント（Ｉｒｅｓ－ＦＦをコードし、ＦＦは、２つのＮｈｅ１制限部位が側面に位置する）で置換することにより、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦセンサー構築体をクローニングした。ＮａｎｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＮＬｕｃ）によるＣ末端タギングを可能にするために、Ｘｈｏ１消化を用いて線状化ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－Ｉｒｅｓ－ＦＦ中にライゲートするためのＸｈｏ１部位を有するリンカープライマーを用いて、ｐＮＬ１．１（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｎ１００１）からＮＬｕｃを増幅して、構築体ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦを得た。
Ｇｉｂｓｏｎアセンブリを用いてｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰをクローニングするためのベースベクターとして、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦを機能させて、ＦＦをＲＦＰで且つＮＬｕｃをＧＦＰで置換した。第１のラウンドにおいて、以下のＧｉｂｓｏｎアセンブリリンカープライマー（Ｇｉｂｓｏｎ－Ｎｈｅ１ ＲＦＰｆｗ、ＣＧＡＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣｇｃｔａｇｃＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣ（配列番号１）；Ｇｉｂｓｏｎ－Ｎｈｅ１ ＲＦＰ－Ｓｔｏｐｒｅｖ、ＣＴＣＡＴＴＡＣＴＡＡＣＣＧＧｃｔａｇｃＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴＣＧＴＣＣＡＴＧＣ（配列番号２））を用いて、ＲＦＰを鋳型から増幅することにより、ＦＦをＲＦＰによって置換して、Ｎｈｅ１で消化したｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦ中にクローニングし、且つゲル精製して、ＦＦフラグメントを除去した。結果として生じたｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰベクターを鋳型として機能させて、以下のＧｉｂｓｏｎアセンブリリンカープライマー（Ｇｉｂｓｏｎ－Ｘｈｏ１ ＧＦＰｆｗ、ＣＣＡＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＧＡＧｃＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＴＴＣＡＣＣ（配列番号３）；Ｇｉｂｓｏｎ－Ｘｈｏ１ ＧＦＰ－Ｓｔｏｐｒｅｖ、ＣＣＧＣＧＧＧＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＣＧＡＧＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴＣＧＴＣＣＡＴＧＣＣＧＡＧＡＧＴ（配列番号４））を用いて、ＧＦＰを鋳型から増幅することにより、ＮＬｕｃをＧＦＰで置換して、Ｘｈｏ１で消化したｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ中にクローニングし、且つゲル精製して、ＮＬｕｃフラグメントを除去した。ＧｉｂｓｏｎアセンブリＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ ＮＥＢ Ｅ２６１１Ｌ）により、製造業者のマニュアルに従って全てのＧｉｂｓｏｎアセンブリ反応を実行して、デスティネーションベクターｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰを得て、Ｇａｔｅｗａｙクローニングを可能とした。
ＢＴＫのゲートウェイクローニング及びＣ末端ＧＦＰタギングを可能にするために、ＢＴＫオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を、最初に、ゲートウェイＢＰ反応を製造業者のマニュアルに従って用いて（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７８９－０１３）、ｐｃＤＮＡ－ＤＥＳＴ４０－ＢＴＫベクター（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎライブラリＩＤ ＩＮＶ＿２００９０５０４ｖ１）からｐＤＯＮＲ２２１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １２５３６－０１７）ベクター中に移して、新規の構築体ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫを得た。Ｃ末端タギングのために、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２１０５１８）を製造業者のマニュアルに従って用いて、以下のプライマー（ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ ｆｗ、ｇｔｃａｔｇｇａｔｇａａｇａａｔｃｃＴＴＧａａｃｃｃａｇｃｔｔｔｃｔｔｇｔａｃ；ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ ＲＥＶＣ、ｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔＣＡＡｇｇａｔｔｃｔｔｃａｔｃｃａｔｇａｃ）による突然変異誘発反応を実行して、ＳＴＯＰコドンをロイシンに突然変異させて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）を得た。
最終のｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー構築体を得るために、Ｇａｔｅｗａｙ ＬＲ反応を、Ｌｒ Ｃｌｏｎａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７９１－０１９）を製造業者のマニュアルに従って用いて、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰとｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）との間で実行した。記載した全てのベクターを確認のために配列決定した。
類推により、Ｌｒ Ｃｌｏｎａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７９１－０１９）を製造業者のマニュアルに従って用いて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）構築体から、以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰベクター中へのＩＫＺＦ３のゲートウェイクローニングにより、バイシストロン性ｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰを操作した。記載した全てのベクターを確認のために配列決定した。
ＩＫＺＦ３のゲートウェイクローニング及びＣ末端ＧＦＰタギングを可能にするために、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２１０５１８）を製造業者のマニュアルに従って用いて、以下のプライマー（ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ ｆｗ、ＡＧＡＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧｔｔｇａａｃｃＣＡＧＣＴＴＴｃｔｔｇｔａｃ（配列番号５）；ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ ＲＥＶＣ、ｇｔａｃａａｇＡＡＡＧＣＴＧｇｇｔｔｃａａＣＴＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＴＣＴ（配列番号６））による突然変異誘発反応を実行して、ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＩＮＶＥ０８９＿Ａ８）からＳＴＯＰコドンをロイシンに突然変異させて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）を得た。
ｉｉ）安定発現２９３Ａ ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞の操作
以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー構築体又はｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー構築体を用いたレンチウイルスベクター形質導入により、２９３Ａ ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞を生成した。５００ｎｇ ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ又はｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ、５００ｎｇ ｄｅｌｔａ８．７１及び２００ｎｇ ｐＶＳＶＧ（９７μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中３μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１６６８－０１９）との５分のプレインキュベーション後に混合した１００μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ １１０５８－０２１）中に希釈した）の共形質移入により、レンチウイルス粒子をＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）内で生成した。ミックスをＲＴにおいてもう２０分間インキュベートしてから、６ウェルプレートのウェル内の１ｍｌの新しく調製したＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の懸濁液（濃度１．２×１０６細胞／ｍｌ）に加えた。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）で置換した。ウイルス形質導入粒子を含有する４８ｈ後形質移入上清を収集して、－８０℃において凍結した。
ウイルス粒子による形質導入の２日前に１×１０５ＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を６ウェルプレートのウェル内の２ｍｌ増殖培地中に播種した。感染を、８μｇ／ｍｌポリブレンを含む１ｍｌ培地中において、ウイルス形質導入粒子を含有する９０μｌの収集上清により実行した。感染の２４ｈ後、安定的に形質移入された細胞を８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。
ｉｉｉ）定量的ＢＴＫ－ＧＦＰ及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰ存在量測定
安定ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ細胞を完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）内で維持した（継代を１週あたり２回実行した）。０日目に、ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ又はＨＥＫ２９３Ａ－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ及びＨＥＫ２９３Ａ－ｉｒｅｓＲＦＰ細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート内に２６０μｌ完全培地中１００００細胞／ウェルにおいて播種した。１日目に、細胞を、ＨＰ Ｄ３００ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を用いて、化合物の１０ポイントの１：３希釈系列で二反復において処理した。ＤＭＳＯ濃度をプレートの全体にわたって０．１％に標準化した。２日目に、３７℃でのインキュベーションの２４ｈ後、処理培地を破棄して、細胞を１００μｌ／ウェルＰＢＳでリンスしてから、４０μｌトリプシン／ウェルを５分間用いて剥離した。トリプシンを１００μｌ／ウェルＰＢＳ＋２０％ＦＣＳ）で中和した。ＢＤ ＦＡＣＳ ＣＡＮＴＯ ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、フローサイトメトリをサンプルに実行した。次に、前方散乱光（ＦＳＣ）対側方散乱光（ＳＳＣ）プロットを用いて、細胞同定を実行した。単一細胞識別を、ＳＳＣ－幅（ＳＳＣ－Ｗ）対ＳＳＣ－高（ＳＳＣ－Ｈ）プロットを用いて実行する。５，０００個の単一細胞についてのメジアンＧＦＰ値を用いて、ＢＴＫレベルを求める。ＨＥＫ２９３Ａ－ｉｒｅｓＲＦＰ由来のメジアンＧＦＰ値をバックグラウンドシグナルとして用いて、０％ＢＴＫシグナルを定義する。ＤＭＳＯ処理ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ又はＨＥＫ２９３Ａ－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ由来のメジアンＧＦＰ値を用いて、以降のＤＣ５０曲線（５０％ＢＴＫ分解の濃度）についての１００％ＢＴＫシグナルを定義する。ＧＦＰ及びＲＦＰを、それぞれＦＩＴＣ及びＰＥと呼ばれるチャンネルにおいて読む。
化合物の１０化合物濃度（出発濃度１０μＭ、３倍希釈工程）に対するＧＦＰシグナル（フローサイトメトリによって測定した）の相対低下をプロットする濃度応答曲線により、ＤＣ５０値を生成できた。
ＩＫＺＦ３存在量アッセイのために、文献分子のポマリドミド及びレナリドマイドを陽性対照化合物として試験した。データを表２に示しており、ＤＣ５０は、５０％最大分解が観察された濃度を指し；ｄｅｇ Ａｍａｘは、分解の程度であり、値は、最大分解が見られる濃度において残留するタンパク質％を指す。
ＴＭＤ８細胞におけるＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰタンパク質存在量フローサイトメトリアッセイ：
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）の分解を、安定的に組み込まれた第２世代のバイシストロン性ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ構築体からＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ及びｍＣｈｅｒｒｙを発現するＴＭＤ８細胞において測定した。フローサイトメトリによって測定したＧＦＰシグナルの低下は、ディグレーダ処理後のＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）分解についてのリードアウトとして機能した。
ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサーベクターのクローニング
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）タンパク質存在量センサーは、第２世代のバイシストロン性構築体に基づいており、ここで、２つのリーディングフレームＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）及びｍＣｈｅｒｒｙ対照がシス作用性ヒドロラーゼエレメントによって分けられており（Ｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３，２６３４を参照されたい）、Ｉｒｅｓを、以前に記載した第１世代のベクターから置き換えている。
バイシストロン性ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ構築体は、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴベクター骨格に基づいており、ここで、ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙカセットがＧｉｂｓｏｎアセンブリによって合成され、且つＤＥＳＴカセットの下流に挿入されて、新しいゲートウェイ適合ベクターｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙが生じて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）によるゲートウェイクローニングにより、最終のセンサー構築体ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙを得ることができた。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃２１０５１８）を用いて製造業者のマニュアルに従って実行して、以下のプライマー（ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ｆｗ、ｇａｇｔａｃａｔｇｇｃｃａａｔｇｇｃｔＣｃｃｔｃｃｔｇａａｃｔａｃｃｔｇａｇｇ（配列番号７）；ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＲＥＶＣ、ｃｃｔｃａｇｇｔａｇｔｔｃａｇｇａｇｇＧａｇｃｃａｔｔｇｇｃｃａｔｇｔａｃｔｃ（配列番号８））によるｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）での突然変異誘発反応によって野生型ＢＴＫをＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）に突然変異させることにより、ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）を生成した。
合成した構築体のシーケンス（Ｘｈｏ１部位を太字で示し、ｍＣｈｅｒｒｙ－ＯＲＦを小文字で示す）：
Figure 0007252972000094
安定発現ＴＭＤ８ ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞の操作
以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサー構築体を用いたレンチウイルスベクター形質導入により、ＴＭＤ８ ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞を生成した。５００ｎｇ ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ又はｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ、５００ｎｇ ｄｅｌｔａ８．７１及び２００ｎｇ ｐＶＳＶＧ（９７μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中３μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１６６８－０１９）との５分のプレインキュベーション後に混合した１００μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１０５８－０２１）中に希釈した）の共形質移入により、レンチウイルス粒子をＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）内で生成した。ミックスをＲＴにおいてもう２０分間インキュベートしてから、６ウェルプレートのウェル内の１ｍｌの新しく調製したＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の懸濁液（濃度１．２×１０６細胞／ｍｌ）に加えた。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）で置換した。ウイルス形質導入粒子を含有する４８ｈ後形質移入上清を収集して、－８０℃において凍結した。
ウイルス粒子による形質導入の２日前に１×１０５ＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を６ウェルプレートのウェル内の２ｍｌ増殖培地中に播種した。感染を、８μｇ／ｍｌポリブレンを含む１ｍｌ培地中において、ウイルス形質導入粒子を含有する９０μｌの収集上清により実行した。感染の２４ｈ後、安定的に形質移入された細胞を８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。
ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）細胞の細胞生存度アッセイ：
細胞増殖に及ぼすＢＴＫ化合物の効果をＲｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）ベースの細胞生存度アッセイによって測定した。ＴＭＤ８（ＢＴＫ化合物感受性）細胞及びＯＣＩ－ＬＹ３（ＢＴＫ化合物非感受性）細胞を対応する化合物と３７℃、５％ＣＯ２において７２ｈインキュベートした。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎは、実質的に非蛍光性である非毒性の細胞浸透性の基質である。生きている細胞に入ると直ちに、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）は、高度に蛍光性のＲｅｓｏｒｕｆｉｎに還元される。代謝活性を、蛍光シグナル（ｅｘ．５３０ｎｍ；ｅｍ．６００ｎｍ）を測定することによって評価した。
ＴＭＤ８細胞及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞を０日目において９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９０４）内に１５０μｌ／ウェルあたり１×１０４細胞の細胞密度において三反復で播種した。実験の始めに両方の細胞株の基礎代謝活性を評価するための追加のプレートを調製した。その基準プレートについて、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）を播種の３ｈ後に加えて１３μｇ／ｍｌの最終濃度にして、３７℃、５％ＣＯ２において２ｈインキュベートした。インキュベーション後、９６ウェルプレートの蛍光シグナル強度をＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０マルチモードプレートリーダーで５３０／６００ｎｍにおいて測定した（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）。
同時に、播種の３ｈ後、試験プレートを種々の濃度の化合物又はビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで３日間処理した。プレートへの化合物添加は、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサ（ＴＥＣＡＮ、スイス）を用いて実行した。化合物をＯＣＩ－ＬＹ３細胞について１０μＭ及びＴＭＤ８細胞について１μＭの開始濃度でそれぞれ８ポイントの段階希釈（１：４）で三反復において試験した。細胞の相対的増殖を評価するために、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎを各ウェルの培地に直接加えて、１３μｇ／ｍｌの最終濃度にした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２において２ｈインキュベートして、７２ｈのエンドポイントを得た。インキュベーション後、９６ウェルプレートの蛍光シグナル強度をＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０マルチモードプレートリーダーで５３０／６００ｎｍにおいて測定した（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）。Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ色素の形成は、代謝活性のある細胞の数と直接相関する。各三反復処理について、平均及び標準偏差を、曲線適合ソフトウェアを介して算出且つ分析して、５０％増殖阻害（ＧＩ５０）値をもたらす各化合物濃度を求めた。化合物毎にＧＩ５０値を典型的に少なくとも２つの完全に独立した実験から求めた。
ＯＣＩ－ＬＹ３細胞を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダとのライセンス契約を通して取得した。細胞を、１０％ＦＣＳ（ＨＨｙＣｌｏｎｅ、ＧＥ＃ＳＨ３００６６．０３、ｌｏｔ ＡＢ２１７６０３）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５－１０Ｋ５０－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＡ０３４６７Ｐ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５－６０Ｆ００－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ１０５１０Ｐ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１５６３０－０５６、ｌｏｔ．１８５４０７４）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃４－０１Ｆ００－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２３５Ｐ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、＃６１８７０－０１０、ｌｏｔ．１８９４７５９）中で培養する。
ＴＭＤ８細胞を、東京医科歯科大学、日本とのライセンス契約を通して取得した。細胞を、１０％ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＧＥ＃ＳＨ３００６６．０３、ｌｏｔ ＡＢ２１７６０３）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５－１０Ｋ５０－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＡ０３４６７Ｐ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃４－０１Ｆ００－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２３５Ｐ）を補充したＭＥＭ Ａｌｐｈａ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃１－２３Ｆ０１－Ｉ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２６２Ｐ）中で培養する。
Figure 0007252972000095
Figure 0007252972000096

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007252972000097
    （式中、
    Ｒ１は、イソブチルであり；
    Ｒ１ａは、Ｈであり；
    Ｒ２は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ２ａは、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ６は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
    Ｘ１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
    Figure 0007252972000098
    の基であり、式中、
    ＊Ｘ１ａは、＊－（ＣＨ２）１～３－及び＊－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
    ＊Ｘ１ｂは、＊－Ｏ－、＊－ＯＣＨ２－及び＊－ＣＨ２Ｏ－から選択され、ここで、＊は、式（Ｉ）におけるＸ１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
    Ｘ２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
    Figure 0007252972000099
    から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示し；
    Ｘ２ｂは、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：
    Figure 0007252972000100
    から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示し；
    Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ３は、Ｈ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒ４は、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ５は、Ｈ又は－ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｚは、不在又は＊－（ＣＨ２）２～３ＮＨ－であり、ここで、＊は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
    Ｚ１は、＊－Ｏ－、＊－Ｃ（Ｏ）－、＊－（ＣＨ２）１～３－、＊－（ＣＨ２）２Ｏ－及び＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、＊は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ１のＸ５への付着点を示し；
    Ｚ２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ２）４－＊＊であり；
    Ｚ２ｂは、－（ＣＨ２）３～４ＮＨ（ＣＨ２）２－＊＊であり；
    Ｚ３は、不在又は＊＊－（ＣＨ２）４ＮＨ－であり、Ｚ２ａ及びＺ３は、両方とも同時に不在でなく；
    ここで、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ及びＺ３のそれぞれにおける＊＊は、式（Ｆ）及び（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
    ｑは、０又は１であり；及び
    ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
    （ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊－Ｏ－である場合、Ｘ５及びＸ６は、Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ１が＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－又は＊－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ６は、Ｎでない）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ６は、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ７は、－ＯＣＨ３である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ１は、式（Ａ）：
    Figure 0007252972000101
    の基であり、及びＸ２ａは、式（Ｃ）及び（Ｅ）：
    Figure 0007252972000102
    から選択され、式中、＊＊は、Ｘ１ａへの付着点を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ１は、式（Ａ）：
    Figure 0007252972000103
    の基であり、及びＸ２ｂは、式（Ｅ１）：
    Figure 0007252972000104
    であり、式中、＊＊は、Ｘ１ｂへの付着点を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ１は、
    Figure 0007252972000105
    から選択され、式中、＊は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （ｃｉｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
    （ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
  9. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組合せ。
  10. 医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 癌の処置に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群及び前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症及び急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性及び樹枝状新生物から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギー性喘息及び気道疾患の処置並びに移植に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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