JP2023089010A - ３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体の調製における中間体を提供する。【解決手段】下記式（ＸＸＩａ）：JPEG2023089010000106.jpg48164（式中、Ｒ６は、ＨおよびＦから選択され；Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される）で表される化合物またはその塩を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド誘導体、その調製、それを含む医薬
組成物並びにブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される症状、疾患及び障害の処置
におけるその使用に関する。

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナリングにつ
いての臨界ノードであり、且つ癌内の重要な標的である。多くの癌及びリンパ腫は、ＢＴ
Ｋを発現し、且つＢＴＫ機能に依存する。また、腫瘍浸潤Ｂ細胞におけるＢＣＲシグナリ
ングは、固形癌の腫瘍促進微環境に関係していた（Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ａ．
Ｗｉｅｓｔｎｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８，１８，１４８）。インヒ
ビタ、特にシステイン－４８１を介してＢＴＫに不可逆的に結合するインヒビタを用いた
ＢＴＫの薬理学的阻害が戦略として確立されており、ＢＴＫは、分子イブルチニブの主要
な標的である（Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｂｕｇｇｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ
ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１３，５４，２３８５）。これは、いくつかの癌の処
置について示されており（Ｃ－Ｓ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１６，２２，９２－１０４．Ｖ．Ｋａｕｒ＆Ａ．Ｓｗａｍｉ
，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７，９６，１１７５）、且つ少なくとも１つの以前の
処置を受けたマントル細胞リンパ腫の患者の処置について示されているアカラブルチニブ
についても示されている（Ｗａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８，３９１
，Ｉｓｓｕｅ １０１２１，６５９－６６７）。

また、ＢＴＫは、自己免疫疾患において必須の役割を果たしている。ＢＴＫ欠損マウス
は、慢性関節リウマチ（Ｌ．Ｊａｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９３，９４
，４５９；Ｌ．Ｅ．Ｎｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏ
ｌ．２０１６，６８，１８５６）、全身エリテマトーデス（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｊ
．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８２，７０，５８７－５９７）並び
にアレルギー性疾患及びアナフィラキシー（Ｈａｔａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．１９９８，１８７，１２３５－１２４７）についての標準的な臨床前モデルで保
護されるため、ＢＴＫの薬理学的阻害は、免疫不全の処置に有用であり得る。

上述に鑑みて、ＢＴＫのモジュレータは、癌等の増殖性障害及び免疫（例えば、自己免
疫）障害の処置に有用であり得る。

ＢＴＫ依存性疾患、特に現在利用可能な薬物に耐性を示すか又は十分に反応しないもの
を処置する新しい薬物が必要とされている。

ＢＴＫタンパク質の分解を誘導することによってＢＴＫタンパク質を減らすか又は除去
するように設計された分子（以下では「ＢＴＫディグレーダ」と記載する）は、広範なＢ
ＴＫ媒介疾患、例えば増殖性障害（癌等）及び免疫不全を処置するのに有効であり得る。
更に、ＢＴＫディグレーダは、不可逆性のＢＴＫインヒビタ（ＢＴＫに共有結合する）に
対する耐性の状況で有効であり得る。耐性は、例えば、システイン－４８１のセリンへの
突然変異（又は他のアミノ酸置換）により生じ得る。

ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、造血起源の
癌、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞
白血病、組織球性新生物、樹枝状新生物、Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（Ｃ
ＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシ
ュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、
リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性
骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、
形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲
出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。

また、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、自己
免疫障害、例えば慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、アレルギー性疾患、アナフ
ィラキシー及び炎症症状が挙げられる。更に、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標
として、慢性移植片対宿主疾患（ｃＧｖＨＤ）及び免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（Ａ
Ｌ）が挙げられる。

潜在的治療アプローチとしてのタンパク質標的の誘導される分解の原理は、例えば、Ｃ
．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，２０１８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６１（２），４０３－４０４及
びその中の引用文献中に記載されている。イブルチニブ下部構造をＢＴＫ結合部分として
組み込み、且つ分解のためのＥ３ユビキチンリガーゼＩＡＰへの標的タンパク質の動員の
ためにＥ３リガーゼＩＡＰ結合部分を組み込むＢＴＫディグレーダ分子は、国際公開第２
０１６／１６９９８９号パンフレットにおいて第１２頁に記載されている。２つの構造的
に異なる部分をＢＴＫ結合構成要素として組み込む２つの更なるＢＴＫディグレーダ分子
は、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ２５，８８－９９に記載されている。その刊行物に記載される分子は、ユビキチン化
及びそれに伴う分解のための、セレブロン（ＣＲＢＮ）を含むＥ３リガーゼ複合体へのＢ
ＴＫの動員のために免疫調節性イミド薬物（ＩＭｉＤ）部分（ポマリドミド）を組み込む
。また、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載されているのは、ＢＴＫを含む複数の標的を分
解させ、且つまたジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質ＩＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）を
含むある種の非キナーゼ標的を分解させることが報告されている雑多なキナーゼバインダ
に基づく分子（ＴＬ１２－１８６）である。ＩＫＺＦ１及び関連タンパク質ＩＫＺＦ３（
Ａｉｏｌｏｓ）は、ポマリドミド及びレナリドマイドによって分解することが知られてい
る（Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３，３０１－３
０５；Ｐｅｔｚｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１６，５３２，１２７－１３
０；Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ，５，ｅ３５４；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４３，３
０５－３０９；Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．
１６４，８１１－８２１）。

本発明は、本明細書中で以下に定義されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫディグレーダであるため、ＢＴＫ
によって媒介される症状、疾患及び障害の処置に潜在的に有用である。

本発明の一態様において、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、イソブチルであり；
Ｒ^１ａは、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ又Ｆであり；
Ｒ^２ａは、Ｈ又Ｆであり；
Ｒ^６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｘ^１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：

の基であり、式中、
^＊Ｘ^１ａは、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－及び^＊－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－から選択され、
ここで、^＊は、式（Ｉ）におけるＸ^１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
^＊Ｘ^１ｂは、^＊－Ｏ－、^＊－ＯＣＨ_２－及び^＊－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、ここで、^＊
は、式（Ｉ）におけるＸ^１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ^２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：

から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ａへの付着点を示し；
Ｘ^２ｂは、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：

から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ｂへの付着点を示し；
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は－ＣＨ_３であり；
Ｒ^４は、Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は^＊－（ＣＨ_２）_２～３ＮＨ－であり、ここで、^＊は、式（Ｃ）における
ＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－Ｃ（Ｏ）－、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－、^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－
及び^＊－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、式（Ｅ）及び式（
Ｅ１）におけるＺ^１のＸ^５への付着点を示し；
Ｚ^２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ_２）_４－^＊＊であり；
Ｚ^２ｂは、－（ＣＨ_２）_３～４ＮＨ（ＣＨ_２）_２－^＊＊であり；
Ｚ^３は、不在又は^＊＊－（ＣＨ_２）_４ＮＨ－であり、Ｚ^２ａ及びＺ^３は、両方とも同時
に不在でなく；
ここで、Ｚ^２ａ、Ｚ^２ｂ及びＺ^３のそれぞれにおける^＊＊は、式（Ｆ）及び式（Ｆ１）
における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ^１が^＊－Ｏ－である場合、Ｘ^５及びＸ^６は、
Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ^１が^＊－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－
又は^＊－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ^６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明は、式（Ｉ）の新規の３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド化合物に関し、こ
れは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の分解をもたらす。その化合物は、ＢＴＫ
（ＢＴＫ突然変異体、とりわけＢＴＫインヒビタ、特にイブルチニブ等の不可逆性ＢＴＫ
インヒビタに対する耐性を付与するものを含む）をＥ３リガーゼに動員することにより、
ＢＴＫの分解を誘導することで、プロテアソームによるＢＴＫのユビキチン化及びその以
降の分解を促進するように設計されている。本発明の化合物は、Ｅ３－リガーゼセレブロ
ン（ＣＲＢＮ）に結合する、新規のリガンドに結合した新規のＢＴＫ結合ドメイン部分を
含む。

したがって、本発明の化合物は、増殖的自己免疫疾患、特にＢＴＫによって媒介される
障害及び疾患（例えば、システイン－４８１のセリンへの突然変異（又は他のアミノ酸置
換）により、耐性が生じたものを含む）を含む広範な疾患及び障害の処置に潜在的に有用
であり得る。本発明の化合物は、ＩＭｉＤ、例えばサリドマイド、レナリドマイド及びポ
マリドミドにより、且つまた前掲のタンパク質分解分子ＴＬ１２－１８６によって分解す
ることが示されている、他のタンパク質、特に他のチロシンキナーゼタンパク質並びに／
又はＩＫＺＦ１及び／若しくはＩＫＺＦ３等のタンパク質の（非チロシンキナーゼ）ＩＫ
ＺＦファミリーに対するＢＴＫ分解の選択性を更に示し得る。本発明の化合物は、キナー
ゼ選択性並びに／又は他のオフターゲットタンパク質、例えばイオンチャネル及びＧタン
パク質結合受容体（ＧＰＣＲ）に対する選択性を更に示し得る。

したがって、式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、ＢＴＫによっ
て媒介される症状、疾患及び障害、とりわけ増殖的な症状、疾患及び障害、例えば癌、特
に造血器癌（Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン
血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキット
リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリ
ンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性
白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫
、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細
胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽
腫症並びに急性リンパ芽球性白血病を含む）の処置に用いるのに適していると考えられる
。

別の態様において、本発明は、ＢＴＫが媒介する症状、疾患又は障害を処置、予防又は
改善する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供す
る。

別の態様において、本発明は、（例えば、治療的に有効な量の）式（Ｉ）の化合物又は
その薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を提
供する。

別の態様において、本発明は、（例えば、治療的に有効な量の）式（Ｉ）の化合物又は
その薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組合せを提供する。

本発明の種々の実施形態が本明細書中に記載される。各実施形態で指定された特徴は、
他の指定された特徴と組み合わされて本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識さ
れるであろう。また、本発明の種々の（列挙される）実施形態が本明細書中に記載される
。

置換基の定義は、該当する場合、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（
Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物にあてはまる。

置換基の定義は、最終生成物及び対応する中間体にあてはまる。

したがって、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、イソブチルであり；
Ｒ^１ａは、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^２ａは、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^６は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｘ^１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：

の基であり、式中、
^＊Ｘ^１ａは、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－及び^＊－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－から選択され、
ここで、^＊は、式（Ｉ）におけるＸ^１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
^＊Ｘ^１ｂは、^＊－Ｏ－、^＊－ＯＣＨ_２－及び^＊－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、ここで、^＊
は、式（Ｉ）におけるＸ^１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ^２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：

から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ａへの付着点を示し；
Ｘ^２ｂは、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：

から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ｂへの付着点を示し；
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^３は、Ｈ又は－ＣＨ_３であり；
Ｒ^４は、Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^５は、Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｚは、不在又は^＊－（ＣＨ_２）_２～３ＮＨ－であり、ここで、^＊は、式（Ｃ）における
ＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－Ｃ（Ｏ）－、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－、^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－
及び^＊－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、式（Ｅ）及び式（
Ｅ１）におけるＺ^１のＸ^５への付着点を示し；
Ｚ^２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ_２）_４－^＊＊であり；
Ｚ^２ｂは、－（ＣＨ_２）_３～４ＮＨ（ＣＨ_２）_２－^＊＊であり；
Ｚ^３は、不在又は^＊＊－（ＣＨ_２）_４ＮＨ－であり、Ｚ^２ａ及びＺ^３は、両方とも同時
に不在でなく；
ここで、Ｚ^２ａ、Ｚ^２ｂ及びＺ^３のそれぞれにおける^＊＊は、式（Ｆ）及び（Ｆ１）に
おける各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ^１が^＊－Ｏ－である場合、Ｘ^５及びＸ^６は、
Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ^１が^＊－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－
又は^＊－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ^６は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

によって表され得、式中、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｒ^６及びＲ^７は、式（Ｉ）の化合物につ
いて定義された通りである。

特に明記しない限り、用語「本発明の複数の化合物」又は「本発明の１つの化合物」は
、式（Ｉ）、下位式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物及び例示の化合物、並びに
それらの塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回
転異性体、互変異性体（式（Ｉ’）及び（ＩＩ’’）を含む）、並びに同位体標識された
化合物（重水素置換、例えば式（Ｉ’’’）の化合物を含む）、並びに生得的に形成され
た部分を指す。

特に明記しない限り、本発明で用いられる表現は、以下の意味を有する。本明細書中で
用いられる用語－（ＣＨ_２）_１～３－は、専ら炭素原子及び水素原子からなり、不飽和を
含有せず、１～３個の炭素原子を有し、且つ単一の結合によって各末端の他の分子に付着
する（特に）直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖ビラジカルを指す。そのような基について、
特定の位置の他の分子に付着する末端は、インジケータ記号^＊又は^＊＊によって指定され
得る。類似した用語、例えば－（ＣＨ_２）_２Ｏ－、－（ＣＨ_２）_２～３ＮＨ－、－（ＣＨ
_２）_３～４ＮＨ（ＣＨ_２）_２－及び－（ＣＨ_２）_４ＮＨ－を組み込む基は、それに応じて
解釈されるべきである。

列挙される実施形態：
実施形態１．先に記載された式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩。

実施形態２．式（１ｂ）：

の、実施形態１に従う化合物。

実施形態３．式（１ｃ）：

の、実施形態１に従う化合物。

実施形態４．Ｒ^２は、Ｈであり、及びＲ^２ａは、Ｆである、実施形態１～３のいずれか
１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態５．Ｒ^２は、Ｆであり、及びＲ^２ａは、Ｈである、実施形態１～３のいずれか
１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態６．Ｒ^６は、Ｈである、実施形態１～５のいずれか１つに従う化合物又はその
薬学的に許容される塩。

実施形態７．Ｒ^７は、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、実施形態１～
６のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態８．Ｒ^７は、－ＯＣＨ_３である、実施形態７に従う化合物又はその薬学的に許
容される塩。

実施形態９．^＊Ｘ^１ａは、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－である、実施形態１～８のいずれか
１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態１０．^＊Ｘ^１ａは、^＊－ＣＨ_２－及び^＊－（ＣＨ_２）_２－から選択される、実
施形態９に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態１１．Ｘ^２ａは、式（Ｃ）及び（Ｅ）：

から選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩。

実施形態１２．^＊Ｘ^１ｂは、^＊－Ｏ－、^＊－ＯＣＨ_２－及び^＊－ＣＨ_２Ｏ－から選択さ
れる、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態１３．^＊Ｘ^１ｂは、^＊－Ｏ－である、実施形態１２に従う化合物又はその薬学
的に許容される塩。

実施形態１４．Ｘ^２ｂは、式（Ｅ１）：

である、実施形態１～８、実施形態１２又は実施形態１３のいずれか１つに従う化合物又
はその薬学的に許容される塩。

実施形態１５．Ｒ^４は、Ｈである、実施形態１～１４のいずれか１つに従う化合物又は
その薬学的に許容される塩。

実施形態１６．Ｒ^５は、Ｈである、実施形態１～１５のいずれか１つに従う化合物又は
その薬学的に許容される塩。

実施形態１７．ｑは、１である、実施形態１～１６のいずれか１つに従う化合物又はそ
の薬学的に許容される塩。

実施形態１８．ｎ及びｐは、両方とも１である、実施形態１～１７のいずれか１つに従
う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態１９．Ｚは、不在である、実施形態１～１８のいずれか１つに従う化合物又は
その薬学的に許容される塩。

実施形態２０．Ｘ^６は、ＣＨである、実施形態１～１９のいずれか１つに従う化合物又
はその薬学的に許容される塩。

実施形態２１．Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－及び^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－
から選択される、実施形態１～２０のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学
的に許容される塩。

実施形態２２．Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－ＣＨ_２－、^＊－（ＣＨ_２）_２－及び^＊－（ＣＨ
_２）_２Ｏ－から選択される、実施形態２１に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態２３．Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－ＣＨ_２－及び^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－から選択さ
れる、実施形態２２に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態２４．Ｘ^１は、

から選択され、式中、^＊は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）における
フェニル環への付着点を示す、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその薬学
的に許容される塩。

実施形態２５．Ｘ^１は、

から選択され、式中、^＊は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）における
フェニル環に付着する原子を示す、実施形態２４に従う化合物又はその薬学的に許容され
る塩。

実施形態２６．Ｒ^４は、Ｈである、実施形態２４又は実施形態２５に従う化合物又はそ
の薬学的に許容される塩。

実施形態２７．Ｒ^５は、Ｈである、実施形態２４～２６のいずれか１つに従う化合物又
はその薬学的に許容される塩。

実施形態２８．ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ１である、実施形態２４～２７のいずれか１
つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態２９．Ｚは、不在である、実施形態２４～２８のいずれか１つに従う化合物又
はその薬学的に許容される塩。

実施形態３０．Ｘ^６は、ＣＨである、実施形態２４～２９のいずれか１つに従う化合物
又はその薬学的に許容される塩。

実施形態３１．Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－及び^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－
から選択される、実施形態２４～３０のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容
される塩。

実施形態３２．Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－ＣＨ_２－、^＊－（ＣＨ_２）_２－及び^＊－（ＣＨ
_２）_２Ｏ－から選択される、実施形態３１に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態３３．Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－ＣＨ_２－及び^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－から選択さ
れる、実施形態３２に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態３４．Ｘ^１は、

から選択され、式中、^＊は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）における
フェニル環に付着する原子を示す、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物又はその
薬学的に許容される塩。

実施形態３５．Ｘ^１は、

から選択され、式中、^＊は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）におけるフェニル環に付着する原子を
示す、実施形態３４に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態３６．式（Ｉ）の化合物であって、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒ
ドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピ
ロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－
イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４
－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピ
ペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒ
ドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピ
ロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－
イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン
－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
である化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態３７．式（Ｉ）の化合物であって、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
である化合物又はその薬学的に許容される塩。

実施形態３８．化合物（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（
２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイ
ル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に
許容される塩。

実施形態３９．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３
－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベン
ゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的
に許容される塩。

実施形態４０．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－
（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフ
ェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬
学的に許容される塩。

実施形態４１．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（
２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイ
ル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に
許容される塩。

実施形態４２．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（
２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイ
ル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学的に
許容される塩。

実施形態４３．化合物（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３
－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベン
ゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）
－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェ
ニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はその薬学
的に許容される塩。

実施形態４４．化合物（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ
）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩。

出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、考えられる立体異性体の１つの形態にお
いて又は立体異性体の混合物、例えば純粋な光学異性体若しくは立体異性体混合物、例え
ばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物として存在し得る（不斉炭素原子の数によって
決まる）。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を
含む考えられる全ての立体異性体を含むことが意図される。光学的に活性な－（Ｒ）立体
異性体及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得る
か、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は
、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロ
アルキル置換基は、シス配置を有するか又はトランス配置を有し得る。また、全ての互変
異性の形態が含まれることが意図される。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物は、種々の互変異性の形態で存在
し得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物の全ての互変異性の形態が
本発明によって包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）及び式（Ｉ’’）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｒ^６及びＲ^７は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（
Ｉｂ）又は（Ｉｃ）に従って定義される通りである）
に従う互変異性の形態で存在し得る。

本明細書中で用いられる用語「１つの塩」又は「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付
加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「薬学的に許容される塩」が挙げられる
。

用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持
し、且つ典型的には生物学的にもそうでなくても不所望でない塩を指す。本発明の化合物
は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在により、酸塩
及び／又は塩基塩を形成することができる場合がある。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法により、塩基性部分又は酸性部分か
ら合成することができる。通常、そのような塩は、その化合物の遊離酸形態を適切な塩基
の化学量論的量と反応させることにより、又はその化合物の遊離塩基形態を適切な酸の化
学量論的量と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的に
は、水、有機溶媒又はこれら２つの混合液中で実行される。通常、実行可能な場合、エー
テル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又はテトラヒドロフ
ランのような非水性媒体の使用が所望される。適切な更なる塩のリストは、例えば、“Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ
ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，
（１９８５）及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ
ｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｓｔａｈｌ ａｎ
ｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ）（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０
０２）中に見出すことができる。

また、塩基性基及び酸基の両方が同じ分子中に存在する場合、本発明の化合物は、内部
塩、例えば双性イオン分子を形成し得る。

本発明の化合物は、化合物が少なくとも１つの塩基性基、例えばアミノ基を含有するこ
とにより、酸付加塩を形成するのに特に適している。

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。

塩が由来し得る無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げら
れる。

塩が由来し得る有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マ
レイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びスルホサリチル酸が挙げ
られる。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基により形成することができる
。

塩が由来し得る無機塩基の例として、アンモニウム塩及び周期表のＩ族～ＸＩＩ族の金
属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来する。特に適切な塩として、ア
ンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。

塩が由来し得る有機塩基の例として、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在す
る置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノール
アミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられ
る。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物を酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／
炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、
クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩
、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、
ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデ
カン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水
素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態で提供する。

本明細書中で与えられるあらゆる式は、化合物の非標識形態及び同位体標識された形態
を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択され
た原子量又は質量数を有する原子によって置換されていること以外、本明細書中で与えら
れる式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例と
して、水素の同位体が挙げられる。

本発明の別の態様において、式（Ｉ’’’）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^６は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）について定義さ
れた通りであり、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１０）_３、－ＯＣ（Ｒ^１０）_３又は－ＯＣ（Ｒ^１０）
_２Ｃ（Ｒ^１０）_３であり、Ｘ^１は、

から選択され、
各Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、各存在において独立して、Ｈ又は重水素から選択され、記
号＃は、各存在において独立して、Ｈ又は重水素によって置換され得るＨによって置換さ
れることが示される位置を示す）
の化合物が提供される。

特定の同位体、特に重水素（すなわち^２Ｈ又はＤ）の組込みは、より大きい代謝安定性
、例えばインビボ半減期の延長、投薬要件の緩和又は治療指数若しくは忍容性の向上に由
来する特定の治療利益を与える場合がある。重水素は、これに関連して、式（Ｉ）及び式
（Ｉａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮
係数によって定義され得る。本明細書中で用いられる用語「同位体濃縮係数」は、同位体
存在量と、指定された同位体の自然の存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中
の置換基が重水素であると表される場合、その化合物は、指定された各重水素原子の同位
体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素
組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．
５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５
００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少
なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重
水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）又は少なくとも６６３３．
３（９９．５％の重水素組込み）である。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記
載されるのと同様に、あらゆる同位体にあてはめることができることが理解されるべきで
ある。

本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例として、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、
^１５Ｎ、^１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉが挙げられる。したが
って、本発明は、例えば、放射性同位体、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃを含む上述の同位体のい
ずれか１つ以上を組み込む化合物又は非放射性同位体、例えば^２Ｈ及び^１３Ｃが存在する
ものを含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識された化合物は、代謝研
究（^１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば、^２Ｈ又は^３Ｈによる）、検出若しくは撮像
技術、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ
）（薬物又は基質の組織分布アッセイを含む）又は患者の放射性処置に有用である。特に
、^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ研究又はＳＰＥＣＴ研究に特に所望され得る。式（Ｉ）の
同位体標識された化合物は、通常、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体
標識された試薬を用いる、当業者に知られている従来の技術により又は添付の実施例に記
載されるプロセスに類似のプロセスにより調製することができる。

本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的に許容される
キャリアと一緒の、経口投与又は非経口投与に適した形態における本発明の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩を指す。

本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容されるキャリア」は、医薬組成物の調製又
は使用に有用な物質を指し、例として、当業者に知られている適切な希釈剤、溶媒、分散
系媒体、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬
物安定化剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料及び
それらの組合せが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。

本発明の化合物の用語「治療的に有効な量」は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発
する、例えば酵素又はタンパク質活性を引き下げるか又は阻害するか、或いは病徴を改善
するか、症状を緩和するか、疾患経過を減速若しくは遅延させるか、又は疾患を予防する
などの本発明の化合物の量を指す。一実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、
対象に投与された場合、（１）（ｉ）ＢＴＫによって媒介されるか、（ｉｉ）ＢＴＫ活性
と関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＢＴＫの活性（正常又は異常）によって特徴付けられ
る症状、障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、予防し、且つ／若しくは改善す
るか；（２）ＢＴＫの活性を引き下げるか若しくは阻害するか；又は（３）ＢＴＫの発現
を引き下げるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。これらの効
果は、例えば、ＢＴＫを分解させることによりＢＴＫの量を引き下げることによって達成
され得る。別の実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、細胞、組織、非細胞の
生体材料又は培地に投与された場合、ＢＴＫの活性を少なくとも部分的に引き下げるか若
しくは阻害するか；又は例えばＢＴＫを分解させることにより、ＢＴＫの発現を少なくと
も部分的に引き下げるか若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。

本明細書中で用いられる用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イ
ヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対
象は、霊長類である。一実施形態において、対象は、ヒトである。

本明細書中で用いられる用語「阻害」又は「阻害する」は、所定の症状、病徴、障害若
しくは疾患の引下げ若しくは抑制又は生物活性若しくは生物学的プロセスのベースライン
活性の大きい低下を指す。

本明細書中で用いられる用語「分解させる」又は「分解」は、ＢＴＫの生物活性（とり
わけ異常な活性）を引き下げるか又は除外する程度への、細胞のプロテアソーム系による
標的タンパク質、例えばＢＴＫの部分的又は完全な分解を指す。分解は、Ｅ３リガーゼ、
特にタンパク質セレブロンを含むＥ３リガーゼ複合体の媒介によって達成され得る。本明
細書中で用いられる用語「ＢＴＫ活性の調節」又は「ＢＴＫ活性を調節する」は、ＢＴＫ
活性の変更、とりわけ引下げ、抑制又は除去を意味する。これは、ＢＴＫを分解させるこ
とによって達成され得る。分解したＢＴＫの量は、本発明の化合物による処置の前に測定
された、存在するＢＴＫの初期の量又はレベルと、本発明の化合物による処置後のＢＴＫ
残留量とを比較することによって測定することができる。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約３０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約４０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約５０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約６０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約７０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約８０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９０％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの少なくとも約９５％が分解する。一実施形態において、初期のレ
ベルと比較してＢＴＫの９５％超が分解する。一実施形態において、初期のレベルと比較
してＢＴＫの少なくとも約９９％が分解する。

一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約３０％～約９９％の量が分
解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約４０％～約９９％の
量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約５０％～約９
９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約６０％
～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較して約
７０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベルと比較
して約８０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期のレベル
と比較して約９０％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、初期の
レベルと比較して約９５％～約９９％の量が分解する。一実施形態において、ＢＴＫは、
初期のレベルと比較して約９０％～約９５％の量が分解する。

本明細書中で用いられる用語「ＢＴＫの選択性」は、例えば、本発明の化合物がＢＴＫ
を別のタンパク質に優先して又は別のタンパク質よりも大きい程度で分解させることを意
味する。

本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「処置する」又はあらゆる
疾患若しくは障害の「処置」は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわ
ち疾患の進行若しくはその臨床病徴の少なくとも１つを減速させるか若しくは抑制するこ
と）；又は疾患若しくは障害（患者にとって識別可能でない場合があるものを含む）と関
連した少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善す
ることを指す。

本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「予防する」又はあらゆる
疾患若しくは障害の「予防」は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害
の発症若しくは経過を遅延させることを指す。

本明細書中で用いられる対象は、その対象が生物学的に、医学的に又はそのような処置
からクオリティオブライフにおいて利益を得る場合、処置が「必要である」。

本明細書中で用いられる、本発明に関連して（とりわけ特許請求の範囲に関連して）用
いられる用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似の用語は、本明
細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の
両方を包含すると解釈されるべきである。

本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によ
って明らかに矛盾しない限り、適切なあらゆる順序で実行することができる。本明細書中
で提供されるあらゆる全ての例又は例示的な文言（例えば、「等」又は「例えば」）の使
用は、単に本発明をよりよく明らかにすることのみが意図され、特許請求されない限り、
本発明の範囲に対する限定をもたらさない。

本発明の化合物のあらゆる非対称の原子（例えば、炭素）は、ラセミ体で又は鏡像異性
体的に濃縮されて、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定
の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）－配置又は（Ｓ）－配置の鏡像異性過剰が
少なくとも５０％、鏡像異性過剰が少なくとも６０％、鏡像異性過剰が少なくとも７０％
、鏡像異性過剰が少なくとも８０％、鏡像異性過剰が少なくとも９０％、鏡像異性過剰が
少なくとも９５％又は鏡像異性過剰が少なくとも９９％である。不飽和二重結合を有する
原子において置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）－形態で存在するか又はトランス（Ｅ）
－形態で存在し得る。

したがって、本明細書中で用いられる本発明の化合物は、考えられる立体異性体、回転
異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態、例えば実質的に
純粋な幾何学的（シス又はトランス）立体異性体、偏左右異性体、光学異性体（対掌体）
、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。

立体異性体の生じたあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば
クロマトグラフィ及び／又は分別晶出により、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は
光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。

本発明の化合物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、知られている方法により、例
えば光学活性酸又は光学活性塩基により得たそのジアステレオマー塩の分離により、且つ
光学活性酸性化合物又は光学活性塩基性化合物を遊離させることにより、鏡像異性体に分
割することができる。そのため、塩基性部分は、特に、例えば光学活性酸、例えば酒石酸
、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マン
デル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別晶出によ
り、本発明の化合物を鏡像異性体に分割するのに使用され得る。また、本発明のラセミ化
合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液
体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。

本出願の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を用いて、有機合成の
当業者に周知のいくつかの方法において、又は容易に調製される中間体から、当業者に知
られているか若しくは本明細書中の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成
方法及び手順を使用することによって調製することができる。全ての例について、潜在的
な代替の直交保護基戦略を、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９又はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３^ｒｄ
ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００４に記載されるような標準
的な教科書の知識に従って用いることができる。当業者であれば、本明細書中で開示され
る化合物中に立体中心が存在するかを認識するであろう。

本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。化合物は、関連す
る反応手順を、様々な反応順序を可能にするモジュラー様式で用いて、最終分子を構築す
る種々の方法でアセンブルされ得る。

いくつかの反応型がその化合物を製造するのに特に有用である。本発明の化合物の全て
は、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中でカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ）
及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いる、アミン及びカルボン酸間のアミド
カップリング反応によって通常形成されるアミド官能基を含有する。代わりに、カルボン
酸は、最初に、そのペンタフルオロフェノールエステルに変換され得る。これにより、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中のＴＥＡ等の塩基の存在下でのアミンとの以降の容易な反応でアミドを形
成することができる。炭素－窒素結合を含有する本発明の化合物は、多くの場合、アミン
及びアルデヒド又はケトンから始まる還元的アミノ化反応を用いて製造することができる
。反応は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ_３ＣＮ、ＺｎＣｌ_２及びＴＥ
Ａ等の条件を用いて起こる。また、炭素－窒素結合を、通常、ＴＨＦ等の溶媒中の塩基（
ＴＥＡ等）の存在下での、ハロゲン化アルキル又はアルキルメシラート等の脱離基を含有
する適切な反応パートナーとのアミンの求核置換反応によって形成することができる。ま
た、エーテルを含有する化合物は、求核置換反応により、この場合にはアルコールを、Ｔ
ＨＦ等の溶媒中での塩基（ＴＥＡ等）の存在下でハロゲン化ベンジル等の脱離基を含有す
る適切なパートナーと反応させることにより製造することができる。エーテルを含有する
本発明の化合物を製造する別の一般に有用な方法は、光延反応である。この反応において
、フェノール及び別のアルコールは、ＴＨＦ等の溶媒中でのホスフィン（トリフェニルホ
スフィン等）及びアゾジカルボン酸エステル（ジエチルアゾジカルボン酸エステル又はジ
イソプロピルアゾジカルボン酸エステル等）の存在下で互いに反応する。本発明の化合物
の合成にとって有用性が高い別の反応は、２つの芳香族基を互いに結合するパラジウム（
Ｐｄ）触媒クロスカップリング反応である。特に有用なのは、ジオキサン／水等の溶媒混
合液中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３又は
Ｃｓ_２ＣＯ_３）を用いる、芳香族ハロゲン化物と芳香族ボロン酸又はエステルとの間の鈴
木カップリング反応である。

具体的には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｘ^１ａ及びＸ^２ａが以前に定義された通りであるスキーム１において示されるように製造
され得る。Ｍは、Ｈとして又は－ＳＯ_２Ｐｈ若しくは－ＳＥＭ等の保護基として定義され
、及びＬＧは、メシラート（ＯＭ）等の脱離基として定義される。

そのため、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒中でカップリング試薬（例
えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミン及びカルボ
ン酸間のアミドカップリング形成により、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物
から製造され得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中でＴＥＡにより処
理することによる、式（ＩＩ）のアミンと酸（ＩＩＩａ）のペンタフルオロフェニルエス
テルとの間のアミドカップリングによって製造され得る。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）の化合物から製造され得る。Ｍが－ＳＯ_２Ｐｈ等の保護基である式（ＩＶ）の化合物
について、脱保護は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及び水）中の塩基（例えば
、ＮａＯＨ）を用いて達成され得；Ｍが－ＳＥＭ保護基である場合、ＤＣＭ等の溶媒中で
ＴＦＡ等の酸を用いた脱保護が利用され得、且つできる限り以降のアミン脱保護工程と組
み合わされ得る。ＤＣＭ等の溶媒中で酸（例えば、ＴＦＡ）を用いたｔ－ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）基の更なる脱保護は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。

式（ＩＶ）の化合物は、溶媒混合液（例えば、ＤＭＦ及びＡＣＮ）中で塩基（例えば、
Ｋ_２ＣＯ_３）を用いて、例えば求核置換反応において、式（ＶＩ）の化合物との式（Ｖ）
の化合物の反応によって提供され得る。代わりに、式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭ
ｅＯＨ等の溶媒混合液中でＮａＢＨ_３ＣＮ、ＺｎＣｌ_２及びＴＥＡを用いる条件下で例え
ば還元的アミノ化反応において、式（ＶＩ）の化合物との式（ＶＩＩ）の化合物の反応に
よって提供され得る。

式（Ｖ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｍ及びＬＧが以前に定義さ
れた通りであるスキーム２に従って製造され得る。基－Ｂ（ＯＲ^ｘ）_２は、ボロン酸又は
ボロン酸エステル官能基（環状ボロナート、例えばホウ素ピナコールエステルを含む）を
定義する。そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／
水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）を
用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の鈴木反応に続く、第２の工
程における、例えばＴＨＦ等の溶媒中でＭｓ_２Ｏ及びＴＥＡを用いたメシル化による、Ｘ
^１ａに連結されたアルコール官能基の脱離基ＬＧへの変換は、式（Ｖ）の化合物を提供す
る。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジ
オキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ_２
ＣＯ_３）を用いた式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との間の鈴木反応によって製造
され得る。

類推により、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｍ、ＬＧ及び－
Ｂ（ＯＲ^ｘ）_２が以前に定義された通りであるスキーム３に従って製造され得る。

そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中で
触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）を用いた式
（ＸＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の鈴木反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を
提供する。また、式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（
例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例え
ば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）を用いた式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との間の鈴木反
応によって製造され得る。

また、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に従って製造され得る。そのため、例えばＭ
がＨである場合、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ_３ＣＮ、ＺｎＣｌ_２及
びＴＥＡ等の条件を用いた式（ＸＩＶ）及び式（ＸＶ）の化合物間の還元的アミノ化に続
く、ＤＣＭ等の溶媒中での酸（例えば、ＴＦＡ）によるアミンの脱保護は、式（ＩＩ）の
化合物を与える。式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から始まる類似のシー
ケンスによって製造され、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液
中のＮａＢＨ_３ＣＮ、ＺｎＣｌ_２及びＴＥＡ等の条件を用いたＮ－（ｔ－ブトキシカルボ
ニル）ピペラジンによる還元的アミノ化に続く、ＤＣＭ等の溶媒中での酸（例えば、ＴＦ
Ａ）によるアミンの脱保護を受けて、（ＸＩＶ）を提供し得る。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、スキーム５に従い、Ｐｄ触媒カッ
プリング、例えば溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２
（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）を用いた鈴木反応を用いて、式（ＩＸ
）の化合物と反応させることによって製造され得る。また、式（ＸＶＩ）の化合物は、し
たがって、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合液（例
えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば
、Ｃｓ_２ＣＯ_３）を用いた式（Ｘ）の化合物との鈴木反応によって製造され得る。

式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように、ジオキサン等の溶媒中のボ
ロン酸エステルダイマー（例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）等のＰｄ触媒及びＫＯＡｃ等の塩基を用いた、化合物（ＸＶＩＩＩ）から始まるハ
ロゲン－ホウ素交換反応によって製造され得る。Ｈａｌがハロゲンを表す場合の化合物（
ＸＶＩＩＩ）は、例えば、式（ＸＩＸ）中のＨａｌ及びＬＧが両方とも臭素である場合、
アセトニトリル等の溶媒中のＫ_２ＣＯ_３等の塩基を用いた求核置換反応を用いて化合物（
ＸＩＸ）及び化合物（ＶＩ）からアクセスされ得る。

式（ＸＶＩＩＩａ）によって記載される化合物（ＸＶＩＩＩ）の特定のサブセットは、
ハロフェニル酢酸誘導体（ＸＸ）及び式（ＶＩ）の化合物から、ツーステップ手順（ＤＭ
Ｆ又はＤＭＡ等の溶媒中のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、Ｄ
ＩＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミドカップリング反応に続く、ＴＨＦ等の溶媒中の触媒
（例えば、ＺｒＣｌ_４）の存在下でのＭｅＭｇＢｒ等のグリニャール試薬の添加を包含す
る）で合成され得る。化合物（ＸＶＩＩＩａ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）について記載さ
れる変換に類似した様式でハロゲン－ホウ素交換によって化合物（ＸＶＩＩ）に変換され
得る。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に従い、式（ＸＸＩ）の化合物及び式（ＶＩＩａ）の
化合物（Ｍ＝Ｈの場合の化合物型（ＶＩＩ）の特定の実施形態）から、例えばＴＨＦ及び
ＭｅＯＨ等の溶媒混合液中のＮａＢＨ_３ＣＮ、ＺｎＣｌ_２及びＴＥＡを用いた還元的アミ
ノ化カップリングを用いて製造され得る。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、溶媒混合液（
例えば、ＤＭＦ及びＡＣＮ）中の塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）を用いた求核置換反応にお
いて、式（Ｖａ）の化合物（Ｍ＝Ｈの場合の化合物型（Ｖ）の特定の実施形態）の式（Ｘ
ＸＩ）の化合物との反応によって製造され得る。

式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物から、ＤＭＦ
又はＤＭＡ等の溶媒中のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）及び塩基（例えば、ＤＩ
ＰＥＡ又はＮＭＭ）を用いたアミドカップリング反応に続く、ＤＣＭ等の溶媒中の酸（例
えば、ＴＦＡ）を用いたアミンのｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護によって
合成される。

Ｚが不在でない式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒混合液中の例えばＮ
ａＢＨ_３ＣＮ、ＺｎＣｌ_２及びＴＥＡを用いた還元的アミノ化カップリングにおいて、式
（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって製造され得
る（Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｘ^１ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎ、ｐ及びｑ
は、以前に定義された通りである）。類推により、化合物（ＸＸＩＶ）及び化合物（ＸＸ
ＩＩＩ）は、類似の条件下で反応して、スキーム８に従って式（Ｉ）の化合物を提供し得
る。

式（ＸＶＩ）の化合物は、スキーム９に従い、Ｐｄ触媒カップリング、例えば溶媒混合
液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び塩基（
例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）による鈴木反応を用いて、式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＸＶ）の
化合物から合成され得る。

式（ＸＸＶ）の化合物は、以前に記載される反応条件下で種々の手順を用いて製造され
得る。例えば、スキーム１０において、共通のボロン酸／エステル出発物質（ＸＸＶＩＩ
Ｉ）から始まって、構造（ＸＸＩＸ）の化合物を用いた光延反応に続く脱保護は、式（Ｘ
ＸＶＩ）の中間体を提供し、これは、次に、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物による求核置換反
応を受けて、式（ＸＸＶ）の化合物を供給し得る。ある場合には、（ＸＸＶＩＩＩ）の、
式（ＸＸＸ）の化合物による光延反応は、（ＸＸＶ）を直接提供し得る。

また、式（ＸＸＶ）の化合物は、共通の出発物質４－ブロモベンジルブロミド（ＸＸＸ
Ｉ）から合成され得る。この場合、スキーム１１において示されるように、ＴＨＦ等の溶
媒中のカリウムｔ－ブトキシド等の塩基を用いた化合物（ＸＸＸ）による求核置換反応に
続く、以前に記載される条件を用いたハロゲン－ホウ素交換は、（ＸＸＶ）に直接至り得
る。他の場合、化合物（ＸＸＸＩＩ）による求核置換反応に続くハロゲン－ホウ素交換及
びＢｏｃ脱保護は、新しい中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を与え、これは、型（ＸＸＶＩＩ）の
化合物による更なる求核置換反応において反応して、以前に記載されるものと類似の反応
条件下で（ＸＸＶ）に至り得る。

当業者に周知であるように、反応シーケンス順序は、多くの場合、変わりながらも類似
の化合物に至り得る。スキーム１２は、既に記載されたものと類似の手順を用いて式（Ｉ
Ｖ）の化合物を構築する代わりの方法を示す。そのため、Ｐｄ触媒カップリング、例えば
溶媒混合液（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及
び塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）に化合物（Ｘ）及び化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を用いる鈴
木反応は、中間体（ＸＸＸＩＶ）を与え、これは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物による光延
反応を受けて、中間体（ＸＸＸＶ）を提供し得る。次に、化合物（ＸＸＸＶ）は、更なる
鈴木カップリングを受け、このとき、式（ＩＸ）の化合物及び以降の脱保護シーケンスに
より式（ＸＸＸＶＩ）の化合物が与えられ得る。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸ
ＸＶＩＩ）の化合物による還元的アミノ化を受けて、式（ＩＶ）の化合物を与え得る。

また、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物による還元的アミ
ノ化を受けて、式（ＩＶ）の化合物を与え得る。この場合、スキーム１３に示されるよう
に、２つの生成物（ＱがＨであるか、又はＱがＣＨ_２ＯＨである）が生成され得る。代わ
りに、ＱがＨである化合物（ＩＶ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）の代わりに、マスクされたア
ルデヒド（ＸＸＸＩＸ）を用いて調製され得る。

スキーム１４は、式（ＩＶ）の化合物を提供する更なるアプローチを示す。そのため、
式（ＸＬ）の中間体は、例えば、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＸ）との間の
光延反応によって生成され得る。代わりに、（ＸＬ）は、式（ＸＸＸＩ）及び式（ＸＸＸ
ＩＩ）の化合物間の求核置換に続くハロゲン－ホウ素交換反応からツーステップで生成さ
れ得る。式（Ｘ）の化合物によるＰｄ触媒カップリング反応における中間体（ＸＬ）の反
応は、式（ＸＬＩ）の化合物を与え、これは、式（ＩＸ）の化合物による更なるＰｄ触媒
カップリング反応に続く脱保護を受けて、式（ＸＬＩＩ）の化合物を与え得る。化合物（
ＸＬＩＩ）は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物による還元的アミノ化反応を受けて、（ＩＶ
）を提供し得る。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５に示されるように、式（ＸＬＩＶ）の中間体から製
造され得、これは、それ自体、直接的類推により、スキーム１４において化合物（ＸＬ）
に製造され得る。そのため、中間体（ＸＬＩＶ）は、（ＸＬＩＩＩ）と組み合わされた（
ＸＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＸＩ）に由来する。次に、化合物（ＸＬＩＶ）は、Ｐｄ触媒カ
ップリング反応及び脱保護シーケンスの２つを受けて、（ＸＬＶ）を供給する。化合物（
ＸＬＶ）は、還元的アミノ化反応において、式（ＸＬＶＩ）の化合物と反応して、（Ｉ）
を供給し得る。化合物（ＸＬＶＩ）は、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンとのア
ミドカップリング反応に続く、スワーン酸化等の酸化反応（例えば、塩化オキサリル及び
ＤＭＳＯに続く、ＤＣＭ等の溶媒中のＴＥＡの添加を用いる）を用いて、式（ＩＩＩ）の
化合物から製造される。

式（ＩＩＩ）のジヒドロウラシル分子は、およそ１２０℃に加熱された酢酸中の尿素を
用いた式（ＸＬＶＩＩ）の分子の環化によって製造され得る。化合物（ＸＬＶＩＩ）は、
したがって、典型的にはおよそ１００℃の温度におけるアクリル酸中での加熱（スキーム
１６）により、対応するアニリン誘導体（ＸＬＶＩＩＩ）から合成される。

式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ及び－Ｂ（ＯＲ^ｘ）_２は、先
に定義される通りである）は、化合物（ＸＬＩＸ）をホスゲン又は均等物、例えばトリホ
スゲンと低温（例えば－２０℃）において処理してから、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の溶媒中の
式（Ｌ）のアミンを加えることによる、式（ＸＬＩＸ）及び式（Ｌ）の化合物間の尿素形
成反応を用いるスキーム１７に従って製造される。

最後に、式（Ｌ）のアミンは、スキーム１８に従い、保護されているピロリジン（ＬＩ
ＩＩ）から製造され得、ここで、ＰＧは、－Ｂｏｃ又は－ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボ
ニル）等の保護基と定義される。臭化Ｃｕ（Ｉ）ジメチルスルフィド複合体等の添加物を
用いた、エーテル又はＴＨＦ等の溶媒中へのグリニャール試薬の添加により、エポキシド
が立体選択的に開いて、ラセミ体物質（ＬＩＩ）が得られる（相対立体化学が示される）
。この物質は、脱保護を受けて、化合物（Ｌ）のトランス異性体のラセミ混合物を与える
ことができる。代わりに、脱保護に先立つキラル分離により、化合物（Ｌ）の個々のトラ
ンス鏡像異性体が得られる。また、化合物（ＬＩＩ）は、４－ニトロ安息香酸等の試薬を
用いる光延反転反応を受けて、式（ＬＩ）の分子を与えることができる（相対立体化学が
示される）。この物質（ＬＩ）は、脱保護を受けて、化合物（Ｌ）のシス異性体のラセミ
混合物を与えることができる。代わりに、脱保護に先立つキラル分離により、化合物（Ｌ
）の個々のシス鏡像異性体が得られる。このように、（Ｌ）の全ての鏡像異性体は、この
経路によってアクセスされ得、及びまた特定の鏡像異性体が非ラセミ体のキラル的に純粋
な化合物（ＬＩＩＩ）から開始して生成されるため、合成の初期のステージにおいてキラ
ル分割をもたらすこともできることが当業者によって理解される。

先に記載される一般的な方法を用いる中間体及び実施例の具体的な調製は、実験の節に
おいて詳細に記載される。

更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）

に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ^６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ^７は、Ｈ
、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）

に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ^６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ^７は、Ｈ
、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

別の実施形態において、式（ＸＸＩａ）

に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ^６は、Ｈ及びＦから選択され；Ｒ^７は、Ｈ
、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

別の実施形態において、式（ＩＸ）

に従う化合物又はその塩が提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２及びＲ^２ａは、式（Ｉ）
について定義された通りである。

更なる実施形態において、
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸：

ペンタフルオロフェニル３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）
－イル）－４－メトキシベンゾアート：

１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボ
ニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：

Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジ
ン－１－カルボキサミド、特に（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェ
ニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又は（ｔｒａ
ｎｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド：

（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イ
ソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：

（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イ
ソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：

及び
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イ
ソブチルピロリジン－１－カルボキサミド：

からなる群から選択される化合物又はその塩が提供される。

これらの実施形態の化合物は、本発明の化合物の調製に有用である。

本発明は、本プロセスのあらゆる変形形態を更に含み、ここで、そのあらゆるステージ
において入手可能な中間体が出発物質として用いられ、且つ残りの工程が実行されるか、
又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応構成要素がそ
の塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で用いられる。また、本発明の化合物及び中間体
は、当業者に一般的に知られている方法に従い、例えば結果として生じた化合物の還元、
酸化及び／若しくは他の官能化により、且つ／又は任意選択的に存在するあらゆる保護基
若しくはリンカー部分の切断により、且つそのように入手可能な化合物の回収により互い
に変換され得る。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学
的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許
容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。

更なる実施形態において、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容されるキャリア、
例えば本明細書中に記載されるものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口
投与、非経口投与（例えば、注射、点滴、経皮投与又は局所投与による）及び直腸投与の
ために製剤化され得る。また、局所投与は、吸入又は鼻腔内施用に関し得る。本発明の医
薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末又は
坐薬を含む）で製造されるか、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又はエマル
ジョンを含む）で製造され得る。タブレットは、当技術分野において知られている方法に
従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。

典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つ以上と一緒に含むタブレット又はゼ
ラチンカプセルである。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシ
ウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また、タブレット用について、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチ
ン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び
／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は沸騰
性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。

式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、価値がある薬理学
的特性、例えばＢＴＫディグレーダとして作用することによる例えばＢＴＫ活性の調節を
示す。これを、例えば本明細書中に記載されるＢＴＫ又はＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ突然変異融
合タンパク質を過剰発現する操作された細胞株を蛍光リードアウトに用いることにより、
細胞において且つ内因性ＢＴＫを発現する細胞株においてインビトロで判定することがで
きる。また、本発明の化合物の薬理学的有用性を、例えばＴＭＤ８腫瘍等の腫瘍を有する
マウス等の動物に本発明の化合物を投与して、化合物の投薬の結果としての腫瘍組織にお
けるＢＴＫの低下及び腫瘍容積の低下を測定することによってインビボで判定することが
できる。したがって、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾
患の処置に有用であり得る。

式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、ＢＴＫによって媒介される疾患の研究にとって例
えばツール化合物として有用であり得る。

本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、癌、例えば固
形腫瘍癌及び造血器癌から選択される癌の予防又は処置に有用であり得る。

固形腫瘍癌の例として、中枢神経系癌、脳癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌；食道癌及び食道
胃接合部癌、胃癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、肝胆道癌、膵癌、非黒色腫皮膚癌、黒
色腫、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨癌、神経内分泌系癌、
中皮腫癌、精巣癌、胸腺腫及び胸腺癌並びに甲状腺癌が挙げられる。

造血器癌の例として、Ｂ細胞新生物（稀なＢ細胞悪性腫瘍を含む）、ホジキンリンパ腫
、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性新生物及び
樹枝状新生物が挙げられる。

Ｂ細胞新生物の例として、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（Ｍ
ＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、
びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ
腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞リンパ腫、リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球
性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、
リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リン
パ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並び
に急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。

特定の実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ
細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫
（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。

更なる実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。

別の実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であ
る。

本発明の化合物は、癌（例えば、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ及びワルデンシ
ュトレームマクログロブリン血症）がイブルチニブに対する耐性を獲得した対象の処置に
おいて、例えば、例えばシステイン－４８１のセリンへの突然変異（すなわち突然変異Ｃ
４８１Ｓ）により耐性が生じた癌において、特定の用途があり得る。そのような対象は、
例えば、イブルチニブで既に処置されていることができるか又は処置され続けており、対
象は、イブルチニブによる処置に対して応答が引き下げられているか又はもはや応答して
いない。したがって、本発明の化合物は、イブルチニブ耐性を示す癌、とりわけイブルチ
ニブ耐性を示すＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、ＳＬＬ及びワルデンシュトレームマクログ
ロブリン血症、特にイブルチニブ耐性を示すＣＬＬの処置に有益に用いられ得る。

別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態
において、自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギ
ー性喘息及び気道疾患の予防又は処置並びに移植に有用であり得る。例えば、本発明の化
合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において、喘息；慢性閉塞性肺疾患（
ＣＯＰＤ）；移植拒絶；抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生又はリンパ器官形成が異
常であるか又は不所望である疾患；慢性関節リウマチ；全身発症若年性特発性関節炎（Ｓ
ＯＪＩＡ）；痛風；天疱瘡；特発性血小板減少紫斑病；全身エリテマトーデス；多発性硬
化症；重症性筋無力症；シェーグレン症候群；自己免疫溶血性貧血；抗好中球細胞質抗体
（ＡＮＣＡ）関連脈管炎；クリオグロブリン血症；血栓性血小板減少紫斑病；慢性自己免
疫蕁麻疹；アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）；アテロ
ーム性動脈硬化症；１型糖尿病；２型糖尿病；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病
；膵炎；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；橋本病；グレーブス病；抗体媒介移植拒
絶（ＡＭＲ）；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；慢性移植片対宿主病（ｃＧｖＨＤ）；Ｂ細
胞媒介超急性；急性慢性移植拒絶；血栓塞栓性障害；心筋梗塞症；狭心症；卒中；虚血性
障害；肺塞栓；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；及び骨髄化生による骨髄線維症の
予防又は処置に有用であり得る。

別の実施形態において、本発明の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態
において、免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（ＡＬ）の予防又は処置に有用であり得る。

更なる態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、治
療における使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬
学的に許容される塩の、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置における使用を提
供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される
塩の、癌の予防又は処置における使用を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血
器癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小
リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけ
ＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メ
チルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又は
その薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４
－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４
－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル
）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－
（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－
メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又
はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－
４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イ
ル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フ
ルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カル
ボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。

更なる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的
に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、ＢＴＫによって媒介される
疾患の予防又は処置に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を提
供する。一実施形態において、本発明は、癌の予防又は処置に使用するための本発明の化
合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器
癌である。更なる実施形態において、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びま
ん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リ
ンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣ
ＬＬ又はＤＬＢＣＬである。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メ
チルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又は
その薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４
－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４
－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル
）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－
（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－
メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又
はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－
４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イ
ル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フ
ルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カル
ボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。

更なる態様において、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患を処置する方法であっ
て、ＢＴＫによって媒介される疾患の処置を必要とする患者に治療的に許容可能な量の本
発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一実
施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌の処置を必要とする患者に治
療的に許容可能な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含
む方法を提供する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態に
おいて、造血器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ
腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及
びワルデンシュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メ
チルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又は
その薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４
－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４
－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル
）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－
（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－
メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又
はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－
４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イ
ル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フ
ルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カル
ボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。

更なる態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、医
薬の製造のための使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は
その薬学的に許容される塩の、ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置のための医
薬の製造のための使用を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は
その薬学的に許容される塩の、癌の予防又は処置のための医薬の製造のための使用を提供
する。更なる実施形態において、癌は、造血器癌である。更なる実施形態において、造血
器癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣ
Ｌ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）及びワルデンシ
ュトレームマクログロブリン血症、とりわけＣＬＬ又はＤＬＢＣＬである。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メ
チルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又は
その薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４
－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４
－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル
）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９
－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキ
シベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチ
ルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又はそ
の薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－
（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－
メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド又
はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態において、化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（
２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－
４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イ
ル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フ
ルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カル
ボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０～７０ｋｇの対象について約１～１０００ｍ
ｇの活性成分又は約１～５００ｍｇ、約１～２５０ｍｇ、約１～１５０ｍｇ、約０．５～
１００ｍｇ若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組
成物又はその組合せの治療的に有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の症状、
処置されることとなる障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する
医師、臨床医又は獣医であれば、障害又は疾患の経過を予防、処置又は阻害するのに必須
の活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

先で引用された投薬量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離
した臓器、組織及びその調製物を有利に用いたインビトロ試験及びインビボ試験で明示可
能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態においてインビトロで且つ例
えば懸濁液として又は水性溶液で経腸的に、非経口的に、有利には静脈内にインビボで施
用され得る。インビトロ投薬量は、約１０^－６モル～１０^－１０モルの濃度に及び得る。
治療的に有効なインビボ量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は約１
～１００ｍｇ／ｋｇに及び得る。

本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与され得
る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に投与され得るか、又は他
の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、本発明の化合物と
組み合わせて患者に投与される場合、治療的に活性であるか又は治療活性を増強する化合
物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸である。

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を、
同時に、別々に又は順次的に治療に用いる組み合わせた調製物として含む生成物を提供す
る。一実施形態において、治療は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状の処置である
。別の実施形態において、治療は、本明細書中に記載される癌の処置である。組み合わせ
た調製物として提供される生成物として、本発明の化合物及び他の治療剤を同じ医薬組成
物中に一緒に含む組成物又は別個の形態、例えばキットの形態の本発明の化合物及び他の
治療剤が挙げられる。

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提
供する。別の実施形態において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物及び別の
治療剤を含む医薬組成物を提供する。

任意選択的に、医薬組成物は、先に述べたように、薬学的に許容されるキャリアを含み
得る。

一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上
の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成
物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分かれたボトル又は分かれたホイルパケット
を含む。そのようなキットの例として、典型的にはタブレット、カプセル等をパッケージ
ングするのに用いられるブリスターパックがある。

本発明のキットは、様々な投薬間隔において別個の組成物を投与するか又は別個の組成
物を互いに対して漸増させるための例えば経口及び非経口の様々な剤型を投与するために
用いられ得る。遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与についての
指示を含む。

本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ製造業者又は異な
る製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。更に、本発明の化合物及び他の治療
薬は、（ｉ）組合せ生成物の、医師へのリリースよりも前に（例えば、本発明の化合物及
び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師
のガイダンスの下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物及び他の治療剤の順次投与中に
患者自身において併用療法とまとめられ得る。

したがって、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の
治療剤の使用も提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。

また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置する方法に使用するた
めの本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、別の治療剤と共に投与される。

また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置する方法に使用するた
めの別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本発明の化合物と共に投与される。

また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための本発明の化
合物の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）処置され
ている。

また、本発明は、ＢＴＫによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の治療剤
の使用を提供し、患者は、本発明の化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置され
ている。

また、本発明は、癌を処置するための別の治療剤の使用を提供し、他の治療剤は、本発
明の化合物と共に投与される。

また、本発明は、癌を処置する方法に使用するための本発明の化合物を提供し、本発明
の化合物は、別の治療剤と共に投与される。

また、本発明は、癌を処置する方法に使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤
は、本発明の化合物と共に投与される。

また、本発明は、癌を処置するための本発明の化合物の使用を提供し、患者は、別の治
療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。

また、本発明は、癌を処置するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、本発明の化
合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。

一実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
アポトーシスモジュレータ、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、ＰＩ３Ｋインヒビタ、
チロシンキナーゼインヒビタ、免疫チェックポイント剤、ＣＡＲＴ治療剤、免疫調節物質
、二重特異性抗体標的化ＣＤ２０及びＣＤ３、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、プ
ロテアソームインヒビタ、エピジェネティックモディファイア、抗ＣＤ３８ ｍＡｂ、抗
ＳＬＡＭＦ７剤、ＸＰＯ１インヒビタ並びに他の薬剤、例えば化学療法剤。

一実施形態において、アポトーシスモジュレータは、Ｂｃｌ２インヒビタ（例えば、ア
ンチマイシン、オバトクラックス、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）
）、エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－
オキソエチル）－４Ｈ－クロモン－３－カルボキシラート（ＨＡ１４－１）、オブリメル
セン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド、（－
）－ゴシポール（ＡＴ－１０１、ＢＬ－１９３）、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ－２６
３））、Ｍｃｌ１インヒビタ（例えば、ＡＭＧ１７６、Ｓ６３８４５、ＡＺＤ５９９１、
ＭＩＫ６６５）及びＭＤＭ２／ｐ５３インヒビタ（例えば、ＮＶＰ－ＨＤＭ２０１、ＮＶ
Ｐ－ＣＧＭ－０９７、ＡＬＲＮ－６９２４、イダサヌトリン、ＡＭＧ２３２及びＤＳ－３
０３２Ｂ）から選択される。

一実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツム
マブ、オクレリズマブ及びウブリツキシマブから選択される。

一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、イノツズマブ、エプラツズマブ、ベクツモマ
ブ及びモキセツモマブパスから選択される。

一実施形態において、ＰＩ３Ｋインヒビタは、デュベリシブ、ウムブラリシブトシラー
ト、ＩＮＣＢ０５０４６５、アピリモドメシラート（ＬＡＭ－００２）、コパンリシブヒ
ドロクロリド（Ａｌｉｑｏｐａ（登録商標））、テナリシブ、ピクチリシブ（ＧＤＣ ０
９４１）、ソノリシブ（ＰＸ８６６）、ピララリシブ（ＳＡＲ ２４５４０８又はＸＬ
１４７）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）及びレニオリシブ（ＣＤＺ１７３）から選択さ
れる。

一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタは、ＢＴＫインヒビタ、例えばイブ
ルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、チラブルチニブ（
ＯＮＯ－４０５９）、ＡＲＱ５３１、ＣＣ－２９２（ＡＶＬ－２９２）、ＣＴ－１５３０
、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ７５８３及びベカブルチニブ（ＳＮＳ
－０６２）、ＳＹＫインヒビタ、例えばエントスプレチニブ（ＧＳ９９７３）、フォスタ
マチニブ及びＨＭＰＬ－５２３、ＳＹＫ／ＪＡＫインヒビタセルデュラチニブ（ＰＲＴ０
６２０７０）、ＳＹＫ／ＦＬＴインヒビタ、例えばＴＡＫ－６５９、ＦＬＴ３インヒビタ
、例えばＦＦ－１０１０１、ＦＬＴ３／ＢＴＫインヒビタ（ＣＧ８０６）、ＪＡＫインヒ
ビタ（例えば、イタシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチ
ニブ、ＷＰ－１０６６、ＮＳ－０１８及びルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））
等）、エルロチニブヒドロクロリド（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（Ａ
ＢＴ８６９）、スニチニブマラート（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（ｂｏｓ
ｕｌｉｆ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖ
ｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、Ｚａｃ
ｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）、イマチニブ又はイマチニブメシラート（Ｇｉｌｖｅｃ（登録
商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））及びトザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ０４５
７）から選択される。

一実施形態において、免疫チェックポイント剤は、抗ＰＤ－１剤であり、抗ＰＤ－Ｌ１
剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ
、セミプリマブ、ＴＬＲ４アゴニスト、ＣＣＲ４ ｍＡｂモガムリズマブ及びＣＤ４７
ｍＡｂ融合タンパク質（ＴＴＩ－６２１）から選択される。

一実施形態において、ＣＡＲＴ治療は、ＣＤ１９、ＢＣＭＡ ＣＡＲＴ、ＣＤ２０、Ｃ
Ｄ７９ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ３０から選択される。

一実施形態において、免疫調節物質は、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標
））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アバドミド（ＣＣ－１２２）及
びポマリドミド（Ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）、Ｉｍｎｏｖｉｄ（登録商標）、Ｐｏｍａ
ｌｙｓｔ（登録商標））から選択される。

一実施形態において、二重特異性抗体標的化ＣＤ２０及びＣＤ３は、ＲＥＧＮ－１９７
９、ＸｍＡｂ－１３６７６、ＢＴＣＴ－４４６５－Ａ、ＣＤ２０－ＴＣＢ及び８ＲＧ－６
０２６から選択される。

一実施形態において、ＡＤＣは、ＣＤ７９ ＡＤＣポラツズマブベドチン、ＣＤ３０
ＡＤＣブレンツキシマブベドチン、ＣＤ２５ ＡＤＣカミダンルマブテシリン及びＣＤ１
９ ＡＤＣロンカスツキシマブテシリンから選択される。

一実施形態において、プロテアソームインヒビタは、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（
登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ（ＮＰ
Ｉ－００５２）、イキサゾミブシトラート（ＭＬＮ－９７０８、Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商
標））、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）及びオプロゾミブ（ＯＮＸ－０９１２）か
ら選択される。

一実施形態において、エピジェネティックモディファイア、例えばＨＤＡＣメチル化イ
ンヒビタ及びＤＮＡメチル化インヒビタは、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標
））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ（
登録商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ピロキサミド、スピルコスタチンＡ、ミルプ
ロイン（バルプロ酸）、エンチノスタット及びグアデシタビンから選択される。

一実施形態において、抗ＣＤ３８ ｍＡｂは、ダラツムマブ及びイサツキシマブから選
択される。

一実施形態において、抗ＳＬＡＭＦ７剤は、エロツズマブである。

一実施形態において、ＸＰＯ１インヒビタは、セリネクソール及びエルタネクソルから
選択される。

一実施形態において、本発明の化合物と組み合わされ得る他の薬剤、例えば一般的な化
学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ベンダムスチン（Ｔ
ｒｅａｎｄａ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマ
イシンサルファート（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａ
ｎ（登録商標））、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン
（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フル
オロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（
ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプ
ラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商
標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標
））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラ
ビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍ
ｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウ
ノルビシンヒドロクロリド（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンシト
ラートリポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキ
セル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシンヒドロクロリド（Ａｄｒｉａｍ
ｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登
録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンホスファート（
Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、
Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビ
ン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（
登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦ
ＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラ
ギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌ
ｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）
）、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒ
ｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎ
ａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム
９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントによるポリフェプ
ロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンシトラート（Ｎｏｌｖａｄ
ｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオ
テパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカンヒドロクロリ
ド（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））
、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ
（登録商標））、ＲＯＲ ｍＡｂシルムツズマブ、デュアルＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣインヒビ
タ（ＣＵＤＣ－９０７）、Ｂｅｔインヒビタ（ＩＮＣＢ３５７６４３）、ＡＬＫインヒビ
タ（クリゾチニブ）、ＥＺＨ１／２インヒビタ（ＤＳ－３２０１ｂ）、ＭＡＰＫインヒビ
タ、Ａｐｌｉｄｉｎ、プリチデプシン（ｅＥＦ１Ａ２インヒビタ）、Ｗｎｔインヒビタ、
放射性医薬品、イディオタイプワクチン、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登
録商標））、サイトプルリキン（ＩＲＸ－２）から選択される。

更なる実施形態において、他の治療剤は、以下から選択される：
ベネトクラックス、オブリメルセン、ナビトクラックス、ＭＩＫ６６５、ＮＶＰ－ＨＤ
Ｍ２０１、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ウブリツ
キシマブ、イノツズマブ、エプラツズマブ、ベクツモマブ、モキセツモマブパス、デュベ
リシブ、ウムブラリシブトシラート、ＩＮＣＢ０５０４６５、レニオリシブ（ＣＤＺ１７
３）、アピリモドメシラート（ＬＡＭ－００２）、コパンリシブヒドロクロリド、テナリ
シブ、ピクチリシブ、アルペリシブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ
（ＢＧＢ－３１１１）、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＡＲＱ５３１、ＣＣ－２
９２（ＡＶＬ－２９２）、ＣＴ－１５３０、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＧＤＣ－０８５３
、Ｍ７５８３、ベカブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）、エントスプレチニブ（ＧＳ９９７３
）、フォスタマチニブ、ＨＭＰＬ－５２３、セルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０）、
（ＴＡＫ－６５９）、ＦＦ－１０１０１、ＦＬＴ３／ＢＴＫインヒビタ（ＣＧ８０６）、
イタシチニブ、ＩＮＣＢ０５２７９３、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ、ＷＰ－１
０６６、ＮＳ－０１８、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ（登録商標））、ペムブロリズマ
ブ、ニボルマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、セミプリマブ、ＴＬ
Ｒ４アゴニスト、ＣＣＲ４ ｍＡｂモガムリズマブ、ＣＤ４７ ｍＡｂ融合タンパク質（
ＴＴＩ－６２１）、ＣＤ１９、ＢＣＭＡ ＣＡＲＴ、ＣＤ２０、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２２、
ＣＤ３０、レナリドマイド、サリドマイド、アバドミド、ポマリドミド、ＸｍＡｂ－１３
６７６、ＣＤ７９ ＡＤＣポラツズマブベドチン、ＣＤ３０ ＡＤＣブレンツキシマブベ
ドチン、ＣＤ２５ ＡＤＣカミダンルマブテシリン、ＣＤ１９ ＡＤＣロンカスツキシマ
ブテシリン、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミ
ブ、アザシチジン、ロミデプシン、ボリノスタット、グアデシタビン、ダラツムマブ、イ
サツキシマブ、エロツズマブ、セリネクソール、エルタネクソル、フルダラビン、カルム
スチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、クラド
リビン、ダカルバジン、ペントスタチン、ビンクリスチン、エトポシド、エピルビシン、
ドキソルビシン、アントラサイクリン及び抗葉酸剤。

更なる実施形態において、他の治療剤は、Ｂｃｌ２インヒビタ及びＢＴＫインヒビタか
ら選択される。

更なる実施形態において、他の治療剤は、ベネトクラックス、イブルチニブ及びアカラ
ブルチニブから選択される。

特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の組合せは、以下から選択される化合物を含
む：
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
その薬学的に許容される塩（ベネトクラックスと組み合わせて）。

特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の更なる組合せは、以下から選択される化合
物を含む：
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
その薬学的に許容される塩（イブルチニブと組み合わせて）。

特定の処置利益を提供し得る具体的な個々の更なる組合せは、以下から選択される化合
物を含む：
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソ
テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
その薬学的に許容される塩（アカラブルチニブと組み合わせて）。

これらの組合せは、上述の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及びベネトク
ラックス、イブルチニブ又はアカラブルチニブを含む医薬組成物として提供され得る。

代わりに、これらの組合せは、上述の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を
ベネトクラックス、イブルチニブ又はアカラブルチニブと同時に、別々に又は順次的に治
療に用いるための組み合わされた調製物として提供され得る。

とりわけ、イブルチニブとのこれらの組合せは、造血器癌、特にＣＬＬ及びＤＬＢＣＬ
の処置において特に有効であり得る。

本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載される以下のインビトロ方法によって評価
することができる。

本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように調製することができる。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の限定であると解釈されるべき
でない。温度は、摂氏度で与えられる。用いられる略語は、当技術分野における従来のも
のであり、以下に一覧にする。

本発明の化合物を合成するのに利用した出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱
水剤、溶媒及び触媒は、全て市販されているか、又は当業者に知られている有機合成法に
よって生成することができる。更に、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当
業者に知られている有機合成法によって生成することができる。

略語
ＡＣＮ ＡＣＮ
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ＢＩＳＰＩＮ ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＯＣ ターシャリブチルカルボキシ
ｂｒ 広い
ＣＨＸ シクロヘキサン
ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，４－ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＳ 仔ウシ血清
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［
４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＨＶ 高真空
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィ及び質量分析
ｍ マルチプレット
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
Ｍｓ_２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＰｙｒ． ピルビン酸ナトリウム
ＮＥＡＡ 非必須アミノ酸
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ） ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラ
ジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物
ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロ
リド
ＰＧ 保護基
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ １００万分の１
ｒａｃ ラセミ
ＲＭ 反応混合液
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ シングレット
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ｔ トリプレット
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

分析方法
一般的な条件：
ＮＭＲ：
ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ－ＮＭＲを用いたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮ
ＣＥ ４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメータで、ＮＭ
Ｒスペクトルを記録した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにおいて測定し
、且つ知られている溶媒共鳴を参照した。

ＬＣ－ＭＳ：
エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃イオン化方法を用いた質量スペクトルをＬＣ－
ＭＳ、ＳＦＣ－ＭＳ又はＧＣ－ＭＳシステムで以下の配置の広範な機器から取得した：フ
ォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｃ
ｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム又はＧ ６１１０シリーズ質量分析計を備えたＡ
ｇｉｌｅｎｔ １２００システム。［Ｍ＋Ｈ］^＋は、化学種のプロトン化された分子イオ
ンを指す。

Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム：
方法Ａ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０
４％ギ酸
流量 １．０ｍｌ／分
勾配 １．４分で５％～９８％Ｂ

方法Ｂ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０
４％ギ酸
流量 ０．８ｍｌ／分
勾配 ９．４分で５％～９８％Ｂ

方法Ｃ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０
４％ギ酸
流量 １．２ｍｌ／分
勾配 １．４分で２％～９８％Ｂ

方法Ｄ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
又は２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０
４％ギ酸
流量 １．２ｍｌ／分
勾配 １．４分で１％～９８％Ｂ

Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム：
方法Ｅ
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 １．８ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ、１．５分間９５％Ｂ、０．０１分以内に５％Ｂに戻る

方法Ｆ
カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、両方とも０．０１％ＴＦＡを含有
流量 １．５ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ

方法Ｇ
カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、両方とも０．０１％ＴＦＡを含有
流量 ２．０ｍｌ／分
勾配 １．４分で５％～９５％Ｂ

方法Ｈ
カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ、両方とも０．０１％ＴＦＡを含有
流量 ２．０ｍｌ／分
勾配 １．２分で５％～９５％Ｂ、１．３分間９５％Ｂ、０．０１分以内に５％Ｂに戻る

方法Ｉ
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 １．８ｍｌ／分
勾配 １．４分で５％～９５％Ｂ、１．６分間９５％Ｂ、０．０１分以内に５％Ｂに戻る

方法Ｊ
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、３．０×３０ｍｍ、５μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 １．５ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ、０．７分間９５％Ｂ

方法Ｋ
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：ＡＣＮ
流量 ２．０ｍｌ／分
勾配 １．５分で５％～９５％Ｂ

キラル分析ＨＰＬＣ：
キラル分析ＨＰＬＣデータを、フォトダイオードアレイ検出器を用いるＳｈｉｍａｄｚ
ｕ ＬＣ－２０Ａ分析ＨＰＬＣにより生成した。

方法Ｌ
カラム ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ２５℃
溶離液 ヘキサン／ＥｔＯＨ（＋０．０５％ＤＥＡ）９０：１０
流量 １．０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２２０ｎｍ（ＤＡＤ検出器）

キラル分析ＳＦＣ：
キラル分析ＳＦＣデータを、フォトダイオードアレイ検出器を用いるＷａｔｅｒｓ Ａ
ｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２システムにより生成した。

方法Ｍ
カラム Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ２２℃
移動相 ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（８０：２０）
流量 ３．０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２１０ｎｍ（ＤＡＤ検出器）

分取クロマトグラフィ：
順相及び逆相フラッシュクロマトグラフィ精製をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）
Ｒｆ２００又はＲｆ＋システムで実行した。代わりに、逆相でのクロマトグラフィ精製を
Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４２５０システム又はＢｉｏｔａｇｅシステ
ムで実行した。モディファイアとしてＭｅＯＨを用いたＷａｔｅｒｓ ２９９８フォトダ
イオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出によるＷａｔｅｒｓ分
取ＳＦＣ－１００－ＭＳシステムを用いて、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分離
を実行した。通常、背圧は、１２０バールであり、フローは、１００ｇ ＣＯ_２／分であ
り、カラム温度は、４０℃であった。逆相ＨＰＬＣ精製をＷａｔｅｒｓ ２９９８フォト
ダイオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出のいずれかによるＷ
ａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ分取システムで実行した。

キラル分取クロマトグラフィ：
方法１
機器 Ｓｅｐｉａｔｅｃ ＳＦＣ１００ Ｓｙｓｔｅｍ
背圧 １２０バール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
移動相 ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（８０：２０）
流量 ８０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２５４ｎｍ（ＤＡＤ検出器）

方法２
機器 ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ
背圧 １２０バール
カラム ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ
カラム温度 ３８℃
移動相 ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（８５：１５）
流量 ６０ｍｌ／分
ＵＶ検出 ２２０ｎｍ（ＤＡＤ検出器）

固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ：
酸除去用：ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジをＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｔｒａｔ
ｏｓＰｈｅｒｅから購入した（参照：ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂、１．８ｍｍｏｌ／ｇ、
１００Ａ、１５０～３００μｍ、５００ｍｇ、６ｍｌ）。

キャッチアンドリリース用：ＳＣＸカートリッジをＡｇｉｌｅｎｔから購入した（参照
：ＨＦ Ｍｅｇａ ＤＥ－ＳＣＸ、２ｇ、１２ｍｌ）。

中間体の合成
中間体１ａ
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安
息香酸

工程１：３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メトキシ安息香酸
３－アミノ－４－メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をアクリル酸（８
．０５ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。結果として生じたベージュ色の懸濁液を
１００℃まで撹拌した。１０分後、撹拌を止めて、ＲＭを１００℃において３ｈ静置した
。粗ＲＭを更なる検査及び更なる精製なしに次の工程に直接用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．２．

工程２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシ安息香酸
粗ＲＭ３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メトキシ安息香酸（７．０１ｇ
、２９．３ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（３３ｍｌ）を加えた。懸濁液を１００℃に加熱して、
１０分間撹拌した。次に、尿素（１１．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えて、結果として
生じた混合液を１２０℃において一晩撹拌した。次に、結果として生じた茶色の溶液を水
（１５０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）の低温溶液中でクエンチした。撹拌後、結果と
して生じたベージュ色の懸濁液を５℃の冷蔵庫内で一晩保存してから濾過した。濾過ケー
キを水で洗浄して、乾燥させて、茶色の固体を得た。茶色の固体を０．０５Ｍ ａｑ．Ｈ
Ｃｌで消化して、濾過した。濾過ケーキをＴＢＭＥで洗浄して（３×２５ｍｌ）、減圧下
で４０℃において乾燥させて、６．２９ｇの表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．２．

中間体１ｂ
ペンタフルオロフェニル３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－
イル）－４－メトキシベンゾアート

２５０ｍｌ丸底フラスコに（３－（２，４）－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（
２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（２８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ペ
ンタフルオロフェニル２，２，２－トリフルオロアセタート（３６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）
及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（７６ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）を０
℃において加えて、ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、水（３００ｍｌ）で希釈した
。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して（２×２５０ｍｌ）、組み合わせた有機層をブラインで
洗浄して（２×１０ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して濃縮した。石油エー
テル中１０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の
精製により、４０ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２．

中間体１ｃ
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシ安
息香酸

３－アミノ－４－エトキシ安息香酸（２．７ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）をアクリル酸（
４．０９ｍｌ、５９．６ｍｍｏｌ）中に懸濁させて、ＲＭを１１０℃において１ｈ撹拌し
た。尿素（５．３７ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１８ｍｌ）を加えて、ＲＭを１３
０℃において２ｈ撹拌した。ＲＭを水でクエンチして、ＨＣｌの濃縮ａｑ．溶液（３７％
）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を組み合わせて蒸発させた。水を加えて
、混合液を濾過して、固体を水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を固体（１．１ｇ
）として得た。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．１．

中間体２
４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピ
リミジン

工程１：４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン
アルゴン下に置いた火炎乾燥フラスコ内でミネラルオイル中６０％水素化ナトリウム（
１．５６３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に加えて、結果として生じた混
合液を０℃に冷却した。６－クロロ－７－デアザプリン（４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ溶液（２０ｍｌ）を１０分にわたってゆっくり加えた。反応液を、水素生成が終わる
まで１０分間撹拌した。次に、ベンゼンスルホニルクロリド（３．３６ｍｌ、２６．０ｍ
ｍｏｌ）を加えて、反応液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、水を加えて、結果として
生じた沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させて、７．４１８ｇの表題化合物を薄灰色の固
体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．１／２９６．０
．

工程２：４－クロロ－６－ヨード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン
－７８℃のアルゴン雰囲気下の４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｄ］ピリミジンの撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）にＣＨＸ中１．５Ｍリチ
ウムジイソプロピルアミドモノ－ＴＨＦ（５．２２ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）を１５分に
わたって加えた。１ｈ後、ヨウ素（１．９８７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２
０ｍｌ）を１５分にわたって滴加した。結果として生じた溶液を３ｈ撹拌した。次に、水
（２ｍｌ）を加えて、混合液をＲＴに温めた。混合液をＤＣＭで希釈して、橙色の有機層
をブラインで洗浄して（２×）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、蒸発乾固させた。結果と
して生じた橙色～茶色の固体をＡＣＮと共に摩砕して、１．５１３ｇの表題化合物をベー
ジュ色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．９／４２１．９
．

中間体３ａ
４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒ
ド

工程１：（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェ
ニル）メタノール
アルゴン下のエチル４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－
イル）ベンゾアート（１０．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の茶色の１００ｍｌ ＴＨＦ懸濁
液（公開されている米国特許第６１４０３３２号明細書、第４５欄、実施例３０に記載さ
れる手順に従って調製され得る）に１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（５０
．７ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）を０～５℃においてゆっくり加えた。添加中、ＲＭをＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）で希釈した。添加後、ＲＭを０℃において１０分間撹拌して、ＲＴに温めた
。ＲＴにおいて３ｈ撹拌した後、ＲＭを水（５０ｍｌ）及び１５％ａｑ．ＮａＯＨ（５０
ｍｌ）で０℃においてクエンチした（発熱性、ガス放出あり）。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録
商標）（フィルタ材）で濾過して、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）で洗浄して、濾液を減圧下で濃
縮して、９．３２ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６０．１／２６２．１
．

工程２：４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズ
アルデヒド
（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）
メタノール（工程１）（９．３２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２８．４
ｇ、３２７ｍｍｏｌ）の黒色のＴＨＦ懸濁液（２５０ｍｌ）をＲＴにおいて一晩撹拌した
。更なるバッチの二酸化マンガン（８．５２ｇ、９８ｍｍｏｌ）をＲＭに加えて、ＲＴに
おいてもう一晩撹拌した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）（フィルタ材）で濾過して、Ｔ
ＨＦ（４００ｍｌ）で洗浄した。結果として生じた濾液を濃縮して、ＴＨＦで希釈して、
ここでもＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、減圧下で濃縮して、５．６８ｇの表題化合
物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５８．１／２６０．１
．

中間体３ｂ
４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－６－イル）ベンズアルデヒド

不活性雰囲気下でパージして維持した２ｌフラスコに４－クロロ－６－ヨード－７－（
フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体２）（５４ｇ、
１２９ｍｍｏｌ）、４－ホルミルフェニルボロン酸（１９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２
ＣＯ_３（４０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９ｇ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ＡＣＮ（１２００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ_２下で
１００℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭを濾過して、真空下で濃縮した。粗混合物を、Ｄ
ＣＭ中３～９％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３９
ｇの４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－６－イル）ベンズアルデヒドを黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８．

中間体４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
ミネラルオイル中６０％水素化ナトリウム（９６４ｍｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）を１－
Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１０００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶
液（４５ｍｌ）にアルゴン下でＲＴにおいて少量ずつ加えた。撹拌を３０分間継続した。
次に、臭化アリル（０．５００ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）を混合液中に滴加して、ＲＭを
ＲＴにおいて４０ｈ撹拌した。次に、ＲＭを水でクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃで抽
出して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して濃縮して、粗化合物を得た。ＣＨＸ中０
～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製により
、１１３０ｍｇの表題化合物を無色の液体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ，［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋＝１８６．１．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラー
ト
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１２０
ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（４０ｍｌ）を２首フラスコ内で－７８℃に
冷却した。オゾンをＲＭ中に７０分間泡立てた。次に、ＲＭをＲＴまで温めて、ＰＰｈ_３
（ポリマー結合）（５ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えて、オゾニドを破壊した。ＲＭを
ＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、これをＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、ＤＣ
Ｍで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、１１４７ｍｇの表題化合物を無色の油として得た
。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），４．２１（
ｓ，２Ｈ），３．７０－３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．８７－１
．６６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，３４Ｈ）．

中間体５
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６
－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート

４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．６０ｇ、１２
．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及び４－（４－ｔ－
Ｂｏｃ－ピペラジノメチル）フェニルボロン酸（４．９５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）のジ
オキサン／水１：１混合液（１００ｍｌ）をアルゴンで脱気した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１．０５２ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを
１００℃において４ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した
。層に分離させて、有機層内に含有される沈殿物を濾過して、２．１８ｇの表題化合物を
茶色の粉末として得た。結果として生じた濾液をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させて、濃縮して、４．６５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をＡＣＮ／Ｅｔ_２Ｏ中で摩
砕して、濾過して、減圧下で乾燥させて、１．９３８ｇ以上の表題化合物をベージュ色の
固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８．２／４３０．２
．

中間体６
（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキシラート

ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン－３－カルボ
キシラート（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド複合体
（１．５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）にＴＨＦ中２Ｍイソブチル
マグネシウムクロリド（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を－３０℃においてアルゴン下で
滴加した。結果として生じた暗色の溶液を－１５℃未満で１ｈ撹拌した。次に、ＲＭを１
０％ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌでクエンチすると、青色になった。ＥｔＯＡｃを加えて、混合液を
ＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出し
た（３×）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾
過して、減圧下で濃縮した。石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１１．８２ｇの表題化合物を
淡い黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１
１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２
．０７（ｄｐ，Ｊ＝１２．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６０（
ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１３Ｈ）
，１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｄｄ，
Ｊ＝１３．７，９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ
，６Ｈ）．

中間体７
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキシラート
Ｎ_２下のベンジル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボ
キシラート（８．９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド複合
体（０．８３５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２００ｍｌ）にＴＨＦ中２Ｍイ
ソブチルマグネシウムクロリド（７９ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加し
た。温度は－１５℃未満のままであった。結果として生じた暗色の溶液を－１５℃未満で
１ｈ撹拌した。ＲＭを１０％ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（発熱性）でクエンチすると、青色になっ
た。ＥｔＯＡｃ及び水を加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。層に分離させ
て、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。組み合わせた有機層を水（２×）及びブ
ラインで（１×）洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して
、１０．６２ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、５．６７ｇの物質を得た。
ＤＣＭ中０～３０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィによる物質の精製により、３．９１１ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８．４．

工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カ
ルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジ
ン－１－カルボキシラート
ＳＦＣ（分取方法１）を用いた、（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ベンジル３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートのキラル分離により、個々の鏡像異性
体を無色の油として得た；第１の溶出ピーク（ピーク１）は、１．６４ｇの（３Ｓ，４Ｒ
）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを与え
、第２の溶出ピーク（ピーク２）は、１．６５ｇの（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを与えた。
（３Ｓ，４Ｒ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシ
ラート：
ＳＦＣ（方法Ｍ）：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８．２．
（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキシ
ラート：
ＳＦＣ（方法Ｍ）：Ｒｔ＝３．７５ｍｉｎ．
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８．２．

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール
工程２の第２の溶出ピークの、（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブ
チルピロリジン－１－カルボキシラート（１．６５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶
液（２０ｍｌ）を１０％パラジウム炭素（０．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理して、Ｒ
Ｍを２５～３０℃の水素の０．１バール下に置いた。２ｈ後、ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商
標）（フィルタ材）で濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、真空下で乾燥さ
せて、黄色の油を得た。油をＤＣＭ中に溶解させて、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．２
３１ｍｌ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えて、ヒドロクロリド塩を形成させた。次に、Ｅｔ_２
Ｏを加えて、形成された沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させて、８４０ｍｇの表題化合
物をＨＣｌ塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６
．６９，６．６０Ｈｚ，６Ｈ）１．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６６，８．９９，６．３３
Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．７０，６．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．
５４－１．６３（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｄｑ，Ｊ＝１１
．１４，５．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．８６－２．９７（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．２７（ｍ
，１Ｈ）３．３０－３．３５（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｑ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．
４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．１２－９．５８（ｍ，２Ｈ）．

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第
２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従って調製され得
る）（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｍｌ、１５．９３ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）にトルエン中２０％ホスゲン（２．５１ｍｌ、４．７８ｍｍｏ
ｌ）を０℃未満でゆっくり加えた。結果として生じた溶液を０℃において３０分間撹拌し
てから、（３Ｒ，４Ｓ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール（工程３）（０．７８
７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）中に０℃において加えた。結果
として生じた混合液を０℃において４５分間撹拌した。次に、ＲＭを濃縮して、ＥｔＯＡ
ｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈して、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。次に
、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、１．８６ｇの粗生成物を得た。ヘキサン
中０～１００％ＥｔＯＡｃ（＋５％ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィによる粗生成物の精製により、１．４５５ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．４．

中間体８
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１及び工程２：中間体７を参照されたい。
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第
２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従って調製され得
る）（９５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６４ｍｌ、１５．１３ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）にトルエン中２０％ホスゲン（２．３８９ｍｌ、４．５
４ｍｍｏｌ）を０℃未満でゆっくり加えた。結果として生じた溶液を０℃において１５分
間撹拌してから、（３Ｓ，４Ｒ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール（７４８ｍｇ
、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）中に０℃において加えた。結果とし
て生じた混合液を０℃において３０分間撹拌した。次に、ＲＭを濃縮して、ＥｔＯＡｃ／
ＭｅＯＨ（９：１）で希釈して、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。次に、有
機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、１．７６４ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中
０～１００％ＥｔＯＡｃ（＋５％ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィによる粗生成物の精製により、１．３８ｇの表題化合物を白色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．４．

中間体９
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－
イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｃｉｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾ
イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート
０℃の（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピ
ロリジン－１－カルボキシラート（中間体６）（１１．８２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、４
－ニトロ安息香酸（１１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１８ｇ、６５．２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）にＤＩＡＤ（１３ｍｌ、６５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン
下で１ｈにわたって滴加した。結果として生じた橙色の溶液をＲＴにもう３時間ゆっくり
温めた。ＲＭを水でクエンチして、ＴＨＦを部分的に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えて、
混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。組み合わせた有機層を０．２Ｍ ＨＣｌ及びブ
ラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で蒸発させた。ＣＨＸ
中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成
物の精製により、１６．４３ｇの表題化合物を淡い黄色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ，［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋＝３３７．２．

工程２：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリ
ジン－１－カルボキシラート
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイ
ル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１６．４３ｇ、４１．９ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ３：１溶液（１６０ｍｌ）にＮａＯＨ（３．３５ｇ、８４
ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１．５ｈ撹拌した。次に、ＲＭを、１Ｍ ａｑ
．ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させてから、ＥｔＯＡｃを
加えて、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出して（３×
）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。結果として生じた白色の
残留物をＤＣＭ中で摩砕して、濾過した。ＣＨＸ中０～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィによる、結果として生じた黄色の濾液の精製により、
物質が得られ、次に、これをＤＣＭ中で摩砕して、濾過した。結果として生じた濾液を濃
縮して、１０．６０２ｇの表題化合物を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ）
，３．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３
．０３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３（
ｄｑｄ，Ｊ＝１１．４，７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｐ，Ｊ＝１３．３，
６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，７Ｈ）．

工程３：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－
１－カルボキシラート（工程２）（１．０４０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ
のジオキサン溶液（１０ｍｌ）をＲＴにおいて一晩撹拌した。ＲＭを濃縮してから、ＤＣ
Ｍと共蒸発させて、減圧下で乾燥させて、７７０ｍｇの表題化合物を灰色がかった白色の
固体としてのＨＣｌ塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，２Ｈ），５．４６－
５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，３
Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｑ，Ｊ＝１３．
２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１
８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
．

工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
トルエン中１５％ホスゲン（１．３ｍｌ、１．８２１ｍｍｏｌ）を５－フルオロ－２－
メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）アニリン（ＣＡＳ １２２７２１０－３７－８）（市販されているか、又は公開され
ている国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に
従って調製され得る）（４３８ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ
、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）中に０℃において滴加した。ＲＭを
０℃において３０分間撹拌した。次に、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－４－イソブチルピロリジン
－３－オール（工程３）（３２３ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍ
ｌ、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を０℃において滴加した。結果とし
て生じた淡い橙色の溶液を０℃において２ｈ撹拌した。混合液をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．
ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ及びブラインで洗浄し
て、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、蒸発させた。ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨで溶出する
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗化合物の精製により、７９３ｍｇの表題
化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．４．

中間体１０
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデ
ヒド（中間体３ａ）（３７５ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４０２ｍｇ、２
．８８ｍｍｏｌ）及び（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体９）（７０１
ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合液（１０ｍｌ）をアルゴンで脱
気した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍ
ｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において１ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃと水に分配
した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗
生成物を、４℃に冷却したＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテル中に希釈して、懸濁液を濾
過して、１９０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＤＣＭ中０～１２．５％Ｍｅ
ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる濾液の精製により、追加量
（３１１ｍｇ）の表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１６．３．

中間体１１
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－１
－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カ
ルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－
６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（中間体５）（５００ｍｇ、１
．１１０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）
－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジ
ン－１－カルボキサミド（中間体７）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／
水１：１混合液（１０ｍｌ）をアルゴンで脱気した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２付加物（９１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において
２ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した。層に分離させた
。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ
中０～４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（８０：２０：１）で溶出するシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、５１４ｍｇの表題化合物を橙色の固
体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８６．５．

工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラ
ジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキ
シラート（工程１）（５０７ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ
（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の褐色がかったＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２
ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、減圧下で乾燥させて、５０９ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩
として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．５．

中間体１２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－４
－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
０℃の４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．０３０ｇ、４．６８
ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１．０５７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ
）及びＰＰｈ_３（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にＤＩＡＤ
（１ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した。結果として生じた溶液をＲＴに
おいて３日間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した
。有機層を分離して、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し
た。ＣＨＸ中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィに
よる粗生成物の精製により、１．２４９ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４．２．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｓｙｎｎｏｖａｔ
ｏｒ，Ｉｎｃ．、ＣＡＳ［８７６３４３－１０－１］）（８５５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ
）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４９２ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキ
シ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１２３４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）
のジオキサン／水１：１混合液（３０ｍｌ）をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐ
ｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００
℃において３ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃとｓａｔ．ａｑ．Ｎａ
ＨＣＯ_３に分配した。層に分離させてから、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、茶色の残留物を得た。次に
、残留物をＭｅＯＨと共に摩砕して、結果として生じた懸濁液を濾過して、Ｅｔ_２Ｏで洗
浄して、減圧下で乾燥させて、１．０３９ｇの表題化合物をベージュ色の粉末として得た
。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９．３／４３１．２
．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－
カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－
６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程２）（２９５ｍｇ、０
．４２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ
）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリ
ジン－１－カルボキサミド（中間体７）（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン／水１：１混合液（４ｍｌ）をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２
Ｃｌ_２付加物（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において１ｈ
撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した。層に分離させてから
、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ
中０～３８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物
の精製により、３０３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８７．３．

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリ
ジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボ
キシラート（工程３）（３０３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣ
ｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の褐色がかったＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて
１ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％
ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラ
フィによる粗生成物の精製により、３１７ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩としての橙色の粉
末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．３．

中間体１３
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ
［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］
ウンデカン－３－カルボキシラート

工程１：２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）フェニル）エタン－１－オール
２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（ＣＡＳ ４６５４－３９－１）（６
０ｇ、３００ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（８４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９０ｇ
、９００ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６．６ｇ、９ｍｍｏｌ）のジオキサン
混合液（６００ｍｌ）をＮ_２下で８５℃において１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＲＴに冷
却して濾過した。結果として生じた溶液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中０～３０％
ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、１００
ｇの表題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ，［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝２６６．

工程２：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）フェネチルメタンスルホナート
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）フェニル）エタン－１－オール（工程１）（１００ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（２４０ｇ、２４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（１３００ｍｌ）を０℃において２０分
間撹拌した。次に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中ＭｓＣｌ（１３６ｇ、１２００ｍｍｏｌ）を
滴加した。添加後、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。次に、混合液を水で洗浄して（
３×３００ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～５０
％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、８７
ｇの表題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
（ＣＡＳ １７３４０５－７８－２）（３４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチルメタンスルホ
ナート（工程２）（８６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）
及びＫＩ（２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ混合液（１０００ｍｌ）を６０℃にお
いて１６ｈ撹拌した。次に、ＲＭを濾過して、溶液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１
０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、４９
ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５．

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［
５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－
カルボキシラート（工程３）（３８ｇ、７９ｍｍｏｌ）、中間体２（３７ｇ、８８ｍｍｏ
ｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．８ｇ、
８ｍｍｏｌ）の５：１ジオキサン／水混合液（４８０ｍｌ）をＮ_２下で８０℃において１
６ｈ撹拌した。次に、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５００ｍｌ）中に注いで、有機層を水（１０
０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣ
Ｍ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製に
より、３４ｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５０．

中間体１４
１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニ
ル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（
２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ
ン－３－カルボキシラート
ＲＴにおいて、アルゴン下の３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４３２ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３
９２ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に中間体１ａ（４７１ｍｇ、
１．７８３ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。
澄明なＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌してから、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でクエン
チして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（１
×）。組み合わせた有機層をブライン／水１：１（２×）及びブライン（１×）で洗浄し
て、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、９００ｍｇの表題化合物
を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０１．４．

工程２：１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－
カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）
－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３
－カルボキシラート（工程１）（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌの
ジオキサン溶液（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中でＲＴにおいて１．５ｈ
撹拌した。ＲＭを濃縮して、減圧下で乾燥させて、９９ｍｇの表題化合物をヒドロクロリ
ド塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．４．

中間体１５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－
６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート

アルゴン下の４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８４
８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び（４－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）ボロン酸（１．０６８ｇ、３．１９ｍ
ｍｏｌ）の橙色の１－プロパノール懸濁液（２０ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１
０６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）に続いて水中２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０３ｍｌ、６．
０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１００℃において一晩撹拌した。次に、これをＥｔＯＡ
ｃで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し
て、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、８４４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．３

中間体１６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン
－１－カルボキシラート

工程１：４－クロロ－６－（４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）
－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１５）（５
１５ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．６９ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）の黄色
のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌した。次に、溶液を濃縮し
てから、減圧下で乾燥させて、６６４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４３．２／３４５．２
．

工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン
－１－カルボキシラート
４－クロロ－６－（４－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（工程１）（６６４ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）、ｔ
ｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２９１ｍ
ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４８６ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ）の茶色のＭ
ｅＯＨ溶液（４ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ_２（２．５６ｍｌ、１．２７９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８０ｍｇ、１
．２７９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて一晩撹拌した。溶液をＤ
ＣＭで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過
して濃縮して、減圧下で乾燥させて、７３０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５４．４／５５６．３
．

中間体１７
２－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル
）エタノール

４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．２
９ｍｍｏｌ）、４－（２－ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸（７５０ｍｇ、４．２９
ｍｍｏｌ）、水中２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４．７２ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ
_２（ＰＰｈ_３）_２（１５４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の黄白色の１－プロパノール混合
液（３６ｍｌ）をＲＴにおいてＮ_２でフラッシュしてから、１０５℃に予熱した油浴中で
撹拌した。１０５℃において一晩の撹拌の後、茶色の混合液を乾固するまで濃縮して、Ｈ
Ｖポンプ下で乾燥させて、暗色の固体を得た。ＣＨＸ中４０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗化合物の精製により、７６２ｍｇの
表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７４．０．

中間体１８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラー
ト

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキ
シラート
５００ｍｌ丸底フラスコ内でピリジン－４－オール（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、乾燥
ＴＨＦ（２００ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラ
ート（１３．３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を混
合した。次に、ＤＥＡＤ（１２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて滴加した。ＲＭを
ＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、ＲＭを濃縮した。ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィによる精製により、１０ｇの表題化合物を白色の固体として得た
。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．３．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボ
キシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した５００ｍｌ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチル４
－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、７．２ｍｍ
ｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及びパラジウム炭素（０．４ｇ）
を混合した。ＲＭをＨ_２雰囲気下（４ＭＰａ）で８０℃において１６ｈ撹拌した。混合液
をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯ
Ｈで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、０．５ｇの表題
化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．３．

最終化合物の合成
化合物１
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒド
ロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピ
リミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イ
ソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－
７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
１００ｍｌ丸底フラスコに４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、１．０３ｍ
ｍｏｌ）（中間体３ｂ）、（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）（中間体８）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、
Ｎａ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１６ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（４ｍ
ｌ）を加えた。混合液を脱気して、Ｎ_２でパージして（２×）、１００℃において１．５
ｈ撹拌した。ＲＭを真空下で濃縮して、冷水（３０ｍｌ）を加えた。混合液をＥｔＯＡｃ
で抽出して（３×５０ｍｌ）、組み合わせた有機層を蒸発させて、８００ｍｇの表題化合
物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５６．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）
ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
丸底フラスコ（１００ｍｌ）に（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４
－ホルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジ
ン－１－カルボキサミド（７２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（工程１）、ｔｅｒｔ－ブチル
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（３６０ｍｇ、１．
４１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３２ｍｌ）を加えた。ＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）及びＴＨＦ中１Ｍ ＺｎＣｌ_２（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を混合液に加えた。
混合液を３０℃において１．５ｈ撹拌してから、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５７
ｍｍｏｌ）を５℃において混合液に加えた。混合液を３０℃において１ｈ撹拌した。ＲＭ
を蒸発させて、冷水（５０ｍｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３×５０ｍ
ｌ）、組み合わせた有機層を蒸発させて、１．２ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８９５．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７
－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジ
ル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（６１０ｍｇ
、０．４５ｍｍｏｌ）（工程２）のＤＭＳＯ溶液（６ｍｌ）を含有する丸底フラスコ（５
０ｍｌ）内にＨ_２Ｏ中ＮａＯＨ（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）（１．２ｍｌ）を０℃に
おいて加えた。混合液を０℃において３ｈ撹拌した。混合液に氷及び冷水の混合液（４０
ｍｌ）を加えて、析出した固体を収集して、ＤＣＭ中０～１８％ＭｅＯＨで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製して、２３０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５４．

工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリ
ジン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（１．８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４
－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキ
シラート（２３０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を含有する丸底フラスコ（１００ｍ
ｌ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を５℃において滴
加した。混合液を３０℃において４ｈ撹拌した。追加量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２
．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加して、ＲＭを更に４０分間撹拌した。ＲＭを蒸発させ
て粗化合物を得た。粗化合物を石油エーテル／ＴＢＭＥ１：１（３×３０ｍｌ）、ＴＢＭ
Ｅ（３０ｍｌ）及びＤＣＭ／ＴＢＭＥ２：１（３０ｍｌ）と共に摩砕して、固体を真空中
で乾燥させて、１７２ｍｇの表題化合物をヒドロクロリド塩としての黄褐色の固体として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５４．

工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジア
ザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ
ン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－
１－カルボキサミド（１７２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）（工程４）及び３－（２，４－
ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（６３ｍ
ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）（中間体１ａ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を含有する５０ｍ
ｌ丸底フラスコ内にＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を５℃において加えた
。次に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を５℃において加えて、混合液を５
℃において１ｈ撹拌した。ＲＭを濾過して、水／ＡＣＮ中０．０１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３バ
ッファで溶出する分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０
μｍ）によって精製して、６３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４５０．７．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３
３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７
．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１
Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
，３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，２Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，
Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２
．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４７
（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，１Ｈ），１
．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ
）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中
間体４）（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍｌ）をアルゴンでパージ
した。次に、メタ重亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍ
ｌ）を加えて、ＲＭを８０℃において１ｈ撹拌した。次に、異種混合液をＲＴに冷却した
。ＲＴにおいて２日間撹拌した後、懸濁液を濾過して、ＥｔＯＨで洗浄して、減圧下で乾
燥させて、８３３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ
），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，
２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３
０（ｑ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ
，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メ
チルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラ
ジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラジン－
１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェ
ニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１１
）（２００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍｌ）にＮａＯＡｃ（６７ｍ
ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じた橙色の溶液をＲＴにおいて５分間
撹拌した。次に、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル
）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸（工程１）（１３０ｍｇ、０．３８０ｍｍ
ｏｌ）及び２－ピコリンボラン複合体（２１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭ
をＲＴにおいて３日間撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中５～
１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロ
マトグラフィによる粗生成物の精製により、３６４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得
た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８１３．６．

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－
（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニ
ル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－
１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程２）（３６４ｍｇ、０．
２２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋
０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カ
ラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１５５ｍｇの表題化
合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１３．６．

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，
４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）
ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ＲＴの３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシ安息香酸（４１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）（中間体１ａ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ
）にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．
１５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにおいて３０分の撹拌の後、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５
－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（２－（ピペリジン－４－イルオキ
シ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－
カルボキサミド（工程３）（１５５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０５０
ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色の
ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ
_４ＨＣＯ_３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム
逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）による粗生成物の精製により、
１１４ｍｇの物質を得た。ＭｅＯＨ中４０～６０％ＣＯ_２で溶出するＳＦＣ（カラム：Ｐ
ｒｉｎｃｅｔｏｎ ４－ＥＰ、６０Ａ、２５０×３０ｍｍ、５μＭ）による物質の精製に
より、８０ｍｇの表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９５９．７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９
２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７１Ｈｚ，１
Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ
），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．１１
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４２－
３．７７（ｍ，１１Ｈ），３．１９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１６（ｍ，
２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１
Ｈ），２．２３－２．４８（ｍ，９Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８１（
ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．０７
－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物３
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン
－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ
，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メ
チルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペ
リジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリ
ジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間
体１２）（２００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍ
ｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－４－ピペリジンアセトアルデヒド（６８ｍｇ、０．２９９ｍｍ
ｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．６００ｍｌ
、０．３００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて６ｈ撹拌した。次に
、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて一晩
撹拌してから、減圧下で濃縮して、１９８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９８．６．

工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－
（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－
イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン
－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１９８ｍｇ、０．
２４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ溶液（１．５ｍｌ）をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した
。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２３５ｍｇ
の表題化合物をＴＦＡ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９８．６．

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４
－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピ
ペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－
ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸（中間体１ａ）（７６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１ｍｌ）
にＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．
２８９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。次
に、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（２
－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（２３５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）
及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合
液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。（水＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ
_３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラ
ッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１２５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．７７ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４７３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８－８．０
０（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，１Ｈ），
７．２５－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．９８－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．
７７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．２０（
ｍ，２Ｈ），２．６１－２．９０（ｍ，６Ｈ），１．８４－２．３６（ｍ，１２Ｈ），１
．３５－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．０１－１．２８（ｍ，４Ｈ）０．７９－０．９８（
ｍ，６Ｈ）．

化合物４
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－
ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペ
リジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）
－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－
ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）
－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－
１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体１５）（１
５０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチ
ル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）
フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体
９）（１５７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び水中２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３３９ｍｌ
、０．６７７ｍｍｏｌ）の１－プロパノール混合液（２０ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３
）_２（１１．８８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをマイク
ロ波で１４０℃において１５分間照射した。次に、これを減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０
～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物
の精製により、９４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０１．５．

工程２：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（
ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボ
キサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－
カルボキシラート（工程１）（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３１０
ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）の黄色のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて１
ｈ撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮して、１４３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０１．６．

工程３：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ
－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチ
ルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）
ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（ピペリ
ジン－４－イルオキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミ
ド（工程２）（１４３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ
エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４３．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び
ＴＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．５１８ｍｍｏｌ）の茶色のＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）にＴＨ
Ｆ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．３８０ｍｌ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。結果とし
て生じたＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１．９３ｍｇ、０
．１９０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて一晩撹拌した。結果とし
て生じた溶液をＤＣＭで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗化合物の精製により、８３ｍｇの表題化合物
を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８１２．８．

工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（
（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル
）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒ
ドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオ
ロ－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペ
リジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（８３ｍｇ、
０．１０２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２３６ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）の黄色のＤＣＭ
溶液（３ｍｌ）をアルゴン下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮し
て、１４２ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１２．４．

工程５：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（
２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイ
ル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフ
ェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－
（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（１４２ｍｇ、０．１０
３ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－
４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（２９．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴ
Ｕ（４６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の茶色のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（
０．１０８ｍｌ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをアルゴン下で
ＲＴにおいて２ｈ撹拌した。次に、これを水中に注いだ。結果として生じた白色の懸濁液
を濾過して、水で洗浄して、減圧下で乾燥させて、１００ｍｇの粗物質を得た。（水＋０
．１％ＮＨ_４ＯＨ）中３８～５８％ＡＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄ
ｇｅ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ；フロー：１００ｍｌ／分）による物質の精製
により、２８．５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９５９．５．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．
８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３
３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．
５５（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１
（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２
．５５－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．２１－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２１
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，２Ｈ）
，１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．７５（ｍ，１３Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝６．４８Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物５
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１
－カルボキシラート
３ｌ丸底フラスコ内でベンジル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－カルボキシラート（ＣＡＳ ３１８６５－２５－５）（４３．５ｇ、１４８．１ｍ
ｍｏｌ）及び臭化第一銅ジメチルスルファン複合体（１４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ（１０００ｍｌ）中に懸濁させた。溶液をＮ_２下で－３０℃に冷却してから、ＴＨＦ中
２Ｍイソブチルマグネシウムブロミド（９１３ｍｌ、１８２０ｍｍｏｌ）を９０分にわた
って滴加した。添加後、反応液を４５分にわたって－１５℃にゆっくり温めて、混合液を
－１５℃において２ｈ撹拌した。次に、反応液を０℃の２Ｍ ＨＣｌ（１０００ｍｌ）に
よってクエンチして、混合液をＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、層に分離させて、
ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出して（３×２００ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾
過して濃縮した。石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィによる粗混合物の精製により、１０８ｇの表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８．

工程２：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－イソブチルピロリジン－３－オール
２５０ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ベンジル３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキシラート（工程１）（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び１０
％パラジウム炭素（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ混合液（４０ｍｌ）をＨ_２下でＲＴにおいて
１６ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を濃縮して、５１０ｍｇの表題化合物を黄色の
油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４４．

工程３：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されている国際公開第
２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５に従って調製され得る）（
８５３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合
液（４０ｍｌ）を０℃において１５分間撹拌した。次に、トリホスゲン（４８０ｍｇ、１
．６３ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を０℃において２ｈ撹拌した。次に、ｔｒａｎｓ－ｒ
ａｃ－４－イソブチルピロリジン－３－オール（工程２）（４８６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ
）を加えた。添加後、混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。結果として生じた混合液に
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。濃縮後、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１．０ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．

工程４：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル
）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）
－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサ
ミド
５０ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程３）（４
２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍ
ｏｌ）（中間体３ｂ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中
に懸濁させた。混合液をＮ_２下で１００℃において１６ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮し
た。水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中５～９０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８
カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、４００ｍｇの表題
化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５６．

工程５：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－
（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イ
ル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌフラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホ
ルミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－
１－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジア
ザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ １７３４０５－７８－
２）（１８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に懸濁させた。ＲＴにおいて１５分間の撹拌の後、１Ｍ ＺｎＣ
ｌ_２のＴＨＦ溶液（０．７８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて
３ｈ撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ
）を加えて、混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌してから濾過した。水（１０ｍＭ ＮＨ_４
ＨＣＯ_３）中５～８０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロ
マトグラフィによる濾液の精製により、２００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８９４

工程６：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－
（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジア
ザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチルｔｒａｎｓ－ｒａｃ－９－（４－（４－（
５－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
）－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－
カルボキシラート（工程５）（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）及
び水（１ｍｌ）中に懸濁させた。混合液をＲＴにおいて１５分間撹拌してから、混合液を
０℃に冷却した。ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて
、混合液を０℃において３０分間撹拌した。混合液をＲＴに温めて、ＲＴにおいて１６ｈ
撹拌した。水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中５～９０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ
Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗混合物の精製により、１００ｍｇ
の表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５４

工程７：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジアザスピロ［５．５
］ウンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピ
ロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（
５－フルオロ－３－（－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミ
ド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベン
ジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１１０ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させた。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン
溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌した。結果として
生じた混合液を濃縮して乾燥させて、１２０ｍｇの表題化合物をヒドロクロリド塩として
の灰色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５４

工程８：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２５ｍｌ丸底フラスコ内でｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）
、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸（中間体１ａ）（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０
．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に懸濁させた。次に、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＡＣＮ及び水（０．０１
Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファを含有する）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２
１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、６５ｍｇの表題
化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４５０．７．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．３
４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ
ｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３
．８８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３０
（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２
．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．１５－２．００（ｍ
，４Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．
１６－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒド
ロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピ
リミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イ
ソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－
７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２
－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
Ｎ_２でパージし、且つ不活性雰囲気下で維持した５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ
）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリ
ジン－１－カルボキサミド（中間体７）（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（４－クロロ
－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベ
ンズアルデヒド（中間体３ｂ）（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２８
０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ
）を加えた。次に、ＡＣＮ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ_２下で１０
０℃において２ｈ撹拌した。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィによる粗混合物の精製により、５００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５６；

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）
ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホル
ミルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１
－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ １７３４０５－７８－２
］、１ ＣｌｉｃｋＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）（２３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）
、Ｋ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭを
ＲＴにおいて１５分間撹拌してから、ＴＨＦ中１Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．９９ｍｌ、０．９
９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌して、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３７
８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍｌ）を加えた。添加後、ＲＭをＲＴにお
いて１６ｈ撹拌してから濾過した。ＡＣＮ水（０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ_３バッファ）勾
配で溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる濾液の精
製により、４００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８９４．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（
３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２
－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－６－イル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボ
キシラート（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（工程２）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加え
た。次に、ＮａＯＨ（７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて、ＲＭ
をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次に、ＲＭを水（１０ｍｌ）中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽
出した（４×１０ｍｌ）。次に、組み合わせた有機層を乾燥させて、粗混合物を得た。Ｄ
ＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の精製に
より、１６０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５４

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（３，９－ジアザスピロ［５．５］
ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－
４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピ
ロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（
３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２
－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）－
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．
２１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹拌して、４Ｍ Ｈ
Ｃｌのジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌
してから濃縮して、９２ｍｇの表題化合物を黄色の固体としてのヒドロクロリド塩として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５４．

工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジア
ザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－
（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香
酸（中間体１ａ）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７１ｍ
ｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ
）をＲＴにおいて加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＡＣＮ／水（０．０１Ｍ
ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファを含有する）勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（
２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、４０ｍｇの表
題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９００．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３
３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７
．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１
Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．４１（
ｍ，９Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．
６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，
４Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．１
６－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾ
イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキ
シラート
ＲＴの（ｔｒａｎｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピ
ロリジン－１－カルボキシラート（中間体６）（９．６５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、４－
ニトロ安息香酸（１１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）にＮ_２下で３０分にわたってＤＩＡＤ（１３ｍｌ、６５．
５ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた黄色の溶液をＲＴにもう３ｈゆっくり温めた
。ＲＭを水でクエンチして、ＴＨＦを部分的に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えて、層に分
離させた。ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出して（３×）、組み合わせた有機層を０．２Ｍ
ＨＣｌ及びブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮
して、５０．２ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の１／４の精製により、４．２８ｇの生
成物１を得た。ヘキサン中０～１３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィによる粗生成物の残り３／４の精製により、３．９８ｇの生成物２及び６．５
７ｇの生成物３を得た。ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシ
クロマトグラフィによる生成物２の精製により、２．５６ｇの生成物４を得た。ヘキサン
中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシクロマトグラフィによる生成物３
の精製により、５．９７ｇの生成物５を得た。組み合わせた生成物１、４及び５は、１２
．４４ｇのラセミ体を与えた。

ＳＦＣ（分取方法２）を用いたラセミ体のキラル分離により、個々の鏡像異性体を得た
。分離後、単一の各鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって分析して、キラル純
度を確認した。

（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オ
キシ）ピロリジン－１－カルボキシラート：６．０１ｇ
第１の溶出ピーク（ピーク１）
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ｌ）＝５．９９ｍｉｎ．
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９２（ｍ，
６Ｈ）１．２９－１．３５（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝１９．４４Ｈｚ，１０Ｈ）１
．４６－１．６０（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．１６（ｍ
，１Ｈ）３．４２－３．５１（ｍ，１Ｈ）３．５８－３．７０（ｍ，２Ｈ）５．４７（ｔ
，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．３０Ｈｚ，２Ｈ）８．
３１－８．４２（ｍ，２Ｈ）

（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）オ
キシ）ピロリジン－１－カルボキシラート：６．０９ｇ
第２の溶出ピーク（ピーク２）
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ｌ）＝９．０６ｍｉｎ．
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９５（ｍ，
６Ｈ）１．２８－１．３６（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝１９．４４Ｈｚ，１０Ｈ）１
．４８－１．５７（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．１５（ｍ
，１Ｈ）３．４４－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６０－３．７０（ｍ，２Ｈ）５．４７（ｔ
，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．３０Ｈｚ，２Ｈ）８．
３０－８．４６（ｍ，２Ｈ）

工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキシラート及び（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イ
ソブチルピロリジン－１－カルボキシラート
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）
オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（工程１の第１の溶出ピーク）（５．８ｇ、
１４．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）にＮａＯＨ（１４．７８ｍｌ、２９．
６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及び水の
混合液中に注いだ。層に分離させて、有機層を水（２×）及びブライン（１×）で洗浄し
て、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、３．３３１ｇの表題化
合物（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１
－カルボキシラートを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８３－０．９１（ｍ，
６Ｈ）１．１７－１．２３（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｍ，１０Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ
，１Ｈ）２．００－２．１１（ｍ，１Ｈ）２．７９－２．９２（ｍ，１Ｈ）３．１９－３
．２４（ｍ，１Ｈ）３．２６－３．３２（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｍ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，
１Ｈ）３．９８－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－イソブチル－４－（（４－ニトロベンゾイル）
オキシ）ピロリジン－１－カルボキシラート（工程１の第２の溶出ピーク）（５．８ｇ、
１４．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）にＮａＯＨ（１４．７８ｍｌ、２９．
６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及び水の混合
液中に注いだ。層に分離させて、有機層を水（２×）、１０％ａｑ．クエン酸（１×）、
ブライン（１×）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮し
て、２．９９５ｇの表題化合物（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－
イソブチルピロリジン－１－カルボキシラートを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９０（ｍ，
６Ｈ）１．１８－１．２３（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｍ，１０Ｈ）１．４９－１．５７（ｍ
，１Ｈ）２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ）３．１９－３
．２４（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３１－３．３４（ｍ，１Ｈ）４
．０１（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｔ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）．

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－イソブチルピロリジン－３－オール
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－
カルボキシラート（２．９９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７ｍｌ）にジオキ
サン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液をＲＴ
において１ｈ撹拌した。次に、ＲＭを橙色スラリーに濃縮してから、Ｅｔ_２Ｏで希釈して
、撹拌して、１５分間冷却した。形成された沈殿物を濾過して、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、減
圧下で乾燥させて、１．９０９ｇの表題化合物を白色の結晶としてのＨＣｌ塩として得た
。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．
６０，２．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．１４－１．２８（ｍ，１Ｈ）１．３４－１．４５（ｍ，
１Ｈ）１．５１－１．６６（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｄｑｄ，Ｊ＝１１．５５，７．６１，
７．６１，７．６１，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）
３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）４．１６（
ｑ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）．

工程４：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
アルゴン下の５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（市販されているか、又は公開されてい
る国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット、第３７頁、中間体５の手順に従っ
て調製されたものとして用いる）（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．
３４ｍｌ、１９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）に０℃未満のトルエン中
２０％ホスゲン（３．０２ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。結果として生じ
た溶液を０℃において１０分間撹拌してから、０℃の（３Ｒ，４Ｒ）－４－イソブチルピ
ロリジン－３－オール（工程３）（０．９４５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液
（２５ｍｌ）中に滴加した。結果として生じた混合液を０℃において１ｈ撹拌した。ＲＭ
を濃縮してから、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）中に注いで、水（３×）及びブライン
（１×）で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、２
．１ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡＣ（＋５％ＥｔＯＨ）で溶出
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．４６ｇの
表題化合物を白色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．４．

工程５：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－（２－ヒドロキシエチ
ル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェ
ニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニ
ル）エタノール（中間体１７）（２００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキサミド（工程４）（３０７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（
２５２ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）の水混合液（３ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５
３．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に続いてジオキサン（３ｍｌ）を加えた。結果として
生じたＲＭを１００℃において３０分間撹拌して、ＲＴに冷却した。ＤＣＭ中０～２０％
ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製により、２９４ｍ
ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．２．

工程６：４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチルメタンスルホナート
０℃に冷却した（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－（２－ヒドロ
キシエチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メ
チルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工
程５）（２９４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３８５ｍｌ、２．７７ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ混合液（３ｍｌ）にＭｓ_２Ｏ（１９３ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加え
た。ＲＭを０℃において３０分間撹拌してから、溶液を水で０℃においてクエンチした。
層に分離させてから、ａｑ．層をＤＣＭで抽出した（２×）。組み合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、ＲＴにおいて蒸発させて、３４３ｍｇの表題化合物を
黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．３．

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
ＲＴの４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチルメタンスルホナート（工程６）（１５０ｍｇ
、０．２４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
－３－カルボキシラート（１８８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２０４ｍ
ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）にＡＣＮ（６ｍｌ）を加えた。結
果として生じたＲＭを６０℃において一晩撹拌してから、ＲＴに冷却した。黄色の懸濁液
を濾過してから、濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈して、シリカパッドで濾過した。濾液を
減圧下で濃縮して、２５７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７６８．５．

工程８：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．
５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（工程７）（１８９ｍｇ、０．２４６ｍｍ
ｏｌ）及びＴＦＡ（０．５６９ｍｌ、７．３８ｍｍｏｌ）の橙色のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）
をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中１０～
１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロ
マトグラフィによる粗生成物の精製により、８７．３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．５．

工程９：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロ
リジン－１－カルボキサミド（工程８）（８７．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び中間
体１ａ（２５．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（
０．０９１ｍｌ、０．５１９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４９．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、水
中に注いで、結果として生じた沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。
（水＋０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、表題化合物
をＴＦＡ塩として得た。次に、ＴＦＡ塩としての表題化合物をＭｅＯＨ中に溶解させて、
ＳＣＸカラムで濾過して、ＭｅＯＨ中７ＮアンモニアによりＳＣＸカラムから解放した。
次に、濾液を減圧下で濃縮して、４７．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９１４．８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６９（ｓ，１Ｈ），
１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７８，２．５７Ｈｚ，
１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（
ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０
，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．
６５（ｍ，９Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．８
２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３４－
２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．
５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５６（ｍ，９Ｈ），１．２１－１．３０（
ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物８
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４
－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

表題化合物を、化合物６、工程１並びに中間体１８及び１ｂを用いる、化合物６の類似
方法によって調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９３０．

化合物９
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン
－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（３－ヒ
ドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボ
キシラート
ＲＴの１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ ５７２６
０－７１－６）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び（ｃｉｓ－ｒａｃ
）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミド（２１４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）（中間体１０）
のＭｅＯＨ混合液（３ｍｌ）にＴＨＦ中０．７Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．５００ｍｌ、０．３
５０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた、濁った緑がかった溶液をＲＴにおいて一晩
撹拌してから、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭを更に
ＲＴにおいて５ｈ撹拌した。次に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中
２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュ
クロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９９ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８６．５

工程２：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピ
ペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラ
ート（工程１）（９９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．
５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。次
に、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出する
Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成
物の精製により、６１．５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．６．

工程３：
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－
（３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１
－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピ
ペラジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（
工程２）（５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．３５９ｍｍ
ｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－カルボキサルデヒド（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ混合液（１ｍｌ）にＴＨＦ中０．７Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．１２０ｍｌ、０
．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて６ｈ撹拌した。次に、Ｎ
ａＢＨ_３ＣＮ（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌し
た。ＲＭを減圧下で濃縮して、５３．９ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７８３．７．

工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（
４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イ
ル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（０．０６９ｍｍｏｌ）及び
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ溶液（１
ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩と
して得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８３．７．

工程５：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４
－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピ
ペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－
ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
中間体１ａ（２７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮＭＭ（
０．０２５ｍｌ、０．２２７ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌した。次に、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－
（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル
）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサ
ミド（工程４）（５２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０２５ｍｌ、０．２
２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）をＲＭ中に滴加して、結果として生じた黄色
の混合液をＲＴにおいて２日間撹拌した。（水＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中２～１００
％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグ
ラフィによる粗生成物の精製により、３８ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４６５．４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７２（ｓ，１Ｈ）；
１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２
Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４１（
ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９３
，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４
．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，３Ｈ
），３．３８－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．
６０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４８（ｍ，１２Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，３Ｈ
），２．０６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１
．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３０（ｍ，１Ｈ
），１．００－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，６Ｈ）

化合物１０
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４
－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カ
ルボキシラート
アルゴンで脱気したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシラート（中間体５
）（５００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）
及び（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－
イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体８）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン／水１：１混合液（１０ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加
物（９１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１００℃において２ｈ撹拌してか
ら、ＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。両方の層に分離させて、有機層をブラ
インで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１７％Ｍ
ｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、
６９２ｍｇの表題化合物を茶色の残留物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８６．５．

工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラ
ジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキ
シラート（工程１）（６９２ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ
（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の褐色がかったＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）をＲＴにおいて２
ｈ撹拌してから、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣ
Ｎで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィ
による粗生成物の精製により、５７０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．５．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４
Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチル
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン
－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラ
ジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程
２）（１８８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏ
ｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－カルボキサルデヒド（６０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．５５０ｍｌ、０．２
７５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて３日間撹拌した。次に、Ｎａ
ＢＨ_３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌し
て、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄ
ｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精
製により、２２３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７８３．５．

工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－
（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニ
ル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－
イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（０．２４６ｍｍｏｌ）及
びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ溶液（
２ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合
物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８３．６．

工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸（中間体１ａ）（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮ
ＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５
ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、（３
Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン
－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキサミド（工程４）（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．
０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、
黄色のＲＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相
フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、ＡＣＮ蒸発後、黄色の懸濁液
を得、これを次に濾過して減圧下で乾燥させて、７０ｍｇの表題化合物を固体として得た
。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５５ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４６５．６．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３
２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．
９５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ
，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），３．９
５－３．６５（ｍ，１０Ｈ），３．５８－２．８９（ｍ，１３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ
），２．１８－２．０１（ｍ，６Ｈ），１，９９－１，８２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ
，１Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，１Ｈ，）１．２６－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．８
８（ｍ，６Ｈ）．

化合物１１
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４
－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
５００ｍｌ丸底フラスコ内でｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボ
キシラート（５ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ １０９３８４－１９－２）、４－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
（ＣＡＳ ２６９４０９－７０－３）（６ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（９．
７８ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ混合液（２００ｍｌ）を０℃において５分間
撹拌した。次に、ＤＩＡＤ（１０ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）を０℃において滴加して、３
ｈ撹拌した。次にＲＭを濃縮した。石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製により、３ｇの表題化合物を白色の固
体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝４０４．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキ
シラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコ内に４－クロロ－６－ヨ
ード－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体２
）（４００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－
１－カルボキシラート（ＣＡＳ ８８９８６５－３４－３）（３８５ｍｇ、０．９５４ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（
７０ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（１２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（３
ｍｌ）を加えて、混合液を１００℃において２ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を濃
縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出して、有機層を水及びブラインで洗浄し
て、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、５４２ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－
カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコ内にｔｅｒｔ－ブチル４
－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（５４２ｍｇ、０．
９５４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，
５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒ
ドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９５４ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（
７０ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（１２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（３
ｍｌ）を加えて、混合液を１００℃において１６ｈ撹拌した。混合液を濾過して、濾液を
濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出して（３×３００ｍｌ）、水、ブラインで洗浄して
、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィによる残留物の精製により、３００ｍｇの表題化合物を
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８７．

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリ
ジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（
（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－
２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ
）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（
１０ｍｌ）を加えた。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を０℃にお
いて加えて、混合液を０℃において１ｈ撹拌した。溶媒を除去して、残留物を真空下で乾
燥させて、３００ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８７．

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート
塩化オキサリル（５．８６ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ混合液（４０ｍｌ）
に－７８℃のＤＭＳＯ（７．２５ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ混合液（２０ｍ
ｌ）を加えた。－７８℃において３０分間の撹拌の後、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンメタ
ノール（ＣＡＳ １２３８５５－５１－６）（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ混
合液（４０ｍｌ）を加えて、混合液を－７８℃において３０分間撹拌した。次に、ＴＥＡ
（１８．７７ｇ、１８６．０５ｍｍｏｌ）を－７８℃において加えて、ＲＭを３０分にわ
たってＲＴに温めた。次に、ＲＭをＤＣＭで抽出して（２×１００ｍｌ）、組み合わせた
有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、
減圧下で濃縮した。石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィによる粗生成物の精製により、３．０４ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ，［Ｍ＋ｔＢｕ＋Ｈ］^＋＝１５８．

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４
Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチル
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジ
ン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコ内に（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－
（６－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－
カルボキサミドヒドロクロリド（２８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍ
ｌ）及びＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにおいて１０分間の撹
拌の後、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ １
３７０７６－２２－３）（２８７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＺｎＣｌ_２のＴＨ
Ｆ溶液（０．６７ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにおいて２ｈ撹拌し
てから、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにお
いて一晩撹拌した。ＲＭを濾過して、固体をＤＭＦ（１ｍｌ）で洗浄した。水（１０ｍＭ
ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファ）中０～６０％ＡＣＮで溶出するＡｇｅｌａ Ｃ１８カラム逆
相フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）による濾液の精製により、２１０ｍｇ
の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７８４．

工程７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－
（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド
１００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ
－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサ
ミド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フ
ェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１３７
ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。４Ｍ ＨＣｌのジオキサ
ン溶液（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。混合液を
減圧下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８４．

工程８：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（１－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
１００ｍｌ丸底フラスコ内に（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９
－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、
０．１３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５４ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ
）を加えた。次に、中間体１ｂ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃において加えて、
混合液をＲＴにおいて１ｈ撹拌した。ＡＣＮ及び水（０．０１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッフ
ァ）の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ
）逆相ＨＰＬＣによる混合液の精製により、２７ｍｇの表題化合物を白色の固体として得
た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９３１．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｍ，１Ｈ），１０．３
４（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６
７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ_１＝３．０Ｈｚ，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．
０２（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ
），３．８８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．２（ｍ，
１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０
８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３５（
ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，６Ｈ）．

化合物１２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４
－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４
Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチル
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン
－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペラ
ジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル
）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間
体１１）（１２８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍ
ｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－カルボキサルデヒド（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．７Ｍ ＺｎＣｌ_２（０．３００ｍｌ、０
．２１０ｍｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて７ｈ撹
拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴ
において４日間撹拌して、減圧下で濃縮して、１５３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７８３．７．

工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－
（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニ
ル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）ピペラジン－１－
イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（０．１９５ｍｍｏｌ）及
びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ溶液（２ｍ
ｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、ＲＭを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ
）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッ
シュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１６０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩
として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８３．７．

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸（中間体１ａ）（４６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮ
ＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６
ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、（３
Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（４－（ピペリジン
－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキサミド（工程２）（１６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．
０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、
黄色のＲＭをＲＴにおいて３ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＮＨ_４
ＨＣＯ_３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆
相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１２７ｍｇの表題化合物を
白色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６３ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４６５．５．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３
２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．
６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７
．２７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９
．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝２６．９，
７．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ
，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３
７（ｓ，７Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７Ｈ），１．８５－１．５３（ｍ，
４Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－０．９６（ｍ
，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物１３
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン
－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３
，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペ
リジン－１－カルボキシラート
１００ｍｌ丸底フラスコに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）フェネチルメタンスルホナート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅ
ｒｔ－ブチル４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（
中間体１８）（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ
）、ＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭを５０℃
において１６ｈ撹拌してから濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄して（２×３０ｍｌ）
、濾液と組み合わせて濃縮した。粗混合物をＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製して、１．３ｇの表題化合物を白色の固体として得
た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１５．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－
イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコに４－クロロ－６－ヨー
ド－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体２）
（１６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（２００ｍｇ、０
．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐ
ｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（８ｍｌ
）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ_２下で１００℃において１６ｈ撹拌した。ＲＭを
水（１０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（４×２０ｍｌ）。組み合わせた有機層を
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中０～８％ＭｅＯ
Ｈで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１３０ｍｇの表題化合物ｔ
ｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキ
シ）ピペリジン－１－カルボキシラート（Ｐ１）を黄色の固体として、且つ５０ｍｇのｔ
ｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－６－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキ
シラートを黄色の固体として（Ｐ２）得た。
Ｐ１：ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８０．
Ｐ２：ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４
Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチル
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した１００ｍｌ丸底フラスコに工程２のＰ１（１３０
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、工程２のＰ２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体７（
１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ
Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ（
８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ_２下で１００℃において１６ｈ撹拌した。
ＲＭを水（１０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（４×２０ｍｌ）。組み合わせた有
機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中０～１０
％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、８５ｍｇの表題化
合物を濃い黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９８．

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（２－（
４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ
－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（４－（４－（５－フルオロ－
３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミ
ド）－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェ
ネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）
（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて撹拌
した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加
後、ＲＭをＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物
をＨＣｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９８．

工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４
－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピ
ペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－
ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２５ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６
－（４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程４）（１２０ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェニル３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン
－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾアート（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（中間
体１ｂ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。Ｒ
ＭをＲＴにおいて２ｈ撹拌した。ＲＭを、水／ＡＣＮ中０．０１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッ
ファで溶出する分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μ
ｍ）によって精製して、４０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９４４．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，
２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７
．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８
．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．９５－
３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．
２７－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（
ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，６Ｈ）
，１．８７－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．
３１（ｍ，５Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８８（ｍ，６Ｈ）
．

化合物１４
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４
－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
０℃の４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（４．５ｇ、２０．４４ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラー
ト（４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（７．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液（７０ｍｌ）にＤＩＡＤ（５．４ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した
。結果として生じた溶液をＲＴにおいて３日間撹拌した。次に、これをＥｔＯＡｃとｓａ
ｔ．ＮａＨＣＯ_３に分配した。層に分離させて、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ
_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＣＨＸ中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１．６３６ｇの表題化合
物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．２．

工程２：４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程
１）（１．６２６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、４
０．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１溶液（１０ｍｌ）をＲＴにおいて５ｈ撹拌
してから、減圧下で濃縮して、１．３４７ｇの表題化合物を白色の固体としてのＨＣｌ塩
として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．１．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メ
チル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＲＴの４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（工程２）（３４８ｍｇ、０．８８６ｍｍ
ｏｌ）、ＴＥＡ（０．３００ｍｌ、２．１５２ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピペリジン－
４－カルボキサルデヒド（２００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（８ｍｌ）
にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ_２（２ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをアル
ゴン下でＲＴにおいて１ｈ撹拌した。次にＮａＢＨ_３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて１．５ｈ撹拌して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～
１５％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（９５：４：１）で溶出するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィによる粗生成物の精製により、３７２ｍｇの表題化合物を無色の残留物と
して得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１５．３．

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペ
リジン－１－カルボキシラート
アルゴンで脱気した４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
（１７７ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１６ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ
）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３
，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチ
ル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程３）（３６２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）
のジオキサン／水１：１混合液（６ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２（５
１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭを１００℃において５ｈ
撹拌してからＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。両方の層に分離させた。次に
、有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ
中０～６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（９５：４：１）で溶出するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２６８ｍｇの表題化合物をベージュ色
の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．３／５４２．２
．

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，
４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチ
ルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル
）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
アルゴンで脱気したｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）
メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程４）（１３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏ
ｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フ
ルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボ
キサミド（中間体７）（１１３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水１：１混合
液（３ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１８ｍｇ、０．０２２ｍ
ｍｏｌ）を加えて、結果として生じたＲＭを１００℃において２ｈ撹拌した。次に、ＲＭ
をＲＴに冷却して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）（フィルタ材）で濾過して、結果として生じ
た濾液を減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲ
ｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物
の精製により、２０１ｍｇの表題化合物を黄色の固体としてのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７９８．５．

工程６：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－
（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－
ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブ
チルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）
－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）メチル）ピペ
リジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程５）（２０１ｍｇ
、０．１９８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、減圧下で濃縮した。（水＋０
．１％ＴＦＡ）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラ
ム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１３３ｍｇの表題化合
物を黄色の粉末としてのＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９８．７．

工程７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ
［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒ
ドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸（中間体１ａ）（４３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にＮ
ＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６３
ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおいて３０分間撹拌してから、（３
Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（ピペリジン
－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジ
ン－１－カルボキサミド（工程６）（１３３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０
．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して
、黄色のＲＭをＲＴにおいて１．５ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。（水＋０．１％Ｎ
Ｈ_４ＨＣＯ_３）中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラ
ム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９７ｍｇの物質を得た
。物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ４：１（１ｍｌ）中に希釈した。形成された沈殿物を濾過して
減圧下で乾燥させて、７５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９４４．７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３
１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．
７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１
４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１
Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，６Ｈ），３．２４－２．７９（ｍ，１３Ｈ
），２．７５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．５０－
０．９４（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）．

化合物１５
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）
フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－
３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（１６８
ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－クロロ－７－（フェニル
スルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，
９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（中間体１３）（２５０
ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣ
ｌ_２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＡＣＮ（８ｍｌ）及
び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ_２下で１００℃において２ｈ撹拌した。ＲＭを減圧下
で濃縮した。ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留
物の精製により、２５０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９０８．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（
３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２
－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カル
ボキシラート（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）
を加えた。ＲＭを０℃において１５分間撹拌してから、ＮａＯＨ（８６ｍｇ、２．１６ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴに温めてから、ＲＴにおいて１６ｈ撹
拌した。水（２０ｍｌ）による希釈の後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍｌ）。組み
合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗残留物の精製により、１３０ｍｇの表題化
合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７６８．

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．
５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌフラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ
，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メ
チルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３
，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えてから、ＲＭを０℃に冷却した。４Ｍ ＨＣ
ｌのジオキサン溶液（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えてから、ＲＭをＲＴに温めて
、ＲＴにおいて３ｈ撹拌して濃縮して、１３０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての灰色
の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
２５ｍｌフラスコに（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）、中間体１ａ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．
６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。水（０．０１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ
_３バッファ）中ＡＣＮで溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ
、１０μｍ）逆相ＨＰＬＣによる粗混合液の精製により、７２ｍｇの表題化合物を白色の
固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４５７．６．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，６
．６８Ｈｚ，６Ｈ）１．０８－１．１６（ｍ，１Ｈ）１．３１－１．３６（ｍ，１Ｈ）１
．３７－１．４５（ｍ，４Ｈ）１．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．
８６，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．
４１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６６－２．７０（ｍ，２Ｈ）２
．７２－２．７９（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．３９，６．４６Ｈｚ，１
Ｈ）３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３４，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．６（
ｍ，４Ｈ）３．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．６２－３．６９（ｍ，２
Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８５－３．９２（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝４．５５
Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．５７Ｈｚ，１Ｈ
）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３７（
ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７１，２．６４
Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．８２（
ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）．

化合物１６
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

この化合物を、先に記載した類似体と類似の方法によって調製した。（３Ｒ，４Ｓ）－
Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル
）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フル
オロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボ
キサミド（化合物１５、工程３）及び中間体１ｃの、標準的なアミド形成条件下でのカッ
プリングにより、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９２８．

化合物１７
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

この化合物を、先に記載した類似体と類似の方法によって調製した。（３Ｒ，４Ｓ）－
Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル
）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フル
オロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボ
キサミドの中間体１ｂとのカップリングにより、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９１５．２．

化合物１８
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテ
トラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジア
ザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（ｃｉｓ－ｒａｃ）
－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イ
ル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル－９－
（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カル
ボキシラート（中間体１３）（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ－ｒａｃ）－
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン
－１－カルボキサミド（中間体９）（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（
８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）を加えた。ＡＣＮ（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を加えて、ＲＭを１００℃において２
ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィによる粗混合物の精製により、３８０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として
得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９０９．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（ｃｉｓ－ｒａｃ）
－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジ
アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（
ｃｉｓ－ｒａｃ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）
－２－メチルフェニル）－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピ
リミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－
カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。
ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）をＲＴにおいてゆっくり加
えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＲＭを水（１０ｍｌ）中に注いで、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（４×１０ｍｌ）。次に、組み合わせた有機層を乾燥させて、粗混合物を得
た。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる粗混合物の
精製により、１３０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７６９．

工程３：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［
５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソ
ブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（
ｃｉｓ－ｒａｃ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）
－２－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチ
ル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ
、０．１３ｍｍｏｌ）（工程２）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹
拌して、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後
、混合液をＲＴにおいて３ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物をＨＣ
ｌ塩としての黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．

工程４：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジ
オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，
９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ
［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒ
ドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコに（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９
－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［
２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒド
ロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）（工程３）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（
２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭを
ＲＴにおいて撹拌してから、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて加
えて、更に２ｈ撹拌した。ＡＣＮ／水（０．０１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファを含有する
）勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、７０ｍｇの表題化合物を白色の
固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９１４．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ
，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（
ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ
＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ
，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）３．６
８－３．４０（ｍ，９Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）２．４２－２．３７（ｍ，４Ｈ），
２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．
４９－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９０（
ｍ，６Ｈ）．

化合物１９
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート
不活性雰囲気下でパージ且つ維持した５０ｍｌ丸底フラスコに（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（
５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－
カルボキサミド（中間体８）（１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル９－
（４－（４－クロロ－７－（フェニルスルホニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－６－イル）フェネチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カル
ボキシラート（中間体１３）（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０１
ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）
を加えた。ＡＣＮ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加えて、ＲＭをＮ_２下で１００℃におい
て２ｈ撹拌してから減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中３～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィによる粗混合物の精製により、２００ｍｇの表題化合物を黄色の固体と
して得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７６８．

工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．
５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチ
ルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（
３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２
－メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェネチル）
－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにおいて撹拌してから、４
Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ＲＭをＲＴに
おいて３ｈ撹拌して濃縮して、１１５ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての黄色の固体と
して得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．

工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
５０ｍｌフラスコに（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（３，９－ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メ
トキシ安息香酸（中間体１ａ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍ
ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）をＲＴにおいて加えて、ＲＭをＲＴにおいて１６ｈ撹拌した。ＡＣＮ／水（０．
０１Ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファを含有する）勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カ
ラム逆相ＨＰＬＣによるＲＭの精製により、４１ｍｇの表題化合物を白色の固体として得
た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝１．２０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９１４．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．３
４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
６６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７
．２９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８
．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．８７－
３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１
Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．０４（
ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．２７（ｍ，９Ｈ），１．
１６－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２０
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：
２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－
ヒドロキシエタンスルホン酸
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中
間体４）（１０００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍｌ）をアルゴンでパ
ージしてから、メタ重亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（１
ｍｌ）を加えた。次にＲＭを８０℃において１ｈ撹拌した。異種ＲＭをＲＴに冷却して２
日間撹拌してから濾過した。固体ケーキをＥｔＯＨで洗浄して、減圧下で乾燥させて、８
３３ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ
），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，
２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３
０（ｑ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．

工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ）
－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフェ
ニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン－
１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（ピペリジン－
４－イルオキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェ
ニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１２
）（１３０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をＲＴにおいてＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解
させた。次に、ＮａＯＡｃ（３３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えて、橙色の溶液をＲ
Ｔにおいて５分間撹拌した。次に、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペ
リジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタンスルホン酸（９０ｍｇ、０．２７７
ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン複合体（ＣＡＳ ３９９９－３８－０）（８ｍｇ、０
．０６４ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次に、２－（（１－（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－ヒドロキシエタ
ンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び２－ピコリンボラン複合体（４ｍｇ
、０．０３２ｍｍｏｌ）の更なるバッチを加えて、ＲＭを２日間撹拌してから、乾固する
まで濃縮した。水＋０．１％ＴＦＡ中２～９０％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録
商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、１２
８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８１４．７

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（１－
（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニ
ル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ
－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４Ｓ
）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチルフ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ）ピペリジン
－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程２）（１２８ｍｇ、０
．１２７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ溶液（１．５ｍｌ）をＲＴにおいて１ｈ撹拌してから、ＲＭを乾固するまで濃縮した
。水＋０．１％ＴＦＡ中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１
８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、９４ｍｇの表題
化合物をＴＦＡ塩としての黄色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１４．５

工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，
４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）
ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ
安息香酸（中間体１ａ）（３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解
させた。次に、ＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（４５
ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ
－２－メチル－３－（６－（４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル
）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサ
ミド（９４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）（工程３）及びＮＭＭ（０．０５０ｍｌ、０．４
５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）を混合液中に滴加して、黄色のＲＭをＲＴに
おいて３ｈ撹拌した。水＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３中２～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅ
ｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成液の
精製により、４３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９６０．５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３
２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．
６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７
．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２．９Ｈ
ｚ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５
（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．４４（ｍ，７Ｈ），３．２７－３
．０１（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３
２（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）
，１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０
．８９（ｍ，６Ｈ）．

化合物２１
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３
Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－
メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキ
シ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジ
ン－１－カルボキシラート（中間体１６）（１３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ
，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチル
ピロリジン－１－カルボキサミド（中間体８）（９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び水
中２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１９５ｍｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）の１－プロパノール混合
液（１５ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６．８３ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）を加え
た。結果として生じたＲＭをマイクロ波で１４０℃において１５分間照射した。次に、こ
れを減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～１６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィによる粗生成物の精製により、２５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８１２．７．

工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１
－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｓ，４
Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチル
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピ
ペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（２５ｍｇ
、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０７１ｍｌ、０．９２４ｍｍｏｌ）の緑色のＤ
ＣＭ溶液（３ｍｌ）をＲＴにおいて２４ｈ撹拌した。次に、溶液を濃縮して、加圧下で乾
燥させて、４７ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１２．５．

工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，
４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）
ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２
－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（２８．９ｍｇ、０．０３１
ｍｍｏｌ）及び３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－
４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（８．９４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混
合液（３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）に続いてＨＢＴＵ
（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じたＲＭをＲＴにおい
て２ｈ撹拌してからＨ_２Ｏ中に注いで濾過した。結果として生じた濾液を２回濾過した。
組み合わせた固体をＭｅＯＨ中に溶解させて、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗生
成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）（吸着材）上に吸着させて、（水＋０．１％ＴＦＡ）
中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッ
シュクロマトグラフィによって精製して、７．５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た
。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８２ｍｉｎ，［Ｍ／２＋Ｈ］^＋＝４８０．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３
５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１３
（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．９８－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．５４（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ
＝３３．２Ｈｚ，９Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１７（ｍ，
３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．６３（
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
３Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，６Ｈ）．

化合物２２
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオ
キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
ン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３
－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３
Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－
メチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキ
シ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジ
ン－１－カルボキシラート（中間体１６）（３５８ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ
，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチル
ピロリジン－１－カルボキサミド（中間体７）（２７２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及び
Ｋ_２ＣＯ_３（２２３ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）の水混合液（１０ｍｌ）にＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）（４７．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に続いてジオキサン（１０ｍｌ）を加
えた。次に、結果として生じたＲＭを１００℃において１ｈ撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及
び水で希釈した。両方の層に分離させてから、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）
。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、減
圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィによる粗生成物の精製により、３００ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８１２．６．

工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１
－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フ
ェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（４－（４－（５－フルオロ－３－（（３Ｒ，４
Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド）－２－メチル
フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）オキシ）ピ
ペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（工程１）（３００ｍ
ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７２６ｍｌ、９．４２ｍｍｏｌ）の緑色のＤ
ＣＭ溶液（３ｍｌ）をＲＴにおいて２ｈ撹拌してから、ＲＭを減圧下で濃縮して、３００
ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１２．６．

工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，
４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）
ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニ
ル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－３－（６－（４－（（（１－（２
－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－３－ヒドロキシ－
４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（工程２）（２９５ｍｇ、０．３１４ｍ
ｍｏｌ）及び３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４
－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（９１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（
３ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．３２９ｍｌ、１．８８３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１７９ｍ
ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴン下でＲＴにおいて２ｈ撹拌してから
、水及びＤＣＭ中に注いだ。両方の層に分離させてから、少し粘着性のある固体を含有す
る有機層をＭｅＯＨで希釈して、固体を溶解させた。次に、結果として生じた澄明な有機
層を減圧下で濃縮して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）（吸着材）上に吸収させた。（水＋
０．１％ＴＦＡ）中１０～１００％ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８
カラム逆相フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製により、表題化合物をＴＦ
Ａ塩として得た。次に、ＴＦＡ塩としての表題化合物をＭｅＯＨ中に溶解させて、ＳＣＸ
カラムで濾過して、ＭｅＯＨ中７ＮアンモニアによりＳＣＸカラムから解放した。濾液を
減圧下で濃縮して、１４２ｍｇの表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９５９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３
３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３
１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（
ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１２（
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２０（ｍ，１Ｈ）
，３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，
２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３
．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．５２
（ｍ，６Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１
．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．２１（ｍ，１０
Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８４（ｍ，６Ｈ）．

化合物２３
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラ
ヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ
］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４
－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（
２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ
ン－３－カルボキシラート
アルゴン下のＲＴの３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルエステル（４３２ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３９２ｍｌ
、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に３－（２，４－ジオキソテトラヒド
ロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体１ａ）（４７１ｍｇ
、１．７８３ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた
。澄明なＲＭをＲＴにおいて２．５ｈ撹拌してから、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でクエ
ンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。両方の層に分離させて、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出
した（１×）。組み合わせた有機層をブライン／水１：１（２×）及びブライン（１×）
で洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して蒸発させて、９００ｍｇの表題化合物
を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．４．

工程２：１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－
カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）
－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３
－カルボキシラート（工程１）（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４
Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中でＲＴにおいて１．５
ｈ撹拌した。ＲＭを濃縮して減圧下で乾燥させて、９９ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩とし
て得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．４．

工程３：（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキ
ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－
ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
ＲＴの（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－３－
ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド（中間体１０）（１００ｍ
ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び１－（
２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フ
ェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（工程２）（９６ｍｇ、０
．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ混合液（２ｍｌ）にＴＨＦ中０．５Ｍ ＺｎＣｌ_２（
０．４５０ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて一晩撹拌した。次
に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えて、ＲＭをＲＴにおいて３
日間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。（水＋０．１％ＴＦＡ）中２～１００％
ＡＣＮで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム逆相フラッシュクロマトグラ
フィによる粗生成物の精製により溶液を得、これをＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカート
リッジで濾過して凍結乾燥させて、２１０ｍｇの物質を得た。ＭｅＯＨ中３０～５０％Ｃ
Ｏ_２で溶出するＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、１０
０Ａ、５μｍ）による物質の精製により、１３０ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得
た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９００．７．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３
１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，２Ｈ），７
．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－
６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，７Ｈ
），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），
２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．１８（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｍ，６Ｈ）．

アッセイの説明
本発明の化合物を以下の細胞アッセイにおいて試験した。得られたデータを表１に示す
。表１中の用語を以下のように定義する：ＤＣ_５０は、５０％の最大分解が観察された濃
度を指す；ｄｅｇＡｍａｘは、分解の程度であり、値は、最大分解が見られる濃度におい
て残留するタンパク質％を指す；Ｐｒｏｌ ＧＩ_５０は、増殖データを指し、且つインキ
ュベーション時間の終わりに、ビヒクル処理対照と比較して、５０％の増殖阻害が観察さ
れた濃度を定義する。ＴＭＤ８細胞は、ＢＴＫ依存性であり、及びＯＣＩ－ＬＹ３細胞は
、ＢＴＫ独立性である。

ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるＢＴＫ－ＧＦＰ及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰタンパク質存在量フ
ローサイトメトリアッセイ：
ＢＴＫ－ＧＦＰ及びＲＦＰ又はＩＫＺＦ３－ＧＦＰ及びＲＦＰを、安定的に組み込まれ
たバイシストロン性ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ構築体又はＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉ
ｒｅｓＲＦＰ構築体からそれぞれ発現するＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
Ｒ７０５０７）において、ＢＴＫ又はＩＫＺＦ３の分解を測定した。フローサイトメトリ
によって測定したＧＦＰシグナルの低下は、ディグレーダ処理後のＢＴＫ分解又はＩＫＺ
Ｆ３分解についてのリードアウトとして機能した。

ｉ）ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサーベクター及びＩＫＺＦ
３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサーベクターのクローニング
バイシストロン性ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ構築体は、デスティネーションカセ
ット（ＤＥＳＴ）の下流のユニークＸｈｏ１部位中にＧＦＰを導入し、且つ内部リボソー
ムエントリ部位（Ｉｒｅｓ）の後方にＲＦＰをクローニングしたｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳ
Ｔベクター骨格に基づく。詳細には、ＮａｎｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＮＬｕｃ）をＧＦ
Ｐにより、且つＦｉｒｅＦｌｙ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＦＦ）をＲＦＰにより、ｐＬｅ
ｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦから置換することによりセンサー構築体
を操作した。２つのＰｍｌＩ間でＩｒｅｓ－ｅＧＦＰを置換する平滑末端クローニングを
用いて、ｅＧＦＰをｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－Ｉｒｅｓ－ｅＧＦＰから合成スタッファ
エレメント（Ｉｒｅｓ－ＦＦをコードし、ＦＦは、２つのＮｈｅ１制限部位が側面に位置
する）で置換することにより、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦセ
ンサー構築体をクローニングした。ＮａｎｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ（ＮＬｕｃ）によるＣ
末端タギングを可能にするために、Ｘｈｏ１消化を用いて線状化ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳ
Ｔ－Ｉｒｅｓ－ＦＦ中にライゲートするためのＸｈｏ１部位を有するリンカープライマー
を用いて、ｐＮＬ１．１（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｎ１００１）からＮＬｕｃを増幅して、構
築体ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦを得た。

Ｇｉｂｓｏｎアセンブリを用いてｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦ
Ｐをクローニングするためのベースベクターとして、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕ
ｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦを機能させて、ＦＦをＲＦＰで且つＮＬｕｃをＧＦＰで置換した。第
１のラウンドにおいて、以下のＧｉｂｓｏｎアセンブリリンカープライマー（Ｇｉｂｓｏ
ｎ－Ｎｈｅ１ ＲＦＰｆｗ、ＣＧＡＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣｇｃｔａｇｃＡＴＧＧＴ
ＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣ（配列番号１）；Ｇｉｂｓｏｎ－Ｎｈｅ１ ＲＦＰ
－Ｓｔｏｐｒｅｖ、ＣＴＣＡＴＴＡＣＴＡＡＣＣＧＧｃｔａｇｃＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡ
ＧＣＴＣＧＴＣＣＡＴＧＣ（配列番号２））を用いて、ＲＦＰを鋳型から増幅することに
より、ＦＦをＲＦＰによって置換して、Ｎｈｅ１で消化したｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－
ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＦＦ中にクローニングし、且つゲル精製して、ＦＦフラグメントを
除去した。結果として生じたｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰベ
クターを鋳型として機能させて、以下のＧｉｂｓｏｎアセンブリリンカープライマー（Ｇ
ｉｂｓｏｎ－Ｘｈｏ１ ＧＦＰｆｗ、ＣＣＡＧＣＡＣＡＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＧＡ
ＧｃＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＴＴＣＡＣＣ（配列番号３）；
Ｇｉｂｓｏｎ－Ｘｈｏ１ ＧＦＰ－Ｓｔｏｐｒｅｖ、ＣＣＧＣＧＧＧＣＣＣＴＣＴＡＧＡ
ＣＴＣＧＡＧＴＴＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴＣＧＴＣＣＡＴＧＣＣＧＡＧＡＧＴ（配列番
号４））を用いて、ＧＦＰを鋳型から増幅することにより、ＮＬｕｃをＧＦＰで置換して
、Ｘｈｏ１で消化したｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＮＬｕｃ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ中にクロ
ーニングし、且つゲル精製して、ＮＬｕｃフラグメントを除去した。Ｇｉｂｓｏｎアセン
ブリＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ ＮＥＢ Ｅ２６
１１Ｌ）により、製造業者のマニュアルに従って全てのＧｉｂｓｏｎアセンブリ反応を実
行して、デスティネーションベクターｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－Ｒ
ＦＰを得て、Ｇａｔｅｗａｙクローニングを可能とした。

ＢＴＫのゲートウェイクローニング及びＣ末端ＧＦＰタギングを可能にするために、Ｂ
ＴＫオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を、最初に、ゲートウェイＢＰ反応を製造
業者のマニュアルに従って用いて（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７８９－０１３）、ｐｃ
ＤＮＡ－ＤＥＳＴ４０－ＢＴＫベクター（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎライブラリＩＤ ＩＮＶ
＿２００９０５０４ｖ１）からｐＤＯＮＲ２２１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １２５３６－
０１７）ベクター中に移して、新規の構築体ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫを得た。Ｃ末端タ
ギングのために、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇ
ｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２１０５１８）を製造業者のマニュアルに従
って用いて、以下のプライマー（ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ Ｓ
ＴＯＰ－Ｌｅｕ ｆｗ、ｇｔｃａｔｇｇａｔｇａａｇａａｔｃｃＴＴＧａａｃｃｃａｇｃ
ｔｔｔｃｔｔｇｔａｃ；ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ－
Ｌｅｕ ＲＥＶＣ、ｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔＣＡＡｇｇａｔｔｃｔｔｃａ
ｔｃｃａｔｇａｃ）による突然変異誘発反応を実行して、ＳＴＯＰコドンをロイシンに突
然変異させて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）を得た。

最終のｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー構築体を得るため
に、Ｇａｔｅｗａｙ ＬＲ反応を、Ｌｒ Ｃｌｏｎａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
１１７９１－０１９）を製造業者のマニュアルに従って用いて、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥ
ＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰとｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）との
間で実行した。記載した全てのベクターを確認のために配列決定した。

類推により、Ｌｒ Ｃｌｏｎａｓｅキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １１７９１－０１
９）を製造業者のマニュアルに従って用いて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３（ＳＴＯＰ
－Ｌｅｕ）構築体から、以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－
ＲＦＰベクター中へのＩＫＺＦ３のゲートウェイクローニングにより、バイシストロン性
ｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰを操作した。記載した全てのベク
ターを確認のために配列決定した。

ＩＫＺＦ３のゲートウェイクローニング及びＣ末端ＧＦＰタギングを可能にするために
、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２１０５１８）を製造業者のマニュアルに従って用いて、以
下のプライマー（ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ－Ｌ
ｅｕ ｆｗ、ＡＧＡＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧｔｔｇａａｃｃＣＡＧＣＴＴＴｃｔｔｇｔ
ａｃ（配列番号５）；ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＳＴＯＰ
－Ｌｅｕ ＲＥＶＣ、ｇｔａｃａａｇＡＡＡＧＣＴＧｇｇｔｔｃａａＣＴＴＣＡＧＣＡＧ
ＧＧＣＴＣＴ（配列番号６））による突然変異誘発反応を実行して、ｐＥＮＴＲ２２１－
ＩＫＺＦ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃ＩＮＶＥ０８９＿Ａ８）からＳＴＯＰコドンをロ
イシンに突然変異させて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＩＫＺＦ３（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）を得た。

ｉｉ）安定発現２９３Ａ ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞及びＩＫＺＦ
３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞の操作
以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー構築体又
はｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー構築体を用いたレン
チウイルスベクター形質導入により、２９３Ａ ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセン
サー細胞及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰセンサー細胞を生成した。５００ｎ
ｇ ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ又はｐＬｅｎｔｉ６－ＩＫＺＦ
３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ、５００ｎｇ ｄｅｌｔａ８．７１及び２００ｎｇ ｐＶ
ＳＶＧ（９７μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中３μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２
０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１６６８－０１９）との５分のプレインキュベーシ
ョン後に混合した１００μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃
１１０５８－０２１）中に希釈した）の共形質移入により、レンチウイルス粒子をＨＥＫ
２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）内で生成した。ミックスをＲＴ
においてもう２０分間インキュベートしてから、６ウェルプレートのウェル内の１ｍｌの
新しく調製したＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の懸濁液（濃度１．２×１０^６細胞／ｍｌ）に加え
た。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０
％ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）で置換した。ウイルス
形質導入粒子を含有する４８ｈ後形質移入上清を収集して、－８０℃において凍結した。

ウイルス粒子による形質導入の２日前に１×１０^５ＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を６ウェルプレートのウェル内の２ｍｌ増殖培地中に播種した
。感染を、８μｇ／ｍｌポリブレンを含む１ｍｌ培地中において、ウイルス形質導入粒子
を含有する９０μｌの収集上清により実行した。感染の２４ｈ後、安定的に形質移入され
た細胞を８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。

ｉｉｉ）定量的ＢＴＫ－ＧＦＰ及びＩＫＺＦ３－ＧＦＰ存在量測定
安定ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＴＫ－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ細胞を完全増殖培地（ＤＭＥＭ
高グルコース＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）内
で維持した（継代を１週あたり２回実行した）。０日目に、ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＴＫ－Ｇ
ＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ又はＨＥＫ２９３Ａ－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ及びＨ
ＥＫ２９３Ａ－ｉｒｅｓＲＦＰ細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート内に２６０μ
ｌ完全培地中１００００細胞／ウェルにおいて播種した。１日目に、細胞を、ＨＰ Ｄ３
００ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を用いて、化合物の１０ポイ
ントの１：３希釈系列で二反復において処理した。ＤＭＳＯ濃度をプレートの全体にわた
って０．１％に標準化した。２日目に、３７℃でのインキュベーションの２４ｈ後、処理
培地を破棄して、細胞を１００μｌ／ウェルＰＢＳでリンスしてから、４０μｌトリプシ
ン／ウェルを５分間用いて剥離した。トリプシンを１００μｌ／ウェルＰＢＳ＋２０％Ｆ
ＣＳ）で中和した。ＢＤ ＦＡＣＳ ＣＡＮＴＯ ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓ
ｏｎ）を用いて、フローサイトメトリをサンプルに実行した。次に、前方散乱光（ＦＳＣ
）対側方散乱光（ＳＳＣ）プロットを用いて、細胞同定を実行した。単一細胞識別を、Ｓ
ＳＣ－幅（ＳＳＣ－Ｗ）対ＳＳＣ－高（ＳＳＣ－Ｈ）プロットを用いて実行する。５，０
００個の単一細胞についてのメジアンＧＦＰ値を用いて、ＢＴＫレベルを求める。ＨＥＫ
２９３Ａ－ｉｒｅｓＲＦＰ由来のメジアンＧＦＰ値をバックグラウンドシグナルとして用
いて、０％ＢＴＫシグナルを定義する。ＤＭＳＯ処理ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＴＫ－ＧＦＰ－
ｉｒｅｓＲＦＰ又はＨＥＫ２９３Ａ－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－ｉｒｅｓＲＦＰ由来のメジア
ンＧＦＰ値を用いて、以降のＤＣ_５０曲線（５０％ＢＴＫ分解の濃度）についての１００
％ＢＴＫシグナルを定義する。ＧＦＰ及びＲＦＰを、それぞれＦＩＴＣ及びＰＥと呼ばれ
るチャンネルにおいて読む。

化合物の１０化合物濃度（出発濃度１０μＭ、３倍希釈工程）に対するＧＦＰシグナル
（フローサイトメトリによって測定した）の相対低下をプロットする濃度応答曲線により
、ＤＣ_５０値を生成できた。

ＩＫＺＦ３存在量アッセイのために、文献分子のポマリドミド及びレナリドマイドを陽
性対照化合物として試験した。データを表２に示しており、ＤＣ_５０は、５０％最大分解
が観察された濃度を指し；ｄｅｇ Ａｍａｘは、分解の程度であり、値は、最大分解が見
られる濃度において残留するタンパク質％を指す。

ＴＭＤ８細胞におけるＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰタンパク質存在量フローサイトメト
リアッセイ：
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）の分解を、安定的に組み込まれた第２世代のバイシストロン性Ｂ
ＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ構築体からＢＴＫ（Ｃ４８
１Ｓ）－ＧＦＰ及びｍＣｈｅｒｒｙを発現するＴＭＤ８細胞において測定した。フローサ
イトメトリによって測定したＧＦＰシグナルの低下は、ディグレーダ処理後のＢＴＫ（Ｃ
４８１Ｓ）分解についてのリードアウトとして機能した。

ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサ
ーベクターのクローニング
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）タンパク質存在量センサーは、第２世代のバイシストロン性構築
体に基づいており、ここで、２つのリーディングフレームＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）及びｍＣ
ｈｅｒｒｙ対照がシス作用性ヒドロラーゼエレメントによって分けられており（Ｌｏ ｅ
ｔ ａｌ．，２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３，２６３４を参照されたい）、
Ｉｒｅｓを、以前に記載した第１世代のベクターから置き換えている。

バイシストロン性ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ構築
体は、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴベクター骨格に基づいており、ここで、ＧＦＰ－ＣＨＹ
ＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙカセットがＧｉｂｓｏｎアセンブリによって合成され、且つＤＥ
ＳＴカセットの下流に挿入されて、新しいゲートウェイ適合ベクターｐＬｅｎｔｉ６－Ｄ
ＥＳＴ－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙが生じて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（
Ｃ４８１Ｓ）（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）によるゲートウェイクローニングにより、最終のセン
サー構築体ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒ
ｒｙを得ることができた。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ突然変異誘発キッ
ト（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃２１０５１８）を用いて製造業者のマ
ニュアルに従って実行して、以下のプライマー（ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ Ｑｕｉｋｃｈａｎ
ｇｅ ｆｗ、ｇａｇｔａｃａｔｇｇｃｃａａｔｇｇｃｔＣｃｃｔｃｃｔｇａａｃｔａｃｃ
ｔｇａｇｇ（配列番号７）；ＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ ＲＥＶＣ、ｃ
ｃｔｃａｇｇｔａｇｔｔｃａｇｇａｇｇＧａｇｃｃａｔｔｇｇｃｃａｔｇｔａｃｔｃ（配
列番号８））によるｐＥＮＴＲ２２１－ＢＴＫ（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）での突然変異誘発反
応によって野生型ＢＴＫをＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）に突然変異させることにより、ｐＥＮＴ
Ｒ２２１－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）（ＳＴＯＰ－Ｌｅｕ）を生成した。

合成した構築体のシーケンス（Ｘｈｏ１部位を太字で示し、ｍＣｈｅｒｒｙ－ＯＲＦを小
文字で示す）：

安定発現ＴＭＤ８ ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセン
サー細胞の操作
以前に記載したｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣ
ｈｅｒｒｙセンサー構築体を用いたレンチウイルスベクター形質導入により、ＴＭＤ８
ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞を生成した
。５００ｎｇ ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＴＫ－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ又はｐＬｅｎｔｉ６
－ＩＫＺＦ３－ＧＦＰ－Ｉｒｅｓ－ＲＦＰ、５００ｎｇ ｄｅｌｔａ８．７１及び２００
ｎｇ ｐＶＳＶＧ（９７μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中３μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａ
ｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１６６８－０１９）との５分のプレイン
キュベーション後に混合した１００μｌ ＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ ＃１１０５８－０２１）中に希釈した）の共形質移入により、レンチウイルス粒子
をＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）内で生成した。ミック
スをＲＴにおいてもう２０分間インキュベートしてから、６ウェルプレートのウェル内の
１ｍｌの新しく調製したＨＥＫ２９３ＦＴ細胞の懸濁液（濃度１．２×１０^６細胞／ｍｌ
）に加えた。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコー
ス＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ＮＥＡＡ＋１％ＮａＰｙｒ）で置換した。
ウイルス形質導入粒子を含有する４８ｈ後形質移入上清を収集して、－８０℃において凍
結した。

ウイルス粒子による形質導入の２日前に１×１０^５ＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を６ウェルプレートのウェル内の２ｍｌ増殖培地中に播種した
。感染を、８μｇ／ｍｌポリブレンを含む１ｍｌ培地中において、ウイルス形質導入粒子
を含有する９０μｌの収集上清により実行した。感染の２４ｈ後、安定的に形質移入され
た細胞を８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。

ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）細胞の細胞生存度アッセイ：
細胞増殖に及ぼすＢＴＫ化合物の効果をＲｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１
７）ベースの細胞生存度アッセイによって測定した。ＴＭＤ８（ＢＴＫ化合物感受性）細
胞及びＯＣＩ－ＬＹ３（ＢＴＫ化合物非感受性）細胞を対応する化合物と３７℃、５％Ｃ
Ｏ_２において７２ｈインキュベートした。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎは、実質的に非蛍光性であ
る非毒性の細胞浸透性の基質である。生きている細胞に入ると直ちに、Ｒｅｓａｚｕｒｉ
ｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０１７）は、高度に蛍光性のＲｅｓｏｒｕｆｉｎに還元される。
代謝活性を、蛍光シグナル（ｅｘ．５３０ｎｍ；ｅｍ．６００ｎｍ）を測定することによ
って評価した。

ＴＭＤ８細胞及びＯＣＩ－Ｌｙ３細胞を０日目において９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔ
ａｒ＃３９０４）内に１５０μｌ／ウェルあたり１×１０^４細胞の細胞密度において三反
復で播種した。実験の始めに両方の細胞株の基礎代謝活性を評価するための追加のプレー
トを調製した。その基準プレートについて、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｒ７０
１７）を播種の３ｈ後に加えて１３μｇ／ｍｌの最終濃度にして、３７℃、５％ＣＯ_２に
おいて２ｈインキュベートした。インキュベーション後、９６ウェルプレートの蛍光シグ
ナル強度をＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０マルチモードプレートリーダーで５３０／６００
ｎｍにおいて測定した（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）。

同時に、播種の３ｈ後、試験プレートを種々の濃度の化合物又はビヒクル（ＤＭＳＯ）
のみで３日間処理した。プレートへの化合物添加は、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペン
サ（ＴＥＣＡＮ、スイス）を用いて実行した。化合物をＯＣＩ－ＬＹ３細胞について１０
μＭ及びＴＭＤ８細胞について１μＭの開始濃度でそれぞれ８ポイントの段階希釈（１：
４）で三反復において試験した。細胞の相対的増殖を評価するために、Ｒｅｓａｚｕｒｉ
ｎを各ウェルの培地に直接加えて、１３μｇ／ｍｌの最終濃度にした。プレートを３７℃
、５％ＣＯ_２において２ｈインキュベートして、７２ｈのエンドポイントを得た。インキ
ュベーション後、９６ウェルプレートの蛍光シグナル強度をＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０
マルチモードプレートリーダーで５３０／６００ｎｍにおいて測定した（Ｂｅｒｔｈｏｌ
ｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）。Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ色素の形成は、代謝活性
のある細胞の数と直接相関する。各三反復処理について、平均及び標準偏差を、曲線適合
ソフトウェアを介して算出且つ分析して、５０％増殖阻害（ＧＩ_５０）値をもたらす各化
合物濃度を求めた。化合物毎にＧＩ_５０値を典型的に少なくとも２つの完全に独立した実
験から求めた。

ＯＣＩ－ＬＹ３細胞を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ、Ｔｏ
ｒｏｎｔｏ、カナダとのライセンス契約を通して取得した。細胞を、１０％ＦＣＳ（ＨＨ
ｙＣｌｏｎｅ、ＧＥ＃ＳＨ３００６６．０３、ｌｏｔ ＡＢ２１７６０３）、２ｍＭ Ｌ
－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５－１０Ｋ５０－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＡ０３４６７
Ｐ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５－６０Ｆ００－Ｈ、ｌ
ｏｔ．ＬＢ１０５１０Ｐ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１５６３０－０５６
、ｌｏｔ．１８５４０７４）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃４－
０１Ｆ００－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２３５Ｐ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂ
ｃｏ、＃６１８７０－０１０、ｌｏｔ．１８９４７５９）中で培養する。

ＴＭＤ８細胞を、東京医科歯科大学、日本とのライセンス契約を通して取得した。細胞
を、１０％ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＧＥ＃ＳＨ３００６６．０３、ｌｏｔ ＡＢ２１７
６０３）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃５－１０Ｋ５０－Ｈ、ｌ
ｏｔ．ＬＡ０３４６７Ｐ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ、＃４－０
１Ｆ００－Ｈ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２３５Ｐ）を補充したＭＥＭ Ａｌｐｈａ（ＢｉｏＣｏ
ｎｃｅｐｔ、＃１－２３Ｆ０１－Ｉ、ｌｏｔ．ＬＢ０４２６２Ｐ）中で培養する。

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
式（Ｉ）

（式中、
Ｒ ^１ は、イソブチルであり；
Ｒ ^１ａ は、Ｈであり；
Ｒ ^２ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ^２ａ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ^６ は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ ^７ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ _３ 、－ＯＣＨ _３ 及び－ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ から選択され；
Ｘ ^１ は、式（Ａ）又は（Ｂ）：

の基であり、式中、
^＊ Ｘ ^１ａ は、 ^＊ －（ＣＨ _２ ） _１～３ －及び ^＊ －ＣＨ _２ Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ －から選択され、ここで、 ^＊ は、式（Ｉ）におけるＸ ^１ａ 基のフェニル環への付着点を示し；
^＊ Ｘ ^１ｂ は、 ^＊ －Ｏ－、 ^＊ －ＯＣＨ _２ －及び ^＊ －ＣＨ _２ Ｏ－から選択され、ここで、 ^＊ は、式（Ｉ）におけるＸ ^１ｂ 基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ ^２ａ は、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：

から選択され、式中、 ^＊＊ は、Ｘ ^１ａ への付着点を示し；
Ｘ ^２ｂ は、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：

から選択され、式中、 ^＊＊ は、Ｘ ^１ｂ への付着点を示し；
Ｘ ^５ は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ ^６ は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ ^３ は、Ｈ又は－ＣＨ _３ であり；
Ｒ ^４ は、Ｈ又は－ＣＨ _２ ＯＨであり；
Ｒ ^５ は、Ｈ又は－ＣＨ _２ ＯＨであり；
Ｚは、不在又は ^＊ －（ＣＨ _２ ） _２～３ ＮＨ－であり、ここで、 ^＊ は、式（Ｃ）におけるＺのＮ原子への付着点を示し；
Ｚ ^１ は、 ^＊ －Ｏ－、 ^＊ －Ｃ（Ｏ）－、 ^＊ －（ＣＨ _２ ） _１～３ －、 ^＊ －（ＣＨ _２ ） _２ Ｏ－及び ^＊ －ＣＨ _２ ＣＨ（ＣＨ _２ ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、 ^＊ は、式（Ｅ）及び式（Ｅ１）におけるＺ ^１ のＸ ^５ への付着点を示し；
Ｚ ^２ａ は、不在又はＮＨ（ＣＨ _２ ） _４ － ^＊＊ であり；
Ｚ ^２ｂ は、－（ＣＨ _２ ） _３～４ ＮＨ（ＣＨ _２ ） _２ － ^＊＊ であり；
Ｚ ^３ は、不在又は ^＊＊ －（ＣＨ _２ ） _４ ＮＨ－であり、Ｚ ^２ａ 及びＺ ^３ は、両方とも同時に不在でなく；
ここで、Ｚ ^２ａ 、Ｚ ^２ｂ 及びＺ ^３ のそれぞれにおける ^＊＊ は、式（Ｆ）及び（Ｆ１）における各Ｎ原子への付着点を示し；
ｑは、０又は１であり；及び
ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
（ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ ^１ が ^＊ －Ｏ－である場合、Ｘ ^５ 及びＸ ^６ は、Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ ^１ が ^＊ －（ＣＨ _２ ） _２ －Ｏ－又は ^＊ －ＣＨ _２ ＣＨ（ＣＨ _２ ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ ^６ は、Ｎでない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２＞
Ｒ ^６ は、Ｈである、＜１＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３＞
Ｒ ^７ は、－ＯＣＨ _３ である、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
＜４＞
Ｘ ^１ は、式（Ａ）：

の基であり、及びＸ ^２ａ は、式（Ｃ）及び（Ｅ）：

から選択され、式中、 ^＊＊ は、Ｘ ^１ａ への付着点を示す、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５＞
Ｘ ^１ は、式（Ａ）：

の基であり、及びＸ ^２ｂ は、式（Ｅ１）：

であり、式中、 ^＊＊ は、Ｘ ^１ｂ への付着点を示す、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜６＞
Ｘ ^１ は、

から選択され、式中、 ^＊ は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜７＞
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
（ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
である、＜１＞に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜８＞
＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
＜９＞
＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の治療的に活性な薬剤を含む組合せ。
＜１０＞
医薬として使用するための、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１１＞
ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置に使用するための、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１２＞
癌の処置に使用するための、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１３＞
前記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群及び前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症及び急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性及び樹枝状新生物から選択される、＜１２＞に記載の使用のための化合物又は
その薬学的に許容される塩。
＜１４＞
自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギー性喘息及び気道疾患の処置並びに移植に使用するための、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１は、イソブチルであり；
   Ｒ^１ａは、Ｈであり；
   Ｒ^２は、Ｈ又はＦであり；
   Ｒ^２ａは、Ｈ又はＦであり；
   Ｒ^６は、Ｈ又はＦであり；
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
   Ｘ^１は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
   

   

   
   の基であり、式中、
   ^＊Ｘ^１ａは、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－及び^＊－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－から選択され、
   ここで、^＊は、式（Ｉ）におけるＸ^１ａ基のフェニル環への付着点を示し；
   ^＊Ｘ^１ｂは、^＊－Ｏ－、^＊－ＯＣＨ_２－及び^＊－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、ここで、^＊
   は、式（Ｉ）におけるＸ^１ｂ基のフェニル環への付着点を示し；
   Ｘ^２ａは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
   

   

   
   から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ａへの付着点を示し；
   Ｘ^２ｂは、式（Ｅ１）及び（Ｆ１）：
   

   

   
   から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ｂへの付着点を示し；
   Ｘ^５は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｘ^６は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｒ^３は、Ｈ又は－ＣＨ_３であり；
   Ｒ^４は、Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨであり；
   Ｒ^５は、Ｈ又は－ＣＨ_２ＯＨであり；
   Ｚは、不在又は^＊－（ＣＨ_２）_２～３ＮＨ－であり、ここで、^＊は、式（Ｃ）における
   ＺのＮ原子への付着点を示し；
   Ｚ^１は、^＊－Ｏ－、^＊－Ｃ（Ｏ）－、^＊－（ＣＨ_２）_１～３－、^＊－（ＣＨ_２）_２Ｏ－
   及び^＊－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｏ－から選択され、ここで、^＊は、式（Ｅ）及び式（
   Ｅ１）におけるＺ^１のＸ^５への付着点を示し；
   Ｚ^２ａは、不在又はＮＨ（ＣＨ_２）_４－^＊＊であり；
   Ｚ^２ｂは、－（ＣＨ_２）_３～４ＮＨ（ＣＨ_２）_２－^＊＊であり；
   Ｚ^３は、不在又は^＊＊－（ＣＨ_２）_４ＮＨ－であり、Ｚ^２ａ及びＺ^３は、両方とも同時
   に不在でなく；
   ここで、Ｚ^２ａ、Ｚ^２ｂ及びＺ^３のそれぞれにおける^＊＊は、式（Ｆ）及び（Ｆ１）に
   おける各Ｎ原子への付着点を示し；
   ｑは、０又は１であり；及び
   ｎ及びｐは、独立して、０又は１であり；
   （ｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ^１が^＊－Ｏ－である場合、Ｘ^５及びＸ^６は、
   Ｎでなく、及び（ｉｉ）式（Ｅ）又は式（Ｅ１）におけるＺ^１が^＊－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－
   又は^＊－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｏ－である場合、Ｘ^６は、Ｎでない）
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^６は、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^７は、－ＯＣＨ_３である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容され
   る塩。
4. Ｘ^１は、式（Ａ）：
   

   

   
   の基であり、及びＸ^２ａは、式（Ｃ）及び（Ｅ）：
   

   

   
   から選択され、式中、^＊＊は、Ｘ^１ａへの付着点を示す、請求項１～３のいずれか一項に
   記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｘ^１は、式（Ａ）：
   

   

   
   の基であり、及びＸ^２ｂは、式（Ｅ１）：
   

   

   
   であり、式中、^＊＊は、Ｘ^１ｂへの付着点を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の
   化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｘ^１は、
   

   

   
   から選択され、式中、^＊は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子
   を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒ
   ドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピ
   ロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
   ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－
   イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
   オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
   ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－
   ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
   ３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオ
   キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
   ン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
   ，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
   キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４
   －ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピ
   ペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７
   Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル
   ）－３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒ
   ドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピ
   ロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
   ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－４－
   イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
   テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
   ４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
   －ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
   －４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （ｃｉｓ－ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキ
   ソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン
   －４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
   ３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
   シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
   テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
   ４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
   －ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
   －４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
   テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
   ４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
   －ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
   －４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
   テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
   ４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３
   －ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ
   －４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオ
   キソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジ
   ン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２
   ，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロ
   キシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（（１－（３－（２，４－ジオキソ
   テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－
   ４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
   ３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
   シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソ
   テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジ
   アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，
   ３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキ
   シ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（１－（２－（（１－（３－（２，４－ジ
   オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
   ジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－
   ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
   ３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジ
   オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
   ジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－
   ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
   ３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、
   （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジ
   オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリ
   ジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－
   ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－
   ３－ヒドロキシ－４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド、又は
   （ｃｉｓ－ｒａｃ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテト
   ラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザ
   スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
   ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－
   ４－イソブチルピロリジン－１－カルボキサミド
   である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以
   上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
9. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以
   上の治療的に活性な薬剤を含む組合せ。
10. 医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
    的に許容される塩。
11. ＢＴＫによって媒介される疾患の予防又は処置に使用するための、請求項１～７のいず
    れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 癌の処置に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
    的に許容される塩。
13. 前記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リン
    パ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞
    型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リン
    パ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、リヒター症候群及び前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫
    、原発性及び続発性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ
    腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、
    節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ
    細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症及び急性リンパ芽球性白血病
    、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、
    組織球性及び樹枝状新生物から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又は
    その薬学的に許容される塩。
14. 自己免疫障害、炎症性障害、アレルギー性疾患、アナフィラキシー、アレルギー性喘息
    及び気道疾患の処置並びに移植に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の
    化合物又はその薬学的に許容される塩。