CN101842360A - 抗感染嘧啶及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(a)抑制HCV的化合物和其盐;(b)用于制备这种化合物和盐的中间体;(c)包含这种化合物和盐的组合物;(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法;(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法;和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。

Description

抗感染嘧啶及其用途
[0001] 相关专利申请的交叉参考
[0002] 本专利申请要求美国临时专利申请No. 60/972,881(2007年 9月17日提交)和美 国临时专利申请No. 61/096,792 (2008年9月13日提交)的优先权。本申请中引入这两件 临时专利申请的全部内容作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及:(a)尤其是可用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐;(b) 用于制备所述化合物和盐的中间体;(c)含有所述化合物和盐的组合物;(d)用于制备所述 中间体、化合物、盐和组合物的方法;(e)所述化合物、盐和组合物的使用方法;和(f)包括 所述化合物、盐和组合物的试剂盒。
背景技术
[0004] 丙型肝炎是一种血源性、传染性的病毒性疾病,由被称为HCV的嗜肝病毒所引起。 至今已知至少6种不同HCV基因型(每种基因型具有几种亚型)。在北美,HCV基因型Ia 为主,其次为HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美国,HCV基因型1、2和3是最常见的,大约 80 %的丙型肝炎患者带有HCV基因型1。在欧洲,HCV基因型Ib为主,其次是HCV基因型 2a、2b、2c和3a。HCV基因型4和5被发现几乎仅在非洲。如下文所讨论的,患者的HCV基 因型在临床上对于确定患者对治疗的潜在反应以及这种治疗所需的时间很重要。
[0005] HCV感染可导致肝脏炎症(肝炎),通常无症状,但随之而来的慢性肝炎可导致 肝硬化(肝纤维化的疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。据世界卫生组织估计,全世界约有 170,000, 000人长期感染HCV,全球每年约3,000, 000至约4,000, 000人新感染HCV。据美 国疾病控制和预防中心报道,在美国大约有4,000, 000人感染HCV。与人类免疫缺陷病毒 (HIV)共同感染是常见现象,在HIV阳性人群中,HCV感染率较高。
[0006] 自发清除病毒的可能性很小,但患有慢性丙型肝炎的大部分患者未经治疗时并不 能清除该病毒。治疗的指征通常包括HCV感染得到证实和肝功能检查持续异常。有两种主 要用于治疗丙型肝炎的治疗方案:单药治疗(使用干扰素剂-“常规的”或长效聚乙二醇干 扰素)和联合治疗(使用干扰素剂和利巴韦林(ribavirin))。注射进血液的干扰素通过加 强对HCV的免疫反应而起作用;口服的利巴韦林被认为通过防止HCV复制而起作用。单独 服用利巴韦林不能有效抑制HCV的水平,但干扰素/利巴韦林联合比单独使用干扰素更有 效。通常,根据HCV基因型,使用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的组合来治疗丙型肝炎24 或48周。
[0007] 治疗的目的是持续病毒应答,即治疗完成后血液中没有可测量的HCV。在使用聚乙 二醇干扰素α和利巴韦林的组合治疗后,对于HCV基因型2和3人群的24周治疗,持续治 愈率(持续病毒应答)为约75%或更高,对于HCV基因型1人群的48周治疗,为约50%, 对于HCV基因型4人群的48周治疗,为约65%。
[0008] 治疗可以根据实际要求进行,特别是对于具有吸毒或酗酒之前历史的患者,因为干扰素和利巴韦林均有许多副作用。常见的干扰素相关副作用包括类似感冒的症状、极度 疲劳、恶心、食欲不振、甲状腺疾病、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能的严重干扰 素相关副作用包括精神病(例如,自杀行为)、心脏病(例如,心脏病发作、低血压)、其他内 部器官损伤、血液病(例如,血液计数下降至危险水平)以及新的或恶化性自身免疫性疾病 (例如,类风湿关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、烦躁、皮疹、鼻塞、鼻窦炎 和咳嗽。利巴韦林也可能导致出生缺陷,所以在治疗期间及之后6个月内必须避免女性患 者和男性患者的女性伴侣怀孕。
[0009] 一些患者由于以上讨论的严重副作用而没有完成治疗;另一些患者(非应答者) 虽经治疗但持续具有可测量的HCV水平;还一些患者(复发者)在治疗期间“清除”病毒, 但在完成治疗方案后的某一时间反复。因此,仍然需要替代化合物、组合物和治疗方法(与 干扰素剂和/或利巴韦林组合使用或代替它们),以减轻丙型肝炎的症状,从而提供部分或 全部的缓解。本发明提供了一般地能满足这种需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方 法。
发明内容
[0010] 本发明涉及结构上相应于式I-LO的化合物:
[0011]
[0012]在式 I-LO 中:
[0013] ▲选自碳-碳单键和碳-碳双键;
[0014] R1选自氢、甲基和氮保护基;
[0015] R2选自氢、卤素、羟基、甲基、环丙基和环丁基;
[0016] R3选自氢、卤素、氧代和甲基;
[0017] R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、 氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0018] (a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
[0019] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
[0020] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
[0021] (b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自 卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一 个或多个取代基取代,其中:
[0022] 氨基任选地被以下基团取代:
[0023] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或[0024] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
[0025] (c)碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、商素、氧代、硝基、氰 基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代, 其中:
[0026] 氨基任选地被以下基团取代:
[0027] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
[0028] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基;
[0029] R5选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、碳环基 磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基和卤素;
[0030] R6选自稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个这种取代基任选地被独立地 选自Re、Rf、Rg, Rh、R1、Rj和Rk的一个或多个取代基取代;
[0031] 每个Re独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基、叠氮基和醛 基,其中:
[0032] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;
[0033] 每个Rf独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
[0034] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮 基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯 基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或 多个取代基取代,其中:
[0035] 氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、 烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基和烷氧基的一个 或两个取代基取代,其中:
[0036] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代;
[0037] 每个Re独立地选自碳环基和杂环基,其中:
[0038] 每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、商素、氨基、硝 基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰 氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个 取代基取代,其中:
[0039] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、 烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代;
[0040] 每个Rh独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基 磺酰氧基,其中:
[0041] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、 氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、 烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其 中:
[0042] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、 烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代;[0043] 每个R1独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基 羰基和杂环基羰基,其中:
[0044] (a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、 硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基 羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多 个取代基取代,和
[0045] (b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基、杂环基、 烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
[0046] 碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和氧代的一个或两个取代基取 代;
[0047] 每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基 羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基 氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、烷基磺酰 基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0048] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基 烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0049] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基 的一个或多个取代基取代,和
[0050] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0051] (b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取 代,其中:
[0052] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两 个取代基取代,其中:
[0053] 烷基任选地被一个或多个羟基取代;
[0054] (c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧 基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、商素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取 代,其中:
[0055] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
[0056] 每个Rk独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中:
[0057] (a)烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、 烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个 或多个取代基取代,其中:
[0058] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代;和[0059] (b)氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
[0060] 本发明还涉及本发明化合物的盐(包括药物可接受的盐)。
[0061] 本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选地含有一种或 多种额外治疗剂的组合物(包括药物组合物)。
[0062] 本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选地含有一种或 多种额外治疗剂的试剂盒。
[0063] 本发明还涉及使用本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒来例如抑制RNA病毒 (包括HCV)的复制、治疗通过抑制HCV核糖核酸(RNA)聚合酶可治疗的疾病(包括丙型肝 炎)的方法。
[0064] 本发明还涉及本发明的一种或多种化合物和/或盐用于制备药物的用途。所述药 物任选地可以含有一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中,所述药物可用于治疗丙型 肝炎。
[0065] 本领域技术人员从本专利申请中可以清楚本发明的进一步的优点。 附图说明
[0066] 图1示出化合物IB-L0-2. 3的乙醇溶剂化物的示意性PXRD图。
[0067] 图2示出化合物IB-L0-2. 3的乙醇溶剂化物的示意性TGA分布图。
[0068] 图3示出化合物IB-L0-2. 3的乙腈溶剂化物的示意性PXRD图。
[0069] 图4示出化合物IB-L0-2. 3的乙酸乙酯溶剂化物的示意性PXRD图。
[0070] 图5示出化合物IB-L0-2. 3的2_丙醇溶剂化物的示意性PXRD图。
[0071] 图6示出化合物IB-L0-2. 3的甲醇溶剂化物的示意性PXRD图。
[0072] 图7示出化合物IB-L0-2. 3的1_丙醇溶剂化物的示意性PXRD图。
[0073] 图8示出无溶剂晶体化合物IB-L0-2. 3的示意性PXRD图。
[0074] 图9示出化合物IB-L0-2. 3的水合物的示意性PXRD图。
[0075] 图10示出化合物IB-L0-2. 3的模式A单钠盐的示意性PXRD图。
[0076] 图11示出化合物IB-L0-2. 3的模式A单钠盐的示意性TGA分布图。
[0077] 图12示出化合物IB-L0-2. 3的模式B单钠盐的示意性PXRD图。
[0078] 图13示出化合物IB-L0-2. 3的模式B单钠盐的示意性TGA分布图。
[0079] 图14示出化合物IB-L0-2. 3的模式C单钠盐的示意性PXRD图。
[0080] 图15示出化合物IB-L0-2. 3的二钠盐的示意性PXRD图。
[0081] 图16示出化合物IB-L0-2. 3的二钠盐的示意性TGA分布图。
[0082] 图17示出化合物IB-L0-2. 3的单钾盐的示意性PXRD图。
[0083] 图18示出化合物IB-L0-2. 3的单钾盐的示意性TGA分布图。
[0084] 图19示出化合物IB-L0-2. 3的模式A单胆碱盐的示意性PXRD图。
[0085] 图20示出化合物IB-L0-2. 3的模式A单胆碱盐的示意性TGA分布图。
[0086] 图21示出化合物IB-L0-2. 3的模式B单胆碱盐的示意性PXRD图。
[0087] 图22示出化合物IB-L0-2. 3的模式B单胆碱盐的示意性TGA分布图。
[0088] 图23示出化合物IB-L0-2. 3的二胆碱盐的示意性PXRD图。具体实施方式
[0089] 以下详细说明的目的只是使本领域技术人员能够理解本发明、其原理和其实际应用,使本领域技术人员可以以许多形式改变和应用本发明,从而使得本发明最适于特定用 途的要求。本说明书及其具体例子仅用于说明的目的。因此,本发明不限于在本专利申请 中所描述的实施方案,可以有各种变化。
[0090] A.定义
[0091] 术语"烷基"(单独或与其他术语组合)指通常含有1〜约20个碳原子、更通常 1〜约8个碳原子、再更通常1〜约6个碳原子的直链或支链的饱和的烃基取代基。这种取 代基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基 和己基。在该定义中,在整个详细说明内,本申请人提供了示例性例子。提供这些示例性例 子不应被解释为所提供的示例性例子是本领域技术人员可以使用的唯一选择。
[0092] 术语“烯基“(单独或与其他术语组合)指含有一个或多个双键和通常2〜约20 个碳原子、更通常约2〜约8个碳原子、再更通常约2〜约6个碳原子的直链或支链的烃基 取代基。这种取代基的例子包括乙烯基(乙烯基)、2_丙烯基、3-丙烯基、1,4_戊二烯基、 1,4- 丁二烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基和3- 丁烯基。
[0093] 术语“炔基“(单独或与其他术语组合)指含有一个或多个三键和通常2〜约20 个碳原子、更通常约2〜约8个碳原子、再更通常约2〜约6个碳原子的直链或支链的烃基 取代基。这种取代基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2- 丁炔基和3- 丁炔基。
[0094] 术语"碳环基"(单独或与其他术语组合)指含有3〜14个碳环原子(“环原 子"是键合到一起形成环形取代基的环的原子)的饱和的环形(即,"环烷基")、部分饱 和的环形(即,“环烯基")或完全不饱和的(即,“芳基")烃基取代基。碳环基可以 是单环,通常含有3〜6个环原子。这种单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)、环丁 基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯 基、环己二烯基和苯基。碳环基可选择地可以是稠合到一起的2或3环,如萘基、四氢萘基 (tetralinyl)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基。
[0095] 术语"环烷基"(单独或与其他术语组合)指含有3〜14个碳环原子的饱和环 形烃基取代基。环烷基可以是单碳环,通常含有3〜6个碳环原子。单环环烷基的例子包 括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的2或3碳环,如
十氢萘基。
[0096] 术语"芳基"(单独或与其他术语组合)指含有6〜14个碳环原子的芳香族碳 环基。芳基的例子包括苯基、萘基和茚基。
[0097] 在一些情况下,烃基取代基(例如,烷基、烯基、炔基或环烷基)中的碳原子数量 由前缀"Cx-Cy-"指示,其中χ是取代基中碳原子数量的最小值,y是最大值。因此,例 如,“C1-C6-烷基"指含有1〜6个碳原子的烷基取代基。进一步举例来说,C3-C6-环烷 基指含有3〜6个碳环原子的饱和的烃基环。
[0098] 术语"氢"(单独或与其他术语组合)指氢基团,可以表示为-H。
[0099] 术语〃羟基〃(单独或与其他术语组合)指-0H。
[0100] 术语"硝基"(单独或与其他术语组合)指-NO2。
[0101] 术语"氰基"(单独或与其他术语组合)指-CN,也可以表示为-C ε N。[0102] 术语"酮基"(单独或与其他术语组合)指氧基团,可以表示为=0。
[0103] 术语"羧基"(单独或与其他术语组合)指-C(0)_0H。
[0104] 术语"氨基"(单独或与其他术语组合)指-NH2。
[0105] 术语〃亚氨基〃(单独或与其他术语组合)指=NH。
[0106] 术语"氨基亚氨基"(单独或与其他术语组合)指=NNH2。
[0107] 术语"卤素"或"卤代"(单独或与其他术语组合)指氟基团(可以表示为-F)、 氯基团(可以表示为-Cl)、溴基团(可以表示为-Br)或碘基团(可以表示为-I)。
[0108] 如果取代基包括至少一个与一个或多个氢原子键合的碳或氮原子,则该取代基 是"可取代的"。因此,例如,氢、卤素和氰基未落入该定义内。此外,含有硫原子的杂环基 中的硫原子可用一个或两个氧取代基取代。
[0109] 如果取代基被描述作"被取代",则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基团。 因此,例如,取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基团的 烷基取代基。举例来说,单氟烷基是用氟基团取代的烷基,二氟烷基是用两个氟基团取代的 烷基。应该认识到,如果在取代基上存在多个取代基,则每个非氢基团可以相同或不同(除 非另有说明)。
[0110] 如果取代基被描述作"任选地被取代",则取代基可以是(1)未被取代的或(2) 被取代的。如果取代基被描述为被最多特定数量的非氢基团任选地取代,则取代基可以是 (1)未被取代的;或(2)被最多特定数量的非氢基团取代或被取代基上比最大数量的可取 代位置少的位置取代。因此,例如,如果取代基被描述为任选地被最多3个非氢基团取代的 杂芳基,则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被最多与该杂芳基所具有的可 取代位置同样多的非氢基团取代。举例来说,四唑基(仅具有一个可取代位置)任选地被一 个非氢基团取代。进一步举例来说,如果氨基氮被描述为任选地被最多2个非氢基团取代, 则伯氨基氮任选地被最多2个非氢基团取代,而仲氨基氮任选地仅被1个非氢基团取代。
[0111] 本专利申请中可互换地使用术语〃取代基〃和〃基团〃。
[0112] 前缀"卤代"指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立地选择的卤素基团取 代。例如,卤代烷基指其中至少一个氢基团被卤素基团代替的烷基取代基。卤代烷基的例 子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如 果取代基被多个卤素基团取代,则这些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
[0113] 前缀"全卤代"指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被独立地选择的卤素 基团取代,即取代基上的每个氢基团用卤素基团代替。如果全部卤素基团相同,则该前缀通 常确定卤素基团。因此,例如,术语"全氟"指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团用氟 基团取代。举例来说,术语"全氟烷基"指其中氟基团代替每个氢基团的烷基取代基。
[0114] 术语"羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O) _。
[0115] 术语"氨基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C (O)-NH2。 [0116] 术语"氧基"(单独或与其他术语组合)指可以表示为-0-的醚取代基。
[0117] 术语"烷氧基"(单独或与其他术语组合)指烷基醚取代基,即-0-烷基。这种 取代基的例子包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲 丁氧基和叔丁氧基。
[0118] 术语"烷基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基。[0119] 术语"氨基烷基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-NH2。
[0120] 术语"烷氧基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-烷基。 [0121] 术语"碳环基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-碳环基。
[0122] 相似地,术语"杂环基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-杂环基。
[0123] 术语"碳环基烷基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-碳环基。
[0124] 相似地,术语“杂环基烷基羰基“(单独或与其他术语组合)指-C (0)-烷基-杂 环基。
[0125] 术语"碳环氧基羰基"(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-碳环基。
[0126] 术语“碳环基烷氧基羰基“(单独或与其他术语组合)指-C (0) -0-烷基_碳环基。
[0127] 术语"硫代"或"硫杂"(单独或与其他术语组合)指硫杂醚取代基,即其中二 价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。例如,"烷基-硫-烷 基“指烷基-S-烷基(烷基-硫烷基-烷基)。
[0128] 术语“硫醇“或“硫氢基“(单独或与其他术语组合)指可以表示为-SH的硫氢
基取代基。
[0129] 术语"(硫代羰基)“(单独或与其他术语组合)指其中氧原子被硫代替的羰基。 这种取代基可以表示为-C(S)-。
[0130] 术语“磺酰基“(单独或与其他术语组合)指-S (0) 2_。
[0131] 术语“氨基磺酰基“(单独或与其他术语组合)指-S (0) 2-NH2。
[0132] 术语‘‘亚磺酰基‘‘或‘‘亚砜基‘‘(单独或与其他术语组合)指-S (0) _。
[0133] 术语"杂环基"(单独或与其他术语组合)指含有总计3〜14个环原子的饱和 的(即,"杂环烷基")、部分饱和的(即,"杂环烯基")或完全不饱和的(即,〃杂 芳基")环结构。至少一个环原子是杂原子(即,氧、氮或硫),其余环原子独立地选自碳、 氧、氮和硫。
[0134] 杂环基可以是单环,通常含有3〜7个环原子,更通常3〜6个环原子,再更通常 5〜6个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、硫代苯基(硫 代呋喃基)、二氢硫代苯基、四氢硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、 咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异 噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二 唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋吖基)或1,3,4_噁 二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1, 2,3- 二噁唑基、1,2,4- 二噁唑基、1,3,2- 二噁唑基或1,3,4- 二噁唑基)、噁噻唑基、氧硫 杂环戊二烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊基、吡喃基、二氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡 喃基、卩比啶基(azinyl)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2_ 二嗪基)、嘧啶基(1,3_ 二嗪 基)或吡嗪基(1,4_ 二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1, 2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包 括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基 (包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、 azepinyl>oxepinyl、thiepinyl 禾口 diazepinyl。[0135] 杂环基可选择地可以是稠合到一起的2或3环,例如,吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、 4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]_吡啶基、吡啶并[3, 2_b]_吡啶基或吡啶并[4,3-b]_吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的其他例子包括苯并稠 环杂环基,如吲哚基、异吲哚基(isobenzazolyl、假异吲哚基)、indoleninyl (假吲哚基)、 异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或异喹啉基(2-苯并嗪 基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2_苯并二嗪基)或喹唑啉 基(1,3_苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)、苯并噁 嗪基(包括1,3,2_苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4_苯并噁 嗪基)和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。
[0136] 术语"2-稠环"杂环基(单独或与其他术语组合)指含有2个稠环的饱和的、 部分饱和的或芳基杂环基。2-稠环杂环基的例子包括吲哚嗪基、喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、 蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、indoleninyl、异吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪 基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噁唑基、蒽基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷 基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯 并三唑基、苯并噁嗪基和四氢异喹啉基。
[0137] 术语"杂芳基"(单独或与其他术语组合)指含有5〜14个环原子的芳香族杂环 基。杂芳基可以是单环或2或3稠环。杂芳基取代基的例子包括6元环取代基,如吡啶基、 吡唑基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基;5元环取代基,如咪唑基、呋喃 基、硫代苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3_、1,2,4_、1,2,5-或1,3,4-噁二唑 基和异噻唑基;6/5元稠环取代基,如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基 和蒽基;和6/6元稠环,如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
[0138] 与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。举例来说,术语"烷基环烷基" 含有两个组分:烷基和环烷基。因此,C1-C6-烷基环烷基的C1-C6-前缀指烷基环烷基的烷 基组分含有1〜6个碳原子A-C6-前缀不用于描述环烷基组分。进一步举例来说,卤代 烷氧基烷基上的前缀"卤代"仅指烷氧基烷基取代基的烷氧基组分用一个或多个卤素基 团取代。如果卤素取代可选择地或额外地出现在烷基组分上,则该取代基应被描述为"卤 素-取代的烷氧基烷基"而不是"卤代烷氧基烷基",最后,如果卤素取代仅出现在烷基 组分上,则取代基应被描述为"烷氧基卤代烷基"。
[0139] 如果取代基被描述作〃独立地选自〃基团,则每个取代基彼此独立地选择。因此, 每个取代基可以彼此相同或不同。
[0140] 当用词语描述取代基时,取代基的最右边组分是具有自由价态的组分。
[0141] 当用化学式描述取代基时,化学式左侧的破折号指具有自由价态的取代基部分。
[0142] 当用化学式描述所示化学结构的两个其他部分的连接部分时,取代基的最左破折 号指与所示结构的左部分键合的取代基部分。另一方面,最右破折号指与所示结构的右部 分键合的取代基部分 。举例来说,如果所示化学结构是X-L-Y并且L被描述作-C (0) -N (H)-, 则化学式为X-C (O)-N(H)-Y。
[0143] 当在本专利申请(包括权利要求书)中使用措辞"包括"或其等同措辞时,本申 请人的意思是,除非上下文另有要求,这些措辞应被理解为开放式的含义,而不是封闭式的 含义,并且在本专利申请(包括权利要求书)中这些措辞均应作如此解释。[0144] 在本专利申请中使用ChemDraw软件产生化合物名称。
[0145] 针对化合物的术语"非结晶的"指其中化合物分子无序排列并且没有形成可识 别的晶格或晶胞的固体状态。当进行X-射线粉末衍射时,非结晶的化合物不会产生任何特 征晶体峰。
[0146] 针对化合物的术语"晶型"指其中化合物分子排列形成可识别的晶格(i)包括 可识别的晶胞和(ii)在进行X-射线辐射时产生衍射图案峰的固体状态。
[0147] 除非另有所指,术语"纯度"指根据常规HPLC分析的化合物的化学纯度。
[0148] 术语"相纯度"指根据X-射线粉末衍射分析法测量的化合物相对于特定晶型或 非晶型化合物的固相纯度。
[0149] 术语"相纯的"指相对于化合物的其他固态型的纯度,并且不必须指相对于其他 化合物的高度化学纯度。
[0150] 术语“PXRD丨‘指X-射线粉末衍射。
[0151] 术语〃 TGA"指热重分析。
[0152] 术语〃 DSC"指差示扫描量热。
[0153] B.化合物
[0154] 本发明部分地涉及结构上相应于式I的苯基_尿嘧啶衍生物的化合物:
[0155]
[0156] 在这些化合物中,^选自碳-碳单键和碳-碳双键。
[0157] 在一些实施方案中,夂是碳-碳单键。在这些实施方案中,式I化合物结构上相 应于下式(即,式IA):
[0158]
[0159] 在其他实施方案中,▲是碳-碳双键。在这些实施方案中,式I的化合物结构上 相应于下式(即,式IB):
[0160]
[0161] Bi.取代基 R1
[0162] R1选自氢、甲基和氮保护基。
[0163] 在一些实施方案中,R1是氢。
[0164] 在一些实施方案中,R1是甲基。
[0165] 在一些实施方案中,R1选自氢和甲基。
[0166] 在一些实施方案中,R1是氮保护基。在这些实施方案中,该化合物用作用于制备式 I的化合物的中间体。适于制备式I化合物的氮保护基对于本领域技术人员是已知的。
[0167] B2.取代基 R2
[0168] R2选自氢、卤素、羟基、甲基、环丙基和环丁基。
[0169] 在一些实施方案中,R2是氢。
[0170] 在一些实施方案中,R2是卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氟和氯。在另 一些这样的实施方案中,R2是氟。在另一些这样的实施方案中,R2是氯。在另一些这样的 实施方案中,R2是溴。在另一些这样的实施方案中,R2是碘。
[0171] 在一些实施方案中,R2是羟基。
[0172] 在一些实施方案中,R2是甲基。
[0173] 在一些实施方案中,R2是环丙基。
[0174] 在一些实施方案中,R2是环丁基。
[0175] 在一些实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选 自氢、甲基、羟基、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和氟。在另一 些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、 甲基、羟基和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和碘。
[0176] 在一些实施方案中,R2选自氢、甲基和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、 甲基、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和氟。在另一些这样的实施方 案中,R2选自氢、甲基和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和溴。在另一些 这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和碘。
[0177] 在一些实施方案中,R2选自氢和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、氟和 氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢 和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自 氢和碘。
[0178] B3.取代基 R3
[0179] R3选自氢、卤素、氧代和甲基。在一些这样的实施方案中,R3选自氢、氟、氧代和甲 基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、氯、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、溴、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、碘、氧代和甲基。
[0180] 在一些实施方案中,R3选自氢、卤素和氧代。在一些这样的实施方案中,R3选自氢、氟和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、氯和氧代。在另一些这样的实施方案 中,R3选自氢、溴和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、碘和氧代。
[0181] 在一些实施方案中,R3选自氢和甲基。
[0182] 在一些实施方案中,R3是氢。
[0183] 在一些实施方案中,R3是甲基。
[0184] 在一些实施方案中,R3是氧代。
[0185] 在一些实施方案中,R3是卤素。在一些这样的实施方案中,R3是氟。在另一些这 样的实施方案中,R3是氯。在另一些这样的实施方案中,R3是溴。在另一些这样的实施方 案中,R3是碘。
[0186] B4.取代基 R4
[0187] R4选自商素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、 氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0188] (a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
[0189] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
[0190] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,
[0191] (b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自 卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一 个或多个取代基取代,其中:
[0192] 氨基任选地被以下基团取代:
[0193] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
[0194] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
[0195] (c)碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、商素、氧代、硝基、氰 基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代, 其中:
[0196] 氨基任选地被以下基团取代:
[0197] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
[0198] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
[0199] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0200] 氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
[0201] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
[0202] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
[0203] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0204] 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个 或多个取代基取代,其中:
[0205] 氨基任选地被以下基团取代:
[0206] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
[0207] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
[0208] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0209] 碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、商素、氧代、硝基、氰基、 叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其 中:
[0210] 氨基任选地被以下基团取代:
[0211] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
[0212] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
[0213] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0214] (a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
[0215] (1)独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基,或,
[0216] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基;和
[0217] (b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选 地被独立地选自商素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、碳环基和杂环基的最 多三个取代基取代,其中氨基任选地被以下基团取代:
[0218] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或,
[0219] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
[0220] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0221] 氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
[0222] (1)独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基,或,
[0223] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两 个取代基。
[0224] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
[0225] 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选地被 独立地选自商素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、碳环基和杂环基的最多三 个取代基取代,其中氨基任选地被以下基团取代:
[0226] (1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂 环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或,
[0227] (2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。[0228] 在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、 C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0229] (a)氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基 取代,
[0230] (b) C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、 烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或多个取代基取代,和
[0231] (c) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素和氨 的最多三个取代基取代基,其中:
[0232] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取 代。
[0233] 在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷 基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0234] (a)氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基 取代,
[0235] (b) C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、 烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或多个取代基取代,和
[0236] (c) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素和氨 的最多三个取代基取代基,其中:
[0237] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取 代。
[0238] 在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其 中:
[0239] (a) C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的 最多三个取代基取代,和
[0240] (b) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨 基的一个或两个取代基取代。
[0241] 在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其 中:
[0242] (a) C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的 一个或两个取代基取代,和
[0243] (b) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取 代基取代。
[0244] 在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0245] (a) C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的 最多三个取代基取代,和
[0246] (b) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨 基的一个或两个取代基取代。
[0247] 在一些实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0248] C3-C6-碳环基和5-6元杂环 基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
[0249] 在一些实施方案中,R4选自叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0250] C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代 基取代。
[0251] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、卤代烷基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、三甲基甲硅烷基炔基、烷基碳环基、碳环基、烷基杂环基、杂环基、商代碳环基、烷基磺酰 基氨基和烷基磺酰基。
[0252] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基。
[0253] 在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、 C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤 素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C6-碳环基和5-6元杂 环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨 基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基和5-6元杂芳基。
[0254] 在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷 基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、 C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些 这样的实施方案中,R4选自C「C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基X1-C4-烷基磺酰基、 苯基和5-6元杂芳基。
[0255] 在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在 一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些 这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、苯基和5-6元杂芳基。
[0256] 在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这 样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方 案中,R4选自C1-C4-烷基、苯基和5-6元杂芳基。
[0257] 在一些实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些 这样的实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实 施方案中,R4选自卤素、叔丁基、苯基和5-6元杂芳基。
[0258] 在一些实施方案中,R4选自叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的 实施方案中,R4选自叔丁基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4 选自叔丁基、苯基和5-6元杂芳基。
[0259] 在一些实施方案中,R4选自C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方 案中,R4选自C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自苯基和5-6 元杂芳基。
[0260] 上述实施方案的适合的碳环基包括例如环丙基和苯基。
[0261] 上述实施方案的适合的杂环基包括例如呋喃基、噻吩基和吡啶基。
[0262] 在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基和烷氧基。
[0263] 在一些实施方案中,R4是烷基。
[0264] 在一些实施方案中,R4是叔丁基。[0265] B5.取代基 R5
[0266] R5选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、碳环基 磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基和卤素。
[0267] 在一些实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,R5 选自氢、羟基、烷氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氟。在 另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,R5选 自氢、羟基、烷氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和碘。
[0268] 在一些实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,R5 选自氢、羟基、甲氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和氯。在 另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,R5选 自氢、羟基、甲氧基和碘。
[0269] 在一些实施方案中,R5选自氢、羟基和烷氧基。在一些这样的实施方案中,R5选自 氢、羟基、甲氧基和乙氧基。
[0270] 在一些实施方案中,R5是氢。
[0271] 在一些实施方案中,R5是羟基。
[0272] 在一些实施方案中,R5是烷氧基。
[0273] 在一些实施方案中,R5是甲氧基。
[0274] 在一些实施方案中,R5是乙氧基。
[0275] B6.取代基 L
[0276] L是键,且式I的化合物结构上相应于式I-LO :
[0277]
[0278] 在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于下式(即,式IA-L0):
[0279]
(IA-LO) R4 。
[0280] 在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于下式(即,式IB-L0):
[0281]
[0282] B7.取代基 R6
[0283] 在一些实施方案中,R6选自稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个这种取 代基任选地被独立地选自Re、Rf> Rg> Rh> R1 > Rj和Rk的一个或多个取代基取代。
[0284] 在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基不是取代的。
[0285] 在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF、Re、 Rh、R1、Rj和Rk的取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环 基被选自Re、Rf、R1 > Rt和Rk的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基 和稠合二环杂环基被选自RE、Rf和妒的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二 环碳环基和稠合二环杂环基被选自Rf和妒的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠 合二环碳环基和稠合二环杂环基用妒取代。
[0286] 在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自 RF, RG, RH, R1, Rj ^P Rk的两个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和
稠合二环杂环基被独立地选自Re、Rf、R1、Rt和Rk的两个取代基取代。在另一些这样的实施 方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、Rf和Rt的两个取代基取代。在 另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自矿和Rt的两个 取代基取代。
[0287] 在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自 RF, RG, RH, R1, Rj ^P Rk的三个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和
稠合二环杂环基被独立地选自Re、Rf、R1、Rt和Rk的三个取代基取代。在另一些这样的实施 方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、Rf和Rt的三个取代基取代。在 另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自矿和Rt的三个 取代基取代。
[0288] 在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自 Re、Rf、Re、Rh、R1、妒和Rk的一个、两个或三个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合 二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自Re、Rf、R1、妒和Rk的一个、两个或三个取代基 取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自re、Rf 和Rt的一个、两个或三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠 合二环杂环基被独立地选自Rf和Rt的一个、两个或三个取代基取代。
[0289] 在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自Re、Rf、Rg> Rh、R1、Rj和Rk的一个或 多个取代基取代的稠合二环碳环基。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基不是取代 的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被选自铲、矿、铲、铲、记、妒和Rk的取代基 取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自铲、^、^、^、!?1、^和RK 的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、Re、Rh、R1、Rj和Rk的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地 选自Re、Rf、Rg, Rh、R1、Rj和Rk的一个、两个或三个取代基取代。
[0290] 在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自Re、Rf、Rg、Rh、R1、Rj和Rk的一个或多个取代基取代的稠合二环杂环基。在一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基不是取代 的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被选自铲、矿、铲、铲、记、妒和Rk的取代基 取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自铲、^、^、^、!?1、^和Rk 的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、Re、 Rh、R1、Rj和Rk的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地 选自Re、Rf、Rg, Rh、R1、Rj和Rk的一个、两个或三个取代基取代。
[0291] 在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环碳环基选自萘基、二氢萘基、四 氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、茚基、二氢茚基、六氢茚基、八氢茚基、并环戊二烯 基、八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合 二环碳环基选自萘基和二氢茚基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环 基是萘基。在另一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是二氢茚基。在另 一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是茚基。
[0292] 在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自
[0293]
[0295] X1、X2和X3独立地选自N和C (H);
[0296] X4 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0297] X5、X6和X7独立地选自N和C (H);
[0298] X8 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0299] X9 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0300] X10、X11、X12 和 X13 独立地选自 N 和 C (H);
[0301] X14 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0302] Χ15、X16、X17 和 X18 独立地选自 N 禾口 C (H);
[0303] X19、X2tl和X21中的一个或多个是N,其余的是C (H);
[0304] X22、X23、X24和X25中的一个或多个是N,其余的是C (H);
[0305] X26、X27和X28中的一个或多个是N,其余的是C (H);
[0306] 俨、广,广和乂32中的一个或多个是队其余的是0 01);
[0307] X33、X34和X35中的一个或多个是N,其余的是C (H);
[0308] X36、X37、X38和X39中的一个或多个是N,其余的是C (H);
[0309] X40、X41 和 X42 独立地选自 N 和 C (H);
[0310] X43、X44 和 X45 之一选自 N(H)、0 和 S,其余两个是 C(H)2;
[0311] X46 和 X47 之一选自 N(H)、0 和 S,另一个是 C (H)2 ;
[0312] Χ48、X49、X50 和 X51 独立地选自 N 和 C (H);
[0313] X52、X53 和 X54 独立地选自 N 禾口 C (H);
[0314] X55 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0315] X56、X57 和 X58 独立地选自 N 禾口 C (H);
[0316] X59 选自 N(H)、0 禾Π S ;
[0317] X60 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0318] X61、X62、X63 和 X64 独立地选自 N 禾口 C (H);
[0319] X65 选自 N(H)、0 禾口 S ;
[0320] Χ66、X67、X68 和 X69 独立地选自 N 禾口 C (H);
[0321] X7°Hnx72中的一个或多个是N,其余的是C (H);
[0322] X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N,其余的是C (H);和
[0323] X77 和 X78 之一是 N (H),另一个是 C (H) 2。
[0324] 在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自
[0325]
[0326] 在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自:
[0327]
[0328] 在上述实施方案的一些中,Χ1、X2和X3是C(H)。
[0329] 在上述实施方案的一些中,X5、X6和X7是C(H)。
[0330] 在上述实施方案的一些中,X1Q、X11、X12和X13是C (H)。 [0331 ] 在上述实施方案的一些中,Χ15、X16、X17和X18是C (H)。
[0332] 在上述实施方案的一些中,X19、X20和X21之一是N。
[0333] 在上述实施方案的一些中,Χ22、X23、X24和X25之一是N。
[0334] 在上述实施方案的一些中,X26、X27和X28之一是N,X29、X3°、X31和X32之一是N。
[0335] 在上述实施方案的一些中,X4°、X41和X42是C(H)。
[0336] 在上述实施方案的一些中,Χ48、X49,X50和X51是C(H)。
[0337] 在上述实施方案的一些中,X52、X53和X54是C(H)。
[0338] 在上述实施方案的一些中,X56、X57和X58是C(H)。
[0339] 在上述实施方案的一些中,Χ61、X62,X63和X64是C(H)。
[0340] 在上述实施方案的一些中,Χ66、X67、X68和X69是C(H)。
[0341] 在上述实施方案的一些中,X™、X71和X72中的一个或多个是N,其余的是C(H)。
[0342] 在上述实施方案的一些中,X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N,其余的是C(H)。
[0343] B8.取代基 Re
[0344] 每个Re独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基、叠氮基和醛 基,其中氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
[0345] 在一些实施方案中,每个Re独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基 和醛基,其中氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。[0346] 在一些实施方案中,每个Re独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨 基、醛基和烷基氨基。
[0347] 在一些实施方案中,每个Re独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨 基、醛基和烷基氨基。
[0348] 在一些实施方案中,每个Re独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、 亚氨基和叠氮基。在一些这样的实施方案中,每个Re是卤素。在另一些这样的实施方案中, 每个Re是硝基。在另一些这样的实施方案中,每个Re是羟基。在另一些这样的实施方案 中,每个Re是氧代。在另一些这样的实施方案中,每个Re是羧基。在另一些这样的实施方 案中,每个Re是氰基。在另一些这样的实施方案中,每个Re是氨基。在另一些这样的实施 方案中,每个Re是亚氨基。在另一些这样的实施方案中,每个Re是叠氮基。
[0349] 在一些实施方案中,每个Re独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基和 亚氨基。
[0350] B9.取代基 Rf [0351] 每个Rf独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
[0352] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮 基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯 基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或 多个取代基取代,其中:
[0353] 氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、 烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基和烷氧基的一个 或两个取代基取代,
[0354]其中:
[0355] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代。
[0356] 在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
[0357] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮 基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯 基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或 多个取代基取代,其中:
[0358] 氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基 磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,
[0359]其中:
[0360] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代。
[0361 ] 在上述实施方案的一些中,每个Rf独立地选自烷基、炔基和炔基,其中所述取代基 不是取代的。
[0362] 在一些实施方案中,每个Rf独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
[0363] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、亚氨基、硝基、氧代、 氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰 基的一个或两个取代基取代,其中:
[0364] 氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,
[0365]其中:
[0366] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被烷基取代。
[0367] 在一些实施方案中,每个Rf是任选地被选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、 氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和 氨基羰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
[0368] 氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷 基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
[0369] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被烷基取代。
[0370] 在一些实施方案中,每个Rf是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰 基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
[0371] 氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基 氨基的一个或两个取代基取代。
[0372] 在一些实施方案中,每个Rf是任选地被氨基取代的独立地选择的烷基,其中氨基 任选地被烷基磺酰基取代。
[0373] 在一些实施方案中,每个Rf是用氨基取代的独立地选择的烷基,其中氨基用烷基 磺酰基取代。在一些这样的实施方案中,每个Rf是甲基磺酰基氨基甲基。
[0374] 在一些实施方案中,每个Rf独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
[0375] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮 基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯 基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个、 两个或三个取代基取代。
[0376] 在一些实施方案中,每个Rf是被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、 叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧 基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的 一个或多个取代基取代的独立地选择的烷基。
[0377] B10.取代基 Rg
[0378] 每个Re独立地选自碳环基和杂环基,其中:
[0379] 每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、商素、氨基、硝 基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰 氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个 取代基取代,其中:
[0380] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、 烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代。
[0381] 在上述实施方案的一些中,每个Re独立地选自碳环基和杂环基,其中所述取代基 不是取代的。
[0382] 在一些实施方案中,每个Re独立地选自碳环基和杂环基,其中:
[0383] 每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨 基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
[0384] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两 个取代基取代。
[0385] 在上述实施方案的一些中,碳环基是C3-C6-碳环基。
[0386] 在上述实施方案的一些中,杂环基是5-6元杂环基。
[0387] Bll.取代基 Rh
[0388] 每个Rh独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基 磺酰氧基,其中:
[0389] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、 氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、 烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其 中:
[0390] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、 烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代。
[0391] 在上述实施方案的一些中,每个Rh独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰 氧基、烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基,其中所述取代基不是取代的。
[0392] 在一些实施方案中,每个Rh独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
[0393] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺 酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取 代基取代,其中:
[0394] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两 个取代基取代。
[0395] 在一些实施方案中,每个Rh独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
[0396] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺 酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
[0397] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两 个取代基取代。
[0398] 在一些实施方案中,每个Rh独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
[0399] 每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺 酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代。
[0400] 在一些实施方案中,每个Rh是独立地选择的烷氧基。
[0401] 在一些实施方案中,每个Rh是独立地选择的烷基磺酰氧基。
[0402] B12.取代基 R1
[0403] 每个R1独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中:
[0404] (a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、 硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基 羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多 个取代基取代,和[0405] (b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基、杂环基、 烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
[0406] 碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和氧代的一个或两个取代基取 代。
[0407] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、 烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中所述取代基不是取代的。
[0408] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基 羰基和杂环基羰基,其中:
[0409] (a)烷基羰基任选地被选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧 基羰基、烷基羰氧基、烷氧基和氨基羰基的取代基取代,和
[0410] (b)氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取 代基取代。
[0411] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
[0412] 氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代 基取代。
[0413] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基和氨基羰 基,其中:
[0414] (a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、 硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基 羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多 个取代基取代,和
[0415] (b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基氨基的一个或两 个取代基取代。
[0416] 在上述实施方案的一些中,每个R1独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基和氨 基羰基,其中所述取代基不是取代的。
[0417] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
[0418] (a)烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨 基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两 个取代基取代,和
[0419] (b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取 代。
[0420] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
[0421] (a)烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,和
[0422] (b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取 代。
[0423] 在一些实施方案中,每个R1独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
[0424] 烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺 酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代。
[0425] 在一些实施方案中,每个R1是独立地选择的烷基羰基。
[0426] 在一些实施方案中,每个R1是独立地选择的氨基羰基。
[0427] B13.取代基 Rj
[0428] 每个妒独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰 基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨 基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、烷基磺酰基 氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0429] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基 烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0430] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基 的一个或多个取代基取代,和
[0431] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0432] (b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取 代,其中:
[0433] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两 个取代基取代,其中:
[0434] 烷基任选地用一个或多个羟基取代;
[0435] (C)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧 基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、商素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取 代,其中:
[0436] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
[0437] 在一些实施方案中,每个Rt独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷 基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基 氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基 亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0438] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基 烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0439] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基 的一个或多个取代基取代,和
[0440] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任 选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0441] (b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取 代,其中:
[0442] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两 个取代基取代,其中: [0443] 烷基任选地用一个或多个羟基取代;
[0444] (c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧 基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、商素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取 代,其中:
[0445] 氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
[0446] 在上述实施方案的一些中,每个Rt独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基 氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔 氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基磺 酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中所述取代基不是 取代的。
[0447] 在一些实施方案中,每个Rt独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷 基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基, 其中:
[0448] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和 烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0449] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0450] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0451 ] (b)所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰 基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
[0452] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0453] 烷基任选地用一个或多个羟基取代;
[0454] (c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷 氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代,其中:
[0455] 氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
[0456] 在一些实施方案中,每个Rt独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷 基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0457] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和 烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0458] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0459] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
[0460] (b)所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、商素、氧代、氨基、烷氧基羰 基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
[0461] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0462] 烷基任选地用一个或多个羟基取代;
[0463] (c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷 氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代,其中:
[0464] 氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
[0465] 在一些实施方案中,每个RT独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷 基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0466] 所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧 基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷 基磺酰基的取代基取代,其中:
[0467] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0468] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代。
[0469] 在一些实施方案中,每个RT独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷 基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基 的烷基部分任选地被独立地选自羧基、商素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷 氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
[0470] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0471] 烷基任选地用一个或多个羟基取代。
[0472] 在一些实施方案中,每个RT独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷 基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0473] 所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧 基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代。
[0474] 在一些实施方案中,每个RT独立地选自碳环基磺酰基氨基和杂环基磺酰基氨基, 其中:
[0475] 所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧 基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代。
[0476] 在一些实施方案中,每个RT独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺 酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0477] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和 烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0478] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0479] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
[0480] (b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取 代,其中: [0481] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0482] 烷基任选地用一个或多个羟基取代。
[0483] 在一些实施方案中,每个R1是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
[0484] (a)烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷 基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷 基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0485] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0486] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0487] (b)烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷 氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其 中:
[0488] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0489] 烷基任选地用一个或多个羟基取代。
[0490] 在一些实施方案中,每个R1是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
[0491] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基 羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基 和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0492] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0493] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代。
[0494] 在一些实施方案中,每个Rt是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
[0495] 烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基 羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基 和烷基磺酰基的取代基取代。
[0496] 在一些实施方案中,每个Rt是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
[0497] 烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基 羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
[0498] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0499] 烷基任选地用一个或多个羟基取代。
[0500] 在一些实施方案中,每个R1是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
[0501] 烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、商素、氧代、氨基、烷氧基 羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。[0502] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基。在一些这样的实施 方案中,每个妒是甲基磺酰基氨基。
[0503] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0504] (a)烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基 烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰 氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0505] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0506] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0507] (b)烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取 代,其中:
[0508] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0509] 烷基任选地用一个或多个羟基取代。
[0510] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0511] 烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷 基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧 基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0512] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0513] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代。
[0514] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0515] 烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷 基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧 基烷基和烷基磺酰基的取代基取代。
[0516] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0517] 烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、 烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代, 其中:
[0518] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0519] 烷基任选地用一个或多个羟基取代。
[0520] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
[0521] 烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、 烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
[0522] 在一些实施方案中,每个RT是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基。在一些这样 的实施方案中,每个RT是甲基磺酰基氨基亚氨基。
[0523] 在一些实施方案中,每个RT独立地选自烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基,其中:[0524] 所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、 烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
[0525] B14.取代基 Rk
[0526] 每个Rk独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中:
[0527] (a)烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、 氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、 烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个 或多个取代基取代,其中:
[0528] 氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代;和
[0529] (b)氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
[0530] 在上述实施方案的一些中,每个Rk独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰 基和炔基磺酰基,其中所述取代基不是取代的。
[0531] 在一些实施方案中,每个Rk独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基,其中:
[0532] (a)烷基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代 基取代;和
[0533] (b)氨基磺酰基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。在一些实施方案中, 每个Rk独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基。
[0534] C.式I的化合物实施方案
[0535]上面讨论了取代基 R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、Rb、Rc、Rd、R6、RE、RF、Rg、Rh、R1、Rj 和 Rk 的
各种实施方案。这些取代基实施方案可以组合而形成式I化合物的各种实施方案。通过组 合上述取代基实施方案形成的式I化合物的所有实施方案均在本发明的范围内,下面提供 式I化合物的一些例示性实施方案。
[0536] 在一些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-LO :
[0537]
[0538]-丄选自碳-碳单键和碳_碳双键;
[0539] R1选自氢和甲基;
[0540] R2选自氢和卤素;
[0541] R3选自氢和卤素;
[0542] R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0543] (a) C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
[0544] (b) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨 基的一个或两个取代基取代;
[0545] R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;
[0546] R6选自稠合二环杂环基和稠合二环碳环基,其中每个取代基被独立地选自RE、RF、 R1 > Rj和Rk的一个、两个或三个取代基取代;
[0547] 每个Re独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨 基;
[0548] 每个Rf是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰基的取代基取代的独 立地选择的烷基,其中:
[0549] 氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基 氨基的一个或两个取代基取代;
[0550] 每个R1独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
[0551] 氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代 基取代;
[0552] 每个妒独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基和烷基磺 酰基氨基亚氨基,其中:
[0553] (a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰 氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和 烷基磺酰基的取代基取代,其中:
[0554] (1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷 基、羧基、羟基、烷氧基、商素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
[0555] (2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两 个取代基取代,
[0556] (b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取 代,其中:
[0557] 氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
[0558] 烷基任选地用一个或多个羟基取代;和
[0559] 每个Rk独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基,其中:
[0560] (a)烷基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、商素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰 基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代 基取代;和
[0561] (b)氨基磺酰基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。在一些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-LO :
[0562]
[0563] __^选自碳-碳单键和碳-碳双键;
[0564] R1 是氢;
[0565] R2选自氢和卤素;
[0566] R3 是氢;
[0567] R4 是叔丁基;
[0568] R5选自氢、羟基、甲氧基和卤素;
[0569] R6是选自萘基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、茚基、二氢茚 基、六氢茚基、八氢茚基、并环戊二烯基、八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基的稠合二 环碳环基,其中每个取代基被选自Rf和妒的取代基取代;
[0570] Rf是烷基磺酰基氨基烷基;和
[0571] 妒是烷基磺酰基氨基。
[0572] 式I化合物(和其盐)的例子示于下表1〜9。下面的合成举例提供了逐步合成 这些化合物中的一些的教导。其余化合物利用一般制备方法、下面的具体合成举例和/或 本申请中的讨论来制备。
[0573] 表 1
[0574]
[0575]
[0576]表 2
[0577]
[0578]
[0579]
[0580] 表 3
[0581]
[0852]
[0583]表 4
[0584]
下表所示的取代基
[0585]
[0586] 表 5
[0587]
[0588]
[0589] 表 6
[0590]
[0591]
[0592] 表 7
[0593]
下表所承的取代基
[0594]
[0595] 表 8
[0596]
[0597]
[0598] 表 9
[0599]
[0600]
[0602] 本发明也部分地涉及式I化合物(和其盐)的所有异构体(即,结构和立体异构 体)。结构异构体包括链和位置异构体。立体异构体包括E/Z异构体(S卩,关于一个或多个 双键的异构体)、对映体(即,在所有立体中心具有相反构型的立体异构体)和非对映异构 体(即,在一个或多个立体中心具有相同构型的立体异构体,但是在其他立体中心不同)。
[0603] E.盐
[0604] 本发明也部分地涉及式I化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性能,因而化合 物的盐可能是有利的,例如,在不同温度和湿度下的药物稳定性增强,或在水或其他溶剂中 具有所需的溶解性。如果意图将盐给予至患者(例如,与体外使用相对),盐优选是药物可 接受的和/或生理可相容的。术语"药物可接受的"在本专利申请中作为形容词,是指被 修饰的名词适于作为药物或作为药物的一部分。药物可接受的盐包括常用于形成碱金属盐 和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言,例如,通常可以通过适宜的酸或碱与本发 明的化合物反应的常规方式来制备这些盐。
[0605] 式I化合物的药物可接受的酸加成盐可以用无机酸或有机酸制备。通常适合的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸一般包括 例如脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、杂环、羧基和磺酸类有机酸。通常适合的有机 酸盐的具体例子包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、 二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、 富马酸盐、丙酮酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲磺酸盐、硬脂 酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(巴莫酸盐)、乙烷 磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2_羟基乙烷磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻朊酸酸、 3 _羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟 脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己 酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、杲胶酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基 乙酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
[0606] 式I化合物的药物可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包 括碱金属(第la族)盐、碱土金属(第Ila族)盐和其他生理可相容的金属盐。这些盐可 由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可由胺如三羟甲基甲胺、二乙胺、N,N' -二 苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制 成。碱性含氮基团能够用试剂季铵化,如低级烷基((;_(;)卤化物(例如,甲基、乙基、丙基和 丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如,二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫 酸盐)、长链卤化物(例如,癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、 芳基烷基卤化物(例如,苄基和苯乙基溴化物)等。
[0607] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6_(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢-嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的钠盐。
[0608] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6_(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单钠盐。
[0609] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6_(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢-嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的二钠盐。
[0610] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6_(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢-嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的钾盐。
[0611] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单钾盐。
[0612] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6_(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢-嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的胆碱盐。
[0613] 在一些实施方案中,所述盐是N-(6_(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单胆碱盐。
[0614] F.纯度
[0615] 任何纯度水平的(包括纯的和基本纯的)式I化合物(和其盐)均在本发明的范 围内。针对化合物/盐/异构体的术语“基本纯的,,是指含有所述化合物/盐/异构体的 制剂/组合物含有大于约85重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约90重量%的 所述化合物/盐/异构体,优选大于约95重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约 97重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约99重量%的所述化合物/盐/异构体。[0616] G.本发明的一些具体化合物和盐的晶型
[0617] Gl. N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 3)的晶型。
[0618] 本发明也部分地涉及N-(6_(3-叔丁基-5_(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H) -基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 3)的晶型,即下 述的溶剂化物、水合物和无溶剂晶型。
[0619] G1A. IB-L0-2. 3 溶剂化物
[0620] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的乙醇溶剂化物。
[0621] 在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 3士0.2、 9. 7 士 0. 2、10. 6 士 0. 2、13. 6 士 0. 2、17. 2 士 0. 2、19. 2 士 0. 2、22. 7 士 0. 2、26. 9 士0. 2 禾P
29.4 士 0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉 末衍射图包括选自 8. 3士0. 2,9. 7士0. 2、10. 6士0. 2、13. 6士0. 2、17. 2士0. 2、19. 2士0. 2、 22. 7士0. 2、26. 9士0.2和29. 4士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方 案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3士0.2、9.7士0.2、10.6士0.2、 13. 6士0. 2,17. 2士0. 2,19. 2士0. 2,22. 7士0. 2,26. 9士0. 2 和 29. 4士0. 22 0 ° 的五个或更 多个峰。
[0622] 在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 3士0.2、
9. 7 + 0. 2,10. 0 + 0. 2,10. 6 + 0. 2,13. 6 + 0. 2,17. 2 + 0. 2,17. 5 + 0. 2,19. 2 + 0. 2, 19. 4士0. 2,22. 7士0. 2,26. 9士0. 2 和 29. 4士0. 22 e ° 的一个或多个峰。在一些这样的实 施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 0士0. 2、
10. 6 士 0. 2、13. 6 士 0. 2、17. 2 士 0. 2、17. 5 士 0. 2、19. 2 士 0. 2、19. 4 士 0. 2、22. 7 士 0. 2、 26. 9士0.2和29. 4士0.22 0 °的三个或更多个峰。在其他实施方案中,乙醇溶剂化物 的 X-射线粉末衍射图包括选自 8. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 0士0. 2,10. 6士0. 2,13. 6士0. 2、 17. 2士0. 2,17. 5士0. 2,19. 2士0. 2,19. 4士0. 2,22. 7士0. 2,26. 9士0. 2 和 29. 4士0. 22 0 ° 的五个或更多个峰。
[0623] 在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。图1 中峰的 2 0 值(和其强度)如下:8. 25 (54)、9. 67 (74)、9. 92 (63)、10. 59 (21)、13. 64(49)、 17. 25 (40)、17. 51 (20)、19. 19 (66)、19. 43 (100) ,22. 75 (19) ,26. 92 (25)和 29. 39 (18)。
[0624] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的乙腈溶剂化物。
[0625] 在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5. 3士0. 2、 8. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 5士0. 2,13. 8士0. 2,17. 2士0. 2,19. 1 士0. 2 和 19. 5士0. 22 0 ° 的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括 选自 5. 3 士 0. 2、8. 3 士 0. 2、9. 7 士 0. 2、10. 5 士0. 2、13. 8 士 0. 2、17. 2 士0. 2、19. 1 士 0. 2 和
19.5 士 0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射 线粉末衍射图包括选自 5. 3士0. 2,8. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 5士0. 2,13. 8士0. 2,17. 2士0. 2、 19. 1 士0. 2和19. 5士0. 22 e °的五个或更多个峰。
[0626] 在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5. 3士0. 2、 8. 3 + 0. 2,9. 7 + 0. 2,10. 5 + 0. 2,13. 8 + 0. 2,17. 2 + 0. 2,17. 7 + 0. 2,19. 1 ±0. 2, 19. 5士0. 2、22. 0士0. 2、22. 8士0. 2 和 27. 2士0. 22 e ° 的一个或多个峰。在一些这样的实
55施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5. 3士0. 2,8. 3士0. 2,9. 7士0. 2、 10. 5 + 0. 2,13. 8 + 0. 2,17. 2 + 0. 2,17. 7 + 0. 2,19. 1 + 0. 2,19. 5 + 0. 2,22. 0 + 0. 2, 22. 8士0.2和27. 2士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙腈 溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5. 3士0. 2,8. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 5士0. 2、 13. 8 士 0. 2、17. 2 士 0. 2、17. 7 士 0. 2、19. 1 士 0. 2、19. 5 士 0. 2、22. 0 士 0. 2、22. 8 士 0. 2 禾口 27. 2士0.22 0 °的五个或更多个峰。
[0627] 在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图3所示。图3 中峰的 2 9 值(和其强度)如下:5. 27 (14)、8. 29 (33)、9. 72 (100)、10. 53 (20)、13. 77(67)、 17. 25 (38)、17. 69 (17)、19. 05 (63)、19. 47 (58) ,22. 05 (19) ,22. 75 (16)和 27. 17 (21)。
[0628] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的乙酸乙酯溶剂化物。
[0629] 在一些实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7. 9士0. 2、 9. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 6士0. 2,18. 7士0. 2,38. 5士0. 2 禾口 44. 7士0. 22 9 ° 的一个或多 个峰。在一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自 7. 9士0. 2,9. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 6士0. 2,18. 7士0. 2,38. 5士0. 2 和 44. 7士0. 22 0 ° 的三 个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括 选自 7. 9士0. 2,9. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 6士0. 2,18. 7士0. 2,38. 5士0. 2 和 44. 7士0. 22 0 ° 的五个或更多个峰。
[0630] 在一些实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7. 9士0. 2、
9. 3 + 0. 2,9. 7 + 0. 2,10. 6 + 0. 2,13. 7 + 0. 2,17. 4 + 0. 2,18. 7 + 0. 2,21. 7 + 0. 2, 22. 0士0. 2,28. 2士0. 2,38. 5士0. 2和44. 7士0. 22 e °的一个或多个峰。在一些这样的实施 方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7. 9士0. 2,9. 3士0. 2,9. 7士0. 2、
10. 6 士 0. 2、13. 7 士 0. 2、17. 4 士 0. 2、18. 7 士 0. 2、21. 7 士 0. 2、22. 0 士 0. 2、28. 2 士 0. 2、 38. 5士0.2和44. 7士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙酸乙 酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7. 9士0. 2,9. 3士0. 2,9. 7士0. 2,10. 6士0. 2、 13. 7 士0. 2、17. 4士 0. 2、18. 7 士 0. 2、21. 7 士0. 2、22. 0 士0. 2、28. 2 士0. 2、38. 5 士0. 2 禾口 44. 7士0. 22 0 °的五个或更多个峰。
[0631] 在一些实施方案中,乙酸乙酯的X-射线粉末衍射图基本如图4所示。图4中 峰的 2 e 值(和其强度)如下:7. 94 (24)、9. 33 (26)、9. 72 (13)、10. 58 (23) ,13. 71 (19)、 17. 40 (28)、18. 72 (44) ,21. 69 (8)、22. 04 (10)、28. 23 (8)、38. 45 (100)和 44. 66 (95)。
[0632] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的2_丙醇溶剂化物。
[0633] 在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0.2、 9. 3 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、16. 3 士0. 2、18. 1 士0. 2、18. 6 士0. 2、19. 4 士0. 2、21. 6 士0. 2 禾P 22.5 士 0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线 粉末衍射图包括选自 8. 2士0. 2,9. 3士0. 2,10. 1 士0. 2,16. 3士0. 2,18. 1 士0. 2,18. 6士0. 2、 19. 4士0. 2、21. 6士0.2和22. 5士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方 案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0. 2、9. 3士0. 2、10. 1 士0. 2、 16. 3士0. 2,18. 1 士0. 2,18. 6士0. 2,19. 4士0. 2,21. 6士0. 2 和 22. 5士0. 22 0 ° 的五个或更 多个峰。
[0634] 在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0.2、
569. 3 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、16. 3 士 0. 2、18. 1 士 0. 2、18. 6 士 0. 2、19. 4 士 0. 2、21. 6 士 0. 2、 22. 5士0. 2,23. 8士0. 2,26. 0士0. 2和28. 0士0. 22 e °的一个或多个峰。在一些这样的实施 方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2 士 0. 2、9. 3 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、
16. 3 + 0. 2,18. 1 + 0. 2,18. 6 + 0. 2,19. 4 + 0. 2,21. 6 + 0. 2,22. 5 + 0. 2,23. 8 + 0. 2, 26.0士0.2和28.0士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,2-丙醇 溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0. 2、9. 3士0. 2、10. 1 士0. 2、16. 3士0. 2、 18. 1 士0. 2、18. 6 士0. 2、19. 4士0. 2、21. 6 士0. 2、22. 5 士0. 2、23. 8士 0. 2、26. 0 士 0. 2 禾口 28. 0士0. 22 0 °的五个或更多个峰。
[0635] 在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图5所示。图5 中峰的 2 e 值(和其强度)如下:8. 18 (32),9. 26 (100)、10. 12 (81)、16. 28 (93)、18. 11(30)、
18. 59 (63)、19. 40 (67) ,21. 57 (60) ,22. 51 (31) ,23. 82 (29) ,25. 94 (24)和 28. 05 (29)。
[0636] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的甲醇溶剂化物。
[0637] 在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 4士0. 2、 9. 7士0. 2,10. 1 士0. 2,13. 8士0. 2,17. 4士0. 2,19. 3士0. 2 和 19. 6士0. 22 0 ° 的一个或多个 峰。在一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 4士0.2、 9. 7 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、13. 8 士 0. 2、17. 4 士 0. 2、19. 3 士 0. 2 禾口 19. 6 士 0. 22 9 ° 的三个或 更多个峰。在另一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自
8. 4士0. 2,9. 7士0. 2,10. 1 士0. 2,13. 8士0. 2,17. 4士0. 2,19. 3士0. 2 和 19. 6士0. 22 0 ° 的 五个或更多个峰。
[0638] 在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 4士0. 2、
9. 7 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、13. 5 士 0. 2、13. 8 士 0. 2、17. 4 士 0. 2、19. 3 士0. 2、19. 6 士0. 2 禾P 27.1 士 0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉 末衍射图包括选自 8. 4士0. 2,9. 7士0. 2、10. 1 士0. 2、13. 5士0. 2、13. 8士0. 2、17. 4士0. 2、
19. 3士0. 2、19. 6士0. 2和27. 1 士0. 22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方 案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4士0.2、9.7士0.2、10. 1 士0.2、 13. 5士0. 2,13. 8士0. 2,17. 4士0. 2,19. 3士0. 2,19. 6士0. 2 和 27. 1 士0. 22 0 ° 的五个或更 多个峰。
[0639] 在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图6所示。图6 中峰的 2 0 值(和其强度)如下:8. 36 (48)、9. 74 (65)、10. 05 (74)、13. 55 (24)、13. 79 (69)、
17. 40 (32)、19. 30 (80)、19. 58 (100)和 27. 08 (24)。
[0640] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的1_丙醇溶剂化物。
[0641] 在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0. 2、 9. 3 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、15. 7 士0. 2、16. 2 士0. 2、18. 4 士0. 2、19. 3 士0. 2、21. 6 士 0. 2 禾P 22.8 士 0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线 粉末衍射图包括选自 8. 2士0. 2,9. 3士0. 2,10. 1 士0. 2,15. 7士0. 2,16. 2士0. 2,18. 4士0. 2、 19. 3士0. 2、21. 6士0.2和22. 8士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方 案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0. 2,9. 3士0. 2、10. 1 士0. 2、 15. 7士0. 2,16. 2士0. 2,18. 4士0. 2,19. 3士0. 2,21. 6士0. 2 和 22. 8士0. 22 0 ° 的五个或更 多个峰。[0642] 在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0. 2、
9. 3 士 0. 2、10. 1 士 0. 2、10. 5 士 0. 2、15. 7 士 0. 2、16. 2 士 0. 2、18. 4 士 0. 2、18. 6 士 0. 2、 19. 3士0. 2,21. 0士0. 2,21. 6士0. 2和22. 8士0. 22 e °的一个或多个峰。在一些这样的实施 方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2 士0. 2、9. 3 士0. 2、10. 1 士0. 2、
10. 5 + 0. 2,15. 7 + 0. 2,16. 2 + 0. 2,18. 4 + 0. 2,18. 6 + 0. 2,19. 3 + 0. 2,21. 0 + 0. 2,
21. 6士0.2和22. 8士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,丙醇 溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8. 2士0. 2,9. 3士0. 2,10. 1 士0. 2,10. 5士0. 2、
15. 7 士0. 2、16. 2 士 0. 2、18. 4士 0. 2、18. 6 士0. 2、19. 3 士0. 2、21. 0 士0. 2、21. 6 士0. 2 禾口
22. 8士0.22 0 °的五个或更多个峰。
[0643] 在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。图7 中峰的 2 e 值(和其强度)如下:8. 15 (27),9. 26 (87)、10. 08 (84)、10. 47 (62)、15. 73(40)、
16. 24 (100)、18. 37 (41)、18. 59 (49)、19. 33 (50) ,20. 97 (28) ,21. 65 (71)和 22. 81 (44)。
[0644] 本发明也部分地涉及通过将化合物IB-L0-2. 3悬浮在相应溶剂中来制备上述溶 剂化物的方法。
[0645] G1B.无溶剂 IB-L0-2. 3
[0646] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的无溶剂晶型。
[0647] 在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2. 3的X-射线粉末衍射图包括选自
6. 2士0. 2、7. 9士0. 2、9. 9士0. 2、16. 2士0. 2 和 18. 3士0. 22 0 ° 的一个或多个峰。在一些 这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2. 3的X-射线粉末衍射图包括选自6. 2士0. 2、
7. 9士0. 2、9. 9士0. 2、16. 2士0. 2和18. 3士0. 22 9 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实 施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2士0.2、7.9士0.2、 9. 9士0. 2,16. 2士0. 2 和 18. 3士0. 22 e ° 的五个或更多个峰。
[0648] 在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自 6. 2士0. 2,7. 9士0. 2,9. 9士0. 2、10. 1 士0. 2、14. 9士0. 2、16. 2士0. 2、18. 3士0. 2、19. 8士0. 2 和26. 5士0. 22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2. 3 的 X-射线粉末衍射图包括选自 6. 2士0. 2、7. 9士0. 2、9. 9士0. 2、10. 1 士0. 2、14. 9士0. 2、 16. 2士0. 2,18. 3士0. 2,19. 8士0. 2和26. 5士0. 22 e °的三个或更多个峰。在另一些这样的 实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2. 3的X-射线粉末衍射图包括选自6. 2 士0. 2、7. 9 士0. 2、 9. 9士0. 2,10. 1 士0. 2,14. 9士0. 2,16. 2士0. 2,18. 3士0. 2,19. 8士0. 2 和 26. 5士0. 22 0 ° 的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线 粉末衍射图包括选自 6. 2士0. 2,7. 9士0. 2,9. 9士0. 2,10. 1 士0. 2,14. 9士0. 2,16. 2士0. 2、 18. 3士0. 2,19. 8士0. 2 和 26. 5士0. 22 0 ° 的八个或更多个峰。
[0649] 在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2. 3的X-射线粉末衍射图基本如图8 所示。图 8 中峰的 2 0 值(和其强度)如下:6. 20(36)、7. 85(66)、9. 89 (61)、10. 12(75)、 14. 87 (27)、16. 19 (89)、18. 32 (100)、19. 82 (77)和 26. 53 (34)。
[0650] 本发明也部分地涉及通过使上述IB-L0-2. 3溶剂化物的一种去溶剂化来制备化 合物IB-L0-2. 3的无溶剂晶型的方法。通过在〜125°C下加热溶剂化物固体约lOmin可以 使溶剂化物去溶剂化。
[0651] G1C. IB-L0-2. 3 水合物[0652] 本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2. 3的水合物。
[0653] 在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4士0.2、12.9士0.2、 17. 9士0.2和18. 9士0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射 线粉末衍射图包括选自6. 4士0.2、12. 9士0.2、17. 9士0.2和18. 9士0.22 0 °的三个或更多 个峰。
[0654] 在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4士0.2、12.9士0.2、 17. 5士0. 2、17. 9士0. 2、18. 9士0. 2 和 24. 4士0. 22 e ° 的一个或多个峰。在一些这样的 实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6. 4士0. 2,12. 9士0. 2,17. 5士0. 2、
17. 9士0. 2、18. 9士0.2和24. 4士0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案 中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6. 4士0. 2,12. 9士0. 2,17. 5士0. 2,17. 9士0. 2、
18. 9士0. 2和24. 4士0. 22 e °的五个或更多个峰。
[0655] 在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4士0.2、12.7士0.2、 12. 9 士 0. 2、14. 1 士 0. 2、15. 7 士 0. 2、17. 2 士 0. 2、17. 5 士 0. 2、17. 9 士 0. 2、18. 9 士 0. 2、 21.2士0.2、24.4士0.2和25.0士0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中, 水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6. 4士0. 2、12. 7士0. 2、12. 9士0. 2、14. 1 士0. 2、 15. 7 士0. 2、17. 2 士0. 2、17. 5 士0. 2、17. 9 士0. 2、18. 9 士 0. 2、21. 2 士0. 2、24. 4士0. 2 禾P 25.0 士 0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉 末衍射图包括选自 6. 4士0. 2,12. 7士0. 2,12. 9士0. 2,14. 1 士0. 2,15. 7士0. 2,17. 2士0. 2、 17. 5士0. 2,17. 9士0. 2,18. 9士0. 2,21. 2士0. 2,24. 4士0. 2 和 25. 0士0. 22 0 ° 的五个或更 多个峰。
[0656] 在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图基本如图9所示。图9中峰的2 e 值(和其强度)如下:6. 42 (60) ,12. 71 (33)、12. 89 (58)、14. 05 (17)、15. 68 (18)、17. 22 (44)、 17. 53 (100)、17. 86 (51)、18. 87 (77) ,21. 25 (17) ,24. 35 (28)和 24. 95 (20)。
[0657] 本发明也部分地涉及通过将上述无溶剂晶体化合物悬浮在水中来制备水合物的 方法。通过将300mg无溶剂晶体化合物在2ml水中于45°C下悬浮4天来制备水合物。
[0658] G2. N- (6- (3_ 叔丁基 _5_ (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的晶型
[0659] 本发明也部分地涉及N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧 啶_1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的晶型,即下述模式A、模式B 和模式C晶型。
[0660] 本发明部分地涉及模式A晶体单钠盐。
[0661] 在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 6士0. 2、 10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2 和 23. 9士0. 22 0 ° 的一个或多 个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6 士 0.2、 10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2 禾口 23. 9士0. 22 0 ° 的三个或 更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自 4. 6士0. 2,10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2 和 23. 9士0. 22 9 ° 的 五个或更多个峰。
[0662] 在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 6士0. 2、10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2,23. 3士0. 2 和 23. 9士0. 22 0 ° 的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括 选自 4. 6士0. 2,10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2,23. 3士0. 2 和 23.9 士 0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线 粉末衍射图包括选自 4. 6士0. 2,10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2、 23. 3士0. 2和23. 9士0. 22 e °的五个或更多个峰。
[0663] 在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 6士0. 2、 10. 4 + 0. 2,12. 0 + 0. 2,15. 6 + 0. 2,16. 0 + 0. 2,18. 6 + 0. 2,22. 8 + 0. 2,23. 3 + 0. 2, 23. 9士0.2和28. 3士0.22 0 °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐 的 X-射线粉末衍射图包括选自 4. 6士0. 2,10. 4士0. 2,12. 0士0. 2,15. 6士0. 2,16. 0士0. 2、 18. 6士0. 2,22. 8士0. 2,23. 3士0. 2,23. 9士0. 2 和 28. 3士0. 22 0 ° 的三个或更多个峰。 在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 6士0.2、 10. 4 + 0. 2,12. 0 + 0. 2,15. 6 + 0. 2,16. 0 + 0. 2,18. 6 + 0. 2,22. 8 + 0. 2,23. 3 + 0. 2, 23. 9士0.2和28. 3士0.22 0 °的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式 A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 6士0.2、10. 4士0.2、12. 0士0.2、15. 6士0.2、 16. 0士0. 2,18. 6士0. 2,22. 8士0. 2,23. 3士0. 2,23. 9士0. 2 和 28. 3士0. 22 0 ° 的八个或更 多个峰。
[0664] 在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。图10 中峰的 2 e 值(和其强度)如下:4. 64 (62)、10. 41 (38)、12. 04 (38)、15. 62 (44)、15. 99 (44)、
18. 63 (49) ,22. 77 (60) ,23. 29 (40) ,23. 93 (100)和 28. 31 (56)。
[0665] 本发明也部分地涉及制备模式A单钠盐的方法。通过将1M NaOH水溶液(0. 548ml) 加到化合物 IB-L0-2. 3(225. 72mg)中,用晶体 N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二 氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐(按下述制备)作为晶 种加到生成的悬浮液中并在环境条件下平衡生成的悬浮液,从而制备模式A单钠盐。在第 二天,通过溶液介导的过程形成模式A单钠盐。基于结晶过程,盐的化学计量量被假设为 1 : 1。本发明也部分地涉及模式B晶体单钠盐。
[0666] 在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 4士0. 2、 10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2 和 23. 7士0. 22 0 ° 的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括 选自 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2 和 23.7 士 0.22 0 °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线 粉末衍射图包括选自 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,21. 6士0. 2、 22. 1 士0. 2和23. 7士0. 22 e °的五个或更多个峰。
[0667] 在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 4士0. 2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21. 6 士 0. 2、22. 1 士 0. 2、23. 7 士 0. 2、28. 8 士 0. 2、29. 1 士 0. 2 和 31. 8 士 0. 22 9 ° 的一个
或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选 自 5. 4 士 0. 2、10. 8 士 0. 2、14. 4 士 0. 2、16. 3 士 0. 2、17. 0 士 0. 2、18. 8 士 0. 2、19. 2 士 0. 2、
19. 6士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,28. 8士0. 2,29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 0 °
60的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包 括选自 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,18. 8士0. 2,19. 2士0. 2、 19. 6士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,28. 8士0. 2,29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 θ ° 的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包 括选自 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,18. 8士0. 2,19. 2士0. 2、 19. 6士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,28. 8士0. 2,29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 θ ° 的八个或更多个峰。
[0668] 在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 4士0. 2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,28. 8士0. 2,29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 θ ° 的一个或多 个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4 士 0.2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21. 6士0. 2、22. 1 士0. 2、23. 7士0. 2、29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 θ ° 的两个或更多个峰。 在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 4士0. 2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,28. 8士0. 2 禾口 31. 8士0. 22 θ ° 的两个或更多个峰。 在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 4士0. 2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21. 6士0. 2、22. 1 士0. 2、23. 7士0. 2和31. 8士0. 22 θ °的三个或更多个峰。在另一些这 样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 4士0. 2,10. 8士0. 2、 14. 4士0. 2、16. 3 士0. 2、17. 0 士0. 2、18. 8 士0. 2、19. 2 士 0. 2、21. 6 士 0. 2、22. 1 士0. 2 和 23.7 士 0.22Θ。的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的 X-射线粉末衍射图包括选自 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2、 19. 2士0. 2、21. 6士0. 2、22. 1 士0. 2和23. 7士0. 22 θ °的三个或更多个峰。在另一些这 样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4士0.2、10.8士0.2、 14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,18. 8士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2 和 23. 7士0. 22 θ ° 的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包 括选自 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2 和 23.7 士 0.22Θ。的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线 粉末衍射图包括选自 5. 4士0. 2、10. 8士0. 2、16. 3士0. 2、22. 1 士0. 2 和 23. 7士0. 22 θ ° 的三 个或更多个峰。
[0669] 在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、 10. 8士0.2和16. 3士0.22 θ °的峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射 线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、10. 8士0. 2、16. 3士0. 2和22. 1 士0. 22Θ °的峰。在另一 些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2,10. 8士0. 2、 16. 3士0. 2、22. 1 士0. 2和23. 7士0. 22Θ °的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠 盐的 Χ-射线粉末衍射图包括在 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2、 21.6士0.2、22.1士0.2和23.7士0.229°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠 盐的 Χ-射线粉末衍射图包括在 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2、18. 8士0. 2、21. 6士0. 2、22. 1 士0. 2和23. 7士0. 22 θ °的峰。在另一些这样的实施方案中, 模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、10. 8士0. 2、14. 4士0. 2、16. 3士0. 2、 17. 0士0. 2、19. 2士0. 2、21. 6士0. 2、22. 1 士0. 2 和 23. 7士0. 22 θ ° 的峰。在另一些这样的 实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、10. 8 士0. 2、14. 4士0. 2、
16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,18. 8士0. 2,19. 2士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2 和 23. 7士0. 22 θ ° 的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21.6士0.2、22.1士0.2、23.7士0.2和31.8士0.229°的峰。在另一些这样的实施方案中, 模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、10. 8士0. 2、14. 4士0. 2、16. 3士0. 2、
17. 0 + 0. 2, 18. 8 + 0. 2, 19. 2 + 0. 2, 19. 6 + 0. 2,21. 6 + 0. 2,22. 1 + 0. 2,23. 7 + 0. 2, 28. 8士0.2和31. 8士0.22 θ °的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射 线粉末衍射图包括在 5. 4士0. 2,10. 8士0. 2,14. 4士0. 2,16. 3士0. 2,17. 0士0. 2,18. 8士0. 2、 19. 2士0. 2,19. 6士0. 2,21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 θ ° 的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5. 4士0. 2、 10. 8 + 0. 2,14. 4 + 0. 2,16. 3 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,18. 8 + 0. 2,19. 2 + 0. 2,19. 6 + 0. 2, 21. 6士0. 2,22. 1 士0. 2,23. 7士0. 2,28. 8士0. 2,29. 1 士0. 2 和 31. 8士0. 22 θ ° 的峰。
[0670] 在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图12所示。图12中 峰的 2 θ 值(和其强度)如下:5. 36 (100)、10. 75 (42)、14. 43 (20)、16. 34 (60)、17. 00 (25)、
18. 83(18) ,19. 24(18) ,19. 66(12)、21· 64(29)、22· 12(41)、23· 73(32)、28· 83(9)、29· 10(9) 和 31. 78(10)。
[0671] 本发明也部分地涉及制备模式B单钠盐的方法。通过将模式A单钠盐(例如,〜 30mg)悬浮在室温下的各种有机溶剂(例如,〜125 μ 1乙腈、乙醇、1_丙醇或2-丙醇)中可 以制备模式B单钠盐。通过将模式B单钠盐作为晶种加到溶液中也可以制备模式B单钠盐。 将化合物IB-L0-2. 3(12. 5g)溶解在〜68°C的DMSO (37. 5ml)中。加入溶解在6. 3ml水中的 1. 04g Na0H、6. 3ml 2-丙醇和 12. 5ml 35.2 : lv/v 2-丙醇 / 水。将在 12. 5ml35. 2 : Iv/ ν 2-丙醇/水中形成浆液的125mg模式B晶种接种溶液,将结晶化浆液在〜68°C下孵育〜 1.5h。在〜7h内加入〜68°C下的175ml 35.2 : lv/v 2-丙醇/水,在不小于7h内将结晶 化浆液冷却到〜0°C。过滤分离出晶体,并通过PXRD分析。然后晶体在〜50°C下真空干燥 (大约3英寸汞柱)。通过PXRD分析干燥的晶体,与干燥前的样品相比,没有表现出变化。 通过离子色谱证实模式B单钠盐的化学计量量。
[0672] 本发明也部分地涉及模式C晶体单钠盐。
[0673] 在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 0士0. 2、 12. 0士0. 2,17. 5士0. 2,18. 8士0. 2 和 22. 7士0. 22 θ ° 的一个或多个峰。在一些这样的实 施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 0士0. 2、12. 0士0. 2、17. 5士0. 2、 18. 8士0. 2和22. 7士0. 22 θ °的三个或更多个峰。
[0674] 在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 0士0. 2、 12. 0士0. 2,17. 5士0. 2,17. 8士0. 2,18. 8士0. 2 和 22. 7士0. 22 θ ° 的一个或多个峰。在一 些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 0士0. 2,12. 0士0. 2、 17. 5士0. 2、17. 8士0. 2、18. 8士0. 2和22. 7士0. 22 θ °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0士0.2、12.0士0.2、 17. 5士0. 2,17. 8士0. 2,18. 8士0. 2 和 22. 7士0. 22 θ ° 的五个或更多个峰。 [0675] 在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图14所示。图14 中峰的 2 θ 值(和其强度)如下:4. 97(100)、12. 03(24)、17. 55(32)、17. 80(77)、18. 79(23) 和 22. 74(33)。
[0676] 本发明也部分地涉及制备模式C单钠盐的方法。模式C单钠盐制备如下。将模式 B单钠盐(IOOmg)溶解在70°C的400 μ 1 DMSO和2ml 12 : lv/v 2-丙醇/H2O中。将模式 B单钠盐晶种加到溶液中,然后在20min内将溶液冷却到环境温度。过滤生成模式C单钠盐 的晶体。
[0677] G3. N- (6- (3_ 叔丁基 _5_ (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐的晶型
[0678] 本发明也部分地涉及N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐的晶型。
[0679] 在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8士0.2、9.6士0.2、 10. 5士0. 2,13. 0士0. 2,14. 6士0. 2,15. 4士0. 2,16. 8士0. 2 禾口 23. 0士0. 22 θ ° 的一个或 多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 8士0. 2、
9. 6士0. 2,10. 5士0. 2,13. 0士0. 2,14. 6士0. 2,15. 4士0. 2,16. 8士0. 2 和 23. 0士0. 22 θ ° 的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐的χ-射线粉末衍射图包括选 自 4. 8 士 0. 2、9. 6 士 0. 2、10. 5 士0. 2、13. 0 士 0. 2、14. 6 士 0. 2、15. 4 士 0. 2、16. 8 士 0. 2 和 23. 0士0.22 θ °的五个或更多个峰。
[0680] 在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8士0.2、9.6士0.2、
10. 5 士 0. 2、13. 0 士 0. 2、14. 6 士 0. 2、15. 4 士 0. 2、16. 8 士 0. 2、22. 7 士 0. 2、23. 0 士 0. 2 和 23. 3士0. 22 θ °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图 包括选自 4. 8士0. 2,9. 6士0. 2,10. 5士0. 2,13. 0士0. 2,14. 6士0. 2,15. 4士0. 2,16. 8士0. 2、 22. 7士0. 2、23. 0士0. 2和23. 3士0. 22Θ °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案 中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4. 8士0. 2,9. 6士0. 2,10. 5士0. 2,13. 0士0. 2、
14. 6士0. 2,15. 4士0. 2,16. 8士0. 2,22. 7士0. 2,23. 0士0. 2 和 23. 3士0. 22 θ ° 的五个或更 多个峰。
[0681] 在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图15所示。图15中 峰的 2 θ 值(和其强度)如下:4· 80 (100)、9· 59 (10) ,10. 51 (13)、12. 98 (11)、14. 56 (8)、
15. 38 (12)、16. 84 (6)、22· 68 (10)、23· 04 (6)和 23. 33 (4)。
[0682] 本发明也部分地涉及制备二钠盐的方法。通过将化合物IB-L0-2. 3 (52. 83mg)悬 浮在IM NaOH水溶液(1. Iml)中(摩尔比化合物:NaOH为1 : 10)来制备二钠盐。将溶 液加热到36°C,固体完全溶解生成透明溶液。将溶液自然冷却到环境温度,盐在24h内结晶 化。可选择地,通过将化合物IB-LO-2. 3(51mg)悬浮在EtOH(Iml)中来制备二钠盐。加入 1. 2ml5 : lv/v Et0H/H20中的Na0H(2. 1摩尔当量)。浓缩反应混合物,加入2ml乙腈以诱 发结晶化。通过离子色谱确定该固体的化学计量量。
[0683] G4. N- (6- (3_ 叔丁基 _5_ (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐的晶型。[0684] 本发明也部分地涉及N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐的晶型。
[0685] 在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0士0.2、9.9士0.2、 11. 3 + 0. 2,13. 3 + 0. 2,16. 9 + 0. 2,18. 1 + 0. 2,19. 1 + 0. 2,20. 0 + 0. 2,21. 1 + 0. 2, 23. 5士0. 2、24. 8士0.2和25. 7士0.22 θ °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案 中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 0士0. 2,9. 9士0. 2,11. 3士0. 2,13. 3士0. 2、 16. 9 士0. 2、18. 1 士0. 2、19. 1 士0. 2、20. 0 士0. 2、21. 1 士 0. 2、23. 5 士 0. 2、24. 8 士0. 2 禾口 25.7 士 0.22Θ。的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉 末衍射图包括选自 5. 0士0. 2,9. 9士0. 2,11. 3士0. 2,13. 3士0. 2,16. 9士0. 2,18. 1 士0. 2、 19. 1 士0. 2,20. 0士0. 2,21. 1 士0. 2,23. 5士0. 2,24. 8士0. 2 和 25. 7士0. 22 θ ° 的五个或更 多个峰。
[0686] 在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0士0.2、9.9士0.2、
11. 3 + 0. 2,13. 3 + 0. 2,16. 9 + 0. 2,18. 1 + 0. 2,19. 1 + 0. 2,20. 0 + 0. 2,21. 1 + 0. 2, 21. 5士0. 2、23. 5士0. 2、24. 8士0. 2 和 25. 7士0. 22 θ ° 的一个或多个峰。在一些这样的 实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0士0.2、9.9士0.2、11.3士0.2、 13. 3 + 0. 2,16. 9 + 0. 2,18. 1 + 0. 2,19. 1 + 0. 2,20. 0 + 0. 2,21. 1 + 0. 2,21. 5 + 0. 2,
23. 5士0. 2、24. 8士0.2和25. 7士0.22 θ °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案 中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5. 0士0. 2,9. 9士0. 2,11. 3士0. 2,13. 3士0. 2、 16. 9 + 0. 2, 18. 1 + 0. 2, 19. 1 + 0. 2,20. 0 + 0. 2,21. 1 + 0. 2,21. 5 + 0. 2,23. 5 + 0. 2,
24. 8士0. 2和25. 7士0. 22 θ °的五个或更多个峰。
[0687] 在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图基本如图17所示。图17中峰的 2 θ 值(和其强度)如下:4. 97 (100),9. 94(7)、11. 33 (15)、13. 28 (7)、16. 91 (5) ,18. 13(7)、 19. 14(4)、20· 00(4)、21· 13(4)、21· 45(4)、23· 54(4)、24· 84(3)和 25. 67(6)。
[0688] 本发明也部分地涉及制备单钾盐的方法。在水性介质中制备单钾盐。将0.366ml IM KOH水溶液加到150. 56mg化合物IB-L0-2. 3(摩尔比1 : 1.2)中。生成的悬浮液在 环境条件下平衡。在第二天,通过溶液介导的过程形成单钾盐。可选择地,通过将化合物 IB-L0-2. 3 (300mg)悬浮在3ml乙腈中来制备单钾盐。加入1. 3mL H2O中的KOH(2. 1摩尔当 量)。加入额外的Iml H2O以溶解所有固体。然后,加入12ml乙腈以诱发结晶化。通过离 子色谱证实盐的化学计量量。
[0689] G5. N- (6- (3_ 叔丁基 _5_ (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐的晶型
[0690] 本发明也部分地涉及N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐的晶型,即下述的模式A和 模式B晶型。
[0691] 本发明部分地涉及模式A晶体单胆碱盐。
[0692] 在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10. 9士0. 2、
12. 1 士 0. 2、13. 4士0. 2、15. 5 士0. 2、17. 0 士0. 2、17. 8 士0. 2、18. 3 士0. 2、19. 5 士0. 2 禾P 21.9 士 0.22Θ。的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉 末衍射图包括选自 10. 9士0. 2,12. 1 士0. 2,13. 4士0. 2,15. 5士0. 2,17. 0士0. 2,17. 8士0. 2、18. 3士0. 2、19. 5士0.2和21. 9士0.22 θ °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案 中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10. 9 士 0. 2、12. 1 士 0. 2、13. 4 士 0. 2、 15. 5士0. 2,17. 0士0. 2,17. 8士0. 2,18. 3士0. 2,19. 5士0. 2 和 21. 9士0. 22 θ ° 的五个或更
多个峰。
[0693] 在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10. 9士0. 2、
12. 1 士 0. 2、13. 0 士 0. 2、13. 4 士 0. 2、13. 6 士 0. 2、15. 5 士 0. 2、17. 0 士 0. 2、17. 8 士 0. 2、 18.3士0.2、19.5士0.2、19.7士0.2和21.9士0.229 °的一个或多个峰。在一些这样的实施 方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10. 9 士 0. 2、12. 1 士 0. 2、13. 0 士 0. 2、
13. 4 + 0. 2,13. 6 + 0. 2,15. 5 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,17. 8 + 0. 2,18. 3 + 0. 2,19. 5 + 0. 2,
19. 7士0.2和21. 9士0.22 θ °的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A 单胆碱盐的Χ-射线粉末衍射图包括选自10. 9士0. 2、12. 1 士0. 2、13. 0士0. 2、13. 4士0. 2、 13. 6 士 0. 2、15. 5 士 0. 2、17. 0 士 0. 2、17. 8 士 0. 2、18. 3 士 0. 2、19. 5 士 0. 2、19. 7 士 0. 2 和 21. 9士0.22 θ °的五个或更多个峰。
[0694] 在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图19所示。 图 19 中峰的 2Θ 值(和其强度)如下:10. 94 (42)、12. 06 (20)、12. 96 (26)、13. 42(64)、 13. 64(27)、15. 51 (18) ,16. 98(78)、17. 81 (26) ,18. 32(100)、19. 49(48)、19. 70 (33)和 21. 91(22)。
[0695] 本发明也部分地涉及制备模式A单胆碱盐的方法。在四氢呋喃(THF)和甲醇的溶 剂混合物中进行制备。将化合物IB-L0-2. 3 (56. 79mg)溶解在60°C的THF中,加入40. Olmg 氢氧化胆碱溶液(45wt%,甲醇中),使得摩尔比为1 : 1.2。经自然冷却到环境温度形成晶 体。
[0696] 本发明也部分地涉及模式B晶体单胆碱盐。
[0697] 在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8. 0士0. 2、 9. 4 士 0. 2、11. 0 士 0. 2、13. 0 士 0. 2、13. 7 士 0. 2、15. 9 士 0. 2、17. 0 士 0. 2、18. 3 士 0. 2、 18. 9士0. 2、19. 8士0. 2和22. 1 士0. 22Θ °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模 式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8. 0士0. 2、9. 4士0. 2、11. 0士0. 2、13. 0士0. 2、 13. 7士0. 2,15. 9士0. 2,17. 0士0. 2,18. 3士0. 2,18. 9士0. 2,19. 8士0. 2 和 22. 1 士0. 22 θ ° 的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图 包括选自 8. 0士0. 2,9. 4士0. 2,11. 0士0. 2,13. 0士0. 2,13. 7士0. 2,15. 9士0. 2,17. 0士0. 2、 18. 3士0. 2,18. 9士0. 2,19. 8士0. 2 和 22. 1 士0. 22 θ ° 的五个或更多个峰。
[0698] 在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8. 0士0. 2、9. 4 士 0. 2、11. 0 士 0. 2、13. 0 士 0. 2、13. 3 士 0. 2、13. 7 士 0. 2、15. 9 士 0. 2、17. 0 士 0. 2、 17. 4 士 0. 2、18. 3 士 0. 2、18. 9 士 0. 2、19. 8 士 0. 2、21. 8 士 0. 2 和 22. 1 士 0. 22 θ ° 的一个 或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选 自 8. 0 士 0. 2、9. 4士 0. 2、11. 0 士 0. 2、13. 0 士 0. 2、13. 3 士 0. 2、13. 7 士 0. 2、15. 9 士 0. 2、 17. 0士0. 2,17. 4士0. 2,18. 3士0. 2,18. 9士0. 2,19. 8士0. 2,21. 8士0. 2 和 22. 1 士0. 22 θ ° 的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图 包括选自 8. 0士0. 2,9. 4士0. 2,11. 0士0. 2,13. 0士0. 2,13. 3士0. 2,13. 7士0. 2,15. 9士0. 2、 17. 0士0. 2,17. 4士0. 2,18. 3士0. 2,18. 9士0. 2,19. 8士0. 2,21. 8士0. 2 和 22. 1 士0. 22 θ °的五个或更多个峰。
[0699] 在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图21所示。图21 中峰的 2 θ 值(和其强度)如下-J. 96 (41)、9· 38 (34)、10. 96 (24)、12. 98 (76)、13. 34 (33)、 13. 72(37) ,15. 90(100) ,17. 03 (60) ,17. 42 (37) ,18. 30 (31) ,18. 85(93) ,19. 82(90),
21.76(38)和 22. 06(46)。
[0700] 本发明也部分地涉及制备模式B单胆碱盐的方法。通过在乙酸乙酯中使非晶胆碱 盐悬浮7天进行制备。
[0701 ] G6. N- (6- (3-叔丁基 _5_ (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2Η)-基)_2_ 甲氧基苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐的晶型
[0702] 本发明也部分地涉及N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧 啶-1(2Η)_基)-2_甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐的晶型。
[0703] 在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6 士 0.2、 11. 0士0. 2,12. 9士0. 2,17. 0士0. 2,17. 5士0. 2,18. 9士0. 2,19. 8士0. 2 和 21. 9士0. 22 θ ° 的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二胆碱盐的χ-射线粉末衍射图包括选 自 8. 6士0. 2、11. 0士0. 2、12. 9士0. 2、17. 0士0. 2、17. 5士0. 2、18. 9士0. 2、19. 8士0. 2 和 21.9 士 0.22Θ。的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉 末衍射图包括选自 8. 6士0. 2、11. 0士0. 2、12. 9士0. 2、17. 0士0. 2、17. 5士0. 2、18. 9士0. 2、 19. 8士0. 2和21. 9士0. 22 θ °的五个或更多个峰。
[0704] 在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6 士 0.2、 11. 0 士 0. 2、12. 9 士0. 2、17. 0 士0. 2、17. 5 士0. 2、18. 9 士0. 2、19. 8 士0. 2、21. 9 士0. 2 和
22. 1 士0.22 θ °的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末 衍射图包括选自 8. 6士0. 2,11. 0士0. 2,12. 9士0. 2,17. 0士0. 2,17. 5士0. 2,18. 9士0. 2、 19.8士0.2、21.9士0.2和22.1士0.220°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案 中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8. 6士0. 2、11. 0士0. 2、12. 9士0. 2、17. 0士0. 2、 17. 5士0. 2,18. 9士0. 2,19. 8士0. 2,21. 9士0. 2 和 22. 1 士0. 22 θ ° 的五个或更多个峰。
[0705] 在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图23所示。图23中 峰的 2 θ 值(和其强度)如下:8. 62 (28)、10. 98 (29)、12. 93 (50)、15. 88 (100)、17. 03 (42)、 17. 47 (29)、18. 88 (66)、19. 82 (57) ,21. 89 (42)、2· 07 (41)。
[0706] 本发明也部分地涉及制备二胆碱盐的方法。通过将化合物IB-L0-2. 3 (200mg)悬 浮在0.75ml MeOH中进行制备。加入MeOH中的氢氧化胆碱(210ml,45wt %,2. 10摩尔当 量)。浓缩反应混合物,加入4ml乙腈和6ml乙酸异丙酯。然后将痕量的化合物IB-L0-2. 3 单钾盐晶种(如上所述)接种到反应混合物中。反应混合物不久后开始结晶化。通过溶液 1H NMR确定盐的化学计量量。
[0707] H.组合物
[0708] 本发明也部分地涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐(包括上面部分G 中所述的晶体化合物和盐)的组合物。在一些实施方案中,所述组合物含有上面部分G中 所述的一种或多种基本上相纯的晶型(化合物/盐/溶剂化物/水合物)。所述组合物可 以是药物组合物。
[0709] 在一些实施方案中,组合物还含有一种或多种额外治疗剂。所述治疗剂可以但不必须是额外的HCV抑制剂。
[0710] 优选的组合物取决于给予方法,通常含有一种或多种常规的药物可接受的载体、 佐剂和/或运载体(统称为“赋型剂”)。药物配方一般在例如Hoover,J.,Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co. ,1975)禾口 Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms 禾口 Drug Delivery Systems (Lippincott ffilliams&ffilkins, 2005)中有讨 论。
[0711] 口服给予的固体剂型包括例如胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中, 化合物或盐通常与一种或多种赋型剂组合。如果通过口服给予,则化合物或盐可以与例如 乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、 磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、洋槐树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合, 然后压片或封装,以方便给予。这种胶囊或片剂可以含有控制释放的配方,例如,可以以化 合物或盐在羟基丙基甲基纤维素中的分散体提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可 以含有缓冲剂,如柠檬酸钠、碳酸或碳酸氢镁或钙。另外,片剂和丸剂还可以具有肠溶包衣。
[0712] 口服给予的液剂剂型包括例如药物可接受的乳液(包括水包油型和油包水乳 液)、溶液(包括水和非水溶液)、悬浮液(包括水和非水悬浮液)、糖浆和含有本领域中常 用的惰性稀释剂(例如,水)的西也剂。这种组合物还可以含有例如润湿剂、乳化剂、悬浮 齐U、调味剂(例如,增甜剂)和/或芳香剂。
[0713] 胃肠外给予包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射和输液。可注射的制 剂(例如,无菌可注射的水或油悬浮液)可以使用适合的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂根据 已知技术配制。可接受的运载体和溶剂包括例如水、1,3_ 丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠 溶液、刺激性少的非挥发性油(例如,合成的单-或二甘油酯)、脂肪酸(例如,油酸)、二甲 基乙酰胺、表面活性剂(例如,离子和非离子型洗涤剂)和/或聚乙二醇。
[0714] 胃肠外给予给予制剂可以例如用具有口服给予制剂中使用的一种或多种赋型剂 的无菌粉末或颗粒制备。本发明的化合物或盐可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、 棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。如有必要,可以用适合的酸、碱 或缓冲剂调节PH值。
[0715] 直肠给予的栓剂可以例如通过将本发明的化合物或盐与在普通温度下是固体但 在直肠温度下是液体并因此在直肠中融化而释放药物的适合无刺激赋型剂混合来制备。适 合的赋型剂包括例如可可脂、合成的甘油单、二或三酸脂、脂肪酸和/或聚乙二醇。
[0716] 局部给予包括透皮给予的使用,如贴剂或离子电渗装置。
[0717] 还可以使用药物领域中已知的其他赋型剂和给予模式。
[0718] 化合物或盐的优选的总日剂量(单或分次给予)通常约0.001〜约100mg/kg,更 优选约0. 001〜约30mg/kg,再更优选约0. 01〜约10mg/kg(即,mg化合物或盐/kg体重)。 剂量单位组合物可以含有这种量或其次倍量以构成日剂量。在许多情况下,化合物或盐的 给予会反复多次。如果需要,多剂量/天通常可以用来增加日总剂量。
[0719]影响优选的剂量方案的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病情;病 理病情的严重程度;给予路线;药理考虑,如使用的特定化合物或盐的活性、功效、药代动 力学和毒理学;是否利用药物输送系统;和化合物或盐是否作为药物组合的一部分进行给 予。因此,实际使用的剂量方案可以有很大的不同,因此,可以从上述优选的剂量方案中选择。
[0720] I.试剂盒
[0721] 本发明也部分地涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐的试剂盒。所述试剂盒可以任选地含有一种或多种额外治疗剂和/或例如使用所述试剂盒的指示。
[0722] J.使用方法
[0723] 本发明也部分地涉及抑制RNA病毒复制的方法。所述方法包括将所述病毒暴露于 一种或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中,体外抑制RNA病毒的复制。在其 他实施方案中,体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是单 链的正义RNA病毒。在一些这样的实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是源于Flaviviridae 家族的病毒。在一些这样的实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是HCV。
[0724] 本发明也部分地涉及抑制HCV RNA聚合酶的方法。所述方法包括将所述聚合酶暴 露于一种或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中,体外抑制HCV RNA聚合酶 活性。在其他实施方案中,体内抑制HCV RNA聚合酶活性。
[0725] 术语“抑制”指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如,如 果与病毒暴露于化合物/盐之前的RNA病毒复制水平相比,本发明的化合物/盐降低RNA 病毒复制水平至少约10%,那么所述化合物/盐抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中,化 合物/盐可以抑制RNA病毒复制至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少 约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。
[0726] 本发明也部分地涉及治疗可以通过抑制HCV RNA聚合酶而治疗的疾病的方法。因 此,本发明也部分地涉及在需要这种治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括给 予所述动物一种或多种本发明的化合物和/或盐,以及任选地一种或多种额外治疗剂。在 一些实施方案中,将治疗有效量的化合物和/或盐给予至动物。“治疗”是指正在接受治疗 的疾病被缓解、抑制、消除、预防、减少风险和/或延迟发病。本申请人具体使用术语“治疗” 包括将本发明的化合物和/或盐给予至作为器官移植候选者的HCV-阴性患者。所述治疗 方法特别适合于人类,但也可用于其他动物,特别是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量” 是指实现治疗靶向病症目标的量。
[0727] 在一些实施方案中,所述方法包括组合治疗,其中本发明的化合物和/或盐与第 二种(或者甚至第三种、第四种等)化合物,例如用于治疗丙型肝炎的另一种治疗剂(例 如,干扰素或干扰素/利巴韦林组合,或HCV抑制剂,例如,HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶 抑制剂)共同给予。本发明的化合物和/或盐还可与用于治疗丙型肝炎的治疗剂之外的治 疗剂(例如,抗-HIV剂)共同给予。在这些共同给予实施方案中,本发明的化合物和/或 盐和第二种等治疗剂可以以基本上同时的方式给予(例如,在约5分钟内)、以相继方式给 予或二者兼有。预期这种组合治疗可以包括在给予另一种治疗之间给予一种治疗剂多次。 每种药剂给予之间的时间可以为几秒钟(或更少)至几个小时或几天,并且取决于例如每 种组合物和活性成分的性能(例如,效价、溶解性、生物利用度、半衰期和动力学),以及患 者的病情。本发明的化合物和/或盐和第二种等治疗剂还可以在一个制剂中给予。
[0728] 本发明也部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选的一种或多种 额外治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中,所述药物与一种或多种额外治疗剂 共同给予。[0729] 在一些实施方案中,所述药物用于抑制RNA病毒的复制。
[0730] 在一些实施方案中,所述药物用于治疗丙型肝炎。
[0731] 本发明也部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选地一种或多种额外治疗剂用作药物的用途。在一些实施方案中,所述药物用于抑制RNA病毒的复制。在 其他实施方案中,所述药物用于治疗丙型肝炎。
[0732] K.中间体化合物
[0733] 本发明也部分地涉及结构上相应于式II并可用于制备式I的化合物(和其盐) (尽管一些中间体象式I的化合物那样还可以用作HCV抑制剂,且本领域技术人员通过利用 例如下述方法可以确定式II的化合物的能力)的中间体:
[0734]
[0735] 在式II中:
[0736]--,R1、R2、R3、R4和R5如上面对式I的化合物的描述;和
[0737] X2是卤素。
[0738] --、R1、R2、R3、R4和R5的上述各实施方案(及其组合)适用于式II的化合物。 关于X2,在一些实施方案中,X2选自氯、溴和碘。在其他实施方案中,X2选自氯和溴。在其 他实施方案中,X2选自氯和碘。在其他实施方案中,X2选自碘和溴。在其他实施方案中,X2 是氟。在其他实施方案中,X2是氯。在其他实施方案中,X2是溴。在其他实施方案中,X2是 碘。
[0739] U^HAR5和X2的上述各实施方案可以组合而形成式II的化合物的各 实施方案,并且这样形成的式II的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式II的 化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
[0740] 在一些实施方案中,式II的化合物结构上相应于式IIA :
[0741]
[0742] 在其他实施方案中,式II的化合物结构上相应于式IIB :
[0743]
(IIB) 。
[0744] 在式II的化合物的一些实施方案中:
[0745] R1选自氢、甲基和氮保护基;
[0746] R2选自氢和卤素;
[0747] R3选自氢和卤素;
[0748] R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0749] (a) C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的 最多三个取代基取代,和
[0750] (b) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨 基的一个或两个取代基取代;
[0751] R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;和
[0752] X2选自氯、溴和碘。
[0753] 在式II的化合物的一些实施方案中:
[0754] ^=是碳_碳双键;
[0755] R1 是氢;
[0756] R2选自氢和卤素;
[0757] R3 是氢;
[0758] R4 是叔丁基;
[0759] R5选自氢、羟基和甲氧基;和
[0760] X2选自溴和碘。
[0761] 在式II的化合物的一些实施方案中:
[0762] R1选自氢和甲基;
[0763] R2选自氢和甲基;
[0764] R3选自氢和甲基;
[0765] R4 是叔丁基;
[0766] R5选自羟基和甲氧基;和
[0767] X2选自氯、溴和碘。
[0768] 在式II的化合物的一些实施方案中:
[0769] ^L=是碳_碳双键;
[0770] R1 是氢;
[0771] R2 是氢;
[0772] R3 是氢;
[0773] R4 是叔丁基;[0774] R5选自羟基和甲氧基;和
[0775] X2选自氯、溴和碘。
[0776] 在一些实施方案中,式II的化合物选自
[0777]
[0778] 以下讨论内容提供了用于制备中间体式II的化合物(和其盐)的指示。
[0779] L.起始化合物
[0780] 本发明也部分地涉及结构上相应于式III并可用于制备式II和I的化合物(和 其盐)的起始化合物:
[0781]
[0782] 在式III中,U1、!?2和R3如上面对式I和II的化合物的描述。U1、!?2和 R3的上述各实施方案(及其组合)适用于式III的化合物。I、!?1、!?2和R3的上述各实施 方案可以组合而形成式III的化合物的各实施方案,并且这样形成的式III的化合物的所 有实施方案均在本发明的范围内。式III化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
[0783] 在式III的化合物的一些实施方案中:
[0784] R1选自氢、甲基和氮保护基;
[0785] R2选自氢和卤素;和
[0786] R3选自氢和卤素。
[0787] 在式III的化合物的一些实施方案中:
[0788] ^是碳-碳双键;
[0789] R1选自氢;
[0790] R2选自氢和卤素;和
[0791] R3选自氢。
[0792] 在式III的化合物的一些实施方案中:
[0793] R1选自氢和甲基;
[0794] R2选自氢和甲基;和[0795] R3选自氢和甲基。
[0796] 在一些实施方案中,式III的化合物是尿嘧啶。
[0797] 本发明也部分地涉及结构上相应于式IV并可用于制备式II和I的化合物(和其 盐)的起始化合物:
[0798]
[0799] 在式IV中:
[0800] R4, R5和X2如上面对式I和II的化合物的描述;和
[0801] X1是卤素。
[0802] R4、R5和X2的上述各实施方案(及其组合)适用于式IV的化合物。关于X1,在一 些实施方案中,X1选自氯、溴和碘。在其他实施方案中,X1选自氯和溴。在其他实施方案中, X1选自氯和碘。在其他实施方案中,X1选自碘和溴。在其他实施方案中,X1是氟。在其他 实施方案中,X1是氯。在其他实施方案中,X1是溴。在其他实施方案中,X1是碘。关于X1和 X2,在一些实施方案中,X1和X2相同。
[0803] R4、R5、Xi和X2的上述各实施方案可以组合而形成式IV的化合物的各实施方案,并 且这样形成的式IV的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式IV的化合物(和其 盐)的一些示例性实施方案如下所示。
[0804] 在式IV的化合物的一些实施方案中:
[0805] R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
[0806] (a) C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的 最多三个取代基取代,和
[0807] (b) C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨 基的一个或两个取代基取代;
[0808] R5选自氢、羟基和烷氧基;
[0809] X1选自氯、溴和碘;和
[0810] X2选自氯、溴和碘。
[0811] 在式IV的化合物的一些实施方案中:
[0812] R4选自叔丁基;
[0813] R5选自氢、羟基和甲氧基;
[0814] X1选自溴和碘;和
[0815] X2选自溴和碘。
[0816] 在式IV的化合物的一些实施方案中:
[0817] R4选自叔丁基;
[0818] R5选自羟基和甲氧基;
[0819] X1选自氯、溴和碘;和
[0820] X2选自氯、溴和碘。[0821] 在式IV的化合物的一些实施方案中:
[0822] R4 是叔丁基;
[0823] R5选自羟基和甲氧基;
[0824] X1选自氯、溴和碘;和
[0825] X2选自氯、溴和碘。
[0826] 在一些实施方案中,式IV的化合物选自
[0827]
[0828] 以下讨论内容提供用于制备式IV的起始化合物(和其盐)的指示。
[0829] L.制备方法
[0830] 本发明也部分地涉及制备式II化合物的方法。所述方法包括在⑴铜⑴盐催 化剂和(ii)含氮杂芳基配体的存在下,使式III的化合物与式IV的化合物反应:
[0831]
[0832] 在上述方案中,R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如上文所述。
[0833] 本申请人已经发现,所述方法一般使得尿嘧啶衍生物化合物III的m氢被取代, 从而得到中间体化合物II。当中间体化合物II中的X2是氯、溴或碘时,化合物II适于后 续反应(例如,与适宜的硼酸或硼酸酯发生Suzuki偶联)以提供式I的化合物。换句话说, 当中间体化合物II中的X2是氯、溴或碘时,上述方法也适于制备式I的化合物。
[0834] 在一些实施方案中,化合物III是尿嘧啶,化合物IV结构上相应于选自化合物 IV-I, IV-Br和IV-Cl的化合物,化合物IV-I和IV-Br通常产生比化合物IV-Cl更好的产 率。
[0835] 适合的Cu(I)催化剂包括例如Cul、CuBr、CuCl、Cu2O和CH3C(O) OCu。在一些实施 方案中,催化剂选自CuI和CuBr。在一些这样的实施方案中,催化剂是Cul。在另一些这样 的实施方案中,催化剂是CuBr。
[0836] 在一些实施方案中,所述方法在碱的存在下进行。在一些这样的实施方案中,碱是 无机碱。适合的无机碱包括例如钾、钠和铯盐(例如,K2C03、K3PO4、Cs2CO3、Na2CO3)。在一些 实施方案中,碱选自钾盐和铯盐。在一些这样的实施方案中,盐选自K3PO4和&20)3。在一些实施方案中,碱包括钾盐。在一些这样的实施方案中,钾盐是K2co3。在另一些这样的实 施方案中,钾盐是κ3Ρ04。在一些实施方案中,碱包括铯盐。在一些这样的实施方案中,铯盐
是CS2CO3。
[0837] 通常,所述方法在溶剂的存在下进行。适合的溶剂包括例如二甲亚砜(DMSO)、二甲 基甲酰胺(DMF)和乙腈(MeCN)。在一些实施方案中,溶剂是DMS0。
[0838] 通常,所述方法在约40〜约130°C的温度下进行。
[0839] 在一些实施方案中,含氮杂芳基配体包括8-羟基喹啉。在其他实施方案中,所述 配体包括2-(2-吡啶基)_苯并咪唑。在其他实施方案中,所述配体包括结构上相应于式V 的吡啶酰胺化合物:
[0840]
[0841] 在式V中,R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、C1^4-全氟烷基、C1^4-烷氧 基、Cy-卤代烷基、氯或氰基。在一些实施方案中,R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选 自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯和氰基。在一些实施方案中,式V的配体包括N-(4-氰基 苯基)吡啶酰胺。在其他实施方案中,式V的配体包括N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺。
[0842] 在一些实施方案中,所述方法包括(a)制备式IV的化合物;和(b)在(i)铜(I) 盐催化剂和(ii)含氮杂芳基配体的存在下,任选地在无机碱的存在下,使式III的化合物 与式IV的化合物反应。
[0843] 通过例如使2-叔丁基苯酚转换成2-叔丁基-4,6- 二碘苯酚(例如,通过使其与 NaI和NaOCl反应),然后使2-叔丁基-4,6- 二碘苯酚转换成1_叔丁基_3,5- 二碘-2-甲 氧基苯(例如,通过在碱(例如,NaOH)的存在下用CH3I处理),可以制备式IV-I的化合物。
[0844]
[0845] 通过例如使2-叔丁基苯酚转换成2,4- 二溴-6-叔丁基苯酚(例如,通过使其与 1,3- 二溴-5,5- 二甲基咪唑烷-2,4- 二酮反应),然后使2,4- 二溴-6-叔丁基苯酚转换成 1,5- 二溴-3-叔丁基-2-甲氧基苯(例如,通过在KOtBu的存在下用CH3I处理),可以制 备式IV-Br的化合物。
[0846] 关于制备式I和II化合物(和其盐)的其他信息在以下的一般讨论和/或具体 合成例中提供。在以下讨论中,除非另有说明、R1、R2、R3、R4、R5、L、Ra、Rb、Rc、Rd、R6、Re、RF、 RG> RH、R1、RJ> RK、X1和X2具有如上所述的含义。
[0847]方案 1
[0848]
[0849] 化合物(1-1),其中R7是例如氢或-CO2Me和R8是例如氢或叔丁基,可以在约0〜 约35°C的温度下用在溶剂例如乙酸或水中的硝酸处理约1〜约5h,以提供化合物(1-2)。 然后,可以使用本领域技术人员已知的条件还原化合物(1-2),以提供相应的苯胺(1-3)。 还原的典型条件包括在催化剂例如炭载钯或钼的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、 乙醇或己烷中,在或接近环境温度下,使用约1〜约5大气压的氢约1〜约12h。取决于存 在的官能团,可选的还原过程可能是更适宜的,例如,在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在 下,在含有例如甲醇、水和/或四氢呋喃的溶剂混合物中回流温度下使用铁粉约1〜约12h。 另一组还原条件包括在例如水和四氢呋喃的溶剂混合物中使用硼氢化钠。另一组还原条件 包括在盐酸的存在下,在例如水和甲醇或其混合物的溶剂中使用氯化亚锡(II)。 [0850] 化合物(1-2)在还原之前可以被修饰。例如,在或接近环境温度下,在甲醇和水混 合物中,用碘单氯化物处理其中R7是氢的化合物(1-2)约8〜约24h,提供化合物(1-4),其 中X1是碘。可选择地,在或接近环境温度下,可以用在溶剂例如乙酸中的三溴化吡啶鐺处理 化合物(1-2)约2〜约16h,以提供化合物(1-4),其中X1是溴。可以在化合物(1-4)的苯 酚部分引入修饰。例如,可以在碱例如丙酮中的碳酸钾、二甲基甲酰胺中的氢化钠或四氢呋 喃中的叔丁醇钾的存在下,在约0〜约35°C的温度下,用烷基卤化物(例如,碘甲烷)、硫酸 烷基酯(例如,硫酸甲酯)、烯基卤化物(例如,烯丙基溴)、炔基卤化物(例如,炔丙基溴) 使苯酚烷基化约1〜约24h,以提供化合物(1-5),其中R9例如是烷基、烯基或炔基。可选 择地,通过在密封管中,在或接近室温下,使用在溶剂例如甲醇或叔丁基甲基醚或其混合物 中的试剂如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷约8〜约24h,可以实现烷基化。然后,可以使用 上述铁粉或氯化亚锡(II)条件将化合物(1-5)还原成化合物(1-6)。可选的还原过程是利 用在溶剂如甲醇中的催化剂如5%的硫化碳载钼在大约1大气压下氢化。通过在约50〜 约65°C的温度下,用在溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中的二碳酸二叔丁酯处理约1〜约8h, 可以实现例如用氨基甲酸叔丁酯保护生成的苯胺化合物(1-6),以提供化合物(1-7)。
[0851] 修饰也可以在化合物(1-2)的苯酚部分发生。本领域技术人员可以使用例如上述 条件烷基化苯酚化合物(1-2),以得到化合物(1-8)。使用例如上述适宜的还原条件中的一 个或多个将化合物(1-8)转化成化合物(1-9)。
[0852] 化合物(1-2)中的苯酚基团的另一种修饰是磺酰化,以提供化合物(1-8),其中R9 是烷基磺酰基、碳环基磺酰基或商代烷基磺酰基。这种化合物可以通过在碱例如三乙胺、 二异丙基乙基胺或吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,使化合物 (1-2)暴露于磺酰氯例如甲烷磺酰氯、环己烷磺酰氯、苯磺酰氯或3-氯丙烷磺酰氯约1〜 约24h来制备。然后,本领域技术人员可以使用适宜的还原条件将化合物(1-8)转化成化 合物(1-9)。
[0853]方案 2
[0854]
[0855] 可以通过使用Curtius重排来制备苯胺(2-4)。为此,可以用催化量的二甲基甲 酰胺在回流的亚硫酰氯中处理其中R4不是氨基的化合物(2-1)约1〜约4h,以得到酰氯 (2-2)。在溶剂例如氯仿或甲苯中在回流温度下用亚硫酰氯处理也提供化合物(2-2)。化 合物(2-2)可以在溶剂例如丙酮中与叠氮化钠的水溶液反应约1〜约8h,以提供酰基叠氮 (2-3)。然后,化合物(2-3)可以在回流的溶剂如二噁烷或甲苯中发生Curtius重排。用水 性酸如稀盐酸在溶剂如二甲氧基乙烷中使中间体异氰酸酯水解,以提供化合物(2-4)。
[0856]方案 3
[0857]
[0858] 化合物(3-1),其中Rltl例如是氢、溴、碘或-CO2Me,可以在或接近环境温度下,在溶 剂例如甲苯中,用丙烯酸处理,并加热回流约15〜约48h,以提供化合物(3-2)。当使用丙 烯酸时,生成化合物(3-3)。可以在溶剂例如乙酸中,在约100〜约120°C下,用脲处理化合 物(3-2)或(3-3)约2〜约48h,以提供化合物(3_4)。
[0859]方案 4
[0860]
[0861] 在约-40〜约_15°C的温度下,在惰性气氛中,可以用溶解在溶剂例如二甲基甲酰 胺或二甲基乙酰胺中的化合物(3-1)通过加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯溶液 (根据 Santana,L.等人,J. HeterocyclicChem. 1999,36,293-295.制备),然后升到环境温 度保持约30min到约4h,来制备化合物(4_2)。在水和乙醇的混合物中,在约90〜约110°C 的温度下,用酸例如硫酸处理化合物(4-2)约1〜约8h,以提供化合物(4-3)。可选择地, 化合物(4-2)可以在Ueno,Y.等人,J. Org. Chem. 70 =7925-7935(2005)所述的碱性条件下 环化成尿嘧啶(4-3)。
[0862]方案 5
[0863]
[0864] 用亲电子卤化物源例如碘单氯化物处理其中R4不是氨基的苯酚(20-1),以提供二 卤化的化合物(20-2),其中X1和X2独立地是溴或碘。通过烷基化剂例如硫酸甲酯在回流的 丙酮中与碱例如碳酸钾的反应,化合物(20-2)转化成化合物(20-3)。可选择地,在碱例如 叔丁醇钾的存在下,在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中,碘甲烷也提供化合物(20-3)。 在另一种选择中,可以在溶剂例如叔丁基甲基醚中,用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷使化合 物(20-2)甲基化。在二甲亚砜中,在约40°C〜约100°C下,化合物(20-3)可以与尿嘧啶配 体(20-4)、碘化亚铜(I)和磷酸钾反应以提供化合物(20-5)。
[0865] 例如,当化合物(20-3)中R4是叔丁基、X1是碘和X2是碘或溴时,化合物(20_3) 可以在CuI和K2PO4的存在下在DMSO中与尿嘧啶和化合物(20-4) —起于约60°C下搅拌约 15〜约24h,以提供化合物(20-5)。制备(20-5)用的配体(20_4)的其他选择是8-羟基喹 啉和2-(2-吡啶基)_苯并咪唑。
[0866]方案 6[0867]
(25-3) (25-4)
[0868] 在溶剂例如乙酸中,在或接近环境温度下,通过用例如三溴化吡啶鐺处理约1〜 约8h,使化合物(25-1)溴化,以得到化合物(25-2)。通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中,在 初始是环境温度、然后升高到约50〜约65°C的温度下,暴露于亚硝酸叔丁酯而去除化合 物(25-2)的氨基,以得到化合物(25-3)。在环境温度下,加入额外份量的亚硝酸叔丁酯, 然后加热,直到转化完成。通过例如用铁和氯化铵处理,化合物(25-3)可以还原成化合物 (25-4)。
[0869]方案 7
[0870]
[0871 ] 化合物(26-1),其中每个Z独立地是N或CH,可以转化成Suzuki反应中使用的硼 酸酯。例如,通过在吡啶中,在大约环境温度下,用甲烷磺酰氯处理约1〜约8h,式(26-1) 的化合物可以转化成化合物(26-2),其中R14是氢或甲烷磺酰基(当使用过量的甲烷磺酰 氯时)。
[0872] 在催化剂例如三(二苄叉丙酮)二钯(0)、配体例如三叔丁基膦和碱如三乙胺的 存在下,在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或甲苯中,在环境到约130°C的温度下,通过用频哪 醇-硼烷处理,化合物(26-2)可以转化成式(26-3)的化合物。
[0873] 可选择地,在催化剂例如Combiphos® Pd6、二氯[1,ι ‘-双(二苯基膦基) 二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体例如2-二环己基膦基-2', 4',6'-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在约60〜约130°C的温度下,化合物(26-2)可以与双 (频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(26-3)。
[0874] 在饱和的水性碳酸氢钠的存在下,在丙酮和水的混合物中,通过用初始约0°C的氯 甲酸苄丁酯处理,化合物(26-3)可以转化成受保护的化合物(26-4)。然后,可以升到环境 温度,并在该温度下保持约12〜约24h。然后,使用上述反应条件,化合物(26-4)可以转化 成硼酸频哪醇酯(26-5)。
[0875]方案 9
[0876]
[0877] 化合物(26-5),其中每个Z独立地是N或CH,可以在Suzuki反应条件下与化合物 (1-7)偶联,以提供化合物(27-3)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如三(二苄叉丙酮) 钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1'-双(二苯 基膦基)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加成物;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳 酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40〜约130°C的温度下加 热的混合物。
[0878] 化合物(27-3)可以在三步过程中转化成化合物(27-4)。第一步包括在溶剂例如 二氯甲烷或二噁烷中的盐酸中,在室温下,用酸例如三氟乙酸处理约1〜约24h,去除叔丁 氧基羰基保护基。然后,可以按方案3引入二氢嘧啶二酮。
[0879] 化合物(27-5)可以在两步过程中从化合物(27-4)得到。首先,在还原性条件下 从萘基胺去除保护基。通常,在催化剂例如10%炭载钯的存在下,在溶剂例如乙酸乙酯中, 在或接近环境温度下,氢化(〜1大气压)约8〜约24h。其次,在碱如三乙胺的存在下,在 溶剂(例如,二氯甲烷)中,在室温下,通过用甲烷磺酰氯处理约20min至约4h,可以使萘基
胺磺酰化。[0880]方案 10
[0881]
[0882] 化合物(28-1),其中每个Z独立地是N或CH,R15例如是氢、-NHSO2Me、-N(SO2Me)2 或甲氧基,可以在Suzuki反应条件下与化合物(1-7)偶联,以提供化合物(28-2)。这种条 件包括例如使用钯催化剂,例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯 (II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加成 物;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、 水或四氢呋喃,或其在约40〜约130°C的温度下加热的混合物。反应通常在加热前用惰性 气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行约1〜约24h。
[0883] 化合物(28-2)可以在三步过程中转化成化合物(28-3)。第一步包括在溶剂例如 二氯甲烷或二噁烷中的盐酸中,在室温下,用酸例如三氟乙酸处理约1〜约24h,去除叔丁 氧基羰基保护基。然后,可以按方案4引入尿嘧啶。
[0884]方案 11
[0885]
[0886] 化合物(28-1),其中每个Z独立地是N或CH,R15例如是氢、-NHSO2Me、-N(SO2Me)2 或甲氧基,可以在Suzuki反应条件下与式(29-2)的化合物偶联,其中X1例如是溴或碘,以 提供式(28-3)的化合物。这种条件包括例如使用钯催化剂例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、 醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、二氯[1,1'-双(二苯基膦基) 二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加成物或双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷;碱,例如 碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋 喃,或其在约40〜约130°C的温度下加热的混合物。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行约1〜约24h。
[0887]方案 12
[0888]
[0889] 在催化剂例如Combiphos® Pd6、二氯[i,i'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯 (II) 二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体如2-二环己基膦基-2' ,4' ,6'-三异 丙基联苯(XPhos)和碱如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲 酰胺或二甲亚砜中,在60-130°C的温度下,化合物(30-1),其中X1是溴或碘,η是1或2,Z 是CH或N,可以与双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(30-2)。反应通常在加热前用惰 性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行1〜24h。化 合物(30-3)可以利用方案11中所述的条件与化合物(30-2)反应,以得到化合物(30-4)。
[0890] 在溶剂例如四氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合物中,在环境温度到约100°C下,用甲 烷磺酰基酰胼处理化合物(30-4)8〜48h,提供化合物(30-5)。
[0891]方案 13
[0892]
[0893] 可以在催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下,在加热到约50〜约130°C的溶剂例如甲苯或二噁烷中,用六甲基二锡或六丁基二锡处理化合物(31-1),以提供 化合物(31-2)。可以在催化剂例如三(二苄叉丙酮)钯(O)和配体如三(2-呋喃基)膦的 存在下,在加热到约40〜约130°C的溶剂例如甲苯、二噁烷或四氢呋喃中,用化合物(31-3) 处理化合物(31-2),以得到化合物(31-4)。
[0894]方案 14
[0895]
[0896] 在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约 8〜约36h,使二硝基苯胺(34-1)磺酰化,以得到化合物(34-2)。在温和酸例如氯化铵或稀 盐酸的存在下,在例如甲醇、水和四氢呋喃的溶剂混合物中在回流温度下使用铁粉约1〜 约12h,化合物(34-2)可以转化成化合物(34-3)。
[0897]方案 15
[0898]
[0899] 化合物(35-1)可以在暴露于空气的木炭的存在下,在从约90加热到约110°C的溶 剂例如甲苯中,与化合物(35-2)反应约24〜约72h,其中Z1是0、S或NH,R16是氢、-NHSO2Me 或NO2,以得到化合物(35-3)。
[0900]方案 16
[0901]
[0902] 在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、水和四氢呋喃或 其混合物中,在约60〜约90°C的温度下,使用铁粉约30min至约12h,化合物(36_1),其中Z2是O或S,可以被还原成化合物(36-2)。在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中, 在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8〜约36h,可以使化合物(39-2)磺酰化。
[0903]方案 17
[0904]
[0905] 在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约 8〜约36h,可以使化合物(37-1)磺酰化,以得到化合物(37-2)。在碱例如碳酸钾的存在 下,在加热到约90〜约110°C的溶剂例如二甲基甲酰胺中,化合物(37-2)可以与(4-甲 氧基苯基)甲烷硫醇反应约8〜约24h,以得到化合物(37-3)。在温和酸例如氯化铵或稀 盐酸的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、水和四氢呋喃或其混合物中,在约60〜约90°C的温 度下,使用铁粉约30min至约12h,化合物(37_3)可以被还原成化合物(37_4)。在醋酸汞 (II)、苯甲醚和三氟乙酸的存在下,在约0°C下持续约30〜约90min,然后硫化氢鼓泡通过 混合物,化合物(37-4)可以转化成化合物(37-5)。在ρ-甲苯磺酸和三苯基膦的存在下,在 加热到回流的溶剂例如甲苯中,用化合物(37-6)处理化合物(37-5)约2〜约16h,以提供 化合物(37-7)。
[0906]方案18
[0907]
[0908] 在苯中加热的ρ-甲苯磺酸和吡啶的存在下,化合物(38-1),其中X1是溴或碘 和Z2是O或S,可以与2,5_己烷二酮反应,以得到式(38-2)的化合物。在催化剂例如 Combiphos® Pd6、二氯[ι,ι'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(Ii) 二氯甲烷加成物或 醋酸钯的存在下,在配体例如2-二环己基膦基-2' ,4' ,6'-三异丙基联苯(XPhos)和碱 例如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在 约60〜约130°C的温度下,化合物(38-2)可以与反应双(频哪醇基)二硼反应,以得到化 合物(38-3)。化合物(38-3)可以在Suzuki反应条件下与化合物(38_4)反应,以得到化合 物(38-5)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如二氢二氯双(二叔丁基phosphinito-KP) palIadate (2_)、三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯 基膦)钯或二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加成物;碱,例如醋 酸钾、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四 氢呋喃,或其在约40〜约130°C的温度下加热的混合物。
[0909] 可以在加热的乙醇中用羟基胺盐酸盐处理化合物(38-5),以去除吡咯-保护基。 然后,在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,用甲烷磺酰 氯处理,以提供化合物(38-6)。
实施例
[0910] 以下实施例仅是说明性的,不以任何方式限制本发明。
[0911] 实施例A.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)_3_甲氧基
丙烯酰胺。
[0912]
[0913] 部分Α.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
[0914] 向2-叔丁基苯酚(10g,66. 6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加 用水(4. 25ml)稀释的70%硝酸(4. 25ml,66. 6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧 烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL) 洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4. 65g,35. 6% )0
[0915] 部分B.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
[0916] 向溶解在MeOH (120ml)和水(30mL)中的部分 A 的产物(4. 5g,23. 05mmol)中 IOmin 内滴加碘单氯化物(1. 155ml, 23. 05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到IL水中,并放置过夜。过 滤收集固体物质,用3X50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体(7. 14g,96% )。
[0917] 部分C.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
[0918] 向在50mL加压容器中的部分B的产物(5. 5g,17. 13mmol)的MTBE (15ml)冰浴冷 却的溶液中加入2. OM TMS重氮甲烷(12.85ml,25. 7mmol),然后滴加甲醇(1. OmL),使气泡 平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机 层用1.0M HC1、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到 红色油,未经纯化使用(5. 4g,84% )。
[0919] 部分D.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
[0920]将部分 C 的产物(5. 80g, 17. 31mmol)、氯化铵(1. 389g,26. (kimol)和铁(4. 83g, 87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发 滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发, 得到棕色油(5. 28g,100%产率)。
[0921] 部分E.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)_3_甲氧基丙 烯酰胺。
[0922] 向氮气中的_20°C下的部分E的产物(3. 05g, IOmmol)的DMF (50ml)溶液中 快速滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(50. 0ml,20. OOmmol,根据Santana等人, J. Heterocyclic Chem. 36 =293(1999)的方法制备)的0. 4M苯溶液。溶液在_20°C下搅 拌15min,升至室温,保持45min,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用水4 X 300mL洗涤,用盐水 2X100mL洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成棕色固体。残余物在Et2O/己烷中研磨,得到细粉末, 过滤收集和干燥,得到褐色粉末(2. 46g,57% )。
[0923] 实施例B.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶_2,4 (1H,3H) - 二酮。
[0924]
[0925] 向实施例A的产物(2. 46g,5. 69mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入5. 5mL H2SO4 的50mL水溶液,混合物在110°C下加热2. 5h,得到透明溶液。溶液冷却,搅拌下用50mL水 稀释,得到灰白色固体,过滤收集,用水洗涤,干燥(2. 06g, 90% )0
[0926] 实施例C.制备1-(3_叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮。
[0927]
[0928] 部分A.制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
[0929] 用氢氧化钠小球(6. 39g,160mmol)处理2_叔丁基苯酚(20. 0g, 133mmol)的甲醇 (266mL)溶液。搅拌混合物,直到所有的氢氧化钠溶解,然后在冰盐浴中冷却到_2°C。碘化 钠(15. 0g, IOOmmol)加入,然后,以溶液温度升至不高于1. 3°C的速率滴加10%的次氯酸钠 溶液(45mL,73. 3mmol)。重复该过程(3 X),直到总共加入60g (400mmol)的碘化钠,并且加 入次氯酸钠溶液,直到溶液颜色从浅绿_黄色颜色变为淡冰茶颜色。这样要求ISOmL总次 氯酸钠溶液中的16mL定量配给。继续在约2°C下冷却,20min内滴加硫代硫酸钠五水合物 (20g)的水(IOOmL)溶液。加入后,通过滴加浓盐酸(需要加入漏斗中40mL中的约35mL) 将溶液酸化到PH 3。过滤收集沉淀,用> 1升水洗涤。尽可能抽干橙红色固体,在真空烘箱 中于50°C下干燥18h。这些过程提供产物(49.61g,93% ),褐色固体。
[0930] 部分B.制备1-叔丁基-3,5- 二碘-2-甲氧基苯。
[0931]用碘甲烷(3. 9mL,8. 83g,62. 2mmol)和 50% (w/w)氢氧化钠溶液(3. 02mL,4. 58g, 57. 2mmol)处理部分A的产物(20. 0g,49. 7mmol)的丙酮(140mL)溶液,然后在环境温度下 搅拌48h。混合物真空浓缩至体积约50-60mL,然后用庚烷(SOmL)和水(50mL)稀释。分离 各层,有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)和真空浓缩提供产物(20. 59g,99% ), 为浅黄色油。
[0932] 部分C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶_2,4 (1H,3H) - 二酮。
[0933] 通过氮气喷射lh,使部分B的产物(12. 04g, 28. 9mmol)、尿嘧啶(3. 89g, 34. 7mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(1. 29g,5. 79mmol)和磷酸三钾(12. 9g,60. 8mmol) 的DMS0(181mL)悬浮液脱气。然后,用碘化亚铜(I) (551mg,2. 89mmol)处理混合物,脱气再 继续进行lOmin。然后,混合物在60°C下升温18h。然后,混合物倒进水(600mL)中,通过 加入4N盐酸溶液酸化到pH3。混合物用乙酸乙酯稀释,有机层用水(3X)、饱和氯化铵溶液(IX)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶液,用(3-巯基丙基)硅胶处理,然后搅拌2h。过滤 混合物,真空浓缩。得到的固体用醚-乙酸乙酯(> 10 : 1)研磨,过滤收集用醚洗涤。在 真空烘箱中于50°C下干燥2h后,这些过程提供产物(2. 75g),为白色固体。真空浓缩母液, 提供琥珀色固体。该物质在Flash 65硅胶柱上色谱分离,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗 脱。这些过程提供接近白色固体,用醚-己烷研磨,过滤收集。在真空烘箱中干燥3h后,这 些过程再提供4. 31g产物,白色固体。总产率-J. 06g(61% )。
[0934] 实施例D.制备1-(3_叔丁基-5-碘_4_甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮。
[0935]
[0936] 部分Α.制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
[0937] 2-叔丁基苯酚(99. 95g,665. 36mmol)溶解在1250mL甲醇中,通过在室温下搅拌 氢氧化钠小球,用31. 96g(799. Ommol,1. 2当量)的氢氧化钠转化成相应的酚盐,然后,在冰 /盐浴中冷却反应混合物。将碘化钠(299. 34g,1997. 07mmol,3. 0当量)和8. 3%漂白剂 (1265. 83g,1411.39mmol,2. 1当量)分四等份加到冷的反应溶液中,加入漂白剂的同时保 持反应混合物在<0°C。18-分钟内加入500mL 20% (w/w)硫代硫酸钠溶液,温度从_0. 6°C 升到2. 5°C。通过在97min内加入197. 5mL浓HCl将反应混合物的pH调节到大约3,反应 温度从1.2°C升到4. 1°C。过滤得到的浆液,用〜2L水洗涤湿滤饼。湿滤饼在布氏漏斗上 放置,真空过夜(大约15h),得到289.33g(有效的调节产率= 254.61g)的标题产物。
[0938] 部分B.制备1-叔丁基-3,5- 二碘_2_甲氧基苯。
[0939] 部分A的产物(93%分析,21.6g,50mmOl)溶解在140mL丙酮中。加入碘甲烷 (4. 2mL,67. 5mmol, 1. 35 当量),然后加入 50%水性氢氧化钠(5. Og, 62. 5mmol, 1. 25 当量)。 反应搅拌过夜,然后浓缩到大约50-60mL。加入SOmL庚烷,然后加入50mL水,摇动各层并分 离,水层用20mL庚烷反萃取。合并有机层,用50mL(每次)的10%水性NaCl洗涤两次,提 供91. 1克庚烷溶液,分析为19. Ig的标题化合物。
[0940] 部分C.制备1-(3_叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮。
[0941]将尿嘧啶(33. 3g,297mmol, 1. 2 当量),K3PO4 (106g, 500mmol, 2. 1 当量),CuI (4. 6g, 24. 2mmol,0. 1当量)和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(6. 4g,28. 7mmol,0. 12当量)加到烧瓶 中,用氩气惰化。将1-叔丁基_3,5- 二碘-2-甲氧基苯溶剂转换为MeCN,溶解在IL DMSO 中,用氩气喷射,加到固体中。反应加热到60°C,保持16h。冷却后,反应用2LEt0Ac稀释, 用2. 6L水洗涤(用3X1L EtOAc反萃取)。合并有机层,用2X IL的0. 25M(Cu0Ac)2、然后 用2X830mL 15% NH4C1、然后用800mL盐水洗涤。然后,浓缩有机层,加入IL庚烷,然后 用回流的85 : 15(v/v)庚烷:iPrOAc研磨4h。冷却后,过滤收集产物,用额外的330mL 85 : 15v/v庚烷:EtOAc洗涤,干燥后得到66. 9g(70%产率)的产物,为白色固体。
[0942] 实施例E.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[0943]
[0944] 将IOOmL水和300mL THF的溶液用氮气喷射,然后,通过导管和氮气压力转移到含 有 19. 9965g(49. 96mmol)的实施例 D 产物、20. 8234g(59. 97mmol, 1. 20 当量)N-(6-(4,4,5, 5_四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和21.8711g(103.03mmOl, 2. 06当量)的磷酸钾的已经用氮气冲洗的烧瓶中。得到的溶液再次用氮气喷射。
[0945] 将THF(IOOmL)用氮气喷射,然后,通过导管和氮气压力转移到含有 462. 8mg(0. 51mmol,0. 01 当量)Pd2dba3 禾口 735. 8mg(2. 52mmol,0. 05 当量)1,3,5,7-四甲 基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷代金刚烷的已经用氮气冲洗的烧瓶中。得到的溶液再次 用氮气喷射。
[0946] 初始THF/水溶液通过导管和氮气压力转移到含有催化剂和配体的THF溶液的烧 瓶中。反应升至50°C,在正氮气压力下搅拌过夜。第二天早上采取反应样品。样品的HPLC 表明0. 28?々%碘尿嘧啶原料、76. 8PA%产物和5. 2?々%硼酸酯。
[0947] 反应冷却到室温,用已经用氮气喷射的5. 84g L-半胱氨酸和81. 4g氯化钠的 550mL水溶液分三次洗涤。通过Celite垫过滤THF溶液。用IOOmL THF淋洗垫,与初始THF 溶液混合。在旋转蒸发仪上将THF溶液浓缩到136g。向白色浆液中充分搅拌下加入405mL 乙酸乙酯。搅拌过夜后过滤浆液。用2X50mL乙酸乙酯洗涤湿滤饼。在真空烘箱中于50°C 下干燥固体,乙酸乙酯溶剂化物。重量25.49g。
[0948] 将固体和8. 7g 3-巯基丙基衍生的硅胶在500mL THF中搅拌,然后通过Celite垫 过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液,得到13. 08g白色固体。在Celite垫上过滤出的固体用 500mL THF在60°C下萃取。THF溶液浓缩到66g,用206mL乙酸乙酯处理。过滤析出的固体, 干燥,得到9. 13g产物。该固体与初始固体混合,在IOOmL 200proof 3A乙醇中形成浆液。 过滤,在真空烘箱中于50°C下干燥,得到20. 74g产物。
[0949] 实施例1.制备^(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 9)。
[0950]
[0951] 部分Α.制备6-溴-2-萘甲酸。
[0952] 用氢氧化锂水合物(2. 44g,58. Immo 1)处理6_溴_2_萘甲酸甲酯(7. 70g, 29. Ommol)的2 : ITHF :水(150mL)溶液,然后在室温下搅拌48h。真空浓缩,用水稀释,冷却到0°C。用4N HCl酸化到pH 3。过滤收集固体,溶解在甲苯-EtOAc (约2L)中,用盐 水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。棕色固体用醚研磨,过滤收集,真空干燥,得到标 题化合物,接近白色固体(5. 07g,70% )0
[0953] 部分B.制备6-溴萘-2-胺。
[0954] 用二苯基磷酰叠氮化物(6. 55mL,8. 34g,30. 3mmol)处理部分A产物(5. 07g, 20. 19mmol)和三乙胺(4. 22mL,3. 07g,30. 3mmol)的干DMF(155mL)溶液,然后在室温下搅 拌3h。然后,用水(20mL)处理溶液,然后在100°C下加热lh。冷却溶液,烧瓶安上短径蒸馏 头,通过高真空蒸馏去除DMF。固体残余物溶解在EtOAc中,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通 过Celite过滤,滤液用水(3X)洗涤,然后,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩, 得到标题化合物,米色固体(4. 48g,100% )0
[0955] 部分C.制备6-溴萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
[0956] 用滴加的氯甲酸苄丁酯处理0°C下的部分B的产物(1. 79g,8. 06mmol)和饱和碳酸 氢钠溶液(18mL)的丙酮(40mL)混合物。在0°C下搅拌混合物lh,然后,逐渐升到室温,保 持18h。混合物用EtOAc和水稀释,分离各层。有机层用水萃取,用盐水洗涤。用妝2304干 燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,粉红色固 体(1. 5g,52% )。
[0957] 部分D.制备6-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基氨基 甲酸苄丁酯。
[0958] 通过三个冷冻-解冻循环使含有部分C的产物(1. 42g,3. 99mmol)、双(频哪醇 基)二硼(1. Ilg,4. 39mmol)和醋酸钾(1. 17g, 11. 96mmol)的 DMF(28mL)溶液的可再密封 的Schlenk管脱气。溶液用1,1’ -双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) 二氯甲烷络合物 (98mg,0. 12mmol)处理,然后通过两个额外的冷冻-解冻循环脱气。然后密封Schlenk管,混 合物在80°C下加热18h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。混合物用Darco G-60处理,然后,通 过Celite过滤。滤液用水(4X)和饱和氯化钠溶液萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩提 供浅棕色油。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,无色油(910mg, 57% )。
[0959] 部分Ε.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
[0960] 向2-叔丁基苯酚(10g,66. 6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加 用水(4. 25ml)稀释的70%硝酸(4. 25ml,66. 6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧 烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL) 洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4. 65g,35. 6% )0
[0961] 部分F.制备2-溴-6-叔丁基-4-硝基苯酚。
[0962] 分次用三溴化吡啶鐺(1. 80g, 5. 63mmol)处理部分E的产物(1. Og, 5. 12mmol)的 冰乙酸(10.25mL)溶液,然后在室温下搅拌2h。分两次加入额外的三溴化吡啶鐺(3. 6g), 再搅拌3h后,反应完成。混合物倒进冰水中,用少量的亚硫酸钠处理混合物。过滤得到的 固体,真空干燥,得到标题化合物,为棕色固体(1. 40g, 100% )0
[0963] 部分G.制备1-溴-3-叔丁基-2-甲氧基_5_硝基苯。
[0964] 用2. OM三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚(5. ImL, 10. 21mmol)溶液处理部分F的产 物(1. 40g,5. llmmol)的10 : 1叔丁基甲基醚-甲醇(25. 5mL)溶液,然后在室温下搅拌ISh0真空浓缩混合物,提供黄色油,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化 合物,为黄色油(1.36g,92% )。
[0965] 部分H.制备3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯。 [0966] 用5%硫化碳载钼(IOOmg)处理部分G的产物(960mg,3. 33mmol)的甲醇(17mL) 溶液,然后在气囊压力下氢化3h,然后,通过Celite过滤,真空浓缩,提供3_溴_5_叔丁 基-4-甲氧基苯胺,为黄色油(860mg,3. 33mmol,100% )。用二碳酸二叔丁酯(800mg, 3. 66mmol)处理该物质的THF(17mL)溶液,然后在回流下加热2h。真空浓缩提供米色固体, 通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。固体用己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标 题化合物,接近白色固体(890mg,75% )。
[0967] 部分I.制备6- (3-叔丁基-5-(叔丁基氨基甲酰基)_2_甲氧基苯基)萘_2_基 氨基甲酸苄丁酯。
[0968]将甲苯(928 μ 1)禾口 Et0H(928y 1)与部分 H 的产物(133mg,0. 37mmol)、部分 D 的 产物(299mg,0. 74mmol)和IM碳酸钠(371 μ 1,0. 37mmol)混合,并用氮气脱气20min。加 入四(三苯基膦)钯(0) (8.611^,7.41111101),继续脱气5-101^11。在85_90°C下加热18h,冷 却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(102mg,49% )。
[0969] 部分J.制备6- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代四氢嘧啶_1 (2H)-基)_2_甲氧基苯 基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
[0970] 在室温下用三氟乙酸(0. 5ml,6. 5謹ol)处理部分I的产物(100mg,0. 18mmol) 的CH2Cl2(LOml)溶液lh。真空浓缩。溶解在乙酸乙酯中,用11 % NaHCO3、盐水洗涤。用 Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在甲苯(LOml)中,加入Et3N(25 μ 1,0. 18mmol)和丙烯 酸(13μ 1,0· 19mmol),混合物回流16h。真空浓缩。溶解在乙酸(1.0ml, 17. 5mmol)中,力口 入脲(11. 9mg, 0. 20mmol),回流72h。冷却,倒进冰水中,用CHCl3萃取三次,合并萃取物,用 Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物 (57. 5mg,58% )。
[0971] 部分K.制备^(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧基 苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[0972]混合部分 J 的产物(56mg,0. IOmmol)和 EtOAc (1. Oml),加入 10%炭载钯(IOmg)。 在氢气囊中搅拌16h。通过Celite过滤,真空浓缩。溶解在CH2Cl2 (1. Oml)中,加入 Et3N(16y 1,0. 115mmol)和甲烷磺酰氯(8. 7μ 1,0. 112mmol),在室温下搅拌 30min。真 空浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(10mg,20%)。1H NMR (300MHz,DMS0-d6) δ 1· 34—1. 48 (m,9H) 2· 71 (t,J = 6· 62Hz,2Η) 3· 08 (s,3Η) 3· 21 (s, 3Η)3. 82 (t, J = 6. 62Hz, 2Η) 7. 26 (s, 2Η) 7. 41 (dd, J = 8. 82,1. 84Hz,1Η) 7. 59-7. 76 (m, 2Η)7. 89-8. 04(m,3H) 10. 03 (s,1Η) 10. 34 (s,1Η) ;MS (ESI+)m/z 496(M+H)+ ; (ESI-)m/z 494(M-H)^
[0973] 实施例2k.制备N-(6-(3-叔丁基_5-(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 3)。
[0974]
[0975] 部分Α.制备Ν-(6_溴萘-2-基)甲烷磺胺。
[0976] 用滴加的甲烷磺酰氯(1.97mL,2.89g,25. 2mmol)处理实施例1,部分B的产物 (4.48g,20. 17mmol)的吡啶(IOOmL)溶液,然后在室温下搅拌lh。用甲苯稀释,真空浓缩两 次。残余物用EtOAc萃取,用水、IM柠檬酸和盐水洗涤。用Darco G-60处理,用Na2SO4干 燥,通过Celite过滤,真空浓缩。固体用醚-己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合 物,为淡粉红色固体(3. 32g,55% )0
[0977] 部分B.制备N-(6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2_ 二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基) 甲烷磺胺。
[0978]将部分 A 的产物(1. OOg, 3. 33mmol)、双(频哪醇基)二硼(1. 27g,5. OOmmo 1)、醋 酸钾(0. 98g,9. 99mmol)和 Combiphos Pd6(84mg,0. 17mmol)的甲苯(22mL)混合物回流下 加热3h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。混合物用Darco G-60处理,通过Celite过滤。滤液 用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。油溶解在醚中,通过加入己烷沉淀。过 滤收集产物,用己烷洗涤。蒸发滤液,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。通过结晶 和色谱得到标题化合物,白色固体(927mg,80% )。
[0979] 部分C.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5- (6_ (甲基磺酰氨基)萘_2_基)苯基氨基 甲酸叔丁酯。
[0980]将实施例 1,部分 H 的产物(87mg,0. 243mmol)、部分 B 的产物(169mg,0. 486mmol)、 甲苯(1.0ml)、乙醇(l.Oml)和碳酸钠(0. 243ml,0. 243mmol)在密封管中混合,并用氮气脱 气 20min。加入四(三苯基膦)钯(0) (5. 61mg,4. 86 μ mol),继续脱气 5-lOmin。在 90_95°C 下加热16h。冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物 (92. 2mg,76% )。
[0981 ]部分D.制备N-(6-(3-叔丁基_5_(2,4-二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[0982] 在室温下用三氟乙酸(1. Oml, 12. 98mmol)处理部分C的产物(90mg,0. 180mmol) 的CH2C12(2. Oml)溶液lh。真空浓缩,残余物溶解在EtOAc中,用10% NaHCO3和盐水洗 涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在DMF (1. 4ml)中,冷却到-25°C,滴加(E) -3-甲 氧基-丙烯酰基异氰酸酯(0.633ml,0. 361mmol),同时保持温度低于-10°C。升至室温,搅 拌2h。倒进醚中,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。加入H2SO4(0. lml, 1. 876mmol)、水(1. 0ml)和EtOH(1. 0ml)的混合物,在100°C下搅拌16h。冷却,真空浓缩。 倒进水中,用EtOAc萃取,合并萃取物,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅 胶柱色谱纯化,用160!1/01(:13洗脱,得到标题化合物(δβπ^,δθ^)。1!! NMR(300MHz DMS0_d6) δ 1. 42(s,9H)3. 08(s,3H)3. 25(s,3H)5. 65(d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 34(dd, J = 15. 81,2. 57Hz, 2H)7. 42 (dd, J = 8. 82,1. 84Hz,1H) 7. 65-7. 76 (m,2H) 7. 80 (d,J = 8. 09Hz, 1H) 7. 96 (t, J =8. 27Hz,2H)8. 02(s, 1H) 10. 04(s, 1H) 11. 41 (s, 1H) ;MS (ESI+)m/z494 (M+H)+ ; (ESI_)m/z492(M-H).
[0983] 实施例2B.制备N-(6-(3-叔丁基_5-(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 3)。
[0984]
[0985] 部分Α.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
[0986] 向溶解在MeOH (120ml)和水(30mL)中的实施例1,部分E的产物(4. 5g, 23. 05mmol)中IOmin内滴加碘单氯化物(1. 155ml, 23. 05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到IL 水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3 X 50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体 (7. 14g,96% )。
[0987] 部分B.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基_5_硝基苯。
[0988] 向在50mL加压容器中的部分A的产物(5. 5g,17. 13mmol)的MTBE(15ml)冰浴 冷却的溶液中加入2. OM三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12. 85ml, 25. 7mmol),然后滴加甲醇 (1. OmL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水 之间分配。有机层用1.0M HC1、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥, 过滤,浓缩,得到红色油,未经纯化使用(5.4g,84% )。
[0989] 部分C.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
[0990]将部分 B 的产物(5. 80g, 17. 31mmol)、氯化铵(1. 389g,26. (kimol)和铁(4. 83g, 87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发 滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发, 得到棕色油(5. 28g,100%产率)。
[0991] 部分D.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)_3_甲氧基丙 烯酰胺。
[0992] 向氮气中的_20°C下的部分C的产物(3. 05g, IOmmol)的DMF (50ml)溶液中 快速滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(50. 0ml,20. OOmmol,根据Santana等人, J. Heterocyclic Chem. 36 =293(1999)的方法制备)的0. 4M苯溶液。溶液在_20°C下搅拌 15min,升至室温,保持45min,用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机物。用Na2SO4干燥,过 滤,浓缩成棕色固体。残余物在中研磨Et2O/己烷,得到细粉末,过滤收集,真空干燥,得到 标题化合物,为褐色粉末(2. 46g,57% )0
[0993] 部分Ε.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4 (1Η,3Η)-二酮。
[0994] 向部分D的产物(2. 46g,5. 69mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入5. 5mL H2SO4的 50mL水溶液,混合物在110°C下加热2. 5h,得到透明溶液。冷却,搅拌下用50mL水稀释,得 到灰白色固体,过滤收集,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(2.06g,90% )。
[0995]部分F.制备N-(6-(3-叔丁基_5_(2,4-二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。[0996] 在微波管中,通过氮气喷射使部分E的产物(104mg,0. 26mmol)、实施例2A,部分 B 的产物(108mg,0. 31mmol)禾Π 1. OM 碳酸钠溶液(312μ L,0. 31mmol)的 1 : 1 乙醇-甲 苯(1.7mL)溶液脱气15min。加入1,Γ -双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) 二氯甲 烷络合物(9mg,0.011mmol),脱气再继续进行5min。密封管,于100°C下微波加热lh。用 二氯甲烷稀释,用IM柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌 lh。通过Celite过滤,真空浓缩。用醚、甲醇研磨,然后再次用醚研磨,得到标题化合物, 为接近白色的固体(32mg,25% )。1H 匪 R(300MHz,DMS0_d6) : δ 11. 41 (d,J = 1. 84Hz, 1H) 10. 04 (s,1H) 8. 03 (s, 1H) 7. 96 (t,J = 8. 09Hz,2H) 7. 80 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 63-7. 79 (m, 2H) 7. 35-7. 45 (m, 1H) 7. 37 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 32 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 5. 65 (dd, J = 8. 09, 2. 21Hz, 1H)3. 25(s,3H)3. 09(s,3H) 1. 43(s,9H)。MS (+ESI) m/z (相对富集):494 (100,M+H), 511(90,M+NH4),987(20,2M+H),1009(8,2M+Na)。
[0997] 实施例3.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 5)。
[0998]
[0999] 部分Α.制备(E)-N-(4-溴苯基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
[1000]混合 4-溴苯胺(285mg, 1. 659mmol)、CH2Cl2 (2. 0ml)和吡啶(0. 25ml, 3. 09mmol), 缓慢加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基氯化物(200mg,1.659mmOl),在室温下搅拌2h。过滤出得 到的黄色固体,用水洗涤。固体真空干燥,得到标题化合物(406mg,96%)。
[1001] 部分B.制备6-溴喹啉-2 (IH)-酮。
[1002] 部分A的产物(395mg,1. 542mmol)分次加到H2SO4 (4. 5ml)中。在室温下搅拌3h, 倒在碎冰上。固体过滤,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(203mg,59%)。
[1003] 部分C.制备6-溴-2-氯喹啉。
[1004] 向三氯氧磷(2. 5ml, 26. 8mmol)中分次加入部分B的产物(200mg,0. 893mmol)。回 流lh,冷却到室温,倒在碎冰上。用CHCl3萃取,合并萃取物,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩, 得到标题化合物(173mg,80% )。
[1005] 部分D.制备6-溴-2-氨基喹啉。
[1006]将部分 C 的产物(173mg, 0. 713mmol)、乙酰胺(843mg, 14. 27mmol)和碳酸钾 (493mg,3. 57mmol)混合,在200°C下加热2h。冷却到室温,固化。溶解在CHCl3和水的混合 物中。水层用CHCl3萃取两次以上,合并萃取物,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓 缩。通过硅胶柱色谱纯化,用临0!1/01(:13洗脱,得到标题化合物(92mg,58%)。
[1007] 部分E.制备N-(6_溴喹啉-2-基)-N_(甲基磺酰基)甲烷磺胺。
[1008]将部分 D 的产物(90mg,0. 403mmol)和 CH2Cl2 (2. 0ml)混合,加入三乙胺(0. 062ml, 0. 444mmol)和甲烷磺酰氯(0. 035ml, 0. 444mmol)。在室温下搅拌16h。加入三乙胺 (0. 062ml, 0. 444mmol)和甲烷磺酰氯(0. 035ml, 0. 444mmol),在室温下搅拌 lh。用 EtOAc 稀 释,用10%柠檬酸、10% NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在EtOAc中,倒进过量己烷中。固体过滤收集,得到标题化合物(94mg,61%)。
[1009] 部分F.制备N-(甲基磺酰基)-N-(6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)喹啉-2-基)甲烷磺胺。
[1010]将部分 E 的产物(94mg,0. 248mmol)、双(频哪醇基)二硼(94mg,0.372mmol)、醋 酸钾(73. Omg, 0. 744mmol)、Combi-Phos®PD6 (6. 22mg,0. 012mmol)和甲苯(1. 5ml)混 合,回流18h。冷却到室温,用EtOAc和水稀释,通过Celite过滤,分离各相,有机相用盐水 洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标 题化合物(67mg,63% )。
[1011]部分 G.制备 N- (6- (3-叔丁基-5- (2,4_ 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)-2-甲 氧基苯基)喹啉-2-基)甲烷磺胺。
[1012] 在微波管中将实施例2B,部分E的产物(27mg,0. 067mmol)、部分F的产物 (37. 4mg,0. 088mmol)、乙醇(1. 0ml)、甲苯(1. 0ml)和 IM 碳酸钠(0. 067ml,0. 067mmol)混 合,溶液使用氮气脱气20min。加入四(三苯基-膦)钯(0)(1.55911^,1.3491111101),溶 液脱气额外的5min。密封管,在100°C下微波加热45min。冷却溶液,用1 : IEtOAc :水 稀释,通过Celite过滤。水层用EtOAc萃取两次以上,合并有机萃取物,用盐水洗涤。用 Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物 (13. 7mg,41 % )。1H 匪R(300MHz,CDCl3) δ 1. 45 (s,9H) 3. 18 (s,3H) 3. 30 (s,3H) 5. 83 (dd, J = 7. 91,2. 02Hz, 1H)6. 99 (d, J = 8. 82Hz,1H) 7. 21 (d,J = 2. 57Hz,1H) 7. 36 (d,J = 7. 72Hz, 1H) 7. 52 (d, J = 8. 46Hz, 1H) 7. 82-7. 91 (m, 2H) 7. 98 (d, J = 9. 19Hz, 1H) 8. 29 (s, 1H); MS(ESI+)m/z495 (M+H)+;(ESI-)m/z 493(M-H)\
[1013]实施例 4.制备(E)-N ‘ -(5-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼(化合物 IB-L0-2. 4)。
[1014]
[1015] 部分Α.制备5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3_ 二 氢-IH-茚-1-酮。
[1016]将 5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-酮(2. 50g,11. 85mmol)、双(频哪醇基)二硼 (3. 61g,14. 21mmol)、醋酸钾(3. 49g,35. 5mmol)和 Combiphos Pd6(178mg,0. 36mmol)的甲 苯(60mL)混合物回流下加热8h。冷却,用EtOAc稀释,用水萃取(2X),用盐水洗涤。用 Na2SO4干燥,与(3-巯基丙基)硅胶搅拌lh。过滤,真空浓缩,提供黄色固体。通过硅胶柱 色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到黄色固体。用冷己烷研磨,过滤,真空干燥,得到标题化 合物,为接近白色的固体(1.99g,65%)。从母液得到第二批晶体(140mg),使产率为70%。[1017] 部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-IH-茚-5-基) 苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1018] 在微波管中,通过氮气喷射使实施例2B,部分E的产物(130mg,0. 33mmol)、部分A 的产物(101mg,0. 39mmol)和1. OM碳酸钠溶液(390 μ L,0. 39mmol)的1 : 1乙醇-甲苯 (1. 20mL)悬浮液脱气15min。混合物用1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) 二 氯甲烷络合物(13mg,0. 016mmol)处理,脱气再继续进行5min,在100°C下微波加热lh。冷 却,用EtOAc稀释,用IM柠檬酸溶液和盐水萃取。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌 lh。过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,白色固 体(80mg,61% )。
[1019]部分 C.制备(E)-N’ -(5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼。
[1020] 将部分B的产物(77mg,0. 19mmol)和甲烷磺酰基酰胼(22mg,0. 20mmol)的 3 : ITHF : MeOH(l. 9mL)的悬浮液在60°C下加热24h。真空浓缩混合物,残余物通过硅胶柱 色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,为白色固体(62mg,66%)。屮NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ 11. 40 (d, J=L 84Hz, 1H)9. 94 (s,1H)7. 76 (dd, J = 13. 97,8. 09Hz, 2H)7. 52-7. 59(m,lH)7. 51(d,J = 8. 46Hz,lH)7. 11-7. 40 (m,2H) 3. 28 (s,3H) 2. 96-3. 19 (m, 5H),2. 85 (m, 2H),1. 40 (s,9H)。MS (+ESI)m/z (相对富集):497 (100,M+H),1015 (5,2M+Na)。
[1021] 实施例5.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 6)。
[1022]
[1023] 部分A.制备3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯。
[1024] 搅拌下将3,5- 二叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(28. 66g,108. 4mmol)溶解在430mL 冰乙酸中,得到的混合物用滴加的发烟硝酸(90%,179. 26mL)处理。加入完成时,得到的混 合物搅拌2. 5h。反应混合物倒进2. OL碎冰中,并放置30min。然后,加入1. OL水,使冰水 混合物融化。然后,过滤混合物,用水洗涤,干燥,提供标题化合物(24.57g,89%)。
[1025] 部分B.制备3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
[1026] 一起加入3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(11.41g,45.0mmOl)、碳酸钾 (9. 34g,67.6mmol)、丙酮(200mL)和二硫酸甲酯(6. 46g,67. 6mmol)。然后,得到的混合物 加热回流16h。然后,过滤混合物,固体用乙酸乙酯洗涤。然后,将得到的有机液体真空浓 缩成油,再次溶解在乙酸乙酯中(600mL)。然后,有机溶液用水洗涤,干燥,过滤,真空浓缩 成油,然后通过柱色谱纯化(5%〜40%Et0Ac/己烷梯度),得到标题化合物,为油(10. 42, 87% )。[1027] 部分C.制备5-氨基-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
[1028] 一起加入3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(10.42g,39.0mmOl)、铁粉 (325 目,10. 89g, 195mmol)、氯化铵(3. 13g,58. 5mmol)、水(30mL)和甲醇(150mL)。然后,得 到的混合物回流lh。然后,混合物冷却到室温,通过Celite过滤,用甲醇洗涤Celite。然 后,真空浓缩滤液,溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,得到的溶液用水和盐水洗涤。然后, 干燥有机萃取物,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(9. 25g,100%)o
[1029] 部分D.制备(E)-3-叔丁基-2-甲氧基_5-(3-(3_甲氧基丙烯酰基)酰脲基)苯 甲酸甲酯。
[1030] 将部分C中得到的产物(2. Og, 8. 43mmol)溶解在30mL N, N- 二甲基乙酰胺中,冷 却到-250C 0滴加0. 5M E-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(21. 9mL, 10. 96mmol)溶液,得 到的溶液在环境温度下搅拌4h,然后,倒进水中。产物萃取进二氯甲烷中,用盐水洗涤,用硫 酸钠干燥,过滤,真空下蒸发,得到100%产率。
[1031] 部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基 苯甲酸甲酯。
[1032] 将部分D的产物(3. Ig,8. 51mmol)溶解在乙醇(60mL)中。将硫酸(6mL)加烈水 (60mL)中,然后该溶液一次性加到乙醇中。不均勻混合物在100°C下加热3h。真空下除去 乙醇,然后,水溶液用二氯甲烷萃取蒸发至干。通过快速色谱纯化残余物,用1 %甲醇/ 二氯 甲烷洗脱,得到1.23g(44% )0
[1033] 部分F.制备3-叔丁基-5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基 苯甲酸。
[1034] 在乙醇(5mL)和IM氢氧化钠溶液(IOmL)中处理部分E的产物(1. 23g,3. 7mmol), 在环境温度下搅拌18h。溶液用IM HCl稀释,过滤得到的固体,干燥,得到0. 945g(80% )。
[1035] 部分G.制备3-叔丁基-5-(2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基 苯甲醛。
[1036] 在亚硫酰氯(4. 5mL)中处理部分F的产物(0. 945g,2. 97mmol),混合物在80°C下 加热40min。蒸发至干后,酰氯溶解在干THF(SmL)中,冷却到_78°C。滴加IM的三叔丁氧 基氢化铝锂的THF(3.0mL,3.0mmol)溶液。45min后,用IM HCl (5mL)猝灭冷的反应,萃取 进乙酸乙酯中,通过快速柱纯化,用二氯甲烷洗脱,然后用甲醇/ 二氯甲烷洗脱,得到 0. 635g(71% )。
[1037] 部分H.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基苯并[d]噁唑_2_基)苯基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1038]将部分 G 的产物(400mg,1. 323mmol)、2_ 氨基 ~4~ 硝基苯酚(204mg, 1. 323mmol)、 木炭(Darco KB, 191mg, 15. 88mmol)和甲苯(50mL)加到烧瓶中,混合物加热到120°C,在空 气中搅拌48h。通过Celite过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱, 得到标题化合物(300mg,52% )。
[1039]部分I.制备 N- (2- (3-叔丁基-5- (2,4_ 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲烷磺胺。
[1040] 向部分 H 的产物(300mg, 0. 687mmol)、铁(192mg, 3. 44mmol)和氯化铵(55mg, 1.031mmol)中加入THF(15mL)、EtOH(15mL)和水(4. 5mL)的混合物。得到的溶液加热到90°C,保持45min,冷却。通过Celite过滤,用乙醇洗涤,真空浓缩。固体溶解在乙酸乙酯 中,用水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱, 提供苯胺。固体(75mg,0. 185mmol)溶解在 CH2Cl2 (5mL)中,加入吡啶(0. 045mL,0. 554mmol) 和甲烷磺酰氯(0. 025mL,0. 323mmol),在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2,然后用IN HCl洗 涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,提供标题 化合物,为固体(9. 8mg,3%,两步)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6) : δ 11. 46 (s, 1H),9· 85 (s, 1H), 7. 91 (d, J = 2. 2Hz, 1H),7· 81 (dd, J = 9. 9,8. 8Ηζ,2Η),7· 68 (d, J = 2. 2Hz, 1H),7· 56 (d, J =2. 6Hz, 1Η),7· 33(dd, J = 8. 8,1. 8Hz, 1Η),5· 68 (d, J = 7. 7Hz, 1Η),3· 64(s,3H),3· 00 (s, 3Η),1· 42(s,9H)。MS :m/z 485 (Μ+Η)+。
[1041] 实施例6.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5_(6-硝基苯并M噁唑_2_基)苯 基)二氢嘧啶 _2,4 (1Η,3Η) - 二酮(化合物 IA-L0-2. 6)。
[1042]
[1043] 部分A.制备3-(3-叔丁基-4-甲氧基_5_(甲氧基羰基)苯基氨基)丙酸。
[1044] 将实施例5,部分C的产物(16. 44g,69. 3mmol)溶解在甲苯(200mL)中。该混合物 加热到回流,分次加入丙烯酸(每隔3h加入ImL丙烯酸,总共5. 23mL, 76. 2mmol)。然后,混 合物回流24h。然后,冷却混合物,真空浓缩至干,得到油,粗标题化合物,直接用于下一反应 中。
[1045] 部分B.制备3-叔丁基-5-(2,4_ 二氧代四氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯甲酸 甲酯。
[1046] 一起加入部分 A 的产物(21.43g,69. 3mmol)、脲(10. 4g, 173mmol)和乙酸(冰, 200mL)。然后,混合物加热到120°C,保持18. 5h,然后真空浓缩至干成油。向油中加入甲醇 (13mL)和乙酸乙酯(350mL)。得到的混合物放置24_48h,形成沉淀。过滤出得到的固体,用 少量的甲醇(IOmL)洗涤,然后,风干,得到标题化合物,为固体(15. 26g,66%)0
[1047] 部分C.制备3-叔丁基-5-(2,4_二氧代四氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯甲酸。
[1048] 一起加入部分B的产物(4. 52g,13. 52mmol)、甲醇(70mL)和四氢呋喃(70mL)。然 后,剧烈搅拌混合物,直到形成均勻溶液。均勻后,加入氢氧化钠水溶液(1.0M,68mL)。然 后,混合物搅拌12h,然后,真空浓缩混合物,除去有机溶剂,然后加入盐酸水溶液(1. 0M, 80mL),导致固体形成。然后,混合物真空浓缩。向该物质中加入盐酸(12M,IOOmL),得到的 物质加热到100°C,保持1.5h。然后,反应冷却,加入水。过滤得到的固体,用水洗涤,干燥, 得到标题化合物,固体(3. 55g,82% )。
[1049] 部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4_二氧代四氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯甲醛。[1050] 混合部分C中得到的产物(4. 07g, 12. 71mmol)和亚硫酰氯(40. 82mL, 559mmol),混 合物回流2h,然后真空浓缩,提供浅黄色固体产物。固体溶解在四氢呋喃(125mL)中,溶液 冷却到-78°C, IOmin内缓慢加入LiAl (OtBu)3(1M,14mL),同时保持温度在-780C0在78°C 下搅拌混合物2h。反应在_78°C下用盐酸(水溶液,lM,25mL)猝灭。混合物升至室温,力口 入乙酸乙酯。分离各层,水层用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物,用半饱和碳酸氢钠溶液洗 涤。干燥有机层,过滤,真空浓缩,得到固体的标题化合物(3.73g,96%)。
[1051] 部分E.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(6-硝基苯并[d]噁唑_2_基)苯基) 二氢嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮。
[1052] 在氧气气氛中,将部分D的产物(75mg,0. 246mmol)、2_氨基-5-硝基苯酚(38mg, 0. 0246mmol)和Darco KB木炭(过量)的混合物在甲苯(IOmL)中回流24h。冷却,过滤, 通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0. TFA)洗脱,提供标题化合 物,为固体(96mg,64% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) : δ 1. 42(s,9H)2. 74(t, J = 6. 80Hz, 2H) 3. 66 (s,3H) 3. 82-3. 88 (m, 2H) 7. 56 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 91 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 8. 09 (d, J = 8. 82Hz, 1H)8. 37 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H)8. 84 (d, J = 2. 21Hz, 1H) 10. 44 (s, 1H)。MS ESI+(439) (M+H)+。
[1053] 实施例7.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧 基苯基)苯并[d]噁唑-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 5)。
[1054]
[1055] 在四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和水(3mL)的混合物的存在下,实施例6的产物 (96mg。0. 219mmol)与铁(0. 614g, 1. IOmmol)和氯化铵(0. 176g,0. 329mmol)反应。浆液加 热到90°C,保持45min,冷却到环境温度。通过Celite垫(IOg)过滤,用乙醇(20mL)洗涤, 滤液真空浓缩成固体。得到的固体溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真 空浓缩成黄色固体,提供相应的苯胺。固体溶解在二氯甲烷(IOmL)中,加入吡啶(0. 670mL, 0. 657mmol)和甲烷磺酰氯(0. 221mL,0. 329mmol),溶液在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2, 然后用IN HCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用 98 : 2CH2C12 : MeOH洗脱,得到标题化合物,为固体(25mg,21%,两步)。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ 1. 41 (s, 9Η) 2. 73 (t, J = 6. 62Hz, 2H) 3. 06 (s, 3H) 3. 61 (s, 3H) 3. 83 (t, J = 6. 62Hz,2H) 7. 28 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1H) 7. 48 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 65 (d, J=L 84Hz, 1H)7. 80 (d, J = 1. 47Hz, 1H) 7. 82 (d, J = 4. 04Hz,1H) 10. 03 (s,1H) 10. 41 (s,1H)。MS ESI+(487) (M+H)+。
[1056] 实施例8.制备l-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基苯并M噁唑_2_基)苯基)二氢嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物 IA-L0-2. 7)。
[1057]
[1058] 根据实施例6,部分E的过程,使实施例6,部分D的产物(150mg,0. 493mmol)与 2_氨基-4-硝基苯酚(76mg,0.493mmol)反应,提供标题化合物,为固体(70mg,32%)。 1H NMR(300MHz,DMS0-d6) : δ 1. 42(s,9H)2. 74 (t, J = 6. 80Hz, 2H) 3. 65 (s, 3H) 3. 85 (t, J = 6. 62Hz,2H)7. 55 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 89 (d, J = 2. 94Hz, 1H)8. 12 (d, J = 8. 82Hz, 1H)8. 40 (dd, J = 9. 01,2. 39Hz, 1H)8. 76 (d, J = 2. 21Hz, 1H) 10. 43 (s, 1H)。MS ESI+(439) (M+H)+。
[1059] 实施例9.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧 基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 8)。
[1060]
[1061] 根据实施例7的过程,使实施例8的产物(65mg,0. 148mmol)反应,提供标题化合 物,为固体(42mg,44% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ 1. 41(s,9H)2. 73 (t, J = 6. 43Hz, 2H) 3. 01 (s,3H) 3. 60 (s, 3H) 3. 83 (t,J = 6. 43Hz,2H) 7. 31 (dd, J = 8. 64,2. 02Hz, 1H) 7. 49 (d, J = 2. 94Hz, 1H)7. 56 (d, J = 2. 21Hz, 1H) 7. 67 (d, J = 2. 21Hz,1H) 7. 81 (s,1H) 9. 82 (s, 1H)10.41(s,1H)。MS ESI+(487) (M+H)+。
[1062] 实施例10.制备l-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)二氢 嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物 IA-L0-2. 3)。
[1063]
[1064] 根据实施例6,部分E的过程,使实施例6,部分D的产物(75mg,0. 246mmol)与 2-氨基苯硫醇(0.026mL,0. 246mmol)反应,提供标题化合物,为固体(25mg,25%)。1H NMR(300MHz,DMS0-d6) : δ 1. 44(s,9H)2. 73 (t, J = 6. 43Hz,2H) 3. 62 (s,3H) 3. 84 (t,J = 6. 62Hz,2H) 7. 46 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 48-7. 60 (m, 2H) 7. 86 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 8. 13 (dd, J =17. 28,7. 72Hz,2H) 10. 40(s,1H)。MS ESI+(410) (M+H)+。
[1065] 实施例11.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲 氧基苯基)-IH-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 1)。
[1066]
[1067] 部分A.制备N-(3,4-二硝基苯基)甲烷磺胺。
[1068]将 3,4- 二硝基苯胺(5. 27g,28. 8mmol)、甲烷磺酰氯(3. 36mL,43. 1 讓ol)和吡啶 (5. 82mL,71.9mmol)的CH2Cl2(IOOmL)混合物搅拌24h。真空浓缩混合物,提供粗半固体标 题化合物,使用时未进一步纯化。
[1069] 部分B.制备N-(3,4-二氨基苯基)甲烷磺胺。
[1070]部分 A 的产物(7. 51g, 28. 8mmol)与铁(16g, 288mmol)和 NH4Cl (3. 84g, 71. 9mmol) 在回流CH3OH(IOOmL)和水(20mL)中反应2h。通过Celite过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色 谱纯化,用MeOH/CH2Cl2洗脱,提供标题化合物,深色半固体(0. 5g,8% )。
[1071] 部分C.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧基 苯基)-IH-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺。
[1072] 根据实施例6,部分E的过程,使实施例6,部分D的产物(200mg,0. 657mmol) 与部分B的产物(132mg,0.657mmOl)反应,提供标题化合物,为固体(112mg,34% )。 1H NMR (300MHz,DMS0-d6) : δ 1. 43(s,9H)2. 72 (t, J = 6. 62Hz,2H) 2· 93 (s,3H) 3· 44 (s, 3Η)3. 82 (t, J = 6. 43Ηζ,2Η)7. 07-7. 14(m,1Η)7. 38(d,J = 2. 57Hz,1Η) 7. 48-7. 64 (m, 2Η)7· 72 (d, J = 2. 57Ηζ, 1Η)9· 57 (s, 1Η) 10. 38 (s, 1Η) 12. 55 (s, 1Η)。MS ESI+(486) (Μ+Η)+。
[1073] 实施例12.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 2)。
[1074]
[1075] 部分A.制备N-(3-氯-4-硝基苯基)甲烷磺胺。
[1076]将 3-氯-4-硝基苯胺(4. 85g,28. Immo 1)、甲烷磺酰氯(3. 29mL,42. 2mmol)和吡啶 (6. 82mL,84mmol)的THF(IOOmL)混合物搅拌24h。倒在IM HCl (500mL)中。过滤得到的沉 淀,风干,提供标题化合物,固体(7. 03g, 100% )0
[1077] 部分B.制备N-(3_(4-甲氧基苄基硫代)_4_硝基苯基)甲烷磺胺。
[1078] 将部分A的产物(7. Og, 27. 9mmol)、(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(3. 89mL, 27. 9mmol)和 K2CO3(11. 58g,84mmol)的 DMF 混合物在 100°C 下加热 12h。冷却,倒进 IM HCl (SOOmL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,为黄色固体(6.98g,68%)。
[1079] 部分C.制备N-(4_氨基-3-(4_甲氧基苄基硫代)苯基)甲烷磺胺。
[1080] 根据实施例11,部分B的过程,使部分B的产物(6. 98g,19. Ommol)反应,提供标题 化合物,为黄色半固体(4. 44g,69% )。
[1081] 部分D.制备N,N' -(3,3' - 二硫烷二基双(4_氨基_3,1-亚苯基))二甲烷磺 胺。
[1082]部分 C 的产物(708mg,2. 09mmol)与醋酸汞(II) (667mg,2. 09mmol)、苯甲醚 (0. 457mL,4. 18mmol)和TFA(IOmL)在0°C下反应45min。真空浓缩,溶解在MeOH中。硫化 氢气体鼓泡进入溶液中lh,然后过滤,真空浓缩。通过硅胶色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱, 得到标题化合物,微黄色固体(340mg,75% )。
[1083] 部分Ε.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧基 苯基)苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺。
[1084]部分 D 的产物(IOOmg, 0. 23mmol)与实施例 6,部分 D 的产物(140mg, 0. 46mmol)、 三苯基膦(60. 4mg,0. 23mmol)和4-甲基苯磺酸(0. 0054mL,0. 046mmol)在回流的甲苯中反 应3h。真空浓缩,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0. TFA)洗脱, 得到标题化合物,为固体(99mg,43% )。1H NMR (300MHz,DMS0_d6) : δ 1. 43(s,9H)2. 73 (t, J =6. 62Ηζ,2Η)3· 07(s,3H)3. 63(s,3H)3. 83 (t,J = 6. 62Hz,2H)7. 39(dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H)7. 45 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 83 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 95 (d, J = 2. 21Hz, 1H)8. 05 (d, J = 8. 82Hz,1H) 10. 03(s,1H) 10. 39(s,1H)。MS ESI+(503) (M+H)+。
[1085] 实施例13.制备^(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲 氧基苯基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 4)。
[1086]
[1087] 部分A.制备N-(4-氯-3-硝基苯基)甲烷磺胺。
[1088] 将4-氯-3-硝基苯胺(5. 0g,29mmol)、甲烷磺酰氯(2. 37mL,30. 4mmol)和吡啶 (5. 9mL,72. 4mmol)的 THF(lOOmL)混合物搅拌 24h。倒进 1M HC1 (500mL)中。过滤得到的 沉淀,风干,提供标题化合物,固体(6. 7g,92%)0
[1089] 部分B.制备N-(4_(4-甲氧基苄基硫代)-3-硝基苯基)甲烷磺胺。
[1090] 将部分A的产物(3. Og,12mmol)、(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(1. 67mL,12mmol)和 K2C03 (4. 96g,36mmol)的 DMF 混合物在 100°C下加热 12h。冷却,倒进 1M HC1 (800mL)。过滤 得到的沉淀,风干,提供标题化合物,为黄色固体(1. 95g,44. 2%)0
[1091] 部分C.制备N-(3_氨基-4-(4_甲氧基苄基硫代)苯基)甲烷磺胺。
[1092] 根据实施例11,部分B的过程,使部分B的产物(1.43g,3.88mm0l)反应,提供标题 化合物,为白色固体(1.31g,100% )。
[1093] 部分D.制备N,N' -(4,4' - 二硫烷二基双(3_氨基_4,1-亚苯基))二甲烷磺 胺。
[1094]在 0°C下使部分 C 的产物(75mg,0. 222mmol)与醋酸汞(II) (70. 6mg,0. 222mmol)、 苯甲醚(0. 048mL,0. 443mmol)和TFA(lOmL)反应45min。真空浓缩,溶解在MeOH中。硫化 氢气体鼓泡进入溶液lh,然后过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱, 得到标题化合物,微黄色固体(34mg,71% )。
[1095] 部分E.制备N-(2_(3-叔丁基-5-(2,4_ 二氧代四氢嘧啶-1(2H)_基)_2_甲氧基 苯基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺胺。
[1096]部分 D 的产物(50mg,0. 115mmol)与实施例 6,部分 D 的产物(70mg,0. 230mmol)、 三苯基膦(30. 2mg,0. 115mmol)和4-甲基苯磺酸(0. 00267mL,0. 023mmol)在回流甲苯中反 应3h。真空浓缩,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0. 1%TFA)洗脱, 得到标题化合物,为固体(40mg,33% )。NMR (300MHz,DMS0_d6) : 8 1. 43(s,9H)2. 73 (t, J =6. 80Hz,2H)3. 05(s,3H)3. 63(s,3H)3. 84 (t, J = 6. 62Hz,2H)7. 35(dd, J = 8. 64,2. 02Hz, 1H)7. 46 (d, J = 2. 94Hz, 1H) 7. 86 (d, J = 2. 94Hz, 1H) 7. 92 (d, J = 1. 84Hz, 1H)8. 10 (d, J = 8. 46Hz,1H)9. 98(s,1H) 10. 40(s,1H)。MS ESI+(503) (M+H)+。
[1097] 实施例14.制备l-(3-叔丁基-4-甲氧基-5_(萘-2-基)苯基)嘧啶_2,4(1H, 3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 1)。
[1098]
[1099] 部分A.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5_(萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
[1100] 在可再密封的Schlenk管中,通过氮气喷射使实施例1,部分H的产物(200mg, 0. 56mmol)、萘-2-硼酸(144mg,0. 84mmol)和 1.0M 碳酸钠溶液(558iiL,0. 56mmol)的甲苯 (2. 8mL)溶液脱气lOmin。混合物用1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) 二氯甲 烷络合物(14mg,0.017mmol)处理,脱气再继续进行5min。密封Schlenk管,在95°C下加热 18h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。用Darco G_60处理,通过Celite过滤。滤液用水(2X) 和盐水萃取。用Na2S04干燥,过滤,浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-75% EtOAc 洗脱,得到标题化合物,为油(210mg,93% )。
[1101] 部分B.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯胺。
[1102] 部分A的产物(210mg,0. 52mmol)溶解在二噁烷(4. OmL)中的4NHC1中,在室温 下搅拌lh。真空浓缩,提供固体,在乙酸乙酯中悬浮,用饱和碳酸氢钠溶液搅拌。有机层用 Na2S04干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,棕色油(lllmg,70% )。
[1103] 部分C.制备(E)-N_(3-叔丁基-4-甲氧基_5-(萘-2-基)苯基氨基甲酰 基)-3_甲氧基丙烯酰胺。
[1104] 用(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯溶液(0.66mL,0. 55M,苯中,0. 36mmol)处 理-20°C下的部分B的产物(lllmg,0. 36mmol)的干DMF(2.9mL)溶液,然后逐渐升到室温。 搅拌30min后,混合物再次冷却到-20°C,加入更多的(E)_3_甲氧基丙烯酰基异氰酸酯溶 液(1. 0mL,0. 55mmol)。再升到室温保持30min后,反应完成。用EtOAc稀释,用水和盐水萃 取。用Na2S04干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100% EtOAc洗 脱,得到标题化合物,为浅黄色油(144mg,92% )。
[1105] 部分D.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_二酮。
[1106] 用1N硫酸溶液(3. OmL)处理部分C的产物(144mg,0. 33謹ol)的2 : 2 : 1乙 醇-水-THF(15mL)悬浮液,然后在100°C下加热24h。冷却,用EtOAc稀释,用水和盐水萃 取。用Na2S04干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100% EtOAc 洗脱,得到标题化合物,为白色固体(62mg,47% )。屯NMR(300MHz, DMS0_d6) : 8 11. 42(s, 1H),8. 08(s,lH),7. 90-8. 04(m,3H),7. 81(d,J = 7. 72Hz,1H),7. 72 (d,J = 8. 46Hz,lH), 7. 56 (dd, J = 6. 25,3. 31Hz,2H),7. 39(d,J = 2. 57Hz,1H),7. 33 (d,J = 2. 57Hz,lH), 5. 65(d,J = 7. 72Hz,1H),3. 24(s,3H),1. 43(s,9H)。MS+ESI m/z (相对富集):401 (100, M+H) ,418(30, M+NH4)。
[1107] 实施例15.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)嘧 啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 2)。
[1108]
Α-998288.0
[1109] 部分Α.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
[1110] 根据实施例14,部分A的过程,使实施例1,部分H的产物(158mg,0. 44mmol)与 6-甲氧基-萘-2-基硼酸(107mg,0. 52mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(92mg, 47% ) ο
[1111] 部分B.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯胺。
[1112] 根据实施例14,部分B的过程,使部分A的产物(92mg,0. 21mmol)反应,提供标题 化合物,为粉红色固体(71mg,99% )。
[1113] 部分C.制备(E)-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基氨基甲 酰基)-3_甲氧基丙烯酰胺。
[1114] 根据实施例14,部分C的过程,使部分B的产物(71mg,0. 21mmol)反应,提供标题 化合物,为浅黄色固体(58mg,59% )。
[1115] 部分D.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘_2_基)苯基)嘧啶_2, 4(1H,3H)_ 二酮。
[1116] 用1.0M硫酸溶液(3. OmL)处理部分C的产物(58mg,0. 13mmol)的2 : 1 : 1乙 醇-THF-水(4. OmL)溶液,然后在95°C下加热24h。冷却,用EtOAc稀释。用水和盐水萃取。 用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100% EtOAc洗脱,得 到产物,为淡粉红色固体(28mg,52% ) ο 1H NMR (300MHz,DMS0_d6) : δ 11. 41 (s,1Η),8. 00 (s, 1H),7· 91 (dd, J = 8. 64,4. 60Ηζ,2Η),7· 80 (d, J = 7. 72Hz, 1Η),7. 67 (d, J = 8. 82Hz, 1Η), 7. 34-7. 47(m,2H),7· 21-7. 32 (m, 1Η),7. 20(dd, J = 9. 01,2. 39Hz, 1Η),5. 65(d, J = 7. 72Hz, 1Η),3· 90(s,3H),3· 24(s,3H),1· 42(s,9H)。MS+ESI m/z (相对富集):431 (100,M+H), 448(45,M+NH4)。
[1117]实施例 16.制备 ^(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基) 苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 8)。
[1118]
[1119] 部分A.制备2-溴-4-叔丁基-6-硝基苯胺。
[1120] 用热枪加热4-叔丁基-2-硝基苯胺(1.033g,5. 32mmol)的冰乙酸(7. 8mL)悬浮 液,直到全部固体溶解。然后,冷却溶液,分批用三溴化吡啶鐺(1.96g,6. 12mmol)处理。力口入后,溶液在室温下搅拌lh。混合物加到水(50mL)中,用少量的亚硫酸钠处理。搅拌30min 后,过滤收集沉淀。得到的固体用水洗涤,溶解在EtOAc中。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干 燥,过滤,真空浓缩,提供标题化合物,黄色_橙色固体(1. 36g,94% )0
[1121] 部分B.制备1-溴-3-叔丁基-5-硝基苯。
[1122]在 50°C下加热亚硝酸叔丁酯(300 μ L 90%,261mg,2. 27mmol)的干 DMF(4mL)溶 液,用部分A的产物(414mg,1. 52mmol)的DMF(3. 5mL)溶液处理。数分钟搅拌后,溶液开始 剧烈起泡。在50°C下加热Ih后,加入额外的(300yL)亚硝酸叔丁酯,然后在50°C下加热 lh。在室温下18h后,加入亚硝酸叔丁酯(1. 2mL),混合物在50°C下加热2h。冷却,用EtOAc 稀释。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中 的5-40%乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物,为浅黄色油(159mg,41%)。
[1123] 部分C.制备3-溴-5-叔丁基苯胺。
[1124] 用氯化铵(239mg,4. 47mmol)和铁粉(833mg,14. 92mmol)处理部分B的产物 (770mg,2. 98mmol)的3 : 3 : 1甲醇-水-THF(14. 9mL)溶液,然后在回流下加热8h。用 EtOAc和水稀释,通过Celite过滤。滤液用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩, 得到标题化合物,为黄色油。
[1125] 部分D.制备(E)-N_(3-溴_5_叔丁基苯基氨基甲酰基)_3_甲氧基丙烯酰胺。
[1126] 用滴加的0. 4M(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(14. 9mL, 5. 96mmol)溶液处 理-30°C下的部分C的产物(681mg,2. 99mmol)的干DMF(23mL)溶液。溶液在_30°C下搅拌 30min,然后逐渐升至室温,然后,搅拌18h。用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干 燥,过滤,真空浓缩,提供黄色固体,用醚_己烷研磨,过滤收集。真空干燥,得到标题化合 物,为浅棕色粉末(951mg,90% )。
[1127] 部分Ε.制备1-(3-溴-5-叔丁基苯基)嘧啶-2,4 (1Η,3Η)-二酮。
[1128] 用浓硫酸(2. 60mL,4. 78g, 18. 22mmol)的水(13. 4mL)溶液处理部分D的产物 (951mg,2. 68mmol)的乙醇(25mL)悬浮液,然后在100°C下加热lh。冷却,浓缩去除乙醇。冷 却到0°C,过滤收集沉淀,用水洗涤。真空干燥,得到标题化合物,橙色固体(619mg,72%)。
[1129]部分 F.制备^(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基)苯 基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1130] 在微波管中,通过氮气喷射使部分E的产物(104mg,0. 32mmol)、实施例2A,部 分 B 的产物(134mg,0. 39mmol)和 1. OM 碳酸钠溶液(386 μ L,0. 39mmol)的 1 : 1 乙 醇-甲苯(2. ImL)悬浮液脱气lOmin。溶液用1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二 氯化钯(II) (20mg,0. 031mmol)处理,脱气再继续进行5min。混合物在100°C下微波加 热30min。用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,用(3-巯基丙基)硅胶处理 30min。过滤,真空浓缩,提供琥珀色固体,用醚-己烷研磨。过滤收集固体,真空干燥, 提供标题化合物(81mg,54% ) ο 1H 匪R(300MHz,DMS0_d6) : δ 11. 46 (s, 1H) 10. 05 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H)7. 98 (dd, J = 11. 58,9. OlHz, 1H) 7. 86-7. 93 (m, 1H)7. 78-7. 85(m,2H)7. 72 (s, 1H) 7. 67 (s,1H) 7. 31-7. 51 (m, 2H) 5. 70 (dd, J = 7. 72,2. 21Hz, 1H) 3. 08 (s, 3H) 1. 39 (s,9H)。
[1131]实施例 17.制备 (E)-N ‘ -(5-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)苯基)-2,3-二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼(化合物IB-L0-2. 7)。
[1132]
[1133] 部分Α.制备1-(3-叔丁基-5-(1-氧代-2,3-二氢-IH-茚-5-基)苯基)嘧 啶-2,4(1Η,3Η)-二酮。
[1134] 在微波管中,通过氮气喷射使实施例16,部分E的产物、实施例4,部分A的产物 (14411^,0.56讓01)、1.011碳酸钠溶液(557“1^,0.56讓01)的1 : 1 乙醇-甲苯(3. OmL) 悬浮液脱气15min。加入1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(15mg, 0.023mmol),脱气继续进行额外的5min。密封管,混合物在100°C下微波加热30min。用 EtOAc和水稀释。用IM柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。有机物与(3-巯基丙基)硅胶搅拌lh。 用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100% EtOAc洗脱, 得到标题化合物,灰白色固体(86mg,50% )。
[1135]部分 B.制备(E)-N ‘ -(5-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)苯基)-2,3-二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼。
[1136] 根据实施例4,部分C的过程,使部分A的产物(80mg,0. 21mmol)反应,提供标 题化合物,为白色固体(73mg,73% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ 11. 44 (s,1H) 9. 92 (s, 1H) 7. 64-7. 98 (m, 5H) 7. 57 (s, 1H) 7. 45 (s, 1H) 5. 68 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 3. 00-3. 20 (m, 5H)2. 85(d,J = 12. 50Hz,2H) 1. 36(s,9H)。MS+ESI m/z (相对富集):467 (100,M+H)。
[1137]实施例 18.制备 N- (6- (3-溴 _5_ (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 69)。
[1138]
[1139] 部分Α.制备2-溴-4,6-二碘苯酚。
[1140] 向IL圆底烧瓶中加入2-溴苯酚(Aldrich,8. 65g,50mmol)和甲醇(IOOmL),得至Ij 无色溶液。加入氢氧化钠(2.40g,60.0mmol),搅拌直到氢氧化物小球已经溶解。在冰水浴 中冷却溶液,加入碘化钠(5. 6g,37. 4mmol),然后滴加次氯酸钠(17mL,27. 5mmol),得到透 明的棕色/红色溶液,逐渐析出粘稠的白色固体。重复3次加入碘化钠和漂白剂,得到橙 色混合物,搅拌2h,用硫代硫酸钠的水(20g,IOOmL)溶液处理,搅拌15min,用滴加的浓HCl 处理到恒定的PH值1。混合物搅拌15min,过滤收集白色固体,用水重复洗涤,干燥至恒重(14. 7g,69% )。
[1141] 部分B.制备1-溴_3,5-二碘-2-甲氧基苯。
[1142] 向500mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(14. 7g,34. 6mmol)、碘甲烷(2.70ml, 43. 3mmol)和氢氧化钠(2. 101ml, 39. 8mmol)的丙酮(96mL)溶液,得到褐色溶液。混合物搅 拌24h,浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中,用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓 缩,得到白色固体。固体用热己烷重结晶,得到白色固体,过滤收集(12.3g,81%)。
[1143] 部分C.制备1-(3-溴-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。
[1144] 向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(8. 09g,18. 44mmol)、嘧啶_2,4(1H, 3H)-二酮(2. 273g,20. 28mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0. 823g,3. 69mmol)、碘化 亚铜(I) (0. 351g,1. 844mmol)和磷酸钾(8. 22g,38. 7mmol)的 DMSO (70ml)溶液。密封 混合物,用氮气喷射15min,在60°C下加热16h。混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用 IM HC1、水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发,得到灰白色固体(3. 92g,50% )„
[1145]部分 D.制备 ^(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1146] 向5mL微波管中加入部分C的产物(212mg,0. 50mmol)、实施例2A,部分B的 产物(174mg,0. 50mmol)、磷酸钾(223mg,1. 05mmol)、PA-Ph (CAS 97739-46-3,4. 38mg, 0. 015mmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0) (4. 58mg,5. 00 μ mol)的四氢呋喃(3.0ml)和水 (1.0ml)的溶液。密封管,混合物用氮气喷射5min,然后,搅拌24h。反应混合物用乙酸乙酯 和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙 基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物用甲醇 /CH2Cl2W磨,得到标题化合物,为白色固体(256mg,51%)。1H 匪R(300MHz,DMS0_d6) δ ppm 3. 08 (s, 3H) 3. 43 (s, 3H) 5. 68 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 43 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz,1H) 7. 60 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 72 (m, 2H) 7. 82 (d, J = 3. 31Hz,1H) 7. 84 (d,J = 1. 84Hz,1H) 7. 96 (m, 2H)8. 09 (s,1H) 10. 07 (s, 1H) 11. 49 (s, 1H)。MS (ESI-)m/z 513. 9, 515. 9 (M-H)
[1147]实施例 19.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 58)。
[1148]
[1149] 向5mL微波管中加入实施例18的产物(52mg,0. IOlmmol)、4,4,5,5-四甲 基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0. 025ml,0. 121mmol)、1,1 ‘-双(二 叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3. 28mg,5. 04μπιο1)和磷酸钾(42. 8mg,0. 201mmol)的 THF(3. 0ml)和水(1.0ml)溶液。密封管,混合物用氮气喷射5min,然后,在50°C下加热3h。冷却混合物,用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸 钠干燥,过滤,浓缩。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物通过逆 相色谱纯化,得到目标产物,为白色固体(23mg,44%, m. p. 174-178°C J1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 38(s,3H)3. 09(s,3H)3. 33(s,3H)5. 69(dd, J = 7. 72,2. 21Hz, 1H)6. 30 (d, J = 3. 31Hz, 1H)7. 00 (d, J = 3. 31Hz, 1H) 7. 43 (m, 2H) 7. 74 (d, J = 2. 57Hz,2H)7. 78 (dd, J =8. 46,1. 84Hz, 1H) 7. 85 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 97 (t, J = 8. 82Hz,2H)8. 12 (s,1H) 10. 05 (s, 1H) 11. 46 (d, J = 2. 21Hz, 1H)。MS (ESI+)m/z518 (M+H)+。
[1150]实施例 20.制备 N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2-甲氧 基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 53)。
[1151]
[1152] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用噻吩-3-基硼酸代替4,4,5,5_四 甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-l,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(12mg,23% )。1H WR(300MHz,DMS0-d6)Sppm 3. 07 (s, 3H) 3. 22 (s, 3H) 5. 69 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 41 (dd, J = 8. 64,2. 02Hz, 1H) 7. 50 (d, J = 2. 94Hz, 1H) 7. 59 (dd, J = 5. 13,1. 08Hz,1H) 7. 69 (m, 3H) 7. 76 (dd, J = 8. 64,1. 65Hz, 1H) 7. 89 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 95 (m, 3H) 8. 09 (s, 1H) 10. 05 (s,1H) 11. 47 (s, 1H)。MS (ESI+)m/z520 (M+H)+。
[1153]实施例 21.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 61)。
[1154]
[1155] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用噻吩-2-基硼酸代替4,4,5,5_四 甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-l,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(8mg,15% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 3· 08 (s,3Η) 3· 30 (s,3Η) 5· 70 (d,J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 19 (dd, J =5. 33,3. 86Hz, 1Η) 7. 42 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1Η) 7. 49 (d, J = 2. 57Hz, 1Η) 7. 69 (dd, J =5. 15,1. 20Hz, 1Η) 7. 80 (m, 3Η) 7. 88 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 92 (d, J = 2. 57Hz, 1Η) 7. 98 (m, 2Η)8· 12 (s,1Η) 10. 06 (s, 1Η) 11. 48 (s, 1Η)。MS (ESI+)m/z520 (Μ+Η)+。[1156]实施例 22.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-3_(呋 喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 59)。
[1157]
[1158] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用呋喃-2-基硼酸代替4,4,5,5_四 甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-l,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(16mg,32% )。1H WR(300MHz,DMS0-d6)Sppm 3. 09 (s, 3H) 3. 35 (s, 3H) 5. 69 (d, J = 7. 72Hz, 1H)6. 69 (dd, J = 3. 31,1. 84Hz,1H)7. 11 (d, J = 3. 31Hz,lH)7. 43 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz,1H) 7. 49 (d, J =2. 94Hz, 1H)7. 80 (m, 5H) 7. 96 (m, 2H) 8. 13 (s,1H) 10. 06 (s, 1H) 11. 47 (s, 1H)。MS (ESI-)m/ z502. 1 (M-H) +。
[1159]实施例 23.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-3_(呋 喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 64)。
[1160]
[1161] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用呋喃-3-基硼酸代替4,4,5,5_四 甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2_ 二氧杂戊硼烷,得到白色固体(6mg,12% )。 1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ ppm 3. 09 (s, 3H) 3. 30 (s, 3H) 5. 69 (dd, J = 7. 71, 1. 83Hz, 1Η)7· 10 (dd, J=L 74,0. 78Hz, 1H) 7. 42 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H) 7. 46 (d, J = 2. 57Hz, 1H)7. 73 (d, J = 2. 21Hz, 1H) 7. 76 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 78 (d, J = 1. 84Hz,1H) 7. 81 (t, J = 1. 84Hz, 1H)7. 86 (d, J = 7. 72Hz,1H) 7. 96 (t,J = 8. 82Hz,2H) 8. 10 (s,1H) 8. 28 (s, 1H) 10. 05 (s,1H) 11. 48 (s, 1H)。MS (ESI-)m/z502. 1 (M-H)+。
[1162]实施例 24.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2-甲氧 基-联苯-3-基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 71)。
[1163]
[1164] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用苯基硼酸代替4,4,5,5_四甲 基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-l,3,2-二氧杂戊硼烷。粗产物通过硅胶色谱纯化,用3% 甲醇/CH2Cl2 洗脱,得到白色固体(10mg,8% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 08 (s, 3Η)3· 12(s,3H)5. 69(dd, J = 7. 81,1. 47Hz, 1Η) 7. 36 (m, 5Η) 7. 56(d, J = 2. 57Hz, 1Η) 7. 64 (m, 2Η)7. 74 (d, J = 2. 21Hz, 1Η) 7. 78 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1Η) 7. 94(m,3H)8. 11 (s, 1Η) 10. 04 (s,1Η) 11. 47 (s, 1Η)。MS (ESI_)m/z512 (M-H)+。
[1165]实施例 25.制备 N-(6_(3 ‘-氯-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基联苯-3-基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 74)。
[1166]
[1167] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用3-氯苯基硼酸代替4,4,5,5_四 甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2_ 二氧杂戊硼烷,得到白色固体(38mg,68% )。 1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ ppm 3. 09 (s, 3H) 3. 13 (s, 3H) 5. 70 (dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H) 7. 43 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H) 7. 52 (m, 3H) 7. 62 (m, 2H) 7. 72 (m, 2H) 7. 79 (dd, J = 8. 46, 1. 47Hz, 1H)7. 95(m,3H)8. 12 (s, 1H) 10. 05 (s, 1H) 11. 47 (d, J = 2. 21Hz,lH)。MS (ESI-) m/ ζ546(M-H)+ο
[1168]实施例 26.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 73)。
[1169]
[1170] 根据实施例19的过程制备标题化合物,用4,4,5,5_四甲基_2_(5_甲基噻 吩-2-基)-1,3,2- 二氧杂戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2- (5-甲基-呋喃-2-基)-1,3, 2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(22mg,41% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 2. 49 (s, 3Η)3. 09(s,3H)3. 29(s,3H)5. 69(dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H)6. 87(d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 43 (m, 2H)7. 54 (d, J = 3. 68Hz, 1H) 7. 76 (m, 2H) 7. 85 (s, 1H) 7. 87 (d, J = 5. 15Hz, 1H) 7. 98 (t, J = 9. 01Hz,2H)8. ll(s,lH)10. 06 (s, 1H) 11. 47 (d, J = 2·21Ηζ,1Η)。MS(ESI+)m/z534(M+H)+。
[1171]实施例 27.制备 N- (6- (5- (2,4- 二氧代-3,4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)_3_ (1_ 羟 基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 54)。
[1172]
[1173] 部分A.制备2-(2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸。
[1174] 向250mL圆底烧瓶中加入2-(2-羟基苯基)乙酸(Aldrich,3. 04g,20mmol)的乙 腈(50mL)溶液,得到无色溶液。15min内分次加入N-碘琥珀酰亚胺(9. 00g,40. Ommol),得 到红色/棕色透明溶液,搅拌16h。浓缩混合物,得到的固体在75mL水中研磨,过滤收集橙 色固体,真空干燥。粗固体用甲苯重结晶,得到浅橙色粉末(6.0g,74%)。
[1175] 部分B.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
[1176] 向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(6g,14. 85mmol)、碳酸钾(6. 16g, 44. 6mmol)和二硫酸甲酯(4. 12g,32. 7mmol)的丙酮(49. 5mL)溶液,得到棕色悬浮液。回流 下加热16h,冷却,浓缩,残余物在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4), 浓缩成棕色油,在40g硅胶柱上色谱分离,用3 : 1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(6.0g, 94% )。
[1177] 部分C.制备2-(3,5_ 二碘-2-甲氧基苯基)-2_甲基丙酸甲酯。
[1178] 在氮气中向IOOmL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1. 728g,4mmol)的无水 THF(20ml)和HMPA(2mL)溶液,得到无色溶液。加入碘甲烷(1. 251ml,20. OOmmol),溶液冷 却到-400C ο滴加叔丁醇钾(12. OOml, 12. OOmmol),在-40〜_20°C下搅拌混合物30min, 用IM HCl猝灭到pH为1。混合物用3 X 40ml EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥 (Na2SO4),浓缩。粗产物在40g ISCO硅胶柱上快速色谱分离,用9 : 1己烷/EtOAc洗脱,得 到双-甲基化的产物,为黄色油(1.63g,89%)。
[1179] 部分D.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
[1180]用 4. OM 氢氧化钠(28ml,112mmol)处理部分 C 的产物(2. 63g,5. 72mmol)的 MeOH(40ml)和THF(40ml)悬浮液,在80°C下加热48h。蒸发有机溶剂,用IM HCl酸化剩余 的水溶液,产生固体,过滤收集,用水洗涤,干燥,得到目标羧酸(2. 46g,96% )0
[1181] 部分Ε.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇。[1182] 用滴加的硼烷THF络合物1. OM (20ml,20mmol)处理部分D的产物(1. OOg, 2. 242mmol)的THF(40ml)溶液,然后,在50°C下加热24h。混合物用甲醇(20mL)处理,回流 30min,浓缩。得到的残余物用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色 谱分离,用己烷/EtOAc (4 : 1)洗脱,得到目标产物(810mg,84% )。 [1183] 部分F.制备叔丁基(2-(3,5_ 二碘-2-甲氧基苯基)-2_甲基丙氧基)_ 二甲基硅 烧。
[1184] 用叔丁基二甲基氯硅烷(301mg,2. OOOmmol)和咪唑(204mg,3. OOmmo 1)处理部分 E的产物(432mg,1. OOOmmol)的DMF(5ml)溶液,搅拌2h。混合物在IM HCl和乙酸乙酯之 间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色 谱分离,用己烷/EtOAc (9 : 1)洗脱,得到目标产物(522mg,96% )。
[1185] 部分G.制备1-(3-(1_(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2_甲基 丙-2-基)-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1186] 向50mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(520mg,0. 952mmol)、嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二 酮(117mg,L 047mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(42. 5mg,0. 190mmol)、碘化亚铜(I) (18. 13mg,0. 095mmol)和磷酸钾(424mg,1. 999mmol)的 DMSO (5ml)溶液。密封容器,用氮气 喷射,然后,在60°C下加热24h。混合物在IM HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸 氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。 残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc (3 : 2)洗脱,得到产物,为固体(285mg,65%)。
[1187] 部分H.制备N- (6- (3- (1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)_2_甲基丙_2_基)_5_ (2, 4- 二氧代_3,4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1188] 向5mL微波管中加入部分G的产物(50mg,0. 094mmol)、实施例2A,部分B的产 物(32. 7mg,0. 094mmol)、磷酸钾(42. Omg, 0. 198mmol)、PA-Ph (CAS 97739-46-3) (0. 827mg, 2. 83 μ mol)和三(二苄叉丙酮)钯(0) (0. 863mg, 0. 943 μ mol)的 THF (3. 0ml)和水(1. 0ml) 的溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,然后,在50°C下加热2h。混合物在IM HCl和 乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯 基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc (3 : 7) 洗脱,得到固体(32mg,54% )0
[1189]部分 I.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-3-(l-羟 基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1190]用 IM TBAF(0. 3ml,0. 3mmol)的 THF 溶液处理部分 H 的产物(31mg,0. 050mmol) 的THF(2.0ml)溶液,搅拌过夜。混合物用水和乙酸乙酯分配。有机层用盐水洗涤三次, 用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的2%〜8%甲醇洗 脱,得到固体(21mg,83 % )。熔点:256-257 °Co 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppml. 35 (s, 6Η)3. 08(s,3H)3. 23(s,3H)3. 67 (d, J = 4. 78Ηζ,2Η)4. 72 (t, J = 4. 78Hz, 1Η) 5. 65 (d, J = 8. 09Ηζ, 1Η)7· 36 (m, 3Η) 7. 74(m,3H)7. 98(m,3H) 10. 04(s, 1Η) 11. 41 (s, 1Η)。MS (ESI+) m/z 527(M+NH4)+。
[1191]实施例 28.制备 N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2-甲氧 基-3-(l-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 66)。
[1192]
[1193] 部分Α.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯。
[1194] 向25mL圆底烧瓶中加入实施例27,部分E的产物(259mg,0. 6mmol)和氢化 钠(28. 8mg,1. 200mmol)的THF (5ml)溶液。混合物搅拌30min,加入碘甲烷(0.0451, 0. 720mmol)。混合物搅拌16h,在乙酸乙酯和IMHCl之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐 水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到油(235mg,88% )。
[1195] 部分B.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1196] 在25mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(230mg,0. 516mmol)、嘧啶_2,4 (1H,3H) - 二 酮(63. 6mg,0. 567mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(23. 02mg,0. 103mmol)、碘化亚铜(I) (9. 82mg,0. 052mmol)和磷酸钾(230mg, 1. 083mmol)的 DMS0(5ml)溶液。密封容器,用氮气 喷射,在60°C下加热16h。冷却混合物,在乙酸乙酯和IM HCl之间分配。有机层用饱和碳酸 氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的2%〜 5%甲醇洗脱,得到固体(140mg,63% )。
[1197]部分 C.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-(l-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1198] 在5ml微波管中,加入部分B的产物(43mg,0. IOOmmol)、实施例2A,部分B的产 物(34. 7mg,0. 1 OOmmo 1)、磷酸钾(44. 6mg,0. 210mmol)、PA-Ph (CAS 97739-46-3) (0. 876mg, 3. ΟΟμπιοΙ)和三(二苄叉丙酮)钯(0) (0. 915mg,0. 999ymol)的 THF(3. 0ml)和水(1. 0ml) 溶液。密封容器,用氮气喷射5min,在50°C下加热2h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分 配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化 的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物用甲醇/CH2Cl2 (1 : 1)研磨,得到固体(28mg,54%)。 1H NMR (300MHz,DMS0-d6) δ ppm 1. 39 (s, 6H) 3. 08 (s, 3H) 3. 23 (s, 3H) 3. 25 (s, 3H) 3. 61 (s, 2H) 5. 65 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 27 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 37 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 42 (dd, J =8. 64,2. 02Hz, 1H) 7. 69 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1H) 7. 73 (d, J = 2. 21Hz, 1H) 7. 78 (d, J = 7. 72Hz, 1H)7. 95 (t, J = 8. 27Hz,2H) 8. 02 (s,1H) 10. 04 (s,1H) 11. 41 (s,1H)。MS (ESI+)m/z 541(M+NH4)+。
[1199] 实施例29.制备2-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧 基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2_甲基丙酸甲酯(化合物IB-L0-2. 70)。
[1200]
[1201] 部分Α.制备2-(5-(2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2Η)_基)-3_碘-2-甲氧基 苯基)-2_甲基丙酸甲酯。
[1202] 在氮气中,向IOOmL圆底烧瓶中加入实施例27,部分C的产物(410mg,
0. 891mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(120mg,1. 069mmol)和磷酸三钾(397mg,1. 872mmol)的 DMSO(5mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N_(2_氰基苯基)吡啶酰胺(39.8mg,0. 178mmol), 混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I) (16. 97mg,0. 089mmol),混合物再次喷射lOmin, 置于氮气中,在60°C下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为
1。水层用2XEtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层 (Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 40g硅胶柱上 色谱纯化,用CH2Cl2中的3% MeOH洗脱,得到白色泡沫(269mg,68% )。
[1203] 部分B.制备2-(5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧啶_1(2Η)_基)_2_甲氧 基_3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2_甲基丙酸甲酯。
[1204] 向20mL微波管中加入部分A的产物(0. 444g,1. Ommo 1)、实施例2A,部分B的产物 (0. 365g, 1. 050mmol)和磷酸三钾(0. 446g,2. 1 OOmmo 1)的 3 : 1 四氢呋喃-水(12ml)溶 液,通过氮气喷射脱气 20min。然后,溶液用 PA-Ph (CAS 97739-46-3) (8. 77mg,0. 030mmol) 和三(二苄叉_丙酮)钯(O) (9. 16mg, 10. OO μ mol)处理,然后再脱气5min。然后密封微波 管,在50°C下加热18h,冷却,在EtOAc和水之间分配,用IM HCl调节pH为1。EtOAc层用 水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,与3-巯基丙基官能化的硅胶搅 拌lh,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的MeOH 洗脱,得到浅褐色晶体(480mg,98% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppml. 52(s,6H)3. 08 (s, 3Η) 3. 14 (s,3Η) 3. 64 (s, 3Η) 5. 67 (dd, J = 8. 09,1. 84Hz, 1Η) 7. 37-7. 48 (m, 3Η) 7. 65 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1Η) 7. 73 (d, J = 2. 21Hz, 1Η) 7. 83 (d, J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 96 (dd, J = 8. 64, 5. 70Ηζ,2Η)8· 01 (s, 1Η) 10. 05 (s, 1Η) 11. 45 (s, 1Η)。MS(ESI-)m/z 536 (M-H)
[1205] 实施例30.制备2-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2Η)_基)-2_甲氧 基-3- (6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(化合物IB-L0-2. 77)。
[1206]
[1207] 将实施例29的产物(108mg,0. 2mmol)和氢氧化钠(lmL,4. OOmmo 1)的甲醇、THF、 水(3 : 3 : l,10mL)混合物在80°C下加热18h,冷却,用浓HCl小心酸化到pH 1,形成白 色沉淀。过滤收集固体,用水洗涤,干燥。粗物质在ImL 1 : lEtOAc/MeOH中研磨,超声处 理5min,过滤收集固体,为亮白色固体(58mg,54%产率),mp > 300°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 50(s,6H)3. 08(s,3H)3. 18(s,3H)5. 66 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 34-7. 45 (m, 3H)7. 67 (dd, J = 8. 64,1. 65Hz,1H) 7. 73 (d,J = 1. 84Hz,1H) 7. 82 (d,J = 7. 72Hz, 1H)7. 96 (dd, J = 9. 01,4. 60Hz,2H)8. 02(s, 1H) 10. 04(s, 1H) 11. 43 (s, 1H) 12. 15(s, 1H)。 MS (ESI-)m/z522 (M-H)+。
[1208] 实施例31.制备5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧啶_1(2Η)_基)_2_甲氧 基_3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯(化合物IB-L0-2. 72)。
[1209]
[1210] 部分Α.制备3,5-二碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
[1211]将 2-羟基-3,5-二碘苯甲酸(3. 9g,10. Ommol)、碳酸钾(4. 15g,30. Ommol)和二硫 酸甲酯(2.77g,22.0mmol)的丙酮(33ml)混合物回流下加热16h,冷却,浓缩。残余物溶解 在EtOAc中,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到灰白色固体(4. 2g,定量产率)。
[1212] 部分B.制备5-(2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-3_碘-2-甲氧基苯甲 酸甲酯。
[1213] 在氮气中向IOOmL圆底烧瓶中加入部分A的产物(2. 09g,5. Ommol)、IH-嘧啶_2, 4_ 二酮(0. 67g,6. Ommol)和磷酸三钾(2. 2g,10. 5mmol)的DMS0(20mL)溶液,得到无色悬浮 液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(220mg,1. Ommol),混合物用氮气喷射5min。加入碘 化亚铜(I) (95mg,0. 5mmol),混合物再次喷射lOmin,置于氮气中,在60°C下加热18h。冷却 混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2 X EtOAc萃取。合并有机物, 用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处 理,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 40g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3% MeOH洗脱, 得到白色泡沫(1.0g,50% )0[1214] 部分C.制备5-(2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧基-3-(6_(甲 基磺酰氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯。
[1215]将部分 B 的产物(101mg,0. 25mmol)、实施例 2A,部分 B 的产物(91mg,0. 263mmol) 和磷酸三钾(lllmg,0. 525mmol)的3 : 1四氢呋喃-水(12mL)的混合物通过氮气喷射脱气 20min。然后,溶液用 PA-Ph (CAS97739-46-3) (2. 192mg,7. 50 μ mol)和三(二苄叉丙酮)钯 (0) (2. 289mg, 2. 500 μ mol)处理,然后再脱气5min。然后密封微波管,在50°C下加热18h,冷 却,在EtOAc和水之间分配,用IM HCl调节pH为1。EtOAc层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl 洗涤。干燥有机层Na2SO4,与3-巯基丙基官能化的硅胶搅拌lh,过滤,浓缩。粗产物通过在 ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3% MeOH洗脱,得到灰白色泡沫(80mg,63% )。 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 09 (s, 3Η) 3. 45 (s, 3Η) 3. 89 (s, 3Η) 5. 69 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 43 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1Η) 7. 68-7. 79 (m, 4Η) 7. 84 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 89-8. 01 (m, 2Η)8. 09 (s,1Η) 10. 06 (s, 1Η) 11. 49 (s, 1Η)。MS (ESI_)m/z494 (M-H)+。
[1216]实施例 32.制备 N- (6- (5- (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_3_ 碘 _2_ 甲 氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 57)。
[1217]
[1218] 部分A.制备1,3,5-三碘-2-甲氧基苯。
[1219] 在250mL加压容器中加入2,4,6_三碘苯酚(5g, 10. 60mmol)的MTBE(60mL)溶 液,得到黄色溶液。溶液在冰浴中冷却,快速滴加2. OM三甲基甲硅烷基重氮甲烷(7.95ml, 15. 90mmol),然后滴加甲醇(6mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌4h。反应溶液在 EtOAc和水之间分配和有机层用IM HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥EtOAc (MgSO4), 过滤,浓缩,得到褐色固体,不经纯化使用(4. Sg, 94% )0
[1220] 部分B.制备1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。
[1221] 在氮气中向IOOmL圆底烧瓶中加入部分A的产物(3. 5g,7. 2mmol)、IH-嘧啶_2, 4- 二酮(0. 97g,8. 64mmol)和磷酸三钾(3. 2g,15. Ommo 1)的 DMSO (50mL)溶液,得到无色悬 浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(320mg,1. 44mmol),混合物用氮气喷射5min。加入 碘化亚铜(I) (137mg,0. 72mmol),混合物再次喷射lOmin,置于氮气中,在60°C下加热18h。 冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2 X EtOAc萃取。合并有 机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处 理,过滤,浓缩。得到的固体在2 : 1己烷/EtOAc中研磨,得到灰白色粉末(2.2g,62%)。
[1222]部分 C.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-3_ 碘-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1223] 将部分B的产物1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶_2,4 (1H,3H) - 二酮(118mg,0. 25mmol)、实施例2A,部分B的产物(87mg,0. 25mmol)、l,l,-双(二苯基膦基)二茂 铁-二氯化钯(II)CH2C12 络合物(10. 21mg,0. 013mmol)和碳酸钠(0. 250ml,0. 25mmol)的 甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)混合物用氮气喷射5min,在100°C下微波加热30min。冷却 混合物,用乙酸乙酯和1M HC1分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过 滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用乙酸乙酯/己烷(2 : 3〜4 : 1)洗脱,得到标题 化合物(16mg, 11% ) o NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 3. 08 (s,3H) 3. 35 (s,3H) 5. 67 (d,J = 8. 09Hz, 1H) 7. 42 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H) 7. 59 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 73 (m, 2H) 7. 81 (d, J =8. 09Hz, 1H)7. 95 (m, 3H) 8. 09 (s, 1H) 10. 06 (s, 1H) 11. 47 (s, 1H)。MS(ESI_)m/z 562(M_H)+。
[1224]实施例 33.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶 _1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3_((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 78)。
[1225]
[1226] 在5mL微波管中混合乙炔基三甲基硅烷(0. 044ml,0. 32mmol)、实施例32的产物 (45. lmg,0.08mmol)、碘化亚铜(I) (0. 762mg,4. 0 y mol)、双(三苯基-膦)氯化钯(II) (2. 81mg,4. Oumol)和三乙胺(0. 056ml,0. 40mmol)的乙腈(2ml)溶液。混合物用氮气 喷射5min,密封,在80°C下微波加热20min。冷却反应混合物,用乙酸乙酯和水分配。有 机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2C12中的 1-4% 甲醇洗脱,得到固体(18mg,42% )m. p. 175_178°C。NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 ppm 0. 25 (s, 9H) 3. 07 (s, 3H) 3. 65 (s, 3H) 5. 66 (dd, J = 7. 91,2. 02Hz,1H) 7. 41 (dd,J = 8.82, 2. 21Hz, 1H) 7. 58 (m, 2H) 7. 69 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1H) 7. 72 (d, J = 2. 21Hz, 1H) 7. 81 (d, J =7. 72Hz, 1H)7. 93 (m, 2H) 8. 05 (d, J = 1. 32Hz, 1H) 10. 04 (s,1H) 11. 45 (d, J = 2. 21Hz, 1H)。 MS (ESI+)m/z 534(M+H)+。
[1227]实施例 34.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶 _1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基_3-(甲基磺酰基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 68)。
[1228]
[1229] 部分A.制备4-硝基苯-2-重氮基-1-氧化物。[1230] 向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-硝基苯酚(6. 165g,40. Ommol)的48%四氟 硼酸(15ml)溶液。在0°C下滴加亚硝酸钠(2. 76g,40. Ommol)的水(6ml)溶液,混合物在室 温下搅拌30min。过滤收集固体,用四氟硼酸和水洗涤。固体悬浮在丙酮(50mL)中,过滤, 干燥,得到固体(3.31g,50% )。
[1231] 部分B.制备2_(甲基硫代)_4_硝基苯酚。
[1232] 向1升烧杯中加入部分A的产物(2. 70g, 16. 35mmol)的冰水(250g)溶液,得到棕 色悬浮液。加入铜(0. 520g,8. 18mmol),然后缓慢加入硫代甲醇钠(2. 292g,32. 7mmol)的水 (50ml)溶液。混合物在室温下搅拌24h。过滤混合物,用1M HC1酸化滤液,生成固体,过滤 收集,干燥(2. 53g,84% )。
[1233] 部分C.制备2_(甲基磺酰基)_4_硝基苯酚。
[1234] 向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1. lllg,6. OOmmol)的Me0H(20mL)溶液, 得到棕色悬浮液。在0°c下缓慢加入过硫酸氢钾制剂(7. 746g,12. 60mmol)的水(20ml)溶 液。混合物升至室温,搅拌lh,用乙酸乙酯和1M HC1分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠 干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2C12中的〜5%甲醇洗脱,得到固体 (0. 472g,36% )。
[1235] 部分D.制备2-碘_6-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
[1236] 向50mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(470mg,2. 164mmol)的MeOH(lOml)和水 (2.5ml)溶液。滴加碘单氯化物(0. 130ml, 2. 60mmol)的CH2C12 (2. OmL)溶液,在室温下搅 拌混合物,倒进水(200mL)中,搅拌lOmin。过滤收集得到的固体,干燥(636mg,86% )。
[1237] 部分E.制备1-碘-2-甲氧基_3-(甲基磺酰基)-5-硝基苯。
[1238] 向50mL加压容器中加入部分D的产物(630mg, 1. 836mmol)的MTBE(6mL)溶液, 得到黄色溶液。混合物在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(1.377ml, 2. 75mmol),然后滴加Me0H(0. 4mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌lh。混合物用乙 酸乙酯和1M HC1分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到 灰白色固体(655mg, 100% )。
[1239] 部分F.制备3-碘-4-甲氧基_5-(甲基磺酰基)苯胺。
[1240] 向250mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0. 650g,1. 820mmol)、氯化铵(0. 146g, 2. 73mmol)和铁(0. 508g,9. 1 Ommol)的 THF/MeOH/7jC (50ml, 2/2/1)溶液。混合物回流 2h, 冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过 滤,蒸发,得到固体(590mg,99% )„
[1241] 部分G.制备(E)-N_(3-碘-4-甲氧基_5_(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)_3_甲 氧基丙烯酰胺。
[1242] 向100mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(500mg,1. 528mmol)的DMF(15. 0ml)溶液。 溶液在氮气中冷却到-20°C,滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(15. 28ml, 6. llmmol ; 根据 Santana, L.等人,J. HeterocyclicChem. 1999,36,293-295 制备)。在该温度下搅拌 混合物15min,然后升至室温,搅拌45min。混合物用乙酸乙酯稀释,用水(3X50mL)、盐 水(3X50mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨,得到固体 (425mg,61% )。
[1243] 部分H.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶_2,4 (1H,3H) - 二酮。
[1244] 向IOOmL圆底烧瓶中加入部分G的产物(420mg,0. 925mmol)的乙醇(IOmL)溶液,得到悬浮液。加入浓硫酸(lmL,18. 76mmol)的水(IOml)溶液,混合物在110°C下加热2h。 冷却反应混合物,用水稀释(50ml),搅拌lOmin。过滤收集固体物质,用水洗涤,干燥,得到 白色固体(325mg,83% )。
[1245]部分 I.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-(甲基磺酰基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1246] 向5mL微波管中加入部分H的产物(63. 3mg,0. 15mmol)、实施例2A,部分B的产物 (52. Img,0. 150mmol)U,l'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)络合物(6. 12mg, 7. 50ymol)和 IM 碳酸钠(0. 150ml, 0. 150mmol)在甲苯(l.Oml)和乙醇(LOml)溶剂中的 溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在100°C下微波加热30min。混合物用乙酸乙酯 和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅 胶上纯化,用CH2Cl2中的〜8%甲醇洗脱,得到粗产物。在1 : 1甲醇/乙酸乙酯中最 终研磨,得到纯的固体(26mg,34% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 10 (s,3Η) 3· 44 (s, 3Η)3. 45(s,3H)5. 71 (d,J = 8. 09Hz,1H) 7. 44 (dd,J = 8. 82,2. 21Hz,1H) 7. 75 (d,J = 1. 84Hz, 1H) 7. 80 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1H) 7. 86 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 91 (d, J = 2. 57Hz, 1H)7. 96(d, J = 2. 57Hz, 1H)8. 00 (m, 2H) 8. 16(d, J = 1. 47Hz, 1H) 10. 10 (s,1H) 11. 51 (s, 1H)。 MS (ESI+)m/z 533(M+NH4)+。
[1247] 实施例35.制备N-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_甲氧 基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 75)。
[1248]
[1249] 部分Α.制备2,4-二碘-6-硝基苯酚。
[1250] 向2-硝基苯酚(2. 78g,20mmol)的MeOH (120ml)和水(30mL)的溶液中滴加碘单 氯化物(2. 105ml,42. Ommol)的IOmL CH2Cl2溶液。混合物搅拌2h,倒进600mL水中,搅拌, 超声处理30min。过滤混合物,收集黄色固体,用3X水洗涤(每次50mL洗涤),干燥至恒 重(7. 3g,93% )0
[1251] 部分B.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-硝基苯。
[1252] 向50mL加压容器中加入部分A的产物和MTBE(IOmL),得到黄色溶液。溶液 在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2. 25Iml,4. 50mmol),然后滴加 MeOH(0. 6mL),使气泡平静。密封容器,搅拌下升到室温保持4h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl 分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到黄色固体(1. 22g, 100% )。[1253] 部分C.制备3,5- 二碘-2-甲氧基苯胺。
[1254] 在250圆底烧瓶中加入部分B的产物(0. 98g,2. 420mmol)、氯化铵(0. 194g, 3. 63mmol)和铁(0. 676g, 12. IOmmol)的 THF/ 甲醇 / 水(20ml/20ml/10ml)溶液。混合物回 流16h,冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用水和乙酸乙酯分配。有机层用硫酸钠干燥,过滤,蒸 发,得到油(780mg,86% )0 [1255] 部分D.制备1-(3-氨基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。
[1256] 在25mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(650mg,1. 734mmol)、嘧啶_2,4 (1H,3H) - 二 酮(214mg,1.907mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(77mg,0. 347mmol)、碘化亚铜(I) (33. Omg,0. 173mmol)和磷酸钾(773mg,3. 64mmol)的 DMS0(5ml)溶液。密封容器,混合物 用氮气喷射15min,在60°C下加热16h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和 碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸 发。残余物在硅胶上色谱分离,用5 : 95甲醇/D CH2Cl2CM洗脱,得到固体(125mg,20%)。
[1257] 部分Ε.制备Ν-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2Η)_基)-3_碘-2-甲氧 基-苯基)甲烷磺胺。
[1258] 用甲烷磺酰氯(0. 048ml, 0. 612mmol)处理部分D的产物(110mg,0. 306mmol)的吡 啶(2ml)溶液,搅拌24h。蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用盐水洗 涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的2%〜5%甲醇洗脱,得 到固体(20mg, 15% )。
[1259] 部分F.制备N-(5-(2,4- 二氧代_3,4_ 二氢嘧啶_1(2H)_基)_2_甲氧 基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)甲烷磺胺。
[1260] 向5mL微波管中加入部分E的产物(18mg,0. 041mmol)、实施例2k,部分B的产物 (14. 30mg,0. 041mmol)、磷酸钾(18. 35mg,0. 086mmol)、PA-Ph (CAS 97739-46-3) (0. 361mg, 1. 235 μ mol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0) (0. 377mg, 0. 412 μ mol)的 THF (3. 0ml)和水 (1.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在50°C下加热2h。混合物用乙酸乙酯和 IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶 上纯化,用CH2Cl2中的2%〜5%甲醇洗脱,得到固体。在1 : 1甲醇/CH2Cl2中最终研磨,得 到目标产物(7mg,32% )。1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ ppm 3. 09(s,3H)3. 17 (s,3H) 3· 37 (s, 3H)5. 69 (dd, J = 7. 91,2. 02Hz, 1H) 7. 34 (d, J = 2. 57Hz, 1H)7. 43 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H)7. 47 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 73 (m, 2H) 7. 81 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 94 (d, J = 6. 25Hz, 1H)7. 97(d, J = 6. 62Hz, 1H)8. 07 (s, 1H)9. 45 (s, 1H) 10. 05 (s, 1H) 11. 45(d, J = 1. 84Hz, 1H)。 MS (ESI-)m/z 529 (M-H)。
[1261]实施例 36.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3_ (三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 56)。
[1262]
[1263] 部分Α.制备4-碘-2_(三氟甲基)苯酚。
[1264] 向2-(三氟甲基)苯酚(3. 24g,20mmol)的MeOH (40ml)的溶液中加入氢氧化 钠(0.960g,24.0mmol),搅拌直到氢氧化物溶解。混合物冷却到0°C,加入碘化钠(3. 0g, 20mmol),然后滴加10%次氯酸钠水溶液(9. Oml, 14. 6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸 钠,重复两次以上。在环境温度下搅拌混合物2h,用滴加的浓HCl处理到pH 1。混合物用 3XEt0Ac萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化 用EtOAc/己烷洗脱(1 : 9),得到单-碘产物(5. Og, 87% )。
[1265] 部分B.制备2-溴-4-碘-6-(三氟甲基)苯酚。
[1266] 在250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(5. 00g,17. 36mmol)和1,3_ 二溴_5,_ 二 甲基乙内酰脲(2. 73g,9. 55mmol)的CHCl3(80mL)溶液,得到橙色溶液。混合物搅拌2h,用 水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。粗产物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(5 : 95) 洗脱,得到固体(3. 5g,54%)0
[1267] 部分C.制备1-溴-5-碘-2-甲氧基_3-(三氟甲基)苯。
[1268]将部分 B 的产物(3. 2g,8. 72mmol)、碘甲烷(1. 36ml, 21. 8mmol)和 50%氢氧化钠 (0. 507ml,9. 59mmol)的丙酮(20ml)混合物搅拌24h。蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯和水分 配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。粗物质在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己 烷(5 : 95)洗脱,得到固体(2.67g,80% )。
[1269] 部分D.制备I-(3-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮。
[1270] 在20mL微波管中加入部分C的产物(762mg,2. Ommol)、嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮 (247mg,2.2mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(89mg,0. 4mmol)、碘化亚铜(I) (38. Img, 0. 2mmol)和磷酸钾(892mg,4. 2mmol)的DMSO(IOml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射 15min,在60°C下加热16h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐 水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物 在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(2 : 3)洗脱,得到目标产物(63mg,9%)。
[1271]部分 Ε.制备 Ν-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2Η)_ 基)-2_ 甲氧 基-3_(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1272] 在5mL微波管中加入部分D的产物(60mg,0. 164mmol)、实施例2A,部分B的产物 (62. 8mg,0. 181mmol)、l,l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(5. 36mg,8. 22 μ mol) 和磷酸钾(69.8mg,0. 329mmol)的THF/水(3ml/lml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷 射5min,在60°C下加热2h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、 盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱纯化,得到标题化合物,固体(26mg,31%)。1H NMR(300MHz,DMS0_d6) δ ppm 3. 10(s,3H)3. 37(s,3H)5. 71 (dd, J = 7. 72,2. 21Hz, 1H) 7. 44 (dd, J = 8. 82,2. 21Hz, 1H)7. 75 (s, 1H)7. 78 (d, J = 1. 84Hz, 1H) 7. 88 (m, 3H) 7. 98 (d, J = 3. 31Hz, 1H) 8. 01 (d, J =
3. 68Hz, 1H) 8. 15 (s, 1H) 10. 09 (s, 1H) 11. 51 (d,J = 2. 21Hz, 1H)。MS (ESI_)m/z 504. 1 (M-H) +。
[1273]实施例 37.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3_(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 60)。
[1274]
[1275] 部分Α.制备1-甲氧基-4-硝基-2-(全氟乙基)苯。
[1276] 向250mL圆底烧瓶中加入2_溴-1-甲氧基-4-硝基苯(3. 5g,15. 08mmol)、碘化 亚铜(I) (5. 75g,30. 2mmol)和 2,2,3,3,3-五氟丙酸钠(5. 25g,28. 2mmol)的 DMF (75ml)和 甲苯(25mL)溶液,得到褐色悬浮液。混合物在150°C下加热,通过Dean-Stark分离器除去 甲苯。混合物在氮气中在155°C下加热6h,冷却,倒进IOOmL水和IOOmL醚中,通过1英寸 Celite塞过滤,塞子用醚淋洗。分离滤液层。有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓 缩。深色油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用4 : 1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油, 其是目标物质和原料的(3 : 1)混合物(1.5g,37% )。
[1277] 部分B.制备4-硝基-2-(全氟乙基)苯酚。
[1278] 在IOOmL圆底烧瓶中加入部分A的产物(1.4g,5. 16mmol)和吡啶盐酸盐(4g, 34. 6mmol)。混合物在210°C下加热20min,冷却,在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗 涤,干燥(Na2SO4),浓缩。粗产物在IScol2g硅胶柱上快速色谱分离,用3 : 2己烷/EtOAc 洗脱,得到黄色油(1.3g,98%)。
[1279] 部分C.制备2-碘-4-硝基-6-(全氟乙基)苯酚。
[1280] 在IOOmL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1. 3g,5. 06mmol)和N-碘琥珀酰亚胺 (1. 251g,5. 56mmol)的乙腈(16. 85mL)溶液,得到黄色溶液。溶液搅拌16h,用IOOmL EtOAc 稀释,用2X50ml 10%硫代硫酸钠、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成橙色半固体。将该半 固体在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用3 : 1己烷EtOAc洗脱,得到深黄色/橙色油 (1. 3g,67% )。
[1281] 部分D.制备1-碘-2-甲氧基-5-硝基_3-(全氟乙基)苯。
[1282] 在IOOmL圆底烧瓶中加入部分C的产物(1. 04g,2. 72mmol)、碳酸钾(0. 563g,
4. 07mmol)和二硫酸甲酯(0.411g,3. 26mmol)的丙酮(20mL)溶液,得到棕色悬浮液。混 合物温和回流下加热16h,冷却,稀释到EtOAc中,用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4), 过滤,浓缩成黄色油,通过在Isco 40g硅胶柱上快速色谱纯化,用9 : 1己烷/EtOAc洗脱 (600mg,56% )。[1283] 部分Ε.制备3-碘-4-甲氧基-5_(全氟乙基)苯胺。
[1284] 在250mL圆底烧瓶中加入部分D的产物(0. 6g,1. 511mmol)、铁(0. 422g, 7. 56mmol)和氯化铵(0. 121g,2. 267mmol)的 EtOH(9mL)、THF(9ml)和水(3mL)混合溶剂的 溶液,得到棕色悬浮液,在95-100°C下加热2h。通过Celite塞过滤反应混合物,用EtOH反 复淋洗Celite。滤液浓缩,残余物溶解在EtOAc中,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓 缩,得到油(560mg,99% )0
[1285] 部分F.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯。
[1286] 在氮气中在25mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0. 565g,1. 539mmol)、亚硝酸叔丁 酯(0. 293ml, 2. 463mmol)、碘化亚铜(I) (0. 293g, 1. 539mmol)、碘化钠(0. 231g, 1. 539mmol) 和碘(0. 195g,0. 770mmol)的DME (15. 39mL)溶液,得到棕色悬浮液。混合物在60°C下加热 3h,冷却,通过Celite过滤,用EtOAc充分洗涤Celite垫。EtOAc滤液用10%硫代硫酸钠、 盐水处理,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩成深色油。将该粗物质通过在Isco 40g硅胶柱上快速 色谱纯化,用95 : 5己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(360mg,49% )。
[1287] 部分G.制备1-(3_碘-4-甲氧基_5-(全氟乙基)苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二 酮。
[1288] 在20mL微波管中加入部分F的产物(0. 36g,0. 753mmol)、1H_嘧啶_2,4_ 二酮 (0. IOlg, 0. 904mmol)、磷酸三钾(0. 336g,1. 582mmol)、N_(2_氰基苯基)吡啶酰胺(0. 034g, 0. 151mmol)和碘化亚铜(I) (0. 014g,0. 075mmol)的DMS0(7ml)溶液。密封容器,混合物用 氮气喷射30min,在60°C下加热24h,冷却,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用IM HC1、饱和 NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。残余物在Isco 40g硅胶柱上快速色 谱分离,用己烷一 > 1 : 1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色泡沫(lOOmg,29% )0
[1289]部分 H.制备 N-(6-(5-(2,4- 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧啶 _1(2H)_ 基)_2_ 甲氧 基-3_(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1290] 在5mL微波管中混合部分G的产物(0. IOg, 0. 216mmol)、实施例2A,部分B的产物 (0. 075g,0. 216mmol)和磷酸三钾(0. 096g,0. 454mmol)的 3 : 1 四氢呋喃-水(5mL)溶液, 通过氮气喷射脱气 lOmin。然后,用混合物 PA-Ph (CAS 97739-46-3) (1. 898mg,6. 49 μ mol) 和三(二苄叉丙酮)二钯(0) (1.982mg,2. 164 μ mol)处理,然后再脱气5min。然后密封烧 瓶,在50°C下搅拌16h,在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用0. IM HCl、饱和NaHCO3和饱 和NaCl洗涤。用Na2SO4干燥有机物,与3-巯基-丙基官能化的氧化硅搅拌0. 5h,除去金 属,过滤,浓缩。将该粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2- > CH2Cl2中 的 3% MeOH 洗脱,得到浅黄色泡沫(84mg,99% )m. p. 162_165°C。1H NMR(300MHz,DMS0_d6) δ ppm 3. 10 (s, 3H) 3. 33 (s, 3H) 5. 70 (d, J = 7. 72Hz,1H) 7. 44 (dd,J = 8. 82,2. 21Hz, 1H) 7. 70-7. 76 (m, 2H) 7. 80 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 86 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 91 (d,J = 2. 57Hz, 1H)8. 00 (dd, J = 8. 82,2. 94Hz,2H)8. 12 (s, 1H) 10. 10 (s, 1H) 11. 50 (s, 1H) „ MS (ESI-)m/z 554 (M-H)+。
[1291]实施例 38.制备(E)-N' -(6_(5_(2,4_二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)-2,3_二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼(化合物IB-L0-2.51)。
[1292]
[1293] 部分Α.制备1-(3-溴-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-IH-茚-5-基)苯 基)_ 嘧啶-2,4(1Η,3Η)-二酮。
[1294] 在IOOmL圆底烧瓶中加入实施例18,部分C的产物(846mg,2. OOmmo 1)、实施例4, 部分 A 的产物(516mg,2. OOOmmol)、磷酸钾(892mg,4. 20mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3) (17. 54mg,0. 060mmol)和三(二节叉丙酮)-二钯(0) (18. 31mg,0. 020mmol)的 THF (12. Oml) 和水(4.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在环境温度下搅拌72h。混合物用 乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用 3_巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物用硅胶纯化,用CH2Cl2中 的1〜4%甲醇洗脱,得到固体(690mg,81% )。
[1295]部分 B.制备(E)-N ‘ -(5-(3-溴-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼。
[1296] 在50mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(685mg,1. 603mmol)和甲烷磺酰胼(194mg,
1. 764mmol)的MeOH(20ml)溶液。混合物升至40°C,搅拌24h。冷却混合物,过滤,用甲醇洗 涤,得到固体(569mg,68% )0
[1297]部分 C.制备(E)-N' -(6-(5-(2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_基)-2_ 甲氧 基-3-(噻吩-2-基)苯基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰胼。
[1298] 在5mL微波管中加入部分B的产物(52mg,0. IOOmmol)、噻吩_2_基硼酸(12. 81mg, 0. IOOmmoDua'-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3. 26mg,5. 01 μ mol)和磷酸钾 (42. 5mg,0. 200mmol)的 THF(3. Oml)和水(1. Oml)溶液。混合物用氮气喷射 5min,在 50°C 下加热3h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸 钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物通过 逆相色谱 AA 法纯化,得到白色固体(27mg,52% ) „ 1H 匪R(300MHz,DMS0_d6) δ ppm 2. 86 (m, 2H)3. 09(s,3H)3. 14(m,2H)3. 32(s,3H)5. 69(d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 18(dd, J = 5. 15,3. 68Hz, 1H) 7. 41 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 63 (m, 3H) 7. 75 (m, 2H) 7. 86 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 91 (d, J =
2. 94Hz,1H)9. 96(s,1H) 11. 48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
[1299]实施例 39.制备(E)-N ‘ -(6_(5_(2,4- 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-叉)甲烷磺酰 胼(化合物 IB-L0-2. 55)。
[1300]
[1301] 在5mL微波管中加入实施例38,部分B的产物(52mg,0. IOOmmol)、呋喃-2-基 硼酸(lL20mg,0· 100mmol)、l,r -双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3. 26mg, 5. 01 μ mol)和磷酸钾(42. 5mg,0. 200mmol)的 THF (3. 0ml)和水(1. 0ml)溶液。混合物用氮 气喷射5min,在50°C下加热3h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢 钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过 滤,蒸发。残余物通过逆相色谱AA法纯化,得到固体(24mg,47%)。屮NMR(300MHz,DMS0_d6) δ ppm 2. 86 (m, 2H) 3. 09 (s, 3H) 3. 14 (m, 2H) 3. 36 (s, 3H) 5. 68 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 6. 69 (dd, J =3. 31,1. 84Hz, 1H)7. 09 (d, J = 3. 31Hz, 1H) 7. 41 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 62 (m, 2H) 7. 75 (d, J = 8. 09Hz, 1H)7. 80(d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 86 (m, 2H) 9. 97 (s, 1H) 11. 46 (s, 1H)。MS(ESI+)m/ z507(M+H)+。
[1302] 实施例40.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-乙氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 23)。
[1303]
[1304] 部分Α.制备2-叔丁基-4-碘苯酚。
[1305] 向250mL圆底烧瓶中加入2_叔丁基苯酚(3. 76g,25mmol)的MeOH (50. OmL)溶液, 得到无色溶液。加入氢氧化钠(1. 200g, 30. Ommol),搅拌混合物,直到氢氧化物完全溶解。 溶液冷却到0°C,用碘化钠(1. 75g,11. 6mmol)处理,然后滴加10%次氯酸钠溶液(7. 2ml, 11. 6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸钠,重复两次,在0°C下搅拌混合物30min。混合 物用10% w/w硫代硫酸钠溶液处理,搅拌30min,用滴加的浓HCl处理到恒定pH为1。混合 物用3XEt0Ac萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。粗油在ISCO 80g 硅胶柱上快速色谱分离,用己烷一>4 : 1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(5.2g,75%)。
[1306] 部分B.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯酚。
[1307] 向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(4. 8g, 17. 38mmol)和1,3-二溴-5,5-二 甲基乙内酰脲(2.61g,9. 13mmol)的氯仿(87mL)溶液,得到橙色溶液。反应混合物搅拌2h, 得到黑色溶液,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。将该黑色油在120g Isco硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到粉红色固体(4. 84g,78% )0
[1308] 部分C.制备1-溴-3-叔丁基-2-乙氧基-5-碘苯。
[1309] 向50mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(888mg,2. 5mmol)、碘乙烷(409mg,2. 63mmol)和碳酸钾(415mg,3. OOmmol)的丙酮(12mL)溶液,得到绿色悬浮液。混合物回流 下加热16h,冷却,浓缩。残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤两次,用Na2SO4 干燥,过滤,浓缩成红色油。将该油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到 透明油(820mg,86% )。
[1310] 部分D.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。
[1311] 在氮气冲洗中在20mL微波管中加入部分C的产物(0. 4g,1. 044mmol)、IH-嘧 啶-2,4- 二酮(0. 140g, 1. 253mmol)和磷酸三钾(0. 465g,2. 193mmol)的 DMSO(5mL)溶液, 得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.047g,0.209mmol),混合物用氮气喷 射lOmin。加入碘化亚铜(I) (0. 020g,0. 104mmol),混合物再次喷射lOmin,置于氮气中,在 60°C下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2 XEtOAc 萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),与3-巯基 丙基官能化的氧化硅搅拌lh,过滤,浓缩。将该粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化, 用CH2Cl2中的2% MeOH洗脱,得到白色粉末(266mg,69% )。
[1312]部分E.制备 N- (6- (3-叔丁基_5_ (2,4- 二氧代 _3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 乙 氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1313] 在5mL微波管中加入部分D的产物(55. Img, 0. 15mmol)、实施例2A,部分B的产物 (52. Img, 0. 150mmol)、磷酸三钾(63. 7mg,0. 300mmol)和 1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂 铁钯二氯化物(4. 89mg,7. 50ymol)的THF (3ml)水(Iml)溶液。混合物用氮气喷射lOmin, 密封,在50°C下加热4h,冷却,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用IM HC1、饱和NaHCO3、饱和 NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),同时用巯基丙基硅胶处理,过滤,浓缩。残余物在12g Isco硅胶 柱上快速色谱分离,用CH2Cl2中的2% MeOH洗脱,得到固体,(16mg,21% )m.p. 196_202°C。 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. OO (t, J = 6. 99Hz,3H) 1· 44 (s,9H) 3· 09 (s,3H) 3· 43 (q, J = 7. 11Ηζ,2Η)5. 64 (dd, J = 7. 91,1. 29Hz,1H) 7. 32 (d,J = 2. 94Hz, 1H) 7. 36 (d, J = 2. 94Hz,lH)7. 41(dd,J = 8. 82,2. 21Hz,1H) 7. 72 (s,1H) 7. 74 (d,J = 1. 47Hz, 1H) 7. 80 (d, J = 7. 72Hz,1H)7. 90-8. 00(m,2H)8. 05(s,1H) 10. 04(s,1H) 11. 41 (s,1H)。MS (ESI-) m/z 506(M-H)+ ο
[1314] 实施例41.制备N-(6-(3-叔丁基_2_氯-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 14)。
[1315]
[1316] 部分Α.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯胺。
[1317] 在50mL圆底烧瓶中加入2_溴_6_叔丁基苯胺[根据Onitsuka等人。 Organometallics, 25 (5), 2006, pp 1270-1278 的方法制备](1. 18g,5. 17mmol)和碳酸氢 钠(0. 782g,9. 31mmol)的水(5ml)溶液。混合物在冰浴中冷却,分几次加入碘(1. 444g, 5. 69mmol)。混合物升至环境温度,搅拌16h。混合物用硫代硫酸钠水溶液处理,用乙酸乙酯 萃取,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的5%乙酸乙酯洗脱,得到 油(1. 2g,65% )。
[1318] 部分B.制备1-溴-3-叔丁基-2-氯-5-碘苯。
[1319]向亚硝酸叔丁酯(0. 198ml, 1. 5mmol)和氯化铜(II) (161mg, 1. 2mmol)的乙腈 (5mL)混合物中加入部分A的产物(354mg,1. Ommol)的乙腈(5mL)溶液。混合物在60°C下 加热30min,冷却,用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸 发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的5%乙酸乙酯洗脱,得到产物(300mg,81%)。
[1320] 部分C.制备1-(3_溴-5-叔丁基-4-氯苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1321] 在20mL微波管中加入部分B的产物(300mg,0. 803mmol)、嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二 酮(99mg,0.884mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(35. 9mg,0. 161mmol)、碘化亚铜(I) (15. 30mg,0. 080mmol)和磷酸钾(358mg, 1. 687mmol)的 DMS0(5ml)溶液。混合物密封,用氮 气冲洗,在60°C下加热4h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐 水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物 在硅胶上纯化,用己烷中的10%〜40%乙酸乙酯洗脱,得到固体(175mg,61% )。
[1322]部分 D.制备 N- (6- (3-叔丁基_2_ 氯 _5_ (2,4_ 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基) 苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1323] 在5mL微波管中加入部分C的产物(35.8mg,0. lOmmol)、实施例2A,部分B的产物 (38. 2mg,0. IlOmmoDua'-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3. 26mg,5. 00 μ mol) 和磷酸钾(42. 5mg,0. 200mmol)的THF/水(3ml : Iml)溶液。混合物用氮气冲洗5min,在 60°C下加热2h。混合物用乙酸乙酯和IM HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫 酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化, 用1 : 1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到固体,用CH2Cl2中的甲醇研磨,得到白色固体(29mg, 55%),熔点:> 280°C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1· 53 (s,9Η) 3· 08 (s,3Η) 5· 69 (d,J =7. 72Hz, 1Η)7. 42 (m,2Η) 7. 52(dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1Η) 7. 56 (d, J = 2. 57Hz, 1Η) 7. 74 (d, J=L 84Ηζ, 1Η)7· 84 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 88 (s, 1Η) 7. 91 (d, J = 8. 82Hz, 1Η) 7. 95 (d, J = 9. 19Hz,1Η) 10. 04(s,1Η) 11. 46(s,1Η)。MS (ESI-)m/z 496 (M-H)
[1324]实施例 42.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 45)。
[1325]
[1326] 部分Α.制备N-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)_N_ (4-甲氧基苄基)-甲 烷磺胺。
[1327] 向6-溴-3-甲基苯并[d]异噁唑(1. Og, 4. 72mmol)的CCl4 (25ml)回流溶液中加 入 1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0. 923g,5. 19mmol)和过氧化苯甲酸酐(0. 114g,0. 472mmol)。 混合物回流6h,然后冷却到室温,通过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯 化,使用012(:12作为洗脱剂,得到二溴化物,为固体(0. 84g,43% )0向二溴化物(0. 20g, 0. 687mmol)和N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺(0. 148g,0. 687mmol)的EtOH(3ml)溶液中加 入IN NaOH水溶液(0. 722ml, 0. 722mmol),得到的混合物在80°C下搅拌90min。混合物在 0. IN HCl水溶液(IOmL)和EtOAc (2 X IOmL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤, 真空浓缩。将该粗产物使用2 : 3Et0Ac :己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题 化合物,油(65mg,22% )。
[1328] 部分B.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1329] 通过鼓泡氮气使部分A的产物(56mg,0. 132mmol)、双(频哪醇基)二硼(37mg, 0. 145mmol)和醋酸钾(39mg,0. 395mmol)的 1,4-二氧六环(1. 3mL)的溶液脱气 15min。力口 入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II) 二氯甲烷络合物(3mg,0. O(Mmmol), 得到的混合物在80°C下搅拌16h,过滤,真空浓缩。粗产物使用1 : 2Et0Ac :己烷作为洗 脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色油(49mg,79% )。
[1330]部分 C.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5-(2,4- 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲 烷磺胺。
[1331] 通过鼓泡氮气使实施例C的产物(31.8mg,0.079mmOl)、部分B的产物(45mg, 0. 095mmol)的 EtOH(0. 5mL)溶液、甲苯(0. 5mL)、IMNa2CO3 水溶液(0. 095mL,0. 095mmol)的 混合物脱气lOmin。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II) 二氯甲烷络合 物(2mg,2. 4μ mol),用氮气继续脱气5min。密封反应混合物,在微波反应器中于100°C下加 热lh。真空浓缩混合物,粗产物使用1 : 9Me0H : CHCl3作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。 得到标题化合物,为浅棕色固体(41mg,83% )。
[1332]部分 D.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1333] 部分C的产物(39mg,0. 063mmol)的TFA (0. 5mL)溶液在40°C下搅拌6h。真空 除去TFA,粗产物使用CHCl3中的4% MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(13mg,41 % ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 39 (s, 1H) 7. 74-7. 82 (m, 2H) 7. 57 (dd, J = 8. 27,1. 65Hz, 1H) 7. 36 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 25 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 19 (d, J = 2. 94Hz, 1H)5. 82 (dd, J = 7. 72,2. 21Hz,1H) 5. 25-5. 33 (m,1H) 4. 70 (d,J = 6. 25Hz,2H) 3. 29 (s, 3H)3. 12(s,3H) 1. 45(s,9H)。
[1334] 实施例43.制备2-(5-(3-叔丁基_5-(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-叉)胼甲酸甲酯(化合物 IB-L0-2. 24)。
[1335]
[1336] 向实施例4,部分B的产物(0. 05g,0. 124mmol)的MeOH(Iml)溶液中加入氨基 甲酸甲酯(17mg,0. 185mmol)。在60°C下搅拌混合物16h,然后,真空浓缩。粗产物使用 CH2Cl2中的5% MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(44mg,74% )。 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 11. 40 (s, 1H) 10. 05 (s, 1H) 7. 78 (d, J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 69 (d, J = 7. 72Ηζ,1Η)7. 45-7. 57(m,2H)7. 24-7. 33(m,2H)5. 64(d,J = 8. 09Hz,1Η) 3. 71 (s, 3H) 3. 28 (s,3H) 3. 06-3. 16 (m, 2H) 2. 78-2. 88 (m, 2H) 1. 40 (s,9H)。
[1337] 实施例44.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)_嘧 啶-2,4 (1H, 3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 30)。
[1338]
[1339] 部分Α.制备5-溴-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉酮。
[1340] 向4-溴_2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,3. 25mmol)和(2,4_ 二甲氧基苯基)甲 胺(0. 65g,3. 90mmol)的THF(16mL)溶液中加入三乙胺(0. 91mL,6. 5mmol),得到的混合物在 室温下搅拌16h。过滤出得到的固体,真空浓缩滤液。粗产物使用1 : 4EtOAc :己烷作为 洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,无色固体(0. 52g,44% )。
[1341] 部分B.制备2-(2,4_ 二甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)异吲哚啉-1-酮。[1342] 使部分A的产物(100mg,0. 276mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合 物,为油(107mg,95% )0
[1343] 部分C.制备l-(3-叔丁基-5-(2_(2,4-二甲氧基苄基)-l-氧代异吲哚 啉-5-基)-4_甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1344] 使部分C的产物(44mg,0. lllmmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化合 物(50mg,81% )。
[1345] 部分D.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基_5-(1_氧代异吲哚啉_5_基)苯基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1346]将部分C 的产物(48mg,0. 086mmol)的 CH2Cl2 (0. 3ml)和 TFA (0. 6ml, 7. 79mmol) 溶液在室温下搅拌16h,然后,真空浓缩。粗产物使用CHCl3中的5% MeOH作为洗脱剂通 过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色固体(22mg,63%)。1H NMR(300MHz,DMS0_d6) δ 11. 41 (d, J = 1.84Hz,lH)8. 61(s,lH)7. 72-7. 83(m,3H)7. 62-7. 69(m,lH)7. 29-7. 36(m, 2H) 5. 65 (dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H) 4. 44 (s, 2H) 3. 25 (s, 3H) 1. 41 (s,9H)。
[1347]实施例 45.制备 N-(2-(6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1Η-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 41)。
[1348]
[1349] 部分A.制备6-溴-IH-茚-3-腈。
[1350]向-10°C下的 5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-酮(lg,4. 74mmol)的无水 THF(15ml) 溶液中滴加2M 二异丙基酰胺锂的THF(0. 242ml,0. 483mmol)溶液。得到的混合物在_10°C 下搅拌15min,然后滴加二乙基氰基膦酸酯(0. 791ml, 5. 21mmol)。加入后,混合物升到室 温,在室温下搅拌3h。混合物冷却到-78°C,滴加三氟化硼乙醚化物(1. 196ml, 9. 52mmol)。 加入后,在_78°C下搅拌混合物lh,然后升到室温,在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物,残 余物在EtOAc (50mL) *H20(2X50mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗 产物使用9 : IEtOAc :己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。得到标题化合物,褐色固体 (0. 72g,69% )。
[1351] 部分B.制备N-(2-(6-溴-IH-茚-3-基)丙_2_基)甲烷磺胺。
[1352] 真空火焰干燥无水氯化铈(III) (0. 224g,0.909mmol),并置于干队中。加入无水 THF (1. 5ml),得到的混合物在氮气中在45°C下搅拌48h。混合物冷却到室温,加入部分A的 产物(0. Ig, 0. 454mmol)。得到的混合物冷却到-78°C,15min内滴加1. 5M甲基锂溴化锂络合 物(0. 757ml, 1. 136mmol)的Et2O溶液。加入后,混合物升到_20°C,搅拌24h。滴加浓NH4OH 水溶液(0.3mL),混合物升到室温,搅拌30min,然后过滤,用THF(2X5mL)洗涤。真空浓缩滤液,粗产物使用CH2Cl2中的5% MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到固体(23mg, 20% ) ο向该固体(23mg,0. 091mmol)的CH2Cl2 (ImL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0. OllmL, 0. 137mmol)。混合物冷却到0°C,滴加二异丙基乙基胺(0.024ml,0. 137mmol)。得到的混合 物在室温下搅拌90min,然后在0. INHCl水溶液(2mL)和CH2Cl2 (3 X 2mL)之间分配。合并有 机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(17mg, 56% )。
[1353] 部分C.制备N-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基_1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)-IH-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
[1354] 使部分C的产物(50mg,0. 151mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合 物,为无色固体(37mg,65% )0
[1355]部分 D.制备 N-(2-(6-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
[1356] 使部分C的产物(35mg,0. 093mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化 合物,为无色固体(41mg,84 % )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 40 (s, 1Η) 7. 94 (d, J = 8. 09Hz,1Η)7. 78(d,J = 8. 09Hz,1Η) 7. 65 (d,J = 1. 50Hz,1Η) 7. 56 (s,1Η) 7. 48 (dd,J = 8. 09,1. 47Hz,1Η)7. 27(s,2H)6. 48(s,1Η)5. 63(d,J = 8. 09Hz,1Η) 3. 43 (s,2Η) 3. 25 (s, 3Η) 2. 63 (s,3Η) 1. 68 (s,6H) 1. 41 (s,9H)。
[1357]实施例 46.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 11)。
[1358]
[1359] 部分Α。制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。
[1360]将巯基乙酸乙酯(0. 65g,5. 42mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(1.0g,4. 93mmol)和三 乙胺(1. 25mL,12. 3mmol)的DMS0(5ml)溶液在75 °C下加热2h。混合物在H2O(50mL)和 CH2Cl2 (2 X 50mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,得 到标题化合物,为油(1. 29g,92% )。
[1361] 部分B.制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。
[1362]向部分 A 的产物(1. 21g,4. 24mmol)的 THF(IOmL)溶液中加入 Li0H(0. 305g, 12. 73mmol) &H20(4mL)溶液,得到的混合物在40°C下搅拌2h。混合物在H2O(50mL)和 CH2Cl2 (50mL)之间分配。水层用IN HCl调节到pH = 2,用萃取CH2Cl2 (2 X 50mL)。合并有 机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(1. 04g,95% )。
[1363] 部分C.制备6-溴苯并[b]噻吩。[1364] 在密封管中,在DMA (6mL)中混合部分B的产物(0. 70g,2. 73mmol)和DBU(1. 35mL, 8. 94mmol),在微波反应器中于200°C下加热70min。得到的深色溶液用IM HCl (20mL)稀释, 用CH2Cl2(2X20mL)萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物使用CH2Cl2 作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为油(0. 484g,83% )。
[1365] 部分D.制备6-溴_3-(氯甲基)苯并[b]噻吩。
[1366] 向部分C的产物(0. 484g,2. 27mmol)的苯(0. 20mL)溶液中加入37%甲醛水溶液(ImL)和浓HCl (ImL)。得到的混合物在70°C下加热lh,同时HCl气体鼓泡通过混合物。混 合物在H20(20mL)和CH2Cl2 (2 X 20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓 缩。粗产物使用CH2Cl2通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为蜡状固体(0. 49g,82% )。
[1367] 部分Ε.制备Ν-((6_溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)_N_(2,4_ 二甲氧基苄基)甲 烷磺胺。
[1368] 向部分D的产物(275mg,1. 05mmol)和N-(2. 4_二甲氧基苄基)-甲烷磺胺(284mg, 1. 15mmol)的DMA(6mL)溶液中加入K2CO3 (160mg, 1. 15mmol),混合物在室温下搅拌3h。混 合物在H2O (20mL)和Et2O (2 X 20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。 粗产物使用CH2Cl2中的2% EtOAc作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为蜡 状固体(316mg,64% )。
[1369] 部分F.制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1370] 使部分E的产物(300mg,0. 64mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合 物,为蜡状固体(248mg,75% )0
[1371]部分 G.制备 N-((6_(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基) 甲烷磺胺。
[1372] 使部分F的产物(214mg,0. 414mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化合 物,为浅黄色固体(238mg,87% )0
[1373]部分 H.制备 N-((6-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1374] 向部分G的产物(230mg,0. 34mmol)的CH2Cl2 (4mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 5mL), 混合物在室温下搅拌30min。溶液用CH2Cl2 (IOmL)稀释,用饱和NaHCO3水溶液(2 X IOmL) 萃取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的 3% MeOH洗脱,得到标题化合物,为灰白色固体(149mg,84% ) „ 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 41 (s,1H) 8. 16 (d,J = 1. 10Hz,1H) 8. 02 (d,J = 8. 46Hz, 1H) 7. 79 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 71 (s, 1H) 7. 60-7. 66 (m, 2H) 7. 29-7. 38 (m, 2H) 5. 65 (d, J = 7. 72Hz, 1H)4. 44 (d, J = 5. 88Hz,2H)3. 24(s,3H)2. 95(s,3H) 1. 42(s,9H)。
[1375] 实施例47.制备N-(2-(3-叔丁基_5-(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1,2,3,4_四氢异喹啉-6-基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 19)。
[1376]
[1377] 部分Α.制备1-(3-氨基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1Η,3Η)_二酮。
[1378] 向实施例5,部分F的产物(170mg,0. 534mmol)和三乙胺(223 μ L,1. 6謹ol)的 THF(5mL)溶液中加入叠氮基磷酸二苯酯(173yL,0. SOmmo 1)。得到的混合物在室温下搅拌 lh,然后在45°C下搅拌lh。加入水(28(^0,得到的混合物在501:下搅拌111,然后,在室温 下搅拌16h。溶液用H2O(IOmL)稀释,过滤出得到的固体。将该固体悬浮在IM HCl水溶液中, 过滤,得到胺产物,为HCl盐。将该盐悬浮在NaHCO3水溶液(20mL)中,用EtOAc (2 X 20mL) 萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为无色固体(55mg, 36% )。
[1379] 部分B.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(6_硝基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基) 苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1380] 将部分A的产物(100mg,0. 28mmol)和2_(2_(甲基磺酰氧基)_乙基)_4_硝基苄 基甲烷磺酸酯(196mg,0.68mmOl)的溶液在无水DMA(4mL)中在80°C下搅拌18h。冷却混合 物,在H2O (20mL)和EtOAc (2 X 20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。 残余物悬浮在CH2Cl2中,过滤除去未反应的苯胺原料。真空浓缩滤液,粗产物通过硅胶柱色 谱纯化,用CH2Cl2中的MeOH洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体(39. 3mg,31% )。
[1381 ]部分C.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)-1,2,3,4_四氢异喹啉-6-基)甲烷磺胺。
[1382] 向部分 B 的产物(35mg,0. 078mmol)的 THF (0. 5mL)、MeOH(0. 5mL)和 H2O (0. 25mL) 溶液中加入铁粉(17. 4mg,0. 41mmol)和NH4Cl (6. 2mg,0. 12mmol),得到的混合物在70°C 下搅拌lh。热混合物通过Celite过滤,用THF和MeOH淋洗。浓缩滤液,真空干燥,得到 固体。向固体(32mg,0. 076mmol)和吡啶(26 μ L,0. 32mmol)的 CH2Cl2 (1. 5mL)溶液中加 入甲烷磺酰氯(7.7yL,0.099mmol)。混合物在室温下搅拌lh,然后真空浓缩。粗产物通 过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的5% MeOH洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体(7mg, 19%)。1H 匪R(300MHz,DMS0-d6) δ 7. 71 (d,J = 8. 09Hz,1H) 7. 14-7. 21 (m,1H) 7· 05-7. 12 (m, 3Η)6· 98 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 5. 65 (d, J = 7. 72Hz, 1H)4. 18(s,2H)3. 86(s,3H)3. 03 (t, J = 4. 23Hz,2H)2. 99(s,3H) 1. 38(s,9H)。
[1383] 实施例48.制备N-(2-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)异吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 79)。
[1384]
[1385] 部分Α·制备(4-硝基-1,2-亚苯基)双(亚甲基)二甲烷磺酸酯。
[1386] 在室温下向4-硝基邻苯二甲酸(500mg,2. 37mmol)的THF(24mL)溶液中滴加IM BH3 -THF络合物溶液(9. 95mL, 9. 95mmol)。该溶液在65°C下搅拌lh,然后,冷却到室温。向 混合物中加入MeOH(ImL),混合物搅拌30min,真空浓缩。残余物在IM HCl水溶液(20mL)和 Et0Ac(2X20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱 色谱纯化,用CH2Cl2中的3% MeOH洗脱,得到油(253mg,58% )。向油(250mg,2. 37mmol)禾口 三乙胺(438yL,3. 14mmol)的无水CH2Cl2 (30mL)溶液中在0°C下滴加甲烷磺酰氯(234yL, 3. Ommol)。溶液在室温下搅拌18h,在IM HCl水溶液(20mL)和CH2Cl2 (2 X 20mL)之间分配。 合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2洗脱, 得到标题化合物(150mg,32% )。
[1387] 部分B.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基_5-(5_硝基异吲哚啉_2_基)苯基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1388] 向部分A的产物(110mg,0. 324mmol)和实施例47,部分A的产物(113mg, 0. 389mmol)的无水1,4_ 二氧六环(4mL)溶液中加入碳酸氢钠(60mg,0. 71mmol)和二异丙 基乙基胺(142 μ L,0. 81mmol),得到的混合物在95°C下搅拌16h。混合物在0. 5M HCl水溶 液(IOmL)和CH2Cl2 (2 X IOmL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗 产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的MeOH洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体 (1 IOmg, 78% )。
[1389]部分C.制备N-(2-(3-叔丁基_5_(2,4-二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)异吲哚啉-5-基)甲烷磺胺。
[1390] 使部分B的产物(100mg,0. 25mmol)经历实施例47,部分C的条件,得到标题 化合物,为灰白色固体(53mg,45 % ) ο 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 11. 37 (s,1H) 9· 70 (s, 1Η)7. 71 (d, J = 7. 72Ηζ,1Η)7· 34 (d, J = 8. 09Ηζ,1Η)7. 23 (d, J = 1.84Ηζ,1Η)7. 13 (dd, J =8. 09,1· 84Ηζ,1Η)6· 98 (d, J = 2. 57Hz,1Η) 6. 81 (d,J = 2·21Ηζ,1Η)5· 62 (d, J = 7. 72Ηζ, 1Η) 4. 52 (s,2Η) 4. 50 (s, 2Η) 3. 63 (s, 3Η) 2. 98 (s, 3Η) 1. 38 (s,9H)。
[1391]实施例 49.制备 N-((6_(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 13)。
[1392]
[1393] 部分Α.制备5-溴-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-腈。
[1394] 向 5-溴-2,3- 二氢-IH-茚-1-酮(10. Og, 47. 4mmol)和 N-甲基-吗啉 N-氧 化物(1.67g,14. 21mmol)的CH2Cl2 (50ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(7. 05g, 71. lmmol),得到的溶液在室温下搅拌72h,然后,真空浓缩。粗产物使用己烷中的5% EtOAc 作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,无色液体(12. 65g,86% )。
[1395] 部分B.制备1_(氨基甲基)-5_溴-2,3_ 二氢-IH-茚-1-醇。
[1396] 在氮气中在0°C下向部分A的产物(18. 44g,59. 4mmol)的无水Et2O(250mL)溶液中 Ih内滴加IM LiAlH4的Et2O (62. 4mL,62. 4mmol)溶液。加入后,混合物升到室温,在室温下 搅拌2h。混合物在冰浴中冷却,同时滴加吐0(4. 3mL),然后加入15% NH4OH水溶液(4. 3mL), 然后,加入H2O (13mL)。混合物在室温下搅拌15min,然后,通过Celite过滤,用EtOAc淋洗。 真空浓缩滤液,残余物悬浮在Et2O (40mL)中,得到沉淀,过滤,干燥,得到标题化合物,为无 色固体(10. Og,70% )。
[1397] 部分C.制备(6-溴-IH-茚-3-基)甲胺盐酸盐。
[1398] 向部分B的产物(10. Og,41. 3mmol)的MeOH(IOOmL)溶液中加入6N HCl水溶液 (125mL),在70°C下搅拌混合物3h,然后,冷却到室温。真空除去MeOH,得到沉淀,过滤收集, 用H2O洗涤,真空干燥,提供标题化合物,为无色固体(9. 89g,92%)0
[1399] 部分D.制备N-((6-溴-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1400] 向部分C的产物(6. 46g,24. 8mmol)的无水CH2Cl2 (260mL)悬浮液中加入甲烷磺酰 氯(3. 86mL,49. 6mmol)和二异丙基乙基胺(13. OmL,74. 4mmol),得到的混合物在室温下搅 拌10h。溶液用IN HCl水溶液(2X300mL)洗涤,有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。残余 物悬浮在Et2O(IOOmL)中,得到沉淀,过滤收集,干燥,得到标题化合物,为无色固体(6. 25g, 83% )。
[1401] 部分E.制备N-((6-(4,4,5,5-四甲基_1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1402] 在氮气中将部分D的产物(2. Og, 6. 62mmol)、双(频哪醇基)二硼(1. 85g, 7. 28mmol)、醋酸钾(1. 95g,19. 86mmol)和1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物(0. 27g,0. 331mmol)的无水1,4_ 二氧六环(80mL)溶液在95°C下搅 拌8h。冷却混合物,通过Celite过滤,用EtOAc (2X20mL)洗涤,然后,真空浓缩。粗产物使 用1 : 2Et0Ac :己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色油(2.02g, 87% )。
[1403]部分 F.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。[1404]将部分 E 的产物(3. 14g,8. 99mmol)、实施例 C 的产物(3. 78g,9. 44mmol)、磷 酸三钾(3.82,17.98mmol)、l,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂-6-苯基-金 刚烧(Cytec [97739-46-3]) (105mg, 0. 36mmol)和三(二节叉丙酮)-二钯(0) (165mg, 0. 18mmol)的混合物置于氮气中。通过导管向混合物中加入已经通过鼓泡氩气脱气IOmin 的THF(45mL) *H20(15mL)的混合物。得到的混合物再通过鼓泡氩气脱气额外的15min。 在50°C下搅拌混合物1. 5h,同时氩气继续鼓泡通过溶液。加入额外的三(二苄叉丙酮)二 钯(0) (55mg,0. 6mmol)的THF(2mL)溶液,在50°C下搅拌混合物lh。混合物冷却到室温,在 CH2Cl2 (300ml)和INHCl水溶液(150mL)之间分配。向橙色有机层中加入3-巯基丙基-官能 化的硅胶(10g,Aldrich)和MgSO4,混合物在室温下搅拌16h,过滤,真空浓缩。粗产物使用 3 : IEtOAc :己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色固体(2. 7g, 61 %)。1H WR(300MHz,DMS0-d6)Sll.40(s,lH),7.78(d,J = 7.4Hz,lH),7.66(s,lH), 7. 60 (d, J = 7. 7Hz, 1H),7· 50 (m,2Η),7. 25(m,2H),6· 56 (m, 1Η),5· 64 (dd, J = 2. 2,7. 7Hz, 1Η),4· 18 (d, J = 5. 1Ηζ,2Η),3· 46(s,2H),3. 25(s,3H),2. 96 (s,3Η),1· 41 (s,9Η)。
[1405]实施例 50.制备 N ‘ -(5-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-基)甲烷磺酰胼(化合物 IB-L0-2. 31)。
[1406]
[1407] 向实施例 4,部分 C 的产物(100mg,0. 201mmol)的 THF(2mL)和 MeOH(2mL)溶液 中加入2滴的MeOH中的10% HC1,然后加入氰基硼氢化钠(19mg,0. 302mmol)。通过加入 10%的MeOH中的HCl将混合物调节到pH 4,然后在室温下搅拌lh。得到的混合物在饱和 碳酸氢钠水溶液(5mL)和CH2Cl2 (20mL)之间分配,有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。粗产 物使用CH2Cl2中的3% MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,提供标题化合物,为无色固体 (58mg,58% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 39 (s, 1Η),8· 18 (d, J = 3. 7Hz, 1Η),7· 77 (d, J = 7. 7Hz, 1Η),7. 51 (d, J = 8. IHz, 1Η),7. 38 (m, 2Η),7. 27 (d, J = 2. 6Hz, 1Η),7. 21 (d, J =2. 9Hz, 1Η),5. 63 (d, J = 7. 7Hz, 1Η),5. 25 (m, 1Η),4. 39 (m, 1Η),3. 27(s,3H),2. 98 (m, 1Η), 2. 83 (s,3Η),2. 78 (m, 1Η),2. 22 (m, 1Η),2. 07 (m, 1H),1. 40 (s,9H)。
[1408] 实施例51.制备1-(3-叔丁基-5-(1-羟基-2,3-二氢-IH-茚-5-基)-4-甲氧 基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物IB-L0-2. 36)。
[1409]
[1410] 向实施例 4,部分 B 的产物(150mg,0. 371mmol)的 MeOH(3mL)和 CH2Cl2(3mL)溶液中 加入硼氢化钠(28mg,0. 742mmol),混合物在室温下搅拌lh。混合物在IN HCl水溶液(IOmL) 和CH2Cl2(20mL)之间分配,有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中 的5% MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,提供标题化合物,为无色固体(90mg,60% )。 1H NMR (300MHz, DMS0_d6) : δ 11. 39 (s,1Η),7. 44 (d,J = 4. 0Hz,1H),7. 40 (m,2H),7. 21 (d,J =2. 6Hz, 1H),7. 26 (d, J = 2. 6Hz, 1H),5. 63 (d, J = 8. IHz, 1H),5. 29 (d, J = 5. 9Hz, 1H), 5. 09 (m, 1H),3. 26 (s, 3H),2. 97 (m, 1H),2. 79 (m, 1H),2. 38 (m, 1H),1. 83 (m, 1H),1. 40 (s,9H)。
[1411] 实施例52.制备1-(3_叔丁基-5-(2-(2,5_ 二甲基-IH-吡咯-1-基)苯并[d] 噻唑-6-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物IB-L0-2· 47)。
[1412]
[1413] 部分A.制备6-溴-2-(2,5-二甲基-IH-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑。
[1414]将 6-溴苯并[d]噻唑-2-胺(5. 75g, 25. Immo 1)、己烧 _2,5- 二酮(2. 95mL, 25. Immo 1)和 PPTS (0. 95g,3. 76mmol)的苯(IOOml)溶液回流 16h,同时用 Dean-Stark 分离 器除去水。冷却混合物倒进EtOAc (IOOmL)中,用饱和NaHCO3水溶液(2 X IOOmL)和盐水萃 取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用9 : IEtOAc :己烷作为洗脱剂通 过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为橙色油(6. 46g,84% )。
[1415]部分 B.制备 2-(2,5_ 二甲基-IH-吡咯-1-基)-6-(4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑。
[1416] 通过鼓泡氮气使部分A的产物(3. 24g,10. 54mmol)、双(频哪醇基)二硼(4. Olg, 15.81mmol)、双(二叔丁基(羟基)膦基)二氯化钯(II) (0. 264g,0. 527mmol)和醋酸钾 (3. IOg, 31. 6mmol)的无水甲苯(25mL)混合物脱气15min,然后,在氮气中回流加热72h。冷 却混合物通过Celite过滤,用EtOAc洗涤,真空浓缩滤液。粗产物使用9 : IEtOAc :己烷 作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(2. 77g,74% )。
[1417] 部分C.制备1-(3_叔丁基-5-(2-(2,5_ 二甲基-IH-吡咯-1-基)苯并[d]噻 唑-6-基)-4_甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1418] 使部分B的产物(405mg,1. 14mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化 合物(430mg,68 % )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 43(d, J = 2. 21Hz, 1Η)8. 32 (d, J = 1. 47Ηζ, 1Η)8. 12 (d, J = 8. 46Hz, 1Η) 7. 80 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 76 (dd, J = 8. 46,1. 84Ηζ,1Η)7· 35(q, J = 2. 57Ηζ,2Η)5· 97(s,2H)5. 66(dd, J = 7. 72,2. 21Hz, 1H) 3. 30(s,3H)2. 30 (s, 6H) 1. 43(s,9H)。
[1419] 实施例53.制备1-(3-(2-氨基苯并[d]噻唑_6_基)_5_叔丁基_4_甲氧基-苯 基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 27)。
[1420]
[1421] 向实施例52的产物(4.0g,8.0mmol)的三氟乙酸(50mL)溶液中加入几滴H2O, 得到的混合物在80°C下搅拌2. 5h,然后,真空浓缩。使用浓NH4OH中和残余物的MeOH溶 液,真空浓缩,粗产物使用9 : ICH2Cl2 : MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题 化合物(3.3g,98 % ) ο 1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 11. 40 (s,1Η) 7. 81 (s,1Η) 7. 77 (d,J = 8. 09Hz, 1H)7. 57 (s,1H)7. 40 (s, 1H)7. 33-7. 38 (m, 1H) 7. 25 (s,1H)5. 60-5. 69 (m, 1H) 3. 26 (s, 3H) 1. 40(s,9H)。
[1422] 实施例54.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 28)。
[1423]
[1424] 向实施例53的产物(0. 35g,0. 83mmol)的无水CH2Cl2 (50mL)溶液中加入甲烷磺酰 氯(194 μ L,2. 49mmol)和吡啶(1. 34mL, 16. 6mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16h,真空 浓缩。粗产物使用乙腈:h20(0. 1%tfa)梯度通过c-18逆相hplc纯化,得到标题化合物 (19mg,4% )。1HnmrgoomHz, dms0-d6) δ 13. 09 (S,1η) 11. 41 (d,j = 1. 84Hz, 1h) 7. 96 (d, J =1. 47Hz, 1H) 7. 77 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 57 (dd, 1H) 7. 42 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 25-7. 32 (m, 2H)5. 64 (dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H) 3. 25(s,3H)3. 02(s,3H) 1. 40(s,9H)。
[1425] 实施例55.制备l-(3-(苯并[d]噻唑_6_基)_5_叔丁基_4_甲氧基苯基)嘧 啶-2,4 (1H, 3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 33)。
[1426]
[1427] 在氮气中向实施例53的产物(30mg,0. 071mmol)的无水1,4_ 二氧六环(3mL)溶 液中加入亚硝酸异戊酯(19yL,0. 142mmol)。得到的混合物回流下搅拌lh,真空浓缩。粗 产物使用乙腈:H2O (0. 1 % TFA)梯度通过C-18逆相HPLC纯化,得到标题化合物(14mg, 48 % )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 11. 42 (d,J = 1· 84Hz,1Η) 9· 44 (s,1Η) 8· 34 (d,J = 1. 47Ηζ, 1Η)8. 19 (d, J = 8. 46Hz, 1Η) 7. 79 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 73 (dd, J = 8. 46,1. 84Ηζ, 1Η)7· 32-7. 37 (m, 2Η) 5. 65 (dd, J = 7. 91,2. 39Hz, 1Η) 3. 24(s,3H) 1. 42(s,9H)。
[1428] 实施例56.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(化合物IB-L0-2. 49)。
[1429]
[1430] 将实施例53的产物(30mg,0. 071mmol)和乙酸酐(3mL)的混合物在100°C下搅 拌 2h,然后,冷却到室温。过滤收集得到的固体,用H2O洗涤,干燥,得到标题化合物,为灰 白色固体(29mg,88% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 12. 42 (s, 1Η) 11. 41 (d, J = 2. 21Hz, 1Η)8· 12 (d, J = 1. 47Hz, 1Η) 7. 82 (d, J = 8. 46Hz, 1Η) 7. 78 (d, J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 61 (dd, J = 8.46,1.84Hz,lH)7.31(q,J = 2. 70Hz,2Η) 5. 64 (dd,J = 8. 09,2. 21Hz,1Η) 3. 24 (s, 3Η)2· 22(s,3H)1.41(s,9H)。
[1431] 实施例57.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基_5_ (2_ (丙基氨基)苯并[d]噻 唑-6-基)苯基)嘧啶-2,4 (1H, 3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 46)。
[1432]
[1433] 部分Α.制备1-(3-叔丁基-5-(2-氯苯并[d]噻唑_6_基)_4_甲氧基苯基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1434]在 0°C下向实施例 53 的产物(50mg,0. 118mmol)和氯化铜(II) (24mg,0. 178mmol) 的乙腈(3mL)混合物中加入亚硝酸叔丁酯(21 μ L,0. 178mmol)。在0°C下搅拌混合物lh,然 后,升至65°C,搅拌2h。真空浓缩混合物,使用CH2Cl2中的5% MeOH通过硅胶柱色谱纯化, 得到标题化合物,为灰白色固体(43mg,82% )。
[1435] 部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(2-(丙基氨基)苯并[d]噻唑_6_基) 苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1436]将部分 A 的产物(50mg,0. llmmol)、1-氨基丙烷(9 μ L,0. Ilmmol)禾口K2CO3(15. 6mg,0. llmmol)的无水DMF(5mL)混合物在100°C下搅拌24h。真空浓缩混合物, 使用EtOAc中的2% MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为灰白色固体 (21mg,40% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 11. 39 (d, J=L 84Ηζ, 1Η)8· 12 (t,J = 5. 52Ηζ, 1Η) 7. 82 (d, J=L 47Hz, 1Η) 7. 77 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 44 (t,J = 9. 01Hz, 1Η) 7. 37-7. 41 (m, 1Η)7. 25(s,2H)5. 63 (dd, J = 7. 91,2. 02Hz, 1Η) 3. 33-3. 38 (m, 2Η) 3. 26(s,3H) 1. 56-1. 69 (m, 2Η) 1. 40(s,9H)0. 94 (t, J = 7. 35Ηζ,3Η)。
[1437] 实施例58.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5_(3-甲基苯并呋喃-6-基)苯基)_嘧 啶-2,4 (1Η, 3Η) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 42)。
[1438]
[1439] 部分Α.制备2-(2-乙酰基-5-溴苯氧基)乙酸甲酯。
[1440] 分几次用氢化钠(377mg,60%,油中,226mg,9. 42mmol)处理1_(4-溴-2-羟基苯 基)乙酮(1.35g,6. 28mmol)的无水DMF(16mL)溶液,然后在室温下搅拌30min。然后,用滴 加的溴乙酸甲酯(871 μ L,1. 45g,9. 48mmol)处理混合物(完成加入后溶液升温),然后在室 温下搅拌18h。混合物用乙酸乙酯稀释,用水(4X)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4), 真空浓缩,提供接近无色的固体,通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的20-100 %乙酸乙酯洗 脱。这些过程提供标题化合物,为无色固体(1.47g,82%)。
[1441] 部分B.制备2-(2-乙酰基-5-溴苯氧基)乙酸。
[1442] 用1. ON氢氧化钠溶液(6. 7mL, 6. 7mmol)处理部分A的产物(1. 47g,5. 12mmol)的 四氢呋喃(26mL)溶液,然后在室温下搅拌3h,此时反应完成。混合物真空浓缩去除四氢呋 喃,然后,用水稀释,冷却到0°C。混合物通过加入IN盐酸溶液酸化到pH 3,然后,产物用乙 酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4)15真空浓缩,得到标题化合物, 为无色固体(1.36g,97% )。
[1443] 部分C.制备6-溴-3-甲基苯并呋喃。
[1444] 用醋酸钠CBOOmg,3· 66_ο1)处理部分B的产物(5OOmg, 1. 83_ο1)的乙酸酐 (9. 2mL)溶液,然后在回流下加热18h。混合物冷却到室温,用甲苯稀释,真空浓缩共沸除 去乙酸酐。该过程重复3次。然后,混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液搅拌lh。 分离各层,有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供琥珀色油,用己 烷中的8-50%乙酸乙酯洗脱通过硅胶柱色谱纯化。这些过程提供标题化合物,为无色液体 (316mg,82% )。
[1445] 部分D.制备4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-6-基)_1,3,2-二氧杂戊硼焼。
[1446] 在微波管中,通过氮气喷射使部分C的产物(303mg,1. 44mmol)、双(频哪醇基)二 硼(401mg,1. 58mmol)和醋酸钾(423mg,4. 31mmol)的无水二噁烷(5mL)混合物脱气15min。 混合物用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) 二氯甲烷络合物(24mg,0.029mmol)处理,然后再脱气5min。密封微波管,混合物在90°C下加热18h。冷却混合物,用乙酸乙酯 稀释,用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥有机层(Na2SO4),与(3-巯基丙基)硅胶搅拌lh。 过滤混合物,真空浓缩,提供棕色半固体,用己烷中的8-40%乙酸乙酯洗脱通过硅胶柱色谱 纯化。这些过程提供标题化合物,为无色油,静置缓慢固化(307mg,83%)。
[1447] 部分E.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基_5-(3_甲基苯并呋喃_6_基)苯基)-嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮。 [1448] 在微波管中,通过氮气喷射使部分D的产物(307mg,l. 19mmol)、实施例C的 产物(414mg,1.03mmOl)、l,3,5,7-四甲基_2,4,8-三氧杂-6-磷杂-6-苯基-金刚烷 (Cytec[97739-46-3]) (15mg,0. 052mmol)和磷酸三钾(439mg,2. 07mmol)的 3 : 1 四氢呋 喃-水(8mL)溶液脱气20min。混合物用三(二苄叉丙酮)二钯(0) (12mg,0. 012mmol)处 理,然后再脱气lOmin。在此期间,溶液从最初的深栗色颜色变为绿棕色颜色。密封微波 管,溶液在50°C下加热56h。冷却溶液,用乙酸乙酯稀释,用IM柠檬酸溶液酸化。有机层 用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4),然后,与(3-巯基丙基)硅胶搅拌lh。过滤后,真 空浓缩,得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷中的4-20%丙酮洗脱,然后在硅胶 上进行第二次柱色谱,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为 无色固体(355mg)。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) : δ 11. 40 (d, J = 1. 84Hz, 1H) 7. 74-7. 92 (m, 2H) 7. 58-7. 76 (m, 2H) 7. 46 (dd, J = 8. 09,1. 47Hz, 1H) 7. 30 (q, J = 2. 82Hz,2H) 5. 64 (dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H) 3. 22 (s, 3H) 2. 25 (s, 3H) 1. 41 (s,9H)。
[1449]实施例 59.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 18)。
[1450]
[1451] 部分A.制备6-溴_3-(溴甲基)苯并呋喃。
[1452] 30min内分四次用N-溴琥珀酰亚胺(843mg,4. 74mmol)处理实施例58,部分C的产 物(1. Og,4. 74mmol)和过氧化二苯甲酰(287mg, 1. 19mmol)的氯苯(24mL)回流溶液。然后, 混合物回流下搅拌2h。冷却混合物,过滤,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的7-30% 氯仿洗脱。该过程提供标题化合物,为浅黄色油(438mg,32%)。
[1453] 部分B.制备N-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)_N_ (4_甲氧基苄基)甲烷-磺胺。
[1454] 将部分A的产物(515mg,1.78mmol)、N-(4-甲氧基苄基)甲烷-磺胺(421mg, 1. 95mmol)和碳酸钾(260mg,1. 95mmol)的无水DMF(8. 9mL)溶液在70°C下搅拌3h。冷 却混合物,用乙酸乙酯稀释,用水(4X)萃取。然后,有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥 (Na2SO4) 0真空浓缩,提供米色固体。该物质通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的20-100%乙 酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为无色固体(224mg,35%)。[1455] 部分C.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1456] 使部分B的产物(186mg,0. 44mmol)经历实施例58,部分D的条件,提供标题化合 物,为无色固体(177mg,86% )0
[1457]部分 D.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺。
[1458] 在微波管中,通过氮气喷射使部分C的产物(169mg,0. 36mmol)、实施例C的产物 (143mg,0. 36mmol)禾Π 1. OM 碳酸钠溶液(0. 5mL,0. 50mmol)的 1 : 1 乙醇-甲苯(3mL)悬 浮液脱气20min。溶液用1,1_双(二苯基膦基)二茂铁-氯化钯(II) 二氯甲烷络合物 (7mg,9ymol)处理,然后再脱气5min。密封微波管,混合物在微波烘箱中于100°C下加热 Ih0混合物用乙酸乙酯和水稀释,用IM柠檬酸溶液酸化。有机层用饱和氯化钠溶液萃取, 干燥(Na2SO4),并在(3-巯基丙基)硅胶上放置过夜。过滤,真空浓缩,提供灰白色泡沫,通 过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷中的5-30%乙酸乙酯洗脱。该过程提供标题化合物,为无色 固体(96mg,43% )。
[1459]部分 E.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1460] 用三氟乙酸(1. 4mL)处理部分D的产物(88mg,0. 14mmo)的二氯甲烷(1. 4mL)溶 液,然后在室温下搅拌18h,然后,在40°C下搅拌2h。真空浓缩混合物,提供深紫棕色泡沫, 将其进行硅胶柱色谱,用二氯甲烷中的5-50 %乙酸乙酯洗脱,提供不纯物质,通过在C-18 柱上逆相色谱纯化,用水-TFA/乙腈洗脱。该过程提供标题化合物,为固体(3. 9mg)。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) : δ 11. 31-11. 48 (m, 1Η)8· 01 (s, 1Η)7· 68-7. 94(m,2H)7. 40-7. 65 (m, 2Η) 7. 10-7. 38 (m, 2Η) 5. 65 (dd, J = 7. 91,2. 02Hz,1Η) 4. 33 (d,J = 5. 88Ηζ,2Η)3. 23 (s, 3Η)2· 95(s,3H)1.41(s,9H)。
[1461]实施例 60.制备 N-((5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1_甲基-2,3-二氢-1!1-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化 合物 IB-L0-2. 25)。
[1462]
[1463]部分 A.制备 5-溴-1-(1,3-二噻烷-2-基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-醇。
[1464] IOmin内用滴加的正丁基锂(2. 5M,己烷中,38. 4mL,96謹ol)处理1,3_ 二噻烷 (11.96g,99mmol)的无水四氢呋喃(IOOmL)的_30°C溶液,然后在_15°C下搅拌2h。然后,溶 液在Ih内用5-溴-2,3- 二氢-IH-茚-1-酮(15g,71. Immo 1)的无水四氢呋喃(250mL)溶 液处理,保持温度为_9°C〜2°C。然后,混合物放置在2-8°C的冰箱中18h。真空浓缩溶液, 提供栗色油,其用IN盐酸溶液处理,用醚萃取。醚层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供琥珀色油(23. 55g)。
[1465]部分 B.制备 2-(5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-叉)_1,3-二噻烷。
[1466] 用ρ-甲苯磺酸单水合物(3. Og)处理部分A的产物(23. 55g,71. lmmol)的苯(350mL)溶液,然后回流下搅拌lh,同时用Dean-Stark分离器除去水。混合物用饱和碳酸 氢钠溶液萃取,然后,用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供产物,为琥珀 色油(22. 27g)。
[1467] 部分C.制备5-溴-2,3- 二氢-IH-茚甲酸。
[1468] 用浓盐酸溶液(125mL)处理部分B的产物(22. 27g,71. lmmol)的冰乙酸(375mL) 溶液,然后回流下搅拌3h。冷却混合物,通过使乙酸和水与甲苯(3X)共沸真空浓缩。得 到的棕色油在2L烧结的玻璃漏斗中通过70-230目硅胶塞过滤(硅胶体积约ISOOmL),用 二氯甲烷洗脱,除去非极性杂质(尤其是1,3_丙二硫醇),然后,用乙酸乙酯洗脱标题化合 物,得到棕色固体(9. 85g,58% )。
[1469] 部分D.制备5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-甲酸甲酯。
[1470] 用1,4-二氧六环(125mL)中的4N氢氯化物处理部分C的产物(9. 85g,40. 9mmol) 的甲醇(400mL)悬浮液,回流下搅拌混合物8h。真空浓缩混合物,提供棕色油,将其通过硅 胶柱色谱纯化,用氯仿中的0-30 %甲基叔丁基醚洗脱。这些过程提供标题化合物,为琥珀色 油(7. 99g,77% )。
[1471] 部分Ε.制备5-溴-1-甲基-2,3-二氢-IH-茚-1-甲酸甲酯。
[1472] IOmin内用滴加的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1. 0Μ,四氢呋喃中,9. 55mL, 9. 55mmol)处理部分D的产物(2. 03g,7. 96mmol)的无水四氢呋喃(40mL)在氮气中的_78°C 溶液。溶液在_78°C下搅拌45min,然后,用碘甲烷(1. 5mL,经通过碱性氧化铝塞预先干燥) 处理。然后,混合物逐渐升到室温,搅拌18h。混合物通过加入饱和氯化铵溶液(2mL)猝灭。 混合物真空浓缩去除四氢呋喃,残余物用乙酸乙酯稀释。混合物用饱和氯化铵溶液和饱和 氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到标题化合物,为琥珀色油(2.06g,96%)。
[1473] 部分F.制备5-溴-1-甲基-2,3_ 二氢-IH-茚甲酸。
[1474] 将部分E的产物(2. 06g, 7. 65mmol)和三甲基硅醇钾(5. 5g 90 %, 4. 91g, 38. 3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液回流下搅拌3h。冷却混合物,真空浓缩去除四氢呋喃。 栗色残余物溶解在水(约175mL)中,用甲基叔丁基醚萃取。水相冷却到0°C,通过加入浓盐 酸溶液酸化到PH 3。混合物用乙酸乙酯(2X)萃取,然后,用饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶 液(Na2SO4),用Darco G_60处理,然后通过Celite过滤。真空浓缩滤液,提供标题化合物, 为浅黄色固体(1.93g,99% )。
[1475] 部分G.制备5-溴-1-甲基-2,3_ 二氢-IH-茚甲酰胺。
[1476]用草酰氯(1.61mL,2. 32g, 18. 4mmol)处理部分 F 的产物(1. 56g,6. 12mmol)禾口 DMF(473yL,447mg,6. 12mmol)的己烷(IOOmL)溶液,然后在室温下搅拌lh。混合物用 Celite处理,然后,通过Celite过滤。真空浓缩滤液,溶解到丙酮(75mL)中,冷却到0°C。 溶液用28%氨水溶液(75mL)处理,然后在0°C下搅拌30min,然后,升到室温。真空浓缩混 合物,用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4)15真空浓缩,提供标 题化合物,为油(1.55g,100% )。
[1477] 部分H.制备(5-溴-1-甲基-2,3_ 二氢-IH-茚基)甲胺盐酸盐。[1478] 在安装有维格勒柱和短径蒸馏头的烧瓶中,使部分G的产物(1. 21g,4. 76mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液加热温和回流,用滴加的硼烷-二甲基硫化物络合物(904yL, 723mg,9. 52mmol)处理。得到的混合物回流下搅拌2h。溶液冷却到室温,用甲醇小心处理, 直到气泡消失,然后用1,4-二氧六环中的4N盐酸溶液(4mL)小心处理。然后,真空浓缩混 合物。得到无色固体,用醚研磨,过滤收集。在真空烘箱中于50°C下干燥2h后,得到标题化 合物,无色固体(893mg,68% )0
[1479] 部分I.制备(5-溴-1-甲基-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯。
[1480] 用二碳酸二叔丁酯(846mg,3. 87mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(7. 2mL,约6. 46mmol) 处理部分H的产物(893mg,3. 23mmo)的四氢呋喃(16mL)悬浮液,然后在室温下搅拌18h。 混合物用乙酸乙酯稀释,用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶液(Na2SO4),真空浓缩。残余 物通过快速色谱纯化,用己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为无色 固体(1. 03g,94% )。
[1481] 部分J.制备(1-甲基-5_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2_ 二氧杂戊硼烷-2-基)_2, 3-二氢-IH-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
[1482] 使部分I的产物(1. 03g,3. 03mmol)经历实施例58,部分D的条件,提供标题化合 物,为无色固体(977mg,83% )0
[1483]部分 K.制备(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲 氧基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
[1484] 使部分J的产物(965mg,2. 49mmol)经历实施例59,部分D的条件,提供标题化合 物,为无色固体(618mg,47% )0
[1485]部分 L.制备 N-((5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
[1486] 将部分K的产物(446mg,0. 84mmol)溶解在二噁烷中的4N盐酸溶液(12mL)中,然 后在室温下搅拌18h。然后真空浓缩得到的无色固体的悬浮液。将该物质悬浮在二氯甲烷 (5mL)中,冷却到0°C,然后相继用三乙胺(280yL,203mg,2.01mmol)和甲烷磺酰氯(81 μ L, 120mg, 1. 05mmol)处理。在0°C下搅拌混合物lh,然后,升至室温,用二氯甲烷稀释。混合物 用IM柠檬酸溶液萃取,然后,干燥(Na2SO4),真空浓缩。残余物溶解在3 : 1四氢呋喃-水 (SmL)中,用碳酸钾(231mg,1.68mm0l)处理,然后在室温下搅拌lh。真空浓缩混合物,残 余物用水稀释,然后,通过加入IM柠檬酸酸化到约pH 2。产物用乙酸乙酯萃取,有机层用 饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供无色固体,通过硅胶柱色谱纯化,用己 烷中的30-100%乙酸乙酯洗脱。该过程提供标题化合物,为无色固体(184mg,43% )。1H WR(300MHz,DMS0-d6) : δ 11. 39 (s, 1H) 7. 77 (d, J = 7·72Ηζ,1Η)7· 14-7. 48 (m, 5Η) 7. 06 (t, J = 6. 62Hz, 1H) 5. 63 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 3. 18-3. 33 (m, 3H) 2. 96-3. 15 (m, 2H) 2. 85-3. 00 (m, 2H) 2. 70-2. 87 (m, 3H) 2. 10-2. 34 (m, 1H) 1. 63-1. 90 (m, 1H) 1. 40 (s,9H) 1. 20-1. 34 (m, 3H)。
[1487]实施例 61.制备 N-((5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1_氟-2,3-二氢-1H)茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化 合物 IB-L0-2. 12)。
[1488]
[1489]部分 Α.制备 5- (5-溴-2,3_ 二氢-IH-茚 叉)_2,2,3,3,7,7,8,8_ 八甲基 _4, 6-二氧杂-3,7-二硅醇烷。
[1490] 向实施例60,部分C的产物(1. 2g,4. 98mmol)的无水THF (5mL)溶液中加入 TBSCl (1. 726g,11. 45mmol),得到的黄色溶液在冰浴中冷却到0 "C。5min内滴加1. OM LiHMDS的THF(11. 95mL, 11. 95mmol)溶液,得到的深红色溶液在0°C下搅拌90min,然后,在 室温下搅拌6h。真空除去溶剂,油状半固体残余物用戊烷(2X35mL)处理析出LiCl。过滤 浆液,真空除去溶剂,得到标题化合物,为棕色油(2. 3g)。
[1491] 部分B.制备5-溴-1-氟-2,3-二氢-IH-茚-1-甲酸。
[1492] 向1-氯甲基-4-氟-1,1- 二氮杂双环[2. 2. 2.]辛烷双(四氟硼酸酯) (Selectf Iuor,2. 26g,6. 37mmol)的 CH3CN (20mL)混合物中加入部分 A 的产物(2. 3g, 4.90mmol)的CH3CN(6mL)溶液。得到的黄色橙色溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物 倒进50mL IN HCl (水溶液)中,用Et0Ac(2X35mL)萃取。合并有机萃取物,用0. 5N Na0H(3X30mL)洗涤。合并水性萃取物,用EtOAc (2 X 25mL)洗涤,然后用5N HCl (IOmL)将 混合物调节到PH 1。得到的浑浊棕色溶液用Et0Ac(2X50mL)萃取,合并有机层,用10% NaCl洗涤,然后,用脱色碳处理,搅拌lh。混合物用无水Na2SO4干燥,通过Celite过滤,真 空除去溶剂,得到标题化合物,为留下的黄色油(0. 84g)。
[1493] 部分C.制备5-溴-1-氟-2,3- 二氢-IH-茚碳酰氯。
[1494] 向部分B的产物(0. 95g,3. 67mmol)的CH2Cl2溶液中加入草酰氯(0. 96mL, 11. OOmmol),然后加入DMF (0. 28mL)。得到的鼓泡溶液在室温下搅拌2h,通过Celite过滤, 真空除去溶剂,得到标题化合物,为棕色油(0. 99g)。
[1495] 部分D.制备5-溴-1-氟-2,3_ 二氢-IH-茚甲酰胺。
[1496] 向部分C的产物(0. 99g,3. 57mmol)的丙酮(20mL)的0°C下的溶液中加入NH4OH水 溶液(28%,0. 28mL, 3. 57mmol),得到的深棕色混合物在0°C下搅拌lh。真空浓缩反应混合 物,残余物在水和EtOAc (2 X 50mL)之间分配。合并有机萃取物,用IN H3P04、10%NaHC03GK 溶液)、10% NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。棕色固体通过硅胶柱色谱纯化, 使用CH2Cl2/MeOH溶剂梯度(99/1〜96/4)。得到标题化合物,为棕色固体(0. 205g, 22% )。
[1497] 部分Ε.制备(5-溴-1-氟-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯。
[1498] 向部分D的产物(0. 234g,0. 907mmol)的无水THF(5mL)的80°C下的溶液中滴加硼 烷-DMS络合物(0. 172mL,1. 813mmol)。反应烧瓶安装有短径冷凝器,回流下搅拌混合物2h, 收集THF和DMS。然后,混合物冷却到室温,加入MeOH(5mL),然后加入1,4_ 二氧六环中的 4NHCl(5mL)。真空除去溶剂,得到无色固体(0. 25g,98%)0固体溶解在THF(5mL)中,向溶 液中加入三乙胺(0. 137mL,0. 980mmol),然后加入二碳酸二叔丁酯(0. 214g,0. 980mmol)。 浑浊混合物在室温下搅拌30min,加入10% NaHCO3水溶液(ImL)。得到的混合物在室温下搅拌18h,然后,真空浓缩成油状残余物。残余物溶解在EtOAc (50mL)中,用水、IN H3PO4, 10% NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,得到标题化合物,为油 (0. 27g,88% )。
[1499] 部分F.制备(I-氟-5-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3_ 二 氢-IH-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
[1500] 使部分E的产物(0. 27g,0. 784mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合 物,为褐色固体(0. 159g,52% )。
[1501]部分 G.制备(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2!1)-基)-2-甲 氧基苯基)-1-氟-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
[1502]向部分 F 的产物(0. 159g,0. 405mmol)、实施例C的产物(0. 162g,0. 405mol)、1, 3,5,7 四甲基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂-6-苯基金刚烷(PA-Ph, CAS 97739-46-3) (3. 55g, 0. 012mmol)的 THF(3mL)溶液中加入K3PO4 (0. 181g,0. 851mmol)和水(ImL)、然后加入三(二 苄叉丙酮)二钯(0)催化剂(3.71mg,0.00405mmol)。通过鼓泡氮气使得到的混合物脱气 20min,然后,在室温下搅拌12h。反应混合物用EtOAc (50mL)稀释,用IN H3PO4,10% NaHCO3^ 10% NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥。过滤混合物,真空除去溶剂,得到棕色油,通过硅胶柱 色谱纯化,用98/2CH2Cl2/Me0H洗脱。分离出标题化合物,为无色固体(0. 118g,54% )。
[1503]部分 H.制备 N-((5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1-氟-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
[1504] 将部分G的产物(0. 118g,0. 219mmol)溶解在1,4_ 二氧六环中的4NHC1 (2mL) 中,在室温下搅拌lh。真空除去溶剂,残余物悬浮在CH2Cl2中,蒸发(2X4mL),得到无色 固体(0. 10g,96%)。将该固体溶解在CH2Cl2(ImL)中,得到的浆液在冰浴中搅拌。将三 乙胺(0.059mL,0.422mmol)加到浆液中,生成透明溶液,向其中加入甲烷磺酰氯(0. 02mL, 0. 253mmol)。得到的混合物在冰浴中搅拌lh。反应混合物用CH2Cl250mL稀释,用IN H3PO4, 10% NaHCO3^ 10% NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,留下粗 产物,通过硅胶柱色谱纯化,用1 : 1〜3 : 7己烷:EtOAc梯度洗脱。得到标题化合物, 为无色固体(64mg,62% ) ο 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 39 (s, 1Η) 7. 77 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 30-7. 48 (m, 3Η) 7. 12-7. 32 (m, 3Η) 5. 63 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 3. 27 (s, 3Η) 2. 94-3. 08 (m, 4Η) 2· 91 (s,3Η) 2. 17-2. 38 (m, 1Η) 1. 76-1. 97 (m, 1Η) 1. 40 (s,9H)。
[1505] 实施例62.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-3,4_ 二氢异喹啉-2(1H)_基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 43)。
[1506]
[1507] 部分Α.制备N-(3-溴苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
[1508] 向2-(3-溴苯基)乙胺(10g,50.0mmOl)的二氯甲烷(200ml)的0°C下的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(6. 40ml,55. Ommol),然后,滴加三氟乙酸酐(7. 77ml,55. Ommol),反应 在室温下搅拌过夜。在0°C下加入水,反应用IM HCl、H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机 物用MgSO4干燥,过滤,浓缩,提供标题化合物,为褐色固体(14. 7g,99% )。
[1509] 部分B.制备I-(6-溴-3,4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-基)_2,2,2-三氟-乙酮。
[1510] 在室温下向部分A的产物(14. 70g,49. 6mmol)和多聚甲醛(2. 39g,80mmol)的混 合物中加入乙酸(81ml)和硫酸(53.7ml)的混合物。悬浮液搅拌60h,在此期间成为溶液。 将反应倒进冷水中。反应用乙酸乙酯稀释,用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4 干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物,为含有8-溴异构体的无色油(10. 5g,67% )。
[1511] 部分C.制备6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉。
[1512] 在室温下向部分B的产物(9. 5g,30. 8mmol)的甲醇(231ml)和水(77ml)溶液中 加入碳酸钾(8. 52g,61. 7mmol),反应在室温下搅拌30min。反应用水和氯仿中的25%异丙 醇稀释,用IN HCl将pH调节到9。混合物用氯仿中的25%异丙醇萃取两次。合并有机层, 用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,含有8-溴异构体(6. 55g,定量的)。
[1513] 部分D.制备6-溴-2-亚硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
[1514] 在0°C下向部分C的产物(6. 55g,30. 9mmol)的乙酸(61.8ml)和3N盐酸水溶液 (10. 29ml, 30. 9mmol)的溶液中滴加1. 9M亚硝酸钠(20. 64ml, 39. 2mmol),反应在室温下搅 拌过夜。蒸发溶剂,反应用氯仿中的25%异丙醇和饱和NaHCO3水溶液稀释。水层用氯仿 中的25%异丙醇萃取两次。合并有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,含有 8_ 溴异构体(6. 97g,94% )。
[1515] 部分Ε.制备6-溴-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-胺。
[1516] 向部分D的产物(0. 5g,2. 074mmol)的甲醇(4.15ml)溶液中加入锌(0. 542g, 8.30讓01),反应冷却到01:,然后滴加4(30!1(4.151111)。反应升至室温,反应搅拌2. 5h。过 滤反应,固体用甲醇洗涤。蒸发滤液,残余物用水和氯仿中的25%异丙醇稀释,加入饱和 NaHCOyK溶液。过滤除去白色固体,水层用氯仿中的25%异丙醇萃取两次。合并有机层, 用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,含有8-溴异构体(0. 472g,定量的)。
[1517] 部分F.制备6-溴-3,4_ 二氢异喹啉-2(1H)_基氨基甲酸叔丁酯。
[1518] 将部分E的产物(0. 472g,2. 078mmol)的THF(20. 78ml)溶液冷却到0°C,然后加入 二碳酸二叔丁酯(0.531ml,2. 286mmol),反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂,粗产物通 过硅胶柱色谱纯化(分离出较低Rf产物),使用梯度,起始是二氯甲烷,结束是二氯甲烷中 的10%乙酸乙酯,得到标题化合物(49mg,73% )。
[1519] 部分G.制备6-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4_ 二氢异喹 啉-2 (IH)-基氨基甲酸叔丁酯。
[1520] 通过鼓泡氮气使部分F的产物(100mg,0. 306mmol)、双(频哪醇基)二硼(85mg, 0. 336mmol)和醋酸钾(57. 3 μ 1,0. 917mmol)的 1,4-二氧六环(3. OmL)溶液脱气 15min。 加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II) 二氯甲烷络合物(11.18mg, 0. 015mmol),得到的混合物在95°C下搅拌16h。冷却溶液用氯仿中的25%异丙醇稀释,用水 洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,真空浓缩。产物通过硅胶柱色谱纯化,用梯度,起始是二氯甲烷,结束是二氯甲烷中的25%乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(70mg,61% )。
[1521]部分 H.制备6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲氧基苯基)-3,4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基氨基甲酸叔丁酯。
[1522] 通过鼓泡氮气使实施例C的产物(74.8mg,0. 187mmol)、部分G的产物(70mg, 0. 187mmol)的 EtOH(1. OmL)溶液、甲苯(1. OmL)、IMNa2CO3 水溶液(281 μ 1,0. 281mmol)的混 合物脱气lOmin。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II) 二氯甲烷络合物 (6. 84mg, 9. 35 μ mol),用氮气继续脱气5min。密封反应混合物,在78°C下加热16h。冷却反 应,用氯仿中的25%异丙醇稀释,用水洗涤。有机物用MgSO4干燥,过滤,浓缩。粗产物通过 硅胶柱色谱纯化,用梯度,起始是二氯甲烷,结束是乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(53mg, 54% )。
[1523]部分 I.制备 N- (6- (3-叔丁基_5_ (2,4- 二氧代 _3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)-3,4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-基)甲烷磺胺。
[1524] 在室温下向部分H的产物(25mg,0.048mmol)的二氯甲烷(0. 5mL)溶液中加入 TFA(0. 5mL),反应搅拌30min,然后,真空浓缩。残余物用氯仿中的25%异丙醇稀释,用饱和 NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,得到固体(17.8mg,88%)。在0°C 下向固体的吡啶(0. 5mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(12.6μ 1,0. 162mmol),反应在室温下搅 拌90min。加入甲醇,反应搅拌lOmin。残余物用氯仿中的25%异丙醇稀释,用饱和NaHCO3 水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,产物通过硅胶柱色谱纯化,用梯度,起始是 二氯甲烷,结束是乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(llmg,52%)。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 11. 39 (s,1Η)8· 53 (s, 1Η) 7. 76 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 11-7. 42 (m, 5Η) 5. 63 (d, J = 7. 72Ηζ, 1Η)4. 04(s,2H)3. 28(s,3H)3. 10 (d, J = 5. 52Ηζ,2Η)2. 98(s,3H)2. 90-3. 05 (m, 2Η) 1. 40 (s, 9Η)。
[1525]实施例 63.制备 N- ((6- (5_ (2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_3_ (呋 喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 65)。
[1526]
[1527]部分 Α.制备 ^((6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲 氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1528] 使实施例18,部分C的产物(0. 242g,0. 573mmol)和实施例49,部分E的产 物(0. 200g,0. 57mmol)经历实施例49,部分F的条件,得到标题化合物,为灰白色固体 (0. 104g,35% )。
[1529]部分 B.制备 N- ((6- (5- (2,4- 二氧代 _3,4- 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_3_ (呋 喃-2-基)-2_甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。[1530] 将部分A的产物(25. 2mg,0. 049mmol)的3 : lv/v THF-水(1. 3mL)溶液在微波管 中在室温下与呋喃-2-基硼酸(6. 91mg,0. 062mmol)和磷酸钾(16. 84mg,0. 097mmol)混合。 向其中加入1,1'-双(二叔丁基-膦基)二茂铁钯二氯化物(1·65π^,2·53μπι0ΐΘ)。密 封管,得到的混合物用氮气冲洗4min,然后,在油浴中于50°C下加热16. 5h。反应混合物在 稀HCl和乙酸乙酯之间分配,干燥(MgSO4)有机相,真空浓缩。残余物通过在硅胶上色谱纯 化(乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物,为灰白色固体(11.4mg,46% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 11. 45(s,1Η)7· 80-7. 89(m,2H)7. 73-7. 79(m,2H)7. 56-7. 63(m,2H)7. 50(t,J = 6. 07Hz, 1H)7. 38 (d, J = 2. 94Hz, 1H) 7. 09 (d, J = 3. 31Hz, 1H)6. 68 (dd, J = 3. 68,1. 84Hz, 1H)6. 58 (s, 1H)5. 68 (d, J = 7. 72Hz,1H) 4. 19 (d,J = 5. 15Hz,2H) 3. 48 (s,2H) 3. 34 (s, 3H)2. 96(s,3H)。
[1531]实施例 64.制备 N-((6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-(噻吩-2-基)苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 63)。
[1532]
[1533] 根据实施例63,部分B的描述使实施例63,部分A的产物(26. 5mg,0. 051mmol)与 噻吩-2-基硼酸(8. 3mg,0. 065mmol)反应,得到标题化合物,为灰白色固体(8. 6mg,32% )。 1H 匪R(300MHz,DMS0-d6) δ 11. 47 (s, 1H) 7. 86 (d, J = 7. 72Hz,2H)7. 55-7. 78 (m, 5H) 7. 50 (t, J = 6. 25Hz, 1H) 7. 38 (d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 16-7. 21 (m, 1H) 6. 58 (s, 1H) 5. 69 (d, J = 7. 72Hz, 1H)4. 19 (d, J = 4. 78Hz,2H)3. 48(s,2H)3. 30(s,3H)2. 96(s,3H)。
[1534]实施例 65.制备 N-((6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2-甲氧 基-3-(噻吩-3-基)苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 62)。
[1535]
[1536] 根据实施例63,部分B的描述使实施例63,部分A的产物(25. 9mg,0. 050mmol)与 噻吩-3-基硼酸(8. Img, 0. 063mmol)反应,得到标题化合物,为灰白色固体(8. 6mg,33% )。 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 45 (d,J = 1. 84Hz, 1Η) 7. 93 (d, J = 2. 94Hz,1Η) 7. 87 (d,J=7. 72Hz, 1H)7. 53-7. 75 (m, 6H) 7. 49 (t, J = 6. 25Hz, 1H) 7. 39 (d, J = 2. 57Hz, 1H)6. 57 (s, 1H)5. 68(dd, J = 7. 91,2. 02Hz, 1H)4. 19(d, J = 5. 15Hz,2H)3. 47(s,2H)3. 21(s,3H)2. 96 (s, 3H)。
[1537]实施例 66.制备 N- ((6- (5_ (2,4_ 二氧代-3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_3_ (呋 喃-3-基)-2-甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 67)。
[1538]
[1539] 根据实施例63,部分B的描述使实施例63,部分A的产物(25. 9mg,0. 050mmol) 与呋喃-3-基硼酸(7. 2mg,0. 064mmol)反应,得到标题化合物,为灰白色固体(10. 6mg, 45 % )。1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 11. 46 (s, 1Η) 7. 84 (d, J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 80 (t, J = 1. 84Ηζ,1Η)7. 68-7. 75(m,2H)7. 54-7. 64(m,2H)7. 50(t,J = 6. 07Hz, 1Η) 7. 35 (d, J = 2. 57Ηζ, 1Η)7. 08 (d, J = 1. 47Hz, 1Η) 6. 57 (s, 1Η) 5. 68 (d, J = 8. 09Hz, 1Η) 3. 47 (s, 2Η)3. 30(s,3H)2. 96(s,3H)。
[1540] 实施例67.制备l-(3-叔丁基-4-甲氧基_5_(1_(甲基磺酰基)吲哚啉_5_基) 苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 32)。
[1541]
[1542] 部分Α.制备5-溴-1-(甲基磺酰基)吲哚啉。
[1543] 向DMF(5.0ml)中加入氢化钠(53mg,1.3mmol),溶液在室温下搅拌30min。加 入5-溴吲哚啉(240mg,1.2mmOl),溶液在室温下搅拌30min。加入甲烷磺酰氯(94 μ 1, 1. 2mmol),溶液在室温下搅拌过夜,然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用2 % 0130!1/01(:13洗脱,得到标题化合物(202mg,60% )。
[1544] 部分B.制备1_(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5_四甲基_1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)吲哚啉。
[1545] 使部分A的产物(192mg,0. 70mmol)经历实施例42,部分B所述的条件,得到标题 化合物(114mg,51% )。
[1546] 部分C.制备1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉_5_基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[1547] 使实施例C的产物(58mg,0. 145mmol)和部分B的产物(56. 2mg, 0. 174mmol)经历实施例42,部分C所述的条件,得到标题化合物,为无色固体(12mg,18% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ 11. 40 (d, J=L 84Hz, 1H) 7. 76 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 53-7. 67 (m, 1H) 7. 45 (s, 1H) 7. 32-7. 41 (m, 2H) 7. 23 (dd, J = 13. 60,2. 57Hz,2H) 5. 63 (dd,J = 8. 09,2. 21Hz, 1H)3. 99 (t, J = 8. 46Hz,2H)3. 29(s,3H)3. 18 (t, J = 8. 46Hz,2H)3. 04(s,3H)。
[1548] 实施例68.制备N-(6-(3-叔丁基-5_(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹喔啉-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 26)。
[1549]
[1550] 部分Α.制备N- (4-溴-2-硝基苯基)_3_氧代丁酰胺。
[1551] 将双烯酮(0. 32ml,4. 15mmol)的甲苯(2ml)溶液加到4-溴-2-硝基苯胺(900mg, 4. 15mmol)的甲苯(7ml)的80°C溶液中,溶液回流下加热5h。加入三乙胺(0.58ml, 4. 15mmol)的甲苯(2ml)溶液,回流继续进行30min。冷却溶液真空浓缩,粗产物通过硅胶 柱色谱纯化,用2 : 1己烷/EtOAc洗脱,得到标题化合物,黄色固体(920mg,74% )。
[1552] 部分B.制备6-溴喹喔啉-2 (IH)-酮。
[1553] 向氢氧化钠(337mg,8. 4mmol)的H2O(2. 1ml)溶液中加入部分A的产物(423mg, 1.4mm0l),在65°C下继续搅拌lh。冷却溶液用H2O(4ml)稀释,加入硼氢化钠(31. 9mg,
0. 84mmol),在室温下继续搅拌1. 5h。冰加到溶液中,然后滴加6N HCl,直到成为酸性的。过 滤收集得到的固体,用H2O洗涤,在真空烘箱中干燥,得到标题化合物(273mg,86% )。
[1554] 部分C.制备6-溴-2-氯喹喔啉。
[1555] 向含有三氯氧磷(3. 4ml, 36. 5mmol)的烧瓶中加入部分B的产物(255mg,
1. lmmol),溶液在60°C下加热过夜。溶液冷却到室温,倒在冰上,过滤收集得到的固体,得到 标题化合物(239mg,87% )。
[1556] 部分D.制备6-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹喔啉_2_胺。
[1557] 向部分C的产物(2. 8g,11. 5mmol)的乙醇(58ml)溶液中加入(4-甲氧基苯基) 甲胺仏日!!!^?;!!!^^^溶液在室温下搅拌让。真空浓缩溶剂,粗产物通过硅胶柱色谱纯 化,用20% EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(1. 97g,50% )。
[1558] 部分Ε.制备Ν-(4-甲氧基苄基)-6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)喹喔啉-2-胺。
[1559] 使部分D的产物(500mg,1. 45mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合 物(378mg,66% )。
[1560] 部分F.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(2-(4-甲氧基苄基氨基)喹喔啉_6_基) 苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)_ 二酮。
[1561] 使部分E的产物(133mg,0. 34mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化合物(125mg,82% )。
[1562]部分G.制备N-(6-(3-叔丁基_5_(2,4-二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)喹喔啉-2-基)甲烷磺胺。
[1563]向部分 F 的产物(87mg,0. 16mmol)的 CH2Cl2 (1. 6ml)和 H2O (0. 07ml)溶液中加 入DDQ(40.4mg,0. 18mmol),在室温下剧烈搅拌lh。溶液通过Celite过滤,在Celite上 收集深色固体,溶解在5ml CH3OH中。过滤甲醇溶液,真空除去溶剂,粗中间体溶解在吡啶 (0.6ml)中。加入甲烷磺酰氯(11μ 1,0. 14mmol),溶液在60°C下加热过夜。冷却溶液真 空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用2% 0130!1/01(:13洗脱,得到标题化合物(7. 7mg, 12 %)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 42 (s, 1H)8. 29 (s, 1H)8. 13 (s, 1H) 7. 88 (d, 1H) 7. 54 (s, 1H)7. 19-7. 43 (m, 4H) 5. 83 (dd, J = 7. 91,2. 39Hz, 1H) 3. 32(s,3H)3. 27(s,3H) 1. 46(s,9H)。
[1564] 实施例69.制备N-(5-(3-叔丁基_5-(2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_二氢-IH-茚-1-基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 44)。
[1565]
[1566] 部分A.制备5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-醇。
[1567] —次性用硼氢化钠(186mg,4. 90mmol)处理5-溴_2,3- 二氢-IH-茚-1-酮 (2. 07g,9. Slmmol)的乙醇(49mL)悬浮液。几分钟后,溶液略微升温,所有固体溶解。在室 温下搅拌Ih后,真空浓缩混合物去除乙醇。得到的胶体在乙酸乙酯和水之间分配。有机层 用饱和碳酸氢钠溶液(2X)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到标题化 合物(3. 05g,98% ),为无色油,高真空下过夜抽吸结晶。
[1568] 部分B.制备1-叠氮基-5-溴-2,3_ 二氢-IH-茚。
[1569] 用二苯基磷酰叠氮化物(1. 23mL,1.56g,5. 67mmol)处理部分A的产物(1. Olg, 4. 73mmol)的甲苯(8. ImL)溶液,然后冷却到 0°C。用滴加的 DBU (855 μ L,863mg,5. 67mmol) 处理溶液,然后在0°C下搅拌2h,然后,升到室温保持48h。混合物用乙酸乙酯稀释,用水和 IM柠檬酸溶液萃取,然后,用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供棕色油, 通过快速色谱纯化,用己烷中的5-50%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物(889mg, 79%),浅黄色油。
[1570] 部分C.制备5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-胺。
[1571] 向-15°C下的IM氢化铝锂(0. 84ml, 0. 84mmol)的THF(0. 88ml)溶液中滴加部分 B的产物(200mg,0.84mmol)的溶液,溶液升至室温,搅拌过夜。溶液冷却到_10°C,滴加 4 : ITHF : H20(0.5ml)。溶液在室温下搅拌4h,通过Celite过滤,真空浓缩滤液,得到标 题化合物(151mg,85% )。[1572] 部分D.制备N-(5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲烷磺胺。
[1573] 向部分C的产物(150mg,0. 71mmol)的吡啶(3.5ml)溶液中加入甲烷磺酰氯 (61 μ 1,0. 78mmol),溶液在室温下搅拌过夜。溶液真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化, 用20% EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(lllmg,54% )。
[1574]部分E.制备N-(5-(3-叔丁基_5_(2,4-二氧代_3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲 氧基苯基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲烷磺胺。
[1575] 使部分D的产物(109mg,0. 38mmol)经历实施例42,部分B和部分C的条件, 得到标题化合物(39mg,60 % ) ο 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 39 (d, J=L 84Hz, 1Η) 7. 77 (d, J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 58 (d, J = 8. 82Hz, 1Η) 7. 39-7. 48 (m, 3Η) 7. 27 (d, J = 2. 57Ηζ, 1Η) 7. 19-7. 23 (m, 1Η) 5. 63 (dd, J = 8. 09,2. 21Ηζ, 1Η)4. 86 (q, J = 7. 97Ηζ, 1Η)3. 27 (s, 3Η) 3. 04 (s,3Η) 2. 90-3. 01 (m, 1Η) 2. 71-2. 90 (m, 1Η) 2. 52-2. 62 (m, 1Η) 1. 85-1. 98 (m, 1Η) 1. 40(s,9H)。
[1576]实施例 70.制备 N-((5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 17)。
[1577]
[1578] 部分A.制备伍)-5-溴-1_(甲氧基亚甲基)-2,3-二氢-IH-茚。
[1579] 向-20°C的(甲氧基甲基)三苯基氯化鳞(39. 7g,116mmol)的THF(210ml)悬浮液 中滴加IM叔丁醇钾(95ml,95mmol),溶液在-20°C下搅拌20min。向该溶液中滴加5-溴-2, 3-二氢-IH-茚-1-酮(10. Og, 47. 4mmol)的 THF (230ml)溶液,在 _20°C下继续搅拌 30min, 然后升至室温和搅拌2h。溶液通过Celite过滤,真空浓缩滤液,得到粗产物,通过在硅胶柱 上色谱纯化,用CH2Cl2/己烷洗脱,得到标题化合物(10. 56g,93% )。
[1580] 部分B.制备5-溴-2,3- 二氢-IH-茚甲醛。
[1581] 向-78°C下的部分A的产物(1. 44g,6. Ommo 1)的CH2Cl2 (30ml)溶液中滴加IM三 溴化硼的CH2Cl2 (13. 8ml, 13. 8mmol)溶液,在-78 °C下继续搅拌4h。将溶液倒进冰-饱和 碳酸氢钠混合物中,剧烈搅拌。分离各层,水层用CH2Cl2 (2 X)萃取,合并有机萃取物,干燥 (Na2SO4),真空浓缩,得到粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,用10% EtOAc/己烷洗脱,得到标题 化合物(604mg,45% )。
[1582] 部分C.制备1-(5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)_甲胺。
[1583] 向部分B的产物(300mg,1. 3mmol)的CH30H(18. 5ml)溶液中加入4-甲氧基苄基 胺(0. 17ml,1.3mmol)和癸硼烷(49mg,0. 4mmol),在室温下继续搅拌lh,真空浓缩溶剂,粗 产物通过硅胶柱色谱纯化,用3% 0130!1/01(:13洗脱,得到标题化合物(264mg,57% )。[1584] 部分D.制备N-((5-溴-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基)_N_ (4-甲氧基-苄基)甲烷磺胺。
[1585] 向部分C的产物(88mg,0. 25mmol)的CH2Cl2 (1. Oml)溶液中加入三乙胺(39 μ 1, 0. 28mmol)和甲烷磺酰氯(22μ 1,0. 28mmol),在室温下继续搅拌lh,真空浓缩溶剂,粗产物 通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(55mg,51% )。
[1586] 部分Ε.制备Ν-(4-甲氧基苄基)-Ν-((5_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
[1587] 使部分D的产物(1. 15g,2. 71mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合 物(840mg,66% )。
[1588]部分 F.制备 N-((5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
[1589] 使部分E的产物(840mg,2. lmmol)经历实施例42,部分C的条件,将分离出的物质 (1.28g,2. 07mmol)溶解在CH2Cl2 (IOml)中,缓慢加入三氟乙酸(10ml)。在室温下搅拌Ih 后,真空浓缩溶剂,粗产物悬浮在10% NaHCO3中,用CH2C12(3X)萃取,合并有机萃取物,干 燥(Na2SO4),真空浓缩溶剂,得到粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,用2% 0130!1/01(:13洗脱,得 到标题化合物(0. 84g,81%) O1H 匪R(300MHz,DMS0-d6) δ 11. 39 (s, 1H) 7. 77 (d,J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 29-7. 59 (m, 3Η) 7. 25 (d, J = 2. 94Hz, 1Η) 7. 10-7. 22 (m, 2Η) 5. 63 (dd, J = 7. 72,1. 84Hz, 1Η) 3. 93 (s,3Η) 3. 26 (s,2H) 3. 23-3. 40 (m, 1Η) 2. 89 (s, 3Η) 2. 71-3. 09 (m, 2Η) 2. 14-2. 32 (m, 1Η) 1. 75-1. 95 (m, 1Η) 1. 40 (s,9H)。
[1590] 实施例71.制备5- (3-叔丁基-5- (2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧啶_1 (2H)-基)_2_甲 氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-甲酰胺(化合物IB-L0-2. 34)。
[1591]
[1592] 部分A.制备5-溴-2,3- 二氢-IH-茚甲酸。
[1593] 向实施例70,部分B的产物(300mg,1. 3mmol)和2_甲基-2-戊烯(8ml)的叔丁 醇(32ml)溶液中加入含有磷酸二氢钠(1.07g,8. 9mmol)的次氯酸钠(1. 36g,0. 12mmol) 的H2O (12ml)溶液,混合物在室温下剧烈搅拌20min。真空浓缩溶剂,残余物用H2O稀释,用 EtOAc (3X)萃取,合并萃取物,干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到标题化合物(180mg,56%)。
[1594] 部分B.制备5-溴-N_(甲基磺酰基)_2,3- 二氢-IH-茚甲酰胺。
[1595] 向部分A的产物(100mg,0.42mmOl)的CH2Cl2 (1. 7ml)溶液中加入羰基二咪 唑(67. 3mg,0. 42mmol),反应在室温下搅拌2h。加入甲烷磺胺(39. 5mg,0. 42mmol)和 DBU(62. 5mg,0.42mmol),在室温下继续搅拌2h。溶液用CH2Cl2稀释,用IN HC1、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用20% EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(121mg,92% )。
[1596] 部分C.制备N_(甲基磺酰基)-5_(4,4,5,5-四甲基_1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)-2,3-二氢-IH-茚-1-甲酰胺。
[1597] 使部分B的产物(159mg,0. 5mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合物 (144mg,79% )。
[1598]部分 D.制备5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶_1(2!1)-基)-2-甲 氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-IH-茚-1-甲酰胺。
[1599] 使部分C的产物(134mg,0. 34mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化 合物(14mg,8 % ) ο 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 11 (m, 1H) 7. 08-7. 57 (m, 7H) 5. 80 (dd, J = 7. 91,2. 39Ηζ, 1Η)4· 07 (dd, J = 9. 01,6. 07Hz, 1H) 3. 33(s,3H)3. 08(s,3H)2. 91-3. 22 (m, 1H) 2. 35-2. 74 (m, 1H) 1. 44 (s,9H) 1. 17-1. 34 (m, 1H) 0. 60-1. 00 (m, 1H)。
[1600] 实施例72.制备1-(3-(2-氨基苯并[d]噻唑_6_基)_5_叔丁基_4_甲氧基-苯 基)嘧啶-2,4 (1H,3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 39)。
[1601]
[1602] 使用制备实施例53所述的过程,用5-溴[d]噻唑-2-胺代替6_溴苯并[d]噻 唑-2-胺,制备标题化合物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 40 (d, J=L 84Hz, 1H)8. 40 (s, 2H)7. 84(d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 78(d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 54(d, J = 1. 47Hz, 1H) 7. 27-7. 32 (m, 3H) 5. 64 (dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H) 3. 27 (s, 3H) 1. 41 (s,9H)。
[1603]实施例 73.制备 N-(2-(5-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-基)丙_2_基)甲烷磺胺(化合 物 IB-L0-2.29)。
[1604]
[1605] 向实施例 45,部分 D 的产物(20mg,0. 038mmol)的 1 : 1苯:Me0H(0.6ml)溶 液中加入氧化钼(IV) (Img)。得到的混合物在1大气压H2中在室温下搅拌lh,然后,通 过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用CHCl3中的3% MeOH作为 洗脱剂,得到标题化合物,为固体(14mg,70 % ) ο 1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 11. 39 (s,1H)7. 77 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 7. 58 (d, J = 8. 09Hz,1H) 7. 28-7. 38 (m,2H) 7. 21-7. 26 (m, 2H) 7. 07 (s,1H) 5. 63 (d, J = 7. 72Hz, 1H) 3. 61 (dd, J = 8. 64,5. 33Hz, 1H) 3. 25 (s, 3H) 3. 00 (s, 3H) 2. 75-2. 98 (m, 2H) 1. 97-2. 21 (m, 2H) 1. 40 (s, 9H) 1. 24 (d, J = 8. 46Hz,6H)。
[1606]实施例 74.制备(S) -N- (2- (5_ (3-叔 丁基 _5_ (2,4_ 二氧代 _3,4- 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)丙_2_基)甲烷磺胺(化合 物 IB-L0-2. 22)。
[1607]
[1608] 使实施例73的产物(IOmg)进行手性色谱(Chiralpak AD-H柱;用1 : 32-PrOH : 己烷(0. 1% TFA)洗脱)。分离出较早的洗脱成分,得到标题化合物(4. 4mg)。1H NMR与实 施例73的产物相同。
[1609]实施例 75.制备(R) -N- (2- (5- (3-叔 丁基 _5_ (2,4_ 二氧代 _3,4- 二氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)丙_2_基)甲烷磺胺(化合 物 IB-L0-2. 37)。
[1610]
[1611] 使实施例73的产物(IOmg)进行手性色谱(Chiralpak AD-Hft ;用1 : 32-PrOH : 己烷(0. 1% TFA)洗脱)。分离出较晚的洗脱成分,得到标题化合物(4. 2mg)。1H NMR与实 施例73的产物相同。
[1612]实施例 76.制备(S)-N-((5_(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 9)。
[1613]
[1614] 使实施例70,部分F的产物(20mg)进行手性色谱(Chiralpak AD-H柱;用 1 : 42-PrOH :己烷(0. 1 % TFA)洗脱)。分离出较早的洗脱成分,得到标题化合物(5. 3mg)。 1H NMR与实施例70,部分F的产物相同。
[1615]实施例 77.制备(R)-N-((5_(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-2,3_ 二氢-IH-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 15)。
[1616]
[1617] 使实施例70,部分F的产物(20mg)进行手性色谱(Chiralpak AD-H柱;用 1 : 42-PrOH :己烷(0. 1 % TFA)洗脱)。分离出较晚的洗脱成分,得到标题化合物(5. 7mg)。 1H NMR与实施例70,部分F的产物相同。
[1618]实施例 78.制备(S)-N-((5_(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1_氟-2,3-二氢-1!1-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化 合物 IB-L0-2. 20)。
[1619]
[1620] 使实施例61,部分H的产物经历实施例74的条件,得到标题化合物。1H NMR与实 施例61,部分H的产物相同。
[1621]实施例 79.制备(R)-N-((5_(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1_氟-2,3-二氢-1!1-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化 合物 IB-L0-2. 10)。[1622]
[1623] 使实施例61,部分H的产物经历实施例74的条件,得到标题化合物。1H NMR与实 施例61,部分H的产物相同。
[1624]实施例 80.制备 N-(6-(5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)-2_ 甲氧 基-3-叔戊基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 52)。
[1625]
[1626] 部分A.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。
[1627] 根据实施例C、部分A、部分B和部分C的过程,使2-叔戊基苯酚(5. Og,30mmol) 反应,提供标题产物,为无色固体.(6. 7g,56%, 3步总产率)。
[1628] 部分B.制备N- (6- (5- (2,4_ 二氧代_3,4_ 二氢嘧啶_1 (2H)-基)_2_甲氧基_3_叔 戊基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
[1629] 将部分A的产物(100mg,0. 241mmol)、实施例2A,部分B的产物(92mg,
0. 266mmol)、碳酸钠(38. 4mg,0. 362mmol)和1,1,_双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯 (II) 二氯甲烷络合物(9.9mg,0.012mmol)溶解在甲苯(4mL)和乙醇(4mL)溶剂混合物中, 用氮气喷射lOmin,然后将混合物在85°C下加热18h。然后,向溶液中加入CH2Cl2 (20mL),然 后加入IN HCl水溶液(IOmL),分离有机层,加入3-巯基丙基硅胶(IOOmg)和硫酸镁。浓缩 溶液,通过硅胶柱色谱纯化,使用CH2Cl2中的3% MeOH作为洗脱剂,提供标题化合物,为无色 固体(71mg,58% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) : δ 11. 41 (s,1Η),10. 04 (s,1Η),8. 03 (s,1Η), 7. 95 (t,J = 8. 7Hz,2H),7. 79 (d, J = 7. 7Hz, 1H),7. 73 (d, J=L 8Hz, 1H),7. 69 (dd, J = 8. 8,
1. 6Hz, 1H),7· 42(dd, J = 8. 8,2. 2Hz, 1H),7. 37(d, J = 2. 6Hz, 1H),7. 25(d, J = 2. 6Hz, 1H), 5. 65 (dd, J = 8. 1,1. 6Hz, 1H),3. 22(s,3H),3. 08(s,3H),1. 84 (m, 2H),1. 38(s,6H),0· 73 (t, J = 7. 5Hz,3H)。
[1630]实施例 81.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-1Η-茚-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 16)。
[1631]
[1632] 部分A.制备N-甲基-N-((6-(4,4,5,5-四甲基_1,3,2_ 二氧杂戊硼 烷-2-基)-IH-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1633] 向实施例49,部分E的产物(210mg,0. 60mmol)的无水THF (5ml)溶液中加入1. OM 的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的甲苯(0. 60ml,0. 60mmol)溶液,得到的混合物在室温下 搅拌5min。加入碘甲烷(0. 075ml, 1. 20mmol),混合物在室温下搅拌2h,在乙酸乙酯和水之 间分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化, 用己烷中的乙酸乙酯梯度(10%〜25%)洗脱,得到标题化合物,为固体(125mg,57%)。
[1634]部分 B.制备 N-((6-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)-IH-茚-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺。
[1635] 用氮气冲洗实施例C的产物(60. Omg, 0. 15mmol)、部分A的产物(54. 5mg, 0. 15mmol)、磷酸钾(66. 9mg,0. 315mmol)、PA-Ph (CAS97739-46-3,1. 32mg, 4. 5 μ mol)和三 (二苄叉丙酮)二钯(0) (1·37π^,1·5μπι01)的四氢呋喃(3.0ml)和水(LOml)的混合 物30min。在50°C下搅拌混合物2h,然后,在乙酸乙酯和IM HCl之间分配。有机层用饱 和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通 过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过C-18逆相硅胶上的柱色谱纯化,使用10_100%的 水中乙腈(0. 1% TFA)溶剂梯度,得到标题化合物,为固体(19mg,24% )0 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 11. 40 (d,J = 1. 84Hz,1Η) 7. 78 (d,J = 7. 72Hz, 1Η) 7. 65 (m, 2Η) 7. 49 (dd, J = 7. 72,1. 47Hz,1Η)7. 26(m,2. 57Ηζ,2Η)6. 63(s,1Η)5. 64(dd,J = 7. 72,2. 21Hz,1Η) 4. 26 (s, 2Η) 3· 51 (s,2Η) 3. 26 (s, 3Η) 3. 01 (s, 3Η) 2. 72 (s, 3Η) 1. 41 (s,9H)。
[1636]实施例 82.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 40)。
[1637]
[1638] 部分A.制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。
[1639] 向4-溴-2-氟苯甲醛(1.02g,4. 83mmol)的DMS0(4mL)溶液中加入2-巯基乙酸 乙酯(0. 58mL,5. 31mmol),然后加入 Et3N(l. 35mL,9. 65mmol),混合物在 80°C下加热 3h。得到的深色混合物倒进水(50mL)中,用EtOAc (2X50mL)萃取。合并有机萃取物,用10% NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为浅黄色蜡状固体(1. 29g, 94% )。
[1640] 部分B.制备(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲醇。
[1641] 在0°C下向部分A的产物(0. 82g,2. 88mmol)的Et20(20mL)溶液中滴加IM氢化 铝锂的Et2O(3. 16mL,3. 16mmol)溶液,得到的浆液在5_10°C下搅拌Ih0浆液用0. 3mL H2O,
0. 3mL 15% NaOH水溶液、0. 7mLH20处理,搅拌30min,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为 无色固体(0. 58g,83% )0
[1642] 部分C.制备6-溴_2-(溴甲基)苯并[b]噻吩.
[1643] 将部分B的产物(85mg,0. 35mmol)、N_溴琥珀酰亚胺(74mg,0. 413mmol)和三苯基 膦(106mg,0. 403mmol)的CH2Cl2 (2mL)混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用50mL CH2Cl2 稀释,用水、10% NaHCOjn 10% NaCl洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,真空浓缩。残余物通过 硅胶柱色谱纯化,用9 : 1己烷:EtOAc洗脱,得到标题化合物,为白色固体(96mg,89%)。
[1644] 部分D.制备N-(4_甲氧基苄基)甲烷磺胺。
[1645] 向(4-甲氧基苯基)甲胺(1. 317g,9. 60mmol)的CH2Cl2(IOmL)溶液中滴加甲烷磺 酰氯(0. 34mL,4. 36mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释,用 IN H3PO4,10% NaCl洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为白色固体 (0. 84g,89% )。
[1646] 部分Ε.制备Ν-((6_溴苯并[b]噻吩-2-基)甲基)_N_(4_甲氧基苄基)-甲烷 磺胺。
[1647]将部分 D 的产物(0. 223g, 1. 037mmol)的 EtOH(2mL)和 1. OM NaOH(1. ImL,
1. Immo 1)溶液加到含有部分C的产物(0. 317g,1. 037mmol)的EtOH(4mL)浆液中。得到的 浆液回流下加热lh,然后,真空浓缩,得到糊状固体。将该残余物在40mL水和40mL EtOAc 之间分配。有机层用IN H3PO4UO% NaHCO3^ 10% NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空 浓缩,留下黄色油。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2洗脱,得到标题化合物,为无色固 体(0. 15g,33% )。
[1648] 部分F.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)甲烷磺胺。
[1649] 使部分E的产物(0. 15g,0. 34mmol)经历用于制备实施例42,部分B的条件,得到 标题化合物,为无色固体(0. 121g,73% )。
[1650]部分 G.制备 N-((6-(3-叔 丁 基 _5-(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷 磺胺。
[1651] 使部分F的产物(24mg,0. 049mmol)经历用于制备实施例42,部分C的条件,得到 标题化合物,为无色固体(20mg,65% )。
[1652]部分 H.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)甲烷磺胺。
[1653]将部分 G 的产物(14mg,0. 022mmol)的 CH2Cl2 (0. 3mL)和 TFA(0. 3mL)溶液在室温下 搅拌4h,然后,真空浓缩。残余物在IOmL CH2Cl2 10% NaHCO3水溶液之间分配,真空浓缩有机层。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用99 : ICH2Cl2 : MeOH洗脱,得到标题化合物,为无色固体(5mg,44%) O1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ 11. 40 (s, 1Η)8· 09 (s, 1Η) 7. 82-7. 97 (m, 3Η)7. 79 (d, J = 7· 72Ηζ,1Η)7· 47-7. 63(m,1Η)7· 40(s,1Η)7· 26-7. 34(m,1Η)5· 64(d,J = 7. 72Ηζ, 1Η)4. 48 (d, J = 5. 88Ηζ,2Η)3. 23(s,3H)2. 95(s,3H) 1. 41(s,9H)。
[1654]实施例 83.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5_(2,4_ 二氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1(2H)_基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 21)。
[1655]
[1656] 部分A.制备N-((6_溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)_N_甲基甲烷磺酰胺。
[1657] 将实施例46,部分D的产物(0. 100g,0. 382mmol)、N-甲基甲烷磺胺(45. 9mg,
0. 421mmol)和碳酸钾(0. 127g,0. 918mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物在80°C 下搅拌llh,冷却到室温,在乙醚和水(3X)之间分配,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到 标题化合物,为无色蜡状固体(0. 128g,定量的)。
[1658] 部分B.制备N-甲基-N-((6_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺。
[1659] 使部分A的产物(0. 128g,0. 382mmol)经历用于制备实施例42,部分B的条件,得 到标题化合物,为无色晶体固体(0. 120g,82% )。
[1660]部分 C.制备 N-((6-(3-叔 丁 基-5-(2,4- 二 氧代 _3,4_ 二 氢嘧 啶-1 (2H) -基)-2_甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺。
[1661] 使部分B的产物(50.6mg,0. 133mmol)经历用于制备实施例49,部分F的条 件,得到标题化合物,为无色固体(61. 5mg,88% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 11. 41 (s, 1Η) 8. 17 (d, J=L 47Hz, 1Η) 8. 09 (d, J = 8. 09Hz, 1Η) 7. 74-7. 85 (m, 2Η) 7. 63 (dd, J = 8. 46,
1. 47Ηζ, 1Η)7· 29-7. 36 (m, 2Η) 5. 65 (d, J = 7. 72Ηζ,1Η)4· 52(s,2H)3. 24(s,3H)3. 03 (s, 3Η)2· 70(s,3H) 1. 42(s,9H)。
[1662] 使用上述讨论制备以下化合物:
[1663] N- (2- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代四氢嘧啶_1 (2H)-基)_2_甲氧基苯基)-IH-苯 并[d]咪唑-5-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2. 10)。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 45(s,9H)2. 73 (t, J = 6. 62Hz,2H) 3· 48 (s,3H) 3· 56 (s,6H) 3· 83 (t,J = 6. 80Ηζ,2Η)4. 05 (s, 1Η) 7. 38 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 1Η) 7. 46 (d, J = 2. 57Hz, 1Η) 7. 71 (d, J =8. 46Hz, 1Η) 7. 76 (d, J = 2. 57Hz, 1Η) 7. 82 (d, J=L 84Hz, 1Η) 10. 41 (s, 1Η)
[1664] Ν-((6_(3-叔丁基-2-氯-5_(2,4-二氧代-3,4_ 二氢嘧啶-1(2Η)_ 基)苯基) 苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 35)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6)δ ppm 1. 52(s,9H)2. 95(s,3H)4. 44 (d, J = 5. 88Hz,2H)5. 68 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 7. 40 (d, J =2. 57Hz, 1H)7. 46(dd, J = 8. 09,1. 47Hz, 1H) 7. 56(d, J = 2. 57Hz, 1H) 7. 62(t, J = 6. 07Hz, 1H) 7. 72 (s,1H) 7. 83 (d, J = 8. 09Hz, 1H) 8. 01 (m, 2H) 11. 46 (s, 1H)。
[1665] l-(3_叔丁基-5_(2-氯苯并[d]噻唑_6_基)_4_甲氧基苯基)嘧啶_2,4(1H, 3H) -二酮(化合物 IB-LO-2. 38)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 41 (s,9H)3. 24 (s, 3H)5. 65(dd, J = 8. 09,2. 21Hz, 1H) 7. 34(s,2H)7. 73(dd, J = 8. 64,1. 65Hz, 1H) 7. 79 (d, J = 8. 09Hz, 1H)8. 07 (d, J = 8. 46Hz, 1H)8. 30 (d, J=L 84Hz, 1H) 11. 42 (d, J=L 84Hz, 1H)
[1666] N- (2- (3-叔丁基-5- (2,4- 二氧代 _3,4_ 二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基苯基) 喹啉-6-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2. 48)。
[1667] 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-IH-茚-5-基)苯基)嘧啶_2, 4 (1H, 3H) - 二酮(化合物 IB-L0-2. 50)。
[1668] N,N' -(6,6' -(5_(2,4_二氧代 _3,4_二氢嘧啶 _1 (2H)-基)_2_ 甲氧基_1,3_亚 苯基)双(萘-6,2-diyl)) 二甲烷磺胺(化合物 IB-L0-2. 76)。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ ppm 3. 08 (s, 6H) 3. 13 (s, 3H) 5. 72 (d, J = 8. 18Hz, 1H) 7. 43 (dd, J = 8. 46,1. 84Hz, 2H)7. 59(s,2H)7. 79 (m, 4H) 7. 96 (m, 5H) 8. 14(s,2H) 10. 05(s,2H) 11. 48 (s, 1H)。
[1669] HCV聚合酶抑制分析
[1670]在室温下用 20mM Tris-Cl pH 7. 4、2mM MnCl2、ImM 二硫代苏糖醇、ImM 乙二胺四 乙酸(EDTA)、60 〜125 μ M GTP 和 20 〜50ηΜ Δ 21NS5B (HCV Strain IB (BK, Genbank 登录 号Μ58335,或Η77,Genbank登录号AFOl 1751))培养跨越抑制剂中的抑制剂的IC50的两 倍系列稀释液(分数抑制试验)或更窄范围的稀释液(紧密结合分析)15min。通过加入
20 μ M CTP、20yM 八丁卩“口!^!!-^!^川!!^土/!!!!^”^!^模板!^八禾口化川/^工 RNase 抑制 剂(RNasin,Promega)启动反应,室温下进行2〜4h。反应体积为50 μ 1。通过加入IOmM Tris-Cl pH 8. 0,ImM EDTA中的1体积4mM精胺终止反应。在室温下培养至少15min后,通 过96孔形式的GF/B过滤器(Millipore)过滤,捕集析出的RNA。用每种200 μ 1的2mM精 胺、IOmM Tris-Cl pH 8. OUmM EDTA洗涤滤板三次,用乙醇洗涤两次。风干后,将30 μ 1的 Microscint 20闪烁鸡尾酒(Packard)加到每个孔中,通过闪烁计数测定留存的cpm(每分 钟的计数)。使用未控制的对照和完全抑制的对照样品确定曲线的最小值和最大值,通过两 个变量的非线性回归方程计算IC5tl值。对在分数抑制分析中表现出IC5tl值小于0. 005 μ M 的那些化合物进行紧密结合分析,以便更精确地测量IC5tl值。相对于抑制剂浓度绘制留存 的cpm,使用非线性回归(参考1)来拟合成方程1,以得到IC5tl值:
[1671]留存的 cpm = A[Sqrt{(IC50+It-Etr2+4*IC50*Et}-(IC50+It-Et)](方程 1)
[1672] 其中A = Vmax[S]/2 (Km+[S]) ;It =总抑制剂浓度,和Et =酶的总活性浓度。
[1673] 参考,Morrison, J. F.和S. R. Stone, 1985。通过缓慢和紧密结合抑制剂来研究和 分析酶抑制的方法。Comments Mol. Cell. Biophys. 2 :347_368。
[1674]使用的模板 RNA 序列为:5' -GGGCGAAUUG GGCCCUCUAGAUGCAUGCUC GAGCGGCCGC CA⑶⑶GAUG GAUAUCUGCAGAAUUCGCCC UUG⑶GGCUC CAUCUUAGCC CUA⑶CACGGCUAGCUGUGA AAG⑶CC⑶G AGCCGCUUGA CUGCAGAGAGUGCUGAUACU GGCCUCUCUG CAGAUCAA⑶C-3‘。
[1675] 当使用上述方法测试时,本发明的化合物抑制HCV聚合酶IA和/或1B。下表中 的说明如下:A—IC50 ≤0.01 μ M ;B—0. 1 μ M ≥ IC50 >0.01 μ M ;C—1 μ M ≥ IC50 > 0. 1 μ M ;和 D-IC50 > 1 μ M ;ND-未测定。
[1676]表 IC
[1677]
[1678]
「16791HCV聚合酶复制分析
[1680] 在细胞培养中使用两个稳定的亚基因复制子细胞系来进行化合物表征:一个细胞 系来源于基因型la-H77,一个细胞系来源于基因型Ib-Conl (从Apath,LLC, St. Louis,MO获 得)。所有的复制子结构是双顺反子亚基因复制子,与Bartenschlager及合作者(Lohmarm 等人,Replication of Subgenomic Hepatitis C RNAs in a Hepatoma Cell Line, SCIENCE 285 :110-3 (1999))的相似。基因型la复制子结构含有来源于HCV的H77株(la-H77)的 NS3-NS5B 编码区(Blight 等人,EfficientR印lication of Hepatitis C Virus Genotype la RNAs in Cell Culture,J. VIROL. 77 :3181_90 (2003))。复制子还具有萤火虫荧光素 酶报告子和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。这两个编码区由FMDV 2a蛋白酶分 离,包括双顺反子复制子结构的第一顺反子与加入适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和 S2204I的含有NS3-NS5B编码区的第二顺反子。Ib-Conl复制子结构与la_H77复制子相 同,除了 NS3-NS5B编码区来源于Ib-Conl株,适应性突变是E1202G、T1280I和S2204I。复 制子细胞系保持在含有10% (ν/ν)胎牛血清(FBS)、100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素 (Invitrogen)和200mg/ml G418 (Invitrogen)的 Dulbecco 的改进 Eagles 培养基(DMEM) 中。
[1681] 通过测量荧光素酶报告子基因的活性,来测定化合物对HCV复制的抑制效果。简 言之,含有复制子的细胞被种入100 μ 1含有5% FBS的DMEM的96孔板,密度为5000个细 胞/孔。16-24小时后,化合物在二甲亚砜(DMSO)中稀释,生成一系列8. 5-log稀释的200 倍储液。然后,稀释系列在含有5% FBS的培养基中再稀释100倍。将含有抑制剂的培养 基加到已经含有100 μ 1含有5% FBS的DMEM的过夜细胞培养板中。在测量在人血浆存在 下的抑制活性的分析中,用含有40%人血浆和5% FBS的DMEM替换来自过夜细胞培养板的 培养基。细胞在组织培养孵化器中培养3天,然后裂解进行RNA提取。为进行荧光素酶检 测,将30μ 1的被动裂解缓冲液(Promega)加到每个孔中,然后,将板摇晃下培养15min,以 使细胞裂解。将荧光素溶液(50〜IOOul,Promega)加到每个孔中,使用Victor II光度计 (Perkin-Elmer)测定荧光素酶的活性。对于每个化合物浓度计算HCV RNA复制的抑制百分 比,使用拟合成4参数对数方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件计算EC5tl值。
[1682] 当使用上述方法测试时,本发明的化合物抑制HCV聚合酶IA和/或1B。下表中 的说明如下:A--EC50 ≤ 0. 01 μ M ;Β--0. 1 μ M ≥ EC50 >0.01 μ M ;C—1 μ M ≥ EC50 > 0. 1 μ M ; 和 D-EC50 > 1 μ M ;ND-未测定。
[1683]表 EC。
[1684]
[1685]
[1686] 氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺
[1687] 上文所引用的所有参考文件(专利和非专利)均通过引用合并入本专利申请。对这些参考文件的讨论只是为了概述其作者的断言,并不承认任何参考文件(或任何参考文件的部分)是相关的现有技术(或根本不是现有技术)。申请人有权对所引用参考文件的 准确性和针对性提出质疑。

Claims (20)

  1. 一种化合物或其盐,其中:所述化合物结构上相应于式I-L0:选自碳-碳单键和碳-碳双键;R1选自氢、甲基和氮保护基;R2选自氢、卤素、羟基、甲基、环丙基和环丁基;R3选自氢、卤素、氧代和甲基;R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:(1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代,其中:氨基任选地被以下基团取代:(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和(c)碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中:氨基任选地被以下基团取代:(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基;R5选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、碳环基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基和卤素;R6选自稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个这种取代基任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代;每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基、叠氮基和醛基,其中:氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代;每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中:每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧