本专利申请要求美国临时专利申请No.60/972,877(2007年9月17日提交)和美国临时专利申请No.61/096,791(2008年9月13日提交)的优先权。本申请中引入这两件临时专利申请的全部内容作为参考。
具体实施方式
以下详细说明的目的只是使本领域技术人员能够理解本发明、其原理和其实际应用,使本领域技术人员可以以许多形式改变和应用本发明,从而使得本发明最适于特定用途的要求。本说明书及其具体例子仅用于说明的目的。因此,本发明不限于在本专利申请中所描述的实施方案,可以有各种变化。
A.定义
术语″烷基″(单独或与其他术语组合)指通常含有1~约20个碳原子、更通常1~约8个碳原子、再更通常1~约6个碳原子的直链或支链的饱和的烃基取代基。这种取代基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。在该定义中,在整个详细说明内,本申请人提供了示例性例子。提供这些示例性例子不应被解释为所提供的示例性例子是本领域技术人员可以使用的唯一选择。
术语″烯基″(单独或与其他术语组合)指含有一个或多个双键和通常2~约20个碳原子、更通常约2~约8个碳原子、再更通常约2~约6个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这种取代基的例子包括乙烯基(乙烯基)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语″炔基″(单独或与其他术语组合)指含有一个或多个三键和通常2~约20个碳原子、更通常约2~约8个碳原子、再更通常约2~约6个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这种取代基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语″碳环基″(单独或与其他术语组合)指含有3~14个碳环原子(″环原子″是键合到一起形成环形取代基的环的原子)的饱和的环形(即,″环烷基″)、部分饱和的环形(即,″环烯基″)或完全不饱和的(即,″芳基″)烃基取代基。碳环基可以是单环,通常含有3~6个环原子。这种单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基可选择地可以是稠合到一起的2或3环,如萘基、四氢萘基(tetralinyl)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基。
术语″环烷基″(单独或与其他术语组合)指含有3~14个碳环原子的饱和环形烃基取代基。环烷基可以是单碳环,通常含有3~6个碳环原子。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的2或3碳环,如十氢萘基。
术语″芳基″(单独或与其他术语组合)指含有6~14个碳环原子的芳香族碳环基。芳基的例子包括苯基、萘基和茚基。
在一些情况下,烃基取代基(例如,烷基、烯基、炔基或环烷基)中的碳原子数量由前缀″Cx-Cy-″指示,其中x是取代基中碳原子数量的最小值,y是最大值。因此,例如,″C1-C6-烷基″指含有1~6个碳原子的烷基取代基。进一步举例来说,C3-C6-环烷基指含有3~6个碳环原子的饱和的烃基环。
术语″氢″(单独或与其他术语组合)指氢基团,可以表示为-H。
术语″羟基″(单独或与其他术语组合)指-OH。
术语″硝基″(单独或与其他术语组合)指-NO2。
术语″氰基″(单独或与其他术语组合)指-CN,也可以表示为-C≡N。
术语″酮基″(单独或与其他术语组合)指氧基团,可以表示为=O。
术语″羧基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-OH。
术语″氨基″(单独或与其他术语组合)指-NH2。
术语″亚氨基″(单独或与其他术语组合)指=NH。
术语″氨基亚氨基″(单独或与其他术语组合)指=NNH2。
术语″卤素″或″卤代″(单独或与其他术语组合)指氟基团(可以表示为-F)、氯基团(可以表示为-Cl)、溴基团(可以表示为-Br)或碘基团(可以表示为-I)。
如果取代基包括至少一个与一个或多个氢原子键合的碳或氮原子,则该取代基是″可取代的″。因此,例如,氢、卤素和氰基未落入该定义内。此外,含有硫原子的杂环基中的硫原子可用一个或两个氧取代基取代。
如果取代基被描述作″被取代″,则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基团。因此,例如,取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基团的烷基取代基。举例来说,单氟烷基是用氟基团取代的烷基,二氟烷基是用两个氟基团取代的烷基。应该认识到,如果在取代基上存在多个取代基,则每个非氢基团可以相同或不同(除非另有说明)。
如果取代基被描述作″任选地被取代″,则取代基可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果取代基被描述为被最多特定数量的非氢基团任选地取代,则取代基可以是(1)未被取代的;或(2)被最多特定数量的非氢基团取代或被取代基上比最大数量的可取代位置少的位置取代。因此,例如,如果取代基被描述为任选地被最多3个非氢基团取代的杂芳基,则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被最多与该杂芳基所具有的可取代位置同样多的非氢基团取代。举例来说,四唑基(仅具有一个可取代位置)任选地被一个非氢基团取代。进一步举例来说,如果氨基氮被描述为任选地被最多2个非氢基团取代,则伯氨基氮任选地被最多2个非氢基团取代,而仲氨基氮任选地仅被1个非氢基团取代。
本专利申请中可互换地使用术语″取代基″和″基团″。
前缀″卤代″指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立地选择的卤素基团取代。例如,卤代烷基指其中至少一个氢基团被卤素基团代替的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如果取代基被多个卤素基团取代,则这些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
前缀″全卤代″指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被独立地选择的卤素基团取代,即取代基上的每个氢基团用卤素基团代替。如果全部卤素基团相同,则该前缀通常确定卤素基团。因此,例如,术语″全氟″指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团用氟基团取代。举例来说,术语″全氟烷基″指其中氟基团代替每个氢基团的烷基取代基。
术语″羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-。
术语″氨基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-NH2。
术语″氧基″(单独或与其他术语组合)指可以表示为-O-的醚取代基。
术语″烷氧基″(单独或与其他术语组合)指烷基醚取代基,即-O-烷基。这种取代基的例子包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语″烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基。
术语″氨基烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-NH2。
术语″烷氧基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-烷基。
术语″碳环基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-碳环基。
相似地,术语″杂环基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-杂环基。
术语″碳环基烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-碳环基。
相似地,术语″杂环基烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-杂环基。
术语″碳环氧基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-碳环基。
术语″碳环基烷氧基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语″硫代″或″硫杂″(单独或与其他术语组合)指硫杂醚取代基,即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。例如,″烷基-硫-烷基″指烷基-S-烷基(烷基-硫烷基-烷基)。
术语″硫醇″或″硫氢基″(单独或与其他术语组合)指可以表示为-SH的硫氢基取代基。
术语″(硫代羰基)″(单独或与其他术语组合)指其中氧原子被硫代替的羰基。这种取代基可以表示为-C(S)-。
术语″磺酰基″(单独或与其他术语组合)指-S(O)2-。
术语″氨基磺酰基″(单独或与其他术语组合)指-S(O)2-NH2。
术语″亚磺酰基″或″亚砜基″(单独或与其他术语组合)指-S(O)-。
术语″杂环基″(单独或与其他术语组合)指含有总计3~14个环原子的饱和的(即,″杂环烷基″)、部分饱和的(即,″杂环烯基″)或完全不饱和的(即,″杂芳基″)环结构。至少一个环原子是杂原子(即,氧、氮或硫),其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是单环,通常含有3~7个环原子,更通常3~6个环原子,再更通常5~6个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、硫代苯基(硫代呋喃基)、二氢硫代苯基、四氢硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋吖基)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊基、吡喃基、二氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、吡啶基(azinyl)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、azepinyl、oxepinyl、thiepinyl和diazepinyl。
杂环基可选择地可以是稠合到一起的2或3环,例如,吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的其他例子包括苯并稠环杂环基,如吲哚基、异吲哚基(isobenzazolyl、假异吲哚基)、indoleninyl(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或异喹啉基(2-苯并嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。
术语″2-稠环″杂环基(单独或与其他术语组合)指含有2个稠环的饱和的、部分饱和的或芳基杂环基。2-稠环杂环基的例子包括吲哚嗪基、喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、indoleninyl、异吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并噁唑基、蒽基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基和四氢异喹啉基。
术语″杂芳基″(单独或与其他术语组合)指含有5~14个环原子的芳香族杂环基。杂芳基可以是单环或2或3稠环。杂芳基取代基的例子包括6元环取代基,如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基;5元环取代基,如咪唑基、呋喃基、硫代苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基;6/5元稠环取代基,如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和蒽基;和6/6元稠环,如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。举例来说,术语″烷基环烷基″含有两个组分:烷基和环烷基。因此,C1-C6-烷基环烷基的C1-C6-前缀指烷基环烷基的烷基组分含有1~6个碳原子;C1-C6-前缀不用于描述环烷基组分。进一步举例来说,卤代烷氧基烷基上的前缀″卤代″仅指烷氧基烷基取代基的烷氧基组分用一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可选择地或额外地出现在烷基组分上,则该取代基应被描述为″卤素-取代的烷氧基烷基″而不是″卤代烷氧基烷基″,最后,如果卤素取代仅出现在烷基组分上,则取代基应被描述为″烷氧基卤代烷基″。
如果取代基被描述作″独立地选自″基团,则每个取代基彼此独立地选择。因此,每个取代基可以彼此相同或不同。
当用词语描述取代基时,取代基的最右边组分是具有自由价态的组分。
当用化学式描述取代基时,化学式左侧的破折号指具有自由价态的取代基部分。
当用化学式描述所示化学结构的两个其他部分的连接部分时,取代基的最左破折号指与所示结构的左部分键合的取代基部分。另一方面,最右破折号指与所示结构的右部分键合的取代基部分。举例来说,如果所示化学结构是X-L-Y并且L被描述作-C(O)-N(H)-,则化学式为X-C(O)-N(H)-Y。
当在本专利申请(包括权利要求书)中使用措辞″包括″或其等同措辞时,本申请人的意思是,除非上下文另有要求,这些措辞应被理解为开放式的含义,而不是封闭式的含义,并且在本专利申请(包括权利要求书)中这些措辞均应作如此解释。
在本专利申请中使用ChemDraw软件产生化合物名称。
针对化合物的术语″非结晶的″指其中化合物分子无序排列并且没有形成可识别的晶格或晶胞的固体状态。当进行X-射线粉末衍射时,非结晶的化合物不会产生任何特征晶体峰。
针对化合物的术语″晶型″指其中化合物分子排列形成可识别的晶格(i)包括可识别的晶胞和(ii)在进行X-射线辐射时产生衍射图案峰的固体状态。
除非另有所指,术语″纯度″指根据常规HPLC分析的化合物的化学纯度。
术语″相纯度″指根据X-射线粉末衍射分析法测量的化合物相对于特定晶型或非晶型化合物的固相纯度。
术语″相纯的″指相对于化合物的其他固态型的纯度,并且不必须指相对于其他化合物的高度化学纯度。
术语″PXRD″指X-射线粉末衍射。
术语″TGA″指热重分析。
术语″DSC″指差示扫描量热。
B.化合物
本发明部分地涉及结构上相应于式I的苯基-尿嘧啶衍生物的化合物:
在这些化合物中,选自碳-碳单键和碳-碳双键。
在一些实施方案中,
是碳-碳单键。在这些实施方案中,式I化合物结构上相应于下式(即,式IA):
在其他实施方案中,
是碳-碳双键。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于下式(即,式IB):
B1.取代基R1
R1选自氢、甲基和氮保护基。
在一些实施方案中,R1是氢。
在一些实施方案中,R1是甲基。
在一些实施方案中,R1选自氢和甲基。
在一些实施方案中,R1是氮保护基。在这些实施方案中,该化合物用作用于制备式I的化合物的中间体。适于制备式I化合物的氮保护基对于本领域技术人员是已知的。
B2.取代基R2
R2选自氢、卤素、羟基、甲基、环丙基和环丁基。
在一些实施方案中,R2是氢。
在一些实施方案中,R2是卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2是氟。在另一些这样的实施方案中,R2是氯。在另一些这样的实施方案中,R2是溴。在另一些这样的实施方案中,R2是碘。
在一些实施方案中,R2是羟基。
在一些实施方案中,R2是甲基。
在一些实施方案中,R2是环丙基。
在一些实施方案中,R2是环丁基。
在一些实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和碘。
在一些实施方案中,R2选自氢、甲基和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和碘。
在一些实施方案中,R2选自氢和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和碘。
B3.取代基R3
R3选自氢、卤素、氧代和甲基。在一些这样的实施方案中,R3选自氢、氟、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、氯、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、溴、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、碘、氧代和甲基。
在一些实施方案中,R3选自氢、卤素和氧代。在一些这样的实施方案中,R3选自氢、氟和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、氯和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、溴和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、碘和氧代。
在一些实施方案中,R3选自氢和甲基。
在一些实施方案中,R3是氢。
在一些实施方案中,R3是甲基。
在一些实施方案中,R3是氧代。
在一些实施方案中,R3是卤素。在一些这样的实施方案中,R3是氟。在另一些这样的实施方案中,R3是氯。在另一些这样的实施方案中,R3是溴。在另一些这样的实施方案中,R3是碘。
B4.取代基R4
R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基,任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
(c)碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基;和
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代,
(b)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或多个取代基取代,和
(c)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素和氨的最多三个取代基取代基,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代,
(b)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或多个取代基取代,和
(c)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素和氨基的最多三个取代基取代基,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或两个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、卤代烷基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、三甲基甲硅烷基炔基、烷基碳环基、碳环基、烷基杂环基、杂环基、卤代碳环基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自叔丁基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自叔丁基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自苯基和5-6元杂芳基。
上述实施方案的适合的碳环基包括例如环丙基和苯基。
上述实施方案的适合的杂环基包括例如呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基和烷氧基。
在一些实施方案中,R4是烷基。
在一些实施方案中,R4是叔丁基。
B5.取代基R5
R5选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、碳环基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基和卤素。
在一些实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和碘。
在一些实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和碘。
在一些实施方案中,R5选自氢、羟基和烷氧基。在一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基。
在一些实施方案中,R5是氢。
在一些实施方案中,R5是羟基。
在一些实施方案中,R5是烷氧基。
在一些实施方案中,R5是甲氧基。
在一些实施方案中,R5是乙氧基。
B6.取代基L
L选自键、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1-C2-亚烷基、C(H)2O、OC(H)2、环丙基-1,2-亚基、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2和CH2C(O),其中RA,RB,RC,RD,RL和RM如下面所讨论。
在一些实施方案中,L选自键、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1-C2-亚烷基、C(H)2O、OC(H)2、环丙基-1,2-亚基、C(H)2N(RL)和N(RM)C(H)2。
在一些实施方案中,L选自C(RA)=C(RB)、亚乙基和环丙基-1,2-亚基。
在一些实施方案中,L选自C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1-C2-亚烷基、C(H)2O、OC(H)2、环丙基-1,2-亚基、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2和CH2C(O)。
在一些实施方案中,L选自C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C(H)2O、OC(H)2,C(H)2N(RL)和N(RM)C(H)2。
在一些实施方案中,L是键。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L0:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于下式(即,式IA-L0):
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于下式(即,式IB-L0):
在一些实施方案中,L是C(RA)=C(RB),其中RA和RB在下面讨论。
在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L1:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L1:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L1:
通常,如果R6和苯基-尿嘧啶在双键的相反两侧(即,相对于双键呈反式构型),则式I-L1的化合物更有效力。
在一些实施方案中,L是C≡C。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L2:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于IA-L2:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L2:
在一些实施方案中,L是C(O)N(RC),其中RC在下面讨论。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L3:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L3:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L3:
在一些实施方案中,L是N(RD)C(O),其中RD如下面所讨论。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L4:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L4:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L4:
在一些实施方案中,L是C1-C2-亚烷基。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L5-1(如果L是亚甲基)或I-L5-2(如果L是亚乙基):
在一些这样的实施方案中,化合物结构上相应于式IA-L5-1(如果L是亚甲基)或IA-L5-2(如果L是亚乙基):
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L5-1(如果L是亚甲基)或IB-L5-2(如果L是亚乙基):
在一些实施方案中,L是C(H)2O。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L6:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L6:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L6:
在一些实施方案中,L是OC(H)2。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L7:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L7:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L7:
在一些实施方案中,L是环丙基-1,2-亚基。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L8:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L8:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L8:
在一些实施方案中,L选自C=C、亚乙基和环丙基-1,2-亚基。
在一些实施方案中,L是C(H)2N(RL)。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L9:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L9:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L9:
在一些实施方案中,L是N(RM)C(H)2。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L10:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L10:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L10:
在一些实施方案中,L是C(O)C(H)2。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L11:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L11:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L11:
在一些实施方案中,L是C(H)2C(O)。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L12:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IA-L12:
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于式IB-L12:
B7.取代基RA和RB
RA和RB独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素,其中:
C1-C6-烷基任选地被独立地选自羧基、卤素、羟基、硝基、氧代、氨基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中,RA和RB之一是氢,另一个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素,其中:
C1-C6-烷基任选地被独立地选自羧基、卤素、羟基、硝基、氧代、氨基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中,RA和RB独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素。
在上述实施方案的一些中,RA是氢。在上述实施方案的另一些中,RB是氢。
在一些实施方案中,RA和RB之一是氢,另一个选自氢、甲基、甲氧基和卤素。
在一些实施方案中,RA是氢和RB选自甲基、甲氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,RB选自甲基、甲氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,RB选自甲基、甲氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,RB选自甲基、甲氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,RB选自甲基、甲氧基和碘。在另一些这样的实施方案中,RB选自甲基、甲氧基、氯和氟。
在一些实施方案中,RB是氢和RA选自甲基、甲氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,RA选自甲基、甲氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,RA选自甲基、甲氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,RA选自甲基、甲氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,RA选自甲基、甲氧基和碘。在另一些这样的实施方案中,RA选自甲基、甲氧基、氯和氟。
在一些实施方案中,RA是氢和RB是氢。
B8.取代基RC
RC选自氢和烷基。在一些这样的实施方案中,RC选自氢和甲基。
在一些实施方案中,RC是氢。
在一些实施方案中,RC是烷基。在一些这样的实施方案中,RC是甲基。
B9.取代基RD
RD选自氢和烷基。在一些这样的实施方案中,RD选自氢和甲基。
在一些实施方案中,RD是氢。
在一些实施方案中,RD是烷基。在一些这样的实施方案中,RD是甲基。
B10.取代基RL
RL选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素,其中:
C1-C6-烷基任选地被独立地选自羧基、卤素、羟基、硝基、氧代、氨基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中,RL选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素。
在一些实施方案中,RL选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素,其中:
C1-C6-烷基任选地被独立地选自羧基、卤素、羟基、硝基、氧代、氨基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中,RL选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素。
在上述实施方案的一些中,RL是卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是氟。在另一些这样的实施方案中,卤素是氯。在另一些这样的实施方案中,卤素是溴。在另一些这样的实施方案中,卤素是碘。
在上述实施方案的一些中,RL是氢。
在上述实施方案的一些中,RL是C1-C6-烷基。
在上述实施方案的一些中,RL是C1-C6-烷氧基。
B11.取代基RM
RM选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素,其中:
C1-C6-烷基任选地被独立地选自羧基、卤素、羟基、硝基、氧代、氨基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中,RM选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基和卤素。
在一些实施方案中,RM选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素,其中:
C1-C6-烷基任选地被独立地选自羧基、卤素、羟基、硝基、氧代、氨基、氰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中,RM选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素。
在上述实施方案的一些中,RM是卤素。在一些这样的实施方案中,卤素是氟。在另一些这样的实施方案中,卤素是氯。在另一些这样的实施方案中,卤素是溴。在另一些这样的实施方案中,卤素是碘。
在上述实施方案的一些中,RM是氢。
在上述实施方案的一些中,RM是C1-C6-烷基。
在上述实施方案的一些中,RM是C1-C6-烷氧基。
B12.取代基R6
R6选自C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个所述取代基任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代,其中RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK在下面讨论。在一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF和RJ的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RF和RJ的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基用RJ取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF和RJ的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RF和RJ的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF和RJ的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RF和RJ的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF和RJ的一个、两个或三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RF和RJ的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6选自C5-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中每个所述取代基任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代。在一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基和5-6元杂环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基和5-6元杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基和5-6元杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基和5-6元杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基和5-6元杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代的C5-C6-碳环基。在一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,C5-C6-碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代的5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,5-6元杂环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,5-6元杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,5-6元杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,5-6元杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,5-6元杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6选自稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个所述取代基任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代的稠合二环碳环基。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代的稠合二环杂环基。在一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的C5-C6-碳环基选自环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的C5-C6-碳环基是苯基。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的C5-C6-碳环基是C5-碳环基。C5-碳环基的例子包括环戊基、环戊烯基和环戊二烯基。
在上述实施方案的另一些中,任选地取代的C5-C6-碳环基是C6-碳环基。C6-碳环基的例子包括环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的5-6元杂环基选自呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、硫代苯基(硫代呋喃基)、二氢硫代苯基、四氢硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、二氢噁唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氧硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊基、三唑基、噁二唑基、呋吖基、四唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噁噻唑烷基、二氢噁二唑基、二噁唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、二氢三嗪基、四氢三嗪基、三嗪基、噁嗪基、二氢噁嗪基、吗啉基、噁噻嗪基、二氢噁噻嗪基、噁噻嗪基、噁二嗪基、二氢噁二嗪基、噁二嗪基、硫代吡喃基、二氢硫代吡喃基和四氢硫代吡喃基。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的5-6元杂环基是5元杂环基。5元杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、硫代苯基(硫代呋喃基)、二氢硫代苯基、四氢硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、二氢噁唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氧硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊基、三唑基、噁二唑基、呋吖基、四唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噁噻唑烷基、二氢噁二唑基和二噁唑烷基。
在上述实施方案的另一些中,任选地取代的5-6元杂环基是6元杂环基。6元杂环基的例子包括吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、二氢三嗪基、四氢三嗪基、三嗪基、噁嗪基、二氢噁嗪基、吗啉基、噁噻嗪基、二氢噁噻嗪基、噁噻嗪基、噁二嗪基、二氢噁二嗪基、噁二嗪基、硫代吡喃基、二氢硫代吡喃基和四氢硫代吡喃基。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环碳环基选自萘基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、茚基、二氢茚基、六氢茚基、八氢茚基、并环戊二烯基、八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基选自萘基和二氢茚基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是萘基。在另一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是二氢茚基。在另一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是茚基。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自:
X1、X2和X3独立地选自N和C(H);
X4选自N(H)、O和S;
X5、X6和X7独立地选自N和C(H);
X8选自N(H)、O和S;
X9选自N(H)、O和S;
X10、X11、X12和X13独立地选自N和C(H);
X14选自N(H)、O和S;
X15、X16、X17和X18独立地选自N和C(H);
X19、X20和X21中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X22、X23、X24和X25中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X26、X27和X28中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X29、X30、X31和X32中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X33、X34和X35中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X36、X37、X38和X39中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X40、X41和X42独立地选自N和C(H);
X43、X44和X45之一选自N(H)、O和S,其余两个是C(H)2;
X46和X47之一选自N(H)、O和S,另一个是C(H)2;
X48、X49、X50和X51独立地选自N和C(H);
X52、X53和X54独立地选自N和C(H);
X55选自N(H)、O和S;
X56、X57和X58独立地选自N和C(H);
X59选自N(H)、O和S;
X60选自N(H)、O和S;
X61、X62、X63和X64独立地选自N和C(H);
X65选自N(H)、O和S;
X66、X67、X68和X69独立地选自N和C(H);
X70、X71和X72中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N,其余的是C(H);和
X77和X78之一是N(H),另一个是C(H)2。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自:
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自:
在上述实施方案的一些中,X1、X2和X3是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X5、X6和X7是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X10、X11、X12和X13是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X15、X16、X17和X18是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X19、X20和X21之一是N。
在上述实施方案的一些中,X22、X23、X24和X25之一是N。
在上述实施方案的一些中,X26、X27和X28之一是N,X29、X30、X31和X32之一是N。
在上述实施方案的一些中,X40、X41和X42是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X48、X49、X50和X51是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X52、X53和X54是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X56、X57和X58是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X61、X62、X63和X64是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X66、X67、X68和X69是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X70、X71和X72中的一个或多个是N,其余的是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N,其余的是C(H)。
B13.取代基RE
每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基、叠氮基和醛基,其中氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基和醛基,其中氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基和叠氮基。在一些这样的实施方案中,每个RE是卤素。在另一些这样的实施方案中,每个RE是硝基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是羟基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是氧代。在另一些这样的实施方案中,每个RE是羧基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是氰基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是氨基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是亚氨基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是叠氮基。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基和亚氨基。
B14.取代基RF
每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代,
其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,
其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RF独立地选自烷基、炔基和炔基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,
其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被烷基取代。
在一些实施方案中,每个RF是任选地被选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被烷基取代。
在一些实施方案中,每个RF是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RF是任选地被氨基取代的独立地选择的烷基,其中氨基任选地被烷基磺酰基取代。
在一些实施方案中,每个RF是用氨基取代的独立地选择的烷基,其中氨基用烷基磺酰基取代。在一些这样的实施方案中,每个RF是甲基磺酰基氨基甲基。
在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RF是被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代的独立地选择的烷基。
B15.取代基RG
每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,碳环基是C3-C6-碳环基。
在上述实施方案的一些中,杂环基是5-6元杂环基。
B16.取代基RH
每个RH独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RH独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RH是独立地选择的烷氧基。
在一些实施方案中,每个RH是独立地选择的烷基磺酰氧基。
B17.取代基RI
每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中:
(a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基、杂环基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和氧代的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中:
(a)烷基羰基任选地被选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基和氨基羰基的取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基和氨基羰基,其中:
(a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基和氨基羰基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
(a)烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,
和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基氨基的
一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
(a)烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI是独立地选择的烷基羰基。
在一些实施方案中,每个RI是独立地选择的氨基羰基。
B18.取代基RJ
每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基的一个或多个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取代,其中:氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基的一个或多个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取代,其中:氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
在上述实施方案的一些中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,
其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基和杂环基磺酰基氨基,其中:
所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
(a)烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、
烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基。在一些这样的实施方案中,每个RJ是甲基磺酰基氨基。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基。在一些这样的实施方案中,每个RJ是甲基磺酰基氨基亚氨基。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基,其中:
所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
B19.取代基RK
每个RK独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RK独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。在一些实施方案中,每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基。
C.式I的化合物实施方案
上面讨论了取代基R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的各种实施方案。这些取代基实施方案可以组合而形成式I化合物的各种实施方案。通过组合上述取代基实施方案形成的式I化合物的所有实施方案均在本发明的范围内,下面提供式I化合物的一些例示性实施方案。
在一些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L0:
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和卤素;
R3选自氢和卤素;
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、
卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;
R6选自C5-C6-碳环基、5-6元杂环基、稠合二环杂环基和稠合二环碳环基,其中每个取代基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代;
每个RE独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基;
每个RF是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代;
每个RJ独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;和
每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。在一些实施方案中,在式I的化合物中:
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和卤素;
R3选自氢和卤素;
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;
L选自C(RA)=C(RB)、亚乙基和环丙基-1,2-亚基;
RA和RB之一是氢,另一个选自氢、甲基、甲氧基和卤素;
R6选自C5-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中每个取代基被独立地选自RE、RF和RJ的一个、两个或三个取代基取代;
每个RE独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基;
每个RF是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代;和
每个RJ独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L0:
R1是氢;
R2选自氢和卤素;
R3是氢;
R4是叔丁基;
R5选自氢、羟基、甲氧基和卤素;
R6是选自萘基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、茚基、二氢茚基、六氢茚基、八氢茚基、并环戊二烯基、八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基的稠合二环碳环基,其中每个取代基被选自RF和RJ的取代基取代;
RF是烷基磺酰基氨基烷基;和
RJ是烷基磺酰基氨基。
式I化合物(和其盐)的例子示于下表1~38。下面的合成举例提供了逐步合成这些化合物中的一些的教导。其余化合物利用一般制备方法、下面的具体合成举例和/或本申请中的讨论来制备。
表1
化合物 |
取代基 |
IA-L0-1.1 |
-4-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
IA-L0-1.2 |
-4-C(CH3)=NN(H)S(O)2CH3 |
IA-L0-1.3 |
-3-F和-4-C(H)=NN(H)S(O)2CH3和-5-F |
化合物 |
取代基 |
IA-L0-1.4 |
-3-F和-4-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
IA-L0-1.5 |
-3-C(H)=NN(H)S(O)2CH3和-4-OCH3 |
IA-L0-1.6 |
-2-F和-3-F和-4-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
IA-L0-1.7 |
-3-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
IA-L0-1.8 |
-3-C(CH3)=NN(H)S(O)2CH3 |
表2
化合物 |
取代基 |
IA-L0-1.9 |
-3-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L0-1.10 |
-3-NO2 |
IA-L0-1.11 |
-4-NO2 |
表3
化合物 |
取代基 |
IB-L0-1.1 |
-4-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
化合物 |
取代基 |
IB-L0-1.2 |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.3 |
-3-F和-4-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.4 |
-4-C(H)2C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.5 |
-4-C(CH3)=NN(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.6 |
-3-C(H)=NN(H)S(O)2CH3和-4-OCH3 |
IB-L0-1.7 |
-4-N(H)C(O)N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.8 |
-4-C(O)N(H)N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.9 |
-3-C(CH3)=NN(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-1.10 |
-3-C(H)=NN(H)S(O)2CH3 |
表4
表5
表6
化合物 |
R5 |
取代基 |
IB-L0-2.4 |
-OCH3 |
=NN(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.7 |
-H |
=NN(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.9 |
-OCH3 |
(S)-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.10 |
-OCH3 |
(R)-F和-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.12 |
-OCH3 |
-F和-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.15 |
-OCH3 |
(R)-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.17 |
-OCH3 |
-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.20 |
-OCH3 |
(S)-F和-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.22 |
-OCH3 |
(S)-C(CH3)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.24 |
-OCH3 |
=NN(H)C(O)OCH3 |
IB-L0-2.25 |
-OCH3 |
-CH3和-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.29 |
-OCH3 |
-C(CH3)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.31 |
-OCH3 |
-N(H)N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.34 |
-OCH3 |
-C(O)N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.36 |
-OCH3 |
-OH |
IB-L0-2.37 |
-OCH3 |
(R)-C(CH3)2N(H)S(O)2CH3 |
化合物 |
R5 |
取代基 |
IB-L0-2.44 |
-OCH3 |
-N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.50 |
-OCH3 |
=O |
表7
表8
化合物 |
R5 |
取代基 |
IB-L0-2.11 |
-OCH3 |
C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.21 |
-OCH3 |
-C(H)2N(CH3)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.35 |
-Cl |
-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
表9
表10
化合物 |
取代基 |
IB-L0-2.18 |
-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IB-L0-2.42 |
-CH3 |
表11
表12
表13
化合物 |
R5 |
RB |
取代基 |
IA-L1-1.3 |
-OCH3 |
-Cl |
-4-N(H)S(O)2CH3[Z] |
IA-L1-1.4 |
-OCH3 |
-F |
-4-N(H)S(O)2CH3[Z] |
IA-L1-1.5 |
-OCH3 |
-F |
-4-N(H)S(O)2CH3[E] |
IA-L1-1.6 |
-OCH3 |
-CH3 |
-4-N(H)S(O)2CH3[E] |
IA-L1-1.9 |
-OCH3 |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3[E] |
IA-L1-1.10 |
-OCH3 |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3[Z] |
IA-L1-1.11 |
-OCH3 |
-H |
-4-N[C(O)CH3]S(O)2CH3[E] |
IA-L1-1.12 |
-OCH3 |
-H |
-4-F[E] |
IA-L1-1.13 |
-OCH3 |
-H |
-4-NH2[E] |
IA-L1-1.14 |
-OCH3 |
-H |
-4-OCH3[E] |
IA-L1-1.16 |
-H |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3[E] |
IA-L1-1.17 |
-OCH3 |
-OCH3 |
-4-N(H)S(O)2CH3[Z] |
IA-L1-1.18 |
-OCH3 |
-H |
---[E] |
IA-L1-1.20 |
-OCH3 |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3[Z] |
IA-L1-1.21 |
-OCH3 |
-F |
-4-N(H)S(O)2CH3[Z]∶[E](1∶1) |
IA-L1-1.22 |
-OCH3 |
-H |
-4-NO2[E] |
化合物 |
R5 |
RB |
取代基 |
IA-L1-1.23 |
-OCH3 |
-Cl |
-4-NO2[Z] |
IA-L1-1.24 |
-OCH3 |
-CH3 |
-4-NO2[E] |
IA-L1-1.25 |
-H |
-H |
-4-NO2[E] |
IA-L1-1.26 |
-OCH3 |
-H |
-3-F和-4-N(H)S(O)2CH3[E] |
IA-L1-1.27 |
-OCH3 |
-H |
-2-OCH3和-4-N(H)S(O)2CH3[E] |
表14
表15
化合物 |
R4 |
IB-L1-1.49 |
-S(O)2CH3[E] |
IB-L1-1.50 |
呋喃-3-基[E] |
IB-L1-1.51 |
-I[E] |
IB-L1-1.52 |
-Br[E] |
IB-L1-1.53 |
吡啶-3-基[E] |
IB-L1-1.55 |
吡啶-4-基[E] |
表16
化合物 |
R2 |
R5 |
IB-L1-1.2 |
-F |
-OCH3[E] |
IB-L1-1.12 |
-H |
-Cl[E] |
IB-L1-1.20 |
-Cl |
-OCH3[E] |
IB-L1-1.30 |
-H |
-OCH2CH3[E] |
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
化合物 |
R4 |
R5 |
RC |
取代基 |
IA-L3-1.1 |
-C(CH3)3 |
-OH |
-CH3 |
---- |
化合物 |
R4 |
R5 |
RC |
取代基 |
IA-L3-1.2 |
-C(CH3)3 |
-OH |
-CH3 |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L3-1.27 |
-C(CH3)3 |
-OCH3 |
-CH3 |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L3-1.111 |
-C(H)(CH3)2 |
-OCH3 |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L3-1.112 |
-CH2CH3 |
-OCH3 |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L3-1.113 |
-CH2CH3 |
-OH |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L3-1.114 |
-H |
-OH |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
表24
表25
表26
化合物 |
R3 |
R5 |
IB-L3-1.1 |
-H |
-OCH3 |
IB-L3-1.2 |
-H |
-OH |
IB-L3-1.3 |
-CH3 |
-OCH3 |
化合物 |
R3 |
R5 |
IB-L3-1.4 |
-CH3 |
-OH |
表27
化合物 |
R5 |
RD |
取代基 |
IA-L4-1.1 |
-H |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L4-1.2 |
-OH |
-H |
--- |
IA-L4-1.3 |
-OH |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L4-1.4 |
-OH |
-H |
-4-CH2S(O)2CH3 |
IA-L4-1.5 |
-OH |
-H |
-4-NO2 |
IA-L4-1.6 |
-OH |
-H |
-4-NH2 |
IA-L4-1.7 |
-OCH3 |
-CH3 |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L4-1.8 |
-OCH3 |
-H |
--- |
IA-L4-1.9 |
-OCH3 |
-H |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L4-1.10 |
-OCH3 |
-H |
-4-CH2S(O)2CH3 |
IA-L4-1.11 |
-OCH3 |
-H |
-2-OCH3和-4-N(H)S(O)2CH3 |
IA-L4-1.12 |
-OCH3 |
-H |
-2-Cl和-4-N(H)S(O)2CH3 |
表28
表29
化合物 |
R5 |
取代基 |
IA-L5-1-1.1 |
-OH |
-4-N(H)C(O)OC(CH3)3 |
IA-L5-1-1.2 |
-OH |
-3-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
IA-L5-1-1.3 |
-OH |
-3-C(O)OC(H)2CH3 |
IA-L5-1-1.4 |
-OH |
-3-CH3[C(F)3C(O)O-] |
IA-L5-1-1.5 |
-OH |
-4-C(O)OCH3 |
IA-L5-1-1.6 |
-OH |
-3-OH[C(F)3C(O)O-] |
IA-L5-1-1.7 |
-OH |
-3-C(O)N[C(H)2CH3]2[C(F)3C(O)O-] |
IA-L5-1-1.8 |
-OH |
-3-C(O)NH2[C(F)3C(O)O-] |
表30
表31
表32
化合物 |
R5 |
IA-L5-2-1.1 |
-OCH3 |
IA-L5-2-1.2 |
-H |
表33
化合物 |
取代基 |
IB-L5-2-1.1 |
-2-C(O)OCH3和-4-N(H)S(O)2CH3 |
IB-L5-2-1.2 |
-4-N(H)S(O)2CH3 |
表34
表35
表36
表37
表38
D.异构体
本发明也部分地涉及式I化合物(和其盐)的所有异构体(即,结构和立体异构体)。结构异构体包括链和位置异构体。立体异构体包括E/Z异构体(即,关于一个或多个双键的异构体)、对映体(即,在所有立体中心具有相反构型的立体异构体)和非对映异构体(即,在一个或多个立体中心具有相同构型的立体异构体,但是在其他立体中心不同)。
E.盐
本发明也部分地涉及式I化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性能,因而化合物的盐可能是有利的,例如,在不同温度和湿度下的药物稳定性增强,或在水或其他溶剂中具有所需的溶解性。如果意图将盐给予至患者(例如,与体外使用相对),盐优选是药物可接受的和/或生理可相容的。术语″药物可接受的″在本专利申请中作为形容词,是指被修饰的名词适于作为药物或作为药物的一部分。药物可接受的盐包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言,例如,通常可以通过适宜的酸或碱与本发明的化合物反应的常规方式来制备这些盐。
式I化合物的药物可接受的酸加成盐可以用无机酸或有机酸制备。通常适合的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸一般包括例如脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、杂环、羧基和磺酸类有机酸。通常适合的有机酸盐的具体例子包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(巴莫酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻朊酸酸、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、杲胶酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
式I化合物的药物可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其他生理可相容的金属盐。这些盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可由胺如三羟甲基甲胺、二乙胺、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团能够用试剂季铵化,如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如,甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如,二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如,癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如,苄基和苯乙基溴化物)等。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的二钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的钾盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单钾盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的胆碱盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单胆碱盐。
在一些实施方案中,所述盐是(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺的钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺的二钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺的钾盐。
在一些实施方案中,所述盐是(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺的单钾盐。
F.纯度
任何纯度水平的(包括纯的和基本纯的)式I化合物(和其盐)均在本发明的范围内。针对化合物/盐/异构体的术语“基本纯的”是指含有所述化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有大于约85重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约90重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约95重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约97重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约99重量%的所述化合物/盐/异构体。
G.本发明的一些具体化合物和盐的晶型
G1.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)的晶型。
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)的晶型,即下述的溶剂化物、水合物和无溶剂晶型。
G1A.IB-L0-2.3溶剂化物
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的乙醇溶剂化物。
在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的三个或更多个峰。在其他实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。图1中峰的2θ值(和其强度)如下:8.25(54)、9.67(74)、9.92(63)、10.59(21)、13.64(49)、17.25(40)、17.51(20)、19.19(66)、19.43(100)、22.75(19)、26.92(25)和29.39(18)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的乙腈溶剂化物。
在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2和19.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2和19.5±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2和19.5±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2和27.2±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2和27.2±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2和27.2±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图3所示。图3中峰的2θ值(和其强度)如下:5.27(14)、8.29(33)、9.72(100)、10.53(20)、13.77(67)、17.25(38)、17.69(17)、19.05(63)、19.47(58)、22.05(19)、22.75(16)和27.17(21)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的乙酸乙酯溶剂化物。
在一些实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙酸乙酯的X-射线粉末衍射图基本如图4所示。图4中峰的2θ值(和其强度)如下:7.94(24)、9.33(26)、9.72(13)、10.58(23)、13.71(19)、17.40(28)、18.72(44)、21.69(8)、22.04(10)、28.23(8)、38.45(100)和44.66(95)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的2-丙醇溶剂化物。
在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和22.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和22.5±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和22.5±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和28.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和28.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和28.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图5所示。图5中峰的2θ值(和其强度)如下:8.18(32)、9.26(100)、10.12(81)、16.28(93)、18.11(30)、18.59(63)、19.40(67)、21.57(60)、22.51(31)、23.82(29)、25.94(24)和28.05(29)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的甲醇溶剂化物。
在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2和19.6±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2和19.6±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2和19.6±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2和27.1±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2和27.1±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2和27.1±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图6所示。图6中峰的2θ值(和其强度)如下:8.36(48)、9.74(65)、10.05(74)、13.55(24)、13.79(69)、17.40(32)、19.30(80)、19.58(100)和27.08(24)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的1-丙醇溶剂化物。
在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。图7中峰的2θ值(和其强度)如下:8.15(27)、9.26(87)、10.08(84)、10.47(62)、15.73(40)、16.24(100)、18.37(41)、18.59(49)、19.33(50)、20.97(28)、21.65(71)和22.81(44)。
本发明也部分地涉及通过将化合物IB-L0-2.3悬浮在相应溶剂中来制备上述溶剂化物的方法。
G1B.无溶剂IB-L0-2.3
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的无溶剂晶型。
在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.22θ°的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.22θ°的八个或更多个峰。
在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图基本如图8所示。图8中峰的2θ值(和其强度)如下:6.20(36)、7.85(66)、9.89(61)、10.12(75)、14.87(27)、16.19(89)、18.32(100)、19.82(77)和26.53(34)。
本发明也部分地涉及通过使上述IB-L0-2.3溶剂化物的一种去溶剂化来制备化合物IB-L0-2.3的无溶剂晶型的方法。通过在~125°℃下加热溶剂化物固体约10min可以使溶剂化物去溶剂化。
G1C.IB-L0-2.3水合物
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的水合物。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.9±0.2和18.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.9±0.2和18.9±0.22θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2和24.4±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2和24.4±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2和24.4±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2和25.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2和25.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2和25.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图基本如图9所示。图9中峰的2θ值(和其强度)如下:6.42(60)、12.71(33)、12.89(58)、14.05(17)、15.68(18)、17.22(44)、17.53(100)、17.86(51)、18.87(77)、21.25(17)、24.35(28)和24.95(20)。
本发明也部分地涉及通过将上述无溶剂晶体化合物悬浮在水中来制备水合物的方法。通过将300mg无溶剂晶体化合物在2ml水中于45℃下悬浮4天来制备水合物。
G2.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的晶型,即下述模式A、模式B和模式C晶型。
本发明部分地涉及模式A晶体单钠盐。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2和23.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2和23.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2和23.9±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2和23.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2和23.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2和23.9±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.22θ°的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.22θ°的八个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。图10中峰的2θ值(和其强度)如下:4.64(62)、10.41(38)、12.04(38)、15.62(44)、15.99(44)、18.63(49)、22.77(60)、23.29(40)、23.93(100)和28.31(56)。
本发明也部分地涉及制备模式A单钠盐的方法。通过将1M NaOH水溶液(0.548ml)加到化合物IB-L0-2.3(225.72mg)中,用晶体N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐(按下述制备)作为晶种加到生成的悬浮液中并在环境条件下平衡生成的悬浮液,从而制备模式A单钠盐。在第二天,通过溶液介导的过程形成模式A单钠盐。基于结晶过程,盐的化学计量量被假设为1∶1。本发明也部分地涉及模式B晶体单钠盐。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的八个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的两个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2和31.8±0.22θ°的两个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2和31.8±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2和16.3±0.22θ°的峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2和22.1±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2和31.8±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2和31.8±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图12所示。图12中峰的2θ值(和其强度)如下:5.36(100)、10.75(42)、14.43(20)、16.34(60)、17.00(25)、18.83(18)、19.24(18)、19.66(12)、21.64(29)、22.12(41)、23.73(32)、28.83(9)、29.10(9)和31.78(10)。
本发明也部分地涉及制备模式B单钠盐的方法。通过将模式A单钠盐(例如,~30mg)悬浮在室温下的各种有机溶剂(例如,~125μl乙腈、乙醇、1-丙醇或2-丙醇)中可以制备模式B单钠盐。通过将模式B单钠盐作为晶种加到溶液中也可以制备模式B单钠盐。将化合物IB-L0-2.3(12.5g)溶解在~68℃的DMSO(37.5ml)中。加入溶解在6.3ml水中的1.04g NaOH、6.3ml 2-丙醇和12.5ml 35.2∶1v/v 2-丙醇/水。将在12.5ml35.2∶1v/v 2-丙醇/水中形成浆液的125mg模式B晶种接种溶液,将结晶化浆液在~68℃下孵育~1.5h。在~7h内加入~68℃下的175ml 35.2∶1v/v 2-丙醇/水,在不小于7h内将结晶化浆液冷却到~0℃。过滤分离出晶体,并通过PXRD分析。然后晶体在~50℃下真空干燥(大约3英寸汞柱)。通过PXRD分析干燥的晶体,与干燥前的样品相比,没有表现出变化。通过离子色谱证实模式B单钠盐的化学计量量。
本发明也部分地涉及模式C晶体单钠盐。
在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2和22.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2和22.7±0.22θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2和22.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2和22.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2和22.7±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图14所示。图14中峰的2θ值(和其强度)如下:4.97(100)、12.03(24)、17.55(32)、17.80(77)、18.79(23)和22.74(33)。
本发明也部分地涉及制备模式C单钠盐的方法。模式C单钠盐制备如下。将模式B单钠盐(100mg)溶解在70℃的400μl DMSO和2ml 12∶1v/v 2-丙醇/H2O中。将模式B单钠盐晶种加到溶液中,然后在20min内将溶液冷却到环境温度。过滤生成模式C单钠盐的晶体。
G3.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐的晶型。
在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2和23.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2和23.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2和23.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2和23.3±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2和23.3±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2和23.3±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图15所示。图15中峰的2θ值(和其强度)如下:4.80(100)、9.59(10)、10.51(13)、12.98(11)、14.56(8)、15.38(12)、16.84(6)、22.68(10)、23.04(6)和23.33(4)。
本发明也部分地涉及制备二钠盐的方法。通过将化合物IB-L0-2.3(52.83mg)悬浮在1M NaOH水溶液(1.1ml)中(摩尔比化合物:NaOH为1∶10)来制备二钠盐。将溶液加热到36℃,固体完全溶解生成透明溶液。将溶液自然冷却到环境温度,盐在24h内结晶化。可选择地,通过将化合物IB-L0-2.3(51mg)悬浮在EtOH(1ml)中来制备二钠盐。加入1.2ml5∶1v/v EtOH/H2O中的NaOH(2.1摩尔当量)。浓缩反应混合物,加入2ml乙腈以诱发结晶化。通过离子色谱确定该固体的化学计量量。
G4.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐的晶型。
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐的晶型。
在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图基本如图17所示。图17中峰的2θ值(和其强度)如下:4.97(100)、9.94(7)、11.33(15)、13.28(7)、16.91(5)、18.13(7)、19.14(4)、20.00(4)、21.13(4)、21.45(4)、23.54(4)、24.84(3)和25.67(6)。
本发明也部分地涉及制备单钾盐的方法。在水性介质中制备单钾盐。将0.366ml 1M KOH水溶液加到150.56mg化合物IB-L0-2.3(摩尔比1∶1.2)中。生成的悬浮液在环境条件下平衡。在第二天,通过溶液介导的过程形成单钾盐。可选择地,通过将化合物IB-L0-2.3(300mg)悬浮在3ml乙腈中来制备单钾盐。加入1.3mL H2O中的KOH(2.1摩尔当量)。加入额外的1ml H2O以溶解所有固体。然后,加入12ml乙腈以诱发结晶化。通过离子色谱证实盐的化学计量量。
G5.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐的晶型,即下述的模式A和模式B晶型。
本发明部分地涉及模式A晶体单胆碱盐。
在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2和21.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2和21.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2和21.9±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2和21.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2和21.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2和21.9±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图19所示。图19中峰的2θ值(和其强度)如下:10.94(42)、12.06(20)、12.96(26)、13.42(64)、13.64(27)、15.51(18)、16.98(78)、17.81(26)、18.32(100)、19.49(48)、19.70(33)和21.91(22)。
本发明也部分地涉及制备模式A单胆碱盐的方法。在四氢呋喃(THF)和甲醇的溶剂混合物中进行制备。将化合物IB-L0-2.3(56.79mg)溶解在60℃的THF中,加入40.01mg氢氧化胆碱溶液(45wt%,甲醇中),使得摩尔比为1∶1.2。经自然冷却到环境温度形成晶体。
本发明也部分地涉及模式B晶体单胆碱盐。
在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和22.1±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和22.1±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和22.1±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和22.1±0.2
2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和22.1±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和22.1±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图21所示。图21中峰的2θ值(和其强度)如下:7.96(41)、9.38(34)、10.96(24)、12.98(76)、13.34(33)、13.72(37)、15.90(100)、17.03(60)、17.42(37)、18.30(31)、18.85(93)、19.82(90)、21.76(38)和22.06(46)。
本发明也部分地涉及制备模式B单胆碱盐的方法。通过在乙酸乙酯中使非晶胆碱盐悬浮7天进行制备。
G6.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐的晶型。
在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和21.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和21.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和21.9±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2和22.1±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2和22.1±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2和22.1±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图23所示。图23中峰的2θ值(和其强度)如下:8.62(28)、10.98(29)、12.93(50)、15.88(100)、17.03(42)、17.47(29)、18.88(66)、19.82(57)、21.89(42)、2.07(41)。
本发明也部分地涉及制备二胆碱盐的方法。通过将化合物IB-L0-2.3(200mg)悬浮在0.75ml MeOH中进行制备。加入MeOH中的氢氧化胆碱(210ml,45wt%,2.10摩尔当量)。浓缩反应混合物,加入4ml乙腈和6ml乙酸异丙酯。然后将痕量的化合物IB-L0-2.3单钾盐晶种(如上所述)接种到反应混合物中。反应混合物不久后开始结晶化。通过溶液1H NMR确定盐的化学计量量。
G7.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺二钠盐的晶型
本发明也部分地涉及(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺二钠盐的晶型,即下述的九水合物和四水合物晶型。
本发明部分地涉及九水合物晶体二钠盐。九水合物晶体二钠盐的晶胞参数被确定为如下:a为
b为
和c为
(更精确地,a为
b为
和c为
);晶胞角为:α-94.8°,β-93.3°,和γ-107.0°(更精确地,α为94.796(4)°,β为93.345(4)°,和γ为107.013(4)°);和晶胞体积为
(更精确地,
)。盐在P-1空间群中结晶化。
在一些实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2,,11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.9±0.2和23.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2,,11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.9±0.2和23.5±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2,,11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.9±0.2和23.5±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2,,11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、14.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2和23.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2,,11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、14.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2和23.5±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2,,11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、14.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2和23.5±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐九水合物的X-射线粉末衍射图基本如图24所示。图24中峰的2θ值(和其强度)如下:4.31(100)、10.36(12)、10.91(23)、11.61(52)、12.93(24)、14.73(65)、14.89(20)、16.44(41)、17.80(38)、19.44(26)、19.67(37)、19.83(59)、20.75(69)、20.89(21)、21.92(43)、22.13(40)和22.42(24)。
本发明也部分地涉及制备二钠盐九水合物的方法。在水性介质中进行制备。将NaOH水溶液(1M,1.18ml)加到(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.1)(27.82mg)中(摩尔比1∶20酸∶碱)中。生成的悬浮液在环境条件下平衡。通过溶液介导的过程7天后形成二钠盐九水合物。可选择地,通过将278.8mg化合物IB-L1-1.1悬浮在1.25ml THF中,同时加热到约50℃,来制备二钠盐九水合物。加入NaOH水溶液(1N,1.5ml,2.2摩尔当量)。固体完全溶解生成透明溶液,自然冷却到环境温度。盐自发地结晶化。通过单晶衍射法确定分子结构。
本发明部分地涉及四水合物晶体二钠盐。
在一些实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2和29.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2和29.5±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2和29.5±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2、29.5±0.2和34.2±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2、29.5±0.2和34.2±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2、29.5±0.2和34.2±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐四水合物的X-射线粉末衍射图基本如图25所示。图25中峰的2θ值(和其强度)如下:4.81(100)、12.07(7)、14.01(27)、14.41(8)、16.96(18)、17.53(11)、20.87(18)、21.58(22)、24.99(11)、29.47(9)和34.20(9)。
本发明也部分地涉及通过将九水合物二钠盐悬浮在有机溶剂(例如,乙醇、1-丙醇或2-丙醇)中来制备二钠盐四水合物的方法。
G8.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺二钾盐的晶型
本发明也部分地涉及晶体(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺二钾盐四水合物。
二钾盐四水合物的晶胞参数被确定为如下:a为
b为
和c为
(更精确地,a为
b为
和c为
);晶胞角为:β-98.8°(更精确地,β为98.82(3)°);和晶胞体积为
(更精确地,
)。盐在C2/c空间群中结晶化。
在一些实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2和29.3±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2和29.3±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2和29.3±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、16.7±0.2、17.1±0.2、20.7±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2和29.3±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、16.7±0.2、17.1±0.2、20.7±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2和29.3±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、16.7±0.2、17.1±0.2、20.7±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2和29.3±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钾盐四水合物的X-射线粉末衍射图基本如图27所示。图27中峰的2θ值(和其强度)如下:5.00(100)、11.86(34)、12.39(32)、12.64(19)、13.70(23)、15.03(21)、16.47(24)、16.66(24)、17.12(28)、20.75(29)、20.81(33)、21.34(22)、22.15(46)、22.38(31)、24.02(24)、26.44(24)和29.32(21)。
本发明也部分地涉及通过将化合物IB-L1-1.1(261.13mg)悬浮在1.25ml THF中,同时加热到约50℃来制备二钾盐四水合物的方法。加入KOH水溶液(1N,1.3ml,2.2摩尔当量)。固体完全溶解生成透明溶液,自然冷却到环境温度。在缓慢蒸发过程中发生结晶化。
G9.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺单钾盐的晶型
本发明也部分地涉及(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺单钾盐的晶型,即下述的三水合物和二水合物晶型。
本发明部分地涉及单钾盐三水合物。三水合物晶体单钾盐的晶胞参数被确定为如下:a为
b为
和c为
(更精确地,a为
b为
和c为
);晶胞角为:α-80.5°,β-85.1°,和γ-80.5°(更精确地,α为80.511(2)°,β为85.134(3)°,和γ为80.531(2)°);和晶胞体积为
(更精确地,
)。盐在P-1空间群中结晶化。
在一些实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2和23.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2和23.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2和23.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2、22.6±0.2和23.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2、22.6±0.2和23.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2、22.6±0.2和23.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2、22.6±0.2和23.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2和23.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2和23.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐三水合物的X-射线粉末衍射图基本如图28所示。图28中峰的2θ值(和其强度)如下:4.83(60)、10.79(100)、11.31(22)、13.42(41)、13.59(18)、15.32(21)、16.90(38)、21.24(22)、21.68(20)、21.68(21)、22.15(22)、22.55(29)、22.63(23)和23.02(27)。
本发明也部分地涉及制备单钾盐三水合物的方法。通过将化合物IB-L1-1.1(108.81mg)悬浮在0.4ml THF中,同时加热到约50℃进行制备。加入KOH水溶液(1N,0.278ml,1.2摩尔当量)。固体完全溶解生成透明溶液。将额外的1.6ml THF加到溶液中,然后自然冷却到环境温度,观察到结晶化。可选择地,通过将化合物IB-L1-1.1(343.89mg)悬浮在1.0ml THF中,同时加热到50℃来制备单钾盐三水合物。加入KOH水溶液(1N,0.878ml,1.2摩尔当量)。固体完全溶解生成透明溶液。将乙醇滴加到溶液中,至总体积为4.0ml。然后溶液自然冷却到环境温度,观察到结晶化。
本发明部分地涉及单钾盐二水合物。
在一些实施方案中,单钾盐二水合物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.8±0.2、16.1±0.2和19.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐二水合物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.8±0.2、16.1±0.2和19.7±0.22θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐二水合物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.1±0.2和29.2±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐二水合物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.1±0.2和29.2±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐二水合物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.1±0.2和29.2±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐二水合物的X-射线粉末衍射图基本如图29所示。图29中峰的2θ值(和其强度)如下:7.68(19),8.83(100),12.40(7),13.97(10),16.12(25),17.75(9),19.22(12),19.73(40),23.05(9),和29.21(7)。
本发明也部分地涉及制备单钾盐二水合物的方法。通过将单钾盐三水合物悬浮在低水活性介质,如乙醇/H2O混合物(50/1v/v)中进行制备。可选择地,通过将钾三水合物固体(1.8g)溶解在80℃的36mL IPA和4ml水中来制备单钾盐二水合物。在1h内将得到的溶液冷却到55℃。在55℃下将7.5mg二水合物晶体作为晶种加到溶液中,并在55℃下保持1h。然后在3h内加入庚烷(36ml)。反应混合物冷却到0℃,过滤生成含有二-和三水合物晶体的物质。然后将固体在50℃的20mL 10∶1v/v EtOH/H2O中再次形成浆料,保持3h,然后在5h内冷却到25℃。然后在25℃下混合浆液,保持额外的3天,3h内冷却到0℃,然后在该温度下保持2h。在过滤漏斗上过滤得到的晶体,并风干1h,得到二水合物。通过将二水合物和三水合物晶体的混合物在80℃的10∶1v/vEtOH/H2O中形成浆液并保持2天也可制备二水合物单钾盐。通过离子色谱证实钾含量。
G10.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺1/7钾盐的晶型
本发明也部分地涉及(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺1/7钾盐的晶型。
在一些实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2和22.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2和22.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2和22.9±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2和25.1±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2和25.1±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2和25.1±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,1/7钾盐的X-射线粉末衍射图基本如图31所示。图31中峰的2θ值(和其强度)如下:7.71(19)、8.33(34)、10.10(100)、10.66(29)、11.39(27)、12.04(22)、13.39(39)、15.56(41)、16.27(62)、16.69(70)、17.22(59)、18.31(18)、18.78(47)、19.44(36)、19.89(28)、20.19(33)、20.54(87)、20.80(33)、21.15(47)、22.05(24)、22.82(67)、24.32(22)、24.87(22)和25.07(33)。
本发明也部分地涉及制备1/7钾盐的方法。通过将化合物IB-L1-1.1(2g)悬浮在50℃的6ml THF中进行制备。加入溶解在4.3ml水中的1摩尔当量的KOH,将反应混合物加热到65℃以溶解所有固体。然后在2h内将溶液冷却到环境温度,发生自发结晶化。然后将浆液冷却到5℃,在该温度下保持2h。过滤出淡黄色晶体,在环境条件下风干24h。通过离子色谱确定钾含量。
G11.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺单二乙胺盐四水合物的晶型
本发明也部分地涉及晶体(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺单二乙胺盐四水合物。
在一些实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2和29.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2和29.8±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2和29.8±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2和29.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2和29.8±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图包括选自9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2和29.8±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单二乙胺盐四水合物的X-射线粉末衍射图基本如图32所示。图32中峰的2θ值(和其强度)如下:9.45(100)、9.97(31)、11.85(67)、12.09(16)、14.38(22)、16.80(9)、17.59(10)、19.39(8)、19.83(21)、20.85(25)、21.37(12)、21.75(34)、21.87(8)和29.78(7)。
本发明也部分地涉及制备单二乙胺盐四水合物的方法。在水性介质中进行制备。将化合物IB-L1-1.1缓慢加到500μl 1M二乙胺中,直到固体不再溶解进溶液。然后,在环境温度下缓慢蒸发溶液,2天后盐结晶化。可选择地,通过将64.15mg化合物IB-L1-1.1悬浮在400μl 1M二乙胺中,同时加热到50℃来制备单二乙胺盐四水合物。加入约5滴THF(~20μl)。加入后固体完全,得到透明溶液。然后,在环境温度下蒸发溶液,4天后盐结晶化。通过溶液1H NMR证实盐的化学计量量。
G12.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.1)的晶型
本发明也部分地涉及(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.1)的晶型,即下述的真正多晶型物(模式A、模式B、模式C和模式D)和水合物(模式AH、模式BH、模式CH和模式DH)晶型。
G12A。IB-L1-1.1真多晶型物
本发明部分地涉及模式A晶体(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在一些实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.5±0.2、18.8±0.2、22.7±0.2和29.2±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.5±0.2、18.8±0.2、22.7±0.2和29.2±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.5±0.2、18.8±0.2、22.7±0.2和29.2±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和29.2±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和29.2±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和29.2±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A多晶型物的X-射线粉末衍射图基本如图34所示。图34中峰的2θ值(和其强度)如下:5.85(28)、9.88(51)、11.79(73)、12.38(56)、14.03(38)、14.45(100)、15.27(29)、18.52(39)、18.80(47)、22.24(40)、22.72(77)、23.76(39)、25.98(22)和29.21(64)。
本发明也部分地涉及制备模式A多晶型物的方法。根据下面实施例F所述制备模式A多晶型物。
本发明部分地涉及模式B晶体(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在一些实施方案中,模式B多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自11.5±0.2、13.3±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、17.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自11.5±0.2、13.3±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、17.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B多晶型物的X-射线粉末衍射图基本如图36所示。图36中峰的2θ值(和其强度)如下:11.52(71)、13.30(87)、15.37(100)、16.42(60)、17.13(69)、18.60(97)、19.37(56)、20.40(62)、21.55(55)、22.41(39)、23.99(33)、26.81(31)和28.98(50)。
本发明部分地涉及模式C晶体(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在一些实施方案中,模式C多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、16.2±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、22.6±0.2、24.3±0.2和27.6±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式C多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、16.2±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、22.6±0.2、24.3±0.2和27.6±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式C多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自7.7±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、16.2±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、22.6±0.2、24.3±0.2和27.6±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C多晶型物的X-射线粉末衍射图基本如图37所示。图37中峰的2θ值(和其强度)如下:7.69(27)、10.13(27)、10.64(49)、12.01(31)、13.39(33)、16.25(91)、19.44(46)、20.49(100)、21.40(35)、22.03(37)、22.60(30)、24.32(23)和27.55(27)。
本发明部分地涉及模式D晶体(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在一些实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、19.9±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2和26.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、19.9±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2和26.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、19.9±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2和26.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2和26.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2和26.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图包括选自5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2和26.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式D多晶型物的X-射线粉末衍射图基本如图38所示。图38中峰的2θ值(和其强度)如下:5.81(24)、10.70(91)、11.23(60)、15.17(28)、16.10(48)、16.89(100)、17.10(42)、19.88(81)、20.12(100)、22.12(59)、24.72(37)和25.91(24)。
本发明也部分地涉及通过使用DSC将模式A多晶型物分别加热到约160、约225和约268℃来制备模式B、C和D多晶型物的方法。
G12B.IB-L1-1.1水合物
本发明也部分地涉及化合物IB-L1-1.1的水合物,即下述的水合物A、B、C、D和E。
本发明部分地涉及模式A(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺水合物。
在一些实施方案中,模式A水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.1±0.2、7.9±0.2、9.5±0.2、10.3±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2、26.8±0.2和28.4±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.1±0.2、7.9±0.2、9.5±0.2、10.3±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2、26.8±0.2和28.4±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A水合物的X-射线粉末衍射图包括选自5.1±0.2、7.9±0.2、9.5±0.2、10.3±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2、26.8±0.2和28.4±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A水合物的X-射线粉末衍射图基本如图39所示。图39中峰的2θ值(和其强度)如下:5.13(13)、7.87(80)、9.45(100)、10.29(60)、13.7(28)、16.54(30)、17.07(17)、17.51(40)、18.80(99)、19.18(74)、20.69(21)、21.25(21)、21.63(23)、25.85(32)、26.81(20)和28.35(27)。
本发明也部分地涉及通过将模式A多晶型物(上述)悬浮在乙酸乙酯中来制备模式A水合物的方法。回收的模式A水合物含有~1个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子。
本发明也部分地涉及模式B(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺水合物。
在一些实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2和29.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B水合物的X-射线粉末衍射图基本如图41所示。图41中峰的2θ值(和其强度)如下:6.31(7)、7.72(14)、10.45(24)、12.67(26)、13.30(88)、13.50(44)、14.89(70)、15.40(100)、16.43(43)、18.46(47)、18.63(86)、18.91(26)、19.42(33)、22.52(47)、23.52(44)、24.02(20)、26.82(40)和28.97(49)。
本发明也部分地涉及通过将模式A多晶型物(上述)悬浮在乙腈/水(9/1v/v)中来制备模式B水合物的方法。回收的模式B水合物含有~0.7个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子。
本发明也部分地涉及模式C(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺水合物。
在一些实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图包括选自10.5±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2和29.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图包括选自10.5±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2和29.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图包括选自10.5±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2和29.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图包括选自10.5±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2和29.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图包括选自10.5±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2和29.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图包括选自10.5±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2和29.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C水合物的X-射线粉末衍射图基本如图43所示。图43中峰的2θ值(和其强度)如下:10.47(21)、13.31(56)、13.49(31)、14.91(28)、15.40(86)、16.43(48)、18.61(100)、18.96(20)、19.44(19)、22.55(26)、23.54(39)、26.84(29)和28.99(54)。
本发明也部分地涉及通过将模式A多晶型物(上述)悬浮在水中来制备模式C水合物的方法。回收的模式C水合物含有~1个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子。
本发明也部分地涉及模式D(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺水合物。模式D水合物盐的晶胞参数被确定为如下:a为
b为
和c为
(更精确地,a为
b为
和c为
);晶胞角为:β-93.3°(更精确地,β为93.256(2)°);和晶胞体积为
(更精确地,
)。盐在C2/c空间群中结晶化。
在一些实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2和31.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2和31.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2和31.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2和31.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2和31.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2和31.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式D水合物的X-射线粉末衍射图基本如图45所示。图45中峰的2θ值(和其强度)如下:6.55(10)、9.96(12)、10.51(37)、11.09(31)、11.62(100)、12.24(44)、12.54(40)、14.22(15)、16.62(68)、17.07(22)、17.77(21)、18.52(82)、18.84(47)、19.30(63)、21.45(34)、22.67(30)、22.80(34)、23.08(20)、23.57(58)、24.63(73)、24.88(26)、25.24(21)、27.23(36)、29.06(41)和31.04(21)。
本发明也部分地涉及制备模式D水合物的方法。通过将模式A多晶型物(上述)悬浮在乙醇中进行制备。可选择地,通过将化合物IB-L1-1.1(103.03mg)悬浮在400μl THF中,同时加热到约55℃进行制备。加入NaOH水溶液(1M,264μl,1.2摩尔当量)。固体完全溶解生成透明溶液。将乙醇(1.6ml)加到溶液中。溶液自然冷却到环境温度。在缓慢蒸发过程中形成晶体。尽管似乎晶格可能收容多达0.5个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子,但回收的模式D水合物含有~0.2个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子。
本发明也部分地涉及模式E(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺水合物。
模式E水合物晶体二钠盐的晶胞参数被确定为如下:a为
b为
和c为
(更精确地,a为
b为
和c为
);晶胞角为:α-84.9°,β-80.8°,和γ-81.8°(更精确地,α为84.863(4)°,β为80.760(4)°,和γ为81.751(4)°);和晶胞体积为
(更精确地,
)。盐在P-1空间群中结晶化。
在一些实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2和28.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2和28.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2和28.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2和28.0±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2和28.0±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2和28.0±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式E水合物的X-射线粉末衍射图基本如图46所示。图46中峰的2θ值(和其强度)如下:6.19(6)、7.81(18)、10.17(13)、10.40(14)、10.68(39)、12.06(20)、16.29(78)、19.72(32)、20.88(100)、21.77(27)、24.52(25)和28.01(27)。
本发明也部分地涉及制备模式E水合物的方法。通过将化合物IB-L 1-1.1(56.76mg)悬浮在200μl THF中,同时加热进行制备。加入NaOH水溶液(1M,146μL,1.2摩尔当量),生成透明溶液。将乙醇(800μl)加到溶液中。溶液自然冷却到环境温度。在缓慢蒸发过程中形成晶体。尽管似乎晶格可能收容多达1个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子,回收的模式D水合物含有~0.25个水分子/个化合物IB-L1-1.1分子。
H.组合物
本发明也部分地涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐(包括上面部分G中所述的晶体化合物和盐)的组合物。在一些实施方案中,所述组合物含有上面部分G中所述的一种或多种基本上相纯的晶型(化合物/盐/溶剂化物/水合物)。所述组合物可以是药物组合物。
在一些实施方案中,组合物还含有一种或多种额外治疗剂。所述治疗剂可以但不必须是额外的HCV抑制剂。
优选的组合物取决于给予方法,通常含有一种或多种常规的药物可接受的载体、佐剂和/或运载体(统称为“赋型剂”)。药物配方一般在例如Hoover,J.,Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,1975)和Ansel′s Pharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems(Lippincott Williams&Wilkins,2005)中有讨论。
口服给予的固体剂型包括例如胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中,化合物或盐通常与一种或多种赋型剂组合。如果通过口服给予,则化合物或盐可以与例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、洋槐树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,然后压片或封装,以方便给予。这种胶囊或片剂可以含有控制释放的配方,例如,可以以化合物或盐在羟基丙基甲基纤维素中的分散体提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以含有缓冲剂,如柠檬酸钠、碳酸或碳酸氢镁或钙。另外,片剂和丸剂还可以具有肠溶包衣。
口服给予的液剂剂型包括例如药物可接受的乳液(包括水包油型和油包水乳液)、溶液(包括水和非水溶液)、悬浮液(包括水和非水悬浮液)、糖浆和含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如,水)的西也剂。这种组合物还可以含有例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如,增甜剂)和/或芳香剂。
胃肠外给予包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射和输液。可注射的制剂(例如,无菌可注射的水或油悬浮液)可以使用适合的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂根据已知技术配制。可接受的运载体和溶剂包括例如水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、刺激性少的非挥发性油(例如,合成的单-或二甘油酯)、脂肪酸(例如,油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如,离子和非离子型洗涤剂)和/或聚乙二醇。
胃肠外给予给予制剂可以例如用具有口服给予制剂中使用的一种或多种赋型剂的无菌粉末或颗粒制备。本发明的化合物或盐可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。如有必要,可以用适合的酸、碱或缓冲剂调节pH值。
直肠给予的栓剂可以例如通过将本发明的化合物或盐与在普通温度下是固体但在直肠温度下是液体并因此在直肠中融化而释放药物的适合无刺激赋型剂混合来制备。适合的赋型剂包括例如可可脂、合成的甘油单、二或三酸脂、脂肪酸和/或聚乙二醇。
局部给予包括透皮给予的使用,如贴剂或离子电渗装置。
还可以使用药物领域中已知的其他赋型剂和给予模式。
本申请人已经发现,其中R6和苯基尿嘧啶相对于双键呈反式位置的一些I-L1化合物,当在溶液中时,经光照后倾向于转变成相应的顺式异构体;因此,在减少光照的条件下保存这种溶液(例如,在琥珀瓶中或在黑暗的地方)可能是理想的。
化合物或盐的优选的总日剂量(单或分次给予)通常约0.001~约100mg/kg,更优选约0.001~约30mg/kg,再更优选约0.01~约10mg/kg(即,mg化合物或盐/kg体重)。剂量单位组合物可以含有这种量或其次倍量以构成日剂量。在许多情况下,化合物或盐的给予会反复多次。如果需要,多剂量/天通常可以用来增加日总剂量。
影响优选的剂量方案的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病情;病理病情的严重程度;给予路线;药理考虑,如使用的特定化合物或盐的活性、功效、药代动力学和毒理学;是否利用药物输送系统;和化合物或盐是否作为药物组合的一部分进行给予。因此,实际使用的剂量方案可以有很大的不同,因此,可以从上述优选的剂量方案中选择。
I.试剂盒
本发明也部分地涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐的试剂盒。所述试剂盒可以任选地含有一种或多种额外治疗剂和/或例如使用所述试剂盒的指示。
J.使用方法
本发明也部分地涉及抑制RNA病毒复制的方法。所述方法包括将所述病毒暴露于一种或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中,体外抑制RNA病毒的复制。在其他实施方案中,体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是单链的正义RNA病毒。在一些这样的实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是源于Flaviviridae家族的病毒。在一些这样的实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是HCV。
本发明也部分地涉及抑制HCV RNA聚合酶的方法。所述方法包括将所述聚合酶暴露于一种或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中,体外抑制HCV RNA聚合酶活性。在其他实施方案中,体内抑制HCV RNA聚合酶活性。
术语“抑制”指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如,如果与病毒暴露于化合物/盐之前的RNA病毒复制水平相比,本发明的化合物/盐降低RNA病毒复制水平至少约10%,那么所述化合物/盐抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中,化合物/盐可以抑制RNA病毒复制至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。
本发明也部分地涉及治疗可以通过抑制HCV RNA聚合酶而治疗的疾病的方法。因此,本发明也部分地涉及在需要这种治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括给予所述动物一种或多种本发明的化合物和/或盐,以及任选地一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中,将治疗有效量的化合物和/或盐给予至动物。“治疗”是指正在接受治疗的疾病被缓解、抑制、消除、预防、减少风险和/或延迟发病。本申请人具体使用术语“治疗”包括将本发明的化合物和/或盐给予至作为器官移植候选者的HCV-阴性患者。所述治疗方法特别适合于人类,但也可用于其他动物,特别是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是指实现治疗靶向病症目标的量。
在一些实施方案中,所述方法包括组合治疗,其中本发明的化合物和/或盐与第二种(或者甚至第三种、第四种等)化合物,例如用于治疗丙型肝炎的另一种治疗剂(例如,干扰素或干扰素/利巴韦林组合,或HCV抑制剂,例如,HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂)共同给予。本发明的化合物和/或盐还可与用于治疗丙型肝炎的治疗剂之外的治疗剂(例如,抗-HIV剂)共同给予。在这些共同给予实施方案中,本发明的化合物和/或盐和第二种等治疗剂可以以基本上同时的方式给予(例如,在约5分钟内)、以相继方式给予或二者兼有。预期这种组合治疗可以包括在给予另一种治疗之间给予一种治疗剂多次。每种药剂给予之间的时间可以为几秒钟(或更少)至几个小时或几天,并且取决于例如每种组合物和活性成分的性能(例如,效价、溶解性、生物利用度、半衰期和动力学),以及患者的病情。本发明的化合物和/或盐和第二种等治疗剂还可以在一个制剂中给予。
本发明也部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选的一种或多种额外治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中,所述药物与一种或多种额外治疗剂共同给予。
在一些实施方案中,所述药物用于抑制RNA病毒的复制。
在一些实施方案中,所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明也部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选地一种或多种额外治疗剂用作药物的用途。在一些实施方案中,所述药物用于抑制RNA病毒的复制。在其他实施方案中,所述药物用于治疗丙型肝炎。
K.中间体化合物
本发明也部分地涉及结构上相应于式II并可用于制备式I的化合物(和其盐)(尽管一些中间体象式I的化合物那样还可以用作HCV抑制剂,且本领域技术人员通过利用例如下述方法可以确定式II的化合物的能力)的中间体:
在式II中:
R
1、R
2、R
3、R
4和R
5如上面对式I的化合物的描述;和X
2是卤素。
R
1、R
2、R
3、R
4和R
5的上述各实施方案(及其组合)适用于式II的化合物。关于X
2,在一些实施方案中,X
2选自氯、溴和碘。在其他实施方案中,X
2选自氯和溴。在其他实施方案中,X
2选自氯和碘。在其他实施方案中,X
2选自碘和溴。在其他实施方案中,X
2是氟。在其他实施方案中,X
2是氯。在其他实施方案中,X
2是溴。在其他实施方案中,X
2是碘。
R1、R2、R3、R4、R5和X2的上述各实施方案可以组合而形成式II的化合物的各实施方案,并且这样形成的式II的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式II的化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
在一些实施方案中,式II的化合物结构上相应于式IIA:
在其他实施方案中,式II的化合物结构上相应于式IIB:
在式II的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢、甲基和氮保护基;
R2选自氢和卤素;
R3选自氢和卤素;
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;和
X2选自氯、溴和碘。
在式II的化合物的一些实施方案中:
R1是氢;
R2选自氢和卤素;
R3是氢;
R4是叔丁基;
R5选自氢、羟基和甲氧基;和
X2选自溴和碘。
在式II的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和甲基;
R3选自氢和甲基;
R4是叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;和
X2选自氯、溴和碘。
在式II的化合物的一些实施方案中:
R1是氢;
R2是氢;
R3是氢;
R4是叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;和
X2选自氯、溴和碘。
在一些实施方案中,式II的化合物选自
以下讨论内容提供了用于制备中间体式II的化合物(和其盐)的指示。
L.起始化合物
本发明也部分地涉及结构上相应于式III并可用于制备式II和I的化合物(和其盐)的起始化合物:
在式III中,
R
1、R
2和R
3如上面对式I和II的化合物的描述。
R
1、R
2和R
3的上述各实施方案(及其组合)适用于式III的化合物。
R
1、R
2和R
3的上述各实施方案可以组合而形成式III的化合物的各实施方案,并且这样形成的式III的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式III化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
在式III的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢、甲基和氮保护基;
R2选自氢和卤素;和
R3选自氢和卤素。
在式III的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢;
R2选自氢和卤素;和
R3选自氢。
在式III的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和甲基;和
R3选自氢和甲基。
在一些实施方案中,式III的化合物是尿嘧啶。
本发明也部分地涉及结构上相应于式IV并可用于制备式II和I的化合物(和其盐)的起始化合物:
在式IV中:
R4、R5和X2如上面对式I和II的化合物的描述;和
X1是卤素。
R4、R5和X2的上述各实施方案(及其组合)适用于式IV的化合物。关于X1,在一些实施方案中,X1选自氯、溴和碘。在其他实施方案中,X1选自氯和溴。在其他实施方案中,X1选自氯和碘。在其他实施方案中,X1选自碘和溴。在其他实施方案中,X1是氟。在其他实施方案中,X1是氯。在其他实施方案中,X1是溴。在其他实施方案中,X1是碘。关于X1和X2,在一些实施方案中,X1和X2相同。
R4、R5、X1和X2的上述各实施方案可以组合而形成式IV的化合物的各实施方案,并且这样形成的式IV的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式IV的化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基和烷氧基;
X1选自氯、溴和碘;和
X2选自氯、溴和碘。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4选自叔丁基;
R5选自氢、羟基和甲氧基;
X1选自溴和碘;和
X2选自溴和碘。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4选自叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;
X1选自氯、溴和碘;和
X2选自氯、溴和碘。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4是叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;
X1选自氯、溴和碘;和
X2选自氯、溴和碘。
在一些实施方案中,式IV的化合物选自
以下讨论内容提供用于制备式IV的起始化合物(和其盐)的指示。
L.制备方法
本发明也部分地涉及制备式II化合物的方法。所述方法包括在(i)铜(I)盐催化剂和(ii)含氮杂芳基配体的存在下,使式III的化合物与式IV的化合物反应:
在上述方案中,R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如上文所述。
本申请人已经发现,所述方法一般使得尿嘧啶衍生物化合物III的N1氢被取代,从而得到中间体化合物II。当中间体化合物II中的X2是氯、溴或碘时,化合物II适于后续反应(例如,与适宜的硼酸或硼酸酯发生Suzuki偶联)以提供式I的化合物。换句话说,当中间体化合物II中的X2是氯、溴或碘时,上述方法也适于制备式I的化合物。
在一些实施方案中,化合物III是尿嘧啶,化合物IV结构上相应于选自化合物IV-I、IV-Br和IV-Cl的化合物,化合物IV-I和IV-Br通常产生比化合物IV-Cl更好的产率。
适合的Cu(I)催化剂包括例如CuI、CuBr、CuCl、Cu2O和CH3C(O)OCu。在一些实施方案中,催化剂选自CuI和CuBr。在一些这样的实施方案中,催化剂是CuI。在另一些这样的实施方案中,催化剂是CuBr。
在一些实施方案中,所述方法在碱的存在下进行。在一些这样的实施方案中,碱是无机碱。适合的无机碱包括例如钾、钠和铯盐(例如,K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、Na2CO3)。在一些实施方案中,碱选自钾盐和铯盐。在一些这样的实施方案中,盐选自K3PO4和Cs2CO3。在一些实施方案中,碱包括钾盐。在一些这样的实施方案中,钾盐是K2CO3。在另一些这样的实施方案中,钾盐是K3PO4。在一些实施方案中,碱包括铯盐。在一些这样的实施方案中,铯盐是Cs2CO3。
通常,所述方法在溶剂的存在下进行。适合的溶剂包括例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和乙腈(MeCN)。在一些实施方案中,溶剂是DMSO。
通常,所述方法在约40~约130℃的温度下进行。
在一些实施方案中,含氮杂芳基配体包括8-羟基喹啉。在其他实施方案中,所述配体包括2-(2-吡啶基)-苯并咪唑。在其他实施方案中,所述配体包括结构上相应于式V的吡啶酰胺化合物:
在式V中,R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、C1-4-全氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-卤代烷基、氯或氰基。在一些实施方案中,R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯和氰基。在一些实施方案中,式V的配体包括N-(4-氰基苯基)吡啶酰胺。在其他实施方案中,式V的配体包括N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺。
在一些实施方案中,所述方法包括(a)制备式IV的化合物;和(b)在(i)铜(I)盐催化剂和(ii)含氮杂芳基配体的存在下,任选地在无机碱的存在下,使式III的化合物与式IV的化合物反应。
通过例如使2-叔丁基苯酚转换成2-叔丁基-4,6-二碘苯酚(例如,通过使其与NaI和NaOCl反应),然后使2-叔丁基-4,6-二碘苯酚转换成1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯(例如,通过在碱(例如,NaOH)的存在下用CH3I处理),可以制备式IV-I的化合物。
通过例如使2-叔丁基苯酚转换成2,4-二溴-6-叔丁基苯酚(例如,通过使其与1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮反应),然后使2,4-二溴-6-叔丁基苯酚转换成1,5-二溴-3-叔丁基-2-甲氧基苯(例如,通过在KOtBu的存在下用CH3I处理),可以制备式IV-Br的化合物。
关于制备式I和II化合物(和其盐)的其他信息在以下的一般讨论和/或具体合成例中提供。在以下讨论中,除非另有说明、R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、RJ、RJ、RK、X1和X2具有如上所述的含义。
方案1
化合物(1-1),其中R7是例如氢或-CO2Me和R8是例如氢或叔丁基,可以在约0~约35℃的温度下用在溶剂例如乙酸或水中的硝酸处理约1~约5h,以提供化合物(1-2)。然后,可以使用本领域技术人员已知的条件还原化合物(1-2),以提供相应的苯胺(1-3)。还原的典型条件包括在催化剂例如炭载钯或铂的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇或己烷中,在或接近环境温度下,使用约1~约5大气压的氢约1~约12h。取决于存在的官能团,可选的还原过程可能是更适宜的,例如,在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在含有例如甲醇、水和/或四氢呋喃的溶剂混合物中回流温度下使用铁粉约1~约12h。另一组还原条件包括在例如水和四氢呋喃的溶剂混合物中使用硼氢化钠。另一组还原条件包括在盐酸的存在下,在例如水和甲醇或其混合物的溶剂中使用氯化亚锡(II)。
化合物(1-2)在还原之前可以被修饰。例如,在或接近环境温度下,在甲醇和水混合物中,用碘单氯化物处理其中R7是氢的化合物(1-2)约8~约24h,提供化合物(1-4),其中X1是碘。可选择地,在或接近环境温度下,可以用在溶剂例如乙酸中的三溴化吡啶鎓处理化合物(1-2)约2~约16h,以提供化合物(1-4),其中X1是溴。可以在化合物(1-4)的苯酚部分引入修饰。例如,可以在碱例如丙酮中的碳酸钾、二甲基甲酰胺中的氢化钠或四氢呋喃中的叔丁醇钾的存在下,在约0~约35℃的温度下,用烷基卤化物(例如,碘甲烷)、硫酸烷基酯(例如,硫酸甲酯)、烯基卤化物(例如,烯丙基溴)、炔基卤化物(例如,炔丙基溴)使苯酚烷基化约1~约24h,以提供化合物(1-5),其中R9例如是烷基、烯基或炔基。可选择地,通过在密封管中,在或接近室温下,使用在溶剂例如甲醇或叔丁基甲基醚或其混合物中的试剂如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷约8~约24h,可以实现烷基化。然后,可以使用上述铁粉或氯化亚锡(II)条件将化合物(1-5)还原成化合物(1-6)。可选的还原过程是利用在溶剂如甲醇中的催化剂如5%的硫化碳载铂在大约1大气压下氢化。通过在约50~约65℃的温度下,用在溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中的二碳酸二叔丁酯处理约1~约8h,可以实现例如用氨基甲酸叔丁酯保护生成的苯胺化合物(1-6),以提供化合物(1-7)。
修饰也可以在化合物(1-2)的苯酚部分发生。本领域技术人员可以使用例如上述条件烷基化苯酚化合物(1-2),以得到化合物(1-8)。使用例如上述适宜的还原条件中的一个或多个将化合物(1-8)转化成化合物(1-9)。
化合物(1-2)中的苯酚基团的另一种修饰是磺酰化,以提供化合物(1-8),其中R9是烷基磺酰基、碳环基磺酰基或卤代烷基磺酰基。这种化合物可以通过在碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,使化合物(1-2)暴露于磺酰氯例如甲烷磺酰氯、环己烷磺酰氯、苯磺酰氯或3-氯丙烷磺酰氯约1~约24h来制备。然后,本领域技术人员可以使用适宜的还原条件将化合物(1-8)转化成化合物(1-9)。
方案2
可以通过使用Curtius重排来制备苯胺(2-4)。为此,可以用催化量的二甲基甲酰胺在回流的亚硫酰氯中处理其中R4不是氨基的化合物(2-1)约1~约4h,以得到酰氯(2-2)。在溶剂例如氯仿或甲苯中在回流温度下用亚硫酰氯处理也提供化合物(2-2)。化合物(2-2)可以在溶剂例如丙酮中与叠氮化钠的水溶液反应约1~约8h,以提供酰基叠氮(2-3)。然后,化合物(2-3)可以在回流的溶剂如二噁烷或甲苯中发生Curtius重排。用水性酸如稀盐酸在溶剂如二甲氧基乙烷中使中间体异氰酸酯水解,以提供化合物(2-4)。
方案3
化合物(3-1),其中R10例如是氢、溴、碘或-CO2Me,可以在或接近环境温度下,在溶剂例如甲苯中,用丙烯酸处理,并加热回流约15~约48h,以提供化合物(3-2)。当使用丙烯酸时,生成化合物(3-3)。可以在溶剂例如乙酸中,在约100~约120℃下,用脲处理化合物(3-2)或(3-3)约2~约48h,以提供化合物(3-4)。
方案4
在约-40~约-15℃的温度下,在惰性气氛中,可以用溶解在溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的化合物(3-1)通过加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯溶液(根据Santana,L.等人,J.HeterocyclicChem.1999,36,293-295.制备),然后升到环境温度保持约30min到约4h,来制备化合物(4-2)。在水和乙醇的混合物中,在约90~约110℃的温度下,用酸例如硫酸处理化合物(4-2)约1~约8h,以提供化合物(4-3)。可选择地,化合物(4-2)可以在Ueno,Y.等人,J.Org.Chem.70:7925-7935(2005)所述的碱性条件下环化成尿嘧啶(4-3)。
方案5
可以在溶剂例如甲醇、乙醇或四氢呋喃或其混合物中,用碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾使化合物(5-1)水解。得到的反应混合物可以在环境温度下搅拌约6~约48h。用稀水性酸进行酸化提供化合物(5-2),其中酯被水解,并且四氢嘧啶环打开。
通过用强酸例如浓盐酸在约90~约120℃的温度下处理约1~约3h,可以将化合物(5-2)环化成化合物(5-3)。可以在回流的亚硫酰氯中,在有或没有催化量的二甲基甲酰胺下,处理化合物(5-3)约1~约4h,以提供酰氯(5-4)。在溶剂例如氯仿或甲苯中,在回流温度下用亚硫酰氯处理也提供化合物(5-4)。
可以在溶剂例如二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二氯甲烷中,任选地在碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下,在或接近环境到约100℃的温度下,用胺或相应的盐(5-5)处理化合物(5-4)约1~约24h,以提供化合物(5-6)。
可选择地,在有或无碱例如N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺存在下,在溶剂例如四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和氯仿中,化合物(5-3)通过与等摩尔量的胺(5-5)和偶联试剂例如双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)以及偶联助剂例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)反应可以直接转化成化合物(5-6)。典型的反应可以在约0~约65℃下进行或可以在微波反应器中进行以促进偶联。
方案6
化合物(6-1)可以使用上述方案5中的转换转化成化合物(6-5)。
方案7
化合物(7-1)可以在两步过程中转化成酰基叠氮(7-2)。首先,化合物(7-1)可以在有或没有催化量的二甲基甲酰胺的情况下在回流的亚硫酰氯中处理约1~约4h,以提供相应酰氯。在溶剂例如氯仿或甲苯中在回流温度下用亚硫酰氯处理也提供所需的酰氯。酰氯可以在溶剂例如丙酮中与叠氮化钠的水溶液反应约1~约8h,以提供酰基叠氮(7-2)。然后,化合物(7-2)可以在回流的溶剂例如二噁烷或甲苯中发生Curtius重排。在溶剂例如二甲氧基乙烷中,用水性酸例如稀盐酸使中间体异氰酸酯水解,以提供化合物(7-3)。使用酰氯(7-4)或羧酸(7-5)和方案5和6中所述的酰胺键形成条件,化合物(7-3)可以转化成化合物(7-6)。
方案8
通过最初在约0℃下加入BBr3,然后在溶剂例如二氯甲烷中回流约10~约24h去除甲基,可以使化合物(8-1)活化而进行硝化,以提供化合物(8-2)。可以在或接近环境温度下用乙酸中的硝酸处理苯酚(8-2)约1~约10h,以提供化合物(8-3)。然后,通过在溶剂例如甲醇或甲醇和四氢呋喃的混合物中,在或接近环境温度下,用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的四氢呋喃溶液处理约8~约24h,使化合物(8-3)转化成相应的甲基醚(8-4)。化合物(8-4)可以使用方案1中所述的并适于存在的官能团的还原条件还原成化合物(8-5)。使用方案5和6中所述的酰胺键形成条件,通过与酰氯(7-4)或羧酸(7-5)偶联,化合物(8-5)可以转化成化合物(8-8)。
方案9
可以在回流的亚硫酰氯中处理化合物(9-1)约1~约4h,以得到酰氯(9-2)。在溶剂例如氯仿或甲苯中,在回流温度下用亚硫酰氯处理也提供化合物(9-2)。通过在溶剂例如四氢呋喃中,在约-78℃下,用三叔丁氧基氢化铝锂还原约1~约8h,使化合物(9-2)转化成相应的醛(9-3)。通过在溶剂如四氢呋喃或甲苯中,在三苯基膦的存在下,在约-40~约0℃的温度下,用氯化铟和三丁基氢化锡处理,也可实现还原。在碱如叔丁醇钾的存在下,在溶剂如二氯甲烷中,在或接近室温下,用化合物(9-4)处理化合物(9-3)约1~约8h,以提供化合物(9-5)。
方案10
化合物(10-1),其中X1是卤素(例如,溴、碘),可以与乙烯基硼酸(10-2)发生Suzuki反应,以提供化合物(10-3)。反应通常要求使用碱和催化剂。碱的例子包括例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯和氟化铯。催化剂的例子包括例如三(二苄叉丙酮)二钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、二氯[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物。反应可以在溶剂例如水、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、四氢呋喃等或其混合物中进行。反应可以在环境温度或高温下进行。
方案11
通过在溶剂例如四氢呋喃中,在醋酸钯的存在下,在或接近室温下,用重氮甲烷处理约30min至约4h,化合物(11-1)可以转化成化合物(11-2)。
方案12
在碱如碳酸钾的存在下,在溶剂例如甲醇中,在或接近室温下,用1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(根据Ohira,S.,Syn.Comm.19:561-564(1989)制备)处理化合物(9-3)约8~约24h,以提供炔烃(12-2)。然后,在碘化亚铜(I)、钯催化剂、碱和任选地额外的三苯基膦的存在下,在惰性气氛中,用R6-X2处理化合物(12-2),其中X2是碘、溴或-O-三氟甲磺酸酯,以提供化合物(12-3)。适合的钯催化剂包括例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯。可以使用的碱包括例如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、任选地在四丁基溴化铵的存在下的碳酸钾、和碳酸氢钠。可以使用的溶剂包括例如乙腈、二甲基甲酰胺、水、二噁烷和四氢呋喃或其混合物。反应可以在室温至溶剂的回流温度下进行约1~约48h。在微波反应器中于约50~约120℃下加热约5~约15min也可提供化合物(12-3)。
方案13
在催化剂例如醋酸钯/三苯基膦或碘化亚铜/双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱例如三乙胺的存在下,在溶剂例如甲苯或乙腈中,化合物(13-1),其中X1是溴或碘,可以在惰性气氛中与(三甲基甲硅烷基)乙炔反应,以提供化合物(13-2)。反应可以任选地在密封管中加热到约70℃~约100℃,保持约30min至约48h。通过在溶剂例如甲醇中,在环境温度下,用碱例如碳酸钾或氢氧化钠处理,使化合物(13-2)转化成化合物(13-3)。在碘化亚铜(I)、钯催化剂、碱和任选地额外的三苯基膦的存在下,在惰性气氛中,化合物(13-3)与化合物(13-4)反应,其中X2是溴或碘,以提供化合物(13-5)。适合的钯催化剂包括例如三(二苄叉丙酮)二钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯。可以使用的碱包括例如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、任选地在四丁基溴化铵的存在下的碳酸钾、和碳酸氢钠。可以使用的溶剂包括例如乙腈、二甲基甲酰胺、水、二噁烷和四氢-呋喃或其混合物。反应可以在约40℃至溶剂的回流温度下进行约15min至约48h。在约50℃~约120℃下微波加热约5~约15min是可选的加热过程,以提供化合物(13-5)。
方案14
化合物(11-1)被还原,以提供化合物(14-2)。还原的典型条件包括在催化剂例如炭载钯或铂的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇或己烷中,在或接近环境温度下,使用约1~约5大气压的氢约1~约12h。
方案15
化合物(15-1)可以通过两步过程转化成化合物(15-2)。第一步包括在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在约60~约80℃的温度下,在含有例如甲醇、水和四氢呋喃的溶剂混合物中,用铁粉还原芳香族硝基部分约1~约12h。第二步包括在碱如吡啶的存在下,在溶剂如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,使第一步中制得的苯胺暴露于甲烷磺酰氯。
方案16
苯胺(16-1)和芳香族硝基化合物(16-4),其中X2例如是溴、碘或三氟甲磺酸酯,可以转化成化合物(16-3)。通过在碱如吡啶的存在下,在溶剂如二氯甲烷中,用甲烷磺酰氯处理,化合物(16-1)可以转化成化合物(16-2)。然后,通过在惰性气氛中,在催化剂例如醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)以及碘化亚铜(I)和碱例如三乙胺的存在下,在溶剂如甲苯或乙腈中,在大约80℃下,用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理,使化合物(16-2)转化成化合物(16-3),并且当X2是溴,催化剂是三苯基膦。
在催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)/碘化亚铜(I)和碱例如三乙胺的存在下,在溶剂例如乙腈中,在大约80℃下,在惰性气氛中,式(16-4)的化合物可以与(三甲基甲硅烷基)乙炔反应,以得到化合物(16-5)。化合物(16-5)可以在两步过程中转化成化合物(16-3)。第一步包括在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在约60~约80℃的温度下,在含有例如甲醇、水和四氢呋喃的溶剂混合物中,用铁粉还原芳香族硝基部分约1~约12h。第二步包括在碱如吡啶的存在下,在溶剂如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,使第一步中制得的苯胺暴露于甲烷磺酰氯。
根据上述方案13中制备化合物(13-3)所述去除化合物(16-3)的三甲基甲硅烷基。
方案17
通过在碱例如吡啶的存在下在溶剂例如二氯甲烷中用甲烷磺酰氯处理,化合物(17-1)可以被甲磺酰化,以提供化合物(17-2)。在溶剂例如四氢呋喃中,在大约约0~约10℃下,化合物(17-3)可以暴露于硼烷二甲基硫化物络合物,以提供化合物(17-4)。化合物(17-2)和(17-4)可以与回流的四氢呋喃中的乙醛化合。然后,在室温下用水处理得到化合物(17-5)。
方案18
羧酸(18-1)可以在加热下用硼四氢呋喃络合物还原,以提供醇(18-2)。在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用N-溴琥珀酰亚胺和三苯基膦处理几小时,使化合物(18-2)转化成相应的溴化物(18-3)。用亚磷酸三乙酯在约120℃下处理化合物(18-3)达约1~约3h提供化合物(18-4)。化合物(18-4)可以用于例如制备方案9所述的化合物(9-5)。
方案19
在碱例如甲醇钠的存在下,在溶剂例如甲醇中,在室温下,苯甲醛(19-1)可以与二乙基膦酸酯反应,以提供化合物(19-2)。可以在二氯甲烷中,在室温下,用N-氯琥珀酰亚胺和三苯基膦处理化合物(19-2),以得到化合物(19-3)。化合物(19-2)也可以与(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)反应,以提供化合物(19-4)。
也可以在甲醇中,在约50℃下,用p-甲苯磺酸和原甲酸三甲酯处理化合物(19-1),以提供缩醛(19-5)。通过在约-20℃至约环境温度下,暴露于亚磷酸三乙酯和三氟化硼乙醚化物,化合物(19-5)可以转化成化合物(19-6)。
化合物(19-3)、(19-4)和(19-6)可以用于例如制备方案9所述的化合物(9-5)。
方案20
用亲电子卤化物源例如碘单氯化物处理其中R4不是氨基的苯酚(20-1),以提供二卤化的化合物(20-2),其中X1和X2独立地是溴或碘。通过烷基化剂例如硫酸甲酯在回流的丙酮中与碱例如碳酸钾的反应,化合物(20-2)转化成化合物(20-3)。可选择地,在碱例如叔丁醇钾的存在下,在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中,碘甲烷也提供化合物(20-3)。在另一种选择中,可以在溶剂例如叔丁基甲基醚中,用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷使化合物(20-2)甲基化。在二甲亚砜中,在约40℃~约100℃下,化合物(20-3)可以与尿嘧啶配体(20-4)、碘化亚铜(I)和磷酸钾反应以提供化合物(20-5)。
例如,当化合物(20-3)中R4是叔丁基、X1是碘和X2是碘或溴时,化合物(20-3)可以在CuI和K2PO4的存在下在DMSO中与尿嘧啶和化合物(20-4)一起于约60℃下搅拌约15~约24h,以提供化合物(20-5)。制备(20-5)用的配体(20-4)的其他选择是8-羟基喹啉和2-(2-吡啶基)-苯并咪唑。
方案21
化合物(21-1)可以在约10~约15℃的温度下用乙酸中的硝酸硝化,以得到化合物(21-2)。通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中,在环境温度下,用甲硅烷基氯化物例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和咪唑处理,化合物(21-2)的苯酚部分可以被保护成甲硅烷基醚,例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚,以提供化合物(21-3)。然后,可以使用本领域技术人员已知的条件还原化合物(21-3),以提供相应的苯胺(21-4)。
还原的典型条件包括在催化剂例如炭载钯或铂的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或己烷中,在或接近环境温度下,使用约1~约5大气压的氢约1~约12h。取决于存在的官能团,可选的还原过程可能是更适宜的,例如,在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在含有例如甲醇、水和四氢呋喃的溶剂混合物中在回流温度下使用铁粉约1~约12h。
然后,在吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,苯胺(21-4)可以用甲烷磺酰氯磺酰化。在约0℃下混合原料和试剂,然后在反应过程中逐渐升到环境温度,以提供化合物(21-5)。在本领域技术人员熟知的条件下去除甲硅烷基醚保护基。例如,在室温下,在四氢呋喃中的四丁基氟化铵将化合物(21-5)转化成化合物(21-6)。在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,化合物(21-6)的苯酚基团可以用三氟甲烷磺酸酐磺酰化,以提供化合物(21-7)。化合物(21-7)可以在方案12中用于制备化合物(12-3)。
方案22
化合物(22-1)在两步过程中转化成化合物(22-2)。首先,可以用碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾,在溶剂例如甲醇、乙醇或四氢呋喃或其混合物中使化合物(22-1)水解。得到的反应混合物可以在环境温度下搅拌约6~约48h。其次,在有或没有催化量的二甲基甲酰胺存在下,中间体羧酸在回流的亚硫酰氯中处理约1~约4h,以提供酰氯(22-2)。在溶剂例如氯仿或甲苯中用回流温度的亚硫酰氯处理也提供化合物(22-2)。在催化量的二甲基甲酰胺存在下,用二氯甲烷中的草酰氯处理羧酸也提供化合物(22-2)。
可以在溶剂例如二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二氯甲烷中,任选地在碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下,在或接近环境到约100℃的温度下,用胺或相应的盐处理化合物(22-2)约1~约24h,以提供化合物(22-4),其中R11和R12独立地是氢或RF,或与它们连接的氮一起形成5-6元杂环基或稠合二环杂环基。
通过在溶剂例如四氢呋喃中,在约-60℃~约-78℃下,用三叔丁氧基氢化铝锂还原,使化合物(22-2)转化成相应的醛(22-3)。
方案23
通过在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中,用胺N(R11)(R12)处理约1~约24h,化合物(22-3)可以转化成化合物(23-2),其中R11和R12独立地是氢或RF,或与它们连接的氮一起形成5-6元杂环基或稠合二环杂环基。反应通常在酸性pH下进行最佳,通过加入乙酸或盐酸可以维持酸性pH。
通过在溶剂如四氢呋喃中,在室温下,用三叔丁氧基氢化铝锂还原,化合物(22-3)也可以转化成化合物(23-3)。
方案24
通过在二氯甲烷中,在室温下,用亚硫酰氯处理,化合物(23-3)可以转化成式(24-2)的化合物。可以在相应醇的加热溶液中,用烷醇钠R13ONa处理化合物(24-2),以提供化合物(24-3),其中R13是氢或RF。
方案25
在溶剂例如乙酸中,在或接近环境温度下,通过用例如三溴化吡啶鎓处理约1~约8h,使化合物(25-1)溴化,以得到化合物(25-2)。通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中,在初始是环境温度、然后升高到约50~约65℃的温度下,暴露于亚硝酸叔丁酯而去除化合物(25-2)的氨基,以得到化合物(25-3)。在环境温度下,加入额外份量的亚硝酸叔丁酯,然后加热,直到转化完成。通过例如用铁和氯化铵处理,化合物(25-3)可以还原成化合物(25-4)。
方案26
化合物(26-1),其中每个Z独立地是N或CH,可以转化成Suzuki反应中使用的硼酸酯。例如,通过在吡啶中,在大约环境温度下,用甲烷磺酰氯处理约1~约8h,式(26-1)的化合物可以转化成化合物(26-2),其中R14是氢或甲烷磺酰基(当使用过量的甲烷磺酰氯时)。
在催化剂例如三(二苄叉丙酮)二钯(0)、配体例如三叔丁基膦和碱如三乙胺的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或甲苯中,在环境到约130℃的温度下,通过用频哪醇-硼烷处理,化合物(26-2)可以转化成式(26-3)的化合物。
可选择地,在催化剂例如
Pd6、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在约60~约130℃的温度下,化合物(26-2)可以与双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(26-3)。
在饱和的水性碳酸氢钠的存在下,在丙酮和水的混合物中,通过用初始约0℃的氯甲酸苄丁酯处理,化合物(26-3)可以转化成受保护的化合物(26-4)。然后,可以升到环境温度,并在该温度下保持约12~约24h。然后,使用上述反应条件,化合物(26-4)可以转化成硼酸频哪醇酯(26-5)。
方案27
化合物(26-5),其中每个Z独立地是N或CH,可以在Suzuki反应条件下与化合物(1-7)偶联,以提供化合物(27-3)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。
化合物(27-3)可以在三步过程中转化成化合物(27-4)。第一步包括在溶剂例如二氯甲烷或二噁烷中的盐酸中,在室温下,用酸例如三氟乙酸处理约1~约24h,去除叔丁氧基羰基保护基。然后,可以按方案3引入二氢嘧啶二酮。
化合物(27-5)可以在两步过程中从化合物(27-4)得到。首先,在还原性条件下从萘基胺去除保护基。通常,在催化剂例如10%炭载钯的存在下,在溶剂例如乙酸乙酯中,在或接近环境温度下,氢化(~1大气压)约8~约24h。其次,在碱如三乙胺的存在下,在溶剂(例如,二氯甲烷)中,在室温下,通过用甲烷磺酰氯处理约20min至约4h,可以使萘基胺磺酰化。
方案28
化合物(28-1),其中每个Z独立地是N或CH,R15例如是氢、-NHSO2Me、-N(SO2Me)2或甲氧基,可以在Suzuki反应条件下与化合物(1-7)偶联,以提供化合物(28-2)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行约1~约24h。
化合物(28-2)可以在三步过程中转化成化合物(28-3)。第一步包括在溶剂例如二氯甲烷或二噁烷中的盐酸中,在室温下,用酸例如三氟乙酸处理约1~约24h,去除叔丁氧基羰基保护基。然后,可以按方案4引入尿嘧啶。
方案29
化合物(28-1),其中每个Z独立地是N或CH,R15例如是氢、-NHSO2Me、-N(SO2Me)2或甲氧基,可以在Suzuki反应条件下与式(29-2)的化合物偶联,其中X1例如是溴或碘,以提供式(28-3)的化合物。这种条件包括例如使用钯催化剂例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行约1~约24h。
方案30
在催化剂例如
Pd6、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在60-130℃的温度下,化合物(30-1),其中X
1是溴或碘,n是1或2,Z是CH或N,可以与双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(30-2)。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行1~24h。化合物(30-3)可以利用方案29中所述的条件与化合物(30-2)反应,以得到化合物(30-4)。
在溶剂例如四氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合物中,在环境温度到约100℃下,用甲烷磺酰基酰肼处理化合物(30-4)8~48h,提供化合物(30-5)。
方案31
可以在催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下,在加热到约50~约130℃的溶剂例如甲苯或二噁烷中,用六甲基二锡或六丁基二锡处理化合物(31-1),以提供化合物(31-2)。可以在催化剂例如三(二苄叉丙酮)钯(0)和配体如三(2-呋喃基)膦的存在下,在加热到约40~约130℃的溶剂例如甲苯、二噁烷或四氢呋喃中,用化合物(31-3)处理化合物(31-2),以得到化合物(31-4)。
方案32
化合物(32-1)可以在Suzuki反应条件下与化合物(32-2)反应,以得到化合物(32-3)。按方案30用甲烷磺酰基酰肼处理,提供化合物(32-4)。
方案33
化合物(33-1)可以在Suzuki反应条件下与化合物(33-2)反应,以得到化合物(33-3)。化合物(33-3)可以通过首先构造尿嘧啶环而转化成化合物(33-4)。然后,羧酸甲酯可以转化成相应的醛。可以用甲烷磺酰基酰肼处理化合物(33-4),以提供化合物(33-5)。
方案34
在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8~约36h,使二硝基苯胺(34-1)磺酰化,以得到化合物(34-2)。在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在例如甲醇、水和四氢呋喃的溶剂混合物中在回流温度下使用铁粉约1~约12h,化合物(34-2)可以转化成化合物(34-3)。
方案35
化合物(35-1)可以在暴露于空气的木炭的存在下,在从约90加热到约110℃的溶剂例如甲苯中,与化合物(35-2)反应约24~约72h,其中Z1是O、S或NH,R16是氢、-NHSO2Me或NO2,以得到化合物(35-3)。
方案36
在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、水和四氢呋喃或其混合物中,在约60~约90℃的温度下,使用铁粉约30min至约12h,化合物(36-1),其中Z2是O或S,可以被还原成化合物(36-2)。在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8~约36h,可以使化合物(39-2)磺酰化。
方案37
在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8~约36h,可以使化合物(37-1)磺酰化,以得到化合物(37-2)。在碱例如碳酸钾的存在下,在加热到约90~约110℃的溶剂例如二甲基甲酰胺中,化合物(37-2)可以与(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇反应约8~约24h,以得到化合物(37-3)。在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、水和四氢呋喃或其混合物中,在约60~约90℃的温度下,使用铁粉约30min至约12h,化合物(37-3)可以被还原成化合物(37-4)。在醋酸汞(II)、苯甲醚和三氟乙酸的存在下,在约0℃下持续约30~约90min,然后硫化氢鼓泡通过混合物,化合物(37-4)可以转化成化合物(37-5)。在p-甲苯磺酸和三苯基膦的存在下,在加热到回流的溶剂例如甲苯中,用化合物(37-6)处理化合物(37-5)约2~约16h,以提供化合物(37-7)。
方案38
在苯中加热的p-甲苯磺酸和吡啶的存在下,化合物(38-1),其中X
1是溴或碘和Z
2是O或S,可以与2,5-己烷二酮反应,以得到式(38-2)的化合物。在催化剂例如
Pd6、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在约60~约130℃的温度下,化合物(38-2)可以与反应双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(38-3)。化合物(38-3)可以在Suzuki反应条件下与化合物(38-4)反应,以得到化合物(38-5)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如二氢二氯双(二叔丁基phosphinito-KP)palladate(2-)、三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物;碱,例如醋酸钾、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。
可以在加热的乙醇中用羟基胺盐酸盐处理化合物(38-5),以去除吡咯-保护基。然后,在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,用甲烷磺酰氯处理,以提供化合物(38-6)。
实施例
以下实施例仅是说明性的,不以任何方式限制本发明。
实施例A.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
部分A.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分B.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
向溶解在MeOH(120ml)和水(30mL)中的部分A的产物(4.5g,23.05mmol)中10min内滴加碘单氯化物(1.155ml,23.05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到1L水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3×50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体(7.14g,96%)。
部分C.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
向在50mL加压容器中的部分B的产物(5.5g,17.13mmol)的MTBE(15ml)冰浴冷却的溶液中加入2.0M TMS重氮甲烷(12.85ml,25.7mmol),然后滴加甲醇(1.0mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机层用1.0M HCl、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到红色油,未经纯化使用(5.4g,84%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
将部分C的产物(5.80g,17.31mmol)、氯化铵(1.389g,26.0mmol)和铁(4.83g,87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到棕色油(5.28g,100%产率)。
部分E.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向氮气中的-20℃下的部分E的产物(3.05g,10mmol)的DMF(50ml)溶液中快速滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(50.0ml,20.00mmol,根据Santana等人,J.Heterocyclic Chem.36:293(1999)的方法制备)的0.4M苯溶液。溶液在-20℃下搅拌15min,升至室温,保持45min,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用水4×300mL洗涤,用盐水2×100mL洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成棕色固体。残余物在Et2O/己烷中研磨,得到细粉末,过滤收集和干燥,得到褐色粉末(2.46g,57%)。
实施例B.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向实施例A的产物(2.46g,5.69mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入5.5mL H2SO4的50mL水溶液,混合物在110℃下加热2.5h,得到透明溶液。溶液冷却,搅拌下用50mL水稀释,得到灰白色固体,过滤收集,用水洗涤,干燥(2.06g,90%)。
实施例C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
部分A.制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
用氢氧化钠小球(6.39g,160mmol)处理2-叔丁基苯酚(20.0g,133mmol)的甲醇(266mL)溶液。搅拌混合物,直到所有的氢氧化钠溶解,然后在冰盐浴中冷却到-2℃。碘化钠(15.0g,100mmol)加入,然后,以溶液温度升至不高于1.3℃的速率滴加10%的次氯酸钠溶液(45mL,73.3mmol)。重复该过程(3×),直到总共加入60g(400mmol)的碘化钠,并且加入次氯酸钠溶液,直到溶液颜色从浅绿-黄色颜色变为淡冰茶颜色。这样要求180mL总次氯酸钠溶液中的16mL定量配给。继续在约2℃下冷却,20min内滴加硫代硫酸钠五水合物(20g)的水(100mL)溶液。加入后,通过滴加浓盐酸(需要加入漏斗中40mL中的约35mL)将溶液酸化到pH 3。过滤收集沉淀,用>1升水洗涤。尽可能抽干橙红色固体,在真空烘箱中于50℃下干燥18h。这些过程提供产物(49.61g,93%),褐色固体。
部分B.制备1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
用碘甲烷(3.9mL,8.83g,62.2mmol)和50%(w/w)氢氧化钠溶液(3.02mL,4.58g,57.2mmol)处理部分A的产物(20.0g,49.7mmol)的丙酮(140mL)溶液,然后在环境温度下搅拌48h。混合物真空浓缩至体积约50-60mL,然后用庚烷(80mL)和水(50mL)稀释。分离各层,有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)和真空浓缩提供产物(20.59g,99%),为浅黄色油。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
通过氮气喷射1h,使部分B的产物(12.04g,28.9mmol)、尿嘧啶(3.89g,34.7mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(1.29g,5.79mmol)和磷酸三钾(12.9g,60.8mmol)的DMSO(181mL)悬浮液脱气。然后,用碘化亚铜(I)(551mg,2.89mmol)处理混合物,脱气再继续进行10min。然后,混合物在60℃下升温18h。然后,混合物倒进水(600mL)中,通过加入4N盐酸溶液酸化到pH 3。混合物用乙酸乙酯稀释,有机层用水(3×)、饱和氯化铵溶液(1×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶液,用(3-巯基丙基)硅胶处理,然后搅拌2h。过滤混合物,真空浓缩。得到的固体用醚-乙酸乙酯(>10∶1)研磨,过滤收集用醚洗涤。在真空烘箱中于50℃下干燥2h后,这些过程提供产物(2.75g),为白色固体。真空浓缩母液,提供琥珀色固体。该物质在Flash 65硅胶柱上色谱分离,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供接近白色固体,用醚-己烷研磨,过滤收集。在真空烘箱中干燥3h后,这些过程再提供4.31g产物,白色固体。总产率:7.06g(61%)。
实施例D.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
部分A.制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
2-叔丁基苯酚(99.95g,665.36mmol)溶解在1250mL甲醇中,通过在室温下搅拌氢氧化钠小球,用31.96g(799.0mmol,1.2当量)的氢氧化钠转化成相应的酚盐,然后,在冰/盐浴中冷却反应混合物。将碘化钠(299.34g,1997.07mmol,3.0当量)和8.3%漂白剂(1265.83g,1411.39mmol,2.1当量)分四等份加到冷的反应溶液中,加入漂白剂的同时保持反应混合物在<0℃。18-分钟内加入500mL 20%(w/w)硫代硫酸钠溶液,温度从-0.6℃升到2.5℃。通过在97min内加入197.5mL浓HCl将反应混合物的pH调节到大约3,反应温度从1.2℃升到4.1℃。过滤得到的浆液,用~2L水洗涤湿滤饼。湿滤饼在布氏漏斗上放置,真空过夜(大约15h),得到289.33g(有效的调节产率=254.61g)的标题产物。
部分B.制备1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
部分A的产物(93%分析,21.6g,50mmol)溶解在140mL丙酮中。加入碘甲烷(4.2mL,67.5mmol,1.35当量),然后加入50%水性氢氧化钠(5.0g,62.5mmol,1.25当量)。反应搅拌过夜,然后浓缩到大约50-60mL。加入80mL庚烷,然后加入50mL水,摇动各层并分离,水层用20mL庚烷反萃取。合并有机层,用50mL(每次)的10%水性NaCl洗涤两次,提供91.1克庚烷溶液,分析为19.1g的标题化合物。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将尿嘧啶(33.3g,297mmol,1.2当量)、K3PO4(106g,500mmol,2.1当量)、CuI(4.6g,24.2mmol,0.1当量)和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(6.4g,28.7mmol,0.12当量)加到烧瓶中,用氩气惰化。将1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯溶剂转换为MeCN,溶解在1L DMSO中,用氩气喷射,加到固体中。反应加热到60℃,保持16h。冷却后,反应用2LEtOAc稀释,用2.6L水洗涤(用3×1L EtOAc反萃取)。合并有机层,用2×1L的0.25M(CuOAc)2、然后用2×830mL 15%NH4Cl、然后用800mL盐水洗涤。然后,浓缩有机层,加入1L庚烷,然后用回流的85∶15(v/v)庚烷∶iPrOAc研磨4h。冷却后,过滤收集产物,用额外的330mL 85∶15v/v庚烷∶EtOAc洗涤,干燥后得到66.9g(70%产率)的产物,为白色固体。
实施例E.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将100mL水和300mL THF的溶液用氮气喷射,然后,通过导管和氮气压力转移到含有19.9965g(49.96mmol)的实施例D产物、20.8234g(59.97mmol,1.20当量)N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和21.8711g(103.03mmol,2.06当量)的磷酸钾的已经用氮气冲洗的烧瓶中。得到的溶液再次用氮气喷射。
将THF(100mL)用氮气喷射,然后,通过导管和氮气压力转移到含有462.8mg(0.51mmol,0.01当量)Pd2dba3和735.8mg(2.52mmol,0.05当量)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷代金刚烷的已经用氮气冲洗的烧瓶中。得到的溶液再次用氮气喷射。
初始THF/水溶液通过导管和氮气压力转移到含有催化剂和配体的THF溶液的烧瓶中。反应升至50℃,在正氮气压力下搅拌过夜。第二天早上采取反应样品。样品的HPLC表明0.28PA%碘尿嘧啶原料、76.8PA%产物和5.2PA%硼酸酯。
反应冷却到室温,用已经用氮气喷射的5.84g L-半胱氨酸和81.4g氯化钠的550mL水溶液分三次洗涤。通过Celite垫过滤THF溶液。用100mL THF淋洗垫,与初始THF溶液混合。在旋转蒸发仪上将THF溶液浓缩到136g。向白色浆液中充分搅拌下加入405mL乙酸乙酯。搅拌过夜后过滤浆液。用2×50mL乙酸乙酯洗涤湿滤饼。在真空烘箱中于50℃下干燥固体,乙酸乙酯溶剂化物。重量25.49g。
将固体和8.7g 3-巯基丙基衍生的硅胶在500mL THF中搅拌,然后通过Celite垫过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液,得到13.08g白色固体。在Celite垫上过滤出的固体用500mL THF在60℃下萃取。THF溶液浓缩到66g,用206mL乙酸乙酯处理。过滤析出的固体,干燥,得到9.13g产物。该固体与初始固体混合,在100mL 200 proof 3A乙醇中形成浆液。过滤,在真空烘箱中于50℃下干燥,得到20.74g产物。
实施例F.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
将硼酸(96%有效)(3.75g,15.6mmol,1.2当量)、实施例D的产物(5.0g,12.5mmol)、Cytec配体(175mg,5mol%)、Pd2(dba)3(46mg,0.4mol%)和磷酸钾(5.25g,25.0mmol,2eq.)加到3颈RB烧瓶中。固体用氮气冲洗10min。喷射75mL 4∶1THF∶水10min,加到烧瓶中。搅拌混合物使固体溶解,然后在黑暗中在50℃下加热混合物过夜。HPLC表明,在搅拌过夜后反应未完成(~2%碘尿嘧啶剩余)。反应混合物用375mL DCM和250ml 10%柠檬酸稀释。混合物在分液漏斗中摇动,分离各层。DCM层用0.6g L-半胱氨酸的250ml 5%NaHCO3溶液洗涤30min,DCM层的颜色从橙色变为黄色。重复0.6g L-半胱氨酸的250ml5%NaHCO3溶液30min的处理,然后用250ml 5%NaHCO3洗涤和250ml10%NaCl洗涤。DCM层用2g硫代脲氧化硅处理30min。加入1g碳脱色混合5min,通过硅藻土过滤。湿滤饼用DCM洗涤。然后抽提DCM溶液,得到6.74g浅黄色固体。固体是~92%纯的。固体在192ml DCM和9ml MeOH的混合物中加热。它们从不完全溶解。混合下冷却到室温。加入80ml庚烷,更多产物开始结晶。浆液搅拌过周末。分次加入50ml庚烷,直到总共加入230ml庚烷。过滤产物。在210nm下的1.21mg/mL和220nm下的1.35mg/mL测量滤液,等于母液中的522-582mg损失或相对于理论值的9-10%损失。湿滤饼用50ml的27ml庚烷:22ml DCM:1ml MeOH混合物洗涤。洗液含有0.5mg/mL产物或25mg(相对于理论值0.4%)。产物产量5.22g(88.9%),纯度99.2%PA。碘尿嘧啶在结晶化中去除。样品呈固态以进行分析和Pd测定分析。NMR没有表明任何残余溶剂。
实施例1.制备(E)-N’-((3’-叔丁基-5’-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2’-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.1)。
部分A.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分B.制备2-溴-6-叔丁基-4-硝基苯酚。
分次用三溴化吡啶鎓(1.80g,5.63mmol)处理部分A的产物(1.0g,5.12mmol)的冰乙酸(10.25mL)溶液,然后在室温下搅拌2h。分两次加入额外的三溴化吡啶鎓(3.80g)加入,再搅拌3h后,反应完成。混合物倒进冰水中,用少量的亚硫酸钠处理混合物。过滤得到的固体,真空干燥,得到标题化合物,棕色固体(1.40g,100%)。
部分C.制备1-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯。
用2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚(5.1mL,10.21mmol)溶液处理部分B的产物(1.40g,5.11mmol)的10∶1叔丁基甲基醚-甲醇(25.5mL)的溶液,然后在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物,提供黄色油,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,黄色油(1.36g,92%)。
部分D.制备3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯。
用5%硫化碳载铂(100mg)处理部分C的产物(960mg,3.33mmol)的甲醇(17mL)溶液,然后在气囊压力下氢化3h,然后,通过Celite过滤,真空浓缩,提供3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯胺,为黄色油(860mg,3.33mmol,100%)。用二碳酸二叔丁酯(800mg,3.66mmol)处理该物质的THF(17mL)溶液,然后在回流下加热2h。真空浓缩提供米色固体,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。固体用己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,接近白色固体(890mg,75%)。
部分E.制备5’-(叔丁氧基羰基氨基)-3’-叔丁基-2’-甲氧基联苯-4-甲酸甲酯。
将甲苯(2ml)和乙醇(2ml)与部分E的产物(281mg,0.78mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(411mg,1.57mmol)和1M碳酸钠(0.78ml,0.78mmol)混合,并用氮气脱气20min。加入四(三苯基-膦)钯(0)(18mg,0.016mmol),继续脱气5-10min。在100℃下在密封管中加热18h,冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(182mg,56%)。
部分F.制备5’-氨基-3’-叔丁基-2’-甲氧基联苯-4-甲酸甲酯。
向部分E的产物(180mg,0.43mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。搅拌30min,真空浓缩。溶解在EtOAc中,用10%NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物(136mg,100%)。
部分G.制备3’-叔丁基-5’-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2’-甲氧基联苯-4-甲酸酯。
向-25℃下的部分F的产物(120mg,0.38mmol)的DMF(2.5ml)溶液中滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(1.34ml,0.76mmol),保持温度低于-10℃,直到完成。混合物升至室温,搅拌4h,倒进醚中。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到(E)-甲基-3’-叔丁基-2’-甲氧基-5’-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)酰脲基)联苯-4-甲酸酯(105mg,62%)。加入乙醇(3ml)、H2O(3ml)和浓H2SO4(0.3ml),在100℃下加热lh。冷却,倒进H2O中,用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用2%CH3OH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(73mg,79%)。
部分H.制备3’-叔丁基-5’-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2’-甲氧基联苯-4-甲醛。
在室温下用0.5M LiOH(1ml,0.36mmol)处理部分G的产物(73mg,0.18mmol)的二噁烷(1ml)溶液1h,倒进1N HCl中,用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到3’-叔丁基-5’-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2’-甲氧基联苯-4-甲酸(69mg,98%)。溶解在亚硫酰氯(2ml)中,回流3h,冷却,真空浓缩。与甲苯共沸两次,得到3’-叔丁基-5’-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2’-甲氧基联苯-4-碳酰氯(72mg,100%),溶解在THF(1.7ml)中,冷却到-78℃。滴加1M三叔丁氧基氢化铝锂(THF)(0.19ml,0.19mmol),在-78℃下继续搅拌2h。用1N HCl(1ml)猝灭,升至室温。加入水,用EtOAc萃取。用10%NaHCO3洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用1∶1EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(23mg,35%)。
部分I.制备(E)-N’-((3’-叔丁基-5’-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2’-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼。
在室温下用甲烷磺酰肼(7.7mg,0.07mmol)处理部分H的产物(23mg,0.061mmol)的CH3OH(0.8ml)溶液1h,升至35℃,保持2h,冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用5%CH3OH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(14.8mg,52%)。1H NMR(300MHz CDCl3)ppm 1.44(s,9H)3.21(s,3H)3.32(s,3H)5.82(d,J=8.09Hz,1H)7.14-7.24(m,1H)7.35(d,J=8.09Hz,1H)7.61(d,J=8.46Hz,2H)7.75(d,J=8.46Hz,2H)7.79(s,1H)7.87(s,1H)8.21(br s,1H)。MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
实施例2.制备(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.1)。
部分A.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
向溶解在MeOH(120ml)和水(30mL)中的实施例1,部分A的产物(4.5g,23.05mmol)中10min内滴加入碘单氯化物(1.155ml,23.05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到1L水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3×50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体(7.14g,96%)。
部分B.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
向在50mL加压容器中的部分A的产物(5.5g,17.13mmol)的MTBE(15ml)冰浴冷却的溶液中加入2.0M TMS重氮甲烷(12.85ml,25.7mmol),然后滴加甲醇(1.0mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机层用1.0M HCl、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到红色油,未经纯化使用(5.4g,84%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
将部分B的产物(5.80g,17.31mmol)、氯化铵(1.389g,26.0mmol)和铁(4.83g,87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到棕色油(5.28g,100%产率)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用丙烯酸(5.53ml,81mmol)处理部分C的产物(8.2g,26.9mmol),搅拌过夜,得到极粘稠的混合物。混合物用乙酸(60mL)和脲(7.3g120mmol)处理,在120℃下加热24h,冷却,浓缩。残余物与3×100mL甲苯共沸,得到棕色/褐色固体。固体悬浮在50mL EtOAc和100mL饱和NaHCO3的混合物中,搅拌30min,以中和任何剩余的乙酸。过滤收集固体,用50mL水重复洗涤,最终用3∶1己烷/EtOAc(50mL)洗涤,得到灰白色固体,干燥至恒重(7.1g,66%)。
部分E.制备3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-甲醛。
用鼓泡氮气冲洗部分D的产物(101mg,0.25mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(56.2mg,0.38mmol)、1M碳酸钠(0.25mL,0.25mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10.2mg,0.013mmol)的甲苯/乙醇(2mL,1/1)混合物5min,在100℃下微波加热15min。用EtOAc萃取,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CH2Cl2(1%~5%)洗脱,得到标题化合物(92mg,97%)。
部分F.制备(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼。
部分E的产物(90mg,0.24mmol)和甲烷磺酰肼(29mg,0.26mmol)的甲醇(4mL)混合物在40℃下加热2h。蒸发,通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CH2Cl2(1%~4%)洗脱,得到标题化合物(80mg,72%)。m.p.209-211℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.24(s,3H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.24(d,J=2.94Hz,1H)7.59(d,J=8.46Hz,2H)7.77(d,J=8.46Hz,2H)8.04(s,1H)10.33(s,1H)11.10(s,1H)。
实施例3.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.9)。
部分A.制备6-溴-2-萘甲酸。
用氢氧化锂水合物(2.44g,58.1mmol)处理6-溴-2-萘甲酸甲酯(7.70g,29.0mmol)的2∶1 THF∶水(150mL)溶液,然后在室温下搅拌48h。真空浓缩,用水稀释,冷却到0℃。用4N HCl酸化到pH 3。过滤收集固体,溶解在甲苯-EtOAc(约2L)中,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。棕色固体用醚研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,接近白色固体(5.07g,70%)。
部分B.制备6-溴萘-2-胺。
用二苯基磷酰叠氮化物(6.55mL,8.34g,30.3mmol)处理部分A产物(5.07g,20.19mmol)和三乙胺(4.22mL,3.07g,30.3mmol)的干DMF(155mL)溶液,然后在室温下搅拌3h。然后,用水(20mL)处理溶液,然后在100℃下加热1h。冷却溶液,烧瓶安上短径蒸馏头,通过高真空蒸馏去除DMF。固体残余物溶解在EtOAc中,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通过Celite过滤,滤液用水(3×)洗涤,然后,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,米色固体(4.48g,100%)。
部分C.制备6-溴萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
用滴加的氯甲酸苄丁酯处理0℃下的部分B的产物(1.79g,8.06mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(18mL)的丙酮(40mL)混合物。在0℃下搅拌混合物1h,然后,逐渐升到室温,保持18h。混合物用EtOAc和水稀释,分离各层。有机层用水萃取,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,粉红色固体(1.5g,52%)。
部分D.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
通过三个冷冻-解冻循环使含有部分C的产物(1.42g,3.99mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.11g,4.39mmol)和醋酸钾(1.17g,11.96mmol)的DMF(28mL)溶液的可再密封的Schlenk管脱气。溶液用1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(98mg,0.12mmol)处理,然后通过两个额外的冷冻-解冻循环脱气。然后密封Schlenk管,混合物在80℃下加热18h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。混合物用Darco G-60处理,然后,通过Celite过滤。滤液用水(4×)和饱和氯化钠溶液萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩提供浅棕色油。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,无色油(910mg,57%)。
部分E.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分F.制备2-溴-6-叔丁基-4-硝基苯酚。
分次用三溴化吡啶鎓(1.80g,5.63mmol)处理部分E的产物(1.0g,5.12mmol)的冰乙酸(10.25mL)溶液,然后在室温下搅拌2h。分两次加入额外的三溴化吡啶鎓(3.6g),再搅拌3h后,反应完成。混合物倒进冰水中,用少量的亚硫酸钠处理混合物。过滤得到的固体,真空干燥,得到标题化合物,为棕色固体(1.40g,100%)。
部分G.制备1-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯。
用2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚(5.1mL,10.21mmol)溶液处理部分F的产物(1.40g,5.11mmol)的10∶1叔丁基甲基醚-甲醇(25.5mL)溶液,然后在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物,提供黄色油,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,为黄色油(1.36g,92%)。
部分H.制备3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯。
用5%硫化碳载铂(100mg)处理部分G的产物(960mg,3.33mmol)的甲醇(17mL)溶液,然后在气囊压力下氢化3h,然后,通过Celite过滤,真空浓缩,提供3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯胺,为黄色油(860mg,3.33mmol,100%)。用二碳酸二叔丁酯(800mg,3.66mmol)处理该物质的THF(17mL)溶液,然后在回流下加热2h。真空浓缩提供米色固体,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。固体用己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,接近白色固体(890mg,75%)。
部分I.制备6-(3-叔丁基-5-(叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
将甲苯(928μl)和EtOH(928μl)与部分H的产物(133mg,0.37mmol)、部分D的产物(299mg,0.74mmol)和1M碳酸钠(371μl,0.37mmol)混合,并用氮气脱气20min。加入四(三苯基膦)钯(0)(8.6mg,7.4μmol),继续脱气5-10min。在85-90℃下加热18h,冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(102mg,49%)。
部分J.制备6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
在室温下用三氟乙酸(0.5ml,6.5mmol)处理部分I的产物(100mg,0.18mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液1h。真空浓缩。溶解在乙酸乙酯中,用10%NaHCO3、盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在甲苯(1.0ml)中,加入Et3N(25μl,0.18mmol)和丙烯酸(13μl,0.19mmol),混合物回流16h。真空浓缩。溶解在乙酸(1.0ml,17.5mmol)中,加入脲(11.9mg,0.20mmol),回流72h。冷却,倒进冰水中,用CHCl3萃取三次,合并萃取物,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(57.5mg,58%)。
部分K.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
混合部分J的产物(56mg,0.10mmol)和EtOAc(1.0ml),加入10%炭载钯(10mg)。在氢气囊中搅拌16h。通过Celite过滤,真空浓缩。溶解在CH2Cl2(1.0ml)中,加入Et3N(16μl,0.115mmol)和甲烷磺酰氯(8.7μl,0.112mmol),在室温下搅拌30min。真空浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(10mg,20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.48(m,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.21(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.26(s,2H)7.41(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.59-7.76(m,2H)7.89-8.04(m,3H)10.03(s,1H)10.34(s,1H);MS(ESI+)m/z 496(M+H)+;(ESI-)m/z 494(M-H)-。
实施例4A.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)。
部分A.制备N-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺。
用滴加的甲烷磺酰氯(1.97mL,2.89g,25.2mmol)处理实施例3,部分B的产物(4.48g,20.17mmol)的吡啶(100mL)溶液,然后在室温下搅拌1h。用甲苯稀释,真空浓缩两次。残余物用EtOAc萃取,用水、1M柠檬酸和盐水洗涤。用Darco G-60处理,用Na2SO4干燥,通过Celite过滤,真空浓缩。固体用醚-己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,为淡粉红色固体(3.32g,55%)。
部分B.制备N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(1.00g,3.33mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.27g,5.00mmol)、醋酸钾(0.98g,9.99mmol)和Combiphos Pd6(84mg,0.17mmol)的甲苯(22mL)混合物回流下加热3h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。混合物用Darco G-60处理,通过Celite过滤。滤液用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。油溶解在醚中,通过加入己烷沉淀。过滤收集产物,用己烷洗涤。蒸发滤液,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。通过结晶和色谱得到标题化合物,白色固体(927mg,80%)。
部分C.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
将实施例3,部分H的产物(87mg,0.243mmol)、部分B的产物(169mg,0.486mmol)、甲苯(1.0ml)、乙醇(1.0ml)和碳酸钠(0.243ml,0.243mmol)在密封管中混合,并用氮气脱气20min。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.61mg,4.86μmol),继续脱气5-10min。在90-95℃下加热16h。冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(92.2mg,76%)。
部分D.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在室温下用三氟乙酸(1.0ml,12.98mmol)处理部分C的产物(90mg,0.180mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液1h。真空浓缩,残余物溶解在EtOAc中,用10%NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在DMF(1.4ml)中,冷却到-25℃,滴加(E)-3-甲氧基-丙烯酰基异氰酸酯(0.633ml,0.361mmol),同时保持温度低于-10℃。升至室温,搅拌2h。倒进醚中,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。加入H2SO4(0.1ml,1.876mmol)、水(1.0ml)和EtOH(1.0ml)的混合物,在100℃下搅拌16h。冷却,真空浓缩。倒进水中,用EtOAc萃取,合并萃取物,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(53mg,59%)。1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.34(dd,J=15.81,2.57Hz,2H)7.42(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.65-7.76(m,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.96(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H);MS(ESI+)m/z 494(M+H)+;(ESI-)m/z 492(M-H)-。
实施例4B.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)。
部分A.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
向溶解在MeOH(120ml)和水(30mL)中的实施例3,部分E的产物(4.5g,23.05mmol)中10min内滴加碘单氯化物(1.155ml,23.05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到1L水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3×50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体(7.14g,96%)。
部分B.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
向在50mL加压容器中的部分A的产物(5.5g,17.13mmol)的MTBE(15ml)冰浴冷却的溶液中加入2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.85ml,25.7mmol),然后滴加甲醇(1.0mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机层用1.0M HCl、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到红色油,未经纯化使用(5.4g,84%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
将部分B的产物(5.80g,17.31mmol)、氯化铵(1.389g,26.0mmol)和铁(4.83g,87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到棕色油(5.28g,100%产率)。
部分D.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向氮气中的-20℃下的部分C的产物(3.05g,10mmol)的DMF(50ml)溶液中快速滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(50.0ml,20.00mmol,根据Santana等人,J.Heterocyclic Chem.36:293(1999)的方法制备)的0.4M苯溶液。溶液在-20℃下搅拌15min,升至室温,保持45min,用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机物。用Na2SO4干燥,过滤,浓缩成棕色固体。残余物在中研磨Et2O/己烷,得到细粉末,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,为褐色粉末(2.46g,57%)。
部分E.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向部分D的产物(2.46g,5.69mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入5.5mL H2SO4的50mL水溶液,混合物在110℃下加热2.5h,得到透明溶液。冷却,搅拌下用50mL水稀释,得到灰白色固体,过滤收集,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(2.06g,90%)。
部分F.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在微波管中,通过氮气喷射使部分E的产物(104mg,0.26mmol)、实施例4A,部分B的产物(108mg,0.31mmol)和1.0M碳酸钠溶液(312μL,0.31mmol)的1∶1乙醇-甲苯(1.7mL)溶液脱气15min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg,0.011mmol),脱气再继续进行5min。密封管,于100℃下微波加热1h。用二氯甲烷稀释,用1M柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。通过Celite过滤,真空浓缩。用醚、甲醇研磨,然后再次用醚研磨,得到标题化合物,为接近白色的固体(32mg,25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.41(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)8.03(s,1H)7.96(t,J=8.09Hz,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.63-7.79(m,2H)7.35-7.45(m,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.25(s,3H)3.09(s,3H)1.43(s,9H)。MS(+ESI)m/z(相对富集):494(100,M+H),511(90,M+NH4),987(20,2M+H),1009(8,2M+Na)。
实施例5.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.5)。
部分A.制备(E)-N-(4-溴苯基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
混合4-溴苯胺(285mg,1.659mmol)、CH2Cl2(2.0ml)和吡啶(0.25ml,3.09mmol),缓慢加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基氯化物(200mg,1.659mmol),在室温下搅拌2h。过滤出得到的黄色固体,用水洗涤。固体真空干燥,得到标题化合物(406mg,96%)。
部分B.制备6-溴喹啉-2(1H)-酮。
部分A的产物(395mg,1.542mmol)分次加到H2SO4(4.5ml)中。在室温下搅拌3h,倒在碎冰上。固体过滤,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(203mg,59%)。
部分C.制备6-溴-2-氯喹啉。
向三氯氧磷(2.5ml,26.8mmol)中分次加入部分B的产物(200mg,0.893mmol)。回流1h,冷却到室温,倒在碎冰上。用CHCl3萃取,合并萃取物,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物(173mg,80%)。
部分D.制备6-溴-2-氨基喹啉。
将部分C的产物(173mg,0.713mmol)、乙酰胺(843mg,14.27mmol)和碳酸钾(493mg,3.57mmol)混合,在200℃下加热2h。冷却到室温,固化。溶解在CHCl3和水的混合物中。水层用CHCl3萃取两次以上,合并萃取物,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(92mg,58%)。
部分E.制备N-(6-溴喹啉-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺胺。
将部分D的产物(90mg,0.403mmol)和CH2Cl2(2.0ml)混合,加入三乙胺(0.062ml,0.444mmol)和甲烷磺酰氯(0.035ml,0.444mmol)。在室温下搅拌16h。加入三乙胺(0.062ml,0.444mmol)和甲烷磺酰氯(0.035ml,0.444mmol),在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释,用10%柠檬酸、10%NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在EtOAc中,倒进过量己烷中。固体过滤收集,得到标题化合物(94mg,61%)。
部分F.制备N-(甲基磺酰基)-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉-2-基)甲烷磺胺。
将部分E的产物(94mg,0.248mmol)、双(频哪醇基)二硼(94mg,0.372mmol)、醋酸钾(73.0mg,0.744mmol)、Combi-
PD6(6.22mg,0.012mmol)和甲苯(1.5ml)混合,回流18h。冷却到室温,用EtOAc和水稀释,通过Celite过滤,分离各相,有机相用盐水洗涤。用Na
2SO
4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(67mg,63%)。
部分G.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲烷磺胺。
在微波管中将实施例4B,部分E的产物(27mg,0.067mmol)、部分F的产物(37.4mg,0.088mmol)、乙醇(1.0ml)、甲苯(1.0ml)和1M碳酸钠(0.067ml,0.067mmol)混合,溶液使用氮气脱气20min。加入四(三苯基-膦)钯(0)(1.559mg,1.349μmol),溶液脱气额外的5min。密封管,在100℃下微波加热45min。冷却溶液,用1∶1EtOAc∶水稀释,通过Celite过滤。水层用EtOAc萃取两次以上,合并有机萃取物,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(13.7mg,41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H)3.18(s,3H)3.30(s,3H)5.83(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)6.99(d,J=8.82Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.52(d,J=8.46Hz,1H)7.82-7.91(m,2H)7.98(d,J=9.19Hz,1H)8.29(s,1H);MS(ESI+)m/z 495(M+H)+;(ESI-)m/z 493(M-H)-。
实施例6.制备(E)-N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.4)。
部分A.制备5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.50g,11.85mmol)、双(频哪醇基)二硼(3.61g,14.21mmol)、醋酸钾(3.49g,35.5mmol)和Combiphos Pd6(178mg,0.36mmol)的甲苯(60mL)混合物回流下加热8h。冷却,用EtOAc稀释,用水萃取(2×),用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。过滤,真空浓缩,提供黄色固体。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到黄色固体。用冷己烷研磨,过滤,真空干燥,得到标题化合物,为接近白色的固体(1.99g,65%)。从母液得到第二批晶体(140mg),使产率为70%。
部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在微波管中,通过氮气喷射使实施例4B,部分E的产物(130mg,0.33mmol)、部分A的产物(101mg,0.39mmol)和1.0M碳酸钠溶液(390μL,0.39mmol)的1∶1乙醇-甲苯(1.20mL)悬浮液脱气15min。混合物用1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13mg,0.016mmol)处理,脱气再继续进行5min,在100℃下微波加热1h。冷却,用EtOAc稀释,用1M柠檬酸溶液和盐水萃取。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,白色固体(80mg,61%)。
部分C.制备(E)-N’-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
将部分B的产物(77mg,0.19mmol)和甲烷磺酰基酰肼(22mg,0.20mmol)的3∶1THF∶MeOH(1.9mL)的悬浮液在60℃下加热24h。真空浓缩混合物,残余物通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,为白色固体(62mg,66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.40(d,J=1.84Hz,1H)9.94(s,1H)7.76(dd,J=13.97,8.09Hz,2H)7.52-7.59(m,1H)7.51(d,J=8.46Hz,1H)7.11-7.40(m,2H)3.28(s,3H)2.96-3.19(m,5H),2.85(m,2H),1.40(s,9H)。MS(+ESI)m/z(相对富集):497(100,M+H),1015(5,2M+Na)。
实施例7.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.6)。
部分A.制备3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯。
搅拌下将3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(28.66g,108.4mmol)溶解在430mL冰乙酸中,得到的混合物用滴加的发烟硝酸(90%,179.26mL)处理。加入完成时,得到的混合物搅拌2.5h。反应混合物倒进2.0L碎冰中,并放置30min。然后,加入1.0L水,使冰水混合物融化。然后,过滤混合物,用水洗涤,干燥,提供标题化合物(24.57g,89%)。
部分B.制备3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
一起加入3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(11.41g,45.0mmol)、碳酸钾(9.34g,67.6mmol)、丙酮(200mL)和二硫酸甲酯(6.46g,67.6mmol)。然后,得到的混合物加热回流16h。然后,过滤混合物,固体用乙酸乙酯洗涤。然后,将得到的有机液体真空浓缩成油,再次溶解在乙酸乙酯中(600mL)。然后,有机溶液用水洗涤,干燥,过滤,真空浓缩成油,然后通过柱色谱纯化(5%~40%EtOAc/己烷梯度),得到标题化合物,为油(10.42,87%)。
部分C.制备5-氨基-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(10.42g,39.0mmol)、铁粉(325目,10.89g,195mmol)、氯化铵(3.13g,58.5mmol)、水(30mL)和甲醇(150mL)。然后,得到的混合物回流1h。然后,混合物冷却到室温,通过Celite过滤,用甲醇洗涤Celite。然后,真空浓缩滤液,溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,得到的溶液用水和盐水洗涤。然后,干燥有机萃取物,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(9.25g,100%)。
部分D.制备(E)-3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)酰脲基)苯甲酸甲酯。
将部分C中得到的产物(2.0g,8.43mmol)溶解在30mL N,N-二甲基乙酰胺中,冷却到-25℃。滴加0.5M E-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(21.9mL,10.96mmol)溶液,得到的溶液在环境温度下搅拌4h,然后,倒进水中。产物萃取进二氯甲烷中,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空下蒸发,得到100%产率。
部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将部分D的产物(3.1g,8.51mmol)溶解在乙醇(60mL)中。将硫酸(6mL)加到水(60mL)中,然后该溶液一次性加到乙醇中。不均匀混合物在100℃下加热3h。真空下除去乙醇,然后,水溶液用二氯甲烷萃取蒸发至干。通过快速色谱纯化残余物,用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到1.23g(44%)。
部分F.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
在乙醇(5mL)和1M氢氧化钠溶液(10mL)中处理部分E的产物(1.23g,3.7mmol),在环境温度下搅拌18h。溶液用1M HCl稀释,过滤得到的固体,干燥,得到0.945g(80%)。
部分G.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲醛。
在亚硫酰氯(4.5mL)中处理部分F的产物(0.945g,2.97mmol),混合物在80℃下加热40min。蒸发至干后,酰氯溶解在干THF(8mL)中,冷却到-78℃。滴加1M的三叔丁氧基氢化铝锂的THF(3.0mL,3.0mmol)溶液。45min后,用1M HCl(5mL)猝灭冷的反应,萃取进乙酸乙酯中,通过快速柱纯化,用二氯甲烷洗脱,然后用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到0.635g(71%)。
部分H.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分G的产物(400mg,1.323mmol)、2-氨基-4-硝基苯酚(204mg,1.323mmol)、木炭(Darco KB,191mg,15.88mmol)和甲苯(50mL)加到烧瓶中,混合物加热到120℃,在空气中搅拌48h。通过Celite过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,得到标题化合物(300mg,52%)。
部分I.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲烷磺胺。
向部分H的产物(300mg,0.687mmol)、铁(192mg,3.44mmol)和氯化铵(55mg,1.031mmol)中加入THF(15mL)、EtOH(15mL)和水(4.5mL)的混合物。得到的溶液加热到90℃,保持45min,冷却。通过Celite过滤,用乙醇洗涤,真空浓缩。固体溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,提供苯胺。固体(75mg,0.185mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)中,加入吡啶(0.045mL,0.554mmol)和甲烷磺酰氯(0.025mL,0.323mmol),在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2,然后用1N HCl洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,提供标题化合物,为固体(9.8mg,3%,两步)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),9.85(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=9.9,8.8Hz,2H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),5.68(d,J=7.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.00(s,3H),1.42(s,9H)。MS:m/z 485(M+H)+。
实施例8.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-2.6)。
部分A.制备3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基氨基)丙酸。
将实施例7,部分C的产物(16.44g,69.3mmol)溶解在甲苯(200mL)中。该混合物加热到回流,分次加入丙烯酸(每隔3h加入1mL丙烯酸,总共5.23mL,76.2mmol)。然后,混合物回流24h。然后,冷却混合物,真空浓缩至干,得到油,粗标题化合物,直接用于下一反应中。
部分B.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入部分A的产物(21.43g,69.3mmol)、脲(10.4g,173mmol)和乙酸(冰,200mL)。然后,混合物加热到120℃,保持18.5h,然后真空浓缩至干成油。向油中加入甲醇(13mL)和乙酸乙酯(350mL)。得到的混合物放置24-48h,形成沉淀。过滤出得到的固体,用少量的甲醇(10mL)洗涤,然后,风干,得到标题化合物,为固体(15.26g,66%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
一起加入部分B的产物(4.52g,13.52mmol)、甲醇(70mL)和四氢呋喃(70mL)。然后,剧烈搅拌混合物,直到形成均匀溶液。均匀后,加入氢氧化钠水溶液(1.0M,68mL)。然后,混合物搅拌12h,然后,真空浓缩混合物,除去有机溶剂,然后加入盐酸水溶液(1.0M,80mL),导致固体形成。然后,混合物真空浓缩。向该物质中加入盐酸(12M,100mL),得到的物质加热到100℃,保持1.5h。然后,反应冷却,加入水。过滤得到的固体,用水洗涤,干燥,得到标题化合物,固体(3.55g,82%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲醛。
混合部分C中得到的产物(4.07g,12.71mmol)和亚硫酰氯(40.82mL,559mmol),混合物回流2h,然后真空浓缩,提供浅黄色固体产物。固体溶解在四氢呋喃(125mL)中,溶液冷却到-78℃,10min内缓慢加入LiAl(OtBu)3(1M,14mL),同时保持温度在-78℃。在78℃下搅拌混合物2h。反应在-78℃下用盐酸(水溶液,1M,25mL)猝灭。混合物升至室温,加入乙酸乙酯。分离各层,水层用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物,用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机层,过滤,真空浓缩,得到固体的标题化合物(3.73g,96%)。
部分E.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氧气气氛中,将部分D的产物(75mg,0.246mmol)、2-氨基-5-硝基苯酚(38mg,0.0246mmol)和Darco KB木炭(过量)的混合物在甲苯(10mL)中回流24h。冷却,过滤,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0.1%TFA)洗脱,提供标题化合物,为固体(96mg,64%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.66(s,3H)3.82-3.88(m,2H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.09(d,J=8.82Hz,1H)8.37(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)8.84(d,J=2.21Hz,1H)10.44(s,1H)。MS ESI+(439)(M+H)+。
实施例9.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.5)。
在四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和水(3mL)的混合物的存在下,实施例8的产物(96mg。0.219mmol)与铁(0.614g,1.10mmol)和氯化铵(0.176g,0.329mmol)反应。浆液加热到90℃,保持45min,冷却到环境温度。通过Celite垫(10g)过滤,用乙醇(20mL)洗涤,滤液真空浓缩成固体。得到的固体溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩成黄色固体,提供相应的苯胺。固体溶解在二氯甲烷(10mL)中,加入吡啶(0.670mL,0.657mmol)和甲烷磺酰氯(0.221mL,0.329mmol),溶液在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2,然后用1N HCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用98∶2CH2Cl2∶MeOH洗脱,得到标题化合物,为固体(25mg,21%,两步)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.06(s,3H)3.61(s,3H)3.83(t,J=6.62Hz,2H)7.28(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.48(d,J=2.57Hz,1H)7.65(d,J=1.84Hz,1H)7.80(d,J=1.47Hz,1H)7.82(d,J=4.04Hz,1H)10.03(s,1H)10.41(s,1H)。MS ESI+(487)(M+H)+。
实施例10.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-2.7)。
根据实施例8,部分E的过程,使实施例8,部分D的产物(150mg,0.493mmol)与2-氨基-4-硝基苯酚(76mg,0.493mmol)反应,提供标题化合物,为固体(70mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.65(s,3H)3.85(t,J=6.62Hz,2H)7.55(d,J=2.57Hz,1H)7.89(d,J=2.94Hz,1H)8.12(d,J=8.82Hz,1H)8.40(dd,J=9.01,2.39Hz,1H)8.76(d,J=2.21Hz,1H)10.43(s,1H)。MS ESI+(439)(M+H)+。
实施例11.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.8)。
根据实施例9的过程,使实施例10的产物(65mg,0.148mmol)反应,提供标题化合物,为固体(42mg,44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(s,9H)2.73(t,J=6.43Hz,2H)3.01(s,3H)3.60(s,3H)3.83(t,J=6.43Hz,2H)7.31(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.49(d,J=2.94Hz,1H)7.56(d,J=2.21Hz,1H)7.67(d,J=2.21Hz,1H)7.81(s,1H)9.82(s,1H)10.41(s,1H)。MS ESI+(487)(M+H)+。
实施例12.制备1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-2.3)。
根据实施例8,部分E的过程,使实施例8,部分D的产物(75mg,0.246mmol)与2-氨基苯硫醇(0.026mL,0.246mmol)反应,提供标题化合物,为固体(25mg,25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.44(s,9H)2.73(t,J=6.43Hz,2H)3.62(s,3H)3.84(t,J=6.62Hz,2H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.48-7.60(m,2H)7.86(d,J=2.57Hz,1H)8.13(dd,J=17.28,7.72Hz,2H)10.40(s,1H)。MS ESI+(410)(M+H)+。
实施例13.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.1)。
部分A.制备N-(3,4-二硝基苯基)甲烷磺胺。
将3,4-二硝基苯胺(5.27g,28.8mmol)、甲烷磺酰氯(3.36mL,43.1mmol)和吡啶(5.82mL,71.9mmol)的CH2Cl2(100mL)混合物搅拌24h。真空浓缩混合物,提供粗半固体标题化合物,使用时未进一步纯化。
部分B.制备N-(3,4-二氨基苯基)甲烷磺胺。
部分A的产物(7.51g,28.8mmol)与铁(16g,288mmol)和NH4Cl(3.84g,71.9mmol)在回流CH3OH(100mL)和水(20mL)中反应2h。通过Celite过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CH2Cl2洗脱,提供标题化合物,深色半固体(0.5g,8%)。
部分C.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺。
根据实施例8,部分E的过程,使实施例8,部分D的产物(200mg,0.657mmol)与部分B的产物(132mg,0.657mmol)反应,提供标题化合物,为固体(112mg,34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.93(s,3H)3.44(s,3H)3.82(t,J=6.43Hz,2H)7.07-7.14(m,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.48-7.64(m,2H)7.72(d,J=2.57Hz,1H)9.57(s,1H)10.38(s,1H)12.55(s,1H)。MS ESI+(486)(M+H)+。
实施例14.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.2)。
部分A.制备N-(3-氯-4-硝基苯基)甲烷磺胺。
将3-氯-4-硝基苯胺(4.85g,28.1mmol)、甲烷磺酰氯(3.29mL,42.2mmol)和吡啶(6.82mL,84mmol)的THF(100mL)混合物搅拌24h。倒在1M HCl(500mL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,固体(7.03g,100%)。
部分B.制备N-(3-(4-甲氧基苄基硫代)-4-硝基苯基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(7.0g,27.9mmol)、(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(3.89mL,27.9mmol)和K2CO3(11.58g,84mmol)的DMF混合物在100℃下加热12h。冷却,倒进1M HCl(800mL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,为黄色固体(6.98g,68%)。
部分C.制备N-(4-氨基-3-(4-甲氧基苄基硫代)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例13,部分B的过程,使部分B的产物(6.98g,19.0mmol)反应,提供标题化合物,为黄色半固体(4.44g,69%)。
部分D.制备N,N′-(3,3′-二硫烷二基双(4-氨基-3,1-亚苯基))二甲烷磺胺。
部分C的产物(708mg,2.09mmol)与醋酸汞(II)(667mg,2.09mmol)、苯甲醚(0.457mL,4.18mmol)和TFA(10mL)在0℃下反应45min。真空浓缩,溶解在MeOH中。硫化氢气体鼓泡进入溶液中1h,然后过滤,真空浓缩。通过硅胶色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,微黄色固体(340mg,75%)。
部分E.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺。
部分D的产物(100mg,0.23mmol)与实施例8,部分D的产物(140mg,0.46mmol)、三苯基膦(60.4mg,0.23mmol)和4-甲基苯磺酸(0.0054mL,0.046mmol)在回流的甲苯中反应3h。真空浓缩,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0.1%TFA)洗脱,得到标题化合物,为固体(99mg,43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.07(s,3H)3.63(s,3H)3.83(t,J=6.62Hz,2H)7.39(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.45(d,J=2.57Hz,1H)7.83(d,J=2.57Hz,1H)7.95(d,J=2.21Hz,1H)8.05(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)10.39(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
实施例15.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.4)。
部分A.制备N-(4-氯-3-硝基苯基)甲烷磺胺。
将4-氯-3-硝基苯胺(5.0g,29mmol)、甲烷磺酰氯(2.37mL,30.4mmol)和吡啶(5.9mL,72.4mmol)的THF(100mL)混合物搅拌24h。倒进1M HCl(500mL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,固体(6.7g,92%)。
部分B.制备N-(4-(4-甲氧基苄基硫代)-3-硝基苯基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(3.0g,12mmol)、(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(1.67mL,12mmol)和K2CO3(4.96g,36mmol)的DMF混合物在100℃下加热12h。冷却,倒进1M HCl(800mL)。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,为黄色固体(1.95g,44.2%)。
部分C.制备N-(3-氨基-4-(4-甲氧基苄基硫代)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例13,部分B的过程,使部分B的产物(1.43g,3.88mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(1.31g,100%)。
部分D.制备N,N′-(4,4′-二硫烷二基双(3-氨基-4,1-亚苯基))二甲烷磺胺。
在0℃下使部分C的产物(75mg,0.222mmol)与醋酸汞(II)(70.6mg,0.222mmol)、苯甲醚(0.048mL,0.443mmol)和TFA(10mL)反应45min。真空浓缩,溶解在MeOH中。硫化氢气体鼓泡进入溶液1h,然后过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,微黄色固体(34mg,71%)。
部分E.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺胺。
部分D的产物(50mg,0.115mmol)与实施例8,部分D的产物(70mg,0.230mmol)、三苯基膦(30.2mg,0.115mmol)和4-甲基苯磺酸(0.00267mL,0.023mmol)在回流甲苯中反应3h。真空浓缩,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0.1%TFA)洗脱,得到标题化合物,为固体(40mg,33%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H)2.73(t,J=6.80Hz,2H)3.05(s,3H)3.63(s,3H)3.84(t,J=6.62Hz,2H)7.35(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.46(d,J=2.94Hz,1H)7.86(d,J=2.94Hz,1H)7.92(d,J=1.84Hz,1H)8.10(d,J=8.46Hz,1H)9.98(s,1H)10.40(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
实施例16.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.1)。
部分A.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
在可再密封的Schlenk管中,通过氮气喷射使实施例3,部分H的产物(200mg,0.56mmol)、萘-2-硼酸(144mg,0.84mmol)和1.0M碳酸钠溶液(558μL,0.56mmol)的甲苯(2.8mL)溶液脱气10min。混合物用1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg,0.017mmol)处理,脱气再继续进行5min。密封Schlenk管,在95℃下加热18h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。用Darco G-60处理,通过Celite过滤。滤液用水(2×)和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-75%EtOAc洗脱,得到标题化合物,为油(210mg,93%)。
部分B.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯胺。
部分A的产物(210mg,0.52mmol)溶解在二噁烷(4.0mL)中的4NHCl中,在室温下搅拌1h。真空浓缩,提供固体,在乙酸乙酯中悬浮,用饱和碳酸氢钠溶液搅拌。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,棕色油(111mg,70%)。
部分C.制备(E)-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
用(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯溶液(0.66mL,0.55M,苯中,0.36mmol)处理-20℃下的部分B的产物(111mg,0.36mmol)的干DMF(2.9mL)溶液,然后逐渐升到室温。搅拌30min后,混合物再次冷却到-20℃,加入更多的(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯溶液(1.0mL,0.55mmol)。再升到室温保持30min后,反应完成。用EtOAc稀释,用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到标题化合物,为浅黄色油(144mg,92%)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用1N硫酸溶液(3.0mL)处理部分C的产物(144mg,0.33mmol)的2∶2∶1乙醇-水-THF(15mL)悬浮液,然后在100℃下加热24h。冷却,用EtOAc稀释,用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到标题化合物,为白色固体(62mg,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),8.08(s,1H),7.90-8.04(m,3H),7.81(d,J=7.72Hz,1H),7.72(d,J=8.46Hz,1H),7.56(dd,J=6.25,3.31Hz,2H),7.39(d,J=2.57Hz,1H),7.33(d,J=2.57Hz,1H),5.65(d,J=7.72Hz,1H),3.24(s,3H),1.43(s,9H)。MS+ESI m/z(相对富集):401(100,M+H),418(30,M+NH4)。
实施例17.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.2)。
部分A.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例16,部分A的过程,使实施例3,部分H的产物(158mg,0.44mmol)与6-甲氧基-萘-2-基硼酸(107mg,0.52mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(92mg,47%)。
部分B.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯胺。
根据实施例16,部分B的过程,使部分A的产物(92mg,0.21mmol)反应,提供标题化合物,为粉红色固体(71mg,99%)。
部分C.制备(E)-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
根据实施例16,部分C的过程,使部分B的产物(71mg,0.21mmol)反应,提供标题化合物,为浅黄色固体(58mg,59%)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用1.0M硫酸溶液(3.0mL)处理部分C的产物(58mg,0.13mmol)的2∶1∶1乙醇-THF-水(4.0mL)溶液,然后在95℃下加热24h。冷却,用EtOAc稀释。用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到产物,为淡粉红色固体(28mg,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J=8.64,4.60Hz,2H),7.80(d,J=7.72Hz,1H),7.67(d,J=8.82Hz,1H),7.34-7.47(m,2H),7.21-7.32(m,1H),7.20(dd,J=9.01,2.39Hz,1H),5.65(d,J=7.72Hz,1H),3.90(s,3H),3.24(s,3H),1.42(s,9H)。MS+ESI m/z(相对富集):431(100,M+H),448(45,M+NH4)。
实施例18.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.8)。
部分A.制备2-溴-4-叔丁基-6-硝基苯胺。
用热枪加热4-叔丁基-2-硝基苯胺(1.033g,5.32mmol)的冰乙酸(7.8mL)悬浮液,直到全部固体溶解。然后,冷却溶液,分批用三溴化吡啶鎓(1.96g,6.12mmol)处理。加入后,溶液在室温下搅拌1h。混合物加到水(50mL)中,用少量的亚硫酸钠处理。搅拌30min后,过滤收集沉淀。得到的固体用水洗涤,溶解在EtOAc中。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,提供标题化合物,黄色-橙色固体(1.36g,94%)。
部分B.制备1-溴-3-叔丁基-5-硝基苯。
在50℃下加热亚硝酸叔丁酯(300μL 90%,261mg,2.27mmol)的干DMF(4mL)溶液,用部分A的产物(414mg,1.52mmol)的DMF(3.5mL)溶液处理。数分钟搅拌后,溶液开始剧烈起泡。在50℃下加热1h后,加入额外的(300μL)亚硝酸叔丁酯,然后在50℃下加热1h。在室温下18h后,加入亚硝酸叔丁酯(1.2mL),混合物在50℃下加热2h。冷却,用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物,为浅黄色油(159mg,41%)。
部分C.制备3-溴-5-叔丁基苯胺。
用氯化铵(239mg,4.47mmol)和铁粉(833mg,14.92mmol)处理部分B的产物(770mg,2.98mmol)的3∶3∶1甲醇-水-THF(14.9mL)溶液,然后在回流下加热8h。用EtOAc和水稀释,通过Celite过滤。滤液用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为黄色油。
部分D.制备(E)-N-(3-溴-5-叔丁基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
用滴加的0.4M(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(14.9mL,5.96mmol)溶液处理-30℃下的部分C的产物(681mg,2.99mmol)的干DMF(23mL)溶液。溶液在-30℃下搅拌30min,然后逐渐升至室温,然后,搅拌18h。用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,提供黄色固体,用醚-己烷研磨,过滤收集。真空干燥,得到标题化合物,为浅棕色粉末(951mg,90%)。
部分E.制备1-(3-溴-5-叔丁基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用浓硫酸(2.60mL,4.78g,18.22mmol)的水(13.4mL)溶液处理部分D的产物(951mg,2.68mmol)的乙醇(25mL)悬浮液,然后在100℃下加热1h。冷却,浓缩去除乙醇。冷却到0℃,过滤收集沉淀,用水洗涤。真空干燥,得到标题化合物,橙色固体(619mg,72%)。
部分F.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在微波管中,通过氮气喷射使部分E的产物(104mg,0.32mmol)、实施例4A,部分B的产物(134mg,0.39mmol)和1.0M碳酸钠溶液(386μL,0.39mmol)的1∶1乙醇-甲苯(2.1mL)悬浮液脱气10min。溶液用1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(20mg,0.031mmol)处理,脱气再继续进行5min。混合物在100℃下微波加热30min。用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,用(3-巯基丙基)硅胶处理30min。过滤,真空浓缩,提供琥珀色固体,用醚-己烷研磨。过滤收集固体,真空干燥,提供标题化合物(81mg,54%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H)10.05(s,1H),8.25(s,1H)7.98(dd,J=11.58,9.01Hz,1H)7.86-7.93(m,1H)7.78-7.85(m,2H)7.72(s,1H)7.67(s,1H)7.31-7.51(m,2H)5.70(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.08(s,3H)1.39(s,9H)。
实施例19.制备(E)-N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.7)。
部分A.制备1-(3-叔丁基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在微波管中,通过氮气喷射使实施例18,部分E的产物、实施例6,部分A的产物(144mg,0.56mmol)、1.0M碳酸钠溶液(557μL,0.56mmol)的1∶1乙醇-甲苯(3.0mL)悬浮液脱气15min。加入1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(15mg,0.023mmol),脱气继续进行额外的5min。密封管,混合物在100℃下微波加热30min。用EtOAc和水稀释。用1M柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。有机物与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到标题化合物,灰白色固体(86mg,50%)。
部分B.制备(E)-N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
根据实施例6,部分C的过程,使部分A的产物(80mg,0.21mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(73mg,73%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H)9.92(s,1H)7.64-7.98(m,5H)7.57(s,1H)7.45(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)3.00-3.20(m,5H)2.85(d,J=12.50Hz,2H)1.36(s,9H)。MS+ESI m/z(相对富集):467(100,M+H)。
实施例20.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.6)。
部分A.制备3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯。
搅拌下将3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(28.66g,108.4mmol)溶解在430mL冰乙酸中,得到的混合物用滴加的发烟硝酸(90%,179.26mL)处理。加入完成时,得到的混合物搅拌2.5h。反应混合物倒进2.0L碎冰中,并放置30min。然后,加入1.0L水,使冰水混合物融化。然后,过滤混合物,用水洗涤,干燥,提供标题化合物(24.57g,89%)。
部分B.制备5-氨基-3-叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯。
在氢气囊中用催化量的Pd/C的THF(10mL)溶液处理部分A的产物(0.43g,1.70mmol)3h。烧瓶用氮气冲洗,过滤混合物,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用50%己烷/二氯甲烷,然后二氯甲烷洗脱,得到0.37g(98%)。
部分C.制备5-(3-氨基-3-氧代丙基氨基)-3-叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯。
将部分B的产物(0.37g,1.66mmol)和丙烯酸(0.12μL,1.74mmol)在甲苯(10mL)中混合,加热回流20h。溶液浓缩至干。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酸甲酯。
部分C的产物溶解在冰乙酸(5mL)中,用脲(0.24g,4.0mmol)在120℃下处理3h。溶液用冷水稀释,萃取进乙酸乙酯中,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用1%,然后2%,然后4%甲醇/二氯-甲烷洗脱,得到产物(0.25g,46%)和打开的二氢尿嘧啶(0.112g,20%)。
部分E.制备3-叔丁基-5-(1-(2-羧基乙基)酰脲基)-2-羟基苯甲酸。
部分D的产物溶解在甲醇(6mL)中,加入1M氢氧化钠溶液(15mL)。20h后,用浓盐酸将溶液调节到pH 2,萃取进乙酸乙酯中,用硫酸钠干燥,浓缩,得到0.303g(89%)。
部分F.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-苯甲酸。
在7mL浓盐酸中处理部分E的产物(0.303g,0.93mmol),在开放烧瓶中于120℃下加热1h,在此期间过量的酸蒸发掉,留下干产物0.20g(70%)。
部分G.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺。
在开放烧瓶中将部分F的产物(0.13g,0.42mmol)与亚硫酰氯(3mL)在90℃下加热1.5h,留下干酰氯,在二噁烷(4mL)中处理。得到N-(4-氨基-苯基)甲烷磺胺。加入HCl(0.070mg,0.31mmol),溶液在90℃下加热1h。浓缩混合物,然后,用二氯甲烷研磨,过滤,干燥,得到0.071mg(48%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H),2.73(t,J=6.62Hz,2H),2.99(s,3H),3.78(t,J=6.62Hz,2H),7.24(d,J=8.82Hz,2H),7.40(d,J=2.21Hz,1H),7.60(d,J=9.19Hz,2H),7.89(d,J=2.21Hz,1H),9.74(s,1H),10.39(s,1H),10.44(s,1H),13.30(s,1H)。
实施例21.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.8)。
部分A.制备4-(乙烯基磺酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
将4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.63g,12.63mmol)和三乙胺(7.04mL,50.51mmol)的溶液与二氯甲烷(50mL)混合,在冰浴中冷却。滴加2-氯乙烷磺酰氯(1.45mL,13.9mmol)后,溶液在环境温度下搅拌4h,然后用0.5M HCl稀释,萃取进二氯甲烷中。产物通过硅胶柱色谱纯化,用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到2.48g(66%)。
部分B.制备4-(2-甲氧基乙基磺酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
部分A的产物(0.70g,2.35mmol)在密封管中在60℃下与10mL甲醇和5mL 25重量%的甲醇钠的甲醇溶液加热16h。溶液用水稀释,用1M HCl调节到pH 6,然后萃取进二氯甲烷中,浓缩,得到0.582g(75%)。
部分C.制备N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基乙烷磺胺。
在15mL 4M HCl的二噁烷溶液中处理部分B的产物(0.582g,1.76mmol),在环境温度下搅拌20h。溶液用二氯甲烷稀释,过滤出固体产物,干燥,得到0.395g(84%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺。
如实施例20,部分G,用亚硫酰氯(0.5mL)和部分C的产物(0.038g,0.163mmol)处理实施例20,部分F的产物(0.05g,0.163mmol),得到0.038g(45%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.39(s,9H),2.73(t,J=6.62Hz,2H),3.20(s,3H),3.33-3.42(m,2H),3.67(t,J=6.25Hz,2H),3.78(t,J=6.62Hz,2H),7.23(d,J=9.19Hz,2H),7.40(d,J=2.21Hz,1H),7.58(d,J=9.19Hz,2H),7.89(d,J=2.21Hz,1H),9.80(s,1H),10.39(s,1H),10.44(s,1H),13.30(s,1H)。
实施例22.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.51)。
部分A.制备3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯。
搅拌下将3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(28.66g,108.4mmol)溶解在430mL冰乙酸中,得到的混合物用滴加的发烟硝酸(90%,179.26mL)处理。加入完成时,得到的混合物搅拌2.5h。反应混合物倒进2.0L碎冰中,并放置30min。然后,加入1.0L水,使冰水混合物融化。然后,过滤混合物,用水洗涤,干燥,提供标题化合物(24.57g,89%)。
部分B.制备3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
一起加入部分A的产物(11.41g,45.0mmol)、碳酸钾(9.34g,67.6mmol)、丙酮(200mL)和二硫酸甲酯(6.46g,67.6mmol)。然后,得到的混合物加热回流16h。然后,过滤混合物,固体用乙酸乙酯洗涤。然后,将得到的有机液体真空浓缩成油,再次溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,有机溶液用水洗涤,干燥,过滤,真空浓缩成油,然后通过柱色谱纯化(5%~40%EtOAc/己烷梯度),得到标题化合物,油(10.42,87%)。
部分C.制备5-氨基-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入部分B的产物(10.42g,39.0mmol)、铁粉(325目,10.89g,195mmol)、氯化铵(3.13g,58.5mmol)、水(30mL)和甲醇(150mL)。然后,得到的混合物回流1h。然后,混合物冷却到室温,通过Celite过滤,用甲醇洗涤Celite。然后,真空浓缩滤液,溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,得到的溶液用水和盐水洗涤。然后,干燥有机萃取物,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(9.25g,100%)。
部分D.制备3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基氨基)丙酸。
将部分C的产物(16.44g,69.3mmol)溶解在甲苯(200mL)中。该混合物加热到回流,分次加入丙烯酸(每隔3h加入1mL丙烯酸,总共5.23mL,76.2mmol)。得到的混合物回流24h。冷却混合物,真空浓缩至干,得到粗标题化合物,为油,直接用于下一反应中。
部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入部分D的产物(21.43g,69.3mmol)、脲(10.4g,173mmol)和乙酸(冰,200mL)。然后,混合物加热到120℃保持18.5h,然后真空浓缩至干成油。向该油中加入甲醇(13mL)和乙酸乙酯(350mL)。得到的混合物放置24-48h,形成沉淀。过滤出得到的固体,用少量的甲醇(10mL)洗涤,然后,风干,得到标题化合物,为固体(15.26g,66%)。
部分F.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
一起加入部分E的产物(4.52g,13.52mmol)、甲醇(70mL)和四氢呋喃(70mL)。然后,剧烈搅拌混合物,直到形成均匀溶液。均匀后,加入氢氧化钠水溶液(1.0M,68mL)。然后,混合物搅拌12h,然后,真空浓缩混合物,除去有机溶剂,然后加入盐酸水溶液(1.0M,80mL),导致固体形成。然后,混合物真空浓缩。向该物质中加入盐酸(12M,100mL),得到的物质加热到100℃保持1.5h。然后,反应冷却,加入水。过滤得到的固体,用水洗涤,干燥,得到标题化合物,固体(3.55g,82%)。
部分G.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2甲氧基苯甲酰氯。
一起加入部分F的产物(2H)-基-2-甲氧基苯甲酸(4.07g,12.71mmol)和亚硫酰氯(40.82mL,559mmol)。然后,混合物回流2h,然后真空浓缩,提供产物,为浅黄色固体。
部分H.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺。
将部分G中制备的产物(0.55g,1.71mmole)溶解在CH2Cl2(35mL)中,滴加到含有N-(4-氨基苯基)甲烷磺胺盐酸盐(0.38g,1.71mmole)和吡啶(0.41ml,5.1mmole)的CH2Cl2(40ml)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌18h。过滤反应混合物,用400ml CH2Cl2稀释。有机层用1NH3PO4、10%NaHCO3和10%NaCl洗涤,用无水固体硫酸钠干燥。过滤干燥剂,有机层真空蒸发,留下标题化合物,为奶油色固体(474mg,57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)2.95(s,3H)3.77(s,3H)3.80(d,2H)7.20(d,J=9.19Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.94Hz,1H)7.69(d,J=9.19Hz,2H)9.59(s,1H)10.35(s,1H)10.38(s,1H)。
实施例23.制备4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰氨基)苯基甲烷磺酸酯(化合物IA-L3-1.19)。
部分A.制备4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基甲烷磺酸酯。
将叔丁基-4-羟基苯基氨基甲酸酯(1.0g,4.78mmol)和三乙胺(0.80mL,5.73mmol)在二氯甲烷(50mL)中混合,在冰浴中冷却,用甲烷磺酰氯(0.41mL,5.26mmol)处理。溶液在环境温度下搅拌2h,然后用1M HCl洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到1.2g(87%)。
部分B.制备4-氨基苯基甲烷磺酸酯盐酸盐。
在环境温度下用4M HCl的二噁烷(10mL)溶液处理部分A的产物(1.2g,4.18mmol),搅拌18h。浓缩混合物,固体用二氯甲烷研磨,过滤,干燥,得到0.855g(92%)。
部分C.制备4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰氨基)苯基甲烷磺酸酯。
实施例20,部分F的产物(0.055g,0.18mmol)在80℃下用亚硫酰氯(0.4mL,5.4mmol)处理35min,然后浓缩至干。将该酰氯溶解在二噁烷(2mL)中,用部分B的产物(0.060g,0.27mmol)和吡啶(0.037mL,0.45mmol)处理。得到的混合物在80℃下搅拌1h,用1M HCl稀释,萃取进乙酸乙酯中,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷、然后2%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到0.055g(64%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H),2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.40(s,3H),3.79(t,J=6.80Hz,2H),7.36-7.45(m,3H)7.76(d,J=9.19Hz,2H),7.90(d,J=2.21Hz,1H),10.40(s,1H),10.58(s,1H)13.13(s,1H)。
实施例24.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.27)。
部分A.制备4-氨基苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
N-甲基-4-硝基苯胺(1.00g,6.57mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.51g,11.50mmol)和DMAP(40mg,0.33mmol)的二氯甲烷(35mL)混合物回流下搅拌2h。反应混合物用水(20mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。残余物溶解在THF(12mL)和甲醇(12mL)的混合物中。向得到的溶液中加入铁粉(1.50g,27.0mmol)和氯化铵(0.54g,10.11mmol)的水(5mL)溶液。在70℃下搅拌混合物3h,冷却到室温,通过Celite过滤,真空浓缩。残余物使用甲苯(3×)共沸干燥,然后,用醚研磨,得到固体,过滤除去。滤液真空浓缩,得到标题化合物(1.45g,99%)。
部分B.制备N-(4-(甲基氨基)苯基)甲烷磺胺盐酸盐。
将部分A中制备的产物(1.45g,6.52mmol)溶解在无水二氯甲烷(25mL)中,用吡啶(1.32mL,16.31mmol)和甲烷磺酰氯(0.57mL,7.18mmol)处理。得到的溶液在室温下搅拌3h,然后,倒进0.5M HCl水溶液(25mL)中。分离各层,水相用二氯甲烷(2×25mL)洗涤。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。硅胶柱色谱,使用氯仿中的1%甲醇作为洗脱剂,得到(4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基甲酯(1.31g,67%),溶解在1,4-二氧六环(20mL)中的4N HCl中。得到的溶液在40℃下搅拌1h,真空浓缩。残余物用二氯甲烷研磨,得到标题化合物,固体,过滤收集,真空干燥(0.99g,96%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺。
将实施例22,部分G中制备的产物(40mg,0.13mmol)和亚硫酰氯(0.3mL,4mmol)回流30min,然后真空浓缩。残余物溶解在无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中,向得到的溶液中加入部分B的产物(30mg,0.13mmol)和吡啶(0.025mL,0.31mmol)。在80℃下搅拌混合物30min,在1N HCl(5mL)和乙酸乙酯(3×5mL)之间分配。合并有机萃取物,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,用19∶1MeOH∶CHCl3洗脱,得到标题化合物,为无色固体(45mg,72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(s,9H),2.69(t,J=6.1Hz,2H),2.83(s,3H)3.33-3.38(m,5H)3.73(s,3H)6.92(d,J=8.5Hz,2H)7.01(d,J=9.2Hz,2H)7.06(d,J=2.4Hz,1H)7.12(d,J=2.4Hz,1H)9.52-9.73(m,1H)10.28(s,1H)。
实施例25.制备(N-(4-(3-叔丁基-5-(3-(丁酰氧基甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基丁酸酯(化合物IA-L3-1.88)。
将实施例22,部分G的产物(0.098g,0.20mmole)溶解在DMSO(2ml)中,用碳酸钾(0.166g,1.20mmole)和丁酸氯甲酯(0.411g,3.0mmol)处理。在室温下搅拌混合物20h。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用无水固体硫酸钠干燥。过滤干燥剂,溶剂真空蒸发。残余物用硅胶纯化,用乙酸乙酯/己烷(10%~80%)洗脱,得到两种主要馏份。第一种馏份用硅胶纯化,用甲醇/二氯甲烷(1%~3%)洗脱,得到标题化合物,为泡沫(0.014,10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(m,6H)1.38(s,9H)1.55(m,4H)2.26(t,J=7.17Hz,2H)2.39(t,J=7.17Hz,2H)2.95(t,J=6.62Hz,2H)3.14(s,3H)3.77(s,3H)3.81(t,J=6.62Hz,2H)5.57(s,2H)5.68(s,2H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.38(d,J=2.94Hz,1H)7.42(d,J=8.82Hz,2H)7.79(d,J=8.82Hz,2H)10.60(s,1H)。
实施例26.制备(N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基丁酸酯(化合物IA-L3-1.64)。
将实施例22,部分G的产物(0.098g,0.20mmole)溶解在DMSO(1mL)中,用碳酸铯(0.209g,0.64mmole)和乙酸溴甲酯(0.123g,0.80mmol)处理。在室温下搅拌混合物4h。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用无水固体硫酸钠干燥。过滤干燥剂,溶剂真空蒸发。残余物通过制备性HPLC在Waters Nova-
HR C186μm
Prep-
柱(40mm×100mm)上用HTP组纯化。使用乙腈(A)和醋酸铵(B)的10mM水溶液梯度,流量为70mL/min(0-0.5min 10%A,0.5-12.0min线性梯度10-95%A,12.0-15.0min 95%A,15.0-17.0min线性梯度95-10%A),得到标题化合物,为白色固体(0.034g,30%)。m.p.229-230℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δppm 1.38(s,9H)2.11(s,3H)2.72(t,J=6.80Hz,2H)3.15(s,3H)3.78(m,5H)5.55(s,2H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.42(d,J=9.19Hz,2H)7.79(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)。
实施例27.制备N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.9)。
部分A.制备2-叔丁基-1甲氧基-4-硝基苯。
将AcOH和发烟HNO3(0.6mL)的1∶1混合物缓慢加到0℃下的2-叔丁基苯酚(1.0g,6.6mmol)的环己烷(3mL)溶液中。得到的深色混合物在0℃下搅拌1h,然后加入己烷(5mL)。过滤收集得到的固体,用己烷洗涤,得到浅绿色固体(0.37g,29%)。固体溶解在丙酮(10mL)中,向得到的溶液中加入K2CO3(0.3g,2.2mmol),然后滴加Me2SO4(0.27mL,2.8mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜,然后,倒进1N HCl(20mL)中。混合物用EtOAc(3×20mL)萃取,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,提供标题化合物,为油(0.4g,quant.)。
部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分A中所述的产物(0.4g,1.9mmol)溶解在EtOAc(10mL)中,用10%炭载Pd(50mg)处理。在环境温度下在1大气压H2中搅拌混合物过夜。混合物通过Celite过滤,真空浓缩,得到粗产物,硅胶上纯化。产物使用1∶1EtOAc∶己烷洗脱,分离出油(0.23g,68%)。丙烯酸(0.1mL,1.46mmol)和甲苯(10mL)加到分离的油中,得到的混合物在100℃下加热过夜,然后,真空浓缩,得到深色油。该油用AcOH(5mL)和脲(0.2g,3.3mmol)处理,混合物在120℃下加热6h。混合物冷却到环境温度,倒进水(20mL)中,用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,使用1∶1EtOAc∶己烷。得到标题化合物,无色固体(0.144g,41%)。
部分C.制备1-(3-叔丁基-4-羟基-5-硝基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分B中制备的产物(1.00g,3.62mmol)溶解在0℃下的CH2Cl2(25mL)中,用1M BBr3的CH2Cl2(18mL,18mmol)溶液处理。回流下搅拌混合物过夜,倒进水(50mL)中。混合物用3∶1CH2Cl2∶2-PrOH(2×50mL)萃取,合并萃取物,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用2∶1EtOAc∶己烷洗脱产物,得到固体(0.60g,63%)。固体悬浮在AcOH(20mL)中,向其中加入发烟HNO3(0.105mL)。得到的溶液在室温下搅拌1h,倒进冰水(100mL)中。混合物用3∶1CH2Cl2∶2-PrOH(2×50mL)萃取,合并萃取物,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩。残余物用醚研磨,得到固体,过滤收集(0.40g,57%)。
部分D.制备1-(3-氨基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分C中制备的产物(0.31g,1.01mmol)溶解在1∶1THF∶MeOH(50mL)中,用2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的THF(1.5mL,3.0mmol)溶液处理。得到的溶液在环境温度下搅拌过夜,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用1∶1EtOAc∶己烷,得到无色固体(0.235g,72%)。固体溶解在1∶1CH2Cl2∶MeOH(50mL)中,用10%Pd/C(25mg)处理,在环境温度下在1大气压H2中搅拌混合物2h。混合物通过Celite过滤,真空浓缩,得到标题化合物(0.215g,quant.)。
部分E.制备N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺。
将部分D中得到的产物(0.215g,0.74mmol)溶解在无水CH2Cl2(50mL)中,用4-硝基苯甲酰氯(0.164g,0.88mmol)和吡啶(0.07mL,0.88mmol)处理。得到的混合物在环境温度下搅拌过夜,用水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用1∶1EtOAc∶己烷,得到标题化合物(0.26g,80%)。
部分F.制备N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。
将部分E中得到的产物(0.26g,0.59mmol)溶解在CH2Cl2∶MeOH(6mL)的2∶1混合物中,用10%炭载Pd(30mg)处理,在环境温度下在1大气压H2中搅拌2h,通过Celite过滤,真空浓缩。残余物溶解在无水CH2Cl2(10mL)中,用甲烷磺酰氯(0.054mL,0.70mmol)和吡啶(0.056mL,0.70mmol)处理。得到的混合物在室温下搅拌过夜,在水(20mL)和3∶1CH2Cl2∶2-PrOH(3×20mL)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用19∶1CH2Cl2∶MeOH,得到标题化合物,为固体(0.12g,42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H),2.70(t,J=6.62Hz,2H),3.10(s,3H),3.71(s,3H),3.76(t,J=6.62Hz,2H),7.11(d,J=2.57Hz,1H)7.30(d,J=8.82Hz,2H)7.37(d,J=2.57Hz,1H),8.02(d,J=8.82Hz,2H),9.86(s,1H)10.20(s,1H)10.33(s,1H)。
实施例28.制备N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.10)。
将亚硫酰氯(0.31mL,4.2mmol)和4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸(0.03g,0.14mmol)混合,在85℃下加热30min,然后浓缩至干。该酰氯与实施例27,部分D的产物(0.041g,0.14mmol)和吡啶(0.025mL,2.2mmol)一起溶解在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中,在100℃下加热20min,然后冷却到环境温度,用1M HCl稀释。过滤分离固体沉淀,用甲醇研磨,干燥,得到标题化合物(0.0175g,26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)
ppm 1.37(s,9H),2.71(t,J=6.62Hz,2H),2.95(s,3H),3.72(s,3H),3.77(t,J=6.62Hz,2H),4.60(s,2H),7.13(d,J=2.94Hz,1H),7.38(d,J=2.57Hz,1H),7.56(d,J=8.09Hz,2H)8.05(d,J=8.09Hz,2H),10.03(s,1H),10.33(s,1H)。
实施例29.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.9)。
部分A.制备3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯。
3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(28.66g,108.4mmol)搅拌下溶解在430mL冰乙酸中,得到的混合物用滴加的发烟硝酸(90%,179.26mL)处理。加入完成时,得到的混合物搅拌2.5h。反应混合物倒进2.0L碎冰中,并放置30min。然后,加入1.0L水,使冰水混合物融化。然后,过滤混合物,用水洗涤,干燥,提供标题化合物(24.57g,89%)。
部分B.制备3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
一起加入3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(11.41g,45.0mmol)、碳酸钾(9.34g,67.6mmol)、丙酮(200mL)和二硫酸甲酯(6.46g,67.6mmol)。然后,得到的混合物加热回流16h。然后,过滤混合物,固体用乙酸乙酯洗涤。然后,将得到的有机液体真空浓缩成油,再次溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,有机溶液用水洗涤,干燥,过滤,真空浓缩成油,然后通过柱色谱纯化(5%~40%EtOAc/己烷梯度),得到标题化合物,油(10.42,87%)。
部分C.制备5-氨基-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(10.42g,39.0mmol)、铁粉(325目,10.89g,195mmol)、氯化铵(3.13g,58.5mmol)、水(30mL)和甲醇(150mL)。然后,得到的混合物回流1h。然后,混合物冷却到室温,通过Celite过滤,用甲醇洗涤Celite。然后,真空浓缩滤液,溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,得到的溶液用水和盐水洗涤。然后,干燥有机萃取物,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(9.25g,100%)。
部分D.制备3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基氨基)丙酸。
部分C的产物(16.44g,69.3mmol)溶解在甲苯(200mL)中。该混合物加热到回流,分次加入丙烯酸(每隔3h加入1mL丙烯酸,总共5.23mL,76.2mmol)。然后,混合物回流24h。然后,冷却混合物,真空浓缩至干,得到油,粗标题化合物,直接用于下一反应中。
部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入部分D的产物(21.43g,69.3mmol)、脲(10.4g,173mmol)和乙酸(冰,200mL)。然后,混合物在120℃下加热18.5h,然后真空浓缩,得到油。向该油中加入甲醇(13mL)和乙酸乙酯(350mL)。得到的混合物放置24-48h,形成沉淀。过滤出得到的固体,用少量的甲醇(10mL)洗涤,然后,风干,得到标题化合物,固体(15.26g,66%)。
部分F.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
一起加入部分D的产物(4.52g,13.52mmol)、甲醇(70mL)和四氢呋喃(70mL)。然后,剧烈搅拌混合物,直到形成均匀溶液。均匀后,加入氢氧化钠水溶液(1.0M,68mL)。然后,混合物搅拌12h,然后,真空浓缩混合物,除去有机溶剂,然后加入盐酸水溶液(1.0M,80mL),导致固体形成。然后,真空浓缩混合物。向该物质中加入盐酸(12M,100mL),得到的物质在100℃下加热1.5h。然后,反应冷却,加入水。过滤得到的固体,用水洗涤,干燥,得到标题化合物,为固体(3.55g,82%)。
部分G.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-苯甲醛。
将部分F中得到的产物(4.07g,12.71mmol)和亚硫酰氯(40.82mL,559mmol)混合,混合物回流2h,然后真空浓缩,提供浅黄色固体产物。固体溶解在四氢呋喃(125mL)中,溶液冷却到-78℃,10min内缓慢加入LiAlH(OtBu)3(1M,14mL),同时保持温度在-78℃。在-78℃下搅拌混合物2h,反应在-78℃下用盐酸(水溶液,1M,25mL)猝灭。混合物升至室温,加入乙酸乙酯。分离各层,水层用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物,用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机层,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,固体(3.73g,96%)。
部分H.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分G中制备的产物(1.00g,3.29mmol)和二乙基4-硝基苄基-膦酸酯(0.853g,3.12mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。在室温下分次加入固体叔丁醇钾(0.737g,6.57mmol)。得到的深红色溶液在室温下搅拌1.5h。加入1N HCl(50mL)水溶液,搅拌混合物30min,然后,用二氯甲烷稀释(50mL)。分离得到的有机层,干燥。物质通过硅胶柱色谱纯化,使用99/1二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂,得到标题化合物,为固体(1.12g,80%)。
部分I.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
将部分H中得到的产物(1.1g,2.60mmol)、铁(0.725g,12.99mmol)和氯化铵(0.208g,3.90mmol)加到四氢呋喃(40mL)、乙醇(40mL)和水(12mL)的混合物中。浆液在90℃下加热45min,然后冷却到环境温度。溶液通过Celite垫(10g)过滤,用乙醇(20mL)洗涤,滤液真空浓缩成固体。得到的固体溶解在乙酸乙酯中(100mL),溶液用水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空下除去溶剂,得到苯胺产物,为黄色固体(830mg)。
固体(830mg,2.109mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中,加入吡啶(0.512mL,6.33mmol)和甲烷磺酰氯(0.181mL,2.32mmol),得到的溶液在室温下搅拌16h。加入二氯甲烷(100mL),然后用1N HCl水溶液(2×50mL)萃取。干燥有机层,真空浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,使用98/2CH2Cl2/MeOH,提供标题化合物,固体(480mg,39%,两步)。m.p.=260-261℃(反式异构体);1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H),2.71(t,J=6.7Hz,2H),3.01(s,3H),3.75(s,3H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),7.13(d,J=16.5Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=g.6Hz,2H),9.80(bs,1H),10.30(s,1H)(反式异构体)。
实施例30.制备(Z)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.3)。
部分A.制备羟基(4-硝基苯基)甲基膦酸二乙酯。
根据Taylor,WP等人,Bioorg.Med.Chem.4:1515-1520(1996)所述制备标题化合物。将4-硝基苯甲醛(3.0g,19.85mmol)和二乙基膦酸酯(2.74g,19.85mmol)混合,用0.5N的甲醇钠的甲醇(0.993mL,0.496mmol)溶液处理。得到的红-橙色溶液在室温下搅拌12h。反应混合物用二氯甲烷(20mL)萃取,然后用半饱和的氯化铵(20mL)萃取。分离有机层,干燥,真空浓缩,提供标题化合物,半固体(5.1g,89%)。
部分B.制备二乙基氯(4-硝基苯基)甲基膦酸酯。
将部分A中制备的产物(500mg,1.729mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,用三苯基膦(998mg,3.80mmol)处理,然后用N-氯琥珀酰亚胺(462mg,3.46mmol)处理。混合物在室温下搅拌18h。真空浓缩溶液,残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷/乙酸乙酯的1/1混合物洗脱,提供标题化合物,油(262mg,49%)。
部分C.制备(Z)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
使用实施例29,部分H和实施例29,部分I中所述的过程,用部分B得到的产物处理实施例29,部分G中制备的产物(100mg,0.329mmole),提供39mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.36(s,9H),2.71(t,J=6.8Hz,2H),3.06(s,3H),3.71(s,3H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),7.78d,J=8.8Hz,1H),10.05(s,1H),10.34(s,1H)。
实施例31.制备(E)-1-(3-叔丁基-5-(4-氟苯乙烯基)-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L1-1.12)。
根据实施例29,部分H和实施例29,部分I中所述的过程,使用实施例29,部分G中得到的产物(50mg,0.164mmol)和4-氟苄基膦酸二乙酯(40.5mg,0.164mmol)制备标题化合物。得到标题化合物,为固体(30mg,46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H),2.72(t,J=6.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.79(t,=6.6Hz,2H),7.21(m,4H),7.30(d,J=16.3Hz,1H),7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.73(m,2H),10.35(s,1H)。
实施例32.制备(Z)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.4)。
部分A.制备氟(4-硝基苯基)甲基膦酸二乙酯。
根据Taylor,WP等人,Bioorg.Med.Chem.4:1515-1520(1996)所述制备标题化合物。将实施例30,部分A的产物(500mg,1.729mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,通过滴加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(2.5mL,18.9mmol)处理。混合物在室温下搅拌18h。加入半饱和的磷酸二氢钠(20mL)溶液,然后加入二氯甲烷(20mL),分离得到的有机相。干燥有机溶液,真空浓缩,然后,使用硅胶进行柱色谱,用己烷/乙酸乙酯的1/1混合物洗脱,提供标题化合物,油(215mg,43%)。
部分B.制备(Z)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例29,部分H和实施例29,部分I中所述的过程,用实施例29,部分G中制备的产物(96mg,0.329mmole)处理部分A中制备的产物(100mg,0.329mmole),提供53mg标题化合物,为顺/反异构体的1/1混合物。使用40-100%梯度的0.1%三氟乙酸水溶液中的乙腈进行逆相HPLC色谱分离,提供标题化合物,为固体(20mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H),2.71(t,J=6.8Hz,2H),3.06(s,3H),3.77(s,3H),3.78(m,2H),6.62(d,J=40.4Hz,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=2.6Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),10.08(s,1H),10.33(s,1H)。
实施例33.制备(E)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.5)。
使用40-100%梯度的0.1%三氟乙酸水溶液中的乙腈,逆相HPLC色谱分离实施例32,部分A的顺/反异构体的1/1混合物(53mg),提供标题化合物,为固体(16.5mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm1.33(s,9H),2.60(t,J=6.6Hz,2H),3.01(s,3H),3.57(t,J=6.6Hz,2H)3.79(s,3H),6.46(d,J=21.3Hz,1H),6.87(d,J=2.2Hz,1H),7.14(m,3H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),10.02(s,1H),10.24(s,1H)。
实施例34.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.26)
部分A.制备4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯。
将(3-氟-4-硝基苯酚)甲醇(1.24g,7.25mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中,用三苯基膦(2.281g,8.70mmol)处理,然后用N-溴琥珀酰亚胺(1.548g,8.70mmol)处理。混合物在室温下搅拌2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(40mL),分离有机层,干燥。真空浓缩溶液,通过使用硅胶柱色谱纯化,用己烷/乙酸乙酯的5/1混合物洗脱,提供标题化合物,为固体(1.27g,75%)。
部分B.制备3-氟-4-硝基苄基膦酸二乙酯。
将部分A中制备的产物(1.27g,5.43mmol)加到亚磷酸三乙酯(8mL,54.3mmol)中,溶液在120℃下加热1hr。冷却后,通过真空下加热除去过量的亚磷酸三乙酯,残余物进行硅胶柱色谱,使用99/1二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂,得到粗标题化合物,为油(800mg)。
部分C.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟苯基)甲烷磺胺。
根据实施例29,部分H和实施例29,部分I中所述的过程,用部分B中所述的产物(510mg,1.751mmole)处理实施例29,部分G中所述的产物(533mg,1.751mmole),提供80mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H),2.71(t,J=6.5Hz,2H),3.05(s,3H),3.76(s,3H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),7.18(m,2H),7.36(d,J=16.5Hz,1H),7.39(m,1H),7.44(m,1H),7.52(d,J=2.6Hz,1H),7.63(m,1H),9.65(s,1H),10.35(s,1H)。
实施例35.制备N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)环丙基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L8-1.1)。
将实施例29,部分I中得到的产物(30mg,0.064mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中,用0.95mL 0.67M的重氮甲烷(0.636mmol)醚溶液处理,然后用醋酸钯(0.7mg,0.0031mmol)处理。在室温下搅拌混合物30min,然后过滤除去固体,浓缩滤液。滤液通过硅胶柱色谱纯化,使用98/2二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂,得到标题化合物,为固体(21.6mg,70%)。m.p.265-266℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.33(s,9H)1.50(m,2H),2.13(m,1H),2.27(m,1H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.94(s,3H),3.63(s,3H),3.74(t,J=6.6Hz,2H),6.84(d,J=2.6Hz,1H),7.04(d,J=2.6Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),9.60(s,1H),10.29(s,1H)。
实施例36.制备N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L5-2-1.1)。
将实施例29,部分I中得到的产物(415mg,0.88mmol)溶解在甲醇(30mL)中,用50mg 10%炭载钯处理。浆液在室温下在1大气压氢气中搅拌48h。反应混合物通过Celite过滤,真空浓缩,提供标题化合物,固体(230mg,55%)。m.p.233-234℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.34(s,9H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.86(s,4H),2.93(s,3H),3.70(m,2H),3.74(s,3H),7.11(m,4H),7.23(m,2H),9.59(s,1H),10.29(s,1H)。
实施例37.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.16)
部分A.制备3-叔丁基-5-(氯羰基)苯甲酸甲酯。
将3-叔丁基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(9.18g,38.9mmol,根据Carter等人,WO2005021500A1的方法制备)、亚硫酰氯(75mL)和1滴DMF的甲苯(200mL)混合物回流下加热2h,冷却,浓缩。残余物与甲苯(3×50mL)共沸,高真空干燥,得到标题化合物,为灰白色蜡状固体(9.9g,定量产率)。
部分B.制备3-(叠氮基羰基)-5-叔丁基苯甲酸甲酯。
向部分A的产物(9.9g,38.9mmol)的丙酮(200ml)溶液中快速滴加溶解在水(20mL)中的叠氮化钠(10.12g,156mmol)溶液。混合物搅拌2h,用EtOAc稀释。有机层用H2O、饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到标题化合物,白色固体(9.9g,97%)。
部分C.制备3-氨基-5-叔丁基苯甲酸甲酯。
将部分B的产物(9.9g,37.9mmol)的甲苯(100mL)溶液回流下加热1h,浓缩,得到中间体异氰酸酯,溶解在DME(60mL)中,用8%HCl(150mL)处理,搅拌16h。浓缩混合物,残余物溶解在水中,用固体碳酸氢钠中和,用3×100mL EtOAc萃取。合并有机物,用饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离,用2∶1己烷/EtOAc洗脱,得到标题化合物,油(2.7g,35%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将部分C的产物(2.34g,11.29mmol)和丙烯酸(2.32ml,33.9mmol)的甲苯(60ml)混合物在氮气中回流加热24h,冷却,浓缩。然后,得到的残余物用乙酸(35ml)中的脲(2.03g,33.9mmol)处理,在120℃下加热24h,冷却,浓缩。残余物与3×50mL甲苯共沸,溶解在100mL EtOAc中。有机层用稀NaHCO3水溶液、H2O、饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到标题化合物,为白色固体(2.1g,61%)。
部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸。
将部分D的产物(1.8g,5.91mmol)和1M NaOH(29.6ml,29.6mmol)的MeOH(15ml)和THF(15mL)混合物搅拌24h,浓缩。残余物用50mL1M HCl处理,萃取进EtOAc中。EtOAc层用H2O、饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到白色固体。中间体脲与20mL浓HCl混合,在100℃下加热1h,冷却,用75mL冰水稀释,得到白色粉末,过滤收集,干燥至恒重,得到标题化合物(1.6g,93%)。
部分F.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例29,部分G中所述的过程,用亚硫酰氯和三叔丁氧基氢化铝锂处理部分E中所述的产物,生成3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲醛。根据实施例29,部分H和实施例29,部分I中所述的过程,用4-硝基苄基膦酸二乙酯处理醛,提供标题化合物(85mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.32(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)3.01(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.18-7.25(m,5H)7.39(s,1H)7.46(s,1H)7.58(d,J=8.46Hz,2H)9.84(s,1H)10.37(s,1H)。
实施例38.制备(Z)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲氧基乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.17)。
部分A.制备1-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯。
向安装有磁力搅拌棒和韦氏分馏柱的烧瓶中加入4-硝基-苯甲醛(5.0g,33.1mmol)、p-甲苯磺酸吡啶盐(1.66g,6.62mmol)、三甲氧基甲烷(3.51g,33.1mmol)和甲醇(100mL)。混合物在50℃下加热12h,真空浓缩。残余物再溶解在EtOAc中,用NaOH(1M)水溶液、H2O和盐水洗涤。混合物干燥(Na2SO4),过滤,真空浓缩,得到标题化合物,透明的浅黄色油状产物(6.36g,97%)。
部分B.制备二乙基甲氧基(4-硝基苯基)甲基膦酸酯。
将部分A的产物(3.0g,15.2mmol)和亚磷酸三乙酯(2.53g,15.2mmol)在氮气气氛中溶解在中二氯甲烷(30mL)中,冷却到-20℃,用滴加的三氟化硼醚化物(2.27g,16mmol)处理。混合物搅拌下缓慢升到室温过夜。加入水,得到的混合物搅拌5min,分离和干燥有机层(Na2SO4),过滤,真空浓缩成固体残余物。残余物在硅胶上纯化(100%EtOAc至3%CH3OH/EtOAc),得到标题化合物,浅黄色油状产物(3.78g,82%)。
部分C.制备(Z)-N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲氧基乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例29,部分H和实施例29,部分I中所述的过程,用部分B中得到的产物(399mg,1.314mmole)处理根据实施例29,部分G中所述的过程得到的产物(400mg,1.314mmole),提供标题化合物(17mg,6%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm 1.36(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.58(s,3H)3.75(s,3H)3.76-3.81(m,2H)6.25(s,1H)7.11(d,J=2.57Hz,1H)7.27(d,J=8.46Hz,2H)7.60(d,J=8.82Hz,2H)7.67(d,J=2.57Hz,1H)9.96(s,1H)10.32(s,1H)。
实施例39.制备(E)-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-苯乙烯基苯基)二氢-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L1-1.18)。
根据实施例29,部分H中所述的过程,用苄基膦酸二乙酯(0.034ml,0.164mmole)处理根据实施例29,部分G中所述的过程得到的产物(50mg,0.164mmole),提供标题化合物(13mg,19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.76(s,3H)3.80(t,J=6.80Hz,2H)7.16-7.18(m,1H)7.21-7.23(m,1H)7.29-7.33(m,2H)7.36-7.43(m,2H)7.54(d,J=2.57Hz,1H)7.64(d,J=7.35Hz,2H)10.35(s,1H)。
实施例40.制备(E)-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L1-1.14)。
根据实施例29,部分H中所述的过程,用4-甲氧基苄基膦酸二乙酯(0.028ml,0.164mmole)处理根据实施例29,部分G中所述的过程得到的产物(50mg,0.164mmole),提供标题化合物(4mg,4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.70-3.81(m,8H)6.96(d,J=8.82Hz,2H)7.13(d,J=2.21Hz,1H)7.15(d,J=2.57Hz,2H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.58(d,J=8.46Hz,2H)10.34(s,1H)。
实施例41A.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.1)。
部分A.制备(E)-3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)酰脲基)苯甲酸甲酯。
将实施例29,部分C中得到的产物(2.0g,8.43mmol)溶解在30mLN,N-二甲基乙酰胺中,冷却到-25℃。滴加0.5M的E-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(21.9mL,10.96mmol)溶液,得到的溶液在环境温度下搅拌4h,然后,倒进水中。产物萃取进二氯甲烷中,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空下蒸发,得到标题化合物。
部分B.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将部分A的产物(3.1g,8.51mmol)溶解在乙醇(60mL)中。向该溶液中加入浓硫酸(6mL)和水(60mL)的混合物。不均匀混合物在100℃下加热3h。真空除去乙醇,然后,水溶液用二氯甲烷萃取,蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(1.23g,44%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
在乙醇(5mL)和1M氢氧化钠溶液(10mL)中处理部分B的产物(1.23g,3.7mmol),在环境温度下搅拌18h。溶液用1M HCl酸化,过滤得到的固体,干燥,得到标题化合物(0.945g,80%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲醛。
在亚硫酰氯(4.5mL)中处理部分C的产物(0.945g,2.97mmol),混合物在80℃下加热40min。蒸发至干后,酰氯溶解在干THF(8mL)中,冷却到-78℃。滴加1M的三叔丁氧基氢化铝锂的THF(3.0mL,3.0mmol)溶液。45min后,冷反应用1M HCl(5mL)猝灭,萃取进乙酸乙酯中,通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷洗脱,然后用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(0.635g,71%)。
部分E.制备(E)-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在环境温度下,在二氯甲烷(25mL)中混合部分D的产物(0.634g,2.1mmol)和4-硝基苄基膦酸二乙酯(0.573g,2.1mmol)。分次加入叔丁醇钾(0.494g,4.4mmol),得到的红色/棕色不均匀混合物搅拌1.5h。该混合物用1M HCl(15mL)猝灭,倒进水中,萃取进乙酸乙酯中,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(0.735g,83%)。
部分F.制备(E)-1-(3-(4-氨基苯乙烯基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在乙醇(10mL)、水(5mL)和THF(10mL)的溶液中混合部分E的产物(0.735g,1.74mmol)、氯化铵(0.14g,2.62mmol)和铁(0.487g,8.72mmol),在75℃下加热1h。通过硅藻土过滤混合物,用THF充分淋洗,浓缩,得到标题化合物。
部分G.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在环境温度下,在二氯甲烷(15mL)中混合部分F的产物(0.683g,1.75mmol)和吡啶(0.564mL,6,98mmol)。滴加甲烷磺酰氯(0.163mL,2.1mmol),溶液搅拌18h。混合物倒进1M HCl中,萃取进二氯甲烷中,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用1%,2%甲醇/二氯甲烷洗脱。用二氯甲烷研磨,提供固体,过滤,干燥,得到标题化合物,为无色粉末(0.465g,57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H),3.01(s,3H),3.79(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H),7.17-7.28(m,5H),7.58-7.70(m,3H),7.75(d,J=7.72Hz,1H),9.86(s,1H),11.42(s,1H)。
实施例41B.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.1)。
部分A.制备N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺胺。
在安装有顶置搅拌器的2升3-颈圆底烧瓶中加入4-乙炔基苯胺(30g,256mmol)和吡啶(42.5ml,525mmol)的二氯甲烷(512mL)溶液,得到橙色溶液。混合物冷却到5℃,15min内滴加甲烷磺酰氯(19.96ml,256mmol)。反应溶液在5℃下搅拌2h,用1M水性HCl(3×250mL)洗涤。然后,二氯甲烷层相继用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。二氯甲烷层用硫酸钠干燥,同时用脱色木炭处理30min,然后,通过Celite过滤溶液,浓缩滤液。粉红色/橙色固体溶解在微量的热乙酸乙酯(50-75mL)中,用己烷(500-600mL)缓慢稀释,得到橙色晶体,过滤收集和干燥,提供标题化合物(40.0g,80%)。
部分B.制备(E)-4-(甲基磺酰氨基)苯乙烯基硼酸。
(参考:Org.Prep.Proc.Int.,2004,36,573-579)向烧瓶中加入硼烷-甲基硫化物络合物(8.03mL,85mmol),然后加入四氢呋喃(16mL),然后,混合物冷却到0℃。然后,将(1R)-(+)-α-蒎烯(26.2mL,169mmol)滴加到(10min内)冰冷却的溶液中。然后,混合物在0℃下搅拌1h,然后在室温下搅拌2h。得到的稠白色浆液在干冰/丙酮浴中冷却到-40℃,然后30min内滴加溶解在60mL THF中的部分A的产物(15.0g,77mmol)。加入完成后,混合物在-35℃下再搅拌1h,然后在室温下搅拌1h。然后,将浅黄色溶液冷却到0℃,加入乙醛(61.4mL,1088mmol),然后混合物在50℃下回流18h。然后,真空除去溶剂,提供橙色浆液,向其中加入水(115mL),不均匀混合物在室温下搅拌3h。收集生成的浅黄色固体,用水洗涤(250mL),然后在真空烘箱中干燥过夜。然后,得到的物质溶解在沸腾丙酮(190mL)中,提供均匀的黄色溶液,然后加热除去溶液,5min内加入己烷(365ml)。在溶液中形成白色固体,搅拌混合物,直到溶液冷却到室温,然后收集白色固体,在真空烘箱中干燥1hr,提供标题化合物(12.1g,85%)。
部分C.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分D.制备2-溴-6-叔丁基-4-硝基苯酚。
分次用三溴化吡啶鎓(1.80g,5.63mmol)处理部分C的产物(1.0g,5.12mmol)的冰乙酸(10.25mL)溶液,然后在室温下搅拌2h。分两次加入额外的三溴化吡啶鎓(3.6g),再搅拌3h后,反应完成。混合物倒进冰水中,用少量的亚硫酸钠处理混合物。过滤得到的固体,真空干燥,得到标题化合物,为棕色固体(1.40g,100%)。
部分E.制备1-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯。
用2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚(5.1mL,10.21mmol)溶液处理部分D的产物(1.40g,5.11mmol)的10∶1叔丁基甲基醚-甲醇(25.5mL)溶液,然后在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物,提供黄色油,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,为黄色油(1.36g,92%)。
部分F.制备3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯。
用5%硫化碳载铂(100mg)处理部分E的产物(960mg,3.33mmol)的甲醇(17mL)溶液,然后在气囊压力下氢化3h,然后,通过Celite过滤,真空浓缩,提供3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯胺,为黄色油(860mg,3.33mmol,100%)。用二碳酸二叔丁酯(800mg,3.66mmol)处理该物质的THF(17mL)溶液,然后在回流下加热2h。真空浓缩提供米色固体,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。固体用己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,为接近白色的固体(890mg,75%)。
部分G.制备(E)-N-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
将部分F的产物(2.0g,5.58mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,加入三氟乙酸(5mL)。溶液在室温下搅拌1h,然后真空浓缩,加入10%碳酸氢钠水溶液(50mL)、然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物,干燥和浓缩,提供残余物,溶解到10mL N,N-二甲基乙酰胺中,冷却到-25℃。滴加0.5M的E-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(20.3mL,11.16mmol)溶液,得到的溶液在环境温度下搅拌4h,然后,倒进水中。产物萃取进二氯甲烷中,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空下蒸发,得到标题化合物。
部分H.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分G的产物(2.15g,5.58mmol)溶解在乙醇(10mL)中。向该溶液中加入浓硫酸(1mL)和水(10mL)的混合物。不均匀混合物在100℃下加热2h。真空除去乙醇,然后,水溶液用二氯甲烷萃取,蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物(1.35g,69%)。
部分I.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
将部分H的产物(8.0g,22.65mmol)、部分B的产物(5.90g,24.46mmol)、1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(0.738g,1.132mmol)和磷酸钾(9.62g,45.3mmol)溶解在四氢呋喃(128mL)和水(32mL)的混合物中。氮气鼓泡通过得到的混合物10min,然后在黑暗中在50℃下加热溶液5h。反应冷却到室温,然后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)、水(200mL),溶液用二氯甲烷(600mL)萃取。向有机萃取物中加入硫酸镁,3-巯基丙基-官能化的硅胶(20g),得到的溶液在黑暗中搅拌18h。然后,通过过滤除去固体,真空浓缩滤液,使用99/1~99/2二氯甲烷/甲醇梯度进行硅胶柱色谱,提供标题化合物(7.4g,70%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H),3.01(s,3H),3.79(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H),7.17-7.28(m,5H),7.58-7.70(m,3H),7.75(d,J=7.72Hz,1H),9.86(s,1H),11.42(s,1H)。
实施例42.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.2)。
部分A.制备3-叔丁基-5-(5-氟-6-甲氧基-2,4-二氧代四氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
根据Lal,GS等人,J.Org Chem.,60:7340-7342(1995)中的所述进行氟化过程。在乙腈(8mL)和甲醇(1mL)的混合物中混合实施例41A,部分B的产物(0.42g,1.26mmol)和SelectfluorTM(0.672g,1.9mmol),在氮气中在90℃下加热5h。溶液用水稀释,萃取进乙酸乙酯中,用碳酸氢钠溶液洗涤,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(0.138g,29%)。
部分B.制备3-叔丁基-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
在甲醇(4mL)中混合部分A的产物(0.134g,0.35mmol)和三乙胺(1mL),在环境温度下搅拌18h。用1M HCl猝灭溶液,萃取进二氯甲烷中,浓缩,得到标题化合物(0.113g,92%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
根据实施例41A,部分C所述处理部分B的产物(0.113g,0.32mmol),得到标题化合物(0.088g,81%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲醛。
根据实施例41A,部分D所述处理部分C的产物(0.088g,0.26mmol),得到标题化合物(0.075g,90%)。
部分E.制备(E)-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
根据实施例41A,部分E所述处理部分D的产物(0.075g,0.23mmol),得到0.077g(75%)。
部分F.制备(E)-1-(3-(4-氨基苯乙烯基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
根据实施例41A,部分F所述处理部分E的产物(0.077g,0.18mmol),得到标题化合物(0.071g,94%)。
部分G.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例41A,部分G所述处理部分F的产物(0.071g,0.17mmol),得到标题化合物(0.048g,57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 1.38(s,9H),3.01(s,3H),3.79(s,3H)7.19-7.27(m,5H),7.62(d,J=8.82Hz,2H),7.66(d,J=2.57Hz,1H),8.25(d,J=6.99Hz,1H)。
实施例43.制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.9)。
部分A.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到标题化合物,为可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分B.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
向部分A的产物(4.5g,23.05mmol)溶解在MeOH(120ml)和水(30mL)中的溶液中10min内滴加碘单氯化物(1.155ml,23.05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到1L水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3×50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到标题化合物,为褐色固体(7.14g,96%)。
部分C.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
向50mL加压容器中的部分B的产物(5.5g,17.13mmol)的MTBE(15ml)的冰浴冷却溶液中加入2.0M TMS重氮甲烷(12.85ml,25.7mmol),然后滴加甲醇(1.0mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机层用1.0M HCl、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,红色油,未经纯化使用(5.4g,84%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
部分C的产物(5.80g,17.31mmol)、氯化铵(1.389g,26.0mmol)和铁(4.83g,87mmol)的THF/MeOH/水(总共200mL,2/2/1)的混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到标题化合物,为棕色油(5.28g,100%产率)。
部分E.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用丙烯酸(5.53ml,81mmol)处理部分D的产物(8.2g,26.9mmol),搅拌过夜,得到极粘稠的混合物。混合物用乙酸(60mL)和脲(7.3g120mmol)处理,在120℃下加热24h,冷却,浓缩。残余物与3×100mL甲苯共沸,得到棕色/褐色固体。固体悬浮在50mL EtOAc和100mL饱和NaHCO3的混合物中,搅拌30min,以中和任何剩余的乙酸。过滤收集固体,用50mL水重复洗涤,最终用3∶1己烷/EtOAc(50mL)洗涤,得到标题化合物,为灰白色固体,干燥至恒重(7.1g,66%)。
部分F.制备N-(4-碘-3-甲基苯基)甲烷磺胺。
用吡啶(6.07ml,75mmol)处理4-碘-3-甲基苯胺(4.37g,18.75mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液,然后滴加甲烷磺酰氯(1.607ml,20.63mmol),得到微红色/橙色混合物。混合物搅拌2h,浓缩,用EtOAc稀释。用1MHCl、水、饱和NaCl洗涤EtOAc层,干燥(Na2SO4),过滤。在50℃下用活性炭处理EtOAc滤液30min,通过10g氧化硅塞过滤,浓缩,得到标题化合物,为浅黄色固体(5.5g,94%)。
部分G.制备N-(3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺。
用鼓泡氮气冲洗部分F的产物(3.11g,10mmol)、碘化亚铜(I)(0.067g,0.35mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.351g,0.50mmol)、三乙胺(6.97ml,50.0mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.684ml,12.0mmol)的乙腈(50ml)混合物5min,在氮气中在80℃下加热30min。反应混合物倒进200mL EtOAc中,用水分配,加入足量的1M HCl,使pH为1。混合物剧烈搅拌15min和分离各层。EtOAc层相继用10%NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl洗涤,用Na2SO4干燥,过滤。滤液用2.0g SilicycleSi-硫醇硅胶处理,搅拌2h,通过1英寸硅胶垫过滤。浓缩滤液,残余物在氧化硅上快速色谱,用9∶1己烷/EtOAc-->3∶1己烷/EtOAc洗脱,得到标题化合物,为米色固体(2.7g,96%)。
部分H.制备N-(4-乙炔基-3-甲基苯基)甲烷磺胺。
用1M NaOH(8.43ml,8.43mmol)处理部分G的产物(1.13g,4.01mmol)的MeOH(20.07ml)溶液,搅拌1h,在EtOAc/水中分配,用1M HCl小心酸化到pH 3。用盐水洗涤EtOAc层,干燥(Na2SO4),浓缩,得到标题化合物,为褐色固体(820mg,98%)。
部分I.制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-甲基苯基)甲烷磺胺。
用鼓泡氮气冲洗部分E的产物(1.38g,3.43mmol)、部分H(0.79g,3.78mmol)、碘化亚铜(I)(0.023g,0.12mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.12g,0.172mmol)和三乙胺(2.392ml,17.16mmol)的乙腈(60ml)混合物5min,在油浴中在氮气中在80℃下加热20min。反应混合物倒进400mL的温EtOAc中,用水分配,加入足量的1M HCl,使pH为1。混合物剧烈搅拌15min,分离各层。EtOAc层相继用10%NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),过滤。滤液用4.0g Silicycle Si-硫醇硅胶处理,温和回流下加热2h,冷却,通过1英寸硅胶垫过滤。滤液浓缩成黄色固体,通过溶解在热EtOAc/MeOH(270mL/30mL)中重结晶,体积减小到100mL并冷却。过滤收集得到的沉淀,第二次重结晶,得到标题化合物,为白色固体(760mg,46%)。m.p.>280℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.46(s,3H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.77(t,J=6.62Hz,2H)4.04(s,3H)7.08(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.14(s,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.50(d,J=8.46Hz,1H)9.99(s,1H)10.36(s,1H)。
实施例44.制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙炔基)-3-氯苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.3)。
部分A.制备3-叔丁基-5-(氯羰基)苯甲酸甲酯。
将3-叔丁基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(9.18g,38.9mmol,根据Carter等人,WO2005021500A1的方法制备)、亚硫酰氯(75mL)和1滴DMF的甲苯(200mL)混合物回流下加热2h,冷却,浓缩。残余物与甲苯(3×50mL)共沸,高真空干燥,得到标题化合物,为灰白色蜡状固体(9.9g,定量产率)。
部分B.制备3-(叠氮基羰基)-5-叔丁基苯甲酸甲酯。
向部分A的产物(9.9g,38.9mmol)的丙酮(200ml)溶液中快速滴加溶解在水(20mL)中的叠氮化钠(10.12g,156mmol)溶液。混合物搅拌2h,用EtOAc稀释。有机层用H2O、饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到标题化合物,为白色固体(9.9g,97%)。
部分C.制备3-氨基-5-叔丁基苯甲酸甲酯。
将部分B的产物(9.9g,37.9mmol)的甲苯(100mL)溶液回流下加热1h,浓缩,得到中间体异氰酸酯,将其溶解在DME(60mL)中,用8%HCl(150mL)处理,搅拌16h。浓缩混合物,残余物溶解在水中,用固体碳酸氢钠中和,用3×100mL EtOAc萃取。合并有机物,用饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离,用2∶1己烷/EtOAc洗脱,得到标题化合物,为油(2.7g,35%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将部分C的产物(2.34g,11.29mmol)和丙烯酸(2.32ml,33.9mmol)的甲苯(60ml)混合物在氮气中回流加热24h,冷却,浓缩。然后,得到的残余物用乙酸(35ml)中的脲(2.03g,33.9mmol)处理,在120℃下加热24h,冷却,浓缩。残余物与3×50mL甲苯共沸,溶解在100mL EtOAc中。有机层用稀NaHCO3水溶液、H2O、饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到标题化合物,为白色固体(2.1g,61%)。
部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸。
将部分D的产物(1.8g,5.91mmol)和1M NaOH(29.6ml,29.6mmol)的MeOH(15ml)和THF(15mL)混合物搅拌24h,浓缩。残余物用50mL1M HCl处理,萃取进EtOAc中。EtOAc层用H2O、饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到白色固体。中间体脲与20mL浓HCl混合,在100℃下加热1h,冷却,用75mL冰水稀释,得到固体,过滤收集,干燥至恒重,得到标题化合物,为无色粉末(1.6g,93%)。
部分F.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲醛。
将部分E的产物(0.8g,2.76mmol)的二氯亚砜(25mL)溶液回流下加热1.5h,冷却,浓缩。残余物与3×25mL甲苯共沸,得到白色粉末。酰氯溶解在无水THF(25mL)中,在氮气中冷却到-78℃,用滴加的1M三叔丁氧基氢化铝锂(3.03mL,3.03mmol)的THF溶液处理。溶液在-78℃下搅拌3h,用1M HCl猝灭,升至环境温度,用3×25mL EtOAc萃取。合并有机萃取物,用水、10%碳酸氢钠、饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥。过滤EtOAc,浓缩,得到标题化合物,为白色固体(0.77g,定量产率)。
部分G.制备1-(3-叔丁基-5-乙炔基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分G的产物(913mg,3mmol)、1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(749mg,3.90mmol,根据Ohira,Syn.Comm.19(3&4)561-564(1989)的方法制备)和碳酸钾(829mg,6.00mmol)的MeOH(20ml)混合物搅拌16h,用1M HCl小心酸化。混合物用2×50mL CH2Cl2萃取。合并有机物,用水、饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化,用20∶1(CH2Cl2/MeOH)洗脱,得到标题化合物,为白色固体(415mg,46%)。
部分H.制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙炔基)-3-氯苯基)甲烷磺胺。
将部分G的产物(40.5mg,0.15mmol)、碘化亚铜(I)(1.4mg,7.5μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(5.26mg,7.50μmol)、N-(3-氯-4-碘苯基)甲烷磺胺(52.2mg,0.158mmol,通过实施例43,部分F的方法从3-氯-4-碘苯胺制备)和三乙胺(0.105ml,0.750mmol)的乙腈(2mL)混合物在密封的微波5mL管中混合,用鼓泡氮气冲洗5min。混合物通过微波在70℃下加热5min,冷却,浓缩。粗物质在4g硅胶柱上纯化,用99.5∶0.5CH2Cl2/MeOH-->97∶3CH2Cl2/MeOH洗脱。合并所需的馏份,浓缩。在微量的EtOAc中研磨物质,过滤收集白色固体,干燥,得到标题化合物(28mg,39%)。m.p.278-280℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.12(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.20(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.35(s,2H)7.38-7.46(m,2H)7.66(d,J=8.46Hz,1H)10.31(s,1H)10.41(s,1H)。
实施例45.制备N-(6-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-3-基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.25)。
部分A.制备N-(6-碘吡啶-3-基)甲烷磺胺。
向冰浴温度下的6-碘吡啶-3-胺(1.077g,4.90mmole)的二氯甲烷(40ml)和吡啶(1.98ml,24.49mmole)的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.401ml,2.444mmole)。混合物升到室温,搅拌4天。反应混合物用5%乙酸处理,在室温下搅拌20min。有机相用水(2×50mL)洗涤,干燥(MgSO4),真空浓缩。残余物缓慢分次加到快速搅拌的水(100ml)中,过滤收集得到的固体,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(0.7287g,49.9%)。
部分B.制备N-(6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(566mg,1.899mmole)在加压管中与碘化亚铜(I)(17mg,0.089mmole)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(73mg,0.104mmole)混合。加入无水乙腈(17ml),然后加入三乙胺(1.323ml,9.49mmole)。搅拌下氮气鼓泡通过得到的黄色悬浮液5min,然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.526ml,3.80mmole)。容器浸在80℃下的预热的油浴中。反应混合物加热搅拌2h,然后冷却到室温,转移到圆底烧瓶。真空除去挥发物,通过(快速)硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)分离棕色残余物,得到标题产物(0.4539g,89%),为褐色固体。
部分C.制备N-(6-乙炔基吡啶-3-基)甲烷磺胺。
将部分B的产物(0.533g,1.984mmole)溶解在甲醇(17ml)中,在室温下滴加2N氢氧化钠(2ml,4.17mmole)溶液。混合物搅拌1h。真空浓缩反应混合物。残余物在乙酸乙酯和水之间分配,用冰乙酸将pH调节到中性。有机相用额外的乙酸乙酯稀释,然后用盐水洗涤几次,真空浓缩,得到标题化合物,褐色固体(0.3266g,84%)。
部分D.制备N-(6-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-3-基)甲烷磺胺。
将部分C的产物(75mg,0.382mmole)与实施例43,部分E中得到的产物(146mg,0.363mmole)、碘化亚铜(I)(7.42mg,0.039mmole)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(18.24mg,0.026mmole)在厚壁玻璃管中混合,用密封螺旋帽密封容器。在氮气气氛中,加入无水乙腈(10ml),然后加入三乙胺(0.266ml,1.911mmole)。氮气鼓泡通过得到的棕色悬浮液5min,然后,将该管浸在预热的80℃油浴中。通过LC/MS监视反应。通过注射器在8h内加入三个额外份的炔(总量71mg,0.362mmole)的THF(1mL)溶液。然后,反应混合物倒进150ml温的(45℃)乙酸乙酯中,用盐水(75ml)分配,搅拌15min。水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取,合并有机相,干燥(MgSO4),过滤。滤液用1克Silicycle Si硫醇硅胶处理,搅拌下在氮气中加热90min。过滤除去硅胶,真空浓缩后,分离出粗产物,为淡橙色固体。使用己烷中的乙酸乙酯然后用二氯甲烷中的甲醇梯度通过(快速)硅胶色谱得到标题化合物(0.1315g,73.1%),为灰白色固体。m.p.191-192.5℃(d)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.12(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.07(s,3H)7.30(d,J=2.94Hz,1H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.65(d,J=1.47Hz,2H)8.44(s,1H)10.29-10.34(m,1H)10.38(s,1H)。
实施例46.制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.18)。
部分A.制备N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例45,部分A所述,通过使4-溴-3-(三氟甲基)苯胺与甲烷磺酰氯反应制备标题化合物。
部分B.制备N-(3-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺。
在安装有冷凝器的250ml圆底烧瓶中将部分A的产物(2.00g,6.29mmole)与三苯基膦(0.211g,0.805mmole)和醋酸钯(II)(0.099g,0.440mmole)混合,根据W.B Austin等人,J.Org.Chem.,46(11):2280(1981)的所述进行反应。加入甲苯(40ml),然后加入三乙胺(80ml)和三甲基甲硅烷基乙炔(4.41ml,31.4mmole)。得到的黄色溶液在室温下用氮气冲洗5min。反应混合物在氮气中在油浴中在80℃下加热24h。冷却到室温,过滤。真空浓缩滤液,残余物在硅胶上色谱分离(乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物,为褐色固体(1.4554g,69%)。
部分C.制备N-(4-乙炔基-3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺。
将部分B的产物(0.378g,1.126mmole)溶解在甲醇(8ml)中,在室温下用碳酸钾(0.322g,2.331mmole)处理。90min后,反应混合物在乙酸乙酯和稀HCl之间分配。用水洗涤有机相,然后干燥(MgSO4),真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物,为透明油,放置缓慢结晶(0.2502g,84%)。
部分D.制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例45,部分D,用实施例43,部分E中得到的产物(0.364g,0.905mmole)处理部分C的产物(0.2502g,0.950mmole)。通过用醚-二氯甲烷研磨粗产物,得到标题化合物(0.3195g,65.7%),为白色固体。m.p.257.5-261℃(d)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.14(s,3H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.03(s,3H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.48-7.56(m,1H)7.60(s,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)10.37(s,1H)10.45(s,1H)。
实施例47.制备N-[4-(乙酰基-甲烷磺酰基-氨基)-苯基]-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.69)。
部分A.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-苯甲酰氯。
一起加入实施例29,部分F的产物、(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸(4.07g,12.71mmol)和亚硫酰氯(40.82mL,559mmol)。然后,混合物回流2h,然后真空浓缩,提供产物,为浅黄色固体。
部分B.制备N-[4-(乙酰基-甲烷磺酰基-氨基)-苯基]-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。
将部分A得到的产物(0.073g,0.15mmole)溶解在吡啶(2ml)中,用滴加的乙酸酐(0.042mL,0.45mmol)处理。在室温下搅拌混合物3h。真空浓缩反应混合物,残余物溶解在乙酸乙酯中(25ml)。有机层用HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤,用无水固体硫酸钠干燥。过滤干燥剂,真空蒸发溶剂,得到标题化合物,为白色固体(55mg,68%)。mp 228-229℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)1.92(s,3H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.52(s,3H)3.73-3.82(m,5H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)7.44(d,J=8.82Hz,2H)7.83(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.64(s,1H)。
实施例48.制备N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.69)。
部分A.制备2-溴-4,6-二碘苯酚。
向1L圆底烧瓶中加入2-溴苯酚(Aldrich,8.65g,50mmol)和甲醇(100mL),得到无色溶液。加入氢氧化钠(2.40g,60.0mmol),搅拌直到氢氧化物小球已经溶解。在冰水浴中冷却溶液,加入碘化钠(5.6g,37.4mmol),然后滴加次氯酸钠(17mL,27.5mmol),得到透明的棕色/红色溶液,逐渐析出粘稠的白色固体。重复3次加入碘化钠和漂白剂,得到橙色混合物,搅拌2h,用硫代硫酸钠的水(20g,100mL)溶液处理,搅拌15min,用滴加的浓HCl处理到恒定的pH值1。混合物搅拌15min,过滤收集白色固体,用水重复洗涤,干燥至恒重(14.7g,69%)。
部分B.制备1-溴-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
向500mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(14.7g,34.6mmol)、碘甲烷(2.70ml,43.3mmol)和氢氧化钠(2.101ml,39.8mmol)的丙酮(96mL)溶液,得到褐色溶液。混合物搅拌24h,浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中,用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到白色固体。固体用热己烷重结晶,得到白色固体,过滤收集(12.3g,81%)。
部分C.制备1-(3-溴-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(8.09g,18.44mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.273g,20.28mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.823g,3.69mmol)、碘化亚铜(I)(0.351g,1.844mmol)和磷酸钾(8.22g,38.7mmol)的DMSO(70ml)溶液。密封混合物,用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用1M HCl、水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发,得到灰白色固体(3.92g,50%)。
部分D.制备N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分C的产物(212mg,0.50mmol)、实施例4A,部分B的产物(174mg,0.50mmol)、磷酸钾(223mg,1.05mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3,4.38mg,0.015mmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(4.58mg,5.00μmol)的四氢呋喃(3.0ml)和水(1.0ml)的溶液。密封管,混合物用氮气喷射5min,然后,搅拌24h。反应混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物用甲醇/CH2Cl2研磨,得到标题化合物,为白色固体(256mg,51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.43(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.60(d,J=2.57Hz,1H)7.72(m,2H)7.82(d,J=3.31Hz,1H)7.84(d,J=1.84Hz,1H)7.96(m,2H)8.09(s,1H)10.07(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI-)m/z 513.9,515.9(M-H)+。
实施例49.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.58)。
向5mL微波管中加入实施例48的产物(52mg,0.101mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.025ml,0.121mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.28mg,5.04μmol)和磷酸钾(42.8mg,0.201mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封管,混合物用氮气喷射5min,然后,在50℃下加热3h。冷却混合物,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱纯化,得到目标产物,为白色固体(23mg,44%,m.p.174-178℃.)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.38(s,3H)3.09(s,3H)3.33(s,3H)5.69(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)6.30(d,J=3.31Hz,1H)7.00(d,J=3.31Hz,1H)7.43(m,2H)7.74(d,J=2.57Hz,2H)7.78(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.85(d,J=8.09Hz,1H)7.97(t,J=8.82Hz,2H)8.12(s,1H)10.05(s,1H)11.46(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z518(M+H)+。
实施例50.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.53)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用噻吩-3-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(12mg,23%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.07(s,3H)3.22(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.41(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.50(d,J=2.94Hz,1H)7.59(dd,J=5.13,1.08Hz,1H)7.69(m,3H)7.76(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.89(d,J=7.72Hz,1H)7.95(m,3H)8.09(s,1H)10.05(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI+)m/z520(M+H)+。
实施例51.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.61)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用噻吩-2-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(8mg,15%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.30(s,3H)5.70(d,J=8.09Hz,1H)7.19(dd,J=5.33,3.86Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.49(d,J=2.57Hz,1H)7.69(dd,J=5.15,1.20Hz,1H)7.80(m,3H)7.88(d,J=7.72Hz,1H)7.92(d,J=2.57Hz,1H)7.98(m,2H)8.12(s,1H)10.06(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 520(M+H)+。
实施例52.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.59)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用呋喃-2-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(16mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.35(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)6.69(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.11(d,J=3.31Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.49(d,J=2.94Hz,1H)7.80(m,5H)7.96(m,2H)8.13(s,1H)10.06(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI-)m/z 502.1(M-H)+。
实施例53.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.64)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用呋喃-3-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(6mg,12%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.30(s,3H)5.69(dd,J=7.71,1.83Hz,1H)7.10(dd,J=1.74,0.78Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.76(d,J=2.57Hz,1H)7.78(d,J=1.84Hz,1H)7.81(t,J=1.84Hz,1H)7.86(d,J=7.72Hz,1H)7.96(t,J=8.82Hz,2H)8.10(s,1H)8.28(s,1H)10.05(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI-)m/z502.1(M-H)+。
实施例54.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-联苯-3-基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.71)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。粗产物通过硅胶色谱纯化,用3%甲醇/CH2Cl2洗脱,得到白色固体(10mg,8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.12(s,3H)5.69(dd,J=7.81,1.47Hz,1H)7.36(m,5H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.64(m,2H)7.74(d,J=2.21Hz,1H)7.78(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.94(m,3H)8.11(s,1H)10.04(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI-)m/z512(M-H)+。
实施例55.制备N-(6-(3′-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基联苯-3-基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.74)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用3-氯苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(38mg,68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.13(s,3H)5.70(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.52(m,3H)7.62(m,2H)7.72(m,2H)7.79(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.95(m,3H)8.12(s,1H)10.05(s,1H)11.47(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI-)m/z546(M-H)+。
实施例56.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.73)。
根据实施例49的过程制备标题化合物,用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(22mg,41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.49(s,3H)3.09(s,3H)3.29(s,3H)5.69(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)6.87(d,J=2.57Hz,1H)7.43(m,2H)7.54(d,J=3.68Hz,1H)7.76(m,2H)7.85(s,1H)7.87(d,J=5.15Hz,1H)7.98(t,J=9.01Hz,2H)8.11(s,1H)10.06(s,1H)11.47(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z534(M+H)+。
实施例57.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.54)。
部分A.制备2-(2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸。
向250mL圆底烧瓶中加入2-(2-羟基苯基)乙酸(Aldrich,3.04g,20mmol)的乙腈(50mL)溶液,得到无色溶液。15min内分次加入N-碘琥珀酰亚胺(9.00g,40.0mmol),得到红色/棕色透明溶液,搅拌16h。浓缩混合物,得到的固体在75mL水中研磨,过滤收集橙色固体,真空干燥。粗固体用甲苯重结晶,得到浅橙色粉末(6.0g,74%)。
部分B.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(6g,14.85mmol)、碳酸钾(6.16g,44.6mmol)和二硫酸甲酯(4.12g,32.7mmol)的丙酮(49.5mL)溶液,得到棕色悬浮液。回流下加热16h,冷却,浓缩,残余物在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成棕色油,在40g硅胶柱上色谱分离,用3∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(6.0g,94%)。
部分C.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.728g,4mmol)的无水THF(20ml)和HMPA(2mL)溶液,得到无色溶液。加入碘甲烷(1.251ml,20.00mmol),溶液冷却到-40℃。滴加叔丁醇钾(12.00ml,12.00mmol),在-40~-20℃下搅拌混合物30min,用1M HCl猝灭到pH为1。混合物用3×40ml EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。粗产物在40g ISCO硅胶柱上快速色谱分离,用9∶1己烷/EtOAc洗脱,得到双-甲基化的产物,为黄色油(1.63g,89%)。
部分D.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
用4.0M氢氧化钠(28ml,112mmol)处理部分C的产物(2.63g,5.72mmol)的MeOH(40ml)和THF(40ml)悬浮液,在80℃下加热48h。蒸发有机溶剂,用1M HCl酸化剩余的水溶液,产生固体,过滤收集,用水洗涤,干燥,得到目标羧酸(2.46g,96%)。
部分E.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇。
用滴加的硼烷THF络合物1.0M(20ml,20mmol)处理部分D的产物(1.00g,2.242mmol)的THF(40ml)溶液,然后,在50℃下加热24h。混合物用甲醇(20mL)处理,回流30min,浓缩。得到的残余物用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱,得到目标产物(810mg,84%)。
部分F.制备叔丁基(2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙氧基)-二甲基硅烷。
用叔丁基二甲基氯硅烷(301mg,2.000mmol)和咪唑(204mg,3.00mmol)处理部分E的产物(432mg,1.000mmol)的DMF(5ml)溶液,搅拌2h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱,得到目标产物(522mg,96%)。
部分G.制备1-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向50mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(520mg,0.952mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(117mg,1.047mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(42.5mg,0.190mmol)、碘化亚铜(I)(18.13mg,0.095mmol)和磷酸钾(424mg,1.999mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,用氮气喷射,然后,在60℃下加热24h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱,得到产物,为固体(285mg,65%)。
部分H.制备N-(6-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分G的产物(50mg,0.094mmol)、实施例4A,部分B的产物(32.7mg,0.094mmol)、磷酸钾(42.0mg,0.198mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.827mg,2.83μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(0.863mg,0.943μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)的溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,然后,在50℃下加热2h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(3∶7)洗脱,得到固体(32mg,54%)。
部分I.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
用1M TBAF(0.3ml,0.3mmol)的THF溶液处理部分H的产物(31mg,0.050mmol)的THF(2.0ml)溶液,搅拌过夜。混合物用水和乙酸乙酯分配。有机层用盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的2%~8%甲醇洗脱,得到固体(21mg,83%)。熔点:256-257℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.35(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.67(d,J=4.78Hz,2H)4.72(t,J=4.78Hz,1H)5.65(d,J=8.09Hz,1H)7.36(m,3H)7.74(m,3H)7.98(m,3H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 527(M+NH4)+。
实施例58.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.66)。
部分A.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯。
向25mL圆底烧瓶中加入实施例57,部分E的产物(259mg,0.6mmol)和氢化钠(28.8mg,1.200mmol)的THF(5ml)溶液。混合物搅拌30min,加入碘甲烷(0.045l,0.720mmol)。混合物搅拌16h,在乙酸乙酯和1MHCl之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到油(235mg,88%)。
部分B.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在25mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(230mg,0.516mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(63.6mg,0.567mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(23.02mg,0.103mmol)、碘化亚铜(I)(9.82mg,0.052mmol)和磷酸钾(230mg,1.083mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,用氮气喷射,在60℃下加热16h。冷却混合物,在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的2%~5%甲醇洗脱,得到固体(140mg,63%)。
部分C.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5ml微波管中,加入部分B的产物(43mg,0.100mmol)、实施例4A,部分B的产物(34.7mg,0.100mmol)、磷酸钾(44.6mg,0.210mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.876mg,3.00μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(0.915mg,0.999μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封容器,用氮气喷射5min,在50℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物用甲醇/CH2Cl2(1∶1)研磨,得到固体(28mg,54%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.25(s,3H)3.61(s,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.69(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.95(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 541(M+NH4)+。
实施例59.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物IB-L0-2.70)。
部分A.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
在氮气中,向100mL圆底烧瓶中加入实施例57,部分C的产物(410mg,0.891mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(120mg,1.069mmol)和磷酸三钾(397mg,1.872mmol)的DMSO(5mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(39.8mg,0.178mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(16.97mg,0.089mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 40g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到白色泡沫(269mg,68%)。
部分B.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
向20mL微波管中加入部分A的产物(0.444g,1.0mmol)、实施例4A,部分B的产物(0.365g,1.050mmol)和磷酸三钾(0.446g,2.100mmol)的3∶1四氢呋喃-水(12ml)溶液,通过氮气喷射脱气20min。然后,溶液用PA-Ph(CAS 97739-46-3)(8.77mg,0.030mmol)和三(二苄叉-丙酮)钯(0)(9.16mg,10.00μmol)处理,然后再脱气5min。然后密封微波管,在50℃下加热18h,冷却,在EtOAc和水之间分配,用1M HCl调节pH为1。EtOAc层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,与3-巯基丙基官能化的硅胶搅拌1h,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的1-3%MeOH洗脱,得到浅褐色晶体(480mg,98%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.52(s,6H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)3.64(s,3H)5.67(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)7.37-7.48(m,3H)7.65(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)7.96(dd,J=8.64,5.70Hz,2H)8.01(s,1H)10.05(s,1H)11.45(s,1H)。MS(ESI-)m/z 536(M-H)+。
实施例60.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(化合物IB-L0-2.77)。
将实施例59的产物(108mg,0.2mmol)和氢氧化钠(1mL,4.00mmol)的甲醇、THF、水(3∶3∶1,10mL)混合物在80℃下加热18h,冷却,用浓HCl小心酸化到pH 1,形成白色沉淀。过滤收集固体,用水洗涤,干燥。粗物质在1mL 1∶1EtOAc/MeOH中研磨,超声处理5min,过滤收集固体,为亮白色固体(58mg,54%产率),mp>300℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,6H)3.08(s,3H)3.18(s,3H)5.66(d,J=7.72Hz,1H)7.34-7.45(m,3H)7.67(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.82(d,J=7.72Hz,1H)7.96(dd,J=9.01,4.60Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.43(s,1H)12.15(s,1H)。MS(ESI-)m/z 522(M-H)+。
实施例61.制备5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯(化合物IB-L0-2.72)。
部分A.制备3,5-二碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将2-羟基-3,5-二碘苯甲酸(3.9g,10.0mmol)、碳酸钾(4.15g,30.0mmol)和二硫酸甲酯(2.77g,22.0mmol)的丙酮(33ml)混合物回流下加热16h,冷却,浓缩。残余物溶解在EtOAc中,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到灰白色固体(4.2g,定量产率)。
部分B.制备5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(2.09g,5.0mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.67g,6.0mmol)和磷酸三钾(2.2g,10.5mmol)的DMSO(20mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(220mg,1.0mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(95mg,0.5mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 40g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到白色泡沫(1.0g,50%)。
部分C.制备5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯。
将部分B的产物(101mg,0.25mmol)、实施例4A,部分B的产物(91mg,0.263mmol)和磷酸三钾(111mg,0.525mmol)的3∶1四氢呋喃-水(12mL)的混合物通过氮气喷射脱气20min。然后,溶液用PA-Ph(CAS97739-46-3)(2.192mg,7.50μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(2.289mg,2.500μmol)处理,然后再脱气5min。然后密封微波管,在50℃下加热18h,冷却,在EtOAc和水之间分配,用1M HCl调节pH为1。EtOAc层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层Na2SO4,与3-巯基丙基官能化的硅胶搅拌1h,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到灰白色泡沫(80mg,63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.45(s,3H)3.89(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.68-7.79(m,4H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.89-8.01(m,2H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI-)m/z 494(M-H)+。
实施例62.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.57)。
部分A.制备1,3,5-三碘-2-甲氧基苯。
在250mL加压容器中加入2,4,6-三碘苯酚(5g,10.60mmol)的MTBE(60mL)溶液,得到黄色溶液。溶液在冰浴中冷却,快速滴加2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(7.95ml,15.90mmol),然后滴加甲醇(6mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌4h。反应溶液在EtOAc和水之间分配和有机层用1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥EtOAc(MgSO4),过滤,浓缩,得到褐色固体,不经纯化使用(4.8g,94%)。
部分B.制备1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(3.5g,7.2mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.97g,8.64mmol)和磷酸三钾(3.2g,15.0mmol)的DMSO(50mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(320mg,1.44mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(137mg,0.72mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。得到的固体在2∶1己烷/EtOAc中研磨,得到灰白色粉末(2.2g,62%)。
部分C.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将部分B的产物1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(118mg,0.25mmol)、实施例4A,部分B的产物(87mg,0.25mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)CH2Cl2络合物(10.21mg,0.013mmol)和碳酸钠(0.250ml,0.25mmol)的甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)混合物用氮气喷射5min,在100℃下微波加热30min。冷却混合物,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用乙酸乙酯/己烷(2∶3~4∶1)洗脱,得到标题化合物(16mg,11%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.35(s,3H)5.67(d,J=8.09Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.59(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.95(m,3H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI-)m/z 562(M-H)+。
实施例63.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.78)。
在5mL微波管中混合乙炔基三甲基硅烷(0.044ml,0.32mmol)、实施例62的产物(45.1mg,0.08mmol)、碘化亚铜(I)(0.762mg,4.0μmol)、双(三苯基-膦)氯化钯(II)(2.81mg,4.0μmol)和三乙胺(0.056ml,0.40mmol)的乙腈(2ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,密封,在80℃下微波加热20min。冷却反应混合物,用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的1-4%甲醇洗脱,得到固体(18mg,42%)m.p.175-178℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.25(s,9H)3.07(s,3H)3.65(s,3H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.58(m,2H)7.69(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.72(d,J=2.21Hz,1H)7.81(d,J=7.72Hz,1H)7.93(m,2H)8.05(d,J=1.32Hz,1H)10.04(s,1H)11.45(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 534(M+H)+。
实施例64.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.68)。
部分A.制备4-硝基苯-2-重氮基-1-氧化物。
向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-硝基苯酚(6.165g,40.0mmol)的48%四氟硼酸(15ml)溶液。在0℃下滴加亚硝酸钠(2.76g,40.0mmol)的水(6ml)溶液,混合物在室温下搅拌30min。过滤收集固体,用四氟硼酸和水洗涤。固体悬浮在丙酮(50mL)中,过滤,干燥,得到固体(3.31g,50%)。
部分B.制备2-(甲基硫代)-4-硝基苯酚。
向1升烧杯中加入部分A的产物(2.70g,16.35mmol)的冰水(250g)溶液,得到棕色悬浮液。加入铜(0.520g,8.18mmol),然后缓慢加入硫代甲醇钠(2.292g,32.7mmol)的水(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌24h。过滤混合物,用1M HCl酸化滤液,生成固体,过滤收集,干燥(2.53g,84%)。
部分C.制备2-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.111g,6.00mmol)的MeOH(20mL)溶液,得到棕色悬浮液。在0℃下缓慢加入过硫酸氢钾制剂(7.746g,12.60mmol)的水(20ml)溶液。混合物升至室温,搅拌1h,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的1%~5%甲醇洗脱,得到固体(0.472g,36%)。
部分D.制备2-碘-6-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
向50mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(470mg,2.164mmol)的MeOH(10ml)和水(2.5ml)溶液。滴加碘单氯化物(0.130ml,2.60mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液,在室温下搅拌混合物,倒进水(200mL)中,搅拌10min。过滤收集得到的固体,干燥(636mg,86%)。
部分E.制备1-碘-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)-5-硝基苯。
向50mL加压容器中加入部分D的产物(630mg,1.836mmol)的MTBE(6mL)溶液,得到黄色溶液。混合物在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(1.377ml,2.75mmol),然后滴加MeOH(0.4mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到灰白色固体(655mg,100%)。
部分F.制备3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺。
向250mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0.650g,1.820mmol)、氯化铵(0.146g,2.73mmol)和铁(0.508g,9.10mmol)的THF/MeOH/水(50ml,2/2/1)溶液。混合物回流2h,冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到固体(590mg,99%)。
部分G.制备(E)-N-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向100mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(500mg,1.528mmol)的DMF(15.0ml)溶液。溶液在氮气中冷却到-20℃,滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(15.28ml,6.11mmol;根据Santana,L.等人,J.HeterocyclicChem.1999,36,293-295制备)。在该温度下搅拌混合物15min,然后升至室温,搅拌45min。混合物用乙酸乙酯稀释,用水(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨,得到固体(425mg,61%)。
部分H.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向100mL圆底烧瓶中加入部分G的产物(420mg,0.925mmol)的乙醇(10mL)溶液,得到悬浮液。加入浓硫酸(1mL,18.76mmol)的水(10ml)溶液,混合物在110℃下加热2h。冷却反应混合物,用水稀释(50ml),搅拌10min。过滤收集固体物质,用水洗涤,干燥,得到白色固体(325mg,83%)。
部分I.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分H的产物(63.3mg,0.15mmol)、实施例4A,部分B的产物(52.1mg,0.150mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)络合物(6.12mg,7.50μmol)和1M碳酸钠(0.150ml,0.150mmol)在甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)溶剂中的溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在100℃下微波加热30min。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的1%~8%甲醇洗脱,得到粗产物。在1∶1甲醇/乙酸乙酯中最终研磨,得到纯的固体(26mg,34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.44(s,3H)3.45(s,3H)5.71(d,J=8.09Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(d,J=1.84Hz,1H)7.80(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)7.96(d,J=2.57Hz,1H)8.00(m,2H)8.16(d,J=1.47Hz,1H)10.10(s,1H)11.51(s,1H)。MS(ESI+)m/z 533(M+NH4)+。
实施例65.制备N-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.75)。
部分A.制备2,4-二碘-6-硝基苯酚。
向2-硝基苯酚(2.78g,20mmol)的MeOH(120ml)和水(30mL)的溶液中滴加碘单氯化物(2.105ml,42.0mmol)的10mL CH2Cl2溶液。混合物搅拌2h,倒进600mL水中,搅拌,超声处理30min。过滤混合物,收集黄色固体,用3×水洗涤(每次50mL洗涤),干燥至恒重(7.3g,93%)。
部分B.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-硝基苯。
向50mL加压容器中加入部分A的产物和MTBE(10mL),得到黄色溶液。溶液在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.251ml,4.50mmol),然后滴加MeOH(0.6mL),使气泡平静。密封容器,搅拌下升到室温保持4h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到黄色固体(1.22g,100%)。
部分C.制备3,5-二碘-2-甲氧基苯胺。
在250圆底烧瓶中加入部分B的产物(0.98g,2.420mmol)、氯化铵(0.194g,3.63mmol)和铁(0.676g,12.10mmol)的THF/甲醇/水(20ml/20ml/10ml)溶液。混合物回流16h,冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用水和乙酸乙酯分配。有机层用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到油(780mg,86%)。
部分D.制备1-(3-氨基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在25mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(650mg,1.734mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(214mg,1.907mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(77mg,0.347mmol)、碘化亚铜(I)(33.0mg,0.173mmol)和磷酸钾(773mg,3.64mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用5∶95甲醇/D CH2Cl2CM洗脱,得到固体(125mg,20%)。
部分E.制备N-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基-苯基)甲烷磺胺。
用甲烷磺酰氯(0.048ml,0.612mmol)处理部分D的产物(110mg,0.306mmol)的吡啶(2ml)溶液,搅拌24h。蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的2%~5%甲醇洗脱,得到固体(20mg,15%)。
部分F.制备N-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分E的产物(18mg,0.041mmol)、实施例4A,部分B的产物(14.30mg,0.041mmol)、磷酸钾(18.35mg,0.086mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.361mg,1.235μmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(0.377mg,0.412μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的2%~5%甲醇洗脱,得到固体。在1∶1甲醇/CH2Cl2中最终研磨,得到目标产物(7mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.17(s,3H)3.37(s,3H)5.69(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.94(d,J=6.25Hz,1H)7.97(d,J=6.62Hz,1H)8.07(s,1H)9.45(s,1H)10.05(s,1H)11.45(d,J=1.84Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 529(M-H)。
实施例66.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.56)。
部分A.制备4-碘-2-(三氟甲基)苯酚。
向2-(三氟甲基)苯酚(3.24g,20mmol)的MeOH(40ml)的溶液中加入氢氧化钠(0.960g,24.0mmol),搅拌直到氢氧化物溶解。混合物冷却到0℃,加入碘化钠(3.0g,20mmol),然后滴加10%次氯酸钠水溶液(9.0ml,14.6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸钠,重复两次以上。在环境温度下搅拌混合物2h,用滴加的浓HCl处理到pH 1。混合物用3×EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化用EtOAc/己烷洗脱(1∶9),得到单-碘产物(5.0g,87%)。
部分B.制备2-溴-4-碘-6-(三氟甲基)苯酚。
在250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(5.00g,17.36mmol)和1,3-二溴-5,-二甲基乙内酰脲(2.73g,9.55mmol)的CHCl3(80mL)溶液,得到橙色溶液。混合物搅拌2h,用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。粗产物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱,得到固体(3.5g,54%)。
部分C.制备1-溴-5-碘-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯。
将部分B的产物(3.2g,8.72mmol)、碘甲烷(1.36ml,21.8mmol)和50%氢氧化钠(0.507ml,9.59mmol)的丙酮(20ml)混合物搅拌24h。蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。粗物质在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱,得到固体(2.67g,80%)。
部分D.制备1-(3-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在20mL微波管中加入部分C的产物(762mg,2.0mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(247mg,2.2mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(89mg,0.4mmol)、碘化亚铜(I)(38.1mg,0.2mmol)和磷酸钾(892mg,4.2mmol)的DMSO(10ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱,得到目标产物(63mg,9%)。
部分E.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分D的产物(60mg,0.164mmol)、实施例4A,部分B的产物(62.8mg,0.181mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(5.36mg,8.22μmol)和磷酸钾(69.8mg,0.329mmol)的THF/水(3ml/1ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在60℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱纯化,得到标题化合物,固体(26mg,31%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.37(s,3H)5.71(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(s,1H)7.78(d,J=1.84Hz,1H)7.88(m,3H)7.98(d,J=3.31Hz,1H)8.01(d,J=3.68Hz,1H)8.15(s,1H)10.09(s,1H)11.51(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 504.1(M-H)+。
实施例67.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.60)。
部分A.制备1-甲氧基-4-硝基-2-(全氟乙基)苯。
向250mL圆底烧瓶中加入2-溴-1-甲氧基-4-硝基苯(3.5g,15.08mmol)、碘化亚铜(I)(5.75g,30.2mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙酸钠(5.25g,28.2mmol)的DMF(75ml)和甲苯(25mL)溶液,得到褐色悬浮液。混合物在150℃下加热,通过Dean-Stark分离器除去甲苯。混合物在氮气中在155℃下加热6h,冷却,倒进100mL水和100mL醚中,通过1英寸Celite塞过滤,塞子用醚淋洗。分离滤液层。有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。深色油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用4∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油,其是目标物质和原料的(3∶1)混合物(1.5g,37%)。
部分B.制备4-硝基-2-(全氟乙基)苯酚。
在100mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(1.4g,5.16mmol)和吡啶盐酸盐(4g,34.6mmol)。混合物在210℃下加热20min,冷却,在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。粗产物在Isco12g硅胶柱上快速色谱分离,用3∶2己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(1.3g,98%)。
部分C.制备2-碘-4-硝基-6-(全氟乙基)苯酚。
在100mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.3g,5.06mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.251g,5.56mmol)的乙腈(16.85mL)溶液,得到黄色溶液。溶液搅拌16h,用100mL EtOAc稀释,用2×50ml 10%硫代硫酸钠、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成橙色半固体。将该半固体在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用3∶1己烷EtOAc洗脱,得到深黄色/橙色油(1.3g,67%)。
部分D.制备1-碘-2-甲氧基-5-硝基-3-(全氟乙基)苯。
在100mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(1.04g,2.72mmol)、碳酸钾(0.563g,4.07mmol)和二硫酸甲酯(0.411g,3.26mmol)的丙酮(20mL)溶液,得到棕色悬浮液。混合物温和回流下加热16h,冷却,稀释到EtOAc中,用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4),过滤,浓缩成黄色油,通过在Isco 40g硅胶柱上快速色谱纯化,用9∶1己烷/EtOAc洗脱(600mg,56%)。
部分E.制备3-碘-4-甲氧基-5-(全氟乙基)苯胺。
在250mL圆底烧瓶中加入部分D的产物(0.6g,1.511mmol)、铁(0.422g,7.56mmol)和氯化铵(0.121g,2.267mmol)的EtOH(9mL)、THF(9ml)和水(3mL)混合溶剂的溶液,得到棕色悬浮液,在95-100℃下加热2h。通过Celite塞过滤反应混合物,用EtOH反复淋洗Celite。滤液浓缩,残余物溶解在EtOAc中,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到油(560mg,99%)。
部分F.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯。
在氮气中在25mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0.565g,1.539mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.293ml,2.463mmol)、碘化亚铜(I)(0.293g,1.539mmol)、碘化钠(0.231g,1.539mmol)和碘(0.195g,0.770mmol)的DME(15.39mL)溶液,得到棕色悬浮液。混合物在60℃下加热3h,冷却,通过Celite过滤,用EtOAc充分洗涤Celite垫。EtOAc滤液用10%硫代硫酸钠、盐水处理,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩成深色油。将该粗物质通过在Isco 40g硅胶柱上快速色谱纯化,用95∶5己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(360mg,49%)。
部分G.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(全氟乙基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在20mL微波管中加入部分F的产物(0.36g,0.753mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.101g,0.904mmol)、磷酸三钾(0.336g,1.582mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.034g,0.151mmol)和碘化亚铜(I)(0.014g,0.075mmol)的DMSO(7ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射30min,在60℃下加热24h,冷却,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。残余物在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷-->1∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色泡沫(100mg,29%)。
部分H.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中混合部分G的产物(0.10g,0.216mmol)、实施例4A,部分B的产物(0.075g,0.216mmol)和磷酸三钾(0.096g,0.454mmol)的3∶1四氢呋喃-水(5mL)溶液,通过氮气喷射脱气10min。然后,用混合物PA-Ph(CAS 97739-46-3)(1.898mg,6.49μmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(1.982mg,2.164μmol)处理,然后再脱气5min。然后密封烧瓶,在50℃下搅拌16h,在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用0.1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。用Na2SO4干燥有机物,与3-巯基-丙基官能化的氧化硅搅拌0.5h,除去金属,过滤,浓缩。将该粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2-->CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到浅黄色泡沫(84mg,99%)m.p.162-165℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.33(s,3H)5.70(d,J=7.72Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.70-7.76(m,2H)7.80(d,J=2.57Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.00(dd,J=8.82,2.94Hz,2H)8.12(s,1H)10.10(s,1H)11.50(s,1H)。MS(ESI-)m/z 554(M-H)+。
实施例68.制备(E)-N′-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.51)。
部分A.制备1-(3-溴-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在100mL圆底烧瓶中加入实施例48,部分C的产物(846mg,2.00mmol)、实施例6,部分A的产物(516mg,2.000mmol)、磷酸钾(892mg,4.20mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(17.54mg,0.060mmol)和三(二苄叉丙酮)-二钯(0)(18.31mg,0.020mmol)的THF(12.0ml)和水(4.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在环境温度下搅拌72h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物用硅胶纯化,用CH2Cl2中的1~4%甲醇洗脱,得到固体(690mg,81%)。
部分B.制备(E)-N′-(5-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
在50mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(685mg,1.603mmol)和甲烷磺酰肼(194mg,1.764mmol)的MeOH(20ml)溶液。混合物升至40℃,搅拌24h。冷却混合物,过滤,用甲醇洗涤,得到固体(569mg,68%)。
部分C.制备(E)-N′-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
在5mL微波管中加入部分B的产物(52mg,0.100mmol)、噻吩-2-基硼酸(12.81mg,0.100mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.26mg,5.01μmol)和磷酸钾(42.5mg,0.200mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热3h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱AA法纯化,得到白色固体(27mg,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(m,2H)3.09(s,3H)3.14(m,2H)3.32(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.18(dd,J=5.15,3.68Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.63(m,3H)7.75(m,2H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.94Hz,1H)9.96(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
实施例69.制备(E)-N′-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.55)。
在5mL微波管中加入实施例68,部分B的产物(52mg,0.100mmol)、呋喃-2-基硼酸(11.20mg,0.100mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.26mg,5.01μmol)和磷酸钾(42.5mg,0.200mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热3h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱AA法纯化,得到固体(24mg,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(m,2H)3.09(s,3H)3.14(m,2H)3.36(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)6.69(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.09(d,J=3.31Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.62(m,2H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)7.80(d,J=2.57Hz,1H)7.86(m,2H)9.97(s,1H)11.46(s,1H)。MS(ESI+)m/z 507(M+H)+。
实施例70.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.23)。
部分A.制备2-叔丁基-4-碘苯酚。
向250mL 圆底烧瓶中加入2-叔丁基苯酚(3.76g,25mmol)的MeOH(50.0mL)溶液,得到无色溶液。加入氢氧化钠(1.200g,30.0mmol),搅拌混合物,直到氢氧化物完全溶解。溶液冷却到0℃,用碘化钠(1.75g,11.6mmol)处理,然后滴加10%次氯酸钠溶液(7.2ml,11.6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸钠,重复两次,在0℃下搅拌混合物30min。混合物用10%w/w硫代硫酸钠溶液处理,搅拌30min,用滴加的浓HCl处理到恒定pH为1。混合物用3×EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。粗油在ISCO 80g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷-->4∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(5.2g,75%)。
部分B.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(4.8g,17.38mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.61g,9.13mmol)的氯仿(87mL)溶液,得到橙色溶液。反应混合物搅拌2h,得到黑色溶液,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。将该黑色油在120g Isco硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到粉红色固体(4.84g,78%)。
部分C.制备1-溴-3-叔丁基-2-乙氧基-5-碘苯。
向50mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(888mg,2.5mmol)、碘乙烷(409mg,2.63mmol)和碳酸钾(415mg,3.00mmol)的丙酮(12mL)溶液,得到绿色悬浮液。混合物回流下加热16h,冷却,浓缩。残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤两次,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩成红色油。将该油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到透明油(820mg,86%)。
部分D.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氮气冲洗中在20mL微波管中加入部分C的产物(0.4g,1.044mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.140g,1.253mmol)和磷酸三钾(0.465g,2.193mmol)的DMSO(5mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.047g,0.209mmol),混合物用氮气喷射10min。加入碘化亚铜(I)(0.020g,0.104mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),与3-巯基丙基官能化的氧化硅搅拌1h,过滤,浓缩。将该粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的2%MeOH洗脱,得到白色粉末(266mg,69%)。
部分E.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分D的产物(55.1mg,0.15mmol)、实施例4A,部分B的产物(52.1mg,0.150mmol)、磷酸三钾(63.7mg,0.300mmol)和1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(4.89mg,7.50μmol)的THF(3ml)水(1ml)溶液。混合物用氮气喷射10min,密封,在50℃下加热4h,冷却,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),同时用巯基丙基硅胶处理,过滤,浓缩。残余物在12g Isco硅胶柱上快速色谱分离,用CH2Cl2中的2%MeOH洗脱,得到固体,(16mg,21%)m.p.196-202℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J=6.99Hz,3H)1.44(s,9H)3.09(s,3H)3.43(q,J=7.11Hz,2H)5.64(dd,J=7.91,1.29Hz,1H)7.32(d,J=2.94Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.72(s,1H)7.74(d,J=1.47Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.90-8.00(m,2H)8.05(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI-)m/z 506(M-H)+。
实施例71.制备N-(6-(3-叔丁基-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.14)。
部分A.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯胺。
在50mL圆底烧瓶中加入2-溴-6-叔丁基苯胺[根据Onitsuka等人。Organometallics,25(5),2006,pp 1270-1278的方法制备](1.18g,5.17mmol)和碳酸氢钠(0.782g,9.31mmol)的水(5ml)溶液。混合物在冰浴中冷却,分几次加入碘(1.444g,5.69mmol)。混合物升至环境温度,搅拌16h。混合物用硫代硫酸钠水溶液处理,用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的5%乙酸乙酯洗脱,得到油(1.2g,65%)。
部分B.制备1-溴-3-叔丁基-2-氯-5-碘苯。
向亚硝酸叔丁酯(0.198ml,1.5mmol)和氯化铜(II)(161mg,1.2mmol)的乙腈(5mL)混合物中加入部分A的产物(354mg,1.0mmol)的乙腈(5mL)溶液。混合物在60℃下加热30min,冷却,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的5%乙酸乙酯洗脱,得到产物(300mg,81%)。
部分C.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-氯苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在20mL微波管中加入部分B的产物(300mg,0.803mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(99mg,0.884mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(35.9mg,0.161mmol)、碘化亚铜(I)(15.30mg,0.080mmol)和磷酸钾(358mg,1.687mmol)的DMSO(5ml)溶液。混合物密封,用氮气冲洗,在60℃下加热4h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的10%~40%乙酸乙酯洗脱,得到固体(175mg,61%)。
部分D.制备N-(6-(3-叔丁基-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分C的产物(35.8mg,0.10mmol)、实施例4A,部分B的产物(38.2mg,0.110mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.26mg,5.00μmol)和磷酸钾(42.5mg,0.200mmol)的THF/水(3ml∶1ml)溶液。混合物用氮气冲洗5min,在60℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到固体,用CH2Cl2中的1%甲醇研磨,得到白色固体(29mg,55%),熔点:>280℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,9H)3.08(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.42(m,2H)7.52(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=1.84Hz,1H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.88(s,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.95(d,J=9.19Hz,1H)10.04(s,1H)11.46(s,1H)。MS(ESI-)m/z 496(M-H)+。
实施例72.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.45)。
部分A.制备N-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-甲烷磺胺。
向6-溴-3-甲基苯并[d]异噁唑(1.0g,4.72mmol)的CCl4(25ml)回流溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.923g,5.19mmol)和过氧化苯甲酸酐(0.114g,0.472mmol)。混合物回流6h,然后冷却到室温,通过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用CH2Cl2作为洗脱剂,得到二溴化物,为固体(0.84g,43%)。向二溴化物(0.20g,0.687mmol)和N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺(0.148g,0.687mmol)的EtOH(3ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(0.722ml,0.722mmol),得到的混合物在80℃下搅拌90min。混合物在0.1N HCl水溶液(10mL)和EtOAc(2×10mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。将该粗产物使用2∶3EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,油(65mg,22%)。
部分B.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)甲烷磺胺。
通过鼓泡氮气使部分A的产物(56mg,0.132mmol)、双(频哪醇基)二硼(37mg,0.145mmol)和醋酸钾(39mg,0.395mmol)的1,4-二氧六环(1.3mL)的溶液脱气15min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(3mg,0.004mmol),得到的混合物在80℃下搅拌16h,过滤,真空浓缩。粗产物使用1∶2EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色油(49mg,79%)。
部分C.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺。
通过鼓泡氮气使实施例C的产物(31.8mg,0.079mmol)、部分B的产物(45mg,0.095mmol)的EtOH(0.5mL)溶液、甲苯(0.5mL)、1MNa2CO3水溶液(0.095mL,0.095mmol)的混合物脱气10min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2mg,2.4μmol),用氮气继续脱气5min。密封反应混合物,在微波反应器中于100℃下加热1h。真空浓缩混合物,粗产物使用1∶9MeOH∶CHCl3作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。得到标题化合物,为浅棕色固体(41mg,83%)。
部分D.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)甲烷磺胺。
部分C的产物(39mg,0.063mmol)的TFA(0.5mL)溶液在40℃下搅拌6h。真空除去TFA,粗产物使用CHCl3中的4%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(13mg,41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H)7.74-7.82(m,2H)7.57(dd,J=8.27,1.65Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.19(d,J=2.94Hz,1H)5.82(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)5.25-5.33(m,1H)4.70(d,J=6.25Hz,2H)3.29(s,3H)3.12(s,3H)1.45(s,9H)。
实施例73.制备2-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)肼甲酸甲酯(化合物IB-L0-2.24)。
向实施例6,部分B的产物(0.05g,0.124mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入氨基甲酸甲酯(17mg,0.185mmol)。在60℃下搅拌混合物16h,然后,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(44mg,74%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)10.05(s,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.69(d,J=7.72Hz,1H)7.45-7.57(m,2H)7.24-7.33(m,2H)5.64(d,J=8.09Hz,1H)3.71(s,3H)3.28(s,3H)3.06-3.16(m,2H)2.78-2.88(m,2H)1.40(s,9H)。
实施例74.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.30)。
部分A.制备5-溴-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮。
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.25mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.65g,3.90mmol)的THF(16mL)溶液中加入三乙胺(0.91mL,6.5mmol),得到的混合物在室温下搅拌16h。过滤出得到的固体,真空浓缩滤液。粗产物使用1∶4 EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,无色固体(0.52g,44%)。
部分B.制备2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮。
使部分A的产物(100mg,0.276mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物,为油(107mg,95%)。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
使部分C的产物(44mg,0.111mmol)经历实施例72,部分C的条件,得到标题化合物(50mg,81%)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分C的产物(48mg,0.086mmol)的CH2Cl2(0.3ml)和TFA(0.6ml,7.79mmol)溶液在室温下搅拌16h,然后,真空浓缩。粗产物使用CHCl3中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色固体(22mg,63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J=1.84Hz,1H)8.61(s,1H)7.72-7.83(m,3H)7.62-7.69(m,1H)7.29-7.36(m,2H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.44(s,2H)3.25(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例75.制备N-(2-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.41)。
部分A.制备6-溴-1H-茚-3-腈。
向-10℃下的5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g,4.74mmol)的无水THF(15ml)溶液中滴加2M二异丙基酰胺锂的THF(0.242ml,0.483mmol)溶液。得到的混合物在-10℃下搅拌15min,然后滴加二乙基氰基膦酸酯(0.791ml,5.21mmol)。加入后,混合物升到室温,在室温下搅拌3h。混合物冷却到-78℃,滴加三氟化硼乙醚化物(1.196ml,9.52mmol)。加入后,在-78℃下搅拌混合物1h,然后升到室温,在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物,残余物在EtOAc(50mL)和H2O(2×50mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物使用9∶1EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。得到标题化合物,褐色固体(0.72g,69%)。
部分B.制备N-(2-(6-溴-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
真空火焰干燥无水氯化铈(III)(0.224g,0.909mmol),并置于干N2中。加入无水THF(1.5ml),得到的混合物在氮气中在45℃下搅拌48h。混合物冷却到室温,加入部分A的产物(0.1g,0.454mmol)。得到的混合物冷却到-78℃,15min内滴加1.5M甲基锂溴化锂络合物(0.757ml,1.136mmol)的Et2O溶液。加入后,混合物升到-20℃,搅拌24h。滴加浓NH4OH水溶液(0.3mL),混合物升到室温,搅拌30min,然后过滤,用THF(2×5mL)洗涤。真空浓缩滤液,粗产物使用CH2Cl2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到固体(23mg,20%)。向该固体(23mg,0.091mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.011mL,0.137mmol)。混合物冷却到0℃,滴加二异丙基乙基胺(0.024ml,0.137mmol)。得到的混合物在室温下搅拌90min,然后在0.1NHCl水溶液(2mL)和CH2Cl2(3×2mL)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(17mg,56%)。
部分C.制备N-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
使部分C的产物(50mg,0.151mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物,为无色固体(37mg,65%)。
部分D.制备N-(2-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
使部分C的产物(35mg,0.093mmol)经历实施例72,部分C的条件,得到标题化合物,为无色固体(41mg,84%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)7.94(d,J=8.09Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.65(d,J=1.50Hz,1H)7.56(s,1H)7.48(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.27(s,2H)6.48(s,1H)5.63(d,J=8.09Hz,1H)3.43(s,2H)3.25(s,3H)2.63(s,3H)1.68(s,6H)1.41(s,9H)。
实施例76.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.11)。
部分A。制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。
将巯基乙酸乙酯(0.65g,5.42mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(1.0g,4.93mmol)和三乙胺(1.25mL,12.3mmol)的DMSO(5ml)溶液在75℃下加热2h。混合物在H2O(50mL)和CH2Cl2(2×50mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,得到标题化合物,为油(1.29g,92%)。
部分B.制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。
向部分A的产物(1.21g,4.24mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(0.305g,12.73mmol)的H2O(4mL)溶液,得到的混合物在40℃下搅拌2h。混合物在H2O(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。水层用1N HCl调节到pH=2,用萃取CH2Cl2(2×50mL)。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(1.04g,95%)。
部分C.制备6-溴苯并[b]噻吩。
在密封管中,在DMA(6mL)中混合部分B的产物(0.70g,2.73mmol)和DBU(1.35mL,8.94mmol),在微波反应器中于200℃下加热70min。得到的深色溶液用1M HCl(20mL)稀释,用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物使用CH2Cl2作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为油(0.484g,83%)。
部分D.制备6-溴-3-(氯甲基)苯并[b]噻吩。
向部分C的产物(0.484g,2.27mmol)的苯(0.20mL)溶液中加入37%甲醛水溶液(1mL)和浓HCl(1mL)。得到的混合物在70℃下加热1h,同时HCl气体鼓泡通过混合物。混合物在H2O(20mL)和CH2Cl2(2×20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为蜡状固体(0.49g,82%)。
部分E.制备N-((6-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲烷磺胺。
向部分D的产物(275mg,1.05mmol)和N-(2.4-二甲氧基苄基)-甲烷磺胺(284mg,1.15mmol)的DMA(6mL)溶液中加入K2CO3(160mg,1.15mmol),混合物在室温下搅拌3h。混合物在H2O(20mL)和Et2O(2×20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的2%EtOAc作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为蜡状固体(316mg,64%)。
部分F.制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺。
使部分E的产物(300mg,0.64mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物,为蜡状固体(248mg,75%)。
部分G.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲烷磺胺。
使部分F的产物(214mg,0.414mmol)经历实施例72,部分C的条件,得到标题化合物,为浅黄色固体(238mg,87%)。
部分H.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺。
向部分G的产物(230mg,0.34mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL),混合物在室温下搅拌30min。溶液用CH2Cl2(10mL)稀释,用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到标题化合物,为灰白色固体(149mg,84%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H)8.16(d,J=1.10Hz,1H)8.02(d,J=8.46Hz,1H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.71(s,1H)7.60-7.66(m,2H)7.29-7.38(m,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.44(d,J=5.88Hz,2H)3.24(s,3H)2.95(s,3H)1.42(s,9H)。
实施例77.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.19)。
部分A.制备1-(3-氨基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向实施例7,部分F的产物(170mg,0.534mmol)和三乙胺(223μL,1.6mmol)的THF(5mL)溶液中加入叠氮基磷酸二苯酯(173μL,0.80mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1h,然后在45℃下搅拌1h。加入水(280μL),得到的混合物在50℃下搅拌1h,然后,在室温下搅拌16h。溶液用H2O(10mL)稀释,过滤出得到的固体。将该固体悬浮在1M HCl水溶液中,过滤,得到胺产物,为HCl盐。将该盐悬浮在NaHCO3水溶液(20mL)中,用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为无色固体(55mg,36%)。
部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分A的产物(100mg,0.28mmol)和2-(2-(甲基磺酰氧基)-乙基)-4-硝基苄基甲烷磺酸酯(196mg,0.68mmol)的溶液在无水DMA(4mL)中在80℃下搅拌18h。冷却混合物,在H2O(20mL)和EtOAc(2×20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。残余物悬浮在CH2Cl2中,过滤除去未反应的苯胺原料。真空浓缩滤液,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的1%MeOH洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体(39.3mg,31%)。
部分C.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲烷磺胺。
向部分B的产物(35mg,0.078mmol)的THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.25mL)溶液中加入铁粉(17.4mg,0.41mmol)和NH4Cl(6.2mg,0.12mmol),得到的混合物在70℃下搅拌1h。热混合物通过Celite过滤,用THF和MeOH淋洗。浓缩滤液,真空干燥,得到固体。向固体(32mg,0.076mmol)和吡啶(26μL,0.32mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(7.7μL,0.099mmol)。混合物在室温下搅拌1h,然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的5%MeOH洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体(7mg,19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J=8.09Hz,1H)7.14-7.21(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.98(d,J=2.57Hz,1H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.18(s,2H)3.86(s,3H)3.03(t,J=4.23Hz,2H)2.99(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例78.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)异吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.79)。
部分A.制备(4-硝基-1,2-亚苯基)双(亚甲基)二甲烷磺酸酯。
在室温下向4-硝基邻苯二甲酸(500mg,2.37mmol)的THF(24mL)溶液中滴加1M BH3·THF络合物溶液(9.95mL,9.95mmol)。该溶液在65℃下搅拌1h,然后,冷却到室温。向混合物中加入MeOH(1mL),混合物搅拌30min,真空浓缩。残余物在1M HCl水溶液(20mL)和EtOAc(2×20mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到油(253mg,58%)。向油(250mg,2.37mmol)和三乙胺(438μL,3.14mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中在0℃下滴加甲烷磺酰氯(234μL,3.0mmol)。溶液在室温下搅拌18h,在1M HCl水溶液(20mL)和CH2Cl2(2×20mL)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2洗脱,得到标题化合物(150mg,32%)。
部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基异吲哚啉-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向部分A的产物(110mg,0.324mmol)和实施例77,部分A的产物(113mg,0.389mmol)的无水1,4-二氧六环(4mL)溶液中加入碳酸氢钠(60mg,0.71mmol)和二异丙基乙基胺(142μL,0.81mmol),得到的混合物在95℃下搅拌16h。混合物在0.5M HCl水溶液(10mL)和CH2Cl2(2×10mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2中的1%MeOH洗脱,得到标题化合物,为浅黄色固体(110mg,78%)。
部分C.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)异吲哚啉-5-基)甲烷磺胺。
使部分B的产物(100mg,0.25mmol)经历实施例77,部分C的条件,得到标题化合物,为灰白色固体(53mg,45%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H)9.70(s,1H)7.71(d,J=7.72Hz,1H)7.34(d,J=8.09Hz,1H)7.23(d,J=1.84Hz,1H)7.13(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)6.98(d,J=2.57Hz,1H)6.81(d,J=2.21Hz,1H)5.62(d,J=7.72Hz,1H)4.52(s,2H)4.50(s,2H)3.63(s,3H)2.98(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例79.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.13)。
部分A.制备5-溴-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-腈。
向5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10.0g,47.4mmol)和N-甲基-吗啉N-氧化物(1.67g,14.21mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(7.05g,71.1mmol),得到的溶液在室温下搅拌72h,然后,真空浓缩。粗产物使用己烷中的5%EtOAc作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,无色液体(12.65g,86%)。
部分B.制备1-(氨基甲基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。
在氮气中在0℃下向部分A的产物(18.44g,59.4mmol)的无水Et2O(250mL)溶液中1h内滴加1M LiAlH4的Et2O(62.4mL,62.4mmol)溶液。加入后,混合物升到室温,在室温下搅拌2h。混合物在冰浴中冷却,同时滴加H2O(4.3mL),然后加入15%NH4OH水溶液(4.3mL),然后,加入H2O(13mL)。混合物在室温下搅拌15min,然后,通过Celite过滤,用EtOAc淋洗。真空浓缩滤液,残余物悬浮在Et2O(40mL)中,得到沉淀,过滤,干燥,得到标题化合物,为无色固体(10.0g,70%)。
部分C.制备(6-溴-1H-茚-3-基)甲胺盐酸盐。
向部分B的产物(10.0g,41.3mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入6N HCl水溶液(125mL),在70℃下搅拌混合物3h,然后,冷却到室温。真空除去MeOH,得到沉淀,过滤收集,用H2O洗涤,真空干燥,提供标题化合物,为无色固体(9.89g,92%)。
部分D.制备N-((6-溴-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
向部分C的产物(6.46g,24.8mmol)的无水CH2Cl2(260mL)悬浮液中加入甲烷磺酰氯(3.86mL,49.6mmol)和二异丙基乙基胺(13.0mL,74.4mmol),得到的混合物在室温下搅拌10h。溶液用1N HCl水溶液(2×300mL)洗涤,有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。残余物悬浮在Et2O(100mL)中,得到沉淀,过滤收集,干燥,得到标题化合物,为无色固体(6.25g,83%)。
部分E.制备N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
在氮气中将部分D的产物(2.0g,6.62mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.85g,7.28mmol)、醋酸钾(1.95g,19.86mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.27g,0.331mmol)的无水1,4-二氧六环(80mL)溶液在95℃下搅拌8h。冷却混合物,通过Celite过滤,用EtOAc(2×20mL)洗涤,然后,真空浓缩。粗产物使用1∶2EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色油(2.02g,87%)。
部分F.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
将部分E的产物(3.14g,8.99mmol)、实施例C的产物(3.78g,9.44mmol)、磷酸三钾(3.82,17.98mmol)、1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂-6-苯基-金刚烷(Cytec[97739-46-3])(105mg,0.36mmol)和三(二苄叉丙酮)-二钯(0)(165mg,0.18mmol)的混合物置于氮气中。通过导管向混合物中加入已经通过鼓泡氩气脱气10min的THF(45mL)和H2O(15mL)的混合物。得到的混合物再通过鼓泡氩气脱气额外的15min。在50℃下搅拌混合物1.5h,同时氩气继续鼓泡通过溶液。加入额外的三(二苄叉丙酮)二钯(0)(55mg,0.6mmol)的THF(2mL)溶液,在50℃下搅拌混合物1h。混合物冷却到室温,在CH2Cl2(300ml)和1NHCl水溶液(150mL)之间分配。向橙色有机层中加入3-巯基丙基-官能化的硅胶(10g,Aldrich)和MgSO4,混合物在室温下搅拌16h,过滤,真空浓缩。粗产物使用3∶1EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色固体(2.7g,61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.50(m,2H),7.25(m,2H),6.56(m,1H),5.64(dd,J=2.2,7.7Hz,1H),4.18(d,J=5.1Hz,2H),3.46(s,2H),3.25(s,3H),2.96(s,3H),1.41(s,9H)。
实施例80.制备N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.31)。
向实施例6,部分C的产物(100mg,0.201mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)溶液中加入2滴的MeOH中的10%HCl,然后加入氰基硼氢化钠(19mg,0.302mmol)。通过加入10%的MeOH中的HCl将混合物调节到pH 4,然后在室温下搅拌1h。得到的混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配,有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,提供标题化合物,为无色固体(58mg,58%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ.11.39(s,1H),8.18(d,J=3.7Hz,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.38(m,2H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),7.21(d,J=2.9Hz,1H),5.63(d,J=7.7Hz,1H),5.25(m,1H),4.39(m,1H),3.27(s,3H),2.98(m,1H),2.83(s,3H),2.78(m,1H),2.22(m,1H),2.07(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例81.制备1-(3-叔丁基-5-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.36)。
向实施例6,部分B的产物(150mg,0.371mmol)的MeOH(3mL)和CH
2Cl
2(3mL)溶液中加入硼氢化钠(28mg,0.742mmol),混合物在室温下搅拌1h。混合物在1N HCl水溶液(10mL)和CH
2Cl
2(20mL)之间分配,有机层用Na
2SO
4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH
2Cl
2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,提供标题化合物,为无色固体(90mg,60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6):
11.39(s,1H),7.44(d,J=4.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.21(d,J=2.6Hz,1H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),5.63(d,J=8.1Hz,1H),5.29(d,J=5.9Hz,1H),5.09(m,1H),3.26(s,3H),2.97(m,1H),2.79(m,1H),2.38(m,1H),1.83(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例82.制备1-(3-叔丁基-5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.47)。
部分A.制备6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑。
将6-溴苯并[d]噻唑-2-胺(5.75g,25.1mmol)、己烷-2,5-二酮(2.95mL,25.1mmol)和PPTS(0.95g,3.76mmol)的苯(100ml)溶液回流16h,同时用Dean-Stark分离器除去水。冷却混合物倒进EtOAc(100mL)中,用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水萃取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用9∶1EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为橙色油(6.46g,84%)。
部分B.制备2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑。
通过鼓泡氮气使部分A的产物(3.24g,10.54mmol)、双(频哪醇基)二硼(4.01g,15.81mmol)、双(二叔丁基(羟基)膦基)二氯化钯(II)(0.264g,0.527mmol)和醋酸钾(3.10g,31.6mmol)的无水甲苯(25mL)混合物脱气15min,然后,在氮气中回流加热72h。冷却混合物通过Celite过滤,用EtOAc洗涤,真空浓缩滤液。粗产物使用9∶1EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(2.77g,74%)。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
使部分B的产物(405mg,1.14mmol)经历实施例72,部分C的条件,得到标题化合物(430mg,68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(d,J=2.21Hz,1H)8.32(d,J=1.47Hz,1H)8.12(d,J=8.46Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.76(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.35(q,J=2.57Hz,2H)5.97(s,2H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.30(s,3H)2.30(s,6H)1.43(s,9H)。
实施例83.制备1-(3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.27)。
向实施例82的产物(4.0g,8.0mmol)的三氟乙酸(50mL)溶液中加入几滴H2O,得到的混合物在80℃下搅拌2.5h,然后,真空浓缩。使用浓NH4OH中和残余物的MeOH溶液,真空浓缩,粗产物使用9∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(3.3g,98%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)7.81(s,1H)7.77(d,J=8.09Hz,1H)7.57(s,1H)7.40(s,1H)7.33-7.38(m,1H)7.25(s,1H)5.60-5.69(m,1H)3.26(s,3H)1.40(s,9H)。
实施例84.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.28)。
向实施例83的产物(0.35g,0.83mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(194μL,2.49mmol)和吡啶(1.34mL,16.6mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16h,真空浓缩。粗产物使用乙腈∶H2O(0.1%TFA)梯度通过C-18逆相HPLC纯化,得到标题化合物(19mg,4%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H)11.41(d,J=1.84Hz,1H)7.96(d,J=1.47Hz,1H)7.77(d,J=8.09Hz,1H)7.57(dd,1H)7.42(d,J=8.09Hz,1H)7.25-7.32(m,2H)5.64(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.25(s,3H)3.02(s,3H)1.40(s,9H)。
实施例85.制备1-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.33)。
在氮气中向实施例83的产物(30mg,0.071mmol)的无水1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(19μL,0.142mmol)。得到的混合物回流下搅拌1h,真空浓缩。粗产物使用乙腈∶H2O(0.1%TFA)梯度通过C-18逆相HPLC纯化,得到标题化合物(14mg,48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J=1.84Hz,1H)9.44(s,1H)8.34(d,J=1.47Hz,1H)8.19(d,J=8.46Hz,1H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.73(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.32-7.37(m,2H)5.65(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)3.24(s,3H)1.42(s,9H)。
实施例86.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(化合物IB-L0-2.49)。
将实施例83的产物(30mg,0.071mmol)和乙酸酐(3mL)的混合物在100℃下搅拌2h,然后,冷却到室温。过滤收集得到的固体,用H2O洗涤,干燥,得到标题化合物,为灰白色固体(29mg,88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H)11.41(d,J=2.21Hz,1H)8.12(d,J=1.47Hz,1H)7.82(d,J=8.46Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.61(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.31(q,J=2.70Hz,2H)5.64(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.24(s,3H)2.22(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例87.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(2-(丙基氨基)苯并[d]噻唑-6-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.46)。
部分A.制备1-(3-叔丁基-5-(2-氯苯并[d]噻唑-6-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在0℃下向实施例83的产物(50mg,0.118mmol)和氯化铜(II)(24mg,0.178mmol)的乙腈(3mL)混合物中加入亚硝酸叔丁酯(21μL,0.178mmol)。在0℃下搅拌混合物1h,然后,升至65℃,搅拌2h。真空浓缩混合物,使用CH2Cl2中的5%MeOH通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为灰白色固体(43mg,82%)。
部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(2-(丙基氨基)苯并[d]噻唑-6-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分A的产物(50mg,0.11mmol)、1-氨基丙烷(9μL,0.11mmol)和K2CO3(15.6mg,0.11mmol)的无水DMF(5mL)混合物在100℃下搅拌24h。真空浓缩混合物,使用EtOAc中的2%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为灰白色固体(21mg,40%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J=1.84Hz,1H)8.12(t,J=5.52Hz,1H)7.82(d,J=1.47Hz,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.44(t,J=9.01Hz,1H)7.37-7.41(m,1H)7.25(s,2H)5.63(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.33-3.38(m,2H)3.26(s,3H)1.56-1.69(m,2H)1.40(s,9H)0.94(t,J=7.35Hz,3H)。
实施例88.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(3-甲基苯并呋喃-6-基)苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.42)。
部分A.制备2-(2-乙酰基-5-溴苯氧基)乙酸甲酯。
分几次用氢化钠(377mg,60%,油中,226mg,9.42mmol)处理1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(1.35g,6.28mmol)的无水DMF(16mL)溶液,然后在室温下搅拌30min。然后,用滴加的溴乙酸甲酯(871μL,1.45g,9.48mmol)处理混合物(完成加入后溶液升温),然后在室温下搅拌18h。混合物用乙酸乙酯稀释,用水(4×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供接近无色的固体,通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为无色固体(1.47g,82%)。
部分B.制备2-(2-乙酰基-5-溴苯氧基)乙酸。
用1.0N氢氧化钠溶液(6.7mL,6.7mmol)处理部分A的产物(1.47g,5.12mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液,然后在室温下搅拌3h,此时反应完成。混合物真空浓缩去除四氢呋喃,然后,用水稀释,冷却到0℃。混合物通过加入1N盐酸溶液酸化到pH 3,然后,产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4)。真空浓缩,得到标题化合物,为无色固体(1.36g,97%)。
部分C.制备6-溴-3-甲基苯并呋喃。
用醋酸钠(300mg,3.66mmol)处理部分B的产物(500mg,1.83mmol)的乙酸酐(9.2mL)溶液,然后在回流下加热18h。混合物冷却到室温,用甲苯稀释,真空浓缩共沸除去乙酸酐。该过程重复3次。然后,混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液搅拌1h。分离各层,有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供琥珀色油,用己烷中的8-50%乙酸乙酯洗脱通过硅胶柱色谱纯化。这些过程提供标题化合物,为无色液体(316mg,82%)。
部分D.制备4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-6-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。
在微波管中,通过氮气喷射使部分C的产物(303mg,1.44mmol)、双(频哪醇基)二硼(401mg,1.58mmol)和醋酸钾(423mg,4.31mmol)的无水二噁烷(5mL)混合物脱气15min。混合物用1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24mg,0.029mmol)处理,然后再脱气5min。密封微波管,混合物在90℃下加热18h。冷却混合物,用乙酸乙酯稀释,用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥有机层(Na2SO4),与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。过滤混合物,真空浓缩,提供棕色半固体,用己烷中的8-40%乙酸乙酯洗脱通过硅胶柱色谱纯化。这些过程提供标题化合物,为无色油,静置缓慢固化(307mg,83%)。
部分E.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(3-甲基苯并呋喃-6-基)苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在微波管中,通过氮气喷射使部分D的产物(307mg,1.19mmol)、实施例C的产物(414mg,1.03mmol)、1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂-6-苯基-金刚烷(Cytec[97739-46-3])(15mg,0.052mmol)和磷酸三钾(439mg,2.07mmol)的3∶1四氢呋喃-水(8mL)溶液脱气20min。混合物用三(二苄叉丙酮)二钯(0)(12mg,0.012mmol)处理,然后再脱气10min。在此期间,溶液从最初的深栗色颜色变为绿棕色颜色。密封微波管,溶液在50℃下加热56h。冷却溶液,用乙酸乙酯稀释,用1M柠檬酸溶液酸化。有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4),然后,与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。过滤后,真空浓缩,得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷中的4-20%丙酮洗脱,然后在硅胶上进行第二次柱色谱,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为无色固体(355mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.74-7.92(m,2H)7.58-7.76(m,2H)7.46(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.30(q,J=2.82Hz,2H)5.64(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.22(s,3H)2.25(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例89.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.18)。
部分A.制备6-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃。
30min内分四次用N-溴琥珀酰亚胺(843mg,4.74mmol)处理实施例88,部分C的产物(1.0g,4.74mmol)和过氧化二苯甲酰(287mg,1.19mmol)的氯苯(24mL)回流溶液。然后,混合物回流下搅拌2h。冷却混合物,过滤,浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的7-30%氯仿洗脱。该过程提供标题化合物,为浅黄色油(438mg,32%)。
部分B.制备N-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷-磺胺。
将部分A的产物(515mg,1.78mmol)、N-(4-甲氧基苄基)甲烷-磺胺(421mg,1.95mmol)和碳酸钾(260mg,1.95mmol)的无水DMF(8.9mL)溶液在70℃下搅拌3h。冷却混合物,用乙酸乙酯稀释,用水(4×)萃取。然后,有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4)。真空浓缩,提供米色固体。该物质通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为无色固体(224mg,35%)。
部分C.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲烷磺胺。
使部分B的产物(186mg,0.44mmol)经历实施例88,部分D的条件,提供标题化合物,为无色固体(177mg,86%)。
部分D.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺。
在微波管中,通过氮气喷射使部分C的产物(169mg,0.36mmol)、实施例C的产物(143mg,0.36mmol)和1.0M碳酸钠溶液(0.5mL,0.50mmol)的1∶1乙醇-甲苯(3mL)悬浮液脱气20min。溶液用1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-氯化钯(II)二氯甲烷络合物(7mg,9μmol)处理,然后再脱气5min。密封微波管,混合物在微波烘箱中于100℃下加热1h。混合物用乙酸乙酯和水稀释,用1M柠檬酸溶液酸化。有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4),并在(3-巯基丙基)硅胶上放置过夜。过滤,真空浓缩,提供灰白色泡沫,通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷中的5-30%乙酸乙酯洗脱。该过程提供标题化合物,为无色固体(96mg,43%)。
部分E.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)甲烷磺胺。
用三氟乙酸(1.4mL)处理部分D的产物(88mg,0.14mmo)的二氯甲烷(1.4mL)溶液,然后在室温下搅拌18h,然后,在40℃下搅拌2h。真空浓缩混合物,提供深紫棕色泡沫,将其进行硅胶柱色谱,用二氯甲烷中的5-50%乙酸乙酯洗脱,提供不纯物质,通过在C-18柱上逆相色谱纯化,用1%水-TFA/乙腈洗脱。该过程提供标题化合物,为固体(3.9mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.31-11.48(m,1H)8.01(s,1H)7.68-7.94(m,2H)7.40-7.65(m,2H)7.10-7.38(m,2H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)4.33(d,J=5.88Hz,2H)3.23(s,3H)2.95(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例90.制备N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.25)。
部分A.制备5-溴-1-(1,3-二噻烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。
10min内用滴加的正丁基锂(2.5M,己烷中,38.4mL,96mmol)处理1,3-二噻烷(11.96g,99mmol)的无水四氢呋喃(100mL)的-30℃溶液,然后在-15℃下搅拌2h。然后,溶液在1h内用5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(15g,71.1mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液处理,保持温度为-9℃~2℃。然后,混合物放置在2-8℃的冰箱中18h。真空浓缩溶液,提供栗色油,其用1N盐酸溶液处理,用醚萃取。醚层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供琥珀色油(23.55g)。
部分B.制备2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)-1,3-二噻烷。
用p-甲苯磺酸单水合物(3.0g)处理部分A的产物(23.55g,71.1mmol)的苯(350mL)溶液,然后回流下搅拌1h,同时用Dean-Stark分离器除去水。混合物用饱和碳酸氢钠溶液萃取,然后,用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供产物,为琥珀色油(22.27g)。
部分C.制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸。
用浓盐酸溶液(125mL)处理部分B的产物(22.27g,71.1mmol)的冰乙酸(375mL)溶液,然后回流下搅拌3h。冷却混合物,通过使乙酸和水与甲苯(3×)共沸真空浓缩。得到的棕色油在2L烧结的玻璃漏斗中通过70-230目硅胶塞过滤(硅胶体积约1800mL),用二氯甲烷洗脱,除去非极性杂质(尤其是1,3-丙二硫醇),然后,用乙酸乙酯洗脱标题化合物,得到棕色固体(9.85g,58%)。
部分D.制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯。
用1,4-二氧六环(125mL)中的4N氢氯化物处理部分C的产物(9.85g,40.9mmol)的甲醇(400mL)悬浮液,回流下搅拌混合物8h。真空浓缩混合物,提供棕色油,将其通过硅胶柱色谱纯化,用氯仿中的0-30%甲基叔丁基醚洗脱。这些过程提供标题化合物,为琥珀色油(7.99g,77%)。
部分E.制备5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸甲酯。
10min内用滴加的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M,四氢呋喃中,9.55mL,9.55mmol)处理部分D的产物(2.03g,7.96mmol)的无水四氢呋喃(40mL)在氮气中的-78℃溶液。溶液在-78℃下搅拌45min,然后,用碘甲烷(1.5mL,经通过碱性氧化铝塞预先干燥)处理。然后,混合物逐渐升到室温,搅拌18h。混合物通过加入饱和氯化铵溶液(2mL)猝灭。混合物真空浓缩去除四氢呋喃,残余物用乙酸乙酯稀释。混合物用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到标题化合物,为琥珀色油(2.06g,96%)。
部分F.制备5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸。
将部分E的产物(2.06g,7.65mmol)和三甲基硅醇钾(5.5g 90%,4.91g,38.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液回流下搅拌3h。冷却混合物,真空浓缩去除四氢呋喃。栗色残余物溶解在水(约175mL)中,用甲基叔丁基醚萃取。水相冷却到0℃,通过加入浓盐酸溶液酸化到pH 3。混合物用乙酸乙酯(2×)萃取,然后,用饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶液(Na2SO4),用Darco G-60处理,然后通过Celite过滤。真空浓缩滤液,提供标题化合物,为浅黄色固体(1.93g,99%)。
部分G.制备5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺。
用草酰氯(1.61mL,2.32g,18.4mmol)处理部分F的产物(1.56g,6.12mmol)和DMF(473μL,447mg,6.12mmol)的己烷(100mL)溶液,然后在室温下搅拌1h。混合物用Celite处理,然后,通过Celite过滤。真空浓缩滤液,溶解到丙酮(75mL)中,冷却到0℃。溶液用28%氨水溶液(75mL)处理,然后在0℃下搅拌30min,然后,升到室温。真空浓缩混合物,用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液萃取,干燥(Na2SO4)。真空浓缩,提供标题化合物,为油(1.55g,100%)。
部分H.制备(5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲胺盐酸盐。
在安装有维格勒柱和短径蒸馏头的烧瓶中,使部分G的产物(1.21g,4.76mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液加热温和回流,用滴加的硼烷-二甲基硫化物络合物(904μL,723mg,9.52mmol)处理。得到的混合物回流下搅拌2h。溶液冷却到室温,用甲醇小心处理,直到气泡消失,然后用1,4-二氧六环中的4N盐酸溶液(4mL)小心处理。然后,真空浓缩混合物。得到无色固体,用醚研磨,过滤收集。在真空烘箱中于50℃下干燥2h后,得到标题化合物,无色固体(893mg,68%)。
部分I.制备(5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯。
用二碳酸二叔丁酯(846mg,3.87mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(7.2mL,约6.46mmol)处理部分H的产物(893mg,3.23mmo)的四氢呋喃(16mL)悬浮液,然后在室温下搅拌18h。混合物用乙酸乙酯稀释,用水和饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶液(Na2SO4),真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化,用己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物,为无色固体(1.03g,94%)。
部分J.制备(1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
使部分I的产物(1.03g,3.03mmol)经历实施例88,部分D的条件,提供标题化合物,为无色固体(977mg,83%)。
部分K.制备(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
使部分J的产物(965mg,2.49mmol)经历实施例89,部分D的条件,提供标题化合物,为无色固体(618mg,47%)。
部分L.制备N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
将部分K的产物(446mg,0.84mmol)溶解在二噁烷中的4N盐酸溶液(12mL)中,然后在室温下搅拌18h。然后真空浓缩得到的无色固体的悬浮液。将该物质悬浮在二氯甲烷(5mL)中,冷却到0℃,然后相继用三乙胺(280μL,203mg,2.01mmol)和甲烷磺酰氯(81μL,120mg,1.05mmol)处理。在0℃下搅拌混合物1h,然后,升至室温,用二氯甲烷稀释。混合物用1M柠檬酸溶液萃取,然后,干燥(Na2SO4),真空浓缩。残余物溶解在3∶1四氢呋喃-水(8mL)中,用碳酸钾(231mg,1.68mmol)处理,然后在室温下搅拌1h。真空浓缩混合物,残余物用水稀释,然后,通过加入1M柠檬酸酸化到约pH 2。产物用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供无色固体,通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的30-100%乙酸乙酯洗脱。该过程提供标题化合物,为无色固体(184mg,43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.14-7.48(m,5H)7.06(t,J=6.62Hz,1H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.18-3.33(m,3H)2.96-3.15(m,2H)2.85-3.00(m,2H)2.70-2.87(m,3H)2.10-2.34(m,1H)1.63-1.90(m,1H)1.40(s,9H)1.20-1.34(m,3H)。
实施例91.制备N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.12)。
部分A.制备5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)-2,2,3,3,7,7,8,8-八甲基-4,6-二氧杂-3,7-二硅醇烷。
向实施例90,部分C的产物(1.2g,4.98mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入TBSCl(1.726g,11.45mmol),得到的黄色溶液在冰浴中冷却到0℃。5min内滴加1.0M LiHMDS的THF(11.95mL,11.95mmol)溶液,得到的深红色溶液在0℃下搅拌90min,然后,在室温下搅拌6h。真空除去溶剂,油状半固体残余物用戊烷(2×35mL)处理析出LiCl。过滤浆液,真空除去溶剂,得到标题化合物,为棕色油(2.3g)。
部分B.制备5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸。
向1-氯甲基-4-氟-1,1-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷双(四氟硼酸酯)(Selectfluor,2.26g,6.37mmol)的CH3CN(20mL)混合物中加入部分A的产物(2.3g,4.90mmol)的CH3CN(6mL)溶液。得到的黄色橙色溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物倒进50mL 1N HCl(水溶液)中,用EtOAc(2×35mL)萃取。合并有机萃取物,用0.5N NaOH(3×30mL)洗涤。合并水性萃取物,用EtOAc(2×25mL)洗涤,然后用5N HCl(10mL)将混合物调节到pH 1。得到的浑浊棕色溶液用EtOAc(2×50mL)萃取,合并有机层,用10%NaCl洗涤,然后,用脱色碳处理,搅拌1h。混合物用无水Na2SO4干燥,通过Celite过滤,真空除去溶剂,得到标题化合物,为留下的黄色油(0.84g)。
部分C.制备5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-碳酰氯。
向部分B的产物(0.95g,3.67mmol)的CH2Cl2溶液中加入草酰氯(0.96mL,11.00mmol),然后加入DMF(0.28mL)。得到的鼓泡溶液在室温下搅拌2h,通过Celite过滤,真空除去溶剂,得到标题化合物,为棕色油(0.99g)。
部分D.制备5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺。
向部分C的产物(0.99g,3.57mmol)的丙酮(20mL)的0℃下的溶液中加入NH4OH水溶液(28%,0.28mL,3.57mmol),得到的深棕色混合物在0℃下搅拌1h。真空浓缩反应混合物,残余物在水和EtOAc(2×50mL)之间分配。合并有机萃取物,用1N H3PO4、10%NaHCO3(水溶液)、10%NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。棕色固体通过硅胶柱色谱纯化,使用CH2Cl2/MeOH溶剂梯度(99/1~96/4)。得到标题化合物,为棕色固体(0.205g,22%)。
部分E.制备(5-溴-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯。
向部分D的产物(0.234g,0.907mmol)的无水THF(5mL)的80℃下的溶液中滴加硼烷-DMS络合物(0.172mL,1.813mmol)。反应烧瓶安装有短径冷凝器,回流下搅拌混合物2h,收集THF和DMS。然后,混合物冷却到室温,加入MeOH(5mL),然后加入1,4-二氧六环中的4NHCl(5mL)。真空除去溶剂,得到无色固体(0.25g,98%)。固体溶解在THF(5mL)中,向溶液中加入三乙胺(0.137mL,0.980mmol),然后加入二碳酸二叔丁酯(0.214g,0.980mmol)。浑浊混合物在室温下搅拌30min,加入10%NaHCO3水溶液(1mL)。得到的混合物在室温下搅拌18h,然后,真空浓缩成油状残余物。残余物溶解在EtOAc(50mL)中,用水、1N H3PO4、10%NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,得到标题化合物,为油(0.27g,88%)。
部分F.制备(1-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
使部分E的产物(0.27g,0.784mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物,为褐色固体(0.159g,52%)。
部分G.制备(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
向部分F的产物(0.159g,0.405mmol)、实施例C的产物(0.162g,0.405mol)、1,3,5,7四甲基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂-6-苯基金刚烷(PA-Ph,CAS 97739-46-3)(3.55g,0.012mmol)的THF(3mL)溶液中加入K3PO4(0.181g,0.851mmol)和水(1mL)、然后加入三(二苄叉丙酮)二钯(0)催化剂(3.71mg,0.00405mmol)。通过鼓泡氮气使得到的混合物脱气20min,然后,在室温下搅拌12h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释,用1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥。过滤混合物,真空除去溶剂,得到棕色油,通过硅胶柱色谱纯化,用98/2CH2Cl2/MeOH洗脱。分离出标题化合物,为无色固体(0.118g,54%)。
部分H.制备N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
将部分G的产物(0.118g,0.219mmol)溶解在1,4-二氧六环中的4NHCl(2mL)中,在室温下搅拌1h。真空除去溶剂,残余物悬浮在CH2Cl2中,蒸发(2×4mL),得到无色固体(0.10g,96%)。将该固体溶解在CH2Cl2(1mL)中,得到的浆液在冰浴中搅拌。将三乙胺(0.059mL,0.422mmol)加到浆液中,生成透明溶液,向其中加入甲烷磺酰氯(0.02mL,0.253mmol)。得到的混合物在冰浴中搅拌1h。反应混合物用CH2Cl250mL稀释,用1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,留下粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,用1∶1~3∶7己烷∶EtOAc梯度洗脱。得到标题化合物,为无色固体(64mg,62%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.30-7.48(m,3H)7.12-7.32(m,3H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.27(s,3H)2.94-3.08(m,4H)2.91(s,3H)2.17-2.38(m,1H)1.76-1.97(m,1H)1.40(s,9H)。
实施例92.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.43)。
部分A.制备N-(3-溴苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
向2-(3-溴苯基)乙胺(10g,50.0mmol)的二氯甲烷(200ml)的0℃下的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(6.40ml,55.0mmol),然后,滴加三氟乙酸酐(7.77ml,55.0mmol),反应在室温下搅拌过夜。在0℃下加入水,反应用1M HCl、H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机物用MgSO4干燥,过滤,浓缩,提供标题化合物,为褐色固体(14.7g,99%)。
部分B.制备1-(6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟-乙酮。
在室温下向部分A的产物(14.70g,49.6mmol)和多聚甲醛(2.39g,80mmol)的混合物中加入乙酸(81ml)和硫酸(53.7ml)的混合物。悬浮液搅拌60h,在此期间成为溶液。将反应倒进冷水中。反应用乙酸乙酯稀释,用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物,为含有8-溴异构体的无色油(10.5g,67%)。
部分C.制备6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉。
在室温下向部分B的产物(9.5g,30.8mmol)的甲醇(231ml)和水(77ml)溶液中加入碳酸钾(8.52g,61.7mmol),反应在室温下搅拌30min。反应用水和氯仿中的25%异丙醇稀释,用1N HCl将pH调节到9。混合物用氯仿中的25%异丙醇萃取两次。合并有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,含有8-溴异构体(6.55g,定量的)。
部分D.制备6-溴-2-亚硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
在0℃下向部分C的产物(6.55g,30.9mmol)的乙酸(61.8ml)和3N盐酸水溶液(10.29ml,30.9mmol)的溶液中滴加1.9M亚硝酸钠(20.64ml,39.2mmol),反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂,反应用氯仿中的25%异丙醇和饱和NaHCO3水溶液稀释。水层用氯仿中的25%异丙醇萃取两次。合并有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,含有8-溴异构体(6.97g,94%)。
部分E.制备6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-胺。
向部分D的产物(0.5g,2.074mmol)的甲醇(4.15ml)溶液中加入锌(0.542g,8.30mmol),反应冷却到0℃,然后滴加AcOH(4.15ml)。反应升至室温,反应搅拌2.5h。过滤反应,固体用甲醇洗涤。蒸发滤液,残余物用水和氯仿中的25%异丙醇稀释,加入饱和NaHCO3水溶液。过滤除去白色固体,水层用氯仿中的25%异丙醇萃取两次。合并有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,含有8-溴异构体(0.472g,定量的)。
部分F.制备6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基氨基甲酸叔丁酯。
将部分E的产物(0.472g,2.078mmol)的THF(20.78ml)溶液冷却到0℃,然后加入二碳酸二叔丁酯(0.531ml,2.286mmol),反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂,粗产物通过硅胶柱色谱纯化(分离出较低Rf产物),使用梯度,起始是二氯甲烷,结束是二氯甲烷中的10%乙酸乙酯,得到标题化合物(49mg,73%)。
部分G.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基氨基甲酸叔丁酯。
通过鼓泡氮气使部分F的产物(100mg,0.306mmol)、双(频哪醇基)二硼(85mg,0.336mmol)和醋酸钾(57.3μl,0.917mmol)的1,4-二氧六环(3.0mL)溶液脱气15min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11.18mg,0.015mmol),得到的混合物在95℃下搅拌16h。冷却溶液用氯仿中的25%异丙醇稀释,用水洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,真空浓缩。产物通过硅胶柱色谱纯化,用梯度,起始是二氯甲烷,结束是二氯甲烷中的25%乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(70mg,61%)。
部分H.制备6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基氨基甲酸叔丁酯。
通过鼓泡氮气使实施例C的产物(74.8mg,0.187mmol)、部分G的产物(70mg,0.187mmol)的EtOH(1.0mL)溶液、甲苯(1.0mL)、1MNa2CO3水溶液(281μl,0.281mmol)的混合物脱气10min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.84mg,9.35μmol),用氮气继续脱气5min。密封反应混合物,在78℃下加热16h。冷却反应,用氯仿中的25%异丙醇稀释,用水洗涤。有机物用MgSO4干燥,过滤,浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用梯度,起始是二氯甲烷,结束是乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(53mg,54%)。
部分I.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷磺胺。
在室温下向部分H的产物(25mg,0.048mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL),反应搅拌30min,然后,真空浓缩。残余物用氯仿中的25%异丙醇稀释,用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,得到固体(17.8mg,88%)。在0℃下向固体的吡啶(0.5mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(12.6μl,0.162mmol),反应在室温下搅拌90min。加入甲醇,反应搅拌10min。残余物用氯仿中的25%异丙醇稀释,用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,产物通过硅胶柱色谱纯化,用梯度,起始是二氯甲烷,结束是乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物(11mg,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H)8.53(s,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.11-7.42(m,5H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)4.04(s,2H)3.28(s,3H)3.10(d,J=5.52Hz,2H)2.98(s,3H)2.90-3.05(m,2H)1.40(s,9H)。
实施例93.制备N-((6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.65)。
部分A.制备N-((6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
使实施例48,部分C的产物(0.242g,0.573mmol)和实施例79,部分E的产物(0.200g,0.57mmol)经历实施例79,部分F的条件,得到标题化合物,为灰白色固体(0.104g,35%)。
部分B.制备N-((6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(25.2mg,0.049mmol)的3∶1v/v THF-水(1.3mL)溶液在微波管中在室温下与呋喃-2-基硼酸(6.91mg,0.062mmol)和磷酸钾(16.84mg,0.097mmol)混合。向其中加入1,1′-双(二叔丁基-膦基)二茂铁钯二氯化物(1.65mg,2.53μmole)。密封管,得到的混合物用氮气冲洗4min,然后,在油浴中于50℃下加热16.5h。反应混合物在稀HCl和乙酸乙酯之间分配,干燥(MgSO4)有机相,真空浓缩。残余物通过在硅胶上色谱纯化(乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物,为灰白色固体(11.4mg,46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H)7.80-7.89(m,2H)7.73-7.79(m,2H)7.56-7.63(m,2H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.38(d,J=2.94Hz,1H)7.09(d,J=3.31Hz,1H)6.68(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.58(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)4.19(d,J=5.15Hz,2H)3.48(s,2H)3.34(s,3H)2.96(s,3H)。
实施例94.制备N-((6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.63)。
根据实施例93,部分B的描述使实施例93,部分A的产物(26.5mg,0.051mmol)与噻吩-2-基硼酸(8.3mg,0.065mmol)反应,得到标题化合物,为灰白色固体(8.6mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H)7.86(d,J=7.72Hz,2H)7.55-7.78(m,5H)7.50(t,J=6.25Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.16-7.21(m,1H)6.58(s,1H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)4.19(d,J=4.78Hz,2H)3.48(s,2H)3.30(s,3H)2.96(s,3H)。
实施例95.制备N-((6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.62)。
根据实施例93,部分B的描述使实施例93,部分A的产物(25.9mg,0.050mmol)与噻吩-3-基硼酸(8.1mg,0.063mmol)反应,得到标题化合物,为灰白色固体(8.6mg,33%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(d,J=1.84Hz,1H)7.93(d,J=2.94Hz,1H)7.87(d,J=7.72Hz,1H)7.53-7.75(m,6H)7.49(t,J=6.25Hz,1H)7.39(d,J=2.57Hz,1H)6.57(s,1H)5.68(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)4.19(d,J=5.15Hz,2H)3.47(s,2H)3.21(s,3H)2.96(s,3H)。
实施例96.制备N-((6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.67)。
根据实施例93,部分B的描述使实施例93,部分A的产物(25.9mg,0.050mmol)与呋喃-3-基硼酸(7.2mg,0.064mmol)反应,得到标题化合物,为灰白色固体(10.6mg,45%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H)7.84(d,J=8.09Hz,1H)7.80(t,J=1.84Hz,1H)7.68-7.75(m,2H)7.54-7.64(m,2H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.08(d,J=1.47Hz,1H)6.57(s,1H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)3.47(s,2H)3.30(s,3H)2.96(s,3H)。
实施例97.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.32)。
部分A.制备5-溴-1-(甲基磺酰基)吲哚啉。
向DMF(5.0ml)中加入氢化钠(53mg,1.3mmol),溶液在室温下搅拌30min。加入5-溴吲哚啉(240mg,1.2mmol),溶液在室温下搅拌30min。加入甲烷磺酰氯(94μl,1.2mmol),溶液在室温下搅拌过夜,然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用2%CH3OH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(202mg,60%)。
部分B.制备1-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吲哚啉。
使部分A的产物(192mg,0.70mmol)经历实施例72,部分B所述的条件,得到标题化合物(114mg,51%)。
部分C.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-(甲基磺酰基)吲哚啉-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
使实施例C的产物(58mg,0.145mmol)和部分B的产物(56.2mg,0.174mmol)经历实施例72,部分C所述的条件,得到标题化合物,为无色固体(12mg,18%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.53-7.67(m,1H)7.45(s,1H)7.32-7.41(m,2H)7.23(dd,J=13.60,2.57Hz,2H)5.63(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.99(t,J=8.46Hz,2H)3.29(s,3H)3.18(t,J=8.46Hz,2H)3.04(s,3H)。
实施例98.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹喔啉-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.26)。
部分A.制备N-(4-溴-2-硝基苯基)-3-氧代丁酰胺。
将双烯酮(0.32ml,4.15mmol)的甲苯(2ml)溶液加到4-溴-2-硝基苯胺(900mg,4.15mmol)的甲苯(7ml)的80℃溶液中,溶液回流下加热5h。加入三乙胺(0.58ml,4.15mmol)的甲苯(2ml)溶液,回流继续进行30min。冷却溶液真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用2∶1己烷/EtOAc洗脱,得到标题化合物,黄色固体(920mg,74%)。
部分B.制备6-溴喹喔啉-2(1H)-酮。
向氢氧化钠(337mg,8.4mmol)的H2O(2.1ml)溶液中加入部分A的产物(423mg,1.4mmol),在65℃下继续搅拌1h。冷却溶液用H2O(4ml)稀释,加入硼氢化钠(31.9mg,0.84mmol),在室温下继续搅拌1.5h。冰加到溶液中,然后滴加6N HCl,直到成为酸性的。过滤收集得到的固体,用H2O洗涤,在真空烘箱中干燥,得到标题化合物(273mg,86%)。
部分C.制备6-溴-2-氯喹喔啉。
向含有三氯氧磷(3.4ml,36.5mmol)的烧瓶中加入部分B的产物(255mg,1.1mmol),溶液在60℃下加热过夜。溶液冷却到室温,倒在冰上,过滤收集得到的固体,得到标题化合物(239mg,87%)。
部分D.制备6-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹喔啉-2-胺。
向部分C的产物(2.8g,11.5mmol)的乙醇(58ml)溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(7.5ml,57.5mmol),溶液在室温下搅拌1h。真空浓缩溶剂,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用20%EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(1.97g,50%)。
部分E.制备N-(4-甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹喔啉-2-胺。
使部分D的产物(500mg,1.45mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物(378mg,66%)。
部分F.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(2-(4-甲氧基苄基氨基)喹喔啉-6-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
使部分E的产物(133mg,0.34mmol)经历实施例72,部分C的条件,得到标题化合物(125mg,82%)。
部分G.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹喔啉-2-基)甲烷磺胺。
向部分F的产物(87mg,0.16mmol)的CH2Cl2(1.6ml)和H2O(0.07ml)溶液中加入DDQ(40.4mg,0.18mmol),在室温下剧烈搅拌1h。溶液通过Celite过滤,在Celite上收集深色固体,溶解在5ml CH3OH中。过滤甲醇溶液,真空除去溶剂,粗中间体溶解在吡啶(0.6ml)中。加入甲烷磺酰氯(11μl,0.14mmol),溶液在60℃下加热过夜。冷却溶液真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用2%CH3OH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(7.7mg,12%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H)8.29(s,1H)8.13(s,1H)7.88(d,1H)7.54(s,1H)7.19-7.43(m,4H)5.83(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)3.32(s,3H)3.27(s,3H)1.46(s,9H)。
实施例99.制备N-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.44)。
部分A.制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。
一次性用硼氢化钠(186mg,4.90mmol)处理5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.07g,9.81mmol)的乙醇(49mL)悬浮液。几分钟后,溶液略微升温,所有固体溶解。在室温下搅拌1h后,真空浓缩混合物去除乙醇。得到的胶体在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到标题化合物(3.05g,98%),为无色油,高真空下过夜抽吸结晶。
部分B.制备1-叠氮基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚。
用二苯基磷酰叠氮化物(1.23mL,1.56g,5.67mmol)处理部分A的产物(1.01g,4.73mmol)的甲苯(8.1mL)溶液,然后冷却到0℃。用滴加的DBU(855μL,863mg,5.67mmol)处理溶液,然后在0℃下搅拌2h,然后,升到室温保持48h。混合物用乙酸乙酯稀释,用水和1M柠檬酸溶液萃取,然后,用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4),真空浓缩,提供棕色油,通过快速色谱纯化,用己烷中的5-50%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供标题化合物(889mg,79%),浅黄色油。
部分C.制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。
向-15℃下的1M氢化铝锂(0.84ml,0.84mmol)的THF(0.88ml)溶液中滴加部分B的产物(200mg,0.84mmol)的溶液,溶液升至室温,搅拌过夜。溶液冷却到-10℃,滴加4∶1THF∶H2O(0.5ml)。溶液在室温下搅拌4h,通过Celite过滤,真空浓缩滤液,得到标题化合物(151mg,85%)。
部分D.制备N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲烷磺胺。
向部分C的产物(150mg,0.71mmol)的吡啶(3.5ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(61μl,0.78mmol),溶液在室温下搅拌过夜。溶液真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用20%EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(111mg,54%)。
部分E.制备N-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲烷磺胺。
使部分D的产物(109mg,0.38mmol)经历实施例72,部分B和部分C的条件,得到标题化合物(39mg,60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J=1.84Hz,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.58(d,J=8.82Hz,1H)7.39-7.48(m,3H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.19-7.23(m,1H)5.63(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.86(q,J=7.97Hz,1H)3.27(s,3H)3.04(s,3H)2.90-3.01(m,1H)2.71-2.90(m,1H)2.52-2.62(m,1H)1.85-1.98(m,1H)1.40(s,9H)。
实施例100.制备N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.17)。
部分A.制备(E)-5-溴-1-(甲氧基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚。
向-20℃的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(39.7g,116mmol)的THF(210ml)悬浮液中滴加1M叔丁醇钾(95ml,95mmol),溶液在-20℃下搅拌20min。向该溶液中滴加5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10.0g,47.4mmol)的THF(230ml)溶液,在-20℃下继续搅拌30min,然后升至室温和搅拌2h。溶液通过Celite过滤,真空浓缩滤液,得到粗产物,通过在硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2/己烷洗脱,得到标题化合物(10.56g,93%)。
部分B.制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-甲醛。
向-78℃下的部分A的产物(1.44g,6.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中滴加1M三溴化硼的CH2Cl2(13.8ml,13.8mmol)溶液,在-78℃下继续搅拌4h。将溶液倒进冰-饱和碳酸氢钠混合物中,剧烈搅拌。分离各层,水层用CH2Cl2(2×)萃取,合并有机萃取物,干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,用10%EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(604mg,45%)。
部分C.制备1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-甲胺。
向部分B的产物(300mg,1.3mmol)的CH3OH(18.5ml)溶液中加入4-甲氧基苄基胺(0.17ml,1.3mmol)和癸硼烷(49mg,0.4mmol),在室温下继续搅拌1h,真空浓缩溶剂,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用3%CH3OH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(264mg,57%)。
部分D.制备N-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-N-(4-甲氧基-苄基)甲烷磺胺。
向部分C的产物(88mg,0.25mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液中加入三乙胺(39μl,0.28mmol)和甲烷磺酰氯(22μl,0.28mmol),在室温下继续搅拌1h,真空浓缩溶剂,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(55mg,51%)。
部分E.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
使部分D的产物(1.15g,2.71mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物(840mg,66%)。
部分F.制备N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺。
使部分E的产物(840mg,2.1mmol)经历实施例72,部分C的条件,将分离出的物质(1.28g,2.07mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中,缓慢加入三氟乙酸(10ml)。在室温下搅拌1h后,真空浓缩溶剂,粗产物悬浮在10%NaHCO3中,用CH2Cl2(3×)萃取,合并有机萃取物,干燥(Na2SO4),真空浓缩溶剂,得到粗产物,通过硅胶柱色谱纯化,用2%CH3OH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(0.84g,81%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H)7.77(d,J=8.09Hz,1H)7.29-7.59(m,3H)7.25(d,J=2.94Hz,1H)7.10-7.22(m,2H)5.63(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.93(s,3H)3.26(s,2H)3.23-3.40(m,1H)2.89(s,3H)2.71-3.09(m,2H)2.14-2.32(m,1H)1.75-1.95(m,1H)1.40(s,9H)。
实施例101.制备5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺(化合物IB-L0-2.34)。
部分A.制备5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸。
向实施例100,部分B的产物(300mg,1.3mmol)和2-甲基-2-戊烯(8ml)的叔丁醇(32ml)溶液中加入含有磷酸二氢钠(1.07g,8.9mmol)的次氯酸钠(1.36g,0.12mmol)的H2O(12ml)溶液,混合物在室温下剧烈搅拌20min。真空浓缩溶剂,残余物用H2O稀释,用EtOAc(3×)萃取,合并萃取物,干燥(Na2SO4),真空浓缩,得到标题化合物(180mg,56%)。
部分B.制备5-溴-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺。
向部分A的产物(100mg,0.42mmol)的CH2Cl2(1.7ml)溶液中加入羰基二咪唑(67.3mg,0.42mmol),反应在室温下搅拌2h。加入甲烷磺胺(39.5mg,0.42mmol)和DBU(62.5mg,0.42mmol),在室温下继续搅拌2h。溶液用CH2Cl2稀释,用1N HCl、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用20%EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(121mg,92%)。
部分C.制备N-(甲基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺。
使部分B的产物(159mg,0.5mmol)经历实施例72,部分B的条件,得到标题化合物(144mg,79%)。
部分D.制备5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺。
使部分C的产物(134mg,0.34mmol)经历实施例72,部分C的条件,得到标题化合物(14mg,8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(m,1H)7.08-7.57(m,7H)5.80(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)4.07(dd,J=9.01,6.07Hz,1H)3.33(s,3H)3.08(s,3H)2.91-3.22(m,1H)2.35-2.74(m,1H)1.44(s,9H)1.17-1.34(m,1H)0.60-1.00(m,1H)。
实施例102.制备1-(3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.39)。
使用制备实施例83所述的过程,用5-溴[d]噻唑-2-胺代替6-溴苯并[d]噻唑-2-胺,制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J=1.84Hz,1H)8.40(s,2H)7.84(d,J=8.09Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.54(d,J=1.47Hz,1H)7.27-7.32(m,3H)5.64(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.27(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例103.制备N-(2-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.29)。
向实施例75,部分D的产物(20mg,0.038mmol)的1∶1苯∶MeOH(0.6ml)溶液中加入氧化铂(IV)(1mg)。得到的混合物在1大气压H2中在室温下搅拌1h,然后,通过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用CHCl3中的3%MeOH作为洗脱剂,得到标题化合物,为固体(14mg,70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.58(d,J=8.09Hz,1H)7.28-7.38(m,2H)7.21-7.26(m,2H)7.07(s,1H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.61(dd,J=8.64,5.33Hz,1H)3.25(s,3H)3.00(s,3H)2.75-2.98(m,2H)1.97-2.21(m,2H)1.40(s,9H)1.24(d,J=8.46Hz,6H)。
实施例104.制备(S)-N-(2-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.22)。
使实施例103的产物(10mg)进行手性色谱(Chiralpak AD-H柱;用1∶32-PrOH∶己烷(0.1%TFA)洗脱)。分离出较早的洗脱成分,得到标题化合物(4.4mg)。1H NMR与实施例103的产物相同。
实施例105.制备(R)-N-(2-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.37)。
使实施例103的产物(10mg)进行手性色谱(Chiralpak AD-H柱;用1∶32-PrOH∶己烷(0.1%TFA)洗脱)。分离出较晚的洗脱成分,得到标题化合物(4.2mg)。1H NMR与实施例103的产物相同。
实施例106.制备(S)-N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.9)。
使实施例100,部分F的产物(20mg)进行手性色谱(ChiralpakAD-H柱;用1∶42-PrOH∶己烷(0.1%TFA)洗脱)。分离出较早的洗脱成分,得到标题化合物(5.3mg)。1H NMR与实施例A-100,部分F的产物相同。
实施例107.制备(R)-N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.15)。
使实施例100,部分F的产物(20mg)进行手性色谱(ChiralpakAD-H柱;用1∶42-PrOH∶己烷(0.1%TFA)洗脱)。分离出较晚的洗脱成分,得到标题化合物(5.7mg)。1H NMR与实施例100,部分F的产物相同。
实施例108.制备(S)-N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.20)。
使实施例91,部分H的产物经历实施例104的条件,得到标题化合物。1H NMR与实施例91,部分H的产物相同。
实施例109.制备(R)-N-((5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.10)。
使实施例91,部分H的产物经历实施例104的条件,得到标题化合物。1H NMR与实施例91,部分H的产物相同。
实施例110.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-叔戊基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.52)。
部分A.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
根据实施例C、部分A、部分B和部分C的过程,使2-叔戊基苯酚(5.0g,30mmol)反应,提供标题产物,为无色固体.(6.7g,56%,3步总产率)。
部分B.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-叔戊基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(100mg,0.241mmol)、实施例4A,部分B的产物(92mg,0.266mmol)、碳酸钠(38.4mg,0.362mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9.9mg,0.012mmol)溶解在甲苯(4mL)和乙醇(4mL)溶剂混合物中,用氮气喷射10min,然后将混合物在85℃下加热18h。然后,向溶液中加入CH2Cl2(20mL),然后加入1N HCl水溶液(10mL),分离有机层,加入3-巯基丙基硅胶(100mg)和硫酸镁。浓缩溶液,通过硅胶柱色谱纯化,使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂,提供标题化合物,为无色固体(71mg,58%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),10.04(s,1H),8.03(s,1H),7.95(t,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J=2.6Hz,1H),7.25(d,J=2.6Hz,1H),5.65(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),3.22(s,3H),3.08(s,3H),1.84(m,2H),1.38(s,6H),0.73(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例111.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.16)。
部分A.制备N-甲基-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-茚-3-基)甲基)甲烷磺胺。
向实施例79,部分E的产物(210mg,0.60mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的甲苯(0.60ml,0.60mmol)溶液,得到的混合物在室温下搅拌5min。加入碘甲烷(0.075ml,1.20mmol),混合物在室温下搅拌2h,在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的乙酸乙酯梯度(10%~25%)洗脱,得到标题化合物,为固体(125mg,57%)。
部分B.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺。
用氮气冲洗实施例C的产物(60.0mg,0.15mmol)、部分A的产物(54.5mg,0.15mmol)、磷酸钾(66.9mg,0.315mmol)、PA-Ph(CAS97739-46-3,1.32mg,4.5μmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(1.37mg,1.5μmol)的四氢呋喃(3.0ml)和水(1.0ml)的混合物30min。在50℃下搅拌混合物2h,然后,在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过C-18逆相硅胶上的柱色谱纯化,使用10-100%的水中乙腈(0.1%TFA)溶剂梯度,得到标题化合物,为固体(19mg,24%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.65(m,2H)7.49(dd,J=7.72,1.47Hz,1H)7.26(m,2.57Hz,2H)6.63(s,1H)5.64(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)4.26(s,2H)3.51(s,2H)3.26(s,3H)3.01(s,3H)2.72(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例112.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.40)。
部分A.制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。
向4-溴-2-氟苯甲醛(1.02g,4.83mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(0.58mL,5.31mmol),然后加入Et3N(1.35mL,9.65mmol),混合物在80℃下加热3h。得到的深色混合物倒进水(50mL)中,用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物,用10%NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为浅黄色蜡状固体(1.29g,94%)。
部分B.制备(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲醇。
在0℃下向部分A的产物(0.82g,2.88mmol)的Et2O(20mL)溶液中滴加1M氢化铝锂的Et2O(3.16mL,3.16mmol)溶液,得到的浆液在5-10℃下搅拌1h。浆液用0.3mL H2O,0.3mL 15%NaOH水溶液、0.7mLH2O处理,搅拌30min,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为无色固体(0.58g,83%)。
部分C.制备6-溴-2-(溴甲基)苯并[b]噻吩
将部分B的产物(85mg,0.35mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(74mg,0.413mmol)和三苯基膦(106mg,0.403mmol)的CH2Cl2(2mL)混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释,用水、10%NaHCO3和10%NaCl洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用9∶1己烷∶EtOAc洗脱,得到标题化合物,为白色固体(96mg,89%)。
部分D.制备N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺。
向(4-甲氧基苯基)甲胺(1.317g,9.60mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.34mL,4.36mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释,用1N H3PO4、10%NaCl洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为白色固体(0.84g,89%)。
部分E.制备N-((6-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-甲烷磺胺。
将部分D的产物(0.223g,1.037mmol)的EtOH(2mL)和1.0M NaOH(1.1mL,1.1mmol)溶液加到含有部分C的产物(0.317g,1.037mmol)的EtOH(4mL)浆液中。得到的浆液回流下加热1h,然后,真空浓缩,得到糊状固体。将该残余物在40mL水和40mL EtOAc之间分配。有机层用1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaCl洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,留下黄色油。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2洗脱,得到标题化合物,为无色固体(0.15g,33%)。
部分F.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)甲烷磺胺。
使部分E的产物(0.15g,0.34mmol)经历用于制备实施例72,部分B的条件,得到标题化合物,为无色固体(0.121g,73%)。
部分G.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺。
使部分F的产物(24mg,0.049mmol)经历用于制备实施例72,部分C的条件,得到标题化合物,为无色固体(20mg,65%)。
部分H.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)甲烷磺胺。
将部分G的产物(14mg,0.022mmol)的CH2Cl2(0.3mL)和TFA(0.3mL)溶液在室温下搅拌4h,然后,真空浓缩。残余物在10mL CH2Cl2和2mL 10%NaHCO3水溶液之间分配,真空浓缩有机层。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用99∶1CH2Cl2∶MeOH洗脱,得到标题化合物,为无色固体(5mg,44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)8.09(s,1H)7.82-7.97(m,3H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.47-7.63(m,1H)7.40(s,1H)7.26-7.34(m,1H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)4.48(d,J=5.88Hz,2H)3.23(s,3H)2.95(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例113.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.21)。
部分A.制备N-((6-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
将实施例76,部分D的产物(0.100g,0.382mmol)、N-甲基甲烷磺胺(45.9mg,0.421mmol)和碳酸钾(0.127g,0.918mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物在80℃下搅拌11h,冷却到室温,在乙醚和水(3×)之间分配,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为无色蜡状固体(0.128g,定量的)。
部分B.制备N-甲基-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺。
使部分A的产物(0.128g,0.382mmol)经历用于制备实施例72,部分B的条件,得到标题化合物,为无色晶体固体(0.120g,82%)。
部分C.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺胺。
使部分B的产物(50.6mg,0.133mmol)经历用于制备实施例79,部分F的条件,得到标题化合物,为无色固体(61.5mg,88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H)8.17(d,J=1.47Hz,1H)8.09(d,J=8.09Hz,1H)7.74-7.85(m,2H)7.63(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.29-7.36(m,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.52(s,2H)3.24(s,3H)3.03(s,3H)2.70(s,3H)1.42(s,9H)。
实施例114.制备(E)-N-(4-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物1B-L1-1.52)。
部分A.制备2-溴-4,6-二碘苯酚。
向1L圆底烧瓶中加入2-溴苯酚(8.65g,50mmol)和甲醇(100mL),得到无色溶液。加入氢氧化钠(2.40g,60.0mmol),搅拌直到氢氧化物小球已经溶解。在冰水浴中冷却溶液,加入碘化钠(5.6g,37.4mmol),然后滴加次氯酸钠(17mL,27.5mmol)、得到透明的棕色/红色溶液,逐渐析出粘稠的白色固体。重复3次加入碘化钠和漂白剂,得到橙色混合物,搅拌2h,用硫代硫酸钠的水(20g,100mL)溶液处理,搅拌15min,用滴加的浓HCl处理到恒定的pH值1。混合物搅拌15min,过滤收集白色固体,用水重复洗涤,干燥至恒重(14.7g,69%)。
部分B.制备1-溴-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
向500mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(14.7g,34.6mmol)、碘甲烷(2.70ml,43.3mmol)和氢氧化钠(2.101ml,39.8mmol)的丙酮(96mL)溶液,得到褐色溶液。混合物搅拌24h,浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中,用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到白色固体。固体用热己烷重结晶,得到白色固体,过滤收集(12.3g,81%)。
部分C.制备1-(3-溴-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(8.09g,18.44mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.273g,20.28mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.823g,3.69mmol)、碘化亚铜(I)(0.351g,1.844mmol)和磷酸钾(8.22g,38.7mmol)的DMSO(70ml)溶液。密封混合物,用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用1M HCl、水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发,得到灰白色固体(3.92g,50%)。
部分D.制备(E)-N-(4-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
向100mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(846mg,2.0mmol)、实施例41B,部分B的产物(482mg,2.000mmol)、磷酸钾(892mg,4.20mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(PA-Ph)(CAS 97739-46-3)(17.54mg,0.060mmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(18.31mg,0.020mmol)的THF(12.0ml)和水(4.0ml)溶液。密封烧瓶,混合物用氮气喷射5min,在环境温度下搅拌72h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物用最少量的甲醇/CH2Cl2研磨,得到标题化合物,为白色固体(595mg,60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.03(s,3H)3.82(s,3H)5.69(dd,J=7.72,1.50Hz,1H)7.24(d,J=8.46Hz,2H)7.35(m,2H)7.61(d,J=8.46Hz,2H)7.69(d,J=2.21Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.87(d,J=2.21Hz,1H)9.90(s,1H)11.50(s,1H)。MS(ESI-)m/z 490,492(M-H)+。
实施例115.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.48)。
向5mL微波管中加入实施例114,部分D的产物(40mg,0.081mmol)、噻吩-2-基硼酸(10.40mg,0.081mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(2.65mg,4.06μmol)和磷酸钾(34.5mg,0.162mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热3h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱纯化,得到标题化合物,为白色固体(20mg,50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.03(s,3H)3.70(s,3H)5.70(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.18(dd,J=5.43,4.05Hz,1H)7.25(d,J=8.82Hz,2H)7.35(s,2H)7.63(d,J=8.82Hz,2H)7.68(m,2H)7.77(m,2H)7.83(d,J=7.72Hz,1H)9.89(s,1H)11.49(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
实施例116.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.46)。
根据实施例115的过程制备标题化合物,用呋喃-2-基硼酸代替噻吩-2-基硼酸,得到白色固体(22mg,56%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.03(s,3H)3.76(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)6.69(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.08(d,J=2.57Hz,1H)7.25(d,J=8.46Hz,2H)7.36(m,2H)7.63(d,J=8.82Hz,2H)7.67(d,J=2.57Hz,1H)7.77(d,J=2.57Hz,1H)7.82(m,J=7.72Hz,2H)9.88(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z497(M+NH4)+。
实施例117.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.55)。
根据实施例115的过程制备标题化合物,用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替噻吩-2-基硼酸,得到白色固体(15mg,38%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.03(s,3H)3.49(s,3H)5.72(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.25(d,J=8.46Hz,2H)7.38(d,J=4.41Hz,2H)7.51(d,J=2.57Hz,1H)7.63(d,J=8.82Hz,2H)7.80(d,J=5.88Hz,2H)7.85(d,J=7.72Hz,1H)7.97(d,J=2.57Hz,1H)8.77(d,J=6.25Hz,2H)9.90(s,1H)11.51(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
实施例118.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.53)。
根据实施例115的过程制备标题化合物,用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替噻吩-2-基硼酸,得到白色固体(19mg,48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.02(s,3H)3.45(s,3H)5.71(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)7.24(d,J=8.46Hz,2H)7.37(d,J=2.94Hz,2H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.63(m,3H)7.85(d,J=7.72Hz,1H)7.93(d,J=2.57Hz,1H)8.15(m,1H)8.68(dd,J=4.80Hz,1.47Hz,1H)8.86(d,J=1.84Hz,1H)9.89(s,1H)11.50(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
实施例119.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.47)。
根据实施例115的过程制备标题化合物,用噻吩-3-基硼酸代替噻吩-2-基硼酸,得到白色固体(19mg,38%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.02(s,3H)3.55(s,3H)5.69(d,J=8.09Hz,1H)7.24(d,J=8.46Hz,2H)7.36(s,2H)7.55(m,2H)7.61(d,J=8.46Hz,2H)7.67(dd,J=5.15,2.94Hz,1H)7.78(d,J=2.57Hz,1H)7.83(d,J=7.72Hz,1H)7.93(dd,J=2.57,0.96Hz,1H)9.88(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI-)m/z 494(M-H)+。
实施例120.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.50)。
根据实施例115的过程制备标题化合物,用呋喃-3-基硼酸代替噻吩-2-基硼酸,得到白色固体(14mg,29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.02(s,3H)3.69(s,3H)5.69(d,J=8.09Hz,1H)7.05(dd,J=2.57,0.90Hz,1H)7.24(d,J=8.82Hz,2H)7.34(s,2H)7.61(m,3H)7.74(d,J=2.57Hz,1H)7.80(m,2H)8.25(s,1H)9.88(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI-)m/z 478(M-H)+。
实施例121.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.45)。
部分A.制备2-(2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸。
向250mL圆底烧瓶中加入2-(2-羟基苯基)乙酸(Aldrich,3.04g,20mmol)的乙腈(50mL)溶液,得到无色溶液。15min内分次加入N-碘琥珀酰亚胺(9.00g,40.0mmol),得到红色/棕色透明溶液,搅拌16h。浓缩混合物,得到的固体在75mL水中研磨,过滤收集橙色固体,真空干燥。粗固体用甲苯重结晶,得到浅橙色粉末(6.0g,74%)。
部分B.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(6g,14.85mmol)、碳酸钾(6.16g,44.6mmol)和二硫酸甲酯(4.12g,32.7mmol)的丙酮(49.5mL)溶液,得到棕色悬浮液。悬浮液回流下加热16h,冷却,浓缩,残余物在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成棕色油,在40g硅胶柱上色谱分离,用3∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(6.0g,94%)。
部分C.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.728g,4mmol)的无水THF(20ml)和HMPA(2mL)溶液,得到无色溶液。加入碘甲烷(1.251ml,20.00mmol),溶液冷却到-40℃。滴加叔丁醇钾(12.00ml,12.00mmol),在-40~-20℃下搅拌混合物30min,用1M HCl猝灭到pH为1。混合物用3×40ml EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。粗产物在40g ISCO硅胶柱上快速色谱分离,用9∶1己烷/EtOAc洗脱,得到双-甲基化的产物,为黄色油(1.63g,89%)。
部分D.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
用4.0M氢氧化钠(28ml,112mmol)处理部分C的产物(2.63g,5.72mmol)的MeOH(40ml)和THF(40ml)悬浮液,在80℃下加热48h。蒸发有机溶剂,用1M HCl酸化剩余的水溶液,产生固体,过滤收集,用水洗涤,干燥,得到目标羧酸(2.46g,96%)。
部分E.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇。
用滴加的硼烷THF络合物1.0M(20ml,20mmol)处理部分D的产物(1.00g,2.242mmol)的THF(40ml)溶液,然后,在50℃下加热24h。混合物用甲醇(20mL)处理,回流30min,浓缩。得到的残余物用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱,得到目标产物(810mg,84%)。
部分F.制备叔丁基(2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙氧基)-二甲基硅烷。
用叔丁基二甲基氯硅烷(301mg,2.000mmol)和咪唑(204mg,3.00mmol)处理部分E的产物(432mg,1.000mmol)的DMF(5ml)溶液,搅拌2h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱,得到目标产物(522mg,96%)。
部分G.制备1-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向50mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(520mg,0.952mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(117mg,1.047mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(42.5mg,0.190mmol)、碘化亚铜(I)(18.13mg,0.095mmol)和磷酸钾(424mg,1.999mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,用氮气喷射,然后,在60℃下加热24h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱,得到产物,为固体(285mg,65%)。
部分H.制备(E)-N-(4-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分G的产物(53mg,0.1mmol)、实施例41B,部分B的产物(24mg,0.1mmol)、磷酸钾(44.0mg,0.2mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.87mg,3.0μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(0.9mg,1μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)的溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,然后,在50℃下加热2h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱,得到固体(50mg,83%)。
部分I.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
用1M TBAF(0.800ml,0.800mmol)的THF溶液处理部分H的产物(120mg,0.20mmol)的THF(5.0ml)溶液,搅拌16h。混合物用水和乙酸乙酯分配。有机层用3×盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用4%的CH2Cl2中的甲醇洗脱,得到固体(85mg,88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,6H)3.01(s,3H)3.62(d,J=5.52Hz,2H)3.77(s,3H)4.67(t,J=5.33Hz,1H)5.66(d,J=8.09Hz,1H)7.21(m,5H)7.62(m,3H)7.72(d,J=8.09Hz,1H)9.85(s,1H)11.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z 503(M+NH4)+。
实施例122.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.51)。
部分A.制备1,3,5-三碘-2-甲氧基苯。
在250mL加压容器中加入2,4,6-三碘苯酚(5g,10.60mmol)的MTBE(60mL)溶液,得到黄色溶液。溶液在冰浴中冷却,快速滴加2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(7.95ml,15.90mmol),然后滴加甲醇(6mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌4h。反应溶液在EtOAc和水之间分配,有机层用1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥EtOAc(MgSO4),过滤,浓缩,得到褐色固体,未经纯化使用(4.8g,94%)。
部分B.制备1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向100mL圆底烧瓶中在氮气中加入部分A的产物(3.5g,7.2mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.97g,8.64mmol)和磷酸三钾(3.2g,15.0mmol)的DMSO(50mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(320mg,1.44mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(137mg,0.72mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。得到的固体在2∶1己烷/EtOAc中研磨,得到灰白色粉末(2.2g,62%)。
部分C.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中混合部分B的产物(141mg,0.30mmol)、实施例41B,部分B的产物(72.3mg,0.300mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)CH2Cl2络合物(12.25mg,0.015mmol)和磷酸钾(70.0mg,0.330mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的5%甲醇洗脱,得到固体(47mg,29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.02(s,3H)3.77(s,3H)5.67(d,J=7.72Hz,1H)7.28(m,4H)7.60(d,J=8.82Hz,2H)7.76(d,J=8.09Hz,1H)7.81(d,J=2.57Hz,1H)7.86(d,J=2.21Hz,1H)9.90(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI-)m/z 538(M-H)+。
实施例123.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.49)。
部分A.制备4-硝基苯-2-重氮基-1-氧化物.
向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-硝基苯酚(6.165g,40.0mmol)的48%四氟硼酸(15ml)溶液。在0℃下滴加亚硝酸钠(2.76g,40.0mmol)的水(6ml)溶液,混合物在室温下搅拌30min。过滤收集固体,用四氟硼酸和水洗涤。固体悬浮在丙酮(50mL)中,过滤,干燥,得到固体(3.31g,50%)。
部分B.制备2-(甲基硫代)-4-硝基苯酚。
向1升烧杯中加入部分A的产物(2.70g,16.35mmol)的冰水(250g)溶液,得到棕色悬浮液。加入铜(0.520g,8.18mmol),然后缓慢加入硫代甲醇钠(2.292g,32.7mmol)的水(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌24h。过滤混合物,用1M HCl酸化滤液,生成固体,过滤收集,干燥(2.53g,84%)。
部分C.制备2-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.111g,6.00mmol)的MeOH(20mL)溶液,得到棕色悬浮液。在0℃下缓慢加入过硫酸氢钾制剂(7.746g,12.60mmol)的水(20ml)溶液。混合物升至室温,搅拌1h,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的1%~5%甲醇洗脱,得到固体(0.472g,36%)。
部分D.制备2-碘-6-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
向50mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(470mg,2.164mmol)的MeOH(10ml)和水(2.5ml)溶液。滴加碘单氯化物(0.130ml,2.60mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液,在室温下搅拌混合物,倒进水(200mL)中,搅拌10min。过滤收集得到的固体,干燥(636mg,86%)。
部分E.制备1-碘-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)-5-硝基苯。
向50mL加压容器中加入部分D的产物(630mg,1.836mmol)的MTBE(6mL)溶液,得到黄色溶液。混合物在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(1.377ml,2.75mmol),然后滴加MeOH(0.4mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到灰白色固体(655mg,100%)。
部分F.制备3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺。
向250mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0.650g,1.820mmol)、氯化铵(0.146g,2.73mmol)和铁(0.508g,9.10mmol)的THF/MeOH/水(50ml,2/2/1)溶液。混合物回流2h,冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到固体(590mg,99%)。
部分G.制备(E)-N-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向100mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(500mg,1.528mmol)的DMF(15.0ml)溶液。溶液在氮气中冷却到-20℃,滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(15.28ml,6.11mmol;根据Santana,L.等人,J.HeterocyclicChem.1999,36,293-295制备)。在该温度下搅拌混合物15min,然后升至室温,搅拌45min。混合物用乙酸乙酯稀释,用水(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨,得到固体(425mg,61%)。
部分H.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向100mL圆底烧瓶中加入部分G的产物(420mg,0.925mmol)的乙醇(10mL)溶液,得到悬浮液。加入浓硫酸(1mL,18.76mmol)的水(10ml)溶液,混合物在110℃下加热2h。冷却反应混合物,用水稀释(50ml),搅拌10min。过滤收集固体物质,用水洗涤,干燥,得到白色固体(325mg,83%)。
部分I.制备(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分H的产物(63.3mg,0.15mmol)、实施例41B,部分B的产物(36.2mg,0.150mmol)、磷酸钾(66.9mg,0.315mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(1.315mg,4.50μmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(1.374mg,1.500μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物用甲醇/CH2Cl2研磨,得到固体(62mg,84%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.03(s,3H)3.37(s,3H)3.94(s,3H)5.72(d,J=7.72Hz,1H)7.26(m,3H)7.45(m,1H)7.65(d,J=8.46Hz,2H)7.77(d,J=2.57Hz,1H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)8.21(d,J=2.57Hz,1H)9.93(s,1H)11.52(s,1H)。MS(ESI+)m/z 509(M+NH4)+。
实施例124.制备(E)-甲基2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸酯(化合物IB-L1-1.7)。
部分A.制备2-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯。
向2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.40g,2.05mmol)的CCl4(20ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(365mg,2.05mmol)和2,2′-偶氮二异丁腈(34mg,0.21mmol)。得到的混合物回流下搅拌18h,冷却到室温,在EtOAc(50ml)和H2O(50ml)之间分配。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用1∶3EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到溴化物,为油(345mg,61%)。将该油置于亚磷酸三乙酯(5ml)中,搅拌下在120℃加热3h。混合物冷却到室温,粗产物使用CH2Cl2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。得到标题化合物,为油(313mg,75%)。
部分B.制备(E)-甲基2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基苯甲酸酯。
向部分A的产物(360mg,1.09mmol)和实施例41A,部分D的产物(329mg,1.09mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(305mg,2.72mmol)。得到的深红色溶液在室温下搅拌1h,然后,倒进1N HCl水溶液(10ml)中。得到的混合物用CH2Cl2(10mL)萃取,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到固体。固体的亚硫酰氯(2.3ml)溶液在85℃下加热30min,真空除去亚硫酰氯。残余物在CH2Cl2和MeOH(3ml)的2∶1混合物中搅拌30min,真空蒸发至干。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(350mg,69%)。
部分C.制备(E)-甲基2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸酯。
向部分B的产物(465mg,0.97mmol)的THF∶MeOH∶H2O(10ml)的2∶2∶1混合物的溶液中加入铁粉(271mg,4.85mmol)和氯化铵(78mg,1.46mmol)。混合物在80℃下加热45min,通过Celite过滤,真空浓缩至干。残余物与甲烷磺酰氯(0.16ml,2.0mmol)和三乙胺(0.392ml,4.85mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液混合,得到的混合物在室温下搅拌3h。混合物在1N HCl(20ml)和CH2Cl2(20mL)之间分配,有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(270mg,53%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H)10.07(s,1H)7.90(d,J=8.82Hz,1H)7.66-7.79(m,3H)7.52(d,J=2.57Hz,1H)7.44(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.14-7.26(m,2H)5.65(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.86(s,3H)3.79(s,3H)3.04(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例125.制备(E)-2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(化合物IB-L1-1.4)。
将实施例124的产物(55mg,0.104mmol)的THF(1ml)和1N水溶液NaOH(1ml)溶液在黑暗中在室温下搅拌1.5h。加入1N HCl水溶液,直到pH为3,得到的混合物用EtOAc(2×2ml)萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物(53mg,99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(br s,1H)11.40(d,J=2.21Hz,1H)10.02(s,1H)7.72-7.91(m,3H)7.68(d,J=2.57Hz,1H)7.49(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.16(d,J=16.18Hz,1H)5.64(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.79(s,3H)3.04(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例126.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-(吗啉-4-羰基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.23)。
部分A.制备(E)-2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氯。
将实施例125的产物(257mg,0.50mmol)的亚硫酰氯(1.5ml)溶液在85℃下加热40min,然后,浓缩,真空干燥,得到标题化合物,为固体(0.27g)。
部分B.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-(吗啉-4-羰基)苯基)甲烷磺胺。
向部分A的产物(24mg,0.045mmol)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入吗啉(0.02ml,0.226mmol)。混合物在室温下搅拌2h,然后,在1NHCl水溶液(5ml)和EtOAc(2×5ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的4%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(19mg,71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.41(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)7.85(d,J=8.46Hz,1H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)7.52(d,J=2.57Hz,1H)6.99-7.34(m,5H)5.65(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.76(s,3H)3.56-3.71(m,4H)3.40-3.51(m,2H)3.11-3.22(m,2H)3.06(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例127.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-(羟基甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.10)。
在0℃下在氮气中向实施例126,部分A的产物(375mg,0.705mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1.0M叔丁氧基氢化铝锂溶液(1.8ml,1.8mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌30min,然后,升到室温,搅拌1h。混合物在1N HCl水溶液(10ml)和EtOAc(2×10ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(220mg,63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.41(s,1H)9.82(s,1H)7.73(t,J=8.27Hz,2H)7.66(d,J=2.57Hz,1H)7.31-7.39(m,2H)7.20(d,J=2.57Hz,1H)7.12-7.19(m,2H)5.65(d,J=8.09Hz,1H)5.28(t,J=5.52Hz,1H)4.65(d,J=5.52Hz,2H)3.79(s,3H)3.00(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例128.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-(甲氧基甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.13)。
向实施例127的产物(32mg,0.064mmol)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入亚硫酰氯(23μL,0.32mmol),得到的混合物在室温下搅拌30min。混合物在饱和NaHCO3水溶液(5ml)和CH2Cl2(5ml)之间分配,有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残余物溶解在MeOH(1mL)中,加入25%NaOMe的MeOH(58μL,0.254mmol)溶液。得到的混合物在50℃下搅拌2h。混合物在1N HCl水溶液(10ml)和EtOAc(2×10ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(15mg,46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H)9.86(s,1H)7.62-7.87(m,3H)7.12-7.39(m,5H)5.66(d,J=7.72Hz,1H)4.58(s,2H)3.78(s,3H)3.35(s,3H)3.00(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例129.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-((异戊基氨基)甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.31)。
部分A.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-甲酰基苯基)甲烷磺胺。
向实施例127的产物(0.60g,1.20mmol)的无水DMA(15ml)溶液中加入2-碘氧基苯甲酸(336mg,1.20mmol)。混合物在室温下搅拌1h,然后,在EtOAc(20ml)和H2O(2×20ml)之间分配。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的2%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色固体(395mg,66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(d,J=2.21Hz,1H)10.45(s,1H)10.15(s,1H)8.06(d,J=16.18Hz,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)7.73-7.78(m,2H)7.69(d,J=2.57Hz,1H)7.51(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.30(d,J=16.18Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.81(s,3H)3.07(s,3H)1.39(s,9H)。
部分B.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-((异戊基氨基)甲基)苯基)甲烷磺胺。
向部分A的产物(50mg,0.10mmol)和3-甲基丁-1-胺(12μL,0.10mmol)的无水THF(3ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.15mmol)和AcOH(9μL,0.15mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4h,然后,在H2O(10ml)和EtOAc(2×10ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(37mg,65%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)8.80-8.87(m,1H)7.88(d,J=8.46Hz,1H)7.71-7.77(m,2H)7.41-7.48(m,1H)7.37(d,J=2.21Hz,1H)7.21-7.29(m,3H)5.67(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)4.30-4.38(m,2H)3.80(s,3H)3.10(s,3H)2.95-3.04(m,2H)1.49-1.67(m,3H)1.38(s,9H)0.86(d,J=6.25Hz,6H)。
实施例130.制备N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.19)。
向实施例129,部分A的产物(35mg,0.070mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入O-甲氧基胺盐酸盐(29mg,0.35mmol)和碳酸氢钠(30mg,0.35mmol)。得到的混合物在70℃下搅拌2h。向混合物中加入1N HCl水溶液(1mL),得到无色沉淀,过滤,干燥,得到标题化合物,为无色固体(24mg,64%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(d,J=2.21Hz,1H)9.94(s,1H)8.74(s,1H)7.79-7.85(m,2H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.57-7.65(m,2H)7.32(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.23(d,J=2.57Hz,1H)7.18(d,J=16.18Hz,1H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.93(s,3H)3.79(s,3H)3.03(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例131.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-(噁唑-2-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.26)。
向实施例126,部分A的产物(80mg,0.15mmol)的四亚甲基砜(1.5ml)溶液中加入1H-1,2,3-三唑(10μL,0.17mmol)和碳酸钾(73mg,0.53mmol)。混合物在微波反应器中于130℃下加热35min。冷却到室温后,混合物在1N HCl水溶液(10ml)和EtOAc(2×10ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(37mg,46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J=1.84Hz,1H)10.10(s,1H)8.29(d,J=1.10Hz,1H)8.05(d,J=16.18Hz,1H)7.95(d,J=8.82Hz,1H)7.82(d,J=2.21Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)7.51(d,J=2.57Hz,1H)7.46(d,J=0.74Hz,1H)7.39(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.20-7.30(m,2H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.80(s,3H)3.07(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例132.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.16)。
向实施例129,部分A的产物(50mg,0.10mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入乙二醛(57μL,0.50mmol)和浓NH4OH水溶液(70μL,0.50mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16h。向混合物中加入1N HCl水溶液,直到pH=7,混合物在H2O(10ml)和EtOAc(2×10ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(27mg,50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,lH)11.40(d,J=1.84Hz,1H)9.98(s,1H)7.89(d,J=8.82Hz,1H)7.66-7.76(m,2H)7.38(t,J=2.21Hz,2H)7.23-7.31(m,2H)7.06-7.21(m,3H)5.63(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)3.78(s,3H)3.07(s,3H)1.37(s,9H)。
实施例133.制备(E)-叔丁基2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基氨基甲酸酯(化合物IB-L1-1.32)。
向实施例125的产物(75mg,0.146mmol)的叔丁醇(4ml)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(47μL,0.219mmol)和三乙胺(31μL,0.219mmol)。得到的混合物在80℃下搅拌18h。冷却混合物在H2O(10ml)和EtOAc(2×10ml)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的3%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(16mg,19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(d,J=1.84Hz,1H)9.86(s,1H)9.03(s,1H)7.75(d,J=7.72Hz,2H)7.55(d,J=2.57Hz,1H)7.10-7.33(m,4H)7.04(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.78(s,3H)3.02(s,3H)1.45(s,9H)1.38(s,9H)。
实施例134.制备(E)-N-(3-氨基-4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.28)。
用于制备实施例133所述的过程提供标题化合物,其使用CH2Cl2中的5%甲醇作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化(6mg,9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(d,J=2.21Hz,1H)9.55(s,1H)7.77(d,J=2.57Hz,1H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)7.45(d,J=8.46Hz,1H)7.33(d,J=15.81Hz,1H)7.15(d,J=2.57Hz,1H)7.00(d,J=16.18Hz,1H)6.56(d,J=2.21Hz,1H)6.44(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)5.56(s,2H)3.78(s,3H)2.97(s,3H)1.37(s,9H)。
实施例135.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.5)。
部分A.制备(3-氟-4-硝基苯基)甲醇.
在0℃下向3-氟-4-硝基苯甲酸(2.0g,10.8mmol)的THF(50ml)溶液中滴加BH3·Me2S络合物(2.215ml,22.15mmol)。在0℃下搅拌混合物3h,然后在65℃下搅拌18h。向冷却混合物中加入冰(50g),然后加入1N HCl水溶液(100mL),得到的混合物用EtOAc(200ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,提供标题化合物,为白色固体(1.79g,97%)。
部分B.制备4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯。
将部分A的产物(1.79g,10.46mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.234g,12.55mmol)和三苯基膦(3.29g,12.55mmol)的CH2Cl2(100ml)和THF(50ml)溶液在室温下搅拌3h。混合物在H2O(200ml)和EtOAc(400mL)之间分配,有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用1∶1EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(1.14g,47%)。
部分C.制备二乙基3-氟-4-硝基苄基膦酸酯。
使部分B的产物(1.25g,5.34mmol)经历实施例34,部分B的条件,提供标题产物(0.75g,48%)。
部分D.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟苯基)甲烷磺胺。
使部分C的产物(0.193g,0.662mmol)经历实施例41,部分A,部分E,部分F和部分G的条件,提供标题产物,为无色固体(15mg,5%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.67(s,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.62(m,2H),7.41(m,2H),7.38(m,1H),7.23(m,2H),5.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.05(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例136.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟-5-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.15)。
部分A.制备N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)甲烷磺胺。
向4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(2.04g,10.0mmol)的无水CH2Cl2(20ml)和吡啶(3.23ml,40.0mmol)的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.86ml,11.0mmol),得到的混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂,残余物在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤,然后,用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,浓缩滤液,得到标题化合物,为固体(2.80g,99%)。
部分B.制备N-(4-乙炔基-2-氟-5-甲基苯基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(3.0g,10.63mmol)、三苯基膦(0.279g,1.06mmol)、三甲基甲硅烷基乙酸酯(6.0ml,42.5mmol)和醋酸钯(II)(0.12g,0.53mmol)的三乙胺(30ml)和甲苯(15ml)的混合物在氮气中在80℃下加热5h。混合物冷却到室温,在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。粗产物使用己烷中的10%~35%EtOAc溶剂梯度通过硅胶柱色谱纯化,得到油(3.0g,94%)。向该油(3.0g,10.0mmol)的MeOH(50ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(21ml,21.0mmol),得到的混合物在室温下搅拌45min。混合物在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配,有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空浓缩滤液,得到标题化合物,固体(2.3g,定量的)。
部分C.制备(E)-5-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰氨基)苯乙烯基硼酸。
使部分B的产物(0.20g,0.88mmol)经历用于制备实施例41B,部分B的条件,得到标题化合物(42mg,17%)。
部分D.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)-2-氟-5-甲基苯基)甲烷磺胺。
使部分C的产物(40mg,0.15mmol)经历用于制备实施例41B,部分I的条件,得到标题化合物(51mg,83%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J=2.21Hz,1H)9.59(s,1H)7.70-7.78(m,2H)7.66(d,J=11.77Hz,1H)7.20-7.32(m,3H)5.65(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.79(s,3H)3.05(s,3H)2.38(s,3H)1.38(s,9H)。
实施例137.制备2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物IB-L5-2-1.1)。
向实施例124的产物(40mg,0.076mmol)的MeOH(2ml)和THF(2ml)溶液中加入10%Pd/C(20mg),得到的混合物在室温下在1大气压H
2中搅拌16h。混合物通过Celite过滤,真空浓缩,得到固体(27.5mg,68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)
11.39(s,1H)9.88(s,1H)7.61-7.71(m,2H)7.28-7.36(m,2H)7.20(d,J=2.57Hz,1H)7.13(d,J=2.94Hz,1H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)3.83(s,3H)3.75(s,3H)3.14(dd,J=10.30,5.88Hz,2H)2.96(s,3H)2.83-2.92(m,2H)1.34(s,9H)。
实施例138.制备N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L5-2-1.2)。
实施例41B,部分M的产物(200mg,0.426mmol)溶解在MeOH(10ml)中,然后加入10%的活化碳上的钯(50mg)。抽空得到的混合物,连上氢气囊,然后在室温下搅拌48h。然后,通过Celite过滤混合物,真空浓缩滤液成油,将其溶解到乙醇(4ml)中,然后加入1N氢氧化钠水溶液(3.8ml,3.8mmol),溶液在室温下搅拌18h。然后浓缩除去乙醇,加入1N盐酸水溶液(4ml)酸化混合物,然后用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物,干燥,使用CH
2Cl
2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,提供标题化合物,为无色固体(82mg,41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)
11.39(s,1H),9.60(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.23(m,3H),7.17(m,3H),5.64(d,J=7.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.93(s,3H),2.88(br s,4H),1.35(s,9H)。
实施例139.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.30)。
部分A.制备2-叔丁基-4-碘苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入2-叔丁基苯酚(3.76g,25mmol)的MeOH(50.0mL)溶液,得到无色溶液。加入氢氧化钠(1.200g,30.0mmol),搅拌混合物,直到氢氧化物完全溶解。溶液冷却到0℃,用碘化钠(1.75g,11.6mmol)处理,然后滴加10%次氯酸钠溶液(7.2ml,11.6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸钠,重复两次,在0℃下搅拌混合物30min。混合物用10%w/w硫代硫酸钠溶液处理,搅拌30min,用滴加的浓HCl处理到恒定pH为1。混合物用3×EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。粗油在ISCO 80g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷-->4∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(5.2g,75%)。
部分B.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(4.8g,17.38mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.61g,9.13mmol)的氯仿(87mL)溶液,得到橙色溶液。反应混合物搅拌2h,得到黑色溶液,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。黑色油在120g Isco硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到粉红色固体(4.84g,78%)。
部分C.制备1-溴-3-叔丁基-2-乙氧基-5-碘苯。
向50mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(888mg,2.5mmol)、碘乙烷(409mg,2.63mmol)和碳酸钾(415mg,3.00mmol)的丙酮(12mL)溶液,得到绿色悬浮液。混合物回流下加热16h,冷却,浓缩。残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤两次,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩成红色油。将该油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到透明油(820mg,86%)。
部分D.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氮气冲洗中在20mL微波管中加入部分C的产物(0.4g,1.044mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.140g,1.253mmol)和磷酸三钾(0.465g,2.193mmol)的DMSO(5mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.047g,0.209mmol),混合物用氮气喷射10min。加入碘化亚铜(I)(0.020g,0.104mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),与3-巯基丙基官能化的氧化硅搅拌1h,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的2%MeOH洗脱,得到白色粉末(266mg,69%)。
部分E.制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺。
部分D的产物(55.1mg,0.15mmol)、实施例41B,部分B的产物(36.2mg,0.150mmol)、磷酸三钾(63.7mg,0.300mmol)和1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(4.89mg,7.50μmol)的THF(3ml)水(1ml)混合物用氮气喷射10min,然后,密封,在50℃下加热4h。混合物冷却到室温,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),同时用巯基丙基硅胶处理,过滤,浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的2%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为固体(40mg,55%)m.p.265-266℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H)9.87(s,1H)7.76(d,J=8.09Hz,1H)7.55-7.66(m,3H)7.17-7.27(m,5H)5.65(dd,J=7.72,1.47Hz,1H)3.89(q,J=6.74Hz,2H)3.02(s,3H)1.45(t,J=6.99Hz,3H)1.39(s,9H)。
实施例140.制备N-(4-((3-环丙基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.23)。
部分A.制备3-溴-2-甲氧基-5-硝基苯甲醛。
在适宜尺寸的加压瓶中放置市售的3-溴-2-羟基-5-硝基苯甲醛(2.46g,10.00mmol)、碘甲烷(6.23mL,100mmol)、氧化银(2.317g,10.00mmol)和乙腈(50mL)。密封瓶子,搅拌下在50℃下加热2h。反应混合物通过Celite过滤,浓缩滤液,得到固体残余物,用己烷研磨,过滤收集,干燥。得到的固体通过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯),得到标题化合物(1.2g,46%)。
部分B.制备3-环丙基-2-甲氧基-5-硝基苯甲醛。
在微波管中将部分A的产物(0.65g,2.50mmol)与环丙基硼酸(0.279g,3.25mmol)、磷酸钾(1.85g,8.75mmol)、三环己基膦四氟硼酸酯(0.092g,0.250mmol)、醋酸钯(II)(0.028g,0.125mmol)和甲苯-水20∶1v/v(12mL)混合。反应混合物用氮气冲洗5min,然后在微波反应器中在100℃下加热20min。然后,混合物用乙酸乙酯和水分配。有机相用盐水洗涤,真空浓缩,得到残余物,通过在硅胶上色谱纯化(己烷-乙酸乙酯),提供标题化合物,为白色固体(0.47g,85%)。
部分C.制备1-环丙基-3-乙炔基-2-甲氧基-5-硝基苯。
根据实施例44部分G中所述的,使部分B的产物(0.20g,0.904mmol)与根据Ohira,S.,Syn.Comm.19(3&4)561-564(1989)的方法制备的1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯(0.182g,0.949mmol)反应。粗产物通过在硅胶上色谱纯化(乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物,为淡黄色油,放置结晶化(0.155g,79%)。
部分D.制备N-(4-((3-环丙基-2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺。
在圆底烧瓶中将部分C的产物(0.155g,0.712mmol)与实施例43,部分F中用4-碘苯胺代替4-碘-3-甲基苯胺制备的N-(4-碘苯基)甲烷磺胺(0.212g,0.712mmol)混合。向该混合物中加入碘化亚铜(I)(10.31mg,0.054mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.034g,0.048mmol)、三乙胺(0.496mL,3.56mmol)和无水乙腈(14mL)。连接回流冷凝器,混合物用氮气冲洗5min,然后,在氮气中在油浴中于80℃下加热1h。真空浓缩反应混合物,粗产物通过在硅胶柱上色谱纯化,用乙酸乙酯-己烷洗脱,得到标题化合物,为黄色固体(0.1887g,68.6%)。
部分E.制备N-(4-((5-氨基-3-环丙基-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺。
在圆底烧瓶中将部分D的产物(0.184g,0.475mmol)与铁(0.133g,2.38mmol)和氯化铵(0.050g,0.932mmol)混合。向其中加入乙醇(1mL)、四氢呋喃(THF)(2mL)和水(2mL),得到的混合物在氮气中在油浴中剧烈搅拌下于80℃下总共加热4.5h。加热完全后,通过砂子和Celite垫过滤反应混合物。用THF洗涤过滤垫,合并滤液,真空浓缩。残余物在水和二氯甲烷之间分配。有机物用水洗涤,然后,干燥(MgSO4),浓缩。残余物通过在硅胶上色谱纯化,用乙酸乙酯-己烷洗脱,得到标题化合物,为琥珀色油(0.1098g,65%)。
部分F.制备N-(4-((3-环丙基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例43部分E使部分E的产物(0.1098g,0.308mmol)与丙烯酸(1.27mL,18.48mmol)反应。丙烯酸中的粗产物用脲(0.094g,1.558mmol)和冰乙酸(1.3mL)处理,然后在油浴中在氮气中于120℃下加热11小时。真空浓缩反应混合物,用水稀释。真空过滤得到的固体收集,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物,为黄色固体(0.0877g,63%)。通过在硅胶上色谱纯化,使用乙酸乙酯-己烷,然后使用二氯甲烷-甲醇洗脱,得到分析物质。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H)10.08(s,1H)7.53(d,J=8.82Hz,2H)7.26(dd,J=5.52,2.94Hz,3H)6.84(d,J=2.57Hz,1H)3.94(s,3H)3.73(t,J=6.62Hz,2H)3.06(s,3H)2.68(t,J=6.62Hz,2H)2.16(s,1H)0.94-1.03(m,2H)0.63-0.74(m,2H)。
使用上述讨论制备以下化合物:
(E)-N′-(1-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基)乙叉)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.26(s,3H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.10(s,3H)3.24(s,3H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.24(d,J=2.57Hz,1H)7.57(d,J=8.46Hz,2H)7.87(d,J=8.46Hz,2H)10.12(s,1H)10.33(s,1H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟-2′-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.30(s,3H)3.80(t,J=6.43Hz,2H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.34(m,3H)8.11(s,1H)10.36(s,1H)11.39(s,1H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.11(s,3H)3.28(s,3H)3.80(t,J=6.80Hz,2H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.45(m,2H)7.94(t,J=8.09Hz,1H)8.20(s,1H)10.35(s,1H)11.32(s,1H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′,4-二甲氧基-联苯-3-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.5)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.03(s,3H)3.24(s,3H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)3.90(s,3H)7.12(d,J=2.57Hz,1H)7.22(m,2H)7.54(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.86(d,J=2.21Hz,1H)8.34(s,1H)10.32(s,1H)11.05(s,1H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2,3-二氟-2′-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.6)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.70(t,J=6.41Hz,2H)3.11(s,3H)3.28(s,3H)3.79(t,J=6.71Hz,2H)7.18(d,J=2.44Hz,1H)7.35(m,2H)7.74(t,J=7.32Hz,1H)8.19(s,1H)10.32(s,1H)11.44(s,1H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-3-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.7)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.07(s,3H)3.23(s,3H)3.80(t,J=6.43Hz,2H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.54(m,2H)7.73(m,2H)8.06(s,1H)10.33(s,1H)11.11(s,1H)。
(Z)-N′-(1-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-3-基)乙叉)甲烷磺酰肼(化合物IA-L0-1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.26(s,3H)2.70(t,J=6.80Hz,2H)3.07(s,3H)3.22(s,3H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)7.18(d,J=2.57Hz,1H)7.24(d,J=2.94Hz,1H)7.46-7.59(m,2H)7.79(d,J=7.35Hz,1H)7.84(s,1H)10.11(s,1H)10.33(s,1H)。
N-(3-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)噁唑-5-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-1.9)
1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-(3-硝基苯基)噁唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-1.10)
1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-(4-硝基苯基)噁唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-1.11)
N-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-1.2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.43(s,9H)3.07(s,3H)3.32(s,3H)5.82(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)6.79(s,1H)7.14(d,J=2.94Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.28(d,2H)7.35(d,J=8.09Hz,1H)7.54(d,J=8.46Hz,2H)8.31(s,1H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟-2′-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.42(s,1H)11.33(s,1H)8.21(s,1H)7.95(s,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.39-7.59(m,2H)7.35(s,2H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.20-3.44(m,3H)3.11(s,3H)1.40(s,9H)。
N-(2-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基)乙基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-1.4)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.43(s,9H)2.86-2.99(m,2H)2.91(s,3H)3.31(s,3H)3.38-3.51(m,2H)5.80(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)7.12(d,J=2.57Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.26-7.32(m,1H)7.35(d,J=8.09Hz,1H)7.52(d,J=8.09Hz,2H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)8.15(s,1H)。
(E)-N′-(1-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基)乙叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.5)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H)10.13(s,1H)7.88(d,J=8.09Hz,2H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.60(d,J=8.09Hz,2H)7.29(d,J=4.04Hz,2H)5.64(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.27(s,3H)3.10(s,3H)2.27(s,3H)1.40(s,9H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′,4-二甲氧基联苯-3-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.6)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.38(s,1H)11.05(s,1H)8.34(s,1H)7.88(s,1H)7.75(d,J=8.09Hz,2H)7.41-7.66(m,1H)7.00-7.37(m,3H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.91(s,3H)3.27(s,3H)3.03(s,3H)1.40(s,9H)。
N-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-4-基氨基甲酰基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-1.7)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.50(s,3H)3.26(s,3H)5.63(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.23(d,2H)7.38-7.63(m,5H)7.76(d,J=8.09Hz,1H)8.95(s,1H)10.46(s,1H)11.39(d,J=2.21Hz,1H)。
N′(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯羰基)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)3.03(s,3H)3.26(s,3H)5.65(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)7.27-7.36(m,2H)7.73(dd,J=28.31,8.09Hz,4H)8.01(d,J=8.09Hz,2H)9.65(s,1H)10.82(s,1H)11.41(s,1H)。
(E)-N′-(1-(3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-3-基)乙叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.9)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H)10.12(s,1H)7.82-7.99(m,1H)7.62-7.82(m,2H)7.35-7.71(m,2H)7.30(s,2H)5.64(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.26(s,3H)3.07(s,3H)2.27(s,3H)1.40(s,9H)。
(E)-N′-((3′-叔丁基-5′-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2′-甲氧基联苯-3-基)亚甲基)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-1.10)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.44(s,9H)3.19(s,3H)3.31(s,3H)5.44(s,1H)5.82(d,J=7.72Hz,1H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.24(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.48(t,J=7.72Hz,1H)7.63(d,J=7.72Hz,1H)7.70(d,J=7.72Hz,1H)7.80(s,1H)7.88(s,1H)8.32(s,1H)。
N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.10)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.48(s,3H)3.56(s,6H)3.83(t,J=6.80Hz,2H)4.05(s,1H)7.38(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.71(d,J=8.46Hz,1H)7.76(d,J=2.57Hz,1H)7.82(d,J=1.84Hz,1H)10.41(s,1H)
N-((6-(3-叔丁基-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.35)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(s,9H)2.95(s,3H)4.44(d,J=5.88Hz,2H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.46(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.62(t,J=6.07Hz,1H)7.72(s,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)8.01(m,2H)11.46(s,1H)。
1-(3-叔丁基-5-(2-氯苯并[d]噻唑-6-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.38)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)3.24(s,3H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)7.34(s,2H)7.73(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.79(d,J=8.09Hz,1H)8.07(d,J=8.46Hz,1H)8.30(d,J=1.84Hz,1H)11.42(d,J=1.84Hz,1H)
N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.48)。
1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.50)。
N,N′-(6,6′-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-1,3-亚苯基)双(萘-6,2-diyl))二甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.76)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,6H)3.13(s,3H)5.72(d,J=8.18Hz,1H)7.43(dd,J=8.46,1.84Hz,2H)7.59(s,2H)7.79(m,4H)7.96(m,5H)8.14(s,2H)10.05(s,2H)11.48(s,1H)。
(E)-N-(4-(1-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)prop-1-en-2-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.6)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.01(s,3H)3.68(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)6.82(s,1H)7.10-7.17(m,2H)7.23(d,J=8.46Hz,2H)7.59(d,J=8.46Hz,2H)9.78(s,1H)10.32(s,1H)。(Z)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.10)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H)9.74(s,1H)7.23(d,J=8.46Hz,2H)7.13(d,J=2.57Hz,1H)7.06(d,J=8.82Hz,2H)6.92(d,J=2.57Hz,1H)6.54-6.67(m,2H)3.78(s,3H)3.57(t,J=6.62Hz,2H)2.96(s,3H)2.60(t,J=6.80Hz,2H)1.34(s,9H)。
(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(化合物IA-L1-1.11)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H)7.77(d,J=8.46Hz,2H)7.56(d,J=2.21Hz,1H)7.39-7.50(m,3H)7.25(d,J=16.55Hz,1H)7.19(d,J=2.57Hz,1H)3.74-3.85(m,5H)3.54(s,3H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)1.94(s,3H)1.38(s,9H)。
(E)-1-(3-(4-氨基苯乙烯基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L1-1.13)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.74(s,3H)3.77(t,J=6.62Hz,2H)5.34(s,1H)6.57(d,J=8.46Hz,2H)6.98(s,1H)7.07(d,J=2.21Hz,1H)7.17(s,2H)7.30(d,J=8.09Hz,2H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)10.32(s,1H)。
(Z)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.20)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 1.37(s,9H),2.71(t,J=6.7Hz,2H),3.01(s,3H),3.75(s,3H),3.79(t,J=6.6Hz,2H),7.13(d,J=16.5Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),9.80(bs,1H),10.30(s,1H)。
N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1-氟乙烯基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.21)。(化合物IA-L1-1.4和IA-L1-1.5的外消旋混合物(1∶1))。
(E)-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4-硝基苯乙烯基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L1-1.22)。
1-{3-叔丁基-5-[(Z)-2-氯-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-二氢-嘧啶-2,4-二酮(化合物IA-L1-1.23)。
1-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-丙烯基]-苯基}-二氢-嘧啶-2,4-二酮(化合物IA-L1-1.24)。
1-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯基}-二氢-嘧啶-2,4-二酮(化合物IA-L1-1.25)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,9H)2.70-2.77(m,2H)3.84(t,J=6.80Hz,2H)7.33(s,1H)7.49(d,J=4.04Hz,2H)7.56(d,J=5.88Hz,2H)7.89(d,J=8.82Hz,2H)8.25(d,J=8.82Hz,2H)10.40(s,1H)。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基-苯基)-甲烷磺胺(化合物IA-L1-1.27)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.33(s,1H)9.86(s,1H)7.64(d,J=8.46Hz,1H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)7.26(s,2H)7.12(d,J=2.21Hz,1H)6.89(s,1H)6.85(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)3.84(s,3H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)3.74(s,3H)3.04(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.37(s,9H)。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-甲酰基-苯基)-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.6)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)3.07(s,3H)3.81(s,3H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.30(d,J=16.18Hz,1H)7.51(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.69(d,J=2.57Hz,1H)7.73-7.78(m,2H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.06(d,J=16.18Hz,1H)10.15(s,1H)10.45(s,1H)11.43(d,J=2.21Hz,1H)。
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)3.03(s,3H)3.79(s,3H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.16(d,J=15.81Hz,1H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.26(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.59(d,J=16.18Hz,1H)7.63(d,J=2.21Hz,1H)7.73-7.83(m,3H)8.64(s,1H)9.96(s,1H)11.42(d,J=2.21Hz,1H)11.50(s,1H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺酰基氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺(化合物IB-L1-1.9)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)3.05(s,3H)3.20(s,3H)3.37-3.49(m,4H)3.78(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.15(d,J=2.57Hz,1H)7.20(d,J=2.57Hz,1H)7.24(s,2H)7.28(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.42(d,J=2.57Hz,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)7.87(d,J=8.82Hz,1H)8.49(t,J=5.15Hz,1H)9.99(s,1H)11.42(s,1H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺酰基氨基-苯甲酸乙酯(化合物IB-L1-1.11)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J=7.17Hz,3H)1.38(s,9H)3.05(s,3H)3.79(s,3H)4.33(q,J=7.23Hz,2H)5.65(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.15-7.25(m,2H)7.46(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.52(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=2.57Hz,1H)7.71-7.81(m,2H)7.90(d,J=8.46Hz,1H)10.06(s,1H)11.42(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.12)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(s,9H)3.02(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.22(m,3H)7.41(d,J=2.21Hz,1H)7.51(d,J=16.18Hz,1H)7.59(d,J=8.82Hz,2H)7.78(d,J=2.21Hz,1H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)9.90(s,1H)11.47(s,1H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺酰基氨基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(化合物IB-L1-1.14)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.76(s,3H)3.03(s,3H)3.05(s,3H)3.76(s,3H)5.64(dd,J=7.91,1.65Hz,1H)6.95(d,J=16.55Hz,1H)7.02(d,J=2.21Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.27(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.48(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)7.82(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)11.39-11.43(m,1H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物IB-L1-1.17)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.77(d,J=4.41Hz,3H)3.06(s,3H)3.77(s,3H)5.64(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)7.16-7.33(m,5H)7.43(d,J=2.21Hz,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)7.84(d,J=8.46Hz,1H)8.37(q,J=4.41Hz,1H)10.00(s,1H)11.40(d,J=1.84Hz,1H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-N-(1,1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基)-5-甲烷磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(化合物IB-L1-1.18)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.17-2.47(m,2H)2.70(s,3H)3.06(s,3H)3.15-3.31(m,2H)3.36-3.51(m,2H)3.77(s,3H)5.37(dt,J=17.74,8.96Hz,1H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)6.93(d,J=16.18Hz,1H)7.05(d,J=2.21Hz,1H)7.19-7.35(m,3H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.76(d,J=8.09Hz,1H)7.87(d,J=8.82Hz,1H)10.04(s,1H)11.38(d,J=2.21Hz,1H)。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.20)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.31(s,1H)9.77(s,1H)7.53(d,J=8.09Hz,1H)7.23(d,J=8.46Hz,2H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.06(d,J=8.82Hz,2H)7.01(d,J=2.57Hz,1H)6.53-6.71(m,2H)5.56(d,J=7.72Hz,1H)3.81(s,3H)2.96(s,3H)1.35(s,9H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺酰基氨基-苯甲酰胺(化合物IB-L1-1.21)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)3.07(s,3H)3.78(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.18-7.34(m,5H)7.43(d,J=2.21Hz,1H)7.54(s,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)7.84(d,J=8.46Hz,1H)7.93(s,1H)。
N-(3-(吖丁啶-1-羰基)-4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺胺(化合物(化合物IB-L1-1.22)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)3.07(s,3H)3.78(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.18-7.34(m,5H)7.43(d,J=2.21Hz,1H)7.54(s,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)7.84(d,J=8.46Hz,1H)7.93(s,1H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲烷磺酰基氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(化合物IB-L1-1.24)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.81(s,3H)3.07(s,3H)3.23(s,3H)3.29(t,J=5.33Hz,1H)3.39(t,J=4.96Hz,1H)3.62(t,J=4.78Hz,2H)3.82(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)6.96-7.07(m,1H)7.09-7.17(m,1H)7.23-7.38(m,3H)7.49(dd,J=16.55,2.57Hz,1H)7.71-7.76(m,1H)7.83-7.94(m,1H)。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-异丙氧基甲基-苯基)-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.25)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(d,J=5.88Hz,6H)1.38(s,9H)3.01(s,3H)3.69(dt,J=12.13,6.07Hz,1H)3.79(s,3H)4.59(s,2H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.13-7.29(m,4H)7.32-7.40(m,1H)7.59(d,J=2.57Hz,1H)7.75(d,J=8.09Hz,2H)9.86(s,1H)11.43(d,J=1.84Hz,1H)。
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.27)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)1.73-1.89(m,4H)3.03-3.12(m,5H)3.51(t,J=6.80Hz,2H)3.76(s,3H)5.64(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)6.99-7.06(m,1H)7.08(d,J=2.21Hz,1H)7.19-7.31(m,3H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)7.82(d,J=8.82Hz,1H)10.01(s,1H)11.41(d,J=2.21Hz,1H)。
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(3-羟基-吖丁啶-1-基甲基)-苯基]-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.29)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.78-2.85(m,2H)2.99(s,3H)3.50-3.58(m,2H)3.71(s,2H)3.79(s,3H)4.19(td,J=12.41,6.07Hz,1H)5.29(d,J=6.25Hz,1H)5.66(d,J=8.09Hz,1H)7.10-7.18(m,2H)7.20(t,J=2.21Hz,2H)7.35-7.42(m,1H)7.63(d,J=2.57Hz,1H)7.69(d,J=8.46Hz,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)9.78(s,1H)11.42(s,1H)。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.33)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)1.72-1.95(m,4H)2.84(s,2H)2.88-2.98(m,2H)3.01(s,3H)3.81(s,3H)3.86-4.23(m,2H)5.63(d,J=7.81Hz,1H)7.17(d,J=15.63Hz,1H)7.21-7.28(m,2H)7.32-7.38(m,1H)7.47(d,J=16.11Hz,1H)7.53-7.59(m,1H)7.61(d,J=7.81Hz,1H)7.70(d,J=6.35Hz,1H)9.42(s,1H)10.88(s,1H)。
N-(4-{(Z)-2-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺胺(化合物IB-L1-1.34 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.31(s,1H)9.77(s,1H)7.53(d,J=8.09Hz,1H)7.23(d,J=8.46Hz,2H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.06(d,J=8.82Hz,2H)7.01(d,J=2.57Hz,1H)6.53-6.71(m,2H)5.56(d,J=7.72Hz,1H)3.81(s,3H)2.96(s,3H)1.35(s,9H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙炔基)苯基)-甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)3.06(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.24(d,J=8.82Hz,2H)7.33(s,1H)7.39(d,J=1.47Hz,2H)7.54(d,J=8.82Hz,2H)10.08(s,1H)10.40(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙炔基)-3-甲基-苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,9H)2.44(s,3H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.07(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.13(s,1H)7.33(s,1H)7.39(d,J=1.47Hz,2H)7.48(d,J=8.09Hz,1H)9.98(s,1H)10.40(s,1H)。
1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(苯基乙炔基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L2-1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.07(s,3H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.41-7.49(m,3H)7.55-7.63(m,2H)10.37(s,1H)。
N-(3-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.7)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.04(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.06(s,3H)7.23-7.35(m,3H)7.35-7.46(m,3H)9.94(s,1H)10.37(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.06(s,3H)3.77(t,J=6.62Hz,2H)4.05(s,3H)7.25(dd,J=5.52,2.94Hz,3H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.55(d,J=8.46Hz,2H)10.09(s,1H)10.37(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.10)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H)2.32(s,3H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.03(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.06(s,3H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.32-7.44(m,3H)7.48(s,1H)9.23(s,1H)10.37(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-乙基苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.11)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.28(m,3H)1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)2.81(q,J=7.72Hz,2H)3.05(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.04(s,3H)7.10(dd,J=8.27,2.02Hz,1H)7.14(s,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.21Hz,1H)7.50(d,J=8.09Hz,1H)10.01(s,1H)10.36(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-氟苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.12)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.13(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.05(s,3H)6.98-7.20(m,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.61(t,J=8.27Hz,1H)10.37(s,2H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.13)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.10(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.05(s,3H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.42-7.61(m,3H)9.89(s,1H)10.38(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-氯苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.14)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.12(s,3H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)4.07(s,3H)7.21(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.36(dd,J=4.60,2.39Hz,2H)7.67(d,J=8.46Hz,1H)10.32(s,1H)10.37(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氯苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.15)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.10(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.06(s,3H)7.29(d,J=2.94Hz,1H)7.39(d,J=2.57Hz,1H)7.48-7.59(m,2H)7.75(s,1H)9.65(s,1H)10.38(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.16)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.63-2.76(m,2H)3.08(s,3H)3.77(t,J=6.80Hz,2H)3.82(s,3H)4.08(s,3H)6.79-6.89(m,1H)6.91(d,J=1.84Hz,1H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.30(d,J=2.94Hz,1H)7.45(d,J=8.46Hz,1H)10.06(s,1H)10.35(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.17)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.13(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.05(s,3H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.52-7.69(m,3H)10.06(s,1H)10.38(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.19)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.72(d,J=6.62Hz,2H)3.09(s,3H)3.78(s,2H)4.06(s,3H)7.29(s,1H)7.41(s,1H)7.57-7.73(m,1H)7.80-7.94(m,2H)9.62(s,1H)10.38(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟-5-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.20)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.45(s,3H)2.71(t,J=6.43Hz,2H)3.09(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.05(s,3H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=8.09Hz,1H)7.39(d,J=2.57Hz,1H)7.47(d,J=11.03Hz,1H)9.80(s,1H)10.37(s,1H)
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-氯-2-氟苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.21)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.71(t,J=6.43Hz,2H)3.14(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.08(s,3H)7.31(d,J=2.94Hz,1H)7.39-7.46(m,1H)7.48(d,J=7.72Hz,1H)7.51-7.61(m,1H)10.15(s,1H)10.38(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.22)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.17(s,3H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.03(s,3H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.21Hz,1H)7.83(d,J=7.72Hz,1H)7.88(d,J=10.66Hz,1H)10.27(s,1H)10.38(s,1H)
N-(6-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基吡啶-3-基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-1.24)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.13(s,3H)3.79(t,J=6.80Hz,2H)4.07(s,3H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.55(s,1H)8.29(s,1H)10.24(s,1H)10.38(s,1H)。
N-(5-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-吡啶-2-基)甲烷磺胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物IA-L2-1.26)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)4.05(s,3H)7.01(d,J=8.82Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.93(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)8.50(s,1H)10.37(s,1H)10.93(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-萘-1-基)甲烷磺胺(化合物IA-L2-2.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)4.13(s,3H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.55(d,J=2.57Hz,1H)7.58(d,J=7.72Hz,1H)7.72(m,2H)7.87(d,J=7.72Hz,1H)8.35(d,J=8.82Hz,1H)8.41(d,J=8.09Hz,1H)9.99(s,1H)10.39(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.46(s,3H)3.05(s,3H)4.09(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.09(dd,J=8.27,2.02Hz,1H)7.14(s,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.51(m,2H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)10.00(s,1H)11.42(s,1H)
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-氯苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.2)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)3.12(s,3H)4.11(s,3H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.22(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=8.82Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)10.33(s,1H)11.42(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟-5-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.45(s,3H)3.09(s,3H)4.09(s,3H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.36(m,2H)7.48(d,J=10.66Hz,1H)7.53(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=7.72Hz,1H)9.81(s,1H)11.43(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)3.10(s,3H)4.10(s,3H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.46-7.58(m,3H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)9.74(s,1H)11.44(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.5)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)3.17(s,3H)4.07(s,3H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)7.83(d,J=7.72Hz,1H)7.89(d,J=10.66Hz,1H)10.28(s,1H)11.43(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-羟基苯基)f甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.6)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)3.04(s,3H)4.12(s,3H)5.64(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)6.68(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)6.88(d,J=1.84Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=8.46Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)9.97(s,1H)10.30(s,1H)11.41(d,J=2.21Hz,1H)。
2-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-乙炔基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物IB-L2-1.7)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)3.09(s,3H)3.88(s,3H)4.11(s,3H)5.65(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.46(m,2H)7.74(m,3H)10.30(s,1H)11.42(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(6-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-吡啶-3-基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)3.13(s,3H)4.11(s,3H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.53(d,J=2.57Hz,1H)7.66(d,J=1.47Hz,2H)7.75(d,J=7.72Hz,1H)8.45(s,1H)10.33(s,1H)11.43(d,J=1.84Hz,1H)。
N-(5-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-吡嗪-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.9)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)3.38(s,3H)4.12(s,3H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)7.38(d,J=2.94Hz,1H)7.55(d,J=2.57Hz,1H)7.75(d,J=7.72Hz,1H)8.32(s,1H)8.62(d,J=1.47Hz,1H)11.43(s,2H)。
N-(3-叔丁基-4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.10)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)1.49(s,9H)3.06(s,3H)4.08(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.13(dd,J=8.27,2.02Hz,1H)7.30(dd,J=6.80,2.39Hz,2H)7.43(d,J=2.57Hz,1H)7.56(d,J=8.09Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)10.01(s,1H)11.41(s,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-(吗啉-4-羰基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.11)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)3.11(s,3H)3.19(t,J=4.92Hz,2H)3.50(t,J=4.95Hz,2H)3.65(m,4H)4.01(s,3H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.13(d,J=1.84Hz,1H)7.29(m,2H)7.42(d,J=2.57Hz,1H)7.62(d,J=8.82Hz,1H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)10.28(s,1H)11.43(d,J=1.56Hz,1H)。
N-(2-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰胺(化合物IB-L2-1.12)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.10(s,3H)3.07(s,3H)4.08(s,3H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.04(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.31(d,J=2.94Hz,1H)7.53(m,2H)7.67(s,1H)7.73(d,J=8.09Hz,1H)9.50(s,1H)10.13(s,1H)11.44(d,J=2.21Hz,1H)。
N-(4-((5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)乙炔基)-3-甲基苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-1.15)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.46(s,3H)3.06(s,3H)3.95(s,3H)5.65(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.09(dd,J=8.46,2.19Hz,1H)7.15(d,J=1.84Hz,1H)7.49(d,J=8.46Hz,1H)7.67(d,J=2.57Hz,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)7.94(d,J=2.57Hz,1H)10.04(s,1H)11.47(d,J=1.26Hz,1H)。
N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)-萘-1-基)甲烷磺胺(化合物IB-L2-2.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H)3.08(s,3H)4.17(s,3H)5.67(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.58(d,J=7.72Hz,1H)7.71(m,3H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.88(d,J=7.72Hz,1H)8.35(d,J=8.46Hz,1H)8.42(d,J=8.09Hz,1H)10.00(s,1H)11.45(d,J=1.84Hz,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H)2.53-2.61(m,5H)3.28(t,J=6.80Hz,2H)6.69(d,J=2.57Hz,1H)7.06(d,J=2.57Hz,1H)7.16-7.25(m,3H)7.26-7.34(m,2H)10.22(s,1H)10.32(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-甲基-N-(4-(甲基-磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,9H)2.57(t,J=6.62Hz,2H)2.95(s,3H)3.33-3.45(m,5H)6.68(d,J=1.10Hz,1H)7.08(d,J=8.82Hz,3H)7.14-7.19(m,2H)9.76(s,1H)10.21(s,1H)10.43(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-苯基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)7.20(t,J=7.35Hz,1H)7.35-7.47(m,3H)7.64(d,J=7.35Hz,2H)7.91(d,J=2.21Hz,1H)10.39(s,1H)10.45(s,1H)13.27(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)2.96(s,3H)3.24(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)7.38-7.49(m,3H)7.69(d,J=8.82Hz,2H)7.90(d,J=2.57Hz,1H)10.39(s,1H)10.51(s,1H)13.21(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.5)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.02(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)7.03(d,J=7.72Hz,1H)7.30-7.47(m,3H)7.54-7.62(m,1H)7.90(d,J=2.57Hz,1H)9.86(s,1H)10.39(s,1H)10.49(s,1H)13.20(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(2-甲基丙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.7)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(d,J=6.62Hz,6H)1.39(s,9H)2.14(ddd,J=19.76,13.14,6.80Hz,1H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)2.98(d,J=6.25Hz,2H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.22(d,J=8.82Hz,2H)7.40(d,J=2.21Hz,1H)7.59(d,J=8.82Hz,2H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)9.80(s,1H)10.39(s,1H)10.43(s,1H)13.30(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.9)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.52(q,J=9.44Hz,2H)7.25(d,J=8.82Hz,2H)7.40(d,J=1.84Hz,1H)7.62(d,J=8.82Hz,2H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)10.39(s,1H)10.45(d,J=2.57Hz,2H)13.28(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(苯基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.10)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.76(t,J=6.62Hz,2H)7.11(d,J=8.82Hz,2H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.48(d,J=8.82Hz,2H)7.52-7.64(m,3H)7.76(d,J=6.62Hz,2H)7.83(d,J=2.21Hz,1H)10.29(s,1H)10.37(d,J=1.84Hz,2H)13.21(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.11)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)2.89(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)4.18(d,J=6.62Hz,2H)7.18(d,J=7.72Hz,1H)7.35-7.43(m,2H)7.57-7.66(m,3H)7.93(d,J=2.21Hz,1H)10.39(s,1H)10.49(s,1H)13.27(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(苯基甲基-磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.12)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)4.47(s,2H)7.22(d,J=8.82Hz,2H)7.26-7.33(m,2H)7.34-7.44(m,4H)7.60(d,J=8.82Hz,2H)7.90(d,J=1.10Hz,1H)9.87(s,1H)10.39(s,1H)10.44(s,1H)13.32(s,1H)。
3-叔丁基-N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基)-5-(2,4-二氧代四氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.13)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.22(s,3H)2.44(s,3H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.77(t,J=6.43Hz,2H)7.13(d,J=8.82Hz,2H)7.40(d,J=2.21Hz,1H)7.59(d,J=8.82Hz,2H)7.87(d,J=1.84Hz,1H)10.38(s,1H)10.40(s,1H)10.45(s,1H)13.19(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(2-吗啉基乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.14)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.25-2.37(m,4H)2.63-2.81(m,4H)3.20-3.29(m,2H)3.44-3.53(m,4H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)7.25(d,J=8.82Hz,2H)7.40(d,J=2.21Hz,1H)7.59(d,J=9.19Hz,2H)7.89(d,J=2.57Hz,1H)9.83(s,1H)10.39(s,1H)10.44(s,1H)13.30(s,1H)。
2-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰氨基)苯基)-乙酸(化合物IA-L3-1.15)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.57(s,2H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)7.28(d,J=8.46Hz,2H)7.39(d,J=0.74Hz,1H)7.58(d,J=8.46Hz,2H)7.90(s,1H)10.38(s,1H)10.44(s,1H)12.34(s,1H)13.31(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.16)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.50(s,9H)2.58(d,J=5.15Hz,3H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)4.33(s,2H)6.95(q,J=4.78Hz,1H)7.36-7.44(m,3H)7.66(d,J=8.82Hz,2H)7.91(d,J=2.21Hz,1H)10.39(s,1H)10.49(s,1H)13.25(s,1H)。
3-叔丁基-N-(4-(氰基甲氧基)苯基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.17)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.79(t,J=6.80Hz,2H)5.18(s,2H)7.08(m,2H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.60(m,2H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)10.39(s,1H)10.44(s,1H)13.33(s,1H)。
N-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.18)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)4.43(s,2H)6.97(m,2H)7.40(m,2H)7.53(m,3H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)10.40(m,2H)13.41(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.20)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.27(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.45(d,J=1.47Hz,1H)7.57-7.66(m,1H)7.77(d,J=1.84Hz,1H)7.81-7.89(m,2H)8.02(d,J=7.72Hz,1H)10.40(s,1H)10.64(s,1H)12.99(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.21)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.22(s,3H)3.79(t,J=6.80Hz,2H)7.44(d,J=2.21Hz,1H)7.92(d,J=2.21Hz,1H)7.96(s,4H)10.41(s,1H)10.75(s,1H)12.89(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(2-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.22)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.39-7.49(m,2H)7.61-7.74(m,4H)7.93(d,J=8.09Hz,1H)8.01(d,J=8.09Hz,1H)10.39(s,1H)10.42(s,1H)12.93(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.24)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)3.70-3.86(m,5H)7.10(t,J=7.35Hz,1H)7.24-7.44(m,4H)7.73(d,J=7.35Hz,2H)10.36(s,1H)10.39(s,1H)。
3-叔丁基-N-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-2-甲氧基-5-(3-甲基-2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.25)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.84(t,J=6.80Hz,2H)2.94(s,3H)3.04(s,3H)3.22(s,3H)3.71-3.81(m,5H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.39(d,J=8.82Hz,2H)7.75(d,J=8.82Hz,2H)10.51(s,1H)。
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-甲基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.26)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.84(t,J=6.80Hz,2H)2.94(s,3H)3.04(s,3H)3.22(s,3H)3.71-3.81(m,5H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.39(d,J=8.82Hz,2H)7.75(d,J=8.82Hz,2H)10.51(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.28)。
2-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-乙酸(化合物IA-L3-1.30)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.53(s,2H)3.73-3.82(m,5H)7.23(d,J=8.46Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,1H)7.66(d,J=8.46Hz,2H)10.35(s,1H)10.37(s,1H)12.29(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.31)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.58(d,J=4.78Hz,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.72-3.84(m,5H)4.29(s,2H)6.89(q,J=4.78Hz,1H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.31-7.40(m,3H)7.72(d,J=8.46Hz,2H)10.36(s,1H)10.46(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.32)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.33)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.76(s,3H)3.76-3.82(m,2H)6.73(d,J=8.82Hz,2H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.50(d,J=9.19Hz,2H)9.25(s,1H)10.11(s,1H)10.35(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.34)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.35)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.36)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-N-(2-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.37)。
3-叔丁基-N-(4-(氰基甲氧基)苯基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.38)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.76(m,5H)5.15(s,2H)7.07(m,2H)7.29(d,J=2.94Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.69(m,2H)10.35(m,2H)。
N-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.39)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)3.78(m,5H)4.40(s,2H)6.95(m,2H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.39(s,1H)7.51(s,1H)7.64(m,2H)10.26(s,1H)10.35(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.40)。
4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基甲烷磺酸酯(化合物IA-L3-1.41)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.43(s,3H)3.73-3.83(m,5H)7.30(d,J=2.94Hz,1H)7.33-7.39(m,3H)7.82(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)。
N-(4-乙酰基苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.42)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.75(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)6.02(s,1H)6.55(d,J=8.82Hz,1H)7.34(dd,J=11.77,2.57Hz,2H)7.66(d,J=8.82Hz,1H)7.83-7.92(m,2H)7.92-8.04(m,2H)10.37(s,1H)10.75(s,1H)。
3-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(化合物IA-L3-1.43)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(t,J=7.17Hz,3H)1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.61-3.83(m,5H)4.06-4.20(m,4H)7.35(dd,J=12.13,2.57Hz,2H)7.84-7.91(m,2H)7.96-8.06(m,2H)10.37(s,1H)10.80(s,1H)。
3-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-苯基)-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.44)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-N-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.45)。
3-叔丁基-N-(4-氯-苯基)-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.46)。
N-(4-乙酰氨基苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.47)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.31(s,1H),9.91(s,1H),7.59-7.72(m,2H),7.41-7.59(m,2H),7.33(d,J=2.57Hz,1H),7.28(d,J=2.94Hz,1H),3.58-3.93(m,5H),2.71(t,J=6.62Hz,2H),2.03(s,3H),1.37(s,9H)。
2-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基-氨基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物IA-L3-1.48)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,2H),10.06(s,1H),7.64-7.76(m,2H),7.54(d,J=9.19Hz,1H),7.33(d,J=2.57Hz,1H),7.28(d,J=2.94Hz,1H),4.63(s,2H),3.60-3.90(m,5H),2.71(t,J=6.62Hz,2H),2.12(s,3H),1.39(s,9H)。
4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸甲酯(化合物IA-L3-1.49)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.28(s,1H),9.59(s,1H),7.62(d,J=9.19Hz,2H),7.41(d,J=8.82Hz,2H),7.32(d,J=2.94Hz,1H),7.27(d,J=2.57Hz,1H),3.69-3.88(m,5H),3.66(s,3H),2.71(t,J=6.80Hz,2H),1.37(s,9H)。
4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物IA-L3-1.50)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)1.47(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.71-3.84(m,5H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.94Hz,1H)7.40(d,J=8.82Hz,2H)7.59(d,J=8.82Hz,2H)9.29(s,1H)10.25(s,1H)10.35(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(2-甲基丙基-磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.52)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.37(s,9H)2.03-2.25(m,1H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)2.94(d,J=6.25Hz,2H)3.69-3.84(m,5H)7.18(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.67(d,J=8.82Hz,2H)9.66(s,1H)10.36(s,1H)10.37(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(2-羟基乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.53)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)3.19(t,J=6.80Hz,2H)3.69-3.86(m,7H)4.93(t,J=5.70Hz,1H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.94Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=8.82Hz,2H)9.60(s,1H)10.36(s,1H)10.38(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.54)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.21(s,3H)3.25-3.31(m,2H)3.66(t,J=6.07Hz,2H)3.71-3.83(m,5H)7.19(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.67(d,J=8.82Hz,2H)9.67(s,1H)10.35(s,1H)10.37(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(2,2,2-三氟-乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.55)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.71-3.85(m,5H)4.46(q,J=9.93Hz,2H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.70(d,J=8.82Hz,2H)10.32(s,1H)10.36(s,1H)10.41(s,1H)。
N-(4-(2-(双(2-羟基乙基)氨基)乙基磺酰氨基)苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.56)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.44-2.49(m,2H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)2.90-2.96(m,2H)3.18(dd,J=9.01,5.70Hz,2H)3.35-3.41(m,4H)3.73-3.81(m,5H)4.41(s,2H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=9.19Hz,2H)9.65(s,1H)10.35(s,1H)10.38(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(苯基甲基-磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.57)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.72-3.84(m,5H)4.43(s,2H)7.18(d,J=8.82Hz,2H)7.25-7.41(m,7H)7.68(d,J=8.82Hz,2H)9.75(s,1H)10.36(s,1H)10.38(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(2-吗啉基乙基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.58)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.28-2.35(m,4H)2.63-2.75(m,4H)3.20-3.28(m,2H)3.46-3.54(m,4H)3.72-3.82(m,5H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=8.82Hz,2H)9.70(s,1H)10.35(s,1H)10.37(s,1H)。
3-叔丁基-N-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-苯基]-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.59)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.22(s,3H)2.44(s,3H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.77(t,J=6.43Hz,2H)7.13(d,J=8.82Hz,2H)7.40(d,J=2.21Hz,1H)7.59(d,J=8.82Hz,2H)7.87(d,J=1.84Hz,1H)10.38(s,1H)10.40(s,1H)10.45(s,1H)13.19(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(苯基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.60)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.71(s,3H)3.75(t,J=6.62Hz,2H)7.05(d,J=8.82Hz,2H)7.24(d,J=2.57Hz,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.51-7.64(m,5H)7.70-7.80(m,2H)10.17(s,1H)10.31(s,1H)10.34(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.62)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)2.94(s,3H)3.22(s,3H)3.73-3.84(m,5H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.40(d,J=8.82Hz,2H)7.75(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.50(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(N-乙基甲基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.63)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(t,J=6.99Hz,3H)1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.97(s,3H)3.64(d,J=7.35Hz,2H)3.74-3.83(m,5H)7.22-7.48(m,4H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.53(s,1H)。
(N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基新戊酸酯(化合物IA-L3-1.65)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(s,9H)1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.17(s,3H)3.74-3.82(m,5H)5.56(s,2H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.41(d,J=8.82Hz,2H)7.80(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)。
3-叔丁基-N-(4-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.66)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.09(d,J=4.78Hz,2H)0.40(d,J=7.72Hz,2H)0.84(d,1H)1.38(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)2.97(s,3H)3.47(d,J=6.62Hz,2H)3.68-3.88(m,5H)7.19-7.54(m,4H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.53(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(N-(4-甲氧基-苄基)甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.67)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.64-2.79(m,2H)3.06(s,3H)3.69(s,3H)3.76(s,3H)3.75-3.83(m,2H)4.75(s,2H)6.83(d,J=8.46Hz,2H)7.16(d,J=8.46Hz,2H)7.24-7.39(m,4H)7.65(d,J=8.82Hz,2H)10.35(s,1H)10.45(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(N-(甲基磺酰基)丙酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.70)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J=7.35Hz,3H)1.38(s,9H)2.12(q,J=7.35Hz,2H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.52(s,3H)3.78(m,5H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.44(d,J=8.46Hz,2H)7.83(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.64(s,1H)
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(N-(甲基磺酰基)丁酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.71)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(t,J=7.35Hz,3H)1.38(s,9H)1.48(m,2H)2.09(t,J=7.17Hz,2H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.52(s,3H)3.78(m,5H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.43(d,J=8.82Hz,2H)7.83(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.65(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(N-(甲基磺酰基)异丁酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.72)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.38(s,9H)2.29-2.41(m,1H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.51(s,3H)3.75-3.83(m,5H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.48(d,J=8.82Hz,2H)7.84(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.66(s,1H)。
4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸甲酯(化合物IA-L3-1.73)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.56(s,3H)3.72(s,3H)3.74-3.84(m,5H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.35(dd,J=5.70,2.76Hz,3H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.58(s,1H)。
4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸乙酯(化合物IA-L3-1.74)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J=7.17Hz,3H)1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.56(s,3H)3.73-3.84(m,5H)4.20(q,J=6.99Hz,2H)7.26-7.41(m,4H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.58(s,1H)。
4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸异丁酯(化合物IA-L3-1.76)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(d,J=6.99Hz,6H)1.38(s,9H)1.74-1.92(m,1H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.56(s,3H)3.73-3.83(m,5H)3.94(d,J=6.62Hz,2H)7.29-7.41(m,4H)7.78(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)
2-甲氧基乙基4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸酯(化合物IA-L3-1.77)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.19(s,3H)3.46-3.52(m,2H)3.57(s,3H)3.72-3.84(m,5H)4.28(dd,J=5.52,3.68Hz,2H)7.27-7.42(m,4H)7.78(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.78)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.19(s,3H)3.74(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.35(dd,2H)7.95(dd,4H)10.37(s,1H)10.86(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.79)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)3.29(s,3H)3.77-3.85(m,5H)7.43(d,J=2.57Hz,1H)7.45-7.49(m,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.77-7.85(m,1H)7.95(d,J=8.46Hz,1H)8.45(d,J=8.46Hz,1H)10.39(s,2H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.80)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.73-3.89(m,5H)7.34(t,J=7.72Hz,1H)7.42(d,J=2.94Hz,1H)7.49(d,J=2.57Hz,1H)7.66(t,J=7.17Hz,1H)7.72(s,2H)7.91(d,J=8.09Hz,1H)8.48(d,J=8.09Hz,1H)10.31(s,1H)10.39(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-N-(3-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.81)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.82)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(2-甲基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.83)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.26(s,3H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.98(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.83(s,3H)7.04(m,2H)7.33(m,2H)7.47(d,J=8.09Hz,1H)9.65(s,1H)9.78(s,1H)10.36(s,1H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.84)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.09(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.84(s,3H)7.33(d,J=2.21Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.55(m,2H)7.67(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)10.18(s,1H)10.38(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.85)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.68-2.76(m,2H)3.00(s,3H)3.75-3.87(m,8H)6.84(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)6.94(d,J=2.21Hz,1H)7.39(d,J=2.94Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.93-7.99(m,1H)9.59(s,1H)9.68(s,1H)10.37(s,1H)。
N-(5-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.86)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰氨基)-3-硝基苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.87)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H)10.37(s,1H)9.71(s,1H)8.52(d,J=2.57Hz,1H)7.98(dd,J=9.01,2.39Hz,1H)7.62(d,J=8.82Hz,1H)7.35(dd,J=12.50,2.57Hz,2H)3.71-3.83(m,5H)3.11(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.38(s,9H)。
丁酸({4-[3-叔丁基-5-(3-丁酰氧基甲基-2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基]-苯基}-甲烷磺酰基-氨基)-甲酯(化合物IA-L3-1.88)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(m,6H)1.38(s,9H)1.55(m,4H)2.26(t,J=7.17Hz,2H)2.39(t,J=7.17Hz,2H)2.95(t,J=6.62Hz,2H)3.14(s,3H)3.77(s,3H)3.81(t,J=6.62Hz,2H)5.57(s,2H)5.68(s,2H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.38(d,J=2.94Hz,1H)7.42(d,J=8.82Hz,2H)7.79(d,J=8.82Hz,2H)10.60(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基甲基)-3-氨磺酰基噻吩-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.89)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.70-2.78(m,2H)2.97(s,3H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.36(d,J=6.99Hz,2H)7.14(s,1H)7.42(d,J=2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.21Hz,1H)7.60(t,J=6.43Hz,1H)7.82(s,2H)10.42(s,1H)11.43(s,1H)11.93(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺胺甲基)-3-氨磺酰基噻吩-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.90)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.97(s,3H)3.73(s,3H)3.80(t,J=6.80Hz,2H)4.36(d,J=5.52Hz,2H)7.06(s,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.57(t,J=6.43Hz,1H 7.61(d,J=2.57Hz,1H)7.70(s,2H)10.40(s,1H)11.56(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基甲基)噻吩-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.91)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)2.86(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)4.10(d,J=6.25Hz,2H)6.98(s,1H)7.04(d,J=1.47Hz,1H)7.42(d,J=2.57Hz,1H)7.55(t,J=6.25Hz,1H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)10.41(s,1H)11.68(s,1H)12.95(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰氨基甲基)噻吩-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.94)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)2.85(s,3H)3.67(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.07(d,J=5.88Hz,2H)6.82(d,J=1.84Hz,1H)6.87(s,1H)7.28-7.32(m,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.49(t,J=6.25Hz,1H)10.37(s,1H)11.59(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-((N-甲基甲基磺酰氨基)甲基)噻吩-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.95)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)2.70(s,3H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)2.92(s,3H)3.79(t,J=6.80Hz,2H)4.18(s,2H)7.01(m,2H)7.42(d,J=2.21Hz,1H)7.89(d,J=2.57Hz,1H)10.41(s,1H)11.68(s,1H)12.92(s,1H)。
(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)噻吩-3-基)甲基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(化合物IA-L3-1.96)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)1.48(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.30(s,3H)3.67(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.66(s,2H)6.77-6.87(m,2H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)10.37(s,1H)11.63(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-((N-甲基甲基磺酰氨基)甲基)噻吩-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.97)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.70(m,5H)2.91(s,3H)3.68(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.15(s,2H)6.80(d,J=1.47Hz,1H)6.94(d,J=1.47Hz,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)10.37(s,1H)11.59(s,1H)。
(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰氨基)噻吩-3-基)甲基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(化合物IA-L3-1.98)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)1.47(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.35(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.68(s,2H)6.96(s,1H)7.04(d,J=1.47Hz,1H)7.41(d,J=2.21Hz,1H)7.88(d,J=2.21Hz,1H)10.40(s,1H)11.70(s,1H)12.92(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.99)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.28(s,3H)3.77(m,5H)7.01(d,J=8.82Hz,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)8.07(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)8.61(d,J=2.57Hz,1H)10.36(s,1H)10.49(s,br,1H)10.50(s,1H)。
N-(6-氨基吡啶-3-基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.100)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.74(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.06(d,J=9.56Hz,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.99(s,2H)8.04(dd,J=9.56,2.21Hz,1H)8.53(d,J=1.84Hz,1H)10.38(s,1H)10.67(s,1H)13.64(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(5-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.101)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.58(s,6H)3.75(s,3H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)7.36(m,2H)8.06(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)8.30(d,J=8.82Hz,1H)8.51(d,J=2.21Hz,1H)10.37(s,1H)11.10(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(5-(甲基磺酰氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.102)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.02(s,3H)3.74(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)7.35(m,2H)7.71(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)8.18(m,2H)9.81(s,1H)10.36(s,1H)10.74(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.103)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(d,11H)1.91(s,2H)2.65-2.78(m,4H)2.91(s,3H)3.07(s,2H)3.39(s,2H)3.66-3.80(m,5H)7.03(d,J=7.35Hz,1H)7.12(d,J=2.57Hz,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)8.19(d,J=8.09Hz,1H)10.32(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.104)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.68(m,9H)2.92(t,J=6.62Hz,2H)3.90-4.07(m,2H)7.27-7.70(m,2H)7.80(d,J=4.04Hz,1H)8.03(s,1H)10.51(s,1H)14.06(d,J=116.92Hz,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.105)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)2.96(s,3H)3.86(t,J=6.62Hz,2H)7.09-7.90(m,7H)9.62(s,1H)10.24(s,1H)10.43(s,1H)。N-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.107)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.71-3.83(m,5H)7.26-7.39(m,4H)7.82(d,J=8.82Hz,2H)9.95(s,1H)10.36(s,1H)10.57(s,1H)。
N-(4-(N-烯丙基甲基磺酰氨基)苯基)-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.108)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.01(s,3H)3.70-3.83(m,5H)4.25(d,J=5.88Hz,2H)5.00-5.24(m,2H)5.68-5.84(m,1H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.30-7.41(m,3H)7.74(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.51(s,1H)。5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.111)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J=6.71Hz,6H)2.72(t,J=6.71Hz,2H)2.95(s,3H)3.23-3.39(m,1H)3.75(s,3H)3.79(t,J=6.71Hz,2H)7.19(d,J=9.16Hz,2H)7.31(d,J=2.44Hz,1H)7.38(d,J=2.44Hz,1H)7.69(d,J=9.16Hz,2H)9.55(s,1H)10.29(s,1H)10.34(s,1H)。
5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-乙基-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.112)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(t,J=7.35Hz,3H)2.60-2.78(m,4H)2.95(s,3H)3.69-3.84(m,5H)7.19(d,J=9.19Hz,2H)7.27-7.41(m,2H)7.69(d,J=8.82Hz,2H)9.59(s,1H)10.31(s,1H)10.38(s,1H)。
5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-乙基-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.113)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(t,J=7.54Hz,3H)2.54-2.66(m,2H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)2.99(s,3H)3.78(t,6J=.62Hz,2H)7.24(d,J=8.82Hz,2H)7.37(d,J=1.84Hz,1H)7.62(d,J=8.82Hz,2H)7.87(d,J=2.21Hz,1H)9.72(s,1H)10.40(s,1H)10.43(s,1H)12.70(s,1H)。
5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.114)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.72(t,J=6.80Hz,2H)2.97(s,3H)3.76(t,J=6.80Hz,2H)6.99(d,J=8.82Hz,1H)7.22(d,J=9.19Hz,2H)7.40(dd,J=8.82,2.57Hz,1H)7.65(d,J=8.82Hz,2H)7.87(d,J=2.57Hz,1H)9.66(s,1H)10.38(d,J=1.84Hz,2H)11.83(s,1H)。
3-叔丁基-5-(3-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(N-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.115)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.04(m,6H)1.37(s,9H)2.88(t,J=6.62Hz,2H)3.01-3.08(m,4H)3.09(s,3H)3.75(s,3H)3.81(t,J=6.62Hz,2H)4.22(d,J=5.52Hz,4H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.31-7.37(m,1H)7.47(d,J=8.82Hz,2H)7.74(d,J=8.82Hz,2H)7.88-8.04(m,2H)10.53(s,1H)。
(3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4-(N-(新戊酰氧基甲基)甲基磺酰氨基)苯基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基新戊酸酯(化合物IA-L3-1.116)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(s,9H)1.19(s,9H)1.38(s,9H)2.95(t,J=6.62Hz,2H)3.17(s,3H)3.77(s,3H)3.81(t,J=6.62Hz,2H)5.56(s,2H)5.67(s,2H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.41(d,J=9.19Hz,2H)7.80(d,J=8.82Hz,2H)10.61(s,1H)。
5-(3-((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.117)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.87(t,J=6.62Hz,2H)2.95(s,3H)3.78(s,3H)3.76-3.85(m,4H)3.87-3.96(m,4H)5.07(t,J=4.96Hz,1H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.32(dd,J=13.97,2.57Hz,2H)7.69(d,J=8.82Hz,2H)9.60(s,1H)10.40(s,1H)。
5-(3-烯丙基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(N-烯丙基甲基磺酰氨基)苯基)-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.118)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)2.78-2.93(m,2H)3.01(s,3H)3.78(s,3H)3.76-3.85(m,2H)4.25(d,J=5.88Hz,4H)4.94-5.29(m,4H)5.67-5.96(m,1H)7.00-7.21(m,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.35-7.42(m,3H)7.74(d,J=8.82Hz,2H)10.52(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.119)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.74-3.81(m,5H)6.84(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)6.95(d,J=2.21Hz,1H)7.30(d,J=8.46Hz,1H)7.39(d,J=2.21Hz,1H)7.89(d,J=2.57Hz,1H)9.82(s,1H)10.06(s,1H)10.37(s,1H)13.50(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.120)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)2.89(s,3H)3.69-3.88(m,5H)4.15(d,J=6.25Hz,2H)7.00-7.16(m,1H)7.26-7.40(m,3H)7.59(t,J=6.43Hz,1H)7.65(d,J=8.82Hz,1H)7.74(s,1H)10.36(s,1H)10.44(s,1H)。
3-叔丁基-N-(4-(2,5-二甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.121)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H)2.69(t,J=6.80Hz,2H)3.71(s,6H)3.75(t,J=6.62Hz,2H)3.85(s,3H)7.06(d,J=8.82Hz,2H)7.13(s,2H)7.22(dd,J=3.68,2.21Hz,2H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.53(d,J=8.82Hz,2H)9.87(s,1H)10.28(s,1H)10.34(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(2-羟基乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-1.122)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)3.19(t,J=6.80Hz,2H)3.69-3.86(m,7H)4.93(t,J=5.70Hz,1H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.94Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=8.82Hz,2H)9.60(s,1H)10.36(s,1H)10.38(s,1H)。
(N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基丁酸酯(化合物IA-L3-1.123)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.54Hz,3H)1.38(s,9H)1.57(m,2H)2.39(t,J=7.35Hz,2H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.14(s,3H)3.77(m,5H)5.57(s,2H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.41(d,J=8.82Hz,2H)7.79(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.57(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-2.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H)2.75(t,J=6.62Hz,2H)3.77-3.86(m,2H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)7.68(dd,J=8.46,4.41Hz,1H)7.98(d,J=2.57Hz,1H)8.11(s,2H)8.44(s,1H)8.58(d,J=8.46Hz,1H)8.96(dd,J=4.41,1.47Hz,1H)10.41(s,1H)10.81(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-2.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.50(s,2H)3.75(s,3H)3.77(t,J=6.62Hz,2H)6.78(d,J=8.46Hz,1H)7.26(d,J=2.21Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.48(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.64(s,1H)10.24(s,1H)10.34(s,1H)10.35(s,1H)。
3-叔丁基-N-(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物IA-L3-2.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.71(t,J=6.43Hz,2H)3.70-3.85(m,5H)4.45(s,2H)4.53(s,2H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.32-7.40(m,2H)7.62(dd,J=8.27,1.65Hz,1H)7.86(s,1H)10.36(s,1H)10.54(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰胺(化合物IA-L3-2.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.44(t,2H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)2.86(t,J=7.35Hz,2H)3.77(t,2H)3.75(s,3H)6.82(d,J=8.46Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.45(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.57(d,1H)10.05(s,1H)10.24(s,1H)10.35(s,1H)。
3-叔丁基-N-(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物IA-L3-2.5)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)4.49(s,2H)4.55(s,2H)7.42(dd,J=4.96,2.76Hz,2H)7.59(dd,J=8.27,1.65Hz,1H)7.74(s,1H)7.90(d,J=1.84Hz,1H)10.40(s,1H)10.54(s,1H)13.15(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IB-L3-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,9H)2.94(s,3H)3.79(s,3H)5.66(d,J=8.09Hz,1H)7.14-7.25(m,2H)7.39(s,2H)7.62-7.75(m,3H)9.60(s,1H)10.44(s,1H)11.42(s,1H)。
3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基-N-(4-(甲基磺酰胺)苯基)苯甲酰胺(化合物IB-L3-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.99(s,3H)5.70(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.24(d,J=8.82Hz,2H)7.46(d,J=2.21Hz,1H)7.61(d,J=8.82Hz,2H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)8.03(d,J=2.21Hz,1H)9.75(s,1H)10.45(s,1H)11.48(d,J=2.21Hz,1H)13.52(s,1H)。
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IB-L3-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)1.82(s,3H)2.96(s,3H)3.80(s,3H)5.63(s,1H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.34(s,2H)7.69(d,J=8.82Hz,2H)9.60(s,1H)10.41(s,1H)11.27(s,1H)。
3-叔丁基-2-羟基-5-(6-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物IB-L3-1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)1.86(s,3H)2.99(s,3H)5.68(s,1H)7.24(d,J=8.82Hz,2H)7.40(s,1H)7.61(d,J=8.82Hz,2H)7.95(s,1H)9.74(s,1H)10.39(s,1H)11.35(s,1H)13.57(s,1H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.09(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)7.08(t,J=1.84Hz,1H)7.30(d,J=8.82Hz,2H)7.67(dd,J=6.99,1.84Hz,2H)7.95(d,J=8.82Hz,2H)10.16(s,1H)10.19(s,1H)10.35(s,1H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H)10.17(s,1H)8.99(s,1H)8.04(d,J=6.99Hz,2H)7.49-7.67(m,3H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.06(d,J=2.57Hz,1H)3.73(t,J=6.80Hz,2H)2.70(t,J=6.80Hz,2H)1.40(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H)10.25(br s,1H)10.11(s,1H)9.02(s,1H)8.02(d,J=8.82Hz,2H)7.30(d,J=8.82Hz,2H)7.19(d,J=2.21Hz,1H)7.06(d,J=2.57Hz,1H)3.73(t,J=6.80Hz,2H)3.10(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.39(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)2.95(s,3H)3.73(t,J=6.80Hz,2H)4.61(s,2H)7.07(d,J=2.57Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.57(d,J=8.46Hz,2H)8.05(d,J=8.09Hz,2H)8.95(s,1H)10.16(s,1H)10.29(s,1H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.5)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H)10.26(s,1H)8.91(s,1H)8.38(d,J=8.82Hz,2H)8.26(d,J=9.20Hz,2H)7.19(d,J=2.57Hz,1H)7.09(d,J=2.57Hz,1H)3.73(t,J=6.62Hz,2H)2.70(t,J=6.80Hz,2H)1.40(s,9H)。
4-氨基-N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.6)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H)9.95(s,1H)9.46(s,1H)7.79(d,J=8.82Hz,2H)7.16(d,J=2.57Hz,1H)7.03(d,J=2.21Hz,1H)6.61(d,J=8.46Hz,2H)5.90(s,2H)3.72(t,J=6.80Hz,2H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)1.39(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.7)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H)9.81(s,1H)7.36(d,J=2.21Hz,1H)7.15(d,J=8.46Hz,2H)7.05(d,J=2.21Hz,1H)6.92(d,J=8.46Hz,2H)3.65-3.90(m,2H)3.41(s,3H)3.17(d,J=5.52Hz,3H)2.88(s,3H)2.66-2.76(m,2H)1.03(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H)9.98(s,1H)8.00-8.07(m,2H)7.49-7.64(m,3H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.13(d,J=2.57Hz,1H)3.77(t,J=6.62Hz,2H)3.72(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.37(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.11)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H)10.31(s,1H)10.20(s,1H)8.21(d,J=2.57Hz,1H)8.02(d,J=8.82Hz,1H)7.01-7.07(m,2H)6.96(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)4.03-4.07(m,3H)3.79-3.82(m,3H)3.76(t,J=6.80Hz,2H)3.14(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.39(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IA-L4-1.12)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H)10.23(s,1H)10.02(s,1H)7.52-7.65(m,2H)7.20-7.33(m,2H)7.09(d,J=2.57Hz,1H)3.71-3.82(m,5H)3.11(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.35(s,9H)。
N-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺(化合物IB-L4-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H)3.14(s,3H)3.84(s,3H)4.06(s,3H)5.65(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)6.96(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.04(d,J=1.84Hz,1H)7.09(d,J=2.94Hz,1H)7.71(d,J=7.72Hz,1H)8.01(d,J=8.82Hz,1H)8.28(d,J=2.57Hz,1H)10.27(s,1H)10.32(s,1H)11.41(d,J=2.21Hz,1H)。
{1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物IA-L5-1-1.1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.36(s,1H)7.03(d,J=2.94Hz,1H)6.77(d,J=2.57Hz,1H)4.43(s,1H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.66(s,2H)3.44-3.61(m,1H)2.88-3.01(m,1H)2.81(t,J=6.62Hz,2H)2.22(s,2H)1.98(s,2H)1.44(s,9H)1.39(s,9H)1.28-1.71(m,2H)。
N-{1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌啶-3-基甲基}-甲烷磺胺(化合物IA-L5-1-1.2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.45(s,1H)7.03(d,J=2.57Hz,1H)6.78(d,J=2.21Hz,1H)4.37(s,1H)3.81(t,J=6.80Hz,2H)3.58-3.73(m,2H)3.07(s,2H)2.92(s,3H)2.81(t,J=6.62Hz,2H)1.72-1.95(m,4H)1.49-1.72(m,4H)1.39(s,9H)。
1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌啶-3-甲酸乙酯(化合物IA-L5-1-1.3)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.39(s,1H)7.03(d,J=2.57Hz,1H)6.78(d,J=2.57Hz,1H)4.09-4.22(m,2H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.67(s,2H)3.05(s,1H)2.81(t,J=6.80Hz,2H)2.51-2.69(m,1H)2.38(s,1H)2.15(s,1H)1.88-2.07(m,1H)1.70-1.85(m,1H)1.46-1.69(m,3H)1.39(s,9H)1.21-1.30(m,3H)。
1-[3-叔丁基-4-羟基-5-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-二氢-嘧啶-2,4-二酮;与三氟乙酸的化合物(化合物IA-L5-1-1.4)。
1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌啶-4-甲酸甲酯(化合物IA-L5-1-1.5)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.38(s,1H)7.03(d,J=2.57Hz,1H)6.77(d,J=2.57Hz,1H)3.79(t,J=6.80Hz,2H)3.69(s,3H)3.66(s,2H)2.97(s,2H)2.80(t,J=6.80Hz,2H)2.30-2.46(m,1H)2.17(s,2H)1.91-2.03(m,2H)1.83(s,2H)1.39(s,9H)。
1-[3-叔丁基-4-羟基-5-((R)-3-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-二氢-嘧啶-2,4-二酮;与三氟乙酸的化合物(化合物IA-L5-1-1.6)。
1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺,三氟乙酸盐(化合物IA-L5-1-1.7)。
1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌啶-3-甲酸酰胺,三氟乙酸盐(化合物IA-L5-1-1.8)。
4-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物IA-L5-1-1.10)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.37(s,1H)7.05(d,J=2.57Hz,1H)6.80(d,J=2.57Hz,1H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.69(s,2H)3.34-3.61(m,2H)2.81(t,J=6.62Hz,2H)2.52(s,2H)1.56(s,4H)1.46(s,9H)1.39(s,9H)。
N-{1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-吡咯烷-3-基}-甲烷磺胺(化合物IA-L5-1-1.11)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.48(s,1H)7.04(d,J=2.57Hz,1H)6.81(d,J=2.21Hz,1H)4.66(s,1H)4.04-4.17(m,2H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)2.96(s,3H)2.85-2.93(m,1H)2.82(t,J=6.62Hz,2H)2.65-2.76(m,1H)2.50-2.64(m,1H)2.34-2.49(m,1H)1.73-1.89(m,1H)1.39(s,9H)。
{1-[3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-羟基-苄基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物IA-L5-1-1.12)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.38(s,1H)7.01-7.04(m,1H)6.77-6.80(m,1H)4.66-4.75(m,1H)4.16-4.27(m,1H)3.80(t,2H)3.68-3.87(m,2H)2.81(t,2H)2.26-2.96(m,5H)1.49-1.74(m,2H)1.43(s,9H)1.40(s,9H)。
1-(3-叔丁基-5-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)-4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(化合物IA-L5-1-1.13)。
1-(3-叔丁基-4-羟基-5-(吗啉基甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(化合物IA-L5-1-1.14)。
1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L5-1-2.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.17(m,1H),7.08(d,J=2.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.98(m,2H),4.05(s,2H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.66(t,J=6.6Hz,1H),2.62(t,J=6.6Hz,1H),1.37(s,9H)。
N-(1-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L5-1-2.2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H)7.46(s,1H)7.09(d,J=2.21Hz,1H)6.94-7.06(m,2H)6.91(d,J=2.57Hz,1H)6.23-6.31(m,1H)5.37(d,J=6.99Hz,1H)3.77-3.89(m,3H)3.04-3.12(m,2H)2.97(s,3H)2.78-2.96(m,3H)1.94-2.04(m,2H)1.39(s,9H)。
N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L5-2-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,9H)2.69(t,J=6.62Hz,2H)2.83(s,4H)2.91(s,3H)3.75(t,J=6.62Hz,2H)6.99-7.21(m,7H)9.60(s,1H)10.31(s,1H)。
2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物IB-L5-2-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(s,9H)2.83-2.92(m,2H)2.96(s,3H)3.14(dd,J=10.30,5.88Hz,2H)3.75(s,3H)3.83(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.13(d,J=2.94Hz,1H)7.20(d,J=2.57Hz,1H)7.28-7.36(m,2H)7.61-7.71(m,2H)9.88(s,1H)11.39(s,1H)。
N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L5-2-1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.39(s,1H),9.60(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.23(m,3H),7.17(m,3H),5.64(d,J=7.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.93(s,3H),2.88(bs,4H),1.35(s,9H)。
N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄氧基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L6-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)2.69(t,J=6.62Hz,2H)2.89(s,3H)3.71-3.76(m,2H)3.78(s,3H)5.05(s,2H)6.96-7.12(m,2H)7.10-7.21(m,2H)7.23(d,J=2.94Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)9.39(s,1H)10.32(s,1H)。
1-(3-叔丁基-5-((环己基(乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(化合物IA-L9-1.1)。
1-(3-叔丁基-5-((环己基(甲基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(化合物IA-L9-1.2)。
N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-羟基苄基氨基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L9-1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H)2.66(t,J=6.62Hz,2H)2.82(s,3H)3.65(t,J=6.62Hz,2H)4.24(d,J=5.15Hz,2H)6.10(t,J=5.52Hz,1H)6.64(d,J=8.82Hz,2H)6.98(d,J=8.82Hz,2H)7.03(s,2H)8.79(s,1H)9.04(s,1H)10.22(s,1H)。
N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄基氨基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L9-1.4)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),2.65(t,J=6.7Hz,2H),2.80(s,3H),3.68(t,6.7Hz,2H),3.79(s,3H),4.25(d,J 5.5Hz,2H),6.10(m,1H),6.55(d,J=8.5Hz,2H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),8.92(s,1H),10.23(s,1H)。
N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L11-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)2.96(s,3H)3.64(s,3H)3.76(t,J=6.62Hz,2H)4.27(s,2H)7.10-7.26(m,4H)7.32-7.41(m,2H)9.67(s,1H)10.37(s,1H)。
N-(4-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)乙酰基)苯基)甲烷磺胺(化合物IA-L12-1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(s,9H)2.68(t,J=6.62Hz,2H)3.12(s,3H)3.61(s,3H)3.72(t,J=6.62Hz,2H)4.36(s,2H)7.01(d,J=2.94Hz,1H)7.15(d,J=2.57Hz,1H)7.29(d,J=8.82Hz,2H)8.04(d,J=8.82Hz,2H)10.29(s,1H)10.35(s,1H)。
使用上述讨论制备以下化合物:
表A
表B
化合物 |
R5 |
取代基 |
IA-L3-1.23 |
-OH |
-2-OCH3- |
IA-L3-1.29 |
-OCH3 |
-4-C(H)2N(H)S(O)2CH3 |
HCV聚合酶抑制分析
在室温下用20mM Tris-Cl pH 7.4、2mM MnCl2、1mM二硫代苏糖醇、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、60~125μM GTP和20~50nM Δ21NS5B(HCV Strain 1B(BK,Genbank登录号M58335,或H77,Genbank登录号AF011751))培养跨越抑制剂中的抑制剂的IC50的两倍系列稀释液(分数抑制试验)或更窄范围的稀释液(紧密结合分析)15min。通过加入20μM CTP、20μM ATP、1μM3H-UTP(10mCi/umol)、5nM模板RNA和0.1U/μl RNase抑制剂(RNasin,Promega)启动反应,室温下进行2~4h。反应体积为50μl。通过加入10mM Tris-Cl pH 8.0,1mM EDTA中的1体积4mM精胺终止反应。在室温下培养至少15min后,通过96孔形式的GF/B过滤器(Millipore)过滤,捕集析出的RNA。用每种200μl的2mM精胺、10mM Tris-Cl pH 8.0、1mM EDTA洗涤滤板三次,用乙醇洗涤两次。风干后,将30μl的Microscint 20闪烁鸡尾酒(Packard)加到每个孔中,通过闪烁计数测定留存的cpm(每分钟的计数)。使用未控制的对照和完全抑制的对照样品确定曲线的最小值和最大值,通过两个变量的非线性回归方程计算IC50值。对在分数抑制分析中表现出IC50值小于0.005μM的那些化合物进行紧密结合分析,以便更精确地测量IC50值。相对于抑制剂浓度绘制留存的cpm,使用非线性回归(参考1)来拟合成方程1,以得到IC50值:
留存的cpm=A[sqrt{(IC50+It-Et)^2+4*IC50*Et}-(IC50+It-Et)](方程1)
其中A=Vmax[S]/2(Km+[S]);It=总抑制剂浓度,和Et=酶的总活性浓度。
参考,Morrison,J.F.和S.R.Stone,1985。通过缓慢和紧密结合抑制剂来研究和分析酶抑制的方法。Comments Mol.Cell.Biophys.2:347-368。
使用的模板RNA序列为:5′-GGGCGAAUUG GGCCCUCUAGAUGCAUGCUC GAGCGGCCGC CAGUGUGAUG GAUAUCUGCAGAAUUCGCCC UUGGUGGCUC CAUCUUAGCC CUAGUCACGGCUAGCUGUGA AAGGUCCGUG AGCCGCUUGA CUGCAGAGAGUGCUGAUACU GGCCUCUCUG CAGAUCAAGUC-3′。
当使用上述方法测试时,本发明的化合物抑制HCV聚合酶1A和/或1B。下表中的说明如下:A--IC50≤0.01μM;B--0.1μM≥IC50>0.01μM;C--1μM≥IC50>0.1μM;和D--IC50>1μM;ND-未测定。
表IC
50
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L0-1.1 |
A |
B |
IA-L0-1.2 |
B |
B |
IA-L0-1.3 |
C |
C |
IA-L0-1.4 |
B |
B |
IA-L0-1.5 |
C |
C |
IA-L0-1.6 |
B |
B |
IA-L0-1.7 |
D |
C |
IA-L0-1.8 |
C |
C |
IA-L0-1.9 |
B |
C |
IA-L0-1.10 |
D |
D |
IA-L0-1.11 |
D |
D |
IB-L0-1.1 |
A |
A |
IB-L0-1.2 |
C |
C |
IB-L0-1.3 |
B |
B |
IB-L0-1.4 |
B |
B |
IB-L0-1.5 |
B |
B |
IB-L0-1.6 |
C |
C |
IB-L0-1.7 |
B |
B |
IB-L0-1.8 |
C |
C |
IB-L0-1.9 |
C |
C |
IB-L0-1.10 |
C |
C |
IA-L0-2.1 |
C |
C |
IA-L0-2.2 |
B |
B |
IA-L0-2.3 |
C |
C |
IA-L0-2.4 |
B |
B |
IA-L0-2.5 |
C |
C |
IA-L0-2.6 |
C |
C |
IA-L0-2.7 |
C |
C |
IA-L0-2.8 |
B |
B |
IA-L0-2.9 |
A |
A |
IA-L0-2.10 |
D |
D |
IB-L0-2.1 |
C |
C |
IB-L0-2.2 |
C |
C |
IB-L0-2.3 |
A |
A |
IB-L0-2.4 |
A |
A |
IB-L0-2.5 |
B |
B |
IB-L0-2.6 |
B |
B |
IB-L0-2.7 |
B |
B |
IB-L0-2.8 |
B |
B |
IB-L0-2.9 |
A |
A |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L0-2.10 |
A |
B |
IB-L0-2.11 |
A |
A |
IB-L0-2.12 |
A |
B |
IB-L0-2.13 |
A |
B |
IB-L0-2.14 |
A |
A |
IB-L0-2.15 |
A |
B |
IB-L0-2.16 |
A |
B |
IB-L0-2.17 |
A |
B |
IB-L0-2.18 |
A |
B |
IB-L0-2.19 |
A |
B |
IB-L0-2.20 |
A |
B |
IB-L0-2.21 |
B |
B |
IB-L0-2.22 |
B |
B |
IB-L0-2.23 |
B |
A |
IB-L0-2.24 |
B |
B |
IB-L0-2.25 |
B |
B |
IB-L0-2.26 |
B |
B |
IB-L0-2.27 |
B |
B |
IB-L0-2.28 |
B |
B |
IB-L0-2.29 |
B |
B |
IB-L0-2.30 |
B |
B |
IB-L0-2.31 |
B |
B |
IB-L0-2.32 |
B |
B |
IB-L0-2.33 |
B |
B |
IB-L0-2.34 |
B |
B |
IB-L0-2.35 |
B |
B |
IB-L0-2.36 |
B |
C |
IB-L0-2.37 |
C |
C |
IB-L0-2.38 |
C |
B |
IB-L0-2.39 |
C |
C |
IB-L0-2.40 |
C |
C |
IB-L0-2.41 |
C |
C |
IB-L0-2.42 |
C |
C |
IB-L0-2.43 |
C |
C |
IB-L0-2.44 |
C |
C |
IB-L0-2.45 |
C |
C |
IB-L0-2.46 |
C |
C |
IB-L0-2.47 |
D |
D |
IB-L0-2.48 |
D |
D |
IB-L0-2.49 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L0-2.50 |
B |
B |
IB-L0-2.51 |
A |
B |
IB-L0-2.52 |
A |
B |
IB-L0-2.53 |
A |
B |
IB-L0-2.54 |
A |
B |
IB-L0-2.55 |
A |
B |
IB-L0-2.56 |
A |
B |
IB-L0-2.57 |
A |
B |
IB-L0-2.58 |
A |
B |
IB-L0-2.59 |
A |
B |
IB-L0-2.60 |
A |
B |
IB-L0-2.61 |
A |
B |
IB-L0-2.62 |
B |
B |
IB-L0-2.63 |
B |
B |
IB-L0-2.64 |
B |
B |
IB-L0-2.65 |
B |
A |
IB-L0-2.66 |
B |
B |
IB-L0-2.67 |
B |
B |
IB-L0-2.68 |
B |
B |
IB-L0-2.69 |
B |
B |
IB-L0-2.70 |
B |
C |
IB-L0-2.71 |
C |
C |
IB-L0-2.72 |
C |
C |
IB-L0-2.73 |
C |
C |
IB-L0-2.74 |
C |
C |
IB-L0-2.75 |
C |
D |
IB-L0-2.76 |
C |
D |
IB-L0-2.77 |
D |
D |
IB-L0-2.78 |
D |
D |
IB-L0-2.79 |
B |
B |
IA-L1-1.3 |
A |
A |
IA-L1-1.4 |
A |
A |
IA-L1-1.5 |
A |
B |
IA-L1-1.6 |
A |
B |
IA-L1-1.9 |
A |
B |
IA-L1-1.10 |
B |
B |
IA-L1-1.11 |
B |
B |
IA-L1-1.12 |
C |
C |
IA-L1-1.13 |
C |
C |
IA-L1-1.14 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L1-1.16 |
A |
A |
IA-L1-1.17 |
B |
B |
IA-L1-1.18 |
C |
C |
IA-L1-1.20 |
A |
B |
IA-L1-1.21 |
B |
B |
IA-L1-1.22 |
C |
C |
IA-L1-1.23 |
C |
C |
IA-L1-1.24 |
D |
D |
IA-L1-1.25 |
D |
D |
IA-L1-1.26 |
B |
B |
IA-L1-1.27 |
A |
B |
IB-L1-1.1 |
A |
A |
IB-L1-1.2 |
B |
B |
IB-L1-1.4 |
A |
A |
IB-L1-1.5 |
A |
A |
IB-L1-1.6 |
A |
B |
IB-L1-1.7 |
A |
B |
IB-L1-1.8 |
A |
B |
IB-L1-1.9 |
A |
B |
IB-L1-1.10 |
A |
B |
IB-L1-1.11 |
A |
B |
IB-L1-1.12 |
A |
B |
IB-L1-1.13 |
A |
B |
IB-L1-1.14 |
A |
B |
IB-L1-1.15 |
A |
B |
IB-L1-1.16 |
A |
B |
IB-L1-1.17 |
A |
B |
IB-L1-1.18 |
A |
B |
IB-L1-1.19 |
A |
B |
IB-L1-1.20 |
A |
B |
IB-L1-1.21 |
A |
B |
IB-L1-1.22 |
B |
B |
IB-L1-1.23 |
B |
B |
IB-L1-1.24 |
B |
B |
IB-L1-1.25 |
B |
B |
IB-L1-1.26 |
B |
B |
IB-L1-1.27 |
B |
B |
IB-L1-1.28 |
B |
B |
IB-L1-1.29 |
B |
B |
IB-L1-1.30 |
B |
B |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L1-1.31 |
B |
C |
IB-L1-1.32 |
C |
C |
IB-L1-1.33 |
C |
C |
IB-L1-1.34 |
D |
D |
IB-L1-1.45 |
A |
B |
IB-L1-1.46 |
B |
B |
IB-L1-1.47 |
B |
B |
IB-L1-1.48 |
B |
B |
IB-L1-1.49 |
B |
C |
IB-L1-1.50 |
B |
B |
IB-L1-1.51 |
B |
B |
IB-L1-1.52 |
C |
C |
IB-L1-1.53 |
D |
D |
IB-L1-1.55 |
D |
D |
IA-L2-1.1 |
B |
A |
IA-L2-1.2 |
A |
A |
IA-L2-1.3 |
A |
A |
IA-L2-1.4 |
C |
C |
IA-L2-1.7 |
B |
B |
IA-L2-1.8 |
A |
A |
IA-L2-1.9 |
A |
A |
IA-L2-1.10 |
B |
B |
IA-L2-1.11 |
A |
B |
IA-L2-1.12 |
A |
A |
IA-L2-1.13 |
A |
A |
IA-L2-1.14 |
A |
A |
IA-L2-1.15 |
B |
B |
IA-L2-1.16 |
A |
B |
IA-L2-1.17 |
B |
B |
IA-L2-1.18 |
A |
A |
IA-L2-1.19 |
C |
B |
IA-L2-1.20 |
A |
B |
IA-L2-1.21 |
A |
B |
IA-L2-1.22 |
B |
B |
IA-L2-1.23 |
C |
C |
IA-L2-1.24 |
A |
B |
IA-L2-1.25 |
A |
B |
IA-L2-1.26 |
B |
B |
IB-L2-1.1 |
A |
B |
IB-L2-1.2 |
A |
B |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L2-1.3 |
A |
B |
IB-L2-1.4 |
B |
B |
IB-L2-1.5 |
B |
B |
IB-L2-1.6 |
A |
B |
IB-L2-1.7 |
A |
B |
IB-L2-1.8 |
A |
B |
IB-L2-1.9 |
C |
B |
IB-L2-1.10 |
A |
B |
IB-L2-1.11 |
B |
B |
IB-L2-1.12 |
B |
B |
IB-L2-1.15 |
C |
C |
IA-L2-2.1 |
B |
B |
IB-L2-2.1 |
B |
B |
IA-L3-1.1 |
D |
D |
IA-L3-1.2 |
D |
B |
IA-L3-1.3 |
D |
C |
IA-L3-1.4 |
C |
B |
IA-L3-1.5 |
C |
B |
IA-L3-1.6 |
B |
A |
IA-L3-1.7 |
C |
B |
IA-L3-1.8 |
B |
B |
IA-L3-1.9 |
C |
B |
IA-L3-1.10 |
B |
B |
IA-L3-1.11 |
D |
C |
IA-L3-1.12 |
C |
B |
IA-L3-1.13 |
C |
A |
IA-L3-1.14 |
B |
A |
IA-L3-1.15 |
D |
C |
IA-L3-1.16 |
D |
B |
IA-L3-1.17 |
D |
ND |
IA-L3-1.18 |
D |
ND |
IA-L3-1.19 |
C |
B |
IA-L3-1.20 |
D |
B |
IA-L3-1.21 |
D |
C |
IA-L3-1.22 |
C |
B |
IA-L3-1.24 |
C |
C |
IA-L3-1.25 |
D |
D |
IA-L3-1.26 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L3-1.27 |
C |
C |
IA-L3-1.28 |
ND |
ND |
IA-L3-1.30 |
D |
C |
IA-L3-1.31 |
D |
D |
IA-L3-1.32 |
ND |
ND |
IA-L3-1.33 |
D |
C |
IA-L3-1.34 |
ND |
ND |
IA-L3-1.35 |
ND |
ND |
IA-L3-1.36 |
ND |
ND |
IA-L3-1.37 |
ND |
ND |
IA-L3-1.38 |
D |
C |
IA-L3-1.39 |
D |
C |
IA-L3-1.40 |
ND |
ND |
IA-L3-1.41 |
C |
D |
IA-L3-1.42 |
D |
D |
IA-L3-1.43 |
D |
D |
IA-L3-1.44 |
ND |
ND |
IA-L3-1.45 |
ND |
ND |
IA-L3-1.46 |
ND |
ND |
IA-L3-1.47 |
D |
D |
IA-L3-1.48 |
D |
D |
IA-L3-1.49 |
D |
D |
IA-L3-1.50 |
D |
D |
IA-L3-1.51 |
B |
B |
IA-L3-1.52 |
C |
C |
IA-L3-1.53 |
ND |
ND |
IA-L3-1.54 |
B |
C |
IA-L3-1.55 |
C |
C |
IA-L3-1.56 |
C |
C |
IA-L3-1.57 |
B |
C |
IA-L3-1.58 |
C |
C |
IA-L3-1.59 |
C |
B |
IA-L3-1.60 |
B |
B |
IA-L3-1.62 |
C |
C |
IA-L3-1.63 |
D |
D |
IA-L3-1.64 |
C |
D |
IA-L3-1.65 |
D |
D |
IA-L3-1.66 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L3-1.67 |
D |
D |
IA-L3-1.69 |
C |
C |
IA-L3-1.70 |
D |
D |
IA-L3-1.71 |
C |
D |
IA-L3-1.72 |
D |
D |
IA-L3-1.73 |
D |
D |
IA-L3-1.74 |
D |
D |
IA-L3-1.76 |
D |
D |
IA-L3-1.77 |
D |
D |
IA-L3-1.78 |
D |
D |
IA-L3-1.79 |
D |
D |
IA-L3-1.80 |
D |
D |
IA-L3-1.81 |
ND |
ND |
IA-L3-1.82 |
ND |
ND |
IA-L3-1.83 |
B |
C |
IA-L3-1.84 |
C |
C |
IA-L3-1.85 |
C |
C |
IA-L3-1.86 |
ND |
ND |
IA-L3-1.87 |
D |
C |
IA-L3-1.88 |
D |
D |
IA-L3-1.89 |
B |
B |
IA-L3-1.90 |
B |
B |
IA-L3-1.91 |
B |
B |
IA-L3-1.94 |
C |
C |
IA-L3-1.95 |
C |
B |
IA-L3-1.96 |
C |
D |
IA-L3-1.97 |
D |
D |
IA-L3-1.98 |
D |
C |
IA-L3-1.99 |
B |
C |
IA-L3-1.100 |
D |
C |
IA-L3-1.101 |
D |
D |
IA-L3-1.102 |
C |
C |
IA-L3-1.103 |
C |
D |
IA-L3-1.104 |
D |
C |
IA-L3-1.105 |
C |
B |
IA-L3-1.107 |
D |
D |
IA-L3-1.108 |
D |
D |
IA-L3-1.111 |
B |
C |
IA-L3-1.112 |
C |
C |
IA-L3-1.113 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L3-1.114 |
D |
D |
IA-L3-1.115 |
D |
D |
IA-L3-1.116 |
D |
D |
IA-L3-1.117 |
D |
D |
IA-L3-1.118 |
D |
D |
IA-L3-1.119 |
B |
A |
IA-L3-1.120 |
C |
C |
IA-L3-1.121 |
C |
C |
IA-L3-1.122 |
B |
B |
IA-L3-1.123 |
D |
D |
IB-L3-1.1 |
B |
B |
IB-L3-1.2 |
B |
A |
IB-L3-1.3 |
C |
D |
IB-L3-1.4 |
C |
B |
IA-L3-2.1 |
D |
C |
IA-L3-2.2 |
C |
C |
IA-L3-2.3 |
D |
D |
IA-L3-2.4 |
D |
D |
IA-L3-2.5 |
D |
C |
IA-L4-1.1 |
C |
C |
IA-L4-1.2 |
D |
D |
IA-L4-1.3 |
C |
C |
IA-L4-1.4 |
D |
D |
IA-L4-1.5 |
D |
D |
IA-L4-1.6 |
D |
D |
IA-L4-1.7 |
C |
D |
IA-L4-1.8 |
D |
C |
IA-L4-1.9 |
B |
B |
IA-L4-1.10 |
D |
D |
IA-L4-1.11 |
A |
B |
IA-L4-1.12 |
B |
B |
IB-L4-1.1 |
A |
B |
IA-L5-1-1.1 |
D |
D |
IA-L5-1-1.2 |
D |
D |
IA-L5-1-1.3 |
D |
D |
IA-L5-1-1.4 |
D |
D |
IA-L5-1-1.5 |
D |
D |
IA-L5-1-1.6 |
D |
D |
IA-L5-1-1.7 |
D |
D |
IA-L5-1-1.8 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L5-1-1.10 |
D |
D |
IA-L5-1-1.11 |
D |
D |
IA-L5-1-1.12 |
D |
D |
IA-L5-1-1.13 |
D |
D |
IA-L5-1-1.14 |
D |
D |
IA-L5-1-2.1 |
D |
D |
IA-L5-1-2.2 |
D |
D |
IA-L5-2-1.1 |
B |
B |
IA-L5-2-1.2 |
B |
B |
IB-L5-2-1.1 |
A |
B |
IB-L5-2-1.2 |
B |
B |
IA-L6-1.1 |
B |
C |
IA-L8-1.1 |
C |
C |
IA-L9-1.1 |
D |
D |
IA-L9-1.2 |
D |
D |
IA-L9-1.3 |
D |
D |
IA-L9-1.4 |
B |
C |
IA-L11-1.1 |
B |
B |
IA-L12-1.1 |
B |
B |
|
|
|
HCV聚合酶复制分析
在细胞培养中使用两个稳定的亚基因复制子细胞系来进行化合物表征:一个细胞系来源于基因型1a-H77,一个细胞系来源于基因型1b-Con1(从Apath,LLC,St.Louis,MO获得)。所有的复制子结构是双顺反子亚基因复制子,与Bartenschlager及合作者(Lohmann等人,Replication of Subgenomic Hepatitis C RNAs in a Hepatoma Cell Line,SCIENCE 285:110-3(1999))的相似。基因型1a复制子结构含有来源于HCV的H77株(1a-H77)的NS3-NS5B编码区(Blight等人,EfficientReplication of Hepatitis C Virus Genotype 1a RNAs in Cell Culture,J.VIROL.77:3181-90(2003))。复制子还具有萤火虫荧光素酶报告子和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。这两个编码区由FMDV 2a蛋白酶分离,包括双顺反子复制子结构的第一顺反子与加入适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的含有NS3-NS5B编码区的第二顺反子。1b-Con1复制子结构与1a-H77复制子相同,除了NS3-NS5B编码区来源于1b-Con1株,适应性突变是E1202G、T1280I和S2204I。复制子细胞系保持在含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)和200mg/ml G418(Invitrogen)的Dulbecco的改进Eagles培养基(DMEM)中。
通过测量荧光素酶报告子基因的活性,来测定化合物对HCV复制的抑制效果。简言之,含有复制子的细胞被种入100μl含有5%FBS的DMEM的96孔板,密度为5000个细胞/孔。16-24小时后,化合物在二甲亚砜(DMSO)中稀释,生成一系列8.5-log稀释的200倍储液。然后,稀释系列在含有5%FBS的培养基中再稀释100倍。将含有抑制剂的培养基加到已经含有100μl含有5%FBS的DMEM的过夜细胞培养板中。在测量在人血浆存在下的抑制活性的分析中,用含有40%人血浆和5%FBS的DMEM替换来自过夜细胞培养板的培养基。细胞在组织培养孵化器中培养3天,然后裂解进行RNA提取。为进行荧光素酶检测,将30μl的被动裂解缓冲液(Promega)加到每个孔中,然后,将板摇晃下培养15min,以使细胞裂解。将荧光素溶液(50~100ul,Promega)加到每个孔中,使用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测定荧光素酶的活性。对于每个化合物浓度计算HCV RNA复制的抑制百分比,使用拟合成4参数对数方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件计算EC50值。
当使用上述方法测试时,本发明的化合物抑制HCV聚合酶1A和/或1B。下表中的说明如下:A--EC50≤0.01μM;B--0.1μM≥EC50>0.01μM;C--1μM≥EC50>0.1μM;和D--EC50>1μM;ND-未测定。
表EC
50
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L0-1.1 |
C |
A |
IA-L0-1.2 |
C |
B |
IA-L0-1.3 |
C |
C |
IA-L0-1.4 |
C |
B |
IA-L0-1.5 |
D |
D |
IA-L0-1.6 |
C |
B |
IA-L0-1.7 |
D |
D |
IA-L0-1.8 |
D |
D |
IA-L0-1.9 |
D |
C |
IA-L0-1.10 |
ND |
ND |
IA-L0-1.11 |
ND |
ND |
IB-L0-1.1 |
B |
B |
IB-L0-1.2 |
D |
D |
IB-L0-1.3 |
C |
B |
IB-L0-1.4 |
C |
B |
IB-L0-1.5 |
B |
B |
IB-L0-1.6 |
D |
C |
IB-L0-1.7 |
D |
C |
IB-L0-1.8 |
D |
D |
IB-L0-1.9 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L0-1.10 |
D |
D |
IA-L0-2.1 |
D |
D |
IA-L0-2.2 |
C |
B |
IA-L0-2.3 |
C |
C |
IA-L0-2.4 |
D |
C |
IA-L0-2.5 |
D |
D |
IA-L0-2.6 |
D |
D |
IA-L0-2.7 |
D |
C |
IA-L0-2.8 |
C |
B |
IA-L0-2.9 |
A |
A |
IA-L0-2.10 |
ND |
ND |
IB-L0-2.1 |
D |
C |
IB-L0-2.2 |
D |
D |
IB-L0-2.3 |
A |
A |
IB-L0-2.4 |
ND |
A |
IB-L0-2.5 |
B |
A |
IB-L0-2.6 |
C |
B |
IB-L0-2.7 |
C |
B |
IB-L0-2.8 |
ND |
B |
IB-L0-2.9 |
A |
A |
IB-L0-2.10 |
A |
A |
IB-L0-2.11 |
B |
A |
IB-L0-2.12 |
B |
A |
IB-L0-2.13 |
B |
A |
IB-L0-2.14 |
C |
B |
IB-L0-2.15 |
C |
B |
IB-L0-2.16 |
C |
A |
IB-L0-2.17 |
B |
A |
IB-L0-2.18 |
C |
B |
IB-L0-2.19 |
B |
B |
IB-L0-2.20 |
C |
B |
IB-L0-2.21 |
C |
B |
IB-L0-2.22 |
C |
B |
IB-L0-2.23 |
C |
B |
IB-L0-2.24 |
B |
B |
IB-L0-2.25 |
C |
B |
IB-L0-2.26 |
D |
C |
IB-L0-2.27 |
C |
B |
IB-L0-2.28 |
D |
C |
IB-L0-2.29 |
C |
B |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L0-2.30 |
C |
B |
IB-L0-2.31 |
C |
B |
IB-L0-2.32 |
C |
B |
IB-L0-2.33 |
C |
C |
IB-L0-2.34 |
D |
C |
IB-L0-2.35 |
D |
C |
IB-L0-2.36 |
C |
B |
IB-L0-2.37 |
D |
C |
IB-L0-2.38 |
D |
D |
IB-L0-2.39 |
D |
C |
IB-L0-2.40 |
D |
C |
IB-L0-2.41 |
C |
C |
IB-L0-2.42 |
C |
C |
IB-L0-2.43 |
D |
C |
IB-L0-2.44 |
D |
D |
IB-L0-2.45 |
D |
C |
IB-L0-2.46 |
ND |
ND |
IB-L0-2.47 |
ND |
ND |
IB-L0-2.48 |
ND |
ND |
IB-L0-2.49 |
ND |
ND |
IB-L0-2.50 |
C |
C |
IB-L0-2.51 |
B |
A |
IB-L0-2.52 |
B |
A |
IB-L0-2.53 |
B |
B |
IB-L0-2.54 |
B |
B |
IB-L0-2.55 |
B |
A |
IB-L0-2.56 |
C |
A |
IB-L0-2.57 |
C |
B |
IB-L0-2.58 |
B |
A |
IB-L0-2.59 |
C |
B |
IB-L0-2.60 |
C |
B |
IB-L0-2.61 |
C |
B |
IB-L0-2.62 |
C |
B |
IB-L0-2.63 |
C |
B |
IB-L0-2.64 |
C |
A |
IB-L0-2.65 |
C |
B |
IB-L0-2.66 |
C |
B |
IB-L0-2.67 |
C |
B |
IB-L0-2.68 |
D |
C |
IB-L0-2.69 |
C |
B |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L0-2.70 |
D |
C |
IB-L0-2.71 |
C |
B |
IB-L0-2.72 |
D |
C |
IB-L0-2.73 |
C |
C |
IB-L0-2.74 |
D |
C |
IB-L0-2.75 |
D |
D |
IB-L0-2.76 |
ND |
ND |
IB-L0-2.77 |
ND |
ND |
IB-L0-2.78 |
ND |
ND |
IB-L0-2.79 |
C |
C |
IA-L1-1.3 |
B |
A |
IA-L1-1.4 |
A |
A |
IA-L1-1.5 |
B |
A |
IA-L1-1.6 |
B |
B |
IA-L1-1.9 |
B |
A |
IA-L1-1.10 |
B |
B |
IA-L1-1.11 |
A |
A |
IA-L1-1.12 |
C |
C |
IA-L1-1.13 |
D |
C |
IA-L1-1.14 |
D |
D |
IA-L1-1.16 |
B |
B |
IA-L1-1.17 |
B |
B |
IA-L1-1.18 |
C |
C |
IA-L1-1.20 |
B |
B |
IA-L1-1.21 |
A |
A |
IA-L1-1.22 |
D |
C |
IA-L1-1.23 |
D |
D |
IA-L1-1.24 |
D |
D |
IA-L1-1.25 |
ND |
ND |
IA-L1-1.26 |
B |
B |
IA-L1-1.27 |
B |
A |
IB-L1-1.1 |
A |
A |
IB-L1-1.2 |
ND |
B |
IB-L1-1.4 |
B |
A |
IB-L1-1.5 |
B |
A |
IB-L1-1.6 |
A |
A |
IB-L1-1.7 |
A |
A |
IB-L1-1.8 |
B |
A |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IB-L1-1.9 |
B |
A |
IB-L1-1.10 |
A |
A |
IB-L1-1.11 |
B |
A |
IB-L1-1.12 |
B |
B |
IB-L 1-1.13 |
B |
A |
IB-L1-1.14 |
B |
A |
IB-L1-1.15 |
A |
A |
IB-L1-1.16 |
C |
B |
IB-L1-1.17 |
B |
A |
IB-L1-1.18 |
B |
B |
IB-L1-1.19 |
B |
A |
IB-L1-1.20 |
B |
A |
IB-L1-1.21 |
B |
A |
IB-L1-1.22 |
B |
A |
IB-L1-1.23 |
C |
A |
IB-L1-1.24 |
B |
A |
IB-L1-1.25 |
B |
A |
IB-L1-1.26 |
B |
A |
IB-L1-1.27 |
B |
A |
IB-L1-1.28 |
A |
A |
IB-L1-1.29 |
C |
C |
IB-L1-1.30 |
C |
B |
IB-L1-1.31 |
D |
D |
IB-L1-1.32 |
C |
B |
IB-L1-1.33 |
C |
B |
IB-L1-1.34 |
B |
A |
IB-L1-1.45 |
B |
A |
IB-L1-1.46 |
C |
A |
IB-L1-1.47 |
C |
B |
IB-L1-1.48 |
C |
A |
IB-L1-1.49 |
D |
D |
IB-L1-1.50 |
C |
B |
IB-L1-1.51 |
D |
B |
IB-L1-1.52 |
D |
C |
IB-L1-1.53 |
ND |
ND |
IB-L1-1.55 |
ND |
ND |
IA-L2-1.1 |
C |
B |
IA-L2-1.2 |
B |
B |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L2-1.3 |
B |
A |
IA-L2-1.4 |
C |
C |
IA-L2-1.7 |
D |
C |
IA-L2-1.8 |
B |
A |
IA-L2-1.9 |
A |
A |
IA-L2-1.10 |
C |
B |
IA-L2-1.11 |
A |
A |
IA-L2-1.12 |
B |
A |
IA-L2-1.13 |
C |
B |
IA-L2-1.14 |
A |
A |
IA-L2-1.15 |
C |
C |
IA-L2-1.16 |
B |
A |
IA-L2-1.17 |
C |
B |
IA-L2-1.18 |
B |
A |
IA-L2-1.19 |
D |
D |
IA-L2-1.20 |
B |
A |
IA-L2-1.21 |
B |
A |
IA-L2-1.22 |
C |
B |
IA-L2-1.23 |
D |
C |
IA-L2-1.24 |
C |
B |
IA-L2-1.25 |
C |
B |
IA-L2-1.26 |
B |
B |
IB-L2-1.1 |
A |
A |
IB-L2-1.2 |
ND |
A |
IB-L2-1.3 |
B |
A |
IB-L2-1.4 |
ND |
C |
IB-L2-1.5 |
C |
B |
IB-L2-1.6 |
B |
A |
IB-L2-1.7 |
ND |
A |
IB-L2-1.8 |
B |
A |
IB-L2-1.9 |
D |
ND |
IB-L2-1.10 |
ND |
B |
IB-L2-1.11 |
C |
B |
IB-L2-1.12 |
C |
B |
IB-L2-1.15 |
D |
C |
IA-L2-2.1 |
C |
C |
IB-L2-2.1 |
C |
C |
IA-L3-1.1 |
ND |
ND |
IA-L3-1.2 |
D |
D |
IA-L3-1.3 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L3-1.4 |
D |
D |
IA-L3-1.5 |
D |
D |
IA-L3-1.6 |
C |
B |
IA-L3-1.7 |
D |
D |
IA-L3-1.8 |
D |
C |
IA-L3-1.9 |
D |
D |
IA-L3-1.10 |
C |
C |
IA-L3-1.11 |
D |
D |
IA-L3-1.12 |
D |
D |
IA-L3-1.13 |
D |
D |
IA-L3-1.14 |
ND |
C |
IA-L3-1.15 |
D |
D |
IA-L3-1.16 |
D |
D |
IA-L3-1.17 |
D |
D |
IA-L3-1.18 |
D |
C |
IA-L3-1.19 |
D |
D |
IA-L3-1.20 |
D |
D |
IA-L3-1.21 |
D |
D |
IA-L3-1.22 |
D |
D |
IA-L3-1.24 |
D |
D |
IA-L3-1.25 |
ND |
ND |
IA-L3-1.26 |
ND |
ND |
IA-L3-1.27 |
D |
D |
IA-L3-1.28 |
ND |
ND |
IA-L3-1.30 |
D |
D |
IA-L3-1.31 |
D |
D |
IA-L3-1.32 |
ND |
ND |
IA-L3-1.33 |
D |
D |
IA-L3-1.34 |
ND |
ND |
IA-L3-1.35 |
ND |
ND |
IA-L3-1.36 |
ND |
ND |
IA-L3-1.37 |
ND |
ND |
IA-L3-1.38 |
D |
D |
IA-L3-1.39 |
D |
D |
IA-L3-1.40 |
ND |
ND |
IA-L3-1.41 |
D |
C |
IA-L3-1.42 |
ND |
ND |
IA-L3-1.43 |
ND |
ND |
IA-L3-1.44 |
ND |
ND |
IA-L3-1.45 |
ND |
ND |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L3-1.46 |
ND |
ND |
IA-L3-1.47 |
ND |
ND |
IA-L3-1.48 |
ND |
ND |
IA-L3-1.49 |
ND |
ND |
IA-L3-1.50 |
ND |
ND |
IA-L3-1.51 |
C |
B |
IA-L3-1.52 |
D |
C |
IA-L3-1.53 |
ND |
ND |
IA-L3-1.54 |
ND |
B |
IA-L3-1.55 |
D |
D |
IA-L3-1.56 |
ND |
C |
IA-L3-1.57 |
C |
C |
IA-L3-1.58 |
ND |
C |
IA-L3-1.59 |
D |
D |
IA-L3-1.60 |
C |
B |
IA-L3-1.62 |
D |
C |
IA-L3-1.63 |
ND |
ND |
IA-L3-1.64 |
ND |
ND |
IA-L3-1.65 |
ND |
ND |
IA-L3-1.66 |
ND |
ND |
IA-L3-1.67 |
D |
C |
IA-L3-1.69 |
C |
B |
IA-L3-1.70 |
C |
B |
IA-L3-1.71 |
C |
B |
IA-L3-1.72 |
ND |
ND |
IA-L3-1.73 |
ND |
ND |
IA-L3-1.74 |
ND |
ND |
IA-L3-1.76 |
ND |
ND |
IA-L3-1.77 |
ND |
ND |
IA-L3-1.78 |
ND |
ND |
IA-L3-1.79 |
ND |
ND |
IA-L3-1.80 |
ND |
ND |
IA-L3-1.81 |
ND |
ND |
IA-L3-1.82 |
ND |
ND |
IA-L3-1.83 |
C |
C |
IA-L3-1.84 |
D |
D |
IA-L3-1.85 |
C |
C |
IA-L3-1.86 |
ND |
ND |
IA-L3-1.87 |
ND |
D |
IA-L3-1.88 |
ND |
ND |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L3-1.89 |
C |
B |
IA-L3-1.90 |
D |
C |
IA-L3-1.91 |
C |
C |
IA-L3-1.94 |
D |
C |
IA-L3-1.95 |
D |
D |
IA-L3-1.96 |
C |
D |
IA-L3-1.97 |
D |
D |
IA-L3-1.98 |
D |
C |
IA-L3-1.99 |
ND |
C |
IA-L3-1.100 |
ND |
D |
IA-L3-1.101 |
ND |
ND |
IA-L3-1.102 |
ND |
C |
IA-L3-1.103 |
D |
D |
IA-L3-1.104 |
D |
D |
IA-L3-1.105 |
D |
D |
IA-L3-1.107 |
D |
D |
IA-L3-1.108 |
ND |
ND |
IA-L3-1.111 |
ND |
C |
IA-L3-1.112 |
D |
C |
IA-L3-1.113 |
D |
D |
IA-L3-1.114 |
ND |
ND |
IA-L3-1.115 |
D |
D |
IA-L3-1.116 |
ND |
ND |
IA-L3-1.117 |
ND |
ND |
IA-L3-1.118 |
ND |
ND |
IA-L3-1.119 |
C |
B |
IA-L3-1.120 |
D |
D |
IA-L3-1.121 |
D |
C |
IA-L3-1.122 |
ND |
B |
IA-L3-1.123 |
C |
B |
IB-L3-1.1 |
C |
B |
IB-L3-1.2 |
C |
B |
IB-L3-1.3 |
ND |
C |
IB-L3-1.4 |
D |
D |
IA-L3-2.1 |
D |
D |
IA-L3-2.2 |
D |
D |
IA-L3-2.3 |
ND |
ND |
IA-L3-2.4 |
D |
D |
IA-L3-2.5 |
D |
D |
IA-L4-1.1 |
D |
D |
化合物 |
1a |
1b |
化合物 |
1a |
1b |
IA-L4-1.2 |
|
|
IA-L4-1.3 |
D |
D |
IA-L4-1.4 |
D |
D |
IA-L4-1.5 |
ND |
ND |
IA-L4-1.6 |
ND |
ND |
IA-L4-1.7 |
D |
D |
IA-L4-1.8 |
D |
C |
IA-L4-1.9 |
ND |
B |
IA-L4-1.10 |
ND |
ND |
IA-L4-1.11 |
C |
B |
IA-L4-1.12 |
C |
C |
IB-L4-1.1 |
C |
B |
IA-L5-1-1.1 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.2 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.3 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.4 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.5 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.6 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.7 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.8 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.10 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.11 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.12 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.13 |
ND |
ND |
IA-L5-1-1.14 |
ND |
ND |
IA-L5-1-2.1 |
ND |
ND |
IA-L5-1-2.2 |
ND |
ND |
IA-L5-2-1.1 |
C |
B |
IA-L5-2-1.2 |
C |
C |
IB-L5-2-1.1 |
B |
A |
IB-L5-2-1.2 |
C |
B |
IA-L6-1.1 |
C |
B |
IA-L8-1.1 |
C |
C |
IA-L9-1.1 |
ND |
ND |
IA-L9-1.2 |
ND |
ND |
IA-L9-1.3 |
ND |
ND |
IA-L9-1.4 |
D |
C |
IA-L11-1.1 |
C |
B |
IA-L12-1.1 |
C |
B |
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