JP2010539186A - C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 - Google Patents
C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010539186A JP2010539186A JP2010525102A JP2010525102A JP2010539186A JP 2010539186 A JP2010539186 A JP 2010539186A JP 2010525102 A JP2010525102 A JP 2010525102A JP 2010525102 A JP2010525102 A JP 2010525102A JP 2010539186 A JP2010539186 A JP 2010539186A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ray powder
- powder diffraction
- tert
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc1*)cc(*)c1O Chemical compound *c(cc1*)cc(*)c1O 0.000 description 20
- MEZSDRNJRNOHMP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc(cc1-c([o]c2c3)nc2ccc3NS(C)(=O)=O)N(CCC(N2)=O)C2=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc(cc1-c([o]c2c3)nc2ccc3NS(C)(=O)=O)N(CCC(N2)=O)C2=O)c1OC MEZSDRNJRNOHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVHFNSGFMALKHF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc(cc1-c2nc(ccc(N(CO)OC)c3)c3[o]2)N(CCC(N2)=O)C2=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc(cc1-c2nc(ccc(N(CO)OC)c3)c3[o]2)N(CCC(N2)=O)C2=O)c1OC SVHFNSGFMALKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAESXJLAMBRTBM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(N(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(-c(cc2CC3)ccc2N3S(C)(=O)=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c1cc(N(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(-c(cc2CC3)ccc2N3S(C)(=O)=O)c1OC JAESXJLAMBRTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQQZCHPFDGGCY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(N(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(-c(ccc2c3)cc2ccc3NS(C)(=O)=O)c1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(N(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(-c(ccc2c3)cc2ccc3NS(C)(=O)=O)c1 JAQQZCHPFDGGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIOOUZKXUXQCIF-QFIPXVFZSA-N CC(C)(C)c1cc(N(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(-c2ccc([C@H](CC3)C(C)(C)NS(C)(=O)=O)c3c2)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c1cc(N(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(-c2ccc([C@H](CC3)C(C)(C)NS(C)(=O)=O)c3c2)c1OC OIOOUZKXUXQCIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RLLFSFIWQNEYIL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(N(CCC(N2)=O)C2=O)cc(C#Cc(cc2)c(C(F)(F)F)cc2NS(C)(=O)=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c1cc(N(CCC(N2)=O)C2=O)cc(C#Cc(cc2)c(C(F)(F)F)cc2NS(C)(=O)=O)c1OC RLLFSFIWQNEYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWGPHBQMBRKDJ-VMPITWQZSA-N COc(c(-c1ccc[o]1)c1)c(/C=C/c(cc2)ccc2NS(C)(=O)=O)cc1N(C=CC(N1)=O)C1=O Chemical compound COc(c(-c1ccc[o]1)c1)c(/C=C/c(cc2)ccc2NS(C)(=O)=O)cc1N(C=CC(N1)=O)C1=O SOWGPHBQMBRKDJ-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- RMOODACIVICURL-ZZXKWVIFSA-N COc(c(-c1ccncc1)c1)c(/C=C/c(cc2)ccc2NS(C)(=O)=O)cc1N(C=CC(N1)=O)C1=O Chemical compound COc(c(-c1ccncc1)c1)c(/C=C/c(cc2)ccc2NS(C)(=O)=O)cc1N(C=CC(N1)=O)C1=O RMOODACIVICURL-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- ZXOKNVALLCVZIM-QGZVFWFLSA-N C[C@H](CC=C1C)N1c([s]c1c2)nc1ccc2-c(cc(cc1C(C)(C)C)N(C=CC(N2)=O)C2=O)c1OC Chemical compound C[C@H](CC=C1C)N1c([s]c1c2)nc1ccc2-c(cc(cc1C(C)(C)C)N(C=CC(N2)=O)C2=O)c1OC ZXOKNVALLCVZIM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- CMOBXBANKIGTSJ-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cccc1)c1NC(c1ccccn1)=O Chemical compound N#Cc(cccc1)c1NC(c1ccccn1)=O CMOBXBANKIGTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N Oc1ccccc1O Chemical compound Oc1ccccc1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本発明は、当該必要性に広く対処する化合物(それらの塩)、組成物および治療方法を提供する。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され;
R4は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよく、
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され;
Lは、結合、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1−C2−アルキレン、C(H)2O、OC(H)2、シクロプロピル−1,2−エン、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2およびCH2C(O)からなる群から選択され;
RA、RB、RLおよびRMは、独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C6−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され;
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
RCは、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RDは、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R6は、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環ヘテロシクリルおよび縮合2環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各REは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され;
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RFは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され;
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
各RGは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RHは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RIは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RJは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RKは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
(b)アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
「アルキル」という用語は、(単独で、または別の用語と組み合わせて)典型的には1から約20個の炭素原子、より典型的には1から約8個の炭素原子、さらにより典型的には1から約6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。この定義のように、この詳細な説明を通じて、出願人は実例を示した。当該実例の提示は、示された実例が当業者にとって利用可能な唯一の選択肢であるかの如き解釈されるべきではない。
本発明は、一部に、構造において、式Iに対応するフェニル−ウラシル誘導体である化合物を対象とする。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
R3は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、R3は、水素、フルオロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、R3は、水素、クロロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、R3は、水素、ブロモ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、R3は、水素、ヨード、オキソおよびメチルからなる群から選択される。
R4は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよく、
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC2−C4−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(c)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC2−C4−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(c)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択される。
Lは、結合、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1−C2−アルキレン、C(H)2O、OC(H)2、シクロプロピル−1,2−エン、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2およびCH2C(O)からなる群から選択され、RA、RB、RC、RD、RLおよびRMは、以下に記載される通りである。
RAおよびRBは、独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C8−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
RCは、水素およびアルキルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、RCは、水素およびメチルからなる群から選択される。
RDは、水素およびアルキルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、RDは、水素およびメチルからなる群から選択される。
RLは、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C8−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
RMは、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C8−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R6は、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKは、以下に記載される通りである。いくつかの当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、RE、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、RJで置換されている。さらに他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される2つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から選択される2つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される2つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RFおよびRJからなる群から選択される2つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から選択される3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RFおよびRJからなる群から選択される3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、C5−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルは、独立に、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている。
X4は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X5、X6およびX7は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X8は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X9は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X10、X11、X12およびX13は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X14は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X15、X16、X17およびX18は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X19、X20およびX21の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X22、X23、X24およびX25の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X26、X27およびX28の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X29、X30、X31およびX32の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X33、X34およびX35の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X36、X37、X38およびX39の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X40、X41およびX42は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X43、X44およびX45の1つがN(H)、OおよびSからなる群から選択され、残りの2つがC(H)2であり;
X46およびX47の一方がN(H)、OおよびSからなる群から選択され、他方がC(H)2であり;
X48、X49、X50およびX51は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X52、X53およびX54は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X55は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X56、X57およびX58は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X59は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X60は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X61、X62、X63およびX64は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X65は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X66、X67、X68およびX69は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X70、X71およびX72の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X73、X74、X75およびX76の1つ以上がNであり、残りがC(H)であり;
X77およびX78の一方がN(H)であり、残りがC(H)2である。
各REは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各RFは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで置換されていてもよい。
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで置換されていてもよい。
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい。
各RGは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各RHは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各RIは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各RJは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
(a)アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
(a)アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
各RKは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
(b)アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、R1、RJおよびRKの様々な実施形態を以上に記載した。これらの置換基実施形態を組み合わせて、式Iの化合物の様々な実施形態を形成することができる。上記の置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式Iの化合物のすべての実施形態が、出願人の発明の範囲内にあり、式Iの化合物のいくつかの例示的な実施形態を以下に示す。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択され;
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、C3−C6−カルボシクリル、5−6員ヘテロシクリル、縮合2環ヘテロシクリルおよび縮合2環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、R1、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;
各REは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
各RFは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RIは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
各RJは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく;
各RKは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択され;
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
Lは、C(RA)=C(RB)、エチレンおよびシクロプロピル−1,2−エンからなる群から選択され;
RAおよびRBの一方は水素であり、他方は、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、C5−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;
各REは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
各RFは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RIは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
各RJは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
R1は水素であり;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は水素であり;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される縮合2環であり、各当該置換基は、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されており;
RFはアルキルスルホニルアミノアルキルであり;
RJはアルキルスルホニルアミノである。
本発明は、また、一部に、式Iの化合物(およびそれらの塩の)すべての異性体(すなわち構造異性体および立体異性体)を対象とする。構造異性体としては、鎖形異性体および位置異性体が挙げられる。立体異性体としては、E/Z異性体(すなわち、1つ以上の二重結合に関する異性体)、鏡像異性体(すなわち、不斉中心に反対の配置を有する立体異性体)およびジアステレオ異性体(すなわち、1つ以上の不斉中心において同一の配置を有するが、他の不斉中心において異なる立体異性体)が挙げられる。
本発明は、また、一部に、式Iの化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度における医薬安定性の向上、または水もしくは他の溶媒に対する望ましい溶解性などの1つ以上の塩の特性により有利であり得る。塩を(例えば、インビトロの意味で使用するのでなく)患者に投与することが意図される場合には、塩は、好ましくは、医薬として許容し得る、および/または生理的に相溶性を有する。「医薬として許容し得る」という用語は、本特許出願において、修正された名詞が、医薬品または医薬品の一部としての使用に適することを意味するように形容詞的に使用される。医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩を形成する、および遊離酸および遊離塩基の付加塩を形成するのに広く使用される塩が挙げられる。概して、これらの塩を、典型的には、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることにより従来の手段によって調製することができる。
(純粋および実質的に純粋を含む)任意のレベルの純度を有する式Iの化合物(およびそれらの塩)は、出願人の発明の範囲内である。化合物/塩/異性体に関する「実質的に純粋」という用語は、化合物/塩/異性体を含む製剤/組成物が、約85重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約90重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約95重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約97重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約99重量%を超える化合物/塩/異性体を含むことを意味する。
G1.N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.3)の結晶形
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.3)の結晶形、すなわち以下に記載する溶媒和物、水和物および無溶媒結晶形に関する。
本発明は、また、一部に化合物IB−L0−2.3のエタノール溶媒和物に関する。
本発明は、また、一部に、化合物IB−L0−2.3の無溶媒結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、化合物IB−L0−2.3の水和物に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、一ナトリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載されるパターンA、パターンBおよびパターンC結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩の結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、一カリウム塩の結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、モノコリン塩の結晶形、すなわち以下に記載されるパターンAおよびパターンB結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、ジコリン塩の結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載される九水和物および四水和物結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、結晶性(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物に関する。
本発明は、また、一部に、(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載される三水和物および二水和物に関する。
本発明は、また、一部に、(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド1/7カリウム塩の結晶形に関する。
本発明は、また、一部に結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物に関する。
本発明は、また、一部に、(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L1−1.1)の結晶形、すなわち以下に記載される真性多形体(パターンA、パターンB、パターンCおよびパターンD)ならびに水和物(パターンAH、パターンBH、パターンCHおよびパターンDH)結晶形に関する。
本発明は、また、一部にパターンA結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドに関する。
本発明は、また、一部に、化合物IB−L1−1.1、すなわち以下に記載される水和物A、B、C、DおよびEに関する。
本発明は、また、一部に、(上記セクションGに記載した結晶性化合物および塩を含む)本発明の1つ以上の化合物および/または塩を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、該組成物は、上記セクションGに記載した1つ以上の実質的に相純粋の結晶形(化合物/塩/溶媒和物/水和物)を含む。該組成物は医薬組成物であり得る。
本発明は、また、一部に、本発明の1つ以上の化合物および/または塩を含むキットを対象とする。キットは、1つ以上のさらなる治療薬、および/または例えばキットを使用するための説明書を場合によって含むことができる。
本発明は、また、一部に、RNAウイルスの複製を阻害するための方法を対象とする。該方法は、ウイルスを本発明の1つ以上の化合物および/または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、RNAの複製は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、RNAウイルスの複製は、インビボで阻害される。いくつかの実施形態において、その複製が阻害されているRNAウイルスは、一本鎖ポジティブセンスRNAウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているRNAウイルスは、フラビビリダエ(Flaviviridae)属のウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているRNAウイルスはHCVである。
本発明は、また、一部に、構造において、式Iの化合物(およびそれらの塩)を調製するために使用できる式IIに対応する中間体を対象とする(ただし、式Iの化合物のようないくつかの中間体をHCV阻害薬として使用することもでき、当業者は、例えば、以下に記載される方法を利用することによって式IIの化合物の当該能力を判断することができる。)。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択され;
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R1は水素であり;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は水素であり;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X2は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R3は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素およびメトキシからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3は水素であり;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素およびメトキシからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
本発明は、また、一部に、構造において、式IIおよびIの化合物(ならびにそれらの塩)を調製するために使用できる式IIIに対応する出発化合物を対象とする。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択される。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R3は、水素およびメチルからなる群から選択される。
R4、R5およびX2は、式IおよびIIの化合物について以上に記載されている通りであり;
X1はハロである。
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択され;
X1は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R4は、tert−ブチルからなる群から選択され;
R5は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X1は、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R4は、tert−ブチルからなる群から選択され;
R5は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X1は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R4はtert−ブチルであり;
R5は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X1は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
本発明は、また、一部に、式IIの化合物を調製するための方法を対象とする。該方法は、式IIIの化合物と式IVの化合物とを、(i)銅(I)塩触媒および(ii)窒素含有ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
(E)−N−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニルカルバモイル)−3−メトキシアクリルアミドの調製
勢いよく撹拌している2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸(4.25ml、66.6mmol)の溶液に高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を勢いよく2時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)、水(200mL)で洗浄し、もう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
MeOH(120ml)および水(30mL)中に溶解したパートAからの生成物(4.5g、23.05mmol)に、一塩化ヨウ素(1.155ml、23.05mmol)を10分間という時間にわたり滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水1Lに希釈し、一晩静置させた。この固体物質を濾過で収集し、水3×50mLで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体(7.14g、96%)を得た。
50mL圧力容器内に入れた、パートBからの生成物(5.5g、17.13mmol)のMTBE(15ml)中の氷浴冷却溶液に、2.0M TMSジアゾメタン(12.85ml、25.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.0mL)を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で16時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をEtOAcと水の間で分配した。有機層を1.0M HClで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した(5.4g、84%)。
パートCからの生成物(5.80g、17.31mmol)、塩化アンモニウム(1.389g、26.0mmol)および鉄(4.83g、87mmol)のTHF/MeOH/水(全量200mL、2/2/1)の混合物を2時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することによって、褐色の油を得た(5.28g、収率100%)。
パートEからの生成物(3.05g、10mmol)のDMF(50ml)中の、N2下の−20℃の溶液に、Santanaら、J.Heterocyclic Chem.、36:293頁(1999年)の方法により調製した(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(50.0ml、20.00mmol)のベンゼン中0.4M溶液を高速で滴下した。この溶液を−20℃で15分間撹拌し、45分間室温まで温め、EtOAcに希釈した。このEtOAc層を水4×300mLで洗浄し、ブライン2×100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、褐色の固体に濃縮した。残留物をEt2O/ヘキサンで粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、乾燥させることによって、黄褐色の粉末を得た(2.46g、57%)。
1−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
1−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
2−tert−ブチルフェノール(20.0g、133mmol)のメタノール(266mL)中溶液を、水酸化ナトリウムペレット(6.39g、160mmol)で処置した。この混合物を、すべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌し、次いで氷/塩槽中で−2℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム(15.0g、100mmol)を加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの10%溶液(45mL、73.3mmol)を、溶液温度が1.3℃よりも上昇しないような速度で滴加した。合計60g(400mmol)のヨウ化ナトリウムが添加されるまでこれらの手順を繰り返し(3×)、溶液の色が、淡緑色−黄色から薄いアイスティー色に変化するまで、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えた。これには、量り分けた次亜塩素酸ナトリウム溶液の全量180mLのうち、16mLを残す全部を要した。継続して約2℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム5水和物(20g)の水溶液(100mL)を20分にわたり滴加した。添加後、溶液を濃塩酸の滴加(添加漏斗に入れた40mLのうち約35mLを要した)によりpH3に酸性化した。沈殿物を濾過で収集し、1リットルを超える水で洗浄した。サーモン色の固体を可能な限り乾燥させて吸着させ、真空のオーブンで、50℃で18時間乾燥させた。このような手順により、黄褐色の固体として生成物を産出した。(49.61g、93%)
パートAからの生成物(20.0g、49.7mmol)のアセトン(140mL)中溶液を、ヨウ化メチル(3.9mL、8.83g、62.2mmol)および50%(w/w)水酸化ナトリウム溶液(3.02mL、4.58g、57.2mmol)で処理し、続いて周辺温度で48時間撹拌した。この混合物を真空中で約50−60mLの容量に濃縮し、続いてヘプタン(80mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、淡黄色の油として生成物を産出した(20.59g、99%)。
パートBからの生成物(12.04g、28.9mmol)、ウラシル(3.89g、34.7mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(1.29g、5.79mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(12.9g、60.8mmol)のDMSO(181mL)中懸濁液を、1時間の窒素スパージングで脱気した。次いで混合物を銅(I)ヨウ化物(551mg、2.89mmol)で処理し、追加の10分間脱気を続けた。次いで混合物を60℃で18時間温めた。次いで混合物を、水(600mL)に注ぎ入れ、4N塩酸溶液の添加によりpH3まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3×)で抽出し、塩化アンモニウム飽和溶液(1×)で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルで処理し、続いて2時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得た固体をエーテル−酢酸エチル(>10:1)で粉末にし、濾過で収集し、エーテルで洗浄した。真空オーブンで、50℃で2時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物を産出した(2.75g)。この母液を真空中で濃縮することによって、琥珀色の固体を産出した。この物質を、ヘキサン中の20−100%酢酸エチルで溶離するフラッシュ65シリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけた。このような手順により、ほぼ白色の固体を産出し、これをエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブンで3時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物をさらに4.31g産出した。全収率:7.06g(61%)。
1−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
2−tert−ブチルフェノール(99.95g、665.36mmol)をメタノール1250mL中に溶解し、水酸化ナトリウム31.96g(799.0mmol、1.2当量)を用いて、水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌することにより対応するフェノキシドに変換し、次いでこの反応混合物を氷/塩槽で冷却した。ヨウ化ナトリウム(299.34g、1997.07mmol、3.0当量)および8.3%の漂白剤(1265.83g、1411.39mmol、2.1当量)を、4回に分けて同量をこの冷たい反応溶液に加えたが、漂白剤は、反応混合物を0℃より低く保ちながら添加した。20%(w/w)チオ硫酸ナトリウム溶液500mLを18分間という時間にわたり加え、温度が−0.6℃から2.5℃へ上昇した。濃縮HCl、197.5mLを97分間という時間にわたり添加することによって、この反応混合物のpHを約3に調整し、反応温度は、1.2℃から4.1℃に上昇した。この生成したスラリーを濾過し、湿った濾滓を約2Lの水で洗浄した。この湿った濾滓をBuchner漏斗上に真空下で一晩(約15時間)放置することによって、表題生成物289.33gを生成した(力価補正収率=254.61g)。
パートAからの生成物(93%アッセイ、21.6g、50mmol)をアセトン140mL中に溶解した。ヨウ化メチル(4.2mL、67.5mmol、1.35当量)を加え、続いて50%水性の水酸化ナトリウム(5.0g、62.5mmol、1.25当量)を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで約50−60mLに濃縮した。ヘプタン80mLを加え、続いて水50mLを加え、層を振動させて分離し、水層をヘプタン20mLで逆抽出した。有機層を合わせ、10%の水性NaClをそれぞれ50mL用いて2回洗浄することによって、ヘプタン溶液91.1グラムを生成した。これを表題化合物19.1gにアッセイした。
ウラシル(33.3g、297mmol、1.2当量)、K3PO4(106g、500mmol、2.1当量)、CuI(4.6g、24.2mmol、0.1当量)およびN−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(6.4g、28.7mmol、0.12当量)をフラスコに仕込み、アルゴンで不活性にした。1−tert−ブチル−3,5−ジヨード−2−メトキシベンゼンを、MeCNに溶媒を切り換え、1L DMSO中に溶解し、アルゴンでスパージし、固体に加えた。この反応物を60℃に16時間加熱した。冷却後、この反応物をEtOAc、2Lで希釈し、水2.6Lで洗浄した(EtOAc、3×1Lで逆抽出した)。合わせた有機層を、0.25M(CuOAc)2の2×1Lで洗浄し、次いで15%NH4Clの2×830mLで洗浄し、次いで800mLブラインで洗浄した。次いで有機層を濃縮し、還流している85:15(v/v)ヘプタン:iPrOAcで4時間粉末化した。冷却後、この生成物を濾過で収集し、追加の85:15v/vヘプタン:EtOAc、330mLで洗浄することによって、乾燥後、白色の固体として生成物66.9g(収率70%)を生成した。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
(E)−N’−((3’−tert−ブチル−5’−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−イル)メチレン)メタンスルホノヒドラジド(化合物IB−L0−1.1)の調製
2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中の勢いよく撹拌された溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸(4.25ml、66.6mmol)溶液を高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を勢いよく2時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)、水(200mL)で洗浄し、もう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
パートAからの生成物(1.0g、5.12mmol)の氷酢酸(10.25mL)中溶液を、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド(1.80g、5.63mmol)で少しずつ処理し、続いて室温で2時間撹拌した。追加のピリジニウムブロミドペルブロミド(3.80g)を2回に分けて加え、さらに3時間撹拌後、反応が完了した。混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、褐色固体として表題化合物を得た(1.40g、100%)。
パートBからの生成物(1.40g、5.11mmol)の10:1t−ブチルメチルエーテル−メタノール(25.5mL)中溶液を、エーテル(5.1mL、10.21mmol)中の2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これをEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た(1.36g、92%)。
パートCからの生成物(960mg、3.33mmol)のメタノール(17mL)中溶液を、硫化炭素(100mg)上の5%白金で処理し、続いてバルーン圧力下で3時間水素添加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として3−ブロモ−5−tert−ブチル−4−メトキシアニリンを生成した(860mg、3.33mmol、100%)。この物質のTHF(17mL)中溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(800mg、3.66mmol)で処理し、続いて2時間加熱還流させた。真空下で濃縮することによって、ベージュ色の固体を生成した。これをEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(890mg、75%)。
トルエン(2ml)およびエタノール(2ml)を、パートEからの生成物(281mg、0.78mmol)、メチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(411mg、1.57mmol)および1M炭酸ナトリウム(0.78ml、0.78mmol)と合わせ、20分間N2で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.016mmol)を加え、脱気を5−10分間継続した。封管内で、100℃で18時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物を得た(182mg、56%)。
パートEからの生成物(180mg、0.43mmol)のCH2Cl2(4ml)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。30分間撹拌し、真空下で濃縮した。EtOAc中に溶解し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た(136mg、100%)。
パートFからの生成物(120mg、0.38mmol)のDMF(2.5ml)中の−25℃の溶液に、完了時まで温度を−10℃未満に保ちながら(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(1.34ml、0.76mmol)を滴加した。この混合物を室温まで温め、4時間撹拌し、エーテルに注ぎ入れた。水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、(E)−メチル−3’−tert−ブチル−2’−メトキシ−5’−(3−(3−メトキシアクリロイル)ウレイド)ビフェニル−4−カルボキシレートを得た(105mg、62%)。エタノール(3ml)、H2O(3ml)および濃縮H2SO4(0.3ml)を加え、100℃で1時間加熱した。冷却し、H2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。2%CH3OH/CHCl3で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(73mg、79%)。
パートGからの生成物(73mg、0.18mmol)のジオキサン(1ml)中溶液を、室温で1時間、0.5MLiOH(1ml、0.36mmol)で処理し、1N HClに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、3’−tert−ブチル−5’−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(69mg、98%)を得た。塩化チオニル(2ml)中に溶解させ、3時間還流させ、冷却し、真空下で濃縮した。トルエンで2回共沸混合することによって、3’−tert−ブチル−5’−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−塩化カルボニル(72mg、100%)を得た。これをTHF(1.7ml)中に溶解し、−78℃に冷却した。1M水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム(THF)(0.19ml、0.19mmol)を滴加し、撹拌を−78℃で2時間継続した。1N HCl(1ml)でクエンチし、室温まで温めた。水を加え、EtOAcで抽出した。10%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。1:1EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(23mg、35%)。
パートHからの生成物(23mg、0.061mmol)のCH3OH(0.8ml)中溶液を、室温で1時間メタンスルホノヒドラジド(7.7mg、0.07mmol)で処理し、2時間35℃へ温め、冷却し、真空下で濃縮した。5%CH3OH/CHCl3で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(14.8mg、52%)。1H NMR(300MHz CDCl3)ppm 1.44(s,9H)3.21(s,3H)3.32(s,3H)5.82(d,J=8.09Hz,1H)7.14−7.24(m,1H)7.35(d,J=8.09Hz,1H)7.61(d,J=8.46Hz,2H)7.75(d,J=8.46Hz,2H)7.79(s,1H)7.87(s,1H)8.21(br s,1H)。MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
(E)−N’−((3’−tert−ブチル−5’−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−イル)メチレン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IA−L0−1.1)
MeOH(120ml)および水(30mL)中に溶解した、実施例1、パートAからの生成物(4.5g、23.05mmol)に、一塩化ヨウ素(1.155ml、23.05mmol)を10分という時間にわたり滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水1Lに希釈し、一晩放置しておいた。この固体物質を濾過で収集し、水3×50mLで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体を得た(7.14g、96%)。
50mL圧力容器内の、パートAからの生成物(5.5g、17.13mmol)のMTBE(15ml)中の、氷浴で冷却した溶液に、2.0M TMSジアゾメタン(12.85ml、25.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.0mL)を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で16時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。溶液を、EtOAcと水の間で分配した。有機層を1.0M HClで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した(5.4g、84%)。
パートBからの生成物(5.80g、17.31mmol)、塩化アンモニウム(1.389g、26.0mmol)および鉄(4.83g、87mmol)のTHF/MeOH/水(全量200mL、2/2/1)中の混合物を2時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油を得た(5.28g、収率100%)。
パートCからの生成物(8.2g、26.9mmol)をアクリル酸(5.53ml、81mmol)で処理し、一晩撹拌することによって、極めて粘稠な混合物を得た。この混合物を酢酸(60mL)およびウレア(7.3g、120mmol)で処理し、120℃で24時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン3×100mLで共沸混合することによって、褐色/黄褐色の固体を得た。この固体をEtOAc50mLおよび飽和NaHCO3100mLの混合物中に懸濁し、30分間撹拌することによって、残ったあらゆる酢酸を中和した。この固体を濾過で収集し、50mLの分量の水で繰返し洗浄し、最後に3:1ヘキサン/EtOAc(50mL)で洗浄することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを恒量まで乾燥させた(7.1g、66%)。
パートDからの生成物(101mg、0.25mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(56.2mg、0.38mmol)、1M炭酸ナトリウム(0.25mL、0.25mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(10.2mg、0.013mmol)のトルエン/エタノール(2mL、1/1)中の混合物をバブリングするN2で5分間パージし、100℃で15分間マイクロ波加熱した。EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CH2Cl2(1%−5%)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(92mg、97%)。
パートEからの生成物(90mg、0.24mmol)およびメタンスルホノヒドラジド(29mg、0.26mmol)のメタノール(4mL)中混合物を40℃で2時間加熱した。蒸発させ、MeOH/CH2Cl2(1%−4%)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(80mg、72%)。m.p.209−211℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ 1.39(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.24(s,3H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)7.17(d,J=2.57Hz,1H)7.24(d,J=2.94Hz,1H)7.59(d,J=8.46Hz,2H)7.77(d,J=8.46Hz,2H)8.04(s,1H)10.33(s,1H)11.10(s,1H)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.9)
メチル6−ブロモ−2−ナフトエート(7.70g、29.0mmol)の2:1THF:水(150mL)中溶液を、水酸化リチウム水和物(2.44g、58.1mmol)で処理し、続いて室温で48時間撹拌した。真空下で濃縮し、水で希釈し、0℃に冷却した。4N HClでpH3に酸性化した。固体を濾過で収集し、トルエン−EtOAc(約2L)中に溶解し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。褐色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(5.07g、70%)。
生成物パートA(5.07g、20.19mmol)およびトリエチルアミン(4.22mL、3.07g、30.3mmol)の乾性DMF(155mL)中溶液をジフェニルホスホリルアジド(6.55mL、8.34g、30.3mmol)で処理し、続いて室温で3時間撹拌した。次いでこの溶液を水(20mL)で処理し、続いて100℃で1時間温めた。この溶液を冷却し、フラスコに短経路蒸留ヘッドを装着し、高真空下で蒸留によりDMFを取り除いた。固体残留物をEtOAc中で溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。セライトを介して濾過し、濾液を水(3×)で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(4.48g、100%)。
パートBからの生成物(1.79g、8.06mmol)および重炭酸ナトリウム飽和溶液(18mL)のアセトン(40mL)中の0℃の混合物を、クロロギ酸ベンジルを滴下することによって処理した。この混合物を0℃で1時間の間撹拌し、次いで18時間にわたり室温まで徐々に温めた。この混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水で抽出し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ピンク色の固体として表題化合物を得た(1.5g、52%)。
パートCからの生成物(1.42g、3.99mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.11g、4.39mmol)および酢酸カリウム(1.17g、11.96mmol)のDMF(28mL)中溶液を含有する、再密閉可能なSchlenkチューブを、3つの凍結融解サイクルで脱気した。この溶液を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(98mg、0.12mmol)で処理し、続いてさらに2つの凍結融解サイクルで脱気した。次いでこのSchlenkチューブを密閉し、混合物を80℃で18時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物をDarco G−60で処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を水(4回)および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、淡い褐色の油を生成した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色の油として表題化合物を得た(910mg、57%)。
2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中の、勢いよく撹拌された溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸溶液(4.25ml、66.6mmol)を高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を2時間勢いよく撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)、水(200mL)で洗浄し、もう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
パートEからの生成物(1.0g、5.12mmol)の氷酢酸(10.25mL)中溶液をピリジンヒドロブロミドペルブロミド(1.80g、5.63mmol)を滴下することによって処理し、続いて室温で2時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド(3.6g)を、2回分に分けて加え、さらに3時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥することによって、褐色固体として表題化合物を得た(1.40g、100%)。
パートFからの生成物(1.40g、5.11mmol)の10:1t−ブチルメチルエーテル−メタノール(25.5mL)中溶液を、エーテル(5.1mL、10,21mmol)中の2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た(1.36g、92%)。
パートGからの生成物(960mg、3.33mmol)のメタノール(17mL)中溶液を硫化炭素(100mg)上の5%白金で処理し、続いてバルーン圧力下で3時間水素添加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として3−ブロモ−5−tert−ブチル−4−メトキシアニリンを生成した(860mg、3.33mmol、100%)。この物質のTHF(17mL)中溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(800mg、3.66mmol)で処理し、続いて還流で2時間温めた。真空下での濃縮により、ベージュ色の固体を生成し、これをEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(890mg、75%)。
トルエン(928μl)およびEtOH(928μl)を、パートHからの生成物(133mg、0.37mmol)、パートDからの生成物(299mg、0.74mmol)および1M炭酸ナトリウム(371μl、0.37mmol)と合わせ、窒素で20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.6mg、7.4μmol)を加え、5−10分間脱気を継続した。85−90℃に18時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(102mg、49%)。
パートIからの生成物(100mg、0.18mmol)のCH2Cl2(1.0ml)中溶液を、室温で1時間、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.5mmol)で処理した。真空下で濃縮した。酢酸エチル中に溶解し、10%NaHCO3、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。トルエン(1.0ml)中に溶解し、Et3N(25μl、0.18mmol)およびアクリル酸(13μl、0.19mmol)を加え、この混合物を16時間還流させた。真空下で濃縮した。酢酸(l.0ml、17.5mmol)中に溶解し、ウレア(11.9mg、0.20mmol)を加え、72時間還流させた。冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、CHCl3で3回抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(57.5mg、58%)。
パートJからの生成物(56mg、0.10mmol)およびEtOAc(1.0ml)を合わせ、炭素(10mg)上の10%パラジウムを加えた。H2ガスのバルーン下で16時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2(1.0ml)中に溶解し、Et3N(16μl、0.115mmol)およびメタン塩化スルホニル(8.7μl、0.112mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。真空下で濃縮し、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(10mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.34−1.48(m,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.21(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.26(s,2H)7.41(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.59−7.76(m,2H)7.89−8.04(m,3H)10.03(s,1H)10.34(s,1H);MS(ESI+)m/z 496(M+H)+;(ESI−)m/z 494(M−H)−。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.3)
実施例3、パートBからの生成物(4.48g、20.17mmol)のピリジン(100mL)中溶液を、メタン塩化スルホニル(1.97mL、2.89g、25.2mmol)を滴下して処理し、続いて室温で1時間撹拌した。トルエンで希釈し、真空下で2回濃縮した。残留物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、1Mクエン酸で洗浄し、さらにブラインで洗浄した。Darco G−60で処理し、Na2SO4上で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。固体をエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、かすかにピンク色の固体として表題化合物を得た(3.32g、55%)。
パートAからの生成物(1.00g、3.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.00mmol)、酢酸カリウム(0.98g、9.99mmol)およびCombiphos Pd6(84mg、0.l7mmol)のトルエン(22mL)中混合物を3時間加熱還流した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物をDarco G−60で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。油をエーテル中に溶解し、ヘキサンを添加することによって、沈殿させた。この生成物を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶化およびクロマトグラフィーから、白色の固体として、この表題化合物を得た(927mg、80%)。
実施例3、パートHからの生成物(87mg、0.243mmol)、パートBからの生成物(169mg、0.486mmol)、トルエン(1.0ml)、エタノール(1.0ml)および炭酸ナトリウム(0.243ml、0.243mmol)を封管内で合わせ、N2ガスで20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.61mg、4.86μmol)を加え、さらに5−10分間脱気を継続した。90−95℃で16時間加熱した。冷却し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(92.2mg、76%)。
パートCからの生成物(90mg、0.180mmol)のCH2Cl2(2.0ml)中溶液を、室温で、1時間トリフルオロ酢酸(1.0ml、12.98mmol)で処理した。真空下で濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。DMF(1.4ml)中に溶解し、−25℃に冷却し、温度を−10℃より低く維持しながら、(E)−3−メトキシ−アクリロイルイソシアネート(0.633ml、0.361mmol)を滴加した。室温まで温め、2時間撹拌した。エーテルに注ぎ入れ、水、およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。H2SO4(0.1ml、1.876mmo1)、水(1.0ml)およびEtOH(1.0ml)の混合物を加え、100℃で16時間撹拌した。冷却し、真空下で濃縮した。水の中へ注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、ブラインを洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CHCl3で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(53mg、59%)。1H NMR(300MHz DMSO−d6)δ 1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.34(dd,J=15.81,2.57Hz,2H)7.42(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.65−7.76(m,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.96(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H);MS(ESI+)m/z 494(M+H)+;(ESI−)m/z 492(M−H)−。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.3)
MeOH(120ml)および水(30mL)中に溶解した、実施例3、パートEからの生成物(4.5g、23.05mmol)に、10分という時間にわたり一塩化ヨウ素(1.155ml、23.05mmol)を滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水1Lに希釈し、一晩放置した。この固体の物質を濾過で収集し、水3×50mLで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体を得た(7.14g、96%)。
50mL圧力容器内の、パートAからの生成物(5.5g、17.13mmol)のMTBE(15ml)中の、氷浴で冷却した溶液に、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン(12.85ml、25.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.0mL)を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で16時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をEtOAcと水の間で分配した。有機層を1.0M HClで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した(5.4g、84%)。
パートBからの生成物(5.80g、17.31mmol)、塩化アンモニウム(1.389g、26.0mmol)および鉄(4.83g、87mmol)のTHF/MeOH/水(全量200mL、2/2/1)の混合物を2時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油を得た(5.28g、収率100%)。
パートCからの生成物(3.05g、10mmol)のDMF(50ml)1中の、N2下、−20℃の溶液に、Santanaら、J.Heterocyclic.Chem.、36:293頁、(1999年)の方法で調製した、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(50.0ml、20.00mmol)のベンゼン中0.4M溶液を高速で滴加した。この溶液を−20℃で15分間撹拌し、室温まで45分間温め、EtOAcで希釈した。有機物を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、褐色固体に濃縮した。残留物をEt2O/ヘキサン中で粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、真空下で乾燥させることによって、黄褐色粉末として表題化合物を得た(2.46g、57%)。
パートDからの生成物(2.46g、5.69mmol)のエタノール(50ml)中懸濁液に、H2SO4、5.5mLの水50mL中溶液を加え、この混合物を110℃で2.5時間加熱することによって、透明な溶液を得た。これを冷却し、撹拌しながら水50mLで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥することによって、表題化合物を得た(2.06g、90%)。
マイクロ波チューブ内の、1:1エタノール−トルエン(1.7mL)中の、パートEからの生成物(104mg、0.26mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(108mg、031mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(312μL、0.31mmol)を、窒素スパージを15分間行うことによって脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(9mg、0.011mmol)を加え、脱気をさらに5分間継続した。チューブを密閉し、マイクロ波の中で、100℃で1時間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、1Mクエン酸溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。エーテル、メタノール、次いで再びエーテルで粉末にすることによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(32mg、25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.41(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)8.03(s,1H)7.96(t,J=8.09Hz,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.63−7.79(m,2H)7.35−7.45(m,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.25(s,3H)3.09(s,3H)1.43(s,9H)。MS(+ESI)m/z(rel相対存在率):494(100,M+H)、511(90,M+NH4)、987(20,2M+H)、1009(8,2M+Na)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)キノリン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.5)
4−ブロモアニリン(285mg、1.659mmol)、CH2Cl2(2.0ml)およびピリジン(0.25ml,3.09mmol)を合わせ、(E)−3−メトキシアクリロイルクロリド(200mg、1.659mmol)をゆっくりと加え、室温で2時間撹拌した。生成した黄色の固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(406mg、96%)。
パートAからの生成物(395mg、1.542mmol)をH2SO4(4.5ml)に少しずつ加えた。室温で3時間撹拌し、粉砕した氷上に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(203mg、59%)。
オキシ塩化リン(2.5ml、26.8mmol)に、パートBからの生成物(200mg、0.893mmol)を少しずつ加えた。1時間還流させ、室温まで冷却し、粉砕した氷上へ注いだ。CHCl3で抽出し、抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た(173mg、80%)。
パートCからの生成物(173mg、0.713mmol)、アセトアミド(843mg、14.27mmol)および炭酸カリウム(493mg、3.57mmol)を合わせ、200℃で2時間加熱した。室温まで冷却し、これを固化した。CHCl3および水の混合物に溶解した。水層をCHCl3で2回抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CHCl3で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(92mg、58%)。
パートDからの生成物(90mg、0.403mmol)およびCH2Cl2(2.0ml)を合わせ、トリエチルアミン(0.062ml、0.444mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.035ml、0.444mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した。トリエチルアミン(0.062ml、0.444mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.035ml、0.444mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。EtOAcで希釈し、10%クエン酸、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc中に溶解し、過剰量のヘキサン中に注ぎ入れた。固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た(94mg、61%)。
パートEからの生成物(94mg、0.248mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(94mg、0.372mmol)、酢酸カリウム(73.0mg、0.744mmol)、Combi−Phos(登録商標)PD6(6.22mg、0.012mmol)およびトルエン(1.5ml)を合わせ、18時間還流させた。室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、セライトを介して濾過し、相を分離し、ブラインで有機相を洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(67mg、63%)。
マイクロ波チューブ内で、実施例4B、パートEからの生成物(27mg、0.067mmol)、パートFからの生成物(37.4mg、0.088mmol)、エタノール(1.0ml)、トルエン(1.0ml)および1M炭酸ナトリウム(0.067ml、0.067mmol)を合わせ、N2ガスを用いて、20分間この溶液を脱気した。テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.559mg、1.349μmol)を加え、この溶液をさらに5分間脱気した。このチューブを密閉し、マイクロ波の中、100℃で45分間加熱した。溶液を冷却し、1:1EtOAc:水で希釈し、セライトを介して濾過した。水層をさらに2回EtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CHCl3で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(13.7mg、41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(s,9H)3.18(s,3H)3.30(s,3H)5.83(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)6.99(d,J=8.82Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.52(d,J=8.46Hz,1H)7.82−7.91(m,2H)7.98(d,J=9.19Hz,1H)8.29(s,1H);MS(ESI+)m/z 495(M+H)+;(ESI−)m/z 493(M−H)−。
(E)−N’−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジド(化合物IB−L0−2.4)の調製
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.50g、11.85mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.61g、14.21mmol)、酢酸カリウム(3.49g、35.5mmol)およびCombiphos Pd6(178mg、0.36mmol)のトルエン(60mL)中混合物を8時間加熱還流した。冷却し、EtOAcで希釈し、水(2回)で抽出し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を産出した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。冷ヘキサンで粉末にし、濾過し、真空下で乾燥することによって、微細なほぼ白色の固体として表題化合物を得た(1.99g、65%)。母液からの第2の結晶の産出物(140mg)を得たことによって、収率は70%に達した。
実施例4B、パートEからの生成物(130mg、0.33mmol)、パートAからの生成物(101mg、0.39mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(390μL、0.39mmol)の1:1エタノール−トルエン(1.20mL)中懸濁液をマイクロ波チューブ内で、窒素を15分間スパージすることによって脱気した。この混合物を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(13mg、0.016mmol)で処理し、さらに5分間脱気を継続し、マイクロ波の中で、1時間100℃で加熱した。冷却し、EtOAcで希釈し、1Mクエン酸溶液およびブラインで抽出した。次いで有機層を、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た(80mg、61%)。
パートBからの生成物(77mg、0.19mmol)およびメタンスルホニルヒドラジド(22mg、0.20mmol)の3:1THF:MeOH(1.9mL)中懸濁液を60℃で24時間温めた。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(62mg、66%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)9.94(s,1H)7.76(dd,J=13.97,8.09Hz,2H)7.52−7.59(m,1H)7.51(d,J=8.46Hz,1H)7.11−7.40(m,2H)3.28(s,3H)2.96−3.19(m,5H)、2.85(m,2H)、1.40(s,9H)。MS(+ESI)m/z(rel相対存在率):497(100,M+H)、1015(5,2M+Na)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.6)
メチル3,5−ジ−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンゾエート(28.66g、108.4mmol)を撹拌しながら氷酢酸430mLに溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸(90%、179.26mL)を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷2.0Lに注ぎ入れ、30分間放置した。その後、水1.0Lを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、表題化合物を得た(24.57g、89%)。
メチル3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート(11.41g、45.0mmol)、炭酸カリウム(9.34g、67.6mmol)、アセトン(200mL)および硫酸ジメチル(6.46g、67.6mmol)を一緒に加えた。次いで生成した混合物を16時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれに、カラムクロマトグラフィー(5%−40%EtOAc/ヘキサンの勾配)を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した(10.42、87%)。
メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(10.42g、39.0mmol)、鉄粉末(325メッシュ、10.89g、195mmol)、塩化アンモニウム(3.13g、58.5mmol)、水(30mL)およびメタノール(150mL)を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を1時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に溶解した。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した(9.25g、100%)。
パートCに記載された通りに得た生成物(2.0g、8.43mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド30mL中に溶解し、−25℃に冷却した。E−3−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン(21.9mL、10.96mmol)中0.5モル濃度溶液を、滴加し、生成した溶液を周辺温度で4時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、100%収率を得た。
パートDからの生成物(3.1g、8.51mmol)を、エタノール(60mL)中に溶解した。硫酸(6mL)を水(60mL)に加え、次いでこの溶液をエタノールに一度に加えた。この不均一な混合物を100℃で3時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いで水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、1.23g(44%)を生成した。
パートEからの生成物(1.23g、3.7mmol)をエタノール(5mL)および1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液(10mL)中に取り出し、周辺温度で18時間撹拌した。この溶液を1M HClで希釈し、生成した固体を濾過し、乾燥することによって、0.945g(80%)を得た。
パートFからの生成物(0.945g、2.97mmol)を塩化チオニル(4.5mL)中に取り出し、混合物を80℃で40分間加熱した。蒸発乾燥させた後、この酸塩化物を乾燥THF(8mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムのTHF(3.0mL、3.0mmol)中1モル濃度溶液を滴加した。45分後、この冷たい反応物を1M HCl(5mL)でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムで精製することによって、0.635gを得た(71%)。
パートGからの生成物(400mg、1.323mmol)、2−アミノ−4−ニトロフェノール(204mg、1.323mmol)、活性炭(Darco KB、191mg、15.88mmol)およびトルエン(50mL)をフラスコに加え、この混合物を120℃に加熱し、開放状態で48時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(300mg、52%)。
パートHからの生成物(300mg、0.687mmol)、鉄(192mg、3.44mmol)および塩化アンモニウム(55mg、1.031mmol)に、THF(15mL)、EtOH(15mL)および水(4.5mL)の混合物を加えた。生成した溶液を90℃に45分間加熱し、冷却した。セライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。この固体を酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、アニリンを得た。この固体(75mg、0.185mmol)をCH2Cl2(5mL)中に溶解し、ピリジン(0.045mL、0.554mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.025mL、0.323mmol)を加え、16時間室温で撹拌した。CH2Cl2を加え、続いて1N HClで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、固体として表題化合物を得た(9.8mg、3%、2ステップ)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.46(s,1H)、9.85(s,1H)、7.91(d,J=2.2Hz,1H)、7.81(dd,J=9.9,8.8Hz,2H)、7.68(d,J=2.2Hz,1H)、7.56(d,J=2.6Hz,1H)、7.33(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)、5.68(d,J=7.7Hz,1H)、3.64(s,3H)、3.00(s,3H)、1.42(s,9H)。MS:m/z 485(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(6−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L0−2.6)
実施例7、パートCからの生成物(16.44g、69.3mmol)をトルエン(200mL)中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた(3時間ごとにアクリル酸1mLを加え、全部で5.23mL、76.2mmolを加えた)。次いでこの混合物を24時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で濃縮乾燥することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これをそのまま次の反応に使用した。
パートAからの生成物(21.43g、69.3mmol)、ウレア(10.4g、173mmol)および酢酸(氷状、200mL)を一緒に加えた。次いでこの混合物を120℃に18.5時間加熱し、続いて真空下で油に濃縮乾燥した。この油に、メタノール(13mL)および酢酸エチル(350mL)を加えた。生成した混合物を24−48時間放置し、これによって、沈殿物が形態した。生成した固体を濾別し、少量のメタノール(l0mL)で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した(15.26g、66%)。
パートBからの生成物(4.52g、13.52mmol)、メタノール(70mL)およびテトラヒドロフラン(70mL)を一緒に加えた。次いで、均質の溶液が生成されるまで、混合物を勢いよく撹拌した。均質になったところで、水酸化ナトリウム(1.0M、68mL)水溶液を加えた。次いでこの混合物を12時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸(1.0M、80mL)を添加し、その結果固体を生成した。次いで混合物を真空下で濃縮した。この物質に、塩酸(12M、100mL)を加え、生成した物質を100℃に1.5時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した(3.55g、82%)。
パートCで得た生成物(4.07g、12.71mmol)および塩化チオニル(40.82mL、559mmol)を合わせ、この混合物を2時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン(125mL)中に溶解し、溶液を−78℃まで冷却し、温度を−78℃で維持しながら、LiAl(OtBu)3(1M、14mL)を10分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を78℃で2時間撹拌した。この反応物を−78℃で、塩酸(水性、1M、25mL)でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した(3.73g、96%)。
パートDからの生成物(75mg、0.246mmol)、2−アミノ−5−ニトロフェノール(38mg、0.0246mmol)およびDarco KB活性炭(過剰量)の混合物を、酸素雰囲気への曝露下で24時間、トルエン(10mL)中で還流させた。冷却し、濾過し、水(0.1%TFA)中のアセトニトリルの40−100%勾配で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(96mg、64%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.42(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.66(s,3H)3.82−3.88(m,2H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.09(d,J=8.82Hz,1H)8.37(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)8.84(d,J=2.21Hz,1H)10.44(s,1H)。MS ESI+(439)(M+H)+。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−LA−2.5)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L0−2.7)
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.8)
1−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L0−2.3)
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.1)
3,4−ジニトロアニリン(5.27g、28.8mmol)、メタン塩化スルホニル(3.36mL、43.lmmol)およびピリジン(5.82mL、71.9mmol)のCH2Cl2(100mL)中混合物を24時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することによって、半固体の表題の粗化合物を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
パートAからの生成物(7.51g、28.8mmol)を、CH3OH(100mL)および水(20mL)を還流させて、鉄(16g、288mmol)およびNH4Cl(3.84g、71.9mmol)と2時間反応させた。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、暗色の半固体として表題化合物を得た(0.5g、8%)。
実施例8、パートDからの生成物(200mg、0.657mmol)の混合物を、実施例8、パートEからの手順に従い、パートBからの生成物(132mg、0.657mmol)と反応させることによって、固体として表題化合物を得た(112mg、34%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.43(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.93(s,3H)3.44(s,3H)3.82(t,J=6.43Hz,2H)7.07−7.14(m,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.48−7.64(m,2H)7.72(d,J=2.57Hz,1H)9.57(s,1H)10.38(s,1H)12.55(s,1H)。MS ESI+(486)(M+H)+。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.2)
3−クロロ−4−ニトロアニリン(4.85g、28.1mmol)、メタン塩化スルホニル(3.29mL、42.2mmol)およびピリジン(6.82mL、84mmol)のTHF(100mL)中混合物を24時間撹拌した。1M HCl(500mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥させることによって、固体として表題化合物を得た(7.03g、100%)。
パートAからの生成物(7.0g、27.9mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(3.89mL、27.9mmol)およびK2CO3(11.58g、84mmol)のDMF中混合物を100℃で12時間加熱した。冷却し、1M HCl(800mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(6.98g、68%)。
パートBからの生成物(6.98g、19.0mmol)を、実施例13、パートBからの手順に従い反応させることによって、黄色の半固体として表題化合物を得た(4.44g、69%)。
パートCからの生成物(708mg、2.09mmol)を、酢酸水銀(II)(667mg、2.09mmol)、アニソール(0.457mL、4.18mmol)およびTFA(10mL)と0℃で45分間反応させた。真空下で濃縮し、MeOH中で溶解した。硫化水素ガスを溶液に1時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった固体として表題化合物を得た(340mg、75%)。
パートDからの生成物(100mg、0.23mmol)を、トルエンを還流させ、実施例8、パートDからの生成物(140mg、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(60.4mg、0.23mmol)および4−メチルベンゼン−スルホン酸(0.0054mL、0.046mmol)と3時間反応させた。真空下で濃縮し、水(0.1%TFA)中のアセトニトリルの40−100%勾配で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(99mg、43%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.43(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.07(s,3H)3.63(s,3H)3.83(t,J=6.62Hz,2H)7.39(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.45(d,J=2.57Hz,1H)7.83(d,J=2.57Hz,1H)7.95(d,J=2.21Hz,1H)8.05(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)10.39(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.4)
4−クロロ−3−ニトロアニリン(5.0g、29mmol)、メタン塩化スルホニル(2.37mL、30.4mmol)およびピリジン(5.9mL、72.4mmol)のTHF(100mL)中混合物を24時間撹拌した。1M HCl(500mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、固体として表題化合物を得た(6.7g、92%)。
パートAからの生成物(3.0g、12mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(1.67mL、12mmol)およびK2CO3(4.96g、36mmol)のDMF中混合物を100℃で12時間加熱した。冷却し、1M HCl(800mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(1.95g、44.2%)。
パートBからの生成物(1.43g、3.88mmol)を、実施例13、パートBからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(1.31g、100%)。
パートCからの生成物(75mg、0.222mmol)を、酢酸水銀(II)(70.6mg、0.222mmol)、アニソール(0.048mL、0.443mmol)およびTFA(10mL)と0℃で45分間反応させた。真空下で濃縮し、MeOH中に溶解した。硫化水素ガスを、溶液中に1時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、黄色がかった固体として表題化合物を得た(34mg、71%)。
パートDからの生成物(50mg、0.115mmol)を、実施例8、パートDからの生成物(70mg、0.230mmol)、トリフェニルホスフィン(30.2mg、0.115mmol)および4−メチルベンズエンスルホン酸(0.00267mL、0.023mmol)と、還流しているトルエン中で3時間反応させた。真空下で濃縮し、水(0.1%TFA)中のアセトニトリルの40−100%勾配で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製することによって、固体として表題化合物を得た(40mg、33%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.43(s,9H)2.73(t,J=6.80Hz,2H)3.05(s,3H)3.63(s,3H)3.84(t,J=6.62Hz,2H)7.35(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.46(d,J=2.94Hz,1H)7.86(d,J=2.94Hz,1H)7.92(d,J=1.84Hz,1H)8.10(d,J=8.46Hz,1H)9.98(s,1H)10.40(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(ナフタレン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2,1)
再密閉可能なSchlenkチューブ内で、実施例3、パートHからの生成物(200mg、0.56mmol)、ナフタレン−2−ボロン酸(144mg、0.84mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(558μL、0.56mmol)のトルエン(2.8mL)中溶液を、10分間窒素をスパージすることによって脱気した。この混合物を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(14mg、0.017mmol)で処理し、脱気をさらに5分間継続した。Schlenkチューブを密閉し、95℃に18時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。DarcoG−60で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水(2回)およびブラインで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の10−75%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、油として表題化合物を得た(210mg、93%)。
パートAからの生成物(210mg、0.52mmol)を、ジオキサン(4.0mL)中の4N HClに溶解し、室温で1時間撹拌した。真空下での濃縮により固体を生成した。これを酢酸エチル中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に撹拌した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、褐色の油として表題化合物を得た(111mg、70%)。
パートBからの生成物(111mg、0.36mmol)の乾性DMF(2.9mL)中の、−20℃の溶液を、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液(0.66ml、ベンゼン中0.55M、0.36mmol)で処理し、続いて室温までゆっくりと温めた。30分間撹拌後、この混合物を再び−20℃に冷却し、追加の(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液(1.0mL、0.55mmol)を加えた。再び室温まで30分間温めた後、反応が完了した。EtOAcで希釈し、水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の10−100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た(144mg、92%)。
パートCからの生成物(144mg、0.33mmol)の2:2:1のエタノール−水−THF(15mL)中懸濁液を、1N硫酸溶液(3.0mL)で処理し、続いて100℃に24時間温めた。冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中10−100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た(62mg、47%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.42(s,1H)、8.08(s,1H)、7.90−8.04(m,3H)、7.81(d,J=7.72Hz,1H)、7.72(d,J=8.46Hz,1H)、7.56(dd,J=6.25,3.31Hz,2H)、7.39(d,J=2.57Hz,1H)、7.33(d,J=2.57Hz,1H)、5.65(d,J=7.72Hz,1H)、3.24(s,3H)、1.43(s,9H)。MS+ESI m/z(rel相対存在率):401(100,M+H)、418(30,M+NH4)。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(6−メトキシナフタレン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.2)
実施例3、パートHからの生成物(158mg、0.44mmol)を、実施例16、パートAからの手順に従い、6−メトキシナフタレン−2−イルボロン酸(107mg、0.52mmol)と反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(92mg、47%)。
パートAからの生成物(92mg、0.21mmol)を、実施例16、パートBからの手順に従い反応させることによって、ピンク色の固体として表題化合物を得た(71mg、99%)。
パートBからの生成物(71mg、0.2lmmol)を、実施例16、パートCからの手順に従い反応させることによって、淡黄褐色の固体として表題化合物を得た(58mg、59%)。
パートCからの生成物(58mg、0.13mmol)の2:1:1のエタノール−THF−水(4.0mL)中溶液を、1.0M硫酸溶液(3.0mL)で処理し、続いて95℃に24時間温めた。冷却し、EtOAcで希釈した。水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の10−100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡いピンク色の固体として生成物を得た(28mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.41(s,1H)、8.00(s,1H)、7.91(dd,J=8.64,4.60Hz,2H)、7.80(d,J=7.72Hz,1H)、7.67(d,J=8.82Hz,1H)、7.34−7.47(m,2H)、7.21−7.32(m,1H)、7.20(dd,J=9.01,2.39Hz,1H)、5.65(d,J=7.72Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.24(s,3H)、1.42(s,9H)。MS+ESI m/z(rel相対存在率):431(100,M+H)、448(45,M+NH4)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.8)
4−tert−ブチル−2−ニトロアニリン(1.033g、5.32mmol)の氷酢酸(7.8mL)中懸濁液を、すべての固体が溶解するまで熱線銃で温めた。次いでこの溶液を冷却し、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド(1.96g、6.12mmol)を滴下することで処理した。添加後、この溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物を水(50mL)に加え、少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。30分間撹拌後、沈殿物を濾過で収集した。得た固体を水で洗浄し、EtOAc中で溶解した。水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色がかったオレンジ色の固体として表題化合物を得た。(1.36g、94%)。
亜硝酸tert−ブチル(90%の300μL、261mg、2.27mmol)の乾性DMF(4mL)中溶液を50℃で温め、パートAからの生成物(414mg、1.52mmol)のDMF(3.5mL)中溶液で処理した。数分間撹拌後、この溶液は、勢いよくバブリングし始めた。50℃で1時間温めた後、追加の(300μL)亜硝酸tert−ブチルを加え、続いて50℃で1時間温めた。室温で18時間後、亜硝酸tert−ブチル(1.2mL)を加え、混合物を50℃で2時間温めた。冷却し、EtOAcで希釈した。水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の5−40%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た(159mg、41%)。
パートBからの生成物(770mg、2.98mmol)の3:3:1のメタノール−水−THF(14.9mL)中溶液を、塩化アンモニウム(239mg、4.47mmol)および鉄粉末(833mg、14.92mmol)で処理し、続いて還流で8時間温めた。EtOAcおよび水で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として表題化合物を得た。
パートCからの生成物(681mg、2.99mmol)の乾性DMF(23mL)中の、−30℃の溶液を、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン(14.9mL、5.96mmol)中0.4M溶液を滴下して処理した。溶液を−30℃で30分間撹拌し、続いて徐々に室温まで温め、次いで18時間撹拌した。EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を生成した。これを、エーテルヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空下で乾燥することによって、薄茶色の粉末として表題化合物を得た(951mg、90%)。
パートDからの生成物(951mg、2.68mmol)のエタノール(25mL)中懸濁液を、濃硫酸(2.60mL、4.78g、18.22mmol)の水(13.4mL)中溶液で処理し、続いて100℃で1時間温めた。冷却し、濃縮することによって、エタノールを取り除いた。0℃に冷却し、沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄した。真空下で乾燥させることによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た(619mg、72%)。
マイクロ波チューブ内で、パートEからの生成物(104mg、0.32mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(134mg、0.39mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(386μL、0.39mmol)の1:1エタノール−トルエン(2.1mL)中懸濁液を、窒素で10分間スパージすることによって脱気した。溶液を、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.031mmol)で処理し、脱気をさらに5分間継続した。この混合物をマイクロ波中で、100℃で30分間加熱した。EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルで30分間処理した。濾過し、真空下で濃縮することによって、琥珀色の固体を生成した。これを、エーテル−ヘキサンで粉末にした。濾過で固体を収集し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(81mg、54%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.46(s,1H)10.05(s,1H)、8.25(s,1H)7.98(dd,J=11.58,9.01Hz,1H)7.86−7.93(m,1H)7.78−7.85(m,2H)7.72(s,1H)7.67(s,1H)7.31−7.51(m,2H)5.70(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.08(s,3H)1.39(s,9H)。
(E)−N’−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.7)
マイクロ波チューブ内で、実施例18、パートEからの生成物、実施例6、パートAからの生成物(144mg、0.56mmol)、1.0M炭酸ナトリウム溶液(557μL、0.56mmol)の1:1エタノール−トルエン(3.0mL)中懸濁液を、窒素で15分間スパージすることによって脱気した。1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体(15mg、0.023mmol)を加え、脱気をさらに5分間継続した。チューブを密閉し、混合物を、マイクロ波中で、100℃で30分間加熱した。EtOAcおよび水で希釈した。1Mクエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。有機物を(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の10−100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(86mg、50%)。
パートAからの生成物(80mg、0.21mmol)を、実施例6、パートCからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(73mg、73%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.44(s,1H)9.92(s,1H)7.64−7.98(m,5H)7.57(s,1H)7.45(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)3.00−3.20(m,5H)2.85(d,J=12.50Hz,2H)1.36(s,9H)。MS+ESI m/z(rel相対存在率):467(100,M+H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−N−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミドの調製(化合物IA−L3−1.6)
メチル3,5−ジ−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンゾエート(28.66g、108.4mmol)を、撹拌しながら、氷酢酸430mL中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸(90%、179.26mL)を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を2.5時間撹拌した。この反応混合物を、粉砕した氷2.0Lに注ぎ入れ、30分間放置した。この後で、水1.0Lを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た(24.57g、89%)。
パートAの生成物(0.43g、1.70mmol)を、THF(10mL)中の触媒量のPd/Cで、水素バルーン下で3時間処理した。このフラスコを窒素でパージし、混合物を濾過し、濃縮し、50%ヘキサン/ジクロロメタン、続いてジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、0.37gを生成した(98%)。
パートBの生成物(0.37g、1.66mmol)およびアクリル酸(0.12uL、1.74mmol)をトルエン(10mL)中で合わせ、20時間加熱還流した。この溶液を濃縮乾燥した。
パートCの生成物を氷酢酸(5mL)中に溶解し、120℃で3時間、ウレア(0.24g、4.0mmol)で処理した。この溶液を冷水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、1%、次いで2%、次いで4%のメタノール/ジクロロ−メタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(0.25g、46%)と、粗原料でのジヒドロウラシルとの両方を得た(0.112g、20%)。
パートDからの生成物をメタノール(6mL)中に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液を加えた(15mL)。20時間後、この溶液を濃塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで0.303g(89%)を得た。
パートEからの生成物(0.303g、0.93mmol)を濃塩酸7mL中に取り出し、120℃で1時間、開放したフラスコ内で加熱し、この間、過剰な酸を蒸発させることによって、乾燥した生成物0.20g(70%)が残った。
パートFからの生成物(0.13g、0.42mmol)を、塩化チオニル(3mL)と共に、90℃で1.5時間、開放したフラスコ内で加熱すると、乾燥した酸塩化物が残るので、これをジオキサン(4mL)中に取り出した。N−(4−アミノフェニル)メタンスルホンアミドHCl(0.070mg、0.31mmol)を加え、この溶液を90℃で1時間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンで粉末にし、濾過し、乾燥することによって、表題化合物0.071mg(48%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39(s,9H)、2.73(t,J=6.62Hz,2H)、2.99(s,3H)、3.78(t,J=6.62Hz,2H)、7.24(d,J=8.82Hz,2H)、7.40(d,J=2.21Hz,1H)、7.60(d,J=9.19Hz,2H)、7.89(d,J=2.21Hz,1H)、9.74(s,1H)、10.39(s,1H)、10.44(s,1H)、13.30(s,1H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−N−(4−(2−メトキシエチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミドの調製(化合物IA−L3−1.8)
tert−ブチル4−アミノフェニルカルバメート(2.63g、12.63mmol)およびトリエチルアミン(7.04mL、50.51mmol)の溶液をジクロロメタン(50mL)中で合わせ、氷浴中で冷却した。2−クロロエタン塩化スルホニル(1.45mL、13.9mmol)を滴加後、この溶液を4時間周辺温度で撹拌し、次いで0.5M HClで希釈し、ジクロロメタンに抽出した。この生成物を1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、2.48g(66%)を得た。
パートAからの生成物(0.70g、2.35mmol)を、封管内で、メタノール10mLおよびメタノール中の25%重量ナトリウムメトキシド5mLと共に、60℃で16時間加熱した。この溶液を水で希釈し、1M HClでpH6に調整し、次いでジクロロメタンに抽出し、濃縮することによって、0.582gを得た(75%)。
パートBからの生成物(0.582g、1.76mmol)をジオキサン中の4M HCl15mL中に取り出し、周辺温度で20時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、固体生成物を濾別し、乾燥することによって、0.395g(84%)を得た。
実施例20、パートFからの生成物(0.05g、0.163mmol)を、実施例20、パートGのように、塩化チオニル(0.5mL)およびパートCからの生成物(0.038g、0.163mmol)で処理することによって、表題化合物0.038g(45%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6):δ ppm 1.39(s,9H)、2.73(t,J=6.62Hz,2H)、3.20(s,3H)、3.33−3.42(m,2H)、3.67(t,J=6.25Hz,2H)、3.78(t,J=6.62Hz,2H)、7.23(d,J=9.19Hz,2H)、7.40(d,J=2.21Hz,1H)、7.58(d,J=9.19Hz,2H)、7.89(d,J=2.21Hz,1H)、9.80(s,1H)、10.39(s,1H)、10.44(s,1H)、13.30(s,1H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(4−メチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミドの調製(化合物IA−L3−1.51)
メチル3,5−ジ−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンゾエート(28.66g、108.4mmol)を撹拌しながら氷酢酸430mL中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸(90%、179.26mL)を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を2.5時間撹拌した。この反応混合物を、粉砕した氷2.0Lに注ぎ入れ、30分間放置した。その後、水1.0Lを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た(24.57g、89%)。
パートAからの生成物(11.41g、45.0mmol)、炭酸カリウム(9.34g、67.6mmol)、アセトン(200mL)および硫酸ジメチル(6.46g、67.6mmol)を一緒に加えた。次いで生成した混合物を16時間、加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いでこの生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル(600mL)中で再び溶解した。次いで有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれにカラムクロマトグラフィー(5%−40%のEtOAc/ヘキサンの勾配)を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した(10.42、87%)。
パートBからの生成物(10.42g、39.0mmol)、鉄粉末(325メッシュ、10.89g、195mmol)、塩化アンモニウム(3.13g、58.5mmol)、水(30mL)およびメタノール(150mL)を一緒に加えた。次いで生成した混合物を1時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に溶解した。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。次いで有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した(9.25g、100%)。
パートCからの生成物(16.44g、69.3mmol)をトルエン(200mL)中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた(3時間ごとにアクリル酸1mLを加えた、全量5.23mL、76.2mmol)。生成した混合物を24時間還流させた。この混合物を冷却し、真空下で濃縮乾燥することによって、油として表題の粗化合物を得た。これをそのまま次の反応に使用した。
パートDからの生成物(21.43g、69.3mmol)、ウレア(10.4g、173mmol)および酢酸(氷状、200mL)を一緒に加えた。次いで混合物を120℃に18.5時間加熱し、続いて真空下で油に濃縮乾燥した。この油に、メタノール(13mL)、酢酸エチル(350mL)を加えた。生成した混合物を24−48時間放置することによって、沈殿物を形成した。この生成した固体を濾別し、少量のメタノール(10mL)で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した(15.26g、66%)。
パートEからの生成物(4.52g、13.52mmol)、メタノール(70mL)およびテトラヒドロフラン(70mL)を一緒に加えた。次いでこの混合物を均質の溶液が生成されるまで勢いよく撹拌した。均質になったところで、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、68mL)を加えた。次いでこの混合物を12時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸(1.0M、80mL)を添加した結果、固体を生成した。次いでこの混合物を真空下で濃縮した。この物質に塩酸(12M、100mL)を加え、生成した材料を100℃に1.5時間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、固体として表題化合物を生成した(3.55g、82%)。
パートFからの生成物(2H)−イル)−2−メトキシ安息香酸(4.07g、12.71mmol)および塩化チオニル(40.82mL、559mmol)を一緒に加えた。次いで混合物を2時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色固体として生成物を得た。
パートG(0.55g、1.71mmol)で調製した生成物をCH2Cl2(35ml)中に溶解し、N−(4−アミノフェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩(0.38g、1.71mmol)およびピリジン(0.41ml、5.lmmol)を含有するCH2Cl2(40ml)中懸濁液に滴加した。この反応混合物を18時間室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、CH2Cl2、400mlで希釈した。有機層を、1N H3PO4で洗浄し、10%NaHCO3で洗浄し、さらに10%NaClで洗浄し、無水の固体硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、有機層を真空中で蒸発させると、クリーム色の固体として表題化合物が残った(474mg、57%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)2.95(s,3H)3.77(s,3H)3.80(d,2H)7.20(d,J=9.19Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.94Hz,1H)7.69(d,J=9.19Hz,2H)9.59(s,1H)10.35(s,1H)10.38(s,1H)。
4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド)フェニルメタンスルホネートの調製(化合物IA−L3−1.19)
Tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニルカルバメート(1.0g、4.78mmol)およびトリエチルアミン(0.80mL、5.73mmol)をジクロロメタン(50mL)中で合わせ、氷浴中で冷却し、メタン塩化スルホニル(0.41mL、5.26mmol)で処理した。溶液を周辺温度で2時間撹拌し、次いで1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、1.2g(87%)を得た。
パートAからの生成物(1.2g、4.18mmol)を、周辺温度で、ジオキサン(10mL)中の4M HClで処理し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をジクロロメタンで粉末にし、濾過し、乾燥させることによって、0.855g(92%)を得た。
実施例20、パートFからの生成物(0.055g、0.18mmol)を、80℃で、35分間塩化チオニル(0.4mL、5.4mmol)で処理し、次いで濃縮乾燥した。この酸塩化物をジオキサン(2mL)中に溶解し、パートBからの生成物(0.060g、0.27mmol)およびピリジン(0.037mL、0.45mmol)で処理した。生成した混合物を80℃で1時間撹拌し、1M HClで希釈し、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、ジクロロメタン、続いて2%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物0.055g(64%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39(s,9H)、2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.40(s,3H)、3.79(t,J=6.80Hz,2H)、7.36−7.45(m,3H)7.76(d,J=9.19Hz,2H)、7.90(d,J=2.21Hz,1H)、10.40(s,1H)、10.58(s,1H)13.13(s,1H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−メチル−N−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミドの調製(化合物IA−L3−1.27)
N−メチル−4−ニトロアニリン(1.00g、6.57mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.51g、11.50mmol)およびDMAP(40mg、0.33mmol)のジクロロメタン(35mL)中混合物を還流で2時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をTHF(l2mL)およびメタノール(12mL)の混合物中に溶解した。生成した溶液に、鉄粉末(1.50g、27.0mmol)および塩化アンモニウム(0.54g、10.11mmol)の水(5mL)中溶液を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、トルエン(3回)を用いて共沸乾燥させ、次いでエーテルで粉末にすることによって、固体を得た。これを濾過により取り除いた。濾液を真空下で濃縮することによって、表題化合物(1.45g、99%)を得た。
パートAで調製した生成物(1.45g、6.52mmol)を、無水ジクロロメタン(25mL)中に溶解し、ピリジン(1.32mL、16.31mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.57mL、7.18mmol)で処理した。生成した溶液を室温で3時間撹拌し、次いで0.5M水性HCl(25mL)に注ぎ入れた。この層を分離し、水相をジクロロメタン(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の1%メタノールを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、tert−ブチルメチル(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(1.31g、67%)を得た。これを、1,4−ジオキサン(20mL)中の4N HClに溶解した。生成した溶液を40℃で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで粉末にすることによって、固体として表題化合物を得た。これを濾過で収集し、真空下で乾燥させた(0.99g、96%)。
実施例22、パートGで調製した生成物(40mg、0.13mmol)および塩化チオニル(0.3mL、4mmol)を30分間還流させ、続いて真空下で濃縮した。残留物を無水N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中に溶解し、生成した溶液に、パートBからの生成物(30mg、0.13mmol)およびピリジン(0.025mL、0.31mmol)を加えた。この混合物を80℃で30分間撹拌し、1N HCl(5mL)と酢酸エチル(3×5mL)の間で分配した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。これを、19:1MeOH:CHCl3で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(45mg、72%)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.07(s,9H)、2.69(t,J=6.1Hz,2H)、2.83(s,3H)3.33−3.38(m,5H)3.73(s,3H)6.92(d,J=8.5Hz,2H)7.01(d,J=9.2Hz,2H)7.06(d,J=2.4Hz,1H)7.12(d,J=2.4Hz,1H)9.52−9.73(m,1H)10.28(s,1H)。
(N−(4−(3−tert−ブチル−5−(3−(ブチリルオキシメチル)−2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド)フェニル)メチルスルホンアミド)メチルブチレートの調製(化合物IA−L3−1.88)
(N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド)フェニル)メチルスルホンアミド)メチルブチレートの調製(化合物IA−L3−1.64)
N−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミドの調製(化合物IA−L4−1.9)
AcOHおよび発煙HNO3(0.6mL)の1:1混合物を、2−tert−ブチルフェノール(1.0g、6.6mmol)のシクロヘキサン(3mL)中の、0℃の溶液にゆっくりと加えた。この生成した暗色の混合物を0℃で1時間撹拌し、続いてヘキサン(5mL)を添加した。生成した固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄することによって、薄緑がかった固体を得た(0.37g、29%)。この固体をアセトン(10ml)中に溶解し、生成した溶液に、K2CO3(0.3g、2.2mmol)を加え、続いてMe2SO4(0.27mL、2.8mmol)を滴加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで1N HCl(20mL)に注ぎ入れた。この混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、油として表題化合物を得た(0.4g、定量)。
パートAに記載の生成物をEtOAc(10mL)中に溶解し(0.4g、1.9mmol)、炭素(50mg)上の10%Pdで処理した。混合物を1気圧のH2下、周辺温度で一晩撹拌した。この混合物を、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これをシリカゲル上で精製した。この生成物を1:1EtOAc:ヘキサンを用いて溶離し、油として単離した(0.23g、68%)。アクリル酸(0.1mL、1.46mmol)およびトルエン(10mL)を単離した油に加え、生成した混合物を100℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮することによって、暗色の油を得た。この油をAcOH(5mL)およびウレア(0.2g、3.3mmol)で処理し、混合物を120℃で6時間加熱した。この混合物を周辺温度に冷却し、水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、1:1EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.144g、41%)。
パートBで調製した生成物(1.00g、3.62mmol)を0℃でCH2Cl2(25mL)中に溶解し、BBr3のCH2Cl2(18mL、18mmol)中1M溶液で処理した。この混合物を還流で一晩撹拌し、水(50mL)に注ぎ入れた。この混合物を3:1CH2Cl2:2−PrOH(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を2:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって溶離し、固体として生成物を得た(0.60g、63%)。この固体をAcOH(20mL)中に懸濁させ、これに発煙HNO3(0.105mL)を加えた。生成した溶液を室温で1時間撹拌し、氷水(100mL)に注ぎ入れた。この混合物を3:1CH2Cl2:2−PrOH(2×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この残留物をエーテルで粉末にすることによって固体を得た。これを濾過で収集した(0.40g、57%)。
パートCで調製した生成物(0.31g、1.01mmol)を、1:1THF:MeOH(50mL)中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのTHF(1.5mL、3.0mmol)中2M溶液で処理した。生成した溶液を周辺温度で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、1:1EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固体(0.235g、72%)を得た。この固体を1:1CH2Cl2:MeOH(50mL)中に溶解し、10%Pd/C(25mg)で処理し、1気圧のH2下、周辺温度で2時間、この混合物を撹拌した。この混合物を、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た(0.215g、定量)。
パートDで得た生成物(0.215g、0.74mmol)を無水CH2Cl2(50mL)中に溶解し、4−ニトロ塩化ベンゾイル(0.164g、0.88mmol)およびピリジン(0.07mL、0.88mmol)で処理した。生成した混合物を、周辺温度で一晩撹拌し、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、1:1EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(0.26g、80%)。
パートEで得た生成物(0.26g、0.59mmol)をCH2Cl2:MeOH(6mL)の2:1混合物中に溶解し、炭素上の10%Pd(30mg)で処理し、1気圧のH2下、周辺温度で2時間撹拌し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を無水CH2Cl2(10mL)中に溶解し、メタン塩化スルホニル(0.054mL、0.70mmol)およびピリジン(0.056mL、0.70mmol)で処理した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)と3:1CH2Cl2:2−PrOH(3×20mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、19:1CH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(0.12g、42%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.37(s,9H)、2.70(t,J=6.62Hz,2H)、3.10(s,3H)、3.71(s,3H)、3.76(t,J=6.62Hz,2H)、7.11(d,J=2.57Hz,1H)7.30(d,J=8.82Hz,2H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)、8.02(d,J=8.82Hz,2H)、9.86(s,1H)10.20(s,1H)10.33(s,1H)。
N−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−4−(メチルスルホニルメチル)ベンズアミドの調製(化合物IA−L4−1.10)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L1−1.9)
メチル3,5−ジ−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンゾエート(28.66g、108.4mmol)を、撹拌しながら430mL氷酢酸中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸(90%、179.26mL)を滴下することによって処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷2.0Lに注ぎ入れ、30分間放置した。その後、水1.0Lを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た(24.57g、89%)。
メチル3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート(11.41g、45.0mmol)、炭酸カリウム(9.34g、67.6mmol)、アセトン(200mL)および硫酸ジメチル(6.46g、67.6mmol)を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を、16時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれにカラムクロマトグラフィー(5%−40%EtOAc/ヘキサンの勾配)を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した(10.42、87%)。
メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(10.42g、39.0mmol)、鉄粉末(325メッシュ、10.89g、195mmol)、塩化アンモニウム(3.13g、58.5mmol)、水(30mL)およびメタノール(150mL)を一緒に加えた。次いで生成した混合物を1時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に溶解させた。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。次いで有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した(9.25g、100%)。
パートCからの生成物(16.44g、69.3mmol)をトルエン(200mL)中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた(3時間ごとにアクリル酸1mLを加えた、全量:5.23mL、76.2mmol)。次いでこの混合物を24時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で乾燥濃縮することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これを次の反応にそのまま使用した。
パートDからの生成物(21.43g、69.3mmol)、ウレア(10.4g、173mmol)および酢酸(氷状、200mL)を一緒に加えた。次いでこの混合物を、120℃に18.5時間加熱し、続いて真空下で濃縮することによって、油を得た。この油に、メタノール(13mL)を加え、酢酸エチル(350mL)を加えた。生成した混合物を24−48時間放置し、これによって沈殿物が形態された。この生成した固体を濾別し、少量のメタノール(10mL)で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した(15.26g、66%)。
パートDからの生成物(4.52g、13.52mmol)、メタノール(70mL)およびテトラヒドロフラン(70mL)を一緒に加えた。次いでこの混合物を、均質の溶液が生じるまで勢いよく撹拌した。均質となったところで、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、68mL)を加えた、次いでこの混合物を12時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸(1.0M、80mL)を添加した結果、固体が生成した。次いでこの混合物を真空下で濃縮した。この物質に塩酸(12M、100mL)を加え、生成した物質を100℃に1.5時間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、固体として表題化合物を生成した(3.55g、82%)。
パートFで得た生成物(4.07g、12.71mmol)および塩化チオニル(40.82mL、559mmol)を合わせ、この混合物を2時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン(125mL)中に溶解し、この溶液を−78℃に冷却し、温度を−78℃に維持しながら、LiAlH(OtBu)3(1M、14mL)を10分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を−78℃で2時間撹拌し、反応を−78℃で、塩酸(水性、1M、25mL)でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機の抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した(3.73g、96%)。
パートGで調製した生成物(1.00g、3.29mmol)およびジエチル4−ニトロベンジル−ホスホネート(0.853g、3.12mmol)をジクロロメタン(50mL)中に溶解した。固体のカリウムtert−ブトキシド(0.737g、6.57mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した暗赤色の溶液を室温で1.5時間撹拌した。HCl(50mL)の1N水溶液を加え、混合物を30分間撹拌し、次いでジクロロメタン(50mL)で希釈した。生成した有機層を分離し、乾燥させた。この物質を、99/1ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(1.12g、80%)。
パートHで得た生成物(1.1g、2.60mmol)、鉄(0.725g、12.99mmol)および塩化アンモニウム(0.208g、3.90mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)、エタノール(40mL)および水(12mL)の混合物に加えた。このスラリーを90℃に45分間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。この溶液をセライトのパッド(10g)を介して濾過し、エタノール(20mL)で洗浄し、濾液を真空下で固体に濃縮した。生成した固体を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、溶液を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空下で取り除くことによって、黄色の固体としてアニリン付加反応物を得た(830mg)。
(Z)−N−(4−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−クロロビニル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L1−1.3)の調製
表題化合物を、Taylor、WPら、Bioorg.Med.Chem.4:1515−1520頁(1996年)に記載の通り調製した。4−ニトロベンズアルデヒド(3.0g、19.85mmol)およびジエチルホスホネート(2.74g、19.85mmol)を合わせ、ナトリウムメトキシドのメタノール(0.993mL、0.496mmol)中0.5N溶液で処理した。生成した赤オレンジ溶液を12時間室温で撹拌した。この反応混合物ジクロロメタン(20mL)で抽出し、続いて半飽和した塩化アンモニウム(20mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮することによって、半固体として表題化合物を得た(5.1g、89%)。
パートAで調製した生成物(500mg、1.729mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(998mg、3.80mmol)で処理し、続いてN−クロロスクシンイミド(462mg、3.46mmol)で処理した。この混合物を室温で18時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルの1/1混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで残留物を精製することによって、油として表題化合物を得た(262mg、49%)。
実施例29、パートGで調製した生成物(100mg、0.329mmol)を、実施例29、パートHおよび実施例29、パートIに記載の手順を用いて、パートBから得た生成物で処理することによって、表題化合物39mgを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ ppm 1.36(s,9H)、2.71(t,J=6.8Hz,2H)、3.06(s,3H)、3.71(s,3H)、3.78(t,J=6.8Hz,2H)、7.23(d,J=2.6Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.28(d,J=8.6Hz,2H)、7.48(d,J=2.6Hz,1H)、7.78 d,J=8.8Hz,1H)、10.05(s,1H)、10.34(s,1H)。
(E)−1−(3−tert−ブチル−5−(4−フルオロスチリル)−4−メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L1−1.12)
(Z)−N−(4−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロビニル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L1−1.4)
Taylor、WPら、Bioorg.Med.Chem.4:1515−1520頁(1996年)に記載の通り、表題化合物を調製した。実施例30、パートAからの生成物(500mg、1.729mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物(DAST)(2.5mL、18.9mmol)を滴加することによって、処理した。この混合物を室温で18時間撹拌した。リン酸ナトリウム一塩基の(20mL)半飽和溶液を加え、続いてジクロロメタン(20mL)を添加し、生成した有機相を分離した。有機溶液を乾燥させ、真空下で濃縮し、次いでヘキサン/酢酸エチルの1/1混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た(215mg、43%)。
パートAに記載の通り調製した生成物(100mg、0.329mmol)を、実施例29、パートHおよび実施例29、パートIに記載の手順に従い、実施例29、パートGで調製した生成物(96mg、0.329mmol)で処理することによって、シス/トランス異性体の1/1混合物として表題化合物53mgを得た。0.1%水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの40−100%勾配を用いた逆相HPLCクロマトグラフィーによる分離によって、固体として表題化合物を得た(20mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ ppm 1.37(s,9H)、2.71(t,J=6.8Hz,2H)、3.06(s,3H)、3.77(s,3H)、3.78(m,2H)、6.62(d,J=40.4Hz,1H)、7.18(d,J=2.6Hz,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.55(d,J=2.6Hz,1H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、10.08(s,1H)、10.33(s,1H)。
(E)−N−(4−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル}−1−フルオロビニル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L1−1.5)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L1−1.26)
(3−フルオロ−4−ニトロフェノール)メタノール(1.24g、7.25mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(2.281g、8.70mmol)で処理し、続いてN−ブロモスクシンイミド(1.548g、8.70mmol)で処理した。この混合物を室温で2時間撹拌した。水(50mL)とジクロロメタン(40mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させた。この溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルの5/1混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、固体として表題化合物を得た(1.27g、75%)。
パートA(1.27g、5.43mmol)で調製した生成物を、トリエチルホスフィット(8mL、54.3mmol)に加え、この溶液を1時間120℃に加熱した。冷却後、過剰のトリエチルホスフィットを真空下で加熱することにより取り除き、この残留物を、99/1ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ、油として、表題の粗化合物を得た(800mg)。
実施例29、パートGに記載の生成物(533mg、1.751mmol)を、実施例29、パートHおよび実施例29、パートIに記載の手順に従い、パートB(510mg、1.751mmol)に記載の生成物で処理することによって、表題化合物80mgを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ ppm 1.37(s,9H)、2.71(t,J=6.5Hz,2H)、3.05(s,3H)、3.76(s,3H)、3.79(t,J=6.6Hz,2H)、7.18(m,2H)、7.36(d,J=16.5Hz,1H)、7.39(m,1H)、7.44(m,1H)、7.52(d,J=2.6Hz,1H)、7.63(m,1H)、9.65(s,1H)、10.35(s,1H)。
N−(4−(2)−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H−イル)−2−メトキシフェニル)シクロプロピル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L8−L1)
N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェネチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L5−2−1.1)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)スチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L1−1.16)
3−tert−ブチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(9.18g、38.9mmol、Carterら、WO2005021500A1の方法で調製)、塩化チオニル(75mL)およびDMF(1滴)のトルエン(200mL)中混合物を2時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン(3×50mL)で共沸混合し、高真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の蝋様固体として表題化合物を得た(9.9g、定量的収量)。
アセトン(200ml)中のパートAの生成物(9.9g、38.9mmol)に、水(20mL)中に溶解したアジ化ナトリウム(10.12g、156mmol)の溶液を高速で滴加した。この混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(9.9g、97%)。
トルエン(100mL)中のパートBからの生成物(9.9g、37.9mmol)を1時間加熱還流し、濃縮することによって、中間体イソシアネートを得た。これをDME(60mL)中に溶解し、8%HCl(150mL)で処理し、16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc3×100mLで抽出した。有機物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、2:1ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た(2.7g、35%)。
パートCの生成物(2.34g、11.29mmol)およびアクリル酸(2.32ml、33.9mmol)のトルエン(60ml)中混合物を、窒素下で24時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。次いで生成した残留物を、酢酸(35ml)中ウレア(2.03g、33.9mmol)で処理し、120℃で24時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエンで共沸混合3×50mLし、EtOAc100mL中に溶解した。有機層を希釈した水性NaHCO3、H2O、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(2.1g、61%)。
パートDからの生成物(1.8g、5.91mmol)および1M NaOH(29.6ml、29.6mmol)のMeOH(15ml)およびTHF(15mL)中混合物を24時間撹拌し、濃縮した。残留物を1MHCl50mLで処理し、EtOAcで抽出した。このEtOAc層を、H2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この中間体ウレアを濃縮HCl20mLと合わせ、100℃で1時間加熱し、冷却し、氷水75mLで希釈することによって白色の粉末を得た。これを濾過で収集し、恒量まで乾燥させることによって、表題化合物を得た(1.6g、93%)。
パートEに記載の生成物を、実施例29、パートGに記載の手順に従い、塩化チオニルおよびリチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムハイドライドで処理することによって、3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ベンズアルデヒドを生成した。このアルデヒドを、実施例29、パートHおよび実施例29、パートIに記載の手順に従い、ジエチル4−ニトロベンジルホスホネートで処理することによって、表題化合物(85mg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ ppm 1.32(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)3.01(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.18−7.25(m,5H)7.39(s,1H)7.46(s,1H)7.58(d,J=8.46Hz,2H)9.84(s,1H)10.37(s,1H)。
(Z)−N−(4−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−メトキシビニル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L1−1.17)
磁気撹拌棒およびvigreuxカラムを備えたフラスコに、4−ニトロベンズアルデヒド(5.0g、33.1mmol)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(1.66g、6.62mmol)、トリメトキシメタン(3.51g、33.1mmol)およびメタノール(100mL)を仕込んだ。この混合物を50℃で12時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc中に再び溶解し、水性NaOH(1M)で洗浄し、H2Oで洗浄し、さらにブラインで洗浄した。この混合物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮することによって、透明な、淡黄色の油性生成物として表題化合物を生成した(6.36g、97%)。
パートAからの生成物(3.0g、15.2mmol)およびトリエチルホスフィット(2.53g、15.2mmol)を、窒素雰囲気下でジクロロメタン(30mL)中に溶解し、−20℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート(2.27g、16mmol)を滴加して処理した。この混合物を撹拌しながら一晩室温までゆっくりと温めておいた。水を加え、この生成した混合物を5分間撹拌し、分離させ、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で固体残留物に濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製(100%EtOAc−3%CH3OH/EtOAc)することによって、淡黄色の油性生成物として表題化合物を生成した(3.78g、82%)。
実施例29、パートGに記載の手順により得た生成物(400mg、1.314mmol)を、実施例29、パートHおよび実施例29、パートIに記載の手順に従い、パートBで得た生成物(399mg、1.314mmol)で処理することによって、表題化合物を得た(17mg、6%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ ppm 1.36(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.58(s,3H)3.75(s,3H)3.76−3.81(m,2H)6.25(s,1H)7.11(d,J=2.57Hz,1H)7.27(d,J=8.46Hz,2H)7.60(d,J=8.82Hz,2H)7.67(d,J=2.57Hz,1H)9.96(s,1H)10.32(s,1H)。
(E)−1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−スチリルフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L1−1.18)
(E)−1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(4−メトキシスチリル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L1−1.14)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.1)
実施例29、パートCに記載の通り得た生成物(2.0g、8.43mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド30mLに溶解し、−25℃に冷却した。E−3−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン(21.9mL、10.96mmol)中0.5モル濃度溶液を滴加し、生成した溶液を周辺温度で4時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。この生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。
パートAからの生成物(3.1g、8.51mmol)をエタノール(60mL)中に溶解した。この溶液に、濃硫酸(6mL)および水(60mL)の混合物を加えた。不均一な混合物を100℃で3時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いでこの水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を生成した(1.23g、44%)。
パートBからの生成物(1.23g、3.7mmol)をエタノール(5mL)および1M水酸化ナトリウム溶液(10mL)に取り出し、周辺温度で18時間撹拌した。この溶液を1M HClで酸性化し、生成した固体を濾過し、乾燥させることによって、表題化合物を得た(0.945g、80%)。
パートCからの生成物(0.945g、2.97mmol)を、塩化チオニル(4.5mL)中に取り出し、この混合物を80℃で40分間加熱した。蒸発乾燥後、この酸塩化物を乾燥THF(8mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムのTHF(3.0mL、3.0mmol)中1M溶液を滴加した。45分後、この冷たい反応物を1M HCl(5mL)でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(0.635g、71%)。
パートDの生成物(0.634g、2.1mmol)およびジエチル4−ニトロベンジルホスホネート(0.573g、2.1mmol)を、周辺温度で、ジクロロメタン(25mL)中で合わせた。カリウムtert−ブトキシド(0.494g、4.4mmol)を少しずつ加え、生成した赤/褐色の不均一な混合物を1.5時間撹拌した。この混合物を1M HCl(15mL)でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、この粗生成物を、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た(0.735g、83%)。
パートEからの生成物(0.735g、1.74mmol)、塩化アンモニウム(0.14g、2.62mmol)および鉄(0.487g、8.72mmol)を、エタノール(10mL)、水(5mL)およびTHF(10mL)の溶液中で合わせ、75℃で1時間加熱した。この混合物を、珪藻土を介して濾過し、THFでよく濯ぎ、濃縮することによって、表題化合物を得た。
パートFからの生成物(0.683g、1.75mmol)およびピリジン(0.564mL、6,98mmol)を、周辺温度で、ジクロロメタン(l5mL)中で合わせた。メタンスルホニルクロリド(0.163mL、2.1mmol)を滴加し、この溶液を18時間撹拌した。この混合物を、1M HClに注ぎ入れ、ジクロロメタンに抽出し、濃縮し、1%、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンからの粉末化により、固体を得た。これを濾過し、乾燥することによって、無色の粉末として表題化合物を得た(0.465g、57%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.38(s,9H)、3.01(s,3H)、3.79(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)、7.17−7.28(m,5H)、7.58−7.70(m,3H)、7.75(d,J=7.72Hz,1H)、9.86(s,1H)、11.42(s,1H)。
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.1)
オーバーヘッドスターラーを備えた2Lの3口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(512ml)中の4−エチニルアニリン(30g、256mmol)およびピリジン(42.5ml、525mmol)を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を5℃に冷却し、メタン塩化スルホニル(19.96ml、256mmol)を15分にわたり滴加した。この反応溶液を5℃で2時間撹拌し、1M水性のHCl(3×250mL)で洗浄した。次いでジクロロメタン層を、飽和した水性NaHCO3、水、および飽和した水性NaClで順次洗浄した。このジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、脱色炭と30分間同時に処理し、次いでこの溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。ピンク色/オレンジ色の固体を、最小量の熱い酢酸エチル(50−75mL)中で溶解し、ヘキサン(500−600ml)でゆっくりと希釈することによって、オレンジ色の結晶を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、表題化合物を得た(40.0g、80%)。
(参照:Org.Prep.Proc.Int.、2004年、36、573−579頁)。フラスコに、ボラン−メチル硫化錯体(8.03mL、85mmol)を加え、続いてテトラヒドロフラン(16mL)を加え、次いで混合物を0℃に冷却した。次いで(1R)−(+)−α−ピネン(26.2mL、169mmol)を氷冷却した溶液に滴加した(10分間)。次いでこの混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて室温で2時間撹拌した。生成した高粘度の白色スラリーをドライアイス/アセトン槽内で−40℃に冷却し、続いてTHF60mL中に溶解したパートAからの生成物(15.0g、77mmol)を、30分間にわたり滴加した。添加完了後、この混合物を−35℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。次いでこの淡黄色の溶液を0℃に冷却し、アセトアルデヒド(61.4mL、1088mmol)を加え、次いでこの混合物を50℃で18時間還流させた。次いで溶媒を真空下で取り除くことによって、オレンジ色のシロップを得た。これに、水(115mL)を加え、不均一な混合物を室温で3時間撹拌した。生成した淡黄色の固体を収集し、水(250mL)で洗浄し、次いで一晩真空のオーブン内で乾燥させた。次いでこの生成した物質を沸騰するアセトン(190mL)中に溶解し、これによって、均質の黄色の溶液を得た。続いて溶液の加熱を止め、5分間という時間にわたりヘキサン(365ml)を添加した。白色の固体が溶液中に形成され、溶液が室温に冷めるまでこの混合物を撹拌し、次いで白色の固体を収集し、真空オーブン内で1時間にわたり乾燥させることによって、表題化合物を得た(12.1g、85%)。
勢いよく撹拌した、2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸溶液(4.25ml、66.6mmol)を高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を勢いよく2時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)で洗浄し、水(200mL)で洗浄し、さらにもう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
パートCからの生成物(1.0g、5.l2mmol)の氷酢酸(10.25mL)中溶液を、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド(1.80g、5.63mmol)で少しずつ処理し、続いて室温で2時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド(3.6g)を2回に分けて加え、さらに3時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、褐色固体として表題化合物を得た(1.40g、100%)。
パートDからの生成物(1.40g、5.11mmol)の10:1t−ブチルメチルエーテル−メタノール(25.5mL)中溶液を、エーテル(5.1mL、10.21mmol)中の2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た(1.36g、92%)。
パートEからの生成物(960mg、3.33mmol)のメタノール(17mL)中溶液を、硫化した炭素(100mg)上の5%白金で処理し、続いてバルーン圧力下で3時間水素付加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として3−ブロモ−5−tert−ブチル−4−メトキシアニリンを生成した(860mg、3.33mmol、100%)。この物質のTHF(l7mL)中溶液をジ−tert−ブチルジカーボネート(800mg、3.66mmol)で処理し、続いて2時間還流で温めた。真空下での濃縮によりベージュ色の固体を生成した。これをEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(890mg、75%)。
パートFからの生成物(2.0g、5.58mmol)をジクロロメタン(l0mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。この溶液を室温で1時間撹拌し、続いて真空下で濃縮し、10%水性重炭酸ナトリウム(50mL)を添加し、続いて酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥させ、濃縮することによって、残留物を得た。これをN,N−ジメチルアセトアミド10mLに溶解し、−25℃に冷却した。E−3−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン(20.3mL、11.16mmol)中0.5モル濃度溶液を滴加し、生成した溶液を周辺温度で4時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。
パートGからの生成物(2.15g、5.58mmol)をエタノール(10mL)中に溶解した。この溶液に、濃硫酸(1mL)および水(10mL)の混合物を加えた。この不均一な混合物を100℃で2時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いでこの水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を生成した(1.35g、69%)。
パートHからの生成物(8.0g、22.65mmol)、パートBからの生成物(5.90g、24.46mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.738g、1.132mmol)およびリン酸カリウム(9.62g、45.3mmol)をテトラヒドロフラン(128mL)および水(32mL)の混合物中に溶解した。生成した混合物に10分間窒素ガスをバブリングし、続いてこの溶液を暗所で、50℃で5時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、続いて飽和した水性の塩化アンモニウム(50mL)、水(200mL)を添加し、この溶液をジクロロメタン(600mL)で抽出した。この有機抽出物に硫酸マグネシウムを加え、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(20g)を加え、生成した溶液を暗所で18時間撹拌した。次いで固体を濾過で取り除き、濾液を真空下で濃縮し、これを99/1−99/2ジクロロメタン/メタノール勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た(7.4g、70%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.38(s,9H)、3.01(s,3H)、3.79(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)、7.17−7.28(m,5H)、7.58−7.70(m,3H)、7.75(d,J=7.72Hz,1H)、9.86(s,1H)、11.42(s,1H)。
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.2)
Lal、GSら、J.Org.Chem.、60:7340−7342頁(1995年)に記載の通り、フッ素付加の手順を実行した。実施例41A、パートBからの生成物(0.42g、1.26mmol)およびSelectfluor(商標)(0.672g、1.9mmol)を、アセトニトリル(8mL)およびメタノール(1mL)の混合物中で合わせ、N2下、90℃で5時間加熱した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(0.138g、29%)。
パートAからの生成物(0.134g、0.35mmol)およびトリエチルアミン(1mL)をメタノール(4mL)中で合わせ、周辺温度で18時間撹拌した。この溶液を1M HClでクエンチし、ジクロロメタン中に抽出し、濃縮することによって、表題化合物を得た(0.113g、92%)。
パートBからの生成物(0.113g、0.32mmol)を、実施例41A、パートCに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た(0.088g、81%)。
パートCからの生成物(0.088g、0.26mmol)を、実施例41A、パートDに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た(0.075g、90%)。
パートDの生成物(0.075g、0.23mmol)を、実施例41A、パートEに記載の通りに処理することによって、0.077g(75%)を得た。
パートEの生成物(0.077g、0.18mmol)を、実施例41A、パートFに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た(0.071g、94%)。
パートFの生成物(0.071g、0.17mmol)を、実施例41A、パートGに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た(0.048g、57%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6):δ ppm 1.38(s,9H)、3.01(s,3H)、3.79(s,3H)7.19−7.27(m,5H)、7.62(d,J=8.82Hz,2H)、7.66(d,J=2.57Hz,1H)、8.25(d,J=6.99Hz,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L2−1.9)
2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中の、勢いよく撹拌された溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸(4.25ml、66.6mmol)溶液を高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を勢いよく2時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)、水(200mL)、もう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末として表題化合物を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
MeOH(120ml)および水(30mL)中に溶解した、パートAからの生成物(4.5g、23.05mmol)に、10分間という時間にわたり一塩化ヨウ素(1.155ml、23.05mmol)を滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水1Lに希釈し、一晩放置した。この固体の物質を濾過で収集し、水3×50mLで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た(7.14g、96%)。
50mL圧力容器内の、パートBからの生成物(5.5g、17.13mmol)のMTBE(15ml)中の氷浴冷却した溶液に、2.0M TMSジアゾメタン(12.85ml、25.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.0mL)を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で16時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をEtOAcと水の間で分配した。有機層を1.0M HClで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤い油として表題化合物を得た。これを精製なしで使用した(5.4g、84%)。
パートCからの生成物(5.80g、17.31mmol)、塩化アンモニウム(1.389g、26.0mmol)および鉄(4.83g、87mmol)のTHF/MeOH/水(全量200mL、2/2/1)中混合物を2時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油として表題化合物を得た(5.28g、100%収率)。
パートDからの生成物(8.2g、26.9mmol)をアクリル酸(5.53ml、81mmol)で処理し、一晩撹拌することによって、極めて高粘度の混合物を得た。この混合物を酢酸(60mL)およびウレア(7.3g、120mmol)で処理し、120℃で24時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン3×l00mLで共沸混合することによって、褐色/黄褐色の固体を得た。この固体を、50mLEtOAcおよび飽和したNaHCO3100mLの混合液中に懸濁し、30分間撹拌することによって、残留しているあらゆる酢酸を中和した。固体を濾過で収集し、水50mLの分量で繰返し洗浄し、最後に3:1ヘキサン/EtOAc(50mL)で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。これを恒量まで乾燥させた(7.1g、66%)。
4−ヨード−3−メチルアニリン(4.37g、18.75mmol)のCH2Cl2(25ml)中溶液をピリジン(6.07ml、75mmol)で処理し、続いてメタン塩化スルホニル(1.607ml、20.63mmol)を滴加することによって、赤みがかった/オレンジ色の混合物を得た。この混合物を2時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈した。EtOAc層を1M HCl、水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。EtOAc濾液を活性炭で、50℃で30分間処理し、シリカプラグ10gを介して濾過し、濃縮することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(5.5g、94%)。
パートFからの生成物(3.11g、10mmol)、ヨウ化銅(I)(0.067g、0.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.351g、0.50mmol)、トリエチルアミン(6.97ml、50.0mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(1.684ml、12.0mmol)のアセトニトリル(50ml)中混合物を、バブリングするN2で、5分間パージし、N2下、80℃で30分間加熱した。この反応混合物をEtOAc200mLに注ぎ入れ、水で分配させ、pHを1にするために十分量の1M HClを添加した。この混合物を勢いよく15分間撹拌し、層を分離した。EtOAc層を10%水性のNaHCO3で洗浄し、水で洗浄し、さらに飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液をSilicycle Si−チオールシリカゲル2.0gで処理し、2時間撹拌し、1インチパッドのシリカゲルを介して濾過した。この濾液を濃縮し、残留物を、9:1ヘキサン/EtOAc−3:1ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(2.7g、96%)。
MeOH(20.07ml)中のパートGからの生成物(1.13g、4.01mmol)を1M NaOH(8.43ml、8.43mmol)で処理し、1時間撹拌し、EtOAc/水に分配し、1M HClを用いて慎重にpH3に酸性化した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た(820mg、98%)。
パートEからの生成物(1.38g、3.43mmol)、パートHからの生成物(0.79g、3.78mmol)、ヨウ化銅(I)(0.023g、0.12mmol)ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12g、0.172mmol)およびトリエチルアミン(2.392ml、17.16mmol)のアセトニトリル(60ml)中混合物を、バブリングするN2で5分間パージし、油浴内でN2下、80℃で20分間加熱した。この反応混合物を温かいEtOAc400mLへ注ぎ入れ、水で分配させ、pHを1にするために十分量の1M HClを加えた。この混合物を15分間勢いよく撹拌し、層を分離した。EtOAc層を、10%NaHCO3で洗浄し、水で洗浄し、さらに飽和NaClで順次洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液をSilicycle Si−チオールシリカゲル4.0gで処理し、2時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、シリカゲルの1インチパッドを介して濾過した。濾液を黄色の固体へ濃縮し、これを熱いEtOAc/MeOH(270mL/30mL)中に溶解することによって再結晶化させ、容量を100mLまで減らし、冷ました。生成した沈殿物を濾過で収集し、2回再結晶化することによって白色の固体として表題化合物を得た(760mg、46%)。m.p.>280℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.35(s,9H)2.46(s,3H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.77(t,J=6.62Hz,2H)4.04(s,3H)7.08(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.14(s,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.50(d,J=8.46Hz,1H)9.99(s,1H)10.36(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)エチニル)−3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L2−1.3)
3−tert−ブチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(9.18g、38.9mmol、Carterら、WO2005021500A1の方法で調製)、塩化チオニル(75mL)および1液滴のDMFのトルエン(200mL)中混合物を2時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン(3×50mL)で共沸混合し、高真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の蝋様固体として表題化合物を得た(9.9g、定量的収率)。
アセトン(200ml)中のパートAの生成物(9.9g、38.9mmol)に、水(20mL)に溶解したアジ化ナトリウム溶液(10.12g、156mmol)を高速で滴加した。この混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(9.9g、97%)。
トルエン(100mL)中のパートBからの生成物(9.9g、37.9mmol)を1時間加熱還流させ、濃縮することによって中間体イソシアネートを得た。これをDME(60mL)中に溶解し、8%HCl(150mL)で処理し、16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc3×100mLで抽出した。有機物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この粗生成物を2:1ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た(2.7g、35%)。
パートCの生成物(2.34g、11.29mmol)およびアクリル酸(2.32ml、33.9mmol)のトルエン(60ml)中混合物を、窒素下で24時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。次いで生成した残留物を、酢酸(35ml)中のウレア(2.03g、33.9mmol)で処理し、120℃で24時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン3×50mLで共沸混合し、EtOAc100mL中に溶解した。有機層を希釈した重炭酸塩、H2O、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(2.1g、61%)。
パートDからの生成物(1.8g、5.91mmol)および1M NaOH(29.6ml、29.6mmol)のMeOH(15ml)およびTHF(15mL)中混合物を24時間撹拌し、濃縮した。残留物を1M HCl50mLで処理し、EtOAcに抽出した。EtOAc層をH2O、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この中間体ウレアを濃縮HCl20mLと合わせ、100℃で1時間加熱し、冷却し、水75mLで希釈することによって、固体を得た。これを濾過で収集し、恒量まで乾燥することによって、無色の粉末として表題化合物を得た(1.6g、93%)。
パートEの生成物(0.8g、2.76mmol)の二塩化硫黄(25mL)中溶液を、1.5時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン3×25mLで共沸混合することによって、白色粉末を得た。この酸塩化物を無水THF(25mL)中に溶解し、窒素下で−78℃まで冷却し、THF中の1Mリチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムハイドライド(3.03mL、3.03mmol)を滴下することで処理した。この溶液を−78℃で3時間撹拌し、1M HClで冷却クエンチし、周辺温度に温め、EtOAc3×25mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、10%重炭酸塩、飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。EtOAcを濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(0.77g、定量的収率)。
パートGからの生成物(913mg、3mmol)、ジメチル1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(749mg、3.90mmol、Ohira、Syn.Comm.19(3&4)561−564頁(1989年)の方法で調製)および炭酸カリウム(829mg、6.00mmol)のMeOH(20ml)中混合物を、16時間撹拌し、1M HClで慎重に酸性化した。この混合物を、CH2Cl22×50mLで抽出した。有機物を合わせ、水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、20:1(CH2Cl2/MeOH)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(415mg、46%)。
パートGからの生成物(40.5mg、0.15mmol)、ヨウ化銅(1)(1.4mg、7.5μmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.26mg、7.50μmol)、N−(3−クロロ−4−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(52.2mg、0.158mmol、実施例43、パートFの方法で3−クロロ−4−ヨードアニリンから調製)およびトリエチルアミン(0.105ml、0.750mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、密閉したマイクロ波5mLチューブ内で合わせ、5分間のN2バブリングでパージした。この混合物をマイクロ波で、70℃で5分間加熱し、冷却し、濃縮した。この粗原料を、99.5:0.5CH2Cl2/MeOH→97:3CH2Cl2/MeOHで溶離する4gシリカカートリッジ上で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。この物質を最小量のEtOAc中で粉末にし、白色の固体を濾過で収集し、乾燥させることによって、表題化合物を得た(28mg、39%)。m.p.278−280℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.31(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.12(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.20(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.35(s,2H)7.38−7.46(m,2H)7.66(d,J=8.46Hz,1H)10.31(s,1H)10.41(s,1H)。
N−(6−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L2−1.25)
6−ヨードピリジン−3−アミン(1.077gm、4.90mmol)のジクロロメタン(40ml)およびピリジン(1.98ml、24.49mmol)中の氷浴温度の溶液に、メタン塩化スルホニル(0.401ml、2.444mmol)を加えた。この混合物を室温まで温めさせ、4日間撹拌した。この反応混合物を5%酢酸で処理し、20分間室温で撹拌させておいた。有機相を水(2×50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。高速で撹拌している水(100ml)に、残留物を少しずつゆっくりと加え、生成した固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、表題化合物を得た(0.7287g、49.9%)。
パートAからの生成物(566mg、1.899mmol)を、圧力チューブ内で、ヨウ化銅(I)(17mg、0.089mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(73mg、0.104mmol)と合わせた。無水アセトニトリル(17ml)を加え、続いてトリエチルアミン(1.323ml、9.49mmol)を加えた。撹拌しながら、生成した黄色の懸濁液を介して5分間窒素をバブリングし、次いでトリメチルシリルアセチレン(0.526ml、3.80mmol)を加えた。この容器を、80℃で予熱した油浴内に浸した。反応混合物を加熱しながら2時間撹拌させておき、次いで室温まで冷却し、丸底フラスコに移した。揮発成分を真空中で取り除き、褐色の残留物を(フラッシュ)シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で分画することにより、黄褐色の固体として表題生成物を得た(0.4539g、89%)。
パートBからの生成物(0.533gm、1.984mmol)をメタノール(17ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム(2ml、4.17mmol)の2N溶液を室温で滴加した。この混合物を1時間撹拌させておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、pHを氷酢酸で中性に調整した。有機相を追加の酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで数回洗浄し、真空中で濃縮することによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た(0.3266g、84%)。
パートCからの生成物(75mg、0.382mmol)を、厚壁のガラス管内で、実施例43、パートEに記載の通り得た生成物(146mg、0.363mmol)、ヨウ化銅(I)(7.42mg、0.039mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(18.24mg、0.026mmol)と合わせ、この容器をセプタム圧着キャップで密閉した。窒素雰囲気下で、無水アセトニトリル(10ml)を加え、続いてトリエチルアミン(0.266ml、1.911mmol)を加えた。生成した褐色懸濁液に窒素を5分間バブリングし、次いでこのチューブを80℃で予熱した油浴内に浸した。この反応物をLC/MSでモニターした。それぞれTHF(1ml)中に入れたアルキンの追加の3つのアリコット(全量71mg、0.362mmol)を、8時間にわたりシリンジを介して加えた。この反応混合物を次に温かい(45℃)酢酸エチル150mlに注ぎ入れ、ブライン(75ml)で分配し、15分間撹拌させておいた。水相を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を1グラムのSilicycle Sithiolシリカゲルで処理し、90分間撹拌しながら窒素下で加熱した。シリカゲルを濾過で取り除き、真空中で濃縮した後、薄オレンジ色の固体として粗生成物を単離した。ヘキサン中の酢酸エチル、続いてジクロロメタン中のメタノールの段階勾配を用いた(フラッシュ)シリカゲルクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(0.1315gm、73.1%)。m.p.191−192.5℃(d)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.12(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.07(s,3H)7.30(d,J=2.94Hz,1H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.65(d,J=1.47Hz,2H)8.44(s,1H)10.29−10.34(m,1H)10.38(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L2−1.18)
実施例45、パートAに記載の通り、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリンとメタン塩化スルホニルを反応させることにより表題化合物を調製した。
パートAからの生成物(2.00gm、6.29mmol)を、冷却器を備えた250ml丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(0.211gm、0.805mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.099gm、0.440mmol)と合わせ、W.B Austinら、J.Org.Chem.、46(11):2280頁(1981年)に記載の通り反応を実施した。トルエン(40ml)を加え、続いてトリエチルアミン(80ml)およびトリメチルシリルアセチレン(4.41ml、31.4mmol)を加えた。生成した黄色の溶液を、5分間室温で、窒素でパージした。この反応混合物を、窒素下、油浴内で、80℃で24時間加熱した。室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル(酢酸エチル−ヘキサン)上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た(1.4554gm、69%)。
パートBからの生成物(0.378gm、1.126mmol)をメタノール(8ml)中に溶解し、室温で、炭酸カリウム(0.322gm、2.331mmol)で処理した。90分後この反応混合物を、酢酸エチルと希釈HClの間で分配した。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製することによって、透明な油として表題化合物を得た。これを静置し、ゆっくりと晶出させた(0.2502g、84%)。
パートCからの生成物(0.2502gm、0.950mmol)を、実施例43、パートEに記載の通り得た生成物(0.364gm、0.905mmol)で、実施例45、パートDに記載の通り処理した。エーテルジクロロメタンで粗生成物を粉末化することによって、白色の固体として表題化合物(0.3195g、65.7%)を得た。m.p.257.5−261℃(d)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.35(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.14(s,3H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.03(s,3H)7.29(d,J=2.57Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.48−7.56(m,1H)7.60(s,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)10.37(s,1H)10.45(s,1H)。
N−[4−(アセチル−メタンスルホニル−アミノ)−フェニル]−3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−ベンズアミドの調製(化合物IA−L3−1.69)
実施例29、パートFからの生成物、(2H)−イル)−2−メトキシ安息香酸(4.07g、12.71mmol)および塩化チオニル(40.82mL、559mmol)を一緒に加えた。次いでこの混合物を2時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体として生成物を得た。
パートAから得た生成物(0.073g、0.15mmol)をピリジン(2ml)中に溶解し、無水酢酸(0.042mL、0.45mmol)を滴下して処理した。この混合物を室温で3時間撹拌し、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(25ml)中に溶解した。有機層を水性HCl、水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水の固体硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(55mg、68%)。mp228−229℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.38(s,9H)1.92(s,3H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.52(s,3H)3.73−3.82(m,5H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)7.44(d,J=8.82Hz,2H)7.83(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.64(s,1H)。
N−(6−(3−ブロモ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.69)
1L丸底フラスコに、2−ブロモフェノール(Aldrich、8.65g、50mmol)およびメタノール(100ml)を仕込み、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(2.40g、60.0mmol)を加え、水酸化物ペレットが溶解するまで撹拌した。この溶液を氷水浴内で冷却し、ヨウ化ナトリウム(5.6g、37.4mmol)を加え、続いて次亜塩素酸ナトリウム(17mL、27.5mmol)を滴加することによって、透明な褐色/赤色の溶液が生じ、粘度の高い、白色の固体が徐々に沈殿した。ヨウ化ナトリウムおよび漂白剤の添加を3回繰り返すことによって、オレンジ色の混合物を得た。これを2時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの水(100mL中20g)中溶液で処理し、15分間撹拌し、pHが1で一定となるよう、濃縮HClを滴下して処理した。この混合物を15分間撹拌し、濾過して白色の固体を収集した。これを水で繰返し洗浄し、恒量まで乾燥させた(14.7g、69%)
500mL丸底フラスコに、アセトン(96ml)中のパートAからの生成物(14.7g、34.6mmol)、ヨードメタン(2.70ml、43.3mmol)および水酸化ナトリウム(2.101ml、39.8mmol)を仕込むことによって、黄褐色の溶液を得た。この混合物を24時間撹拌し濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。固体を熱いヘキサンから再結晶化することによって、白色の固体を得た。これを濾過で収集した(12.3g、81%)。
250mL丸底フラスコに、DMSO(70ml)中の、パートBからの生成物(8.09g、18.44mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.273g、20.28mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.823g、3.69mmol)、ヨウ化銅(I)(0.351g、1.844mmol)およびリン酸カリウム(8.22g、38.7mmol)を仕込んだ。この混合物を密閉し、窒素で15分間スパージし、60℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を1M HCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(Aldrichカタログ#538086)で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た(3.92g、50%)。
5mLマイクロ波チューブに、テトラヒドロフラン(3.0ml)および水(1.0ml)の、パートCからの生成物(212mg、0.50mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(174mg、0.50mmol)、リン酸カリウム(223mg、1.05mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3、4.38mg、0.015mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.58mg、5.00μmol)を加えた。チューブを密閉し、混合物を5分間窒素でスパージし、次いで24時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(Aldrichカタログ#538086)で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール/CH2Cl2で粉末にすることによって、白色の固体として表題化合物を得た(256mg、51%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.08(s,3H)3.43(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.60(d,J=2.57Hz,1H)7.72(m,2H)7.82(d,J=3.31Hz,1H)7.84(d,J=1.84Hz,1H)7.96(m,2H)8.09(s,1H)10.07(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI−)m/z 513.9、515.9(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.58)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−3−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.53)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.61)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.59)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−3−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.64)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシビフェニル−3−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.71)
N−(6−(3’−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシビフェニル−3−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.74)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.73)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.54)
250mL丸底フラスコに、アセトニトリル(50ml)中の2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸(Aldrich、3.04g、20mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。N−ヨードサクシンイミド(9.00g、40.0mmol)を15分間にわたり少しずつ加えることによって、赤/褐色の透明な溶液を得た。これを16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した固体を水75mL中で粉末にし、濾過によりオレンジ固体を収集し、これを真空下で乾燥させた。この粗原料の固体をトルエンから再結晶化することによって、薄オレンジ色の粉末を得た(6.0g、74%)。
250mL丸底のフラスコに、アセトン(49.5ml)中のパートAからの生成物(6g、14.85mmol)、炭酸カリウム(6.16g、44.6mmol)および硫酸ジメチル(4.12g、32.7mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。16時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、褐色油に濃縮し、これを、3:1ヘキサン/EtOAcで溶離する40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(6.0g、94%)。
窒素下の100mL丸底フラスコに、無水THF(20ml)およびHMPA(2ml)中のパートBからの生成物(1.728g、4mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。ヨウ化メチル(1.251ml、20.00mmol)を加え、この溶液を−40℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド(12.00ml、12.00mmol)を滴加し、この混合物を−40から−20℃で30分間撹拌し、pHが1となるよう1M HClでクエンチした。この混合物をEtOAc3×40mlで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、9:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、40gISCOシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油としてビス−メチル化した生成物を得た(1.63g、89%)。
パートCからの生成物(2.63g、5.72mmol)のMeOH(40ml)およびTHF(40ml)中懸濁液を、4.0M水酸化ナトリウム(28ml、112mmol)で処理し、80℃で48時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、残っている水溶液を1M HClで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、所望のカルボン酸を得た(2.46g、96%)。
パートDからの生成物(1.00g、2.242mmol)のTHF(40ml)中溶液を、ボランTHF錯体1.0M(20ml、20mmol)を滴下して処理し、次いで50℃で24時間加熱した。この混合物をメタノール(20mL)で処理し、30分間還流させ、濃縮した。生成した残留物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン/EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た(810mg、84%)。
パートEからの生成物(432mg、1.000mmol)のDMF(5ml)中溶液を、tert−ブチルジメチルクロロシラン(301mg、2.000mmol)で処理し、さらにイミダゾール(204mg、3.00mmol)で処理し、2時間撹拌した。この混合物を1M HClと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(9:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た(522mg、96%)。
50mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中のパートFからの生成物(520mg、0.952mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(117mg、1.047mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(42.5mg、0.190mmol)、ヨウ化銅(I)(18.13mg、0.095mmol)およびリン酸カリウム(424mg、1.999mmol)を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、次いで60℃で24時間加熱した。この混合物を、1M HClと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(3:2)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体として生成物を得た(285mg、65%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中の、パートGからの生成物(50mg、0.094mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(32.7mg、0.094mmol)、リン酸カリウム(42.0mg、0.198mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.827mg、2.83μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.863mg、0.943μmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、次いで50℃で2時間加熱した。この混合物を1M HClと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(3:7)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(32mg、54%)。
THF(2.0ml)中のパートHからの生成物(31mg、0.050mmol)を、THF中の1M TBAF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、一晩撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の2%−8%メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た(21mg、83%)。融点:256−257℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.35(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.67(d,J=4.78Hz,2H)4.72(t,J=4.78Hz,1H)5.65(d,J=8.09Hz,1H)7.36(m,3H)7.74(m,3H)7.98(m,3H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 527(M+NH4)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.66)
25mL丸底フラスコに、THF(5ml)中の実施例57、パートEからの生成物(259mg、0.6mmol)および水素化ナトリウム(28.8mg、1.200mmol)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン(0.045l、0.720mmol)を加えた。この混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルと1M HClの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た(235mg、88%)。
25mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中のパートAからの生成物(230mg、0.516mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(63.6mg、0.567mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(23.02mg、0.103mmol)、ヨウ化銅(I)(9.82mg、0.052mmol)およびリン酸カリウム(230mg、1.083mmol)を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、60℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと1M HClの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の2%−5%メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(140mg、63%)。
5mlマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中のパートBからの生成物(43mg、0.100mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(34.7mg、0.100mmol)、リン酸カリウム(44.6mg、0.210mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.876mg、3.00μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.915mg、0.999μmol)を加えた。容器を密閉し、窒素で5分間スパージし、50℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール/CH2Cl2(1:1)で粉末にすることによって、固体を得た(28mg、54%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.25(s,3H)3.61(s,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.69(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.95(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 541(M+NH4)+。
メチル2−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートの調製(化合物IB−L0−2.70)
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中の実施例57、パートCからの生成物(410mg、0.891mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(120mg、1.069mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(397mg、1.872mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(39.8mg、0.178mmol)を加え、この混合物を、N2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(16.97mg、0.089mmol)を加え、この混合物をもう一度10分間スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHで溶離する、ISCO40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡を得た(269mg、68%)。
20mLマイクロ波チューブに、3:1テトラヒドロフラン−水(12ml)中のパートAからの生成物(0.444g、1.0mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(0.365g、1.050mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.446g、2.100mmol)を加え、20分間窒素をスパージすることで脱気した。次いでこの溶液をPA−Ph(CAS97739−46−3)(8.77mg、0.030mmol)およびトリス(ジベンジリデン−アセトン)パラジウム(0)(9.16mg、10.00μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。次いでマイクロ波チューブを密閉し、50℃で18時間温め、冷却し、EtOAcと水の間で分配し、1M HClでpHを1に調整した。EtOAc層を水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の1−3%MeOHで溶離するISCO12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡い黄褐色の結晶を得た(480mg、98%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.52(s,6H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)3.64(s,3H)5.67(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)7.37−7.48(m,3H)7.65(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)7.96(dd,J=8.64,5.70Hz,2H)8.01(s,1H)10.05(s,1H)11.45(s,1H)。MS(ESI−)m/z 536(M−H)+。
2−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸の調製(化合物IB−L0−2.77)
メチル5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)ベンゾエートの調製(化合物IB−L0−2.72)
2−ヒドロキシ−3,5−ジヨード安息香酸(3.9g、10.0mmol)、炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)および硫酸ジメチル(2.77g、22.0mmol)のアセトン(33ml)中混合物を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色の固体を得た(4.2g、定量的収率)。
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(20ml)中のパートAからの生成物(2.09g、5.0mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.67g、6.0mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(2.2g、10.5mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(220mg、1.0mmol)を加え、この混合物をN2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(95mg、0.5mmol)を加え、この混合物を10分間もう一度スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHで溶離するISCO40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡を得た(1.0g、50%)。
パートBからの生成物(101mg、0.25mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(91mg、0.263mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(111mg、0.525mmol)の3:1テトラヒドロフラン−水(12mL)中混合物を、20分間窒素でスパージすることによって脱気した。次いでこの溶液を、PA−Ph(CAS97739−46−3)(2.192mg、7.50μmo1)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(2.289mg、2.500μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。次いでこのマイクロ波チューブを密閉し、50℃で18時間温め、冷却し、EtOAcと水の間で分配し、1M HClでpHを1に調整した。EtOAc層を水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4乾燥させ、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をCH2Cl2中の3%MeOHで溶離する1SCO12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の泡を得た(80mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.09(s,3H)3.45(s,3H)3.89(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.68−7.79(m,4H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.89−8.01(m,2H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI−)m/z 494(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヨード−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.57)
250mL圧力容器に、MTBE(60ml)中の2,4,6−トリヨードフェノール(5g、10.60mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン(7.95ml、15.90mmol)を高速で滴加し、続いてメタノール(6mL)を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で4時間撹拌した。この反応溶液をEtOAcと水の間で分配し、有機層を、1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。EtOAcを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮することによって、黄褐色の固体を得た。これを精製なしで使用した(4.8g、94%)。
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(50ml)中のパートAからの生成物(3.5g、7.2mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.97g、8.64mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(3.2g、15.0mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(320mg、1.44mmol)を加え、この混合物をN2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(137mg、0.72mmol)を加え、この混合物を10分間もう一度スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。生成した固体を、2:1ヘキサン/EtOAc中で粉末にすることによって、オフホワイト色の粉末を得た(2.2g、62%)。
パートBからの生成物1−(3,5−ジヨード−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(118mg、0.25mmol)、実施例4A、パートBの生成物(87mg、0.25mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドCH2Cl2錯体(10.21mg、0.013mmol)および炭酸ナトリウム(0.250ml、0.25mmol)のトルエン(1.0ml)およびエタノール(1.0ml)中混合物を、窒素で5分間スパージし、100℃で30分間マイクロ波加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(2:3−4:1)で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た(16mg、11%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.08(s,3H)3.35(s,3H)5.67(d,J=8.09Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.59(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.95(m,3H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI−)m/z 562(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.78)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.68)
250mL丸底フラスコに、48%テトラフルオロホウ酸(15ml)中の2−アミノ−4−ニトロフェノール(6.165g、40.0mmol)を加えた。水(6ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.76g、40.0mmol)を0℃で滴加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。この固体を濾過で収集し、テトラフルオロホウ酸および水で洗浄した。この固体をアセトン(50ml)中に懸濁し、濾過し、乾燥することによって、固体を得た(3.31g、50%)。
1Lビーカーに、氷水(250g)中のパートAからの生成物(2.70g、16.35mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。銅(0.520g、8.18mmol)を加え、続いて水(50ml)中のナトリウムチオメトキシド(2.292g、32.7mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を1M HClで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、乾燥させた(2.53g、84%)。
250mL丸底フラスコに、MeOH(20ml)中のパートBからの生成物(1.111g、6.00mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。水(20ml)中のオキソン(7.746g、12.60mmol)を0℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1%−5%メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(0.472g、36%)。
50mL丸底フラスコに、MeOH(10ml)および水(2.5ml)中のパートCからの生成物(470mg、2.164mmol)を加えた。CH2Cl2(2.0mL)中の一塩化ヨウ素(0.130ml、2.60mmol)を滴加し、この混合物を室温で撹拌し、水(200mL)を注ぎ入れ、10分間撹拌した。生成した固体を濾過で収集し、乾燥させた(636mg、86%)。
50mL圧力容器へ、MTBE(6ml)中のパートDからの生成物(630mg、1.836mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この混合物を氷浴で冷却し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(1.377ml、2.75mmol)を高速で滴加した。続いてMeOH(0.4ml)の滴加により、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た(655mg、100%)。
250mL丸底フラスコに、THF/MeOH/水(50ml、2/2/1)中のパートEからの生成物(0.650g、1.820mmol)、塩化アンモニウム(0.146g、2.73mmol)および鉄(0.508g、9.10mmol)を加えた。この混合物を2時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、固体を得た(590mg、99%)。
100mL丸底フラスコに、DMF(15.0ml)中のパートFからの生成物(500mg、1.528mmol)を加えた。この溶液を窒素下で−20℃に冷却し、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(15.28ml、6.11mmol、Santana,L.ら、J.Heterocyclic Chem.1999年、36、293−295頁に記載の通り調製)を滴加した。この混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで室温まで温め、45分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3×50ml)、ブライン(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘキサンで粉末にすることによって、固体を得た(425mg、61%)。
100mL丸底のフラスコに、エタノール(10ml)中のパートGからの生成物(420mg、0.925mmol)を加えることによって、懸濁液を得た。水(10ml)中の濃硫酸(1mL、18.76mmol)を加え、この混合物を110℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、10分間撹拌した。この固体の物質を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥することによって、白色の固体を得た(325mg、83%)。
5mLマイクロ波チューブに、トルエン(1.0ml)およびエタノール(1.0ml)の溶媒中のパートHからの生成物(63.3mg、0.15mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(52.1mg、0.150mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド錯体(6.12mg、7.50μmol)および1M炭酸ナトリウム(0.150ml、0.150mmol)を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、100℃で30分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルおよび1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1%−8%メタノールで溶離するシリカゲル上で精製することによって、粗生成物を得た。1:1メタノール/酢酸エチルにおける最終の粉末化によって、純粋な固体を生成した(26mg、34%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.10(s,3H)3.44(s,3H)3.45(s,3H)5.71(d,J=8.09Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(d,J=1.84Hz,1H)7.80(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)7.96(d,J=2.57Hz,1H)8.00(m,2H)8.16(d,J=1.47Hz,1H)10.10(s,1H)11.51(s,1H)。MS(ESI+)m/z 533(M+NH4)+。
N−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.75)
2−ニトロフェノール(2.78g、20mmol)のMeOH(120ml)および水(30mL)中溶液に、一塩化ヨウ素(2.105ml、42.0mmol)のCH2Cl210mL中溶液を滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水600mLに注ぎ入れ、撹拌し、30分間超音波処理した。この混合物を濾過することによって、黄色の固体を収集し、これを水で3回洗浄し(各洗浄につき50mL)、恒量まで乾燥させた(7.3g、93%)。m
50mL圧力容器に、パートAからの生成物およびMTBE(10ml)を仕込むことによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(2.251ml、4.50mmol)を高速で滴加し、続いてMeOH(0.6ml)を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、撹拌し、4時間かけて室温まで温めさせた。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、黄色の固体を得た(1.22g、100%)。
250丸底フラスコに、THF/メタノール/水(20ml/20ml/10ml)中のパートBからの生成物(0.98g、2.420mmol)、塩化アンモニウム(0.194g、3.63mmol)および鉄(0.676g、12.10mmol)を加えた。この混合物を16時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た(780mg、86%)。
25mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中のパートCからの生成物(650mg、1.734mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(214mg、1.907mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(77mg、0.347mmol)、銅(I)ヨウ化物(33.0mg、0.173mmol)およびリン酸カリウム(773mg、3.64mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で15分間スパージし、60℃で16時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、5:95メタノール/D CH2Cl2CMで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(125mg、20%)。
パートDからの生成物(110mg、0.306mmol)のピリジン(2ml)中溶液を、メタン塩化スルホニル(0.048ml、0.612mmol)で処理し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび1M HClで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をCH2Cl2中の2%−5%メタノールで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た(20mg、15%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中のパートEからの生成物(18mg、0.041mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(14.30mg、0.041mmol)、リン酸カリウム(18.35mg、0.086mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.361mg、1.235μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.377mg、0.412μmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、50℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をCH2Cl2中の2%−5%メタノールで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た。1:1メタノール/CH2Cl2中での最終の粉末化によって、所望の生成物を得た(7mg、32%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.09(s,3H)3.17(s,3H)3.37(s,3H)5.69(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.94(d,J=6.25Hz,1H)7.97(d,J=6.62Hz,1H)8.07(s,1H)9.45(s,1H)10.05(s,1H)11.45(d,J=1.84Hz,1H)。MS(ESI−)m/z 529(M−H)。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.56)
2−(トリフルオロメチル)フェノール(3.24g、20mmol)のMeOH(40ml)中溶液に、水酸化ナトリウム(0.960g、24.0mmol)を加え、水酸化物が溶解するまで撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、ヨウ化ナトリウムを加え(3.0g、20mmol)、続いて10%水性の次亜塩素酸ナトリウム(9.0ml、14.6mmol)を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加をさらに2回繰り返した。この混合物を周辺温度で2時間撹拌し、pHが1となるよう濃縮HClを滴下して処理した。この混合物をEtOAcで3回抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘキサン(1:9)で溶離するシリカゲルで精製することによって、モノヨード生成物を得た(5.0g、87%)。
250mL丸底フラスコに、CHCl3(80ml)中のパートAからの生成物(5.00g、17.36mmol)および1,3−ジブロモ−5−ジメチルヒダントイン(2.73g、9.55mmol)を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を2時間撹拌し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(5:95)で溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た(3.5g、54%)。
パートBからの生成物(3.2g、8.72mmol)、ヨードメタン(1.36ml、21.8mmol)および50%水酸化ナトリウム(0.507ml、9.59mmol)のアセトン(20ml)中混合物を24時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。この粗原料を酢酸エチル/ヘキサン(5:95)で溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た(2.67g、80%)。
20mLマイクロ波チューブに、DMSO(10ml)中のパートCからの生成物(762mg、2.0mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(247mg、2.2mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(89mg、0.4mmol)、銅(I)ヨウ化物(38.1mg、0.2mmol)およびリン酸カリウム(892mg、4.2mmol)を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で15分間スパージし、16時間60℃で加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(2:3)で溶離するシリカゲル上で精製することによって、所望の生成物を得た(63mg、9%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF/水(3ml/1ml)中のパートDからの生成物(60mg、0.164mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(62.8mg、0.181mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(5.36mg、8.22μmol)およびリン酸カリウム(69.8mg、0.329mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、60℃で2時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(26mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.10(s,3H)3.37(s,3H)5.71(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(s,1H)7.78(d,J=1.84Hz,1H)7.88(m,3H)7.98(d,J=3.31Hz,1H)8.01(d,J=3.68Hz,1H)8.15(s,1H)10.09(s,1H)11.51(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI−)m/z 504.1(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(ペルフルオロエチル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.60)
250mL丸底フラスコに、DMF(75ml)およびトルエン(25ml)中の2−ブロモ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(3.5g、15.08mmol)、ヨウ化銅(I)(5.75g、30.2mmol)およびナトリウム2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノアート(5.25g、28.2mmol)を加えることによって、黄褐色の懸濁液を得た。この混合物を150℃で加熱し、トルエンをDean−Starkトラップで取り除いた。混合物を窒素下、155℃で6時間加熱し、冷却し、水100mLおよびエーテル100mLへ注ぎ入れ、セライトの1インチプラグを介して濾過し、このプラグをエーテルで濯いだ。濾液層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この暗色の油を、4:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、Isco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た。これは、所望の物質と出発物質の混合物(3:1)であった(1.5g、37%)。
100mL丸底フラスコに、パートAからの生成物(1.4g、5.16mmol)および純正のピリジン塩酸塩(4g、34.6mmol)を加えた。この混合物を210℃で20分間加熱し、冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、3:2ヘキサン/EtOAcで溶離するIsco12gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(1.3g、98%)。
100mL丸底のフラスコに、アセトニトリル(16.85ml)中のパートBからの生成物(1.3g、5.06mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(1.251g、5.56mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を16時間撹拌し、EtOAc100mLで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム、ブラインで、2×50ml洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、オレンジ色の半固体に濃縮した。この半固体を3:1ヘキサンEtOAcで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、深い黄色/オレンジ色の油を得た(1.3g、67%)。
100mL丸底のフラスコに、アセトン(20ml)中のパートCからの生成物(1.04g、2.72mmol)、炭酸カリウム(0.563g、4.07mmol)および硫酸ジメチル(0.411g、3.26mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を、16時間穏やかに加熱還流し、冷却し、EtOAcに希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4乾燥し、濾過し、黄色の油に濃縮した。これを9:1ヘキサン/EtOAcで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(600mg、56%)。
250mL丸底フラスコに、EtOH(9ml)、THF(9ml)および水(3ml)の混合溶媒中のパートDからの生成物(0.6g、1.511mmol)、鉄(0.422g、7.56mmol)および塩化アンモニウム(0.121g、2.267mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。これを95−100℃で2時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグを介して濾過し、このセライトをEtOHで繰返し濯いだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、油を得た(560mg、99%)。
窒素下の25mL丸底フラスコに、DME(15.39ml)中のパートEからの生成物(0.565g、1.539mmol)、亜硝酸tert−ブチル(0.293ml、2.463mmol)、ヨウ化銅(I)(0.293g、1.539mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.231g、1.539mmol)およびヨウ素(0.195g、0.770mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を60℃で3時間加熱し、冷却し、セライトを介して濾過し、セライトパッドをよくEtOAcで洗浄した。EtOAc濾液を10%チオ硫酸ナトリウム、ブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、暗色の油に濃縮した。粗原料を、95:5ヘキサン/EtOAcで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油を得た(360mg、49%)。
20mLマイクロ波チューブに、DMSO(7ml)中のパートFからの生成物(0.36g、0.753mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.101g、0.904mmol)、トリ塩基性リン酸カリウム(0.336g、1.582mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.034g、0.151mmol)およびヨウ化銅(I)(0.014g、0.075mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を30分間N2でスパージし、60℃で24時間加熱し、冷却し、EtOAcに希釈した。EtOAc層を1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン→1:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、Isco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の泡を得た(100mg、29%)。
5mLマイクロ波チューブ内で、3:1テトラヒドロフラン−水(5mL)中のパートGからの生成物(0.10g、0.216mmol)、実施例4A、パートB(0.075g、0.216mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.096g、0.454mmol)を合わせ、窒素で10分間スパージすることによって脱気した。次いで混合物を、PA−Ph(CAS97739−46−3)(1.898mg、6.49μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.982mg、2.164μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。次いでフラスコを密閉し、50℃で16時間撹拌し、EtOAcと水の間で分配した。EtOAc層を、0.1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機物をNa2SO4乾燥し、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に0.5時間撹拌することによって、金属を取り除き、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2→CH2Cl2中の3%MeOHで溶離するIsco12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の泡を得た(84mg、99%)。m.p.162−165℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.10(s,3H)3.33(s,3H)5.70(d,J=7.72Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.70−7.76(m,2H)7.80(d,J=2.57Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.00(dd,J=8.82,2.94Hz,2H)8.12(s,1H)10.10(s,1H)11.50(s,1H)。MS(ESI−)m/z 554(M−H)+。
(E)−N’−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.51)
100mL丸底フラスコに、THF(12.0ml)および水(4.0ml)中の実施例48、パートCからの生成物(846mg、2.00mmol)、実施例6、パートA(516mg、2.000mmol)、リン酸カリウム(892mg、4.20mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(17.54mg、0.060mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(18.31mg、0.020mmol)を加えた。容器を密閉し、この混合物を窒素で5分間スパージし、周辺温度で72時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1−4%メタノールで溶離するシリカゲルで精製することによって、固体を得た(690mg、81%)。
50mL丸底フラスコに、MeOH(20ml)中のパートAからの生成物(685mg、1.603mmol)およびメタンスルホノヒドラジド(194mg、1.764mmol)を加えた。この混合物を40℃に温め、24時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、メタノールで洗浄することによって、固体を得た(569mg、68%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中のパートBからの生成物(52mg、0.100mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(12.81mg、0.100mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(3.26mg、5.01μmol)およびリン酸カリウム(42.5mg、0.200mmol)を加えた。この混合物を窒素で5分間スパージし、50℃で3時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル上で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーAA法で精製することによって、白色の固体を得た(27mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.86(m,2H)3.09(s,3H)3.14(m,2H)3.32(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.18(dd,J=5.15,3.68Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.63(m,3H)7.75(m,2H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.94Hz,1H)9.96(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
(E)−N’−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.55)
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−エトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.23)
250mL丸底フラスコに、MeOH(50.0ml)中の2−tert−ブチルフェノール(3.76g、25mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(1.200g、30.0mmol)を加え、この混合物を水酸化物が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、およびヨウ化ナトリウム(1.75g、11.6mmol)で処理し、続いて10%次亜塩素酸ナトリウム溶液(7.2ml、11.6mmol)を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加を2回繰り返し、混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%w/w溶液で処理し、30分間撹拌し、pHが1で一定となるよう濃縮HClを滴下して処理した。この混合物をEtOAcで3回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗原料の油をヘキサン→4:1ヘキサン/EtOAcで溶離するISCO80gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(5.2g、75%)。
250mL丸底フラスコに、クロロホルム(87ml)中のパートAからの生成物(4.8g、17.38mmol)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.61g、9.13mmol)を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を2時間撹拌した結果、黒色の溶液が生じた。これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この黒色の油を、ヘキサンで溶離する120gIscoシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ピンクがかった固体を得た(4.84g、78%)。
50mL丸底フラスコに、アセトン(12ml)中のパートBからの生成物(888mg、2.5mmol)、ヨウ化エチル物(409mg、2.63mmol)および炭酸カリウム(415mg、3.00mmol)を加えることによって、緑色の懸濁液を得た。この混合物を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を水とEtOAc間で分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、赤い油に濃縮した。この油をヘキサンで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、透明な油を得た(820mg、86%)。
窒素フラッシュ下の20mLマイクロ波チューブに、DMSO(5ml)中のパートCからの生成物(0.4g、1.044mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.140g、1.253mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.465g、2.193mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.047g、0.209mmol)を加え、この混合物を窒素で10分間スパージした。ヨウ化銅(I)(0.020g、0.104mmol)を加え、混合物をさらにもう一度10分間スパージし、窒素下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中の2%MeOHで溶離するISCO12gシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーで精製することによって、白色の粉末を得た(266mg、69%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3ml)、水(1ml)中のパートDからの生成物(55.1mg、0.15mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(52.1mg、0.150mmol)、トリ塩基性リン酸カリウム(63.7mg、0.300mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(4.89mg、7.50μmol)を加えた。この混合物を窒素で10分間スパージし、50℃で、4時間密閉状態で加熱し、冷却し、EtOAcに希釈した。EtOAc層を1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、メルカプトプロピルシリカゲルと同時に処理し、濾過し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中の2%MeOHで溶離する12gIscoシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(16mg、21%)、m.p.196−202℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.00(t,J=6.99Hz,3H)1.44(s,9H)3.09(s,3H)3.43(q,J=7.11Hz,2H)5.64(dd,J=7.91,1.29Hz,1H)7.32(d,J=2.94Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.72(s,1H)7.74(d,J=1.47Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.90−8.00(m,2H)8.05(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI−)m/z 506(M−H)+。
N−(6−(3−tert−ブチル−2−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.14)
50mL丸底フラスコに、水(5ml)中の2−ブロモ−6−tert−ブチルアニリン[Onitsukaら、Organometallics、25(5)、2006年、1270−1278頁の方法で調製](1.18g、5.17mmol)および重炭酸ナトリウム(0.782g、9.31mmol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ素(1.444g、5.69mmol)を数回に分けて加えた。この混合物を周辺温度に温め、16時間撹拌した。この混合物を水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製することによって、油を得た(1.2g、65%)。
亜硝酸tert−ブチル(0.198ml、1.5mmol)および塩化銅(II)(161mg、1.2mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、パートAからの生成物(354mg、1.0mmol)を、アセトニトリル(5mL)中溶液として加えた。この混合物を60℃で30分間加熱し、冷却し、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製することによって、生成物を得た(300mg、81%)。
20mLマイクロ波チューブに、DMSO(5ml)中のパートBからの生成物(300mg、0.803mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(99mg、0.884mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(35.9mg、0.161mmol)、銅(I)ヨウ化物(15.30mg、0.080mmol)およびリン酸カリウム(358mg、1.687mmol)を加えた。この混合物を密閉し、窒素でパージし、60℃で4時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の10%−40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た(175mg、61%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF/水(3ml:1ml)中のパートCからの生成物(35.8mg、0.10mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(38.2mg、0.110mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(3.26mg、5.00μmol)およびリン酸カリウム(42.5mg、0.200mmol)を加えた。この混合物を窒素で5分間パージし、60℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た。これをCH2Cl2中の1%メタノールで粉末にすることによって、白色の固体を得た(29mg、55%)、融点:>280℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.53(s,9H)3.08(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.42(m,2H)7.52(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=1.84Hz,1H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.88(s,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.95(d,J=9.19Hz,1H)10.04(s,1H)11.46(s,1H)。MS(ESI−)m/z 496(M−H)+。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.45)
6−ブロモ−3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール(1.0g、4.72mmol)のCCl4(25ml)中の還流している溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(0.923g、5.19mmol)および安息香酸過酸化無水物(0.114g、0.472mmol)を加えた。この混合物を6時間還流させ、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体としてジブロミドを得た(0.84g、43%)。ジブロミド(0.20g、0.687mmol)およびN−(4−メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.148g、0.687mmol)のEtOH(3ml)中溶液に、1Nの水性NaOH(0.722ml、0.722mmol)を加え、生成した混合物を80℃で90分間撹拌した。この混合物を、0.1N水性HCL(l0mL)とEtOAc(2×10mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として2:3EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油として表題化合物を得た(65mg、22%)。
パートAからの生成物(56mg、0.132mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(37mg、0.145mmol)および酢酸カリウム(39mg、0.395mmol)の1,4−ジオキサン(1.3mL)中溶液を、15分間のN2ガスのバブリングにより脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(3mg、0.004mmol)を加え、生成した混合物を80℃で16時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、1:2EtOAc:ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た(49mg、79%)。
実施例Cからの生成物(31.8mg、0.079mmol)、パートBからの生成物(45mg、0.095mmol)のEtOH(0.5mL)、トルエン(0.5mL)、1M水性Na2CO3(0.095mL、0.095mmol)中混合物を、10分間のN2ガスのバブリングにより脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(2mg、2.4μmol)を加え、N2での脱気を5分間継続した。この反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器で、100℃で1時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶離液として1:9MeOH:CHCl3を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡い褐色の固体として表題化合物を得た(41mg、83%)。
パートCからの生成物(39mg、0.063mmol)のTFA(0.5mL)中溶液を、40℃で6時間撹拌した。TFAを真空で取り除き、この粗生成物を溶離液としてCHCl3中4%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(13mg、41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H)7.74−7.82(m,2H)7.57(dd,J=8.27,1.65Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.19(d,J=2.94Hz,1H)5.82(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)5.25−5.33(m,1H)4.70(d,J=6.25Hz,2H)3.29(s,3H)3.12(s,3H)1.45(s,9H)。
メチル2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)ヒドラジンカルボキシレートの調製(化合物IB−L0−2.24)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(1−オキソイソインドリン−5−イル)フェニル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.30)
メチル4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.0g、3.25mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.65g、3.90mmol)のTHF(16mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.91mL、6.5mmol)を加え、生成した混合物を室温で16時間撹拌した。この生成した固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液として1:4EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.52g、44%)。
パートAからの生成物(100mg、0.276mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、油として表題化合物を得た(107mg、95%)。
パートCからの生成物(44mg、0.111mmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(50mg、81%)。
パートCからの生成物(48mg、0.0S6mmol)のCH2Cl2(0.3ml)およびTFA(0.6ml、7.79mmol)中溶液を、室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてCHCl3中の5%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(22mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.41(d,J=1.84Hz,1H)8.61(s,1H)7.72−7.83(m,3H)7.62−7.69(m,1H)7.29−7.36(m,2H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.44(s,2H)3.25(s,3H)1.41(s,9H)。
N−(2−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.41)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1g、4.74mmol)の無水THF(15ml)中の−10℃の溶液に、THF(0.242ml、0.483mmol)中の2Mリチウムジイソプロピルアミドを滴加した。生成した混合物を、−10℃で15分間撹拌し、ジエチルシアノホスホネート(0.791ml、5.21mmol)を滴加した。添加に続いて、この混合物を室温まで温めさせ、室温で3時間撹拌した。この混合物を−78℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.196ml、9.52mmol)を滴加した。添加に続いて、この混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温めさせ、室温で16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を、EtOAc(50mL)とH2O(2×50mL)の間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を、9:1EtOAc:ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を黄褐色固体として得た(0.72g、69%)。
無水塩化セリウム(III)(0.224g、0.909mmol)を、真空下で火力乾燥し、乾燥N2下に置いた。無水THF(1.5ml)を加え、生成した混合物をN2下、45℃で48時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却させ、パートAからの生成物(0.1g、0.454mmol)を加えた。生成した混合物を−78℃まで冷却し、メチルリチウムリチウムブロミド錯体(0.757ml、1.136mmol)のEt2O中1.5M溶液を、15分にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を−20℃まで温め、24時間撹拌した。水性の濃縮NH4OH(0.3mL)を滴加し、この混合物を室温まで温めさせ、30分間撹拌し、次いで濾過し、THF(2×5mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の5%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体を得た(23mg、20%)。この固体(23mg、0.091mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(0.011mL、0.137mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.024ml、0.137mmol)を滴加した。生成した混合物を室温で90分間撹拌し、次いで0.1N水性HCl(2mL)とCH2Cl2(3×2mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(17mg、56%)。
パートCからの生成物(50mg、0.151mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た(37mg、65%)。
パートCからの生成物(35mg、0.093mmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た(41mg、84%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H)7.94(d,J=8.09Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.65(d,J=1.50Hz,1H)7.56(s,1H)7.48(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.27(s,2H)6.48(s,1H)5.63(d,J=8.09Hz,1H)3.43(s,2H)3.25(s,3H)2.63(s,3H)1.68(s,6H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.11)
エチルチオグリコール酸(0.65g、5.42mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、4.93mmol)およびトリエチルアミン(1.25mL、12.3mmol)のDMSO(5mL)中溶液を、75℃で2時間加熱した。この混合物を、H2O(50mL)とCH2Cl2(2×50mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た(1.29g、92%)。
パートAからの生成物(1.21g、4.24mmol)のTHF(10mL)中溶液に、LiOH(0.305g、12.73mmol)のH2O(4mL)中溶液を加え、生成した混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を、H2O(50mL)とCH2Cl2(50mL)の間で分配した。水層を、1N HClを用いてpH=2に調整し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、油として表題化合物を得た(1.04g、95%)。
パートBからの生成物(0.70g、2.73mmol)およびDBU(1.35mL、8.94mmol)を、封管内で、DMA(6mL)中で合わせ、マイクロ波反応器内で、200℃で70分間加熱した。生成した暗色の溶液を1M HCl(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油として表題化合物を得た(0.484g、83%)。
パートCからの生成物(0.484g、2.27mmol)のベンゼン(0.20mL)中溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)および濃縮HCl(1mL)を加えた。混合物にHClガスをバブリングしながら、生成した混合物を70℃で1時間加熱した。この混合物を、H2O(20mL)とCH2Cl2(2×20mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た(0.49g、82%)。
パートDからの生成物(275mg、1.05mmol)およびN(2,4−ジメトキシベンジル)−メタンスルホンアミド(284mg、1.15mmol)のDMA(6mL)中溶液に、K2CO3(160mg、1.15mmol)を加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をH2O(20mL)とEt2O(2×20mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の2%EtOAcを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た(316mg、64%)。
パートEからの生成物(300mg、0.64mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、蝋様固体として表題化合物を得た(248mg、75%)。
パートFからの生成物(214mg、0.414mmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(238mg、87%)。
パートGからの生成物(230mg、0.34mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和した水性NaHCO3(2×10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(149mg、84%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.41(s,1H)8.16(d,J=1.10Hz,1H)8.02(d,J=8.46Hz,1H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.71(s,1H)7.60−7.66(m,2H)7.29−7.38(m,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.44(d,J=5.88Hz,2H)3.24(s,3H)2.95(s,3H)1.42(s,9H)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.19)
実施例7、パートFからの生成物(170mg、0.534mmol)およびトリエチルアミン(223μL、1.6mmol)のTHF(5mL)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(173μL、0.80mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで45℃で1時間撹拌した。水(280μL)を加え、生成した混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。この溶液をH2O(10mL)で希釈し、生成した固体を濾別した。この固体を、1M水性HCl中に懸濁し、濾過することによって、HCl塩としてアミン生成物を得た。この塩を水性NaHCO3(20mL)中に懸濁し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た(55mg、36%)。
パートAからの生成物(100mg、0.28mmol)および2−(2−(メチルスルホニルオキシ)−エチル)−4−ニトロベンジルメタンスルホネート(196mg、0.68mmol)の無水DMA(4mL)中溶液を、80℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を、H2O(20mL)とEtOAc(2×20mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中濃縮した。残留物をCH2Cl2中で懸濁し、濾過することによって、未反応のアニリン出発物質を取り除いた。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、CH2Cl2中の1%MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(39.3mg、31%)。
パートBからの生成物(35mg、0.078mmol)のTHF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.25mL)中溶液に、Fe粉末(17.4mg、0.41mmol)およびNH4Cl(6.2mg、0.12mmol)を加え、生成した混合物を70℃で1時間撹拌した。この熱い混合物を、セライトを介して濾過し、THFおよびMeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させることによって、固体を得た。この固体(32mg、0.076mmol)およびピリジン(26μL、0.32mmol)のCH2Cl2(1.5mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(7.7μL、0.099mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の5%MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(7mg、19%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=8.09Hz,1H)7.14−7.21(m,1H)7.05−7.12(m,3H)6.98(d,J=2.57Hz,1H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.18(s,2H)3.86(s,3H)3.03(t,J=4.23Hz,2H)2.99(s,3H)1.38(s,9H)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)イソインドリン−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.79)
4−ニトロフタル酸(500mg、2.37mmol)のTHF(24mL)中の室温での溶液に、BH3・THF錯体(9.95mL、9.95mmol)の1M溶液を滴加した。この溶液を65℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷ました。この混合物にMeOH(1mL)を加え、この混合物を30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、1Mの水性HCl(20mL)とEtOAc(2×20mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油を得た(253mg、58%)。この油(250mg、2.37mmol)およびトリエチルアミン(438μL、3.14mmol)の無水CH2Cl2(30mL)中の0℃溶液に、メタン塩化スルホニル(234μL、3.0mmol)を滴加した。この溶液を室温で18時間撹拌し、1M水性HCl(20mL)とCH2Cl2(2×20mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(150mg、32%)。
パートAの生成物(110mg、0.324mmol)および実施例77、パートAの生成物(113mg、0.389mmol)の無水1,4−ジオキサン(4mL)中溶液に、重炭酸ナトリウム(60mg、0.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(142μL、0.81mmol)を加え、生成した混合物を95℃で16時間撹拌した。この混合物を0.5M水性HCl(10mL)とCH2Cl2(2×10mL)の間で分配し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の1%MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(110mg、78%)。
パートBからの生成物(100mg、0.25mmol)に、実施例77、パートCに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(53mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.37(s,1H)9.70(s,1H)7.71(d,J=7.72Hz,1H)7.34(d,J=8.09Hz,1H)7.23(d,J=1.84Hz,1H)7.13(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)6.98(d,J=2.57Hz,1H)6.81(d,J=2.21Hz,1H)5.62(d,J=7.72Hz,1H)4.52(s,2H)4.50(s,2H)3.63(s,3H)2.98(s,3H)1.38(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.13)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(10.0g、47.4mmol)およびN−メチル−モルホリンN−オキシド(1.67g、14.21mmol)のCH2Cl2(50ml)中溶液に、トリメチルシリルシアニド(7.05g、71.lmmol)を加え、この生成した溶液を室温で72時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の5%EtOAcを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た(12.65g、86%)。
パートAからの生成物(18.44g、59.4mmol)の無水Et2O(250mL)中の、N2ガス下の0℃の溶液に、LiAlH4のEt2O(62.4mL、62.4mmol)中1M溶液を1時間にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を室温まで温めさせ、室温で2時間撹拌した。H2O(4.3mL)を滴加しながら、この混合物を氷浴内で冷却し、続いて15%水性NH4OH(4.3mL)を添加し、次いでH2O(13mL)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いでセライトを介して濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、残留物をEt2O(40mL)中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥させることによって、無色の固体として表題化合物を得た(10.0g、70%)。
パートBからの生成物(10.0g、41.3mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、6N水性HCl(125mL)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷まし、真空中でMeOHを取り除くことによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た(9.89g、92%)。
パートCからの生成物(6.46g、24.8mmol)の無水CH2Cl2(260mL)中懸濁液に、メタン塩化スルホニル(3.86mL、49.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(13.0mL、74.4mmol)を加え、生成した混合物を室温で10時間撹拌し、この溶液を1N水性HCl(2×300mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、Et2O(100mL)中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た(6.25g、83%)。
パートDからの生成物(2.0g、6.62mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.85g、7.28mmol)、酢酸カリウム(1.95g、19.86mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.27g、0.331mmol)の無水1,4−ジオキサン(80mL)中の、N2下の溶液を、95℃で8時間撹拌した。冷却した混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として1:2EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た(2.02g、87%)。
パートEからの生成物(3.14g、8.99mmol)、実施例Cからの生成物(3.78g、9.44mmol)、トリリン酸カリウム(3.82、17.98mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファ−6−フェニル−アダマンタン(Cytec[97739−46−3])(105mg、0.36mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(165mg、0.18mmol)の混合物をN2ガス下に置いた。この混合物に、Arガスを10分間バブリングさせて脱気しておいたTHF(45mL)およびH2O(15mL)の混合物を、管を介して加えた。生成した混合物を、Arをさらに15分間バブリングさせてさらに脱気した。溶液に継続してバブリングしながら、この混合物を50℃で1.5時間撹拌した。THF(2mL)中の追加のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg、0.6mmol)を加え、この混合物を50℃で1時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(300ml)と1N水性HCl(150mL)の間で分配した。オレンジ色の有機層に、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(10g、Aldrich)およびMgSO4を加え、この混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として3:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(2.7g、61%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.50(m,2H)、7.25(m,2H)、6.56(m,1H)、5.64(dd,J=2.2,7.7Hz,1H)、4.18(d,J=5.1Hz,2H)、3.46(s,2H)、3.25(s,3H)、2.96(s,3H)、1.41(s,9H)。
N−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.31)
1−(3−tert−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.36)
1−(3−tert−ブチル−5−(2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)ジオンの調製(化合物IB−L0−2.47)
6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(5.75g、25.1mmol)、ヘキサン−2,5−ジオン(2.95mL、25.1mmol)およびPPTS(0.95g、3.76mmol)のベンゼン(100ml)中溶液を、Dean−Starkトラップで水を取り除きながら16時間還流させた。この冷却した混合物をEtOAc(100mL)に注ぎ入れ、飽和した水性NaHCO3(2×100mL)およびブラインで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として9:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色の油として表題化合物を得た(6.46g、84%)、
パートAからの生成物(3.24g、10.54mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.01g、15.81mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(ヒドロキシ)ホスフィノ)パラジウム(II)ジクロリド(0.264g、0.527mmol)および酢酸カリウム(3.10g、31.6mmol)の無水トルエン(25mL)中混合物を、15分間のN2ガスのバブリングにより脱気し、次いでN2下で72時間加熱還流した。冷却した混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として9:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(2.77g、74%)。
パートBからの生成物(405mg、1.14mmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(430mg、68%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.43(d,J=2.21Hz,1H)8.32(d,J=1.47Hz,1H)8.12(d,J=8.46Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.76(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.35(q,J=2.57Hz,2H)5.97(s,2H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.30(s,3H)2.30(s,6H)1.43(s,9H)。
1−(3−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.27)
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.28)
1−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.33)
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製(化合物IB−L0−2.49)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(2−(プロピルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.46)
実施例83からの生成物(50mg、0.118mmol)および塩化銅(II)(24mg、0.178mmol)のアセトニトリル(3mL)中の0℃の混合物に、亜硝酸tert−ブチル(21μL、0.178mmol)を加えた。この混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで65℃に温め、2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2中の5%MeOHを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(43mg、82%)。
パートAからの生成物(50mg、0.11mmol)、1−アミノプロパン(9μL、0.11mmol)およびK2CO3(15.6mg、0.11mmol)の無水DMF(5mL)中混合物を100℃で24時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてEtOAc中の2%MeOHを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(21mg、40%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(d,J=1.84Hz,1H)8.12(t,J=5.52Hz,1H)7.82(d,J=1.47Hz,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.44(t,J=9.01Hz,1H)7.37−7.41(m,1H)7.25(s,2H)5.63(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.33−3.38(m,2H)3.26(s,3H)1.56−1.69(m,2H)1.40(s,9H)0.94(t,J=7.35Hz,3H)。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(3−メチルベンゾフラン−6−イル)フェニル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.42)
1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.35g、6.28mmol)の無水DMF(16mL)中溶液を、水素化ナトリウム(油中60%で377mg、226mg、9.42mmol)で数回に分けて処理し、続いて室温で30分間撹拌した。次いでこの混合物をメチルブロモ酢酸(871μL、1.45g、9.48mmol)を滴下して処理し(添加完了後、溶液は温かくなった)、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(4回)および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮によって、ほとんど無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の20−100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順によって、無色の固体として表題化合物を生成した(1.47g、82%)。
パートAからの生成物(1.47g、5.12mmal)のテトラヒドロフラン(26mL)中溶液を、1.0N水酸化ナトリウム溶液(6.7mL、6.7mmol)で処理し、続いて室温で3時間撹拌した。この時点で反応が完了した。この混合物を真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを取り除き、次いで水で希釈し、0℃に冷却した。この混合物を、1N塩酸溶液の添加によりpH3へ酸性化し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中での濃縮により、無色の固体として表題化合物を生成した(1.36g、97%)。
パートBからの生成物(500mg、1.83mmol)の無水酢酸(9.2mL)中溶液を、酢酸ナトリウム(300mg、3.66mmol)で処理し、続いて還流で18時間温めた。この混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、真空中で濃縮して、共沸により無水酢酸を取り除いた。このプロセスを3回繰り返した。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に1時間撹拌した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することにより、琥珀色の油を生成した。これを、ヘキサン中の8−50%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の液体として表題化合物を生成した(316mg、82%)。
マイクロ波チューブ内で、パートCからの生成物(303mg、1.44mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(401mg、1.58mmol)および酢酸カリウム(423mg、4.31mmol)の無水ジオキサン(5mL)中混合物を、15分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(24mg、0.029mmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。このマイクロ波チューブを密閉し、この混合物を90℃で18時間温めた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮することによって、褐色の半固体を生成し、これをヘキサン中の8−40%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の油として表題化合物を生成した。これを、静置してゆっくりと固化させた(307mg、83%)。
マイクロ波チューブ内で、パートDからの生成物(307mg、1.19mmol)、実施例Cからの生成物(414mg、1.03mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファ−6−フェニル−アダマンタン(Cytec[97739−46−3])(15mg、0.052mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(439mg、2.07mmol)の3:1テトラヒドロフラン−水(8mL)中溶液を、20分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物をトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.012mmol)で処理し、続いてさらに10分間脱気した。この期間中、溶液は、最初の深い栗色から緑がかった褐色に変わった。マイクロ波チューブを密閉し、溶液を50℃で56時間温めた。この溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液で酸性化した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。濾過および真空中での濃縮の後、得た残留物を、ジクロロメタン中の4−20%アセトンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサン中の20−100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上での第2のカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した(355mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.74−7.92(m,2H)7.58−7.76(m,2H)7.46(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.30(q,J=2.82Hz,2H)5.64(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.22(s,3H)2.25(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.18)
実施例88、パートCからの生成物(1.0g、4.74mmol)および過酸化ベンゾイル(287mg、1.19mmol)のクロロベンゼン(24mL)中の還流した溶液を、N−ブロモスクシンイミド(843mg、4.74mmol)で、30分にわたり4回に分けて処理した。次いでこの混合物を還流で2時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の7−30%クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した(438mg、32%)。
パートAからの生成物(515mg、1.78mmol)、N−(4−メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(421mg、1.95mmol)および炭酸カリウム(260mg、1.95mmol)の無水DMF(8.9mL)中溶液を、70℃で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(4回)で抽出した。次いで有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中での濃縮により、ベージュ色の固体を生成した。この物質を、ヘキサン中の20−100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した(224mg、35%)。
パートBからの生成物(186mg、0.44mmol)に、実施例88、パートDに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した(177mg、86%)。
マイクロ波チューブ内で、パートCからの生成物(169mg、0.36mmol)、実施例Cからの生成物(143mg、0.36mmol)および炭酸ナトリウム1.0M溶液(0.5mL、0.50mmol)の1:1エタノール−トルエン(3mL)中懸濁液を、20分間の窒素のスパージにより脱気した。この溶液を1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(7mg、9μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。マイクロ波チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内で混合物を100℃で1時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、1Mクエン酸溶液で酸性化した。この有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、(3−メルカプトプロピル)シリカゲル上で一晩放置した。濾過および真空中での濃縮により、オフホワイト色の泡を生成した。これを、ジクロロメタン中の5−30%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により無色の固体として表題化合物を生成した(96mg、43%)。
パートDからの生成物(88mg、0.l4mmol)のジクロロメタン(1.4mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(1.4mL)で処理し、続いて室温で18時間撹拌し、次いで40℃で2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、暗い紫褐色の泡を生成した。これを、塩化メチレン中の5−50%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけることによって、不純な物質を生成した。これを、1%水−TFA/アセトニトリルで溶離するC−18カラム上での逆相クロマトグラフィーで精製した。このような手順によって、固体として表題化合物を生成した(3.9mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.31−11.48(m,1H)8.01(s,1H)7.68−7.94(m,2H)7.40−7.65(m,2H)7.10−7.38(m,2H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)4.33(d,J=5.88Hz,2H)3.23(s,3H)2.95(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.25)
1,3−ジチアン(11.96g、99mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の−30℃の溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、38.4mL、96mmol)の10分間に渡る滴下で処理し、続いて−15℃で2時間撹拌した。次いで、この溶液を、温度を−9℃−2℃の間に維持しながら、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(15g、71.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(250mL)中溶液で1時間にわたり処理した。次いでこの混合物を冷蔵庫で、2−8℃で18時間静置させておいた。この溶液を真空中で濃縮することによって、栗色の油を生成した。これを1N塩酸溶液で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することによって、琥珀色の油を生成した(23.55g)。
パートAからの生成物(23.55g、71.1mmol)のベンゼン(350mL)中溶液を、p−トルエンスルホン酸一水和物(3.0g)で処理し、続いて、Dean−Starkトラップを用いて水を除去しながら、還流で1時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、琥珀色の油として生成物を生成した(22.27g)。
パートBからの生成物(22.27g、71.1mmol)の氷酢酸(375mL)中溶液を、濃塩酸溶液(125mL)で処理し、続いて還流で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸および水をトルエン(3回)で共沸除去することで、真空中で濃縮した。得た褐色の油を、2L焼結ガラス漏斗内の70−230のメッシュシリカゲルのプラグを介して(シリカゲル容量:約1800mL)濾過し、ジクロロメタンで溶離することによって、非極性の不純物を取り除き(中でも1,3−プロパンジチオール)、次いで酢酸エチルで表題化合物を溶離し、これを褐色固体として得た(9.85g、58%)。
パートCからの生成物(9.85g、40.9mmol)のメタノール(400mL)中懸濁液を、1,4−ジオキサン(125mL)中の4N塩化水素で処理し、この混合物を還流で8時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、褐色の油を生成した。これをクロロホルム中の0−30%メチルt−ブチルエーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、琥珀色の油として表題化合物を生成した(7.99g、77%)。
パートDからの生成物(2.03g、7.96mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中の、N2下の−78℃の溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、9.55mL、9.55mmol)を10分にわたり滴下して処理した。この溶液を−78℃で45分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.5mL、塩基性アルミナプラグに通すことによって前もって乾燥させておいた)で処理した。次いでこの混合物を徐々に室温まで温め、18時間撹拌した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液(2mL)の添加によりクエンチした。この混合物を真空で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除き、残留物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、琥珀色の油として表題化合物を生成した(2.06g、96%)。
パートEからの生成物(2.06g、7.65mmol)およびカリウムトリメチルシラノエート(90%で5.5g、4.91g、38.3mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を還流で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除いた。栗色の残留物を水(約175mL)中に溶解し、メチルt−ブチルエーテルで抽出した。水相を0℃に冷却し、濃塩酸溶液の添加によりpH3に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(2回)で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、Darco G−60で処理し、続いてセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮することによって、淡黄色固体として表題化合物を生成した(1.93g、99%)。
パートFからの生成物(1.56g、6.12mmol)およびDMF(473μL、447mg、6.12mmol)のヘキサン(100mL)中溶液を、塩化オキサリル(1.61mL、2.32g、18.4mmol)で処理し、続いて室温で1時間撹拌した。この混合物をセライトで処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、アセトン(75mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液を28%アンモニア水溶液(75mL)で処理し、続いて0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中での濃縮により、油として表題化合物を生成した(1.55g、100%)。
vigreauxカラムおよび短経路蒸留ヘッドを備えたフラスコ内で、パートGからの生成物(1.21g、4.76mmol)の無水テトラヒドロフラン(8mL)中溶液を穏やかな還流に温め、ボラン−ジメチル硫化物錯体(904μL、723mg、9.52mmol)を滴下して処理した。生成した混合物を還流で2時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、バブリングが停止するまで、メタノールで慎重に処理し、続いて1,4−ジオキサン溶液(4mL)中の4N塩化水素で慎重に処理した。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。得た無色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブン内で、50℃で2時間乾燥後、無色の固体として表題化合物を得た(893mg、68%)。
パートHからの生成物(893mg、3.23mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)中懸濁液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(846mg、3.87mmol)および重炭酸ナトリウム飽和溶液(7.2mL、約6.46mmol)で処理し、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の5−40%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した(1.03g、94%)。
パートIからの生成物(1.03g、3.03mmol)に、実施例88、パートDに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した(977mg、83%)。
パートJからの生成物(965mg、2.49mmol)に、実施例89、パートDに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した(618mg、47%)。
パートKからの生成物(446mg、0.84mmol)を、ジオキサン溶液(12mL)中の4N塩化水素に溶解し、続いて室温で18時間撹拌した。得た無色の固体の懸濁液を次に真空中で濃縮した。この物質をジクロロメタン(5mL)中に懸濁し、0℃に冷却し、続いてトリエチルアミン(280μL、203mg、2.01mmol)およびメタンスルホニルクロリド(81μL、120mg、1.05mmol)で順次処置した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を1Mクエン酸溶液で抽出し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物を、3:1テトラヒドロフラン−水(8mL)中で溶解し、炭酸カリウム(231mg、1.68mmol)で処理し、続いて室温で1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、次いで1Mクエン酸の添加によりおよそpH2に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の30−100%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順で、無色の固体として表題化合物を生成した(184mg、43%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.14−7.48(m,5H)7.06(t,J=6.62Hz,1H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.18−3.33(m,3H)2.96−3.15(m,2H)2.85−3.00(m,2H)2.70−2.87(m,3H)2.10−2.34(m,1H)1.63−1.90(m,1H)1.40(s,9H)1.20−1.34(m,3H)。
N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.12)
実施例90、パートCからの生成物(1.2g、4.98mmol)の無水THF(5mL)中溶液に、TBSCl(1.726g、11.45mmol)を加え、生成した黄色の溶液を氷浴内で0℃に冷却した。LiHMDSのTHF(11.95mL、11.95mmol)中1.0M溶液を5分間にわたり滴加し、生成した暗赤色の溶液を0℃で90分間撹拌し、次いで6時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、この油性の半固体残留物をペンタン(2×35mL)で処理することによって、LiClを沈殿させた。このスラリーを濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色油として表題化合物を得た(2.3g)。
1−クロロメチル−4−フルオロ−1,1−ジアゾニアビシクロ[2.2.2.]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(Selectfluor、2.26g、6.37mmol)のCH3CN(20mL)中混合物に、CH3CN(6mL)中のパートAからの生成物(2.3g、4.90mmol)を加えた。生成した黄色がかったオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を1N HCl(水性)50mLに注ぎ入れ、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を0.5N NaOH(3×30mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物をEtOAc(2×25mL)で洗浄し、次いで、この混合物を、5N HCl(10mL)でpH1に調整した。生成した濁った褐色溶液を、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を10%NaClで洗浄し、次いで脱色炭素で処理し、1時間撹拌した。この混合物を無水Na2SO4(複数可)上で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空中で溶媒を取り除くことによって、残存する黄色の油として表題化合物を得た(0.84g)。
パートBからの生成物(0.95g、3.67mmol)のCH2Cl2中溶液に、塩化オキサリル(0.96mL、11.00mmol)を加え、続いてDMF(0.28mL)を加えた。生成したバブリングしている溶液を室温で2時間撹拌し、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油として表題化合物を得た(0.99g)。
パートCからの生成物(0.99g、3.57mmol)のアセトン(20mL)中および0℃での溶液に、水性NH4OH(28%、0.28mL、3.57mmol)を加え、生成した暗褐色の混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とEtOAcの間で分配した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を、1N H3PO4、10%NaHCO3(水性)、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(複数可)上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この褐色の固体を、CH2Cl2/MeOH(99/1−96/4)の溶媒勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。褐色の固体として表題化合物を得た(0.205g、22%)。
パートDからの生成物(0.234g、0.907mmol)の無水THF(5mL)中の、80℃の溶液に、ボラン−DMS錯体(0.172mL、1.813mmol)を滴加した。この反応フラスコは短経路冷却器を備えており、混合物を還流で2時間撹拌し、THFおよびDMSを収集した。次いで混合物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加え、続いて1,4−ジオキサン(5mL)中の4N HClを加えた。溶媒を真空中で取り除くことによって、無色の固体を得た(0.25g、98%)。この固体をTHF中(5mL)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(0.137mL、0.980mmol)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(0.214g、0.980mmol)を加えた。濁った混合物を室温で30分間し、10%水性NaHCO3(1mL)を加えた。生成した混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で油性の残留物に濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)中に溶解し、水、1N H3PO4、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(複数可)上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た(0.27g、88%)。
パートEからの生成物(0.27g、0.784mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、黄褐色の固体として表題化合物を生成した(0.159g、52%)。
パートFからの生成物(0.159g、0.405mmol)、実施例Cからの生成物(0.162g、0.405mol)、1,3,5,7テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファ−6−フェニルアダマンタン(PA−Ph、CAS97739−46−3)(3.55g、0.012mmol)のTHF(3mL)中溶液に、K3PO4(0.181g、0.851mmol)および水(1mL)を加え、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)触媒(3.71mg、0.00405mmol)を加えた。生成した混合物を、20分間のN2でのバブリングにより脱気し、次いで室温で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(複数可)上で乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油を得た。これを、98/2CH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を無色の固体として単離した(0.118g、54%)。
パートGからの生成物(0.118g、0.219mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)中の4N HCl中に溶解し、1時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残留物をCH2Cl2中に懸濁し、蒸発させる(2×4mL)ことによって、無色の固体を得た(0.10g、96%)。この固体をCH2Cl2(1mL)中に溶解し、生成したスラリーを氷浴中に撹拌した。トリエチルアミン(0.059mL、0.422mmol)をスラリーに加えた結果、透明な溶液が生成し、これにメタンスルホニルクロリド(0.02mL、0.253mmol)を加えた。生成した混合物を氷浴内で1時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl250mLで希釈し、1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(複数可)上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、粗生成物が残った。これを1:1−3:7ヘキサン:EtOAcの勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。無色の固体として表題化合物を得た(64mg、62%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.30−7.48(m,3H)7.12−7.32(m,3H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.27(s,3H)2.94−3.08(m,4H)2.91(s,3H)2.17−2.38(m,1H)1.76−1.97(m,1H)1.40(s,9H)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.43)の調製
2−(3−ブロモフェニル)エタンアミン(10g、50.0mmol)のジクロロメタン(200ml)中の0℃での溶液に、2,6−ルチジン(6.40ml、55.0mmol)を加え、次いでトリフルオロ無水酢酸(7.77ml、55.0mmol)を滴加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。水を0℃で加え、反応物を、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄褐色固体として表題化合物を得た(14.7g、99%)。
パートAからの生成物(14.70g、49.6mmol)およびパラホルムアルデヒド(2.39g、80mmol)に、酢酸(81ml)および硫酸(53.7ml)の混合物を室温で加えた。懸濁液を60時間撹拌し、この間に懸濁液は溶液となった。この反応物を冷水に注ぎ入れた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む、無色の油として表題化合物を得た(10.5g、67%)。
パートBからの生成物(9.5g、30.8mmol)のメタノール(231ml)および水(77ml)中の室温の溶液に、炭酸カリウム(8.52g、61.7mmol)を加え、この反応物を室温で30分間撹拌した。この反応物を水およびクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、1N HClでpHを9に調整した。この混合物をクロロホルム中の25%イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た(6.55g、定量)。
パートCからの生成物(6.55g、30.9mmol)の酢酸(61.8ml)および3N水性塩酸(10.29ml、30.9mmol)中の0℃の溶液に、1.9M亜硝酸ナトリウム(20.64ml、39.2mmol)を滴加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、この反応物をクロロホルム中の25%イソプロパノールおよび飽和NaHCO3で希釈した。水層をクロロホルム中の25%イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た(6.97g、94%)。
パートDからの生成物(0.5g、2.074mmol)のメタノール(4.15ml)中溶液に、亜鉛(0.542g、8.30mmol)を加え、この反応物を0℃に冷却し、続いてAcOH(4.15ml)を滴加した。この反応物を室温に温め、この反応物を2.5時間撹拌した。この反応物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を水およびクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、飽和NaHCO3を加えた。白色の固体を濾過で取り除き、水層をクロロホルム中の25%イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た(0.472g、定量)。
パートEからの生成物(0.472g、2.078mmol)のTHF(20.78ml)中溶液を0℃に冷却し、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(0.531ml、2.286mmol)を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、ジクロロメタンから開始して、ジクロロメタン中の10%酢酸エチルで終結する勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって(単離した下側のRf生成物)、表題化合物を得た(49mg、73%)。
パートFからの生成物(100mg、0.306mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(85mg、0.336mmol)および酢酸カリウム(57.3μl、0.917mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)中溶液を15分間のN2ガスのバブリングによって脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(11.18mg、0.015mmol)を加え、生成した混合物を95℃で16時間撹拌した。冷却した溶液をクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この生成物を、ジクロロメタンから開始して、ジクロロメタン中の25%酢酸エチルで終結する勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(70mg、61%)。
実施例Cからの生成物(74.8mg、0.187mmol)、パートGからの生成物(70mg、0.187mmol)のEtOH(1.0mL)、トルエン(1.0mL)、1M水性Na2CO3(281μl、0.281mmol)中混合物を、10分間のN2ガスのバブリングにより脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.84mg、9.35μmol)を加え、N2での脱気を5分間継続した。この反応混合物を密閉し、78℃で16時間加熱した。この反応物を冷却し、クロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、水で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンから開始して酢酸エチルで終結する勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(53mg、54%)。
パートHからの生成物(25mg、0.048mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中の室温での溶液に、TFA(0.5mL)を加え、この反応物を30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、固体を得た(17.8mg、88%)。この固体のピリジン(0.5mL)中の0℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド(12.6μl、0.162mmol)を加え、この反応物を室温で90分間撹拌した。メタノールを加え、この反応物を10分間撹拌した。残留物をクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、この生成物を、ジクロロメタンから開始して酢酸エチルで終結する勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(11mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H)8.53(s,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.11−7.42(m,5H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)4.04(s,2H)3.28(s,3H)3.10(d,J=5.52Hz,2H)2.98(s,3H)2.90−3.05(m,2H)1.40(s,9H)。
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.65)
実施例48、パートC(0.242gm、0.573mmol)および実施例79、パートEからの生成物(0.200gm、0.57mmol)に、実施例79、パートFに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(0.104gm、35%)。
パートAからの生成物(25.2mg、0.049mmol)の3:1v/vTHF−水(1.3mL)中溶液を室温で、マイクロ波チューブ内でフラン−2−イルボロン酸(6.91mg、0.062mmol)およびリン酸カリウム(16.84mg、0.097mmol)と合わせた。これに、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.65mg、2.53μmole)を加えた。チューブを密閉し、生成した混合物を窒素で4分間パージし、次いで油浴内で、50℃で16.5時間加熱した。この反応混合物を、希釈HClと酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル(酢酸エチル−ヘキサン)上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(11.4mg、46%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.45(s,1H)7.80−7.89(m,2H)7.73−7.79(m,2H)7.56−7.63(m,2H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.38(d,J=2.94Hz,1H)7.09(d,J=3.31Hz,1H)6.68(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.58(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)4.19(d,J=5.15Hz,2H)3.48(s,2H)3.34(s,3H)2.96(s,3H)。
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.63)
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.62)
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−3−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.67)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(1−(メチルスルホニル)インドリン−5−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.32)
DMF(5.0ml)に、水素化ナトリウム(53mg、1.3mmol)を加え、この溶液を、室温で30分間撹拌した。5−ブロモインドリン(240mg、1.2mmol)を加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(94μ1、1.2mmol)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を2%CH3OH/CHCl3で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(202mg、60%)。
パートAからの生成物(192mg、0.70mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(114mg、51%)。
実施例Cからの生成物(58mg、0.145mmol)およびパートBからの生成物(56.2mg、0.174mmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た(12mg、18%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.53−7.67(m,1H)7.45(s,1H)7.32−7.41(m,2H)7.23(dd,J=13.60,2.57Hz,2H)5.63(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.99(t,J=8.46Hz,2H)3.29(s,3H)3.18(t,J=8.46Hz,2H)3.04(s,3H)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.26)
ジケテン(0.32ml、4.15mmol)のトルエン(2ml)中溶液を、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(900mg、4.15mmol)のトルエン(7ml)中の80℃の溶液に加え、この溶液を5時間加熱還流した。トルエン(2ml)中のトリエチルアミン(0.58ml、4.15mmol)を加え、還流を30分間継続した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、2:1ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(920mg、74%)。
水酸化ナトリウム(337mg、8.4mmol)のH2O(2.1ml)中溶液に、パートAからの生成物(423mg、1.4mmol)を加え、撹拌を65℃で1時間継続した。冷却した溶液をH2O(4ml)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(31.9mg、0.84mmol)を加え、撹拌を室温で1.5時間継続した。氷を溶液に加え、続いて酸性になるまで6N HClを滴加した。生成した固体を濾過で収集し、H2Oで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることによって、表題化合物を得た(273mg、86%)。
オキシ塩化リン(3.4ml、36.5mmol)を含有するフラスコに、パートBからの生成物(255mg、1.1mmol)を加え、溶液を60℃で一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、生成した固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た(239mg、87%)。
パートCからの生成物(2.8g、11.5mmol)のエタノール(58ml)中溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンアミン(7.5ml、57.5mmol)を加え、この溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(1.97g、50%)。
パートDからの生成物(500mg、1.45mmol)を、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(378mg、66%)。
パートEからの生成物(133mg、0.34mmol)を、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(125mg、82%)。
パートFからの生成物(87mg、0.16mmol)のCH2Cl2(1.6ml)およびH2O(0.07ml)中溶液に、DDQ(40.4mg、0.18mmol)を加え、勢いよく室温で1時間撹拌した。この溶液を、セライトを介して濾過し、セライト上で収集したこの暗色の固体をCH3OH5ml中に溶解した。メタノール溶液を濾過し、溶媒を真空中で取り除き、粗中間体をピリジン(0.6ml)中に溶解した。メタンスルホニルクロリド(11μl、0.14mmol)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、2%CH3OH/CHCl3で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(7.7mg、12%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H)8.29(s,1H)8.13(s,1H)7.88(d,1H)7.54(s,1H)7.19−7.43(m,4H)5.83(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)3.32(s,3H)3.27(s,3H)1.46(s,9H)。
N−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.44)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.07g、9.81mmol)のエタノール(49mL)中懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム(186mg、4.90mmol)すべて一度で処理した。数分後、この溶液をわずかに温め、すべての固体を溶解させた。室温で1時間撹拌後、この混合物を真空中で濃縮することにより、エタノールを取り除いた。得た粘性物質を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液(2回)および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、無色の油として表題化合物を生成した(3.05g、98%)。これを、高真空下で一晩ポンピングにより晶出させた。
パートAからの生成物(1.01g、4.73mmol)のトルエン(8.1mL)中溶液を、ジフェニルホスホリルアジド(1.23mL、1.56g、5.67mmol)で処理し、続いて0℃に冷却した。DBUを滴下して(855μL、863mg、5.67mmol)、この溶液を処理し、続いて0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで48時間温めた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および1Mクエン酸溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により褐色の油を生成した。これを、ヘキサン中の5−50%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した(889mg、79%)。
THF(0.88ml)中の、1M水素化リチウムアルミニウムのTHF(0.84ml、0.84mmol)中の−15℃の溶液に、パートBからの生成物(200mg、0.84mmol)の溶液を滴加し、この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を−10℃に冷却し、4:1THF:H2O(0.5ml)を滴加した。この溶液を室温で4時間撹拌し、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより、表題化合物を得た(151mg、85%)。
パートCからの生成物(150mg、0.71mmol)のピリジン(3.5ml)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(61μl、0.78mmol)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(111mg、54%)。
パートDからの生成物(109mg、0.38mmol)に、実施例72、パートBおよびパートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(39mg、60%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(d,J=1.84Hz,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.58(d,J=8.82Hz,1H)7.39−7.48(m,3H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.19−7.23(m,1H)5.63(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.86(q,J=7.97Hz,1H)3.27(s,3H)3.04(s,3H)2.90−3.01(m,1H)2.71−2.90(m,1H)2.52−2,62(m,1H)1.85−1.98(m,1H)1.40(s,9H)。
N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.17)
(メトキシエチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(39.7g、116mmol)のTHF(210ml)中の−20℃の懸濁液に、1Mカリウムt−ブトキシド(95ml、95mmol)を滴加し、この溶液を−20℃で20分間撹拌した。この溶液に、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(10.0g、47.4mmol)のTHF(230ml)中溶液を滴加し、撹拌を−20℃で30分間継続し、次いで室温まで温め、2時間撹拌した。この溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、CH2Cl2/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(10.56g、93%)。
パートAからの生成物(1.44g、6.0mmol)のCH2Cl2(30ml)中の−78℃の溶液に、CH2Cl2(13.8ml、13.8mmol)中の1M三臭化ホウ素を滴加し、撹拌を−78℃で4時間継続した。この溶液を、氷で飽和させた重炭酸ナトリウム混合物に注ぎ入れ、勢いよく撹拌した。層を分離し、水層CH2Cl2(2回)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(604mg、45%)。
パートBからの生成物(300mg、1.3mmol)のCH3OH(18.5ml)中溶液に、4−メトキシベンジルアミン(0.17ml、1.3mmol)およびデカボラン(49mg、0.4mmol)を加え、撹拌を室温で1時間継続し、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、3%CH3OH/CHCl3で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(264mg、57%)。
パートCからの生成物(88mg、0.25mmol)のCH2Cl2(1.0ml)中溶液に、トリエチルアミン(39μl、0.28mmol)およびメタンスルホニルクロリド(22μl、0.28mmol)を加え、撹拌を室温で1時間継続し、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た(55mg、51%)。
パートDからの生成物(1.15g、2.71mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(840mg、66%)。
パートEからの生成物(840mg、2.lmmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用し、単離した物質(1.28g、2.07mmol)をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)をゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を10%NaHCO3中に懸濁し、CH2Cl2(3回)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、2%CH3OH/CHCl3で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(0.84g、81%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H)7.77(d,J=8.09Hz,1H)7.29−7.59(m,3H)7.25(d,J=2.94Hz,1H)7.10−7.22(m,2H)5.63(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.93(s,3H)3.26(s,2H)3.23−3.40(m,1H)2.89(s,3H)2.71−3.09(m,2H)2.14−2.32(m,1H)1.75−1.95(m,1H)1.40(s,9H)。
5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−N−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボキサミドの調製(化合物IB−L0−2.34)
実施例100、パートBからの生成物(300mg、1.3mmol)および2−メチル−2−ペンテン(8ml)のtert−ブタノール(32ml)中溶液に、リン酸二水素ナトリウム(1.07g、8.9mmol)を含有する亜塩素酸ナトリウム(1.36g、0.12mmol)のH2O(12ml)中溶液を加え、混合物を勢いよく室温で20分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をH2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た(180mg、56%)。
パートAからの生成物(100mg、0.42mmol)のCH2Cl2(1.7ml)中溶液に、カルボニルジイミダゾール(67.3mg、0.42mmol)を加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。メタンスルホンアミド(39.5mg、0.42mmol)およびDBU(62.5mg、0.42mmol)を加え、撹拌を室温で2時間継続した。溶液をCH2Cl2で希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、この粗生成物を、2O%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(121mg、92%)。
パートBからの生成物(159mg、0.5mmol)に、実施例72、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(144mg、79%)。
パートCからの生成物(134mg、0.34mmol)に、実施例72、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(14mg、8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.11(m,1H)7.08−7.57(m,7H)5.80(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)4.07(dd,J=9.01,6.07Hz,1H)3.33(s,3H)3.08(s,3H)2.91−3.22(m,1H)2.35−2.74(m,1H)1.44(s,9H)1.17−1.34(m,1H)0.60−1.00(m,1H)。
1−(3−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.39)
N−(2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.29)
(S)−N−(2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.22)
(R)−N−(2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.37)
(S)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.9)
(R)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.15)
(S)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.20)
(R)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.10)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−tert−ペンチルフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.52)
2−tert−アミルフェノール(5.0g、30mmol)を、実施例C、パートA、パートBおよびパートCからの手順に従い反応させることによって、無色の固体として表題生成物を得た(3ステップの全収率:6.7g、56%)。
パートAからの生成物(100mg、0.241mmol)、実施例4A、パートBからの生成物(92mg、0.266mmol)、炭酸ナトリウム(38.4mg、0.362mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(9.9mg、0.012mmol)を、10分間窒素でスパージしておいたトルエン(4mL)およびエタノール(4mL)の溶媒混合物中に溶解した。次いでこの混合物を85℃に18時間加熱した。次いでこの溶液にCH2Cl2(20mL)を加え、続いて1N水性HCl(10mL)を加え、有機層を分離し、3−メルカプトプロピルシリカゲル(100mg)および硫酸マグネシウムを加えた。この溶液を濃縮し、溶離液としてCH2Cl2中の3%MeOHを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(71mg、58%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.41(s,1H)、10.04(s,1H)、8.03(s,1H)、7.95(t,J=8.7Hz,2H)、7.79(d,J=7.7Hz,1H)、7.73(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)、7.42(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、7.37(d,J=2.6Hz,1H)、7.25(d,J=2.6Hz,1H)、5.65(dd,J=8.1,1.6Hz,1H)、3.22(s,3H)、3.08(s,3H)、1.84(m,2H)、1.38(s,6H)、0.73(t,J=7.5Hz,3H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.16)
実施例79、パートEからの生成物(210mg、0.60mmol)の無水THF(5ml)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(0.60ml、0.60mmol)中1.0M溶液を加え、生成した混合物を室温で5分間撹拌した。ヨードメタン(0.075ml、1.20mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン中(10%−25%)の勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(125mg、57%)。
実施例Cからの生成物(60.0mg、0.15mmol)、パートAの生成物(54.5mg、0.15mmol)、リン酸カリウム(66.9mg、0.315mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3、1.32mg、4.5μmo1)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.37mg、1.5μmol)のテトラヒドロフラン(3.0ml)および水(1.0ml)中混合物を、N2で30分間パージした。この混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルと1M HClの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、水(0.1%TFA)中の10−100%アセトニトリルの溶媒勾配を用いたC−18逆相シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(19mg、24%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.65(m,2H)7.49(dd,J=7.72,1.47Hz,1H)7.26(m,2.57Hz,2H)6.63(s,1H)5.64(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)4.26(s,2H)3.51(s,2H)3.26(s,3H)3.01(s,3H)2.72(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.40)
4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.02g、4.83mmol)のDMSO(4mL)中溶液に、エチル2−メルカプトアセテート(0.58mL、5.31mmol)を加え、続いてEt3N(1.35mL、9.65mmol)を加え、この混合物を80℃で3時間加熱した。生成した暗色の混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、淡黄色の蝋様固体として表題化合物を得た(1.29g、94%)。
パートAからの生成物(0.82g、2.88mmol)のEt2O(20mL)中の0℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウムのEt2O(3.16mL、3.16mmol)中1M溶液を滴加し、生成したスラリーを5−10℃の間で1時間撹拌した。このスラリーを、H2O0.3mL、15%水性NaOH0.3mL、H2O0.7mLで処理し、30分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.58g、83%)。
パートBからの生成物(85mg、0.35mmol)、N−ブロモスクシンイミド(74mg、0.413mmol)およびトリフェニルホスフィン(106mg、0.403mmol)のCH2Cl2(2mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl250mLで希釈し、水で洗浄し、10%NaHCO3で洗浄し、さらに10%NaClで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、9:1ヘキサン:EtOAcで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(96mg、89%)。
(4−メトキシフェニル)メタンアミン(1.317g、9.60mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.34mL、4.36mmol)を滴加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl250mLで希釈し、1N H3PO4、10%NaClで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(0.84g、89%)。
パートDからの生成物(0.223g、1.037mmol)のEtOH(2mL)および1.0M NaOH(1.1mL、1.1mmol)中溶液をEtOH(4mL)中のパートCからの生成物(0.317g、1.037mmol)を含有するスラリーに加えた。生成したスラリーを1時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮することによって、ペースト状の固体を得た。残留物を、水40mLとEtOAc40mLの間で分配した。有機層を、1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油が残った。この粗生成物を、CH2Cl2で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.15g、33%)。
パートEからの生成物(0.15g、0.34mmol)に、実施例72、パートBの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た(0.121g、73%)。
パートFからの生成物(24mg、0.049mmol)に、実施例72、パートCの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た(20mg、65%)。
パートGからの生成物(14mg、0.022mmol)のCH2Cl2(0.3mL)およびTFA(0.3mL)中溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、CH2Cl210mLと10%水性NaHCO32mLの間で分配し、有機層を真空中で濃縮した。この粗生成物を、99:1CH2Cl2:MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(5mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H)8.09(s,1H)7.82−7.97(m,3H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.47−7.63(m,1H)7.40(s,1H)7.26−7.34(m,1H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)4.48(d,J=5.88Hz,2H)3.23(s,3H)2.95(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.21)
実施例76、パートDからの生成物(0.100g、0.382mmol)、N−メチルメタンスルホンアミド(45.9mg、0.421mmol)および炭酸カリウム(0.127g、0.918mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中混合物。この混合物を80℃で11時間撹拌し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水(3回)の間で分配し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の蝋様固体として表題化合物を得た(0.128g、定量)。
パートAからの生成物(0.128g、0.382mmol)を、実施例72、パートBの調製のために記載された条件を適用することで、無色の結晶性固体として表題化合物を得た(0.120g、82%)。
パートBからの生成物(50.6mg、0.133mmol)を、実施例79、パートFの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た(61.5mg、88%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.41(s,1H)8.17(d,J=1.47Hz,1H)8.09(d,J=8.09Hz,1H)7.74−7.85(m,2H)7.63(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.29−7.36(m,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.52(s,2H)3.24(s,3H)3.03(s,3H)2.70(s,3H)1.42(s,9H)。
(E)−N−(4−(3−ブロモ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.52)
1L丸底フラスコに、2−ブロモフェノール(8.65g、50mmol)およびメタノール(100ml)を仕込み、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(2.40g、60.0mmol)を加え、水酸化物ペレットが溶解するまで撹拌した。この溶液を氷水浴内で冷却し、ヨウ化ナトリウム(5.6g、37.4mmol)を加え、続いて次亜塩素酸ナトリウムを滴加(17mL、27.5mmol)することによって、透明な褐色/赤色の溶液を得、粘性の白色の固体を徐々に沈殿させた。ヨウ化ナトリウムおよび漂白剤の添加を3回繰り返すことによって、オレンジ色の混合物を得た。これを2時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL中20g)で処理し、15分間撹拌し、pHが1で一定となるよう濃縮HClを滴下して処理した。この混合物を15分間撹拌し、濾過することによって白色の固体を収集した。これを水で繰返し洗浄し、恒量に乾燥させた(14.7g、69%)。
500mL丸底フラスコに、アセトン(96ml)中のパートAからの生成物(14.7g、34.6mmol)、ヨードメタン(2.70ml、43.3mmol)および水酸化ナトリウム(2.101ml、39.8mmol)を仕込んで、黄褐色の溶液を得た。この混合物を24時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この固体を熱いヘキサンから再結晶化することによって、白色の固体を得た。これを濾過で収集した(12.3g、81%)。
250mL丸底フラスコに、DMSO(70ml)中のパートBからの生成物(8.09g、18.44mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.273g、20.28mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.823g、3.69mmol)、ヨウ化銅(I)(0.351g、1.844mmol)およびリン酸カリウム(8.22g、38.7mmol)を仕込んだ。この混合物を密閉し、窒素で15分間スパージし、60℃で16時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水で分配した。有機層を1M HCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(Aldrichカタログ#538086)で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た(3.92g、50%)。
100ml丸底フラスコに、THF(12.0ml)および水(4.0ml)中のパートCからの生成物(846mg、2.0mmol)、実施例41B、パートBからの生成物(482mg、2.000mmol)、リン酸カリウム(892mg、4.20mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマント(PA−Ph)(CAS97739−46−3)(17.54mg、0.060mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.31mg、0.020mmol)を加えた。このフラスコを密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、周辺温度で72時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を最小量のメタノール/CH2Cl2で粉末にすることによって、白色の固体として表題化合物を得た(595mg、60%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.03(s,3H)3.82(s,3H)5.69(dd,J=7.72,1.50Hz,1H)7.24(d,J=8.46Hz,2H)7.35(m,2H)7.61(d,J=8.46Hz,2H)7.69(d,J=2.21Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.87(d,J=2.21Hz,1H)9.90(s,1H)11.50(s,1H)。MS(ESI−)m/z 490、492(M−H)+。
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)スチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.48)
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.46)
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(ピリジン−4−イル)スチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.55)
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)スチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.53)
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−3−イル)スチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.47)
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−3−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−LI−1.50)
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.45)
250mL丸底フラスコに、アセトニトリル(50ml)中の2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸(Aldrich、3.04g、20mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。N−ヨードサクシンイミド(9.00g、40.0mmol)を15分間にわたり少しずつ加えることによって、赤/褐色の透明溶液を得た。これを16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した固体を水75mL中で粉末にし、濾過することによって、オレンジ色の固体を収集した。これを真空下で乾燥させた。粗原料の固体をトルエンから再結晶化することによって、薄オレンジ色の粉末を得た(6.0g、74%)。
250mL丸底フラスコに、アセトン(49.5ml)中のパートAからの生成物(6g、14.85mmol)、炭酸カリウム(6.16g、44.6mmol)および硫酸ジメチル(4.12g、32.7mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この懸濁液を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、褐色の油に濃縮した。これを、3:1ヘキサン/EtOAcで溶離する40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(6.0g、94%)。
窒素下の100mL丸底フラスコに、無水THF(20ml)およびHMPA(2ml)中のパートBからの生成物(1.728g、4mmol)を加えることによって無色の溶液を得た。ヨウ化メチル(1.251ml、20.00mmol)を加え、この溶液を−40℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド(12.00ml、12.00mmol)を滴加し、この混合物を−40から−20℃で30分間撹拌し、pHが1となるよう1M HClでクエンチした。この混合物をEtOAc3×40mlで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、9:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、40gISCOシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油としてビスメチル化された生成物を得た(1.63g、89%)。
パートCからの生成物(2.63g、5.72mmol)のMeOH(40ml)およびTHF(40ml)中懸濁液を、4.0M水酸化ナトリウム(28ml、112mmol)で処理し、80℃で48時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、残存する水溶液を1M HClで酸性化して固体を生成した。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、所望のカルボン酸を得た(2.46g、96%)。
パートDからの生成物(1.00g、2.242mmol)のTHF(40ml)中溶液を、ボランTHF錯体1.0M(20ml、20mmol)を滴下して処理し、次いで50℃で24時間加熱した。この混合物をメタノール(20mL)で処理し、30分間還流させ、濃縮した。生成した残留物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た(810mg、84%)。
パートEからの生成物(432mg、1.000mmol)のDMF(5ml)中溶液を、tert−ブチルジメチルクロロシラン(301mg、2.000mmol)、およびイミダゾール(204mg、3.00mmol)で処理し、2時間撹拌した。この混合物を、1M HClと酢酸エチルの間で分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(9:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た(522mg、96%)。
50mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中の、パートFからの生成物(520mg、0.952mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(117mg、1.047mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(42.5mg、0.190mmol)、ヨウ化銅(I)(18.13mg、0.095mmol)およびリン酸カリウム(424mg、1.999mmol)を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、次いで60℃で24時間加熱した。この混合物を、1M HClと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(3:2)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体として生成物を得た(285mg、65%)。
5mlマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中の、パートGからの生成物(53mg、0.1mmol)、実施例41B、パートBからの生成物(24mg、0.lmmol)、リン酸カリウム(44.0mg、0.2mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.87mg、3.0μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.9mg、1μmol)を加えた。容器を密閉し、この混合物を窒素で5分間スパージし、次いで50℃で2時間加熱した。この混合物を1M HClと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(1:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(50mg、83%)。
パートHからの生成物(120mg、0.20mmol)のTHF(5.0ml)中溶液を、THF中の1M TBAF(0.800ml、0.800mmol)で処理し、16時間撹拌した。この混合物を、水と酢酸エチルで分配した。有機層を洗浄し(3×ブライン)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の4%メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(85mg、88%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(s,6H)3.01(s,3H)3.62(d,J=5.52Hz,2H)3.77(s,3H)4.67(t,J=5.33Hz,1H)5.66(d,J=8.09Hz,1H)7.21(m,5H)7.62(m,3H)7.72(d,J=8.09Hz,1H)9.85(s,1H)11.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z 503(M+NH4)+。
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヨード−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.51)
250mL圧力容器に、MTBE(60ml)中の2,4,6−トリヨードフェノール(5g、10.60mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴中で冷却し、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン(7.95ml、15.90mmol)を高速で滴加し、続いてメタノール(6mL)を滴加すると、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で4時間撹拌した。反応溶液をEtOAcと水の間で分配し、有機層を1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。EtOAcを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮することによって、黄褐色の固体を得た。これを精製なしで使用した(4.8g、94%)。
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(50ml)中のパートAからの生成物(3.5g、7.2mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.97g、8.64mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(3.2g、15.0mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(320mg、1.44mmol)を加え、この混合物をN2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(137mg、0.72mmol)を加え、この混合物をもう一度10分間スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。生成した固体を、2:1ヘキサン/EtOAc中で粉末にすることによって、オフホワイト色の粉末を得た(2.2g、62%)。
5mlマイクロ波チューブ内で、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中の、パートBからの生成物(141mg、0.30mmol)、実施例41B、パートBからの生成物(72.3mg、0.300mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドCH2Cl2錯体(12.25mg、0.015mmol)およびリン酸カリウム(70.0mg、0.330mmol)を混合した。この混合物を窒素で5分間スパージし、50℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の5%メタノールで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た(47mg、29%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.02(s,3H)3.77(s,3H)5.67(d,J=7.72Hz,1H)7.28(m,4H)7.60(d,J=8.82Hz,2H)7.76(d,J=8.09Hz,1H)7.81(d,J=2.57Hz,1H)7.86(d,J=2.21Hz,1H)9.90(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI−)m/z 538(M−H)+。
(E)−N−(4−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)スチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.49)
250mL丸底フラスコに、48%テトラフルオロホウ酸(15ml)中の2−アミノ−4−ニトロフェノール(6.165g、40.0mmol)を加えた。水(6ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.76g、40.0mmol)を0℃で滴加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾過で収集し、テトラフルオロホウ酸および水で洗浄した。固体をアセトン(50ml)中に懸濁し、濾過し、乾燥させることによって、固体を得た(3.31g、50%)。
1Lビーカーに、氷水(250g)中の、パートAからの生成物(2.70g、16.35mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。銅(0.520g、8.18mmol)を加え、続いて水(50ml)中のナトリウムチオメトキシド(2.292g、32.7mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を1M HClで酸性化することによって、固体を生成した。これを濾過で収集し、乾燥させた(2.53g、84%)。
250mL丸底フラスコに、MeOH(20ml)中の、パートBからの生成物(1.111g、6.00mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。水(20ml)中のオキソン(7.746g、12.60mmol)を0℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1%−5%メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た(0.472g、36%)。
50mL丸底フラスコに、MeOH(10ml)および水(2.5ml)中の、パートCからの生成物(470mg、2.164mmol)を加えた。CH2Cl2(2.0mL)中の一塩化ヨウ素(0.130ml、2.60mmol)を滴加し、この混合物を室温で撹拌し、水(200mL)に注ぎ入れ、10分間撹拌した。生成した固体を濾過で収集し、乾燥させた(636mg、86%)。
50mL圧力容器に、MTBE(6ml)中の、パートDからの生成物(630mg、1.836mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この混合物を氷浴内で冷却し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(1.377ml、2.75mmol)を高速で滴加し、続いてMeOH(0.4ml)を滴加すると、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で1時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た(655mg、100%)。
250mL丸底フラスコに、THF/MeOH/水(50ml、2/2/1)中の、パートEからの生成物(0.650g、1.820mmol)、塩化アンモニウム(0.146g、2.73mmol)および鉄(0.508g、9.10mmol)を加えた。この混合物を2時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、固体を得た(590mg、99%)。
100mL丸底フラスコに、DMF(15.0ml)中の、パートFからの生成物(500mg、1.528mmol)を加えた。この溶液を窒素下で−20℃に冷却し、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(15.28ml、6.11mmol、Santana、L.ら、J.Heterocyclic Chem.、1999年、36、293−295頁に記載の通り調製)を滴加した。この混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで室温まで温め、45分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3×50ml)、ブライン(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサンで粉末にすることによって、固体を得た(425mg、61%)。
100mL丸底フラスコに、エタノール(10ml)中のパートGからの生成物(420mg、0.925mmol)を加えることによって、懸濁液を得た。水(10ml)中の濃硫酸(1mL、18.76mmol)を加え、この混合物を110℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、10分間撹拌した。この固体物質を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体を得た(325mg、83%)。
5mlマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中の、パートHからの生成物(63.3mg、0.15mmol)、実施例41B、パートBからの生成物(36.2mg、0.150mmol)、リン酸カリウム(66.9mg、0.315mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(1.315mg、4.50μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.374mg、1.500μmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、50℃で2時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール/CH2Cl2で粉末にすることによって、固体を得た(62mg、84%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.03(s,3H)3.37(s,3H)3.94(s,3H)5.72(d,J=7.72Hz,1H)7.26(m,3H)7.45(m,1H)7.65(d,J=8.46Hz,2H)7.77(d,J=2.57Hz,1H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)8.21(d,J=2.57Hz,1H)9.93(s,1H)11.52(s,1H)。MS(ESI+)m/z 509(M+NH4)+。
(E)−メチル2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−5−(メチルスルホンアミド)ベンゾエート(化合物IB−L1−1.7)の調製
メチル2−メチル−5−ニトロベンゾエート(0.40g、2.05mmol)のCCl4(20ml)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(365mg、2.05mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(34mg、0.2lmmol)を加えた。生成した混合物を還流で18時間撹拌し、室温まで冷却し、EtOAc(50ml)とH2O(50ml)の間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として1:3EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油としてブロミドを得た(345mg、61%)。この油をトリエチルホスフィット中に(5ml)に入れ、撹拌しながら120℃で3時間加熱した。この混合物を、室温まで冷まし、この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中5%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、油として表題化合物を得た(313mg、75%)。
パートAからの生成物(360mg、1.09mmol)および実施例41A、パートDからの生成物(329mg、1.09mmol)の無水CH2Cl2(10ml)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(305mg、2.72mmol)を加えた。生成した暗赤色の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで1N水性HCl(10ml)に注ぎ入れた。生成した混合物をCH2Cl2(10ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、固体を得た。この固体の塩化チオニル(2.3ml)中溶液を85℃で30分間加熱し、塩化チオニルを真空中で取り除いた。残留物をCH2Cl2およびMeOH(3ml)2:1混合物中で30分間撹拌し、真空中で蒸発乾燥させた。この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の3%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(350mg、69%)。
パートBからの生成物(465mg、0.97mmol)のTHF:MeOH:H2O(10ml)の2:2:1混合物中溶液に、鉄粉末(271mg、4.85mmol)および塩化アンモニウム(78mg、1.46mmol)を加えた。この混合物を80℃で45分間加熱し、セライトを介して濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させた。残留物を、無水CH2Cl2(10ml)中のメタンスルホニルクロリド(0.16ml、2.0mmol)およびトリエチルアミン(0.392ml、4.85mmol)と合わせ、生成した混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を1N HCl(20ml)とCH2Cl2(20ml)の間で分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の3%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(270mg、53%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.42(s,1H)10.07(s,1H)7.90(d,J=8.82Hz,1H)7.66−7.79(m,3H)7.52(d,J=2.57Hz,1H)7.44(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.14−7.26(m,2H)5.65(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.86(s,3H)3.79(s,3H)3.04(s,3H)1.38(s,9H)。
(E)−2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−5−(メチルスルホンアミド)安息香酸の調製(化合物IB−L1−1.4)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.23)
実施例125からの生成物(257mg、0.50mmol)の塩化チオニル(1.5ml)中溶液を、85℃で40分間加熱し、次いで濃縮し、真空中で乾燥させることによって、固体として表題化合物を得た(0.27g)。
パートAからの生成物(24mg、0.045mmol)の無水CH2Cl2(1ml)中溶液に、モルホリン(0.02ml、0.226mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1N水性HCl(5ml)とEtOAc(2×5ml)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の4%MeOHを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(19mg、71%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.41(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)7.85(d,J=8.46Hz,1H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)7.52(d,J=2.57Hz,1H)6.99−7.34(m,5H)5.65(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.76(s,3H)3.56−3.71(m,4H)3.40−3.51(m,2H)3.11−3.22(m,2H)3.06(s,3H)1.38(s,9H)。
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.10)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−(メトキシメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.13)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−((イソペンチルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.31)
実施例127からの生成物(0.60g、1.20mmol)の無水DMA(15ml)中溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(336mg、1.20mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAc(20ml)とH2O(2×20ml)の間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中2%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(395mg、66%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.43(d,J=2.21Hz,1H)10.45(s,1H)10.15(s,1H)8.06(d,J=16.18Hz,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)7.73−7.78(m,2H)7.69(d,J=2.57Hz,1H)7.51(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.30(d,J=16.18Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.81(s,3H)3.07(s,3H)1.39(s,9H)
パートAからの生成物(50mg、0.10mmol)および3−メチルブタン−1−アミン(l2μL、0.10mmol)の無水THF(3ml)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.15mmol)およびAcOH(9μL、0.15mmol)を加えた。生成した混合物を室温で4時間撹拌し、次いでH2O(10ml)とEtOAc(2×10ml)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の3%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(37mg、65%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.45(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)8.80−8.87(m,1H)7.88(d,J=8.46Hz,1H)7.71−7.77(m,2H)7.41−7.48(m,1H)7.37(d,J=2.21Hz,1H)7.21−7.29(m,3H)5.67(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)4.30−4.38(m,2H)3.80(s,3H)3.10(s,3H)2.95−3.04(m,2H)1.49−1.67(m,3H)1.38(s,9H)0.86(d,J=6.25Hz,6H)。
N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−((E)−(メトキシイミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.19)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L1−1.26)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.16)
(E)−tert−ブチル2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−5−(メチルスルホンアミド)フェニルカルバメートの調製(化合物IB−L1−1.32)
(E)−N−(3−アミノ−4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.28)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.5)
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(2.0g、10.8mmol)のTHF(50ml)中の、0℃の溶液に、BH3・Me2S錯体(2.215ml、22.15mmol)を滴加した。この混合物を0℃に対して3時間撹拌し、次いで65℃で18時間撹拌した。冷却した混合物に氷(50g)を加え、続いて1N水性HCl(100ml)を加え、生成した混合物をEtOAc(200ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(1.79g、97%)。
パートAからの生成物(1.79g、10.46mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.234g、12.55mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.29g、12.55mmol)のCH2Cl2(100ml)およびTHF(50ml)中溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を、H2O(200ml)とEtOAc(400ml)の間で分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として1:1EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(1.14g、47%)。
パートBからの生成物(1.25g、5.34mmol)に、実施例34、パートBに記載の条件を適用することによって、表題生成物を得た(0.75g、48%)。
パートCからの生成物(0.193g、0.662mmol)に、実施例41A、パートE、パートFおよびパートGに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題生成物を得た(15mg、5%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.43(s,1H)、9.67(s,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,1H)、7.62(m,2H)、7.41(m,2H)、7.38(m,1H)、7.23(m,2H)、5.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.05(s,3H)、1.38(s,9H)。
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.15)
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリン(2.04g、10.0mmol)の無水CH2Cl2(20ml)およびピリジン(3.23ml、40.0mmol)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.86ml、11.0mmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を、EtOAcと1M水性HClの間で分配した。有機層を、飽和した水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮することによって、固体として表題化合物を得た(2.80g、99%)。
パートAからの生成物(3.0g、10.63mmol)、トリフェニルホスフィン(0.279g、1.06mmol)、トリメチルシリル酢酸(6.0ml、42.5mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.12g、0.53mmol)のトリエチルアミン(30ml)およびトルエン(15ml)中の、N2下の混合物を、80℃で5時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、EtOAcと1M水性HClの間で分配した。有機層を飽和したNaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の10%−35%EtOAcの溶媒勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油を得た(3.0g、94%)。この油(3.0g、10.0mmol)のMeOH(50ml)中溶液に、1M水性NaOH(21ml、21.0mmol)を加え、生成した混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物をEtOAcと1M水性HClの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、固体として表題化合物を得た(2.3g、定量)。
パートBからの生成物(0.20g、0.88mmol)に、実施例41B、パートBの調製のために記載の条件を適用することによって、表題生成物を得た(42mg、17%)。
パートCからの生成物(40mg、0.15mmol)に、実施例41B、パートIの調製のために記載の条件を適用することによって、表題生成物を得た(51mg、83%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.42(d,J=2.21Hz,1H)9.59(s,1H)7.70−7.78(m,2H)7.66(d,J=11.77Hz,1H)7.20−7.32(m,3H)5.65(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.79(s,3H)3.05(s,3H)2.38(s,3H)1.38(s,9H)。
メチル2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェネチル)−5−(メチルスルホンアミド)ベンゾエートの調製(化合物IB−L5−2−1.1)
N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェネチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L5−2−1.2)
(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−エトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L1−1.30)
250mL丸底フラスコに、MeOH(50.0ml)中の2−tert−ブチルフェノール(3.76g、25mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(1.200g、30.0mmol)を加え、この混合物を、水酸化物が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム(1.75g、11.6mmol)で処理し、続いて10%次亜塩素酸ナトリウム溶液(7.2ml、11.6mmol)を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加を2回繰り返し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%w/w溶液で処理し、30分間撹拌し、pHが1で一定となるよう濃縮HClを滴下して処理した。この混合物をEtOAcで3回抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。この粗原料の油を、ヘキサン−4:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、Isco80gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(5.2g、75%)。
250mL丸底フラスコに、クロロホルム(87ml)中のパートAからの生成物(4.8g、17.38mmol)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.61g、9.13mmol)を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を2時間撹拌した結果、黒色の溶液が生成した。これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および濃縮した。黒色の油を、ヘキサンで溶離する120gIscoシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ピンクがかった固体を得た(4.84g、78%)。
50mL丸底フラスコに、アセトン(12ml)中のパートBからの生成物(888mg、2.5mmol)、ヨウ化エチル(409mg、2.63mmol)および炭酸カリウム(415mg、3.00mmol)を加えることによって、緑色の懸濁液を得た。この混合物を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、水とEtOAcの間で分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、赤色の油に濃縮した。この油を、ヘキサンで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって透明な油を得た(820mg、86%)。
窒素フラッシュ下の20mLマイクロ波チューブに、DMSO(5ml)中の、パートCからの生成物(0.4g、1.044mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.140g、1.253mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.465g、2.193mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.047g、0.209mmol)を加え、この混合物を窒素で10分間スパージした。ヨウ化銅(I)(0.020g、0.104mmol)を加え、この混合物をもう一度10分間スパージし、窒素下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2中の2%MeOHで溶離する、Isco12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の粉末を得た(266mg、69%)。
THF(3ml)および水(1ml)中のパートDからの生成物(55.1mg、0.15mmol)、実施例41B、パートBからの生成物(36.2mg、0.150mmol)、トリ塩基性リン酸カリウム(63.7mg、0.300mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(4.89mg、7.50μmol)の混合物を、窒素で10分間スパージし、次いで密閉し、50℃で4時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、EtOAcに希釈した。EtOAc層を、1M HCl、飽和したNaHCO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、メルカプトプロピルシリカゲルで同時に処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の2%MeOHを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(40mg、55%)。m.p.265−266℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.42(s,1H)9.87(s,1H)7.76(d,J=8.09Hz,1H)7.55−7.66(m,3H)7.17−7.27(m,5H)5.65(dd,J=7.72,1.47Hz,1H)3.89(q,J=6.74Hz,2H)3.02(s,3H)1.45(t,J=6.99Hz,3H)1.39(s,9H)。
N−(4−((3−シクロプロピル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L2−1.23)
適切なサイズの圧力ビンへ、市販の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンズアルデヒド(2.46gm、10.00mmol)、ヨードメタン(6.23mL、100mmol)、酸化銀(2.317g、10.00mmol)およびアセトニトリル(50mL)を入れた。このビンを密閉し、撹拌しながら50℃で2時間加熱した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮することによって、固体の残留物を得た。これをヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、乾燥させた。生成した固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することによって、表題化合物を得た(1.2g、46%)。
パートAからの生成物(0.65gm、2.50mmol)を、シクロプロピルボロン酸(0.279g、3.25mmol)、リン酸カリウム(1.85g、8.75mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.092gm、0.250mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.028gm、0.125mmol)およびトルエン−水20:1v/v(12mL)をマイクロ波チューブ内で合わせた。この反応混合物を窒素で5分間パージし、次いでマイクロ波反応器内で、100℃で20分間加熱した。続いてこの混合物を、酢酸エチルと水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、真空中で濃縮することによって、残留物を得た。これをシリカゲル(ヘキサン−酢酸エチル)上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を生成した(0.47g、85%)。
パートBからの生成物(0.20g、0.904mmol)を、1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(0.182g、0.949mmol)と反応させ、実施例44、パートGに記載の通り、Ohira、Syn.Comm.19(3&4)561−564頁(1989年)の方法で調製した。この粗生成物を、シリカゲル(酢酸エチル−ヘキサン)上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の油として表題化合物を得た。これを静置させて晶出させた(0.155g、79%)。
パートCからの生成物(0.155g、0.712mmol)を、丸底フラスコ内で、N−(4−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(0.212gm、0.712mmol)と合わせ、4−ヨード−3−メチルアニリンの代わりに、4−ヨードアニリンを使用して、実施例43、パートFに記載の通り調製した。この混合物に、ヨウ化銅(I)(10.31mg、0.054mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.034g、0.048mmol)、トリエチルアミン(0.496mL、3.56mmol)および無水アセトニトリル(14mL)を加えた。還流冷却器を取り付け、混合物を窒素で5分間パージし、次いで窒素下、油浴内で、80℃で1時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、この粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(0.1887g、68.6%)。
パートDからの生成物(0.184gm、0.475mmol)を、丸底フラスコ内で、鉄(0.133gm、2.38mmol)および塩化アンモニウム(0.050gm、0.932mmol)と合わせた。これに、エタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)および水(2mL)を加え、生成した混合物を、窒素下、油浴内で、80℃で合計4.5時間、活発に撹拌しながら加熱した。加熱が完了したところで、この反応混合物を砂とセライトのパッドを介して濾過した。濾過パッドをTHFで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機物を水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製することによって、琥珀色の油として表題化合物を得た(0.1098g、65%)。
パートEからの生成物(0.1098g、0.308mmol)を、実施例43、パートEに記載の通り、アクリル酸(1.27mL、18.48mmol)と反応させた。アクリル酸中の粗生成物をウレア(0.094g、1.558mmol)および氷酢酸(1.3mL)で処理し、次いで窒素下、油浴内で、120℃で11時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。生成した固体を真空濾過で収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることによって、黄色の固体として表題化合物を得た(0.0877g、63%)。酢酸エチル−ヘキサン、次いでジクロロメタン−メタノールを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製することによって、分析用物質を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.36(s,1H)10.08(s,1H)7.53(d,J=8.82Hz,2H)7.26(dd,J=5.52,2.94Hz,3H)6.84(d,J=2.57Hz,1H)3.94(s,3H)3.73(t,J=6.62Hz,2H)3.06(s,3H)2.68(t,J=6.62Hz,2H)2.16(s,1H)0.94−1.03(m,2H)0.63−0.74(m,2H)。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(5−(3−ニトロフェニル)オキサゾール−2−イル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(化合物IA−L0−1.10)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(5−(4−ニトロフェニル)オキサゾール−2−イル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(化合物IA−L0−1.11)
N−(3’−tert−ブチル−5’−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2’−メトキシビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−1.2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H)3.07(s,3H)3.32(s,3H)5.82(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)6.79(s,1H)7.14(d,J=2.94Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.28(d,2H)7.35(d,J=8.09Hz,1H)7.54(d,J=8.46Hz,2H)8.31(s,1H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−2−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.35)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.52(s,9H)2.95(s,3H)4.44(d,J=5.88Hz,2H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.46(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.62(t,J=6.07Hz,1H)7.72(s,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)8.01(m,2H)11.46(s,1H)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)キノリン−6−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.48)。
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ビニル}−3−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド(化合物IA−L1−1.27)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 10.33(s,1H)9.86(s,1H)7.64(d,J=8.46Hz,1H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)7.26(s,2H)7.12(d,J=2.21Hz,1H)6.89(s,1H)6.85(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)3.84(s,3H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)3.74(s,3H)3.04(s,3H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)1.37(s,9H)
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ビニル}−3−ホルミル−フェニル)−メタンスルホンアミド(化合物I9−L1−1.6)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39(s,9H)3.07(s,3H)3.81(s,3H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.30(d,J=16.18Hz,1H)7.51(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.69(d,J=2.57Hz,1H)7.73−7.78(m,2H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.06(d,J=16.18Hz,1H)10.15(s,1H)10.45(s,1H)11.43(d,J=2.21Hz,1H)
N−[4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ビニル}−3−(ヒドロキシイミノ−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(化合物IB−L1−1.8)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.38(s,9H)3.03(s,3H)3.79(s,3H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.16(d,J=15.81Hz,1H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.26(dd,J=8.64,2.39Hz,1H)7.59(d,J=16.18Hz,1H)7.63(d,J=2.21Hz,1H)7.73−7.83(m,3H)8.64(s,1H)9.96(s,1H)11.42(d,J=2.21Hz,1H)11.50(s,1H)。
2−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ビニル}−5−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド(化合物IB−L1−1.21)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.38(s,9H)3.07(s,3H)3.78(s,3H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)7.18−7.34(m,5H)7.43(d,J=2.21Hz,1H)7.54(s,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)7.84(d,J=8.46Hz,1H)7.93(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)エチニル)フェニル)−メタンスルホンアミド(化合物IA−L2−1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)3.06(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.24(d,J=8.82Hz,2H)7.33(s,1H)7.39(d,J=1.47Hz,2H)7.54(d,J=8.82Hz,2H)10.08(s,1H)10.40(s,1H)
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)エチニル)−3−メチル−フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L2−1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(s,9H)2.44(s,3H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.05(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.07(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.13(s,1H)7.33(s,1H)7.39(d,J=1.47Hz,2H)7.48(d,J=8.09Hz,1H)9.98(s,1H)10.40(s,1H)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(フェニルエチニル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(化合物IA−L2−1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.43Hz,2H)4.07(s,3H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.41−7.49(m,3H)7.55−7.63(m,2H)10.37(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−エチルフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L2−1.11)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15−1.28(m,3H)1.36(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)2.81(q,J=7.72Hz,2H)3.05(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.04(s,3H)7.10(dd,J=8.27,2.02Hz,1H)7.14(s,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.21Hz,1H)7.50(d,J=8.09Hz,1H)10.01(s,1H)10.36(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L2−1.16)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35(s,9H)2.63−2.76(m,2H)3.08(s,3H)3.77(t,J=6.80Hz,2H)3.82(s,3H)4.08(s,3H)6.79−6.89(m,1H)6.91(d,J=1.84Hz,1H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.30(d,J=2.94Hz,1H)7.45(d,J=8.46Hz,1H)10.06(s,1H)10.35(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L2−1.21)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,9H)2.71(t,J=6.43Hz,2H)3.14(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)4.08(s,3H)7.31(d,J=2.94Hz,1H)7.39−7.46(m,1H)7.48(d,J=7.72Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)10.15(s,1H)10.38(s,1H)。
N−(6−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−5−メチルピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L2−1.24)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.13(s,3H)3.79(t,J=6.80Hz,2H)4.07(s,3H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.55(s,1H)8.29(s,1H)10.24(s,1H)10.38(s,1H)。
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L2−1.2)1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.36(s,9H)3.12(s,3H)4.11(s,3H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.22(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.68(d,J=8.82Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)10.33(s,1H)11.42(d,J=1.84Hz,1H)
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L2−1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.36(s,9H)2.45(s,3H)3.09(s,3H)4.09(s,3H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.36(m,2H)7.48(d,J=10.66Hz,1H)7.53(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=7.72Hz,1H)9.81(s,1H)11.43(d,J=1.84Hz,1H)
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L2−1.4)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.36(s,9H)3.10(s,3H)4.10(s,3H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.46−7.58(m,3H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)9.74(s,1H)11.44(d,J=1.84Hz,1H)
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L2−1.5)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.36(s,9H)3.17(s,3H)4.07(s,3H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=8.09Hz,1H)7.83(d,J=7.72Hz,1H)7.89(d,J=10.66Hz,1H)10.28(s,1H)11.43(d,J=1.84Hz,1H)
N−(4−((3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)エチニル)−3−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L2−1.6)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,9H)3.04(s,3H)4.12(s,3H)5.64(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)6.68(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)6.88(d,J=1.84Hz,1H)7.26(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=8.46Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.73(d,J=7.72Hz,1H)9.97(s,1H)10.30(s,1H)11.41(d,J=2.21Hz,1H)。
N−(4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル)−3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド(化合物IA−L3−1.18)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.78(t,J=6.80Hz,2H)4.43(s,2H)6.97(m,2H)7.40(m,2H)7.53(m,3H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)10.40(m,2H)13.41(s,1H)
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.20)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.39(s,9H)2.74(t,J=6.62Hz,2H)3.27(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.45(d,J=1.47Hz,1H)7.57−7.66(m,1H)7.77(d,J=1.84Hz,1H)7.81−7.89(m,2H)8.02(d,J=7.72Hz,1H)10.40(s,1H)10.64(s,1H)12.99(s,1H)。
3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(3−メチル−2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(4−(N−メチルメチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.26)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.37(s,9B)2.84(t,J=6.80Hz,2H)2.94(s,3H)3.04(s,3H)3.22(s,3H)3.71−3.81(m,5H)7.30(d,J=2.57Hz,1H)7.35(d,J=2.57Hz,1H)7.39(d,J=8.82Hz,2H)7.75(d,J=8.82Hz,2H)10.51(s,1H)。
N−(4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル)−3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド(化合物IA−L3−1.39)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.80Hz,2H)3.78(m,5H)4.40(s,2H)6.95(m,2H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.39(s,1H)7.51(s,1H)7.64(m,2H)10.26(s,1H)10.35(s,1H)
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ベンズアミド(化合物IA−L3−1.40)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(4−(2−メトキシエチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.54)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ 1.37(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.21(s,3H)3.25−3.31(m,2H)3.66(t,J=6.07Hz,2H)3.71−3.83(m,5H)7.19(d,J=8.82Hz,2H)7.28(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.67(d,J=8.82Hz,2H)9.67(s,1H)10.35(s,1H)10.37(s,1H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(4−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.60)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.35(s,9H)2.70(t,J=6.62Hz,2H)3.71(s,3H)3.75(t,J=6.62Hz,2H)7.05(d,J=8.82Hz,2H)7.24(d,J=2.57Hz,1H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.51−7.64(m,5H)7.70−7.80(m,2H)10.17(s,1H)10.31(s,1H)10.34(s,1H)。
3−tert−ブチル−N−(4−(N−(シクロプロピルメチル)メチルスルホンアミド)フェニル)−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロ ピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド(化合物IA−L3−1.66)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.09(d,J=4.78Hz,2H)0.40(d,J=7.72Hz,2H)0.84(d,1H)1.38(s,9H)2.72(t,J=6.43Hz,2H)2.97(s,3H)3.47(d,J=6.62Hz,2H)3.68−3.88(m,5H)7.19−7.54(m,4H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.53(s,1H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(4−(N−(メチルスルホニル)ブチルアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物L4−L3−1.71)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.79(t,J=7.35Hz,3H)1.38(s,9H)1.48(m,2H)2.09(t,J=7.17Hz,2H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.52(s,3H)3.78(m,5H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.43(d,J=8.82Hz,2H)7.83(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.65(s,1H)
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(4−(N−(メチルスルホニル)イソブチルアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.72)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.99(d,J=6.62Hz,6H)1.38(s,9H)2.29−2.41(m,1H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.51(s,3H)3.75−3.83(m,5H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.48(d,J=8.82Hz,2H)7.84(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.66(s,1H)
メチル4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド)フェニル(メチルスルホニル)カルバメート(化合物IA−L3−1.73)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.56(s,3H)3.72(s,3H)3.74−3.84(m,5H)7.31(d,J=2.57Hz,1H)7.35(dd,J=5.70,2.76Hz,3H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.58(s,1H)
エチル4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド)−フェニル(メチルスルホニル)カルバメート(化合物IA−L3−1.74)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.16(t,J=7.17Hz,3H)1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.56(s,3H)3.73−3.84(m,5H)4.20(q,J=6.99Hz,2H)7.26−7.41(m,4H)7.77(d,J=8.82Hz,2H)10.37(s,1H)10.58(s,1H)
イソブチル4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド)フェニル(メチルスルホニル)カルバメート(化合物IA−L3−1.76)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.79(d,J=6.99Hz,6H)1.38(s,9H)1.74−1.92(m,1H)2.71(t,.J=6.62Hz,2H)3.56(s,3H)3.73−3.83(m,5H)3.94(d,J=6.62Hz,2H)7.29−7.41(m,4H)7.78(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)
2−メトキシエチル4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキサテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンズアミド)フェニル(メチルスルホニル)カルバメート(化合物IA−L3−1.77)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.38(s,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.19(s,3H)3.46−3.52(m,2H)3.57(s,3H)3.72−3.84(m,5H)4.28(dd,J=5.52,3.68Hz,2H)7.27−7.42(m,4H)−7.78(d,J=8.82Hz,2H)10.36(s,1H)10.58(s,1H)
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.78)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.19(s,3H)3.74(s,3H)3.78(t,J=6.62Hz,2H)7.35(dd,2H)7.95(dd,4H)10.37(s,1H)10.86(s,1H)。
N−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)−4−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.84)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.38(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)3.09(s,3H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.84(s,3H)7.33(d,J=2.21Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.55(m,2H)7.67(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)10.18(s,1H)10.38(s,1H)
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−N−(2−メトキシ−4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物IA−L3−1.85)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.39(s,9H)2.68−2.76(m,2H)3.00(s,3H)3.75−3.87(m,8H)6.84(dd,J=8.46,2.21Hz,1H)6.94(d,J=2.21Hz,1H)7.39(d,J=2.94Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.93−7.99(m,1H)9.59(s,1H)9.68(s,1H)10.37(s,1H)。
3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシ−N−(キノリン−6−イル)ベンズアミド(化合物IA−L3−2.1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)1.41(s,9H)2.75(t,J=6.62Hz,2H)3.77−3.86(m,2H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)7.68(dd,J=8.46,4.41Hz,1H)7.98(d,J=2.57Hz,1H)8.11(s,2H)8.44(s,1H)8.58(d,J=8.46Hz,1H)8.96(dd,J=4.41,1.47Hz,1H)10.41(s,1H)10.81(s,1H)。
3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(6−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−N−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンズアミド(化合物IB−L3−1.3)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(s,9H)1.82(s,3H)2.96(s,3H)3.80(s,3H)5.63(s,1H)7.20(d,J=8.82Hz,2H)7.34(s,2H)7.69(d,J=8.82Hz,2H)9.60(s,1H)10.41(s,1H)11.27(s,1H)。
N−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(化合物IA−L4−1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.28(s,1H)10.17(s,1H)8.99(s,1H)8.04(d,J=6.99Hz,2H)7.49−7.67(m,3H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.06(d,J=2.57Hz,1H)3.73(t,J=6.80Hz,2H)2.70(t,J=6.80Hz,2H)1.40(s,9H)。
N−{1−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−ベンジル]−ピペリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(化合物IA−L5−1−1.2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.45(s,1H)7.03(d,J=2.57Hz,1H)6.78(d,J=2.21Hz,1H)4.37(s,1H)3.81(t,J=6.80Hz,2H)3.58−3.73(m,2H)3.07(s,2H)2.92(s,3H)2.81(t,J=6.62Hz,2H)1.72−1.95(m,4H)1.49−1.72(m,4H)1.39(s,9H)
1−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−ベンジル]−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物IA−L5−1−1.3)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.39(s,1H)7.03(d,J=2.57Hz,1H)6.78(d,J=2.57Hz,1H)4.09−4.22(m,2H)3.79(t,J=6.62Hz,2H)3.67(s,2H)3.05(s,1H)2.81(t,J=6.80Hz,2H)2.51−2.69(m,1H)2.38(s,1H)2.15(s,1H)1.88−2.07(m,1H)130−1.85(m,1H)1.46−1.69(m,3H)1.39(s,9H)1.21−1.30(m,3H)
1−[3−tertブチル−4−ヒドロキシ−5−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ジヒドロ−ピリミジン−2,4−ジオン;トリフルオロ酢酸が付加した該化合物(化合物IA−L5−1−1.4)。
1−[3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ジヒドロ−ピリミジン−2,4−ジオン;トリフルオロ酢酸が付加した該化合物(化合物IA−L5−1−1.6)。
N−{1−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−ベンジル]−ピロリジン−3−イル}−メタンスルホンアミド(化合物IA−L5−1−1.11)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.48(s,1H)7.04(d,J=2.57Hz,1H)6.81(d,J=2.21Hz,1H)4.66(s,1H)4.04−4.17(m,2H)3.80(t,J=6.62Hz,2H)2.96(s,3H)2.85−2.93(m,1H)2.82(t,J=6.62Hz,2H)2.65−2.76(m,1H)2.50−2.64(m,1H)2.34−2.49(m,1H)1.73−1.89(m,1H)1.39(s,9H)
{1−[3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−ベンジル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物IA−L5−1−1.12)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.38(s,1H)7.01−7.04(m,1H)6.77−6.80(m,1H)4.66−4.75(m,1H)4.16−4.27(m,1H)3.80(t,2H)3.68−3.87(m,2H)2.81(t,2H)2.26−2.96(m,5H)1.49−1.74(m,2H)1.43(s,9H)1.40(s,9H)
1−(3−tert−ブチル−5−((2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン 2,2,2−トリフルオロアセテート(化合物IA−L5−1−1.13)。
N−(1−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−ヒドロキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L5−1−2.2)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.38(s,1H)7.46(s,1H)7.09(d,J=2.21Hz,1H)6.94−7.06(m,2H)6.91(d,J=2.57Hz,1H)6.23−6.31(m,1H)5.37(d,J=6.99Hz,1H)3.77−3.89(m,3H)3.04−3.12(m,2H)2.97(s,3H)2.78−2.96(m,3H)1.94−2.04(m,2H)1.39(s,9H)。
N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェネチル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L5−2−1.2)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.39(s,1H)、9.60(s,1H)、7.65(d,J=8.1Hz,1H)、7.23(m,3H)、7.17(m,3H)、5.64(d,J=7.7Hz,1H)、3.77(s,3H)、2.93(s,3H)、2.88(bs,4H)、1.35(s,9H)
N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンジルオキシ)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物IA−L6−1.1)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,9H)2.69(t,J=6.62Hz,2H)2.89(s,3H)3.71−3.76(m,2H)3.78(s,3H)5.05(s,2H)6.96−7.12(m,2H)7.10−7.21(m,2H)7.23(d,J=2.94Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)9.39(s,1H)10.32(s,1H)。
阻害薬の2倍連続希釈物(部分阻害アッセイ)または阻害薬のIC50を包含するより狭い範囲の希釈物(強束縛アッセイ)を室温で15分間にわたって20mMのトリス−Cl(pH7.4)、2mMのMnCl2、1mMのジチオトレイトール、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、60から125μMのGTPおよび20から50nMのΔ21NS5B(HCV株1B(BK、遺伝子バンクアクセッション番号M58335、またはH77、遺伝子バンクアクセッション番号AF011751)とともに温置した。20μMのCTP、20μMのATP、1μMの3H−UTP(10mCi/umol)、5nMの鋳型RNAおよび0.1U/μlのRNアーゼ阻害薬(RNasin、Promega)を添加することによって反応を開始し、室温で2から4時間進行させた。反応容量は50μlであった。10mMのトリス−Cl(pH8.0)中1容量の4mMスペルミン、1mMのEDTAを添加することによって反応を終わらせた。室温で少なくとも15分間温置した後、沈殿したRNAをGF/Bフィルタ(Millipore)による濾過によって96ウェル形式に取り込んだ。フィルタプレートを2mMのスペルミン、10mMのトリス−Cl(pH8.0)、1mMのEDTAのそれぞれ200μlで3回洗浄し、エタノールで2回洗浄した。空気乾燥後、30μlのマイクロシント20シンチレーションカクテル(Packard)を各ウェルに添加し、残留cpmをシンチレーション計数によって測定した。非阻害対照および完全阻害対照サンプルを使用して、2変数非線形回帰方程式によってIC50値を計算して、曲線の最小値および最大値を求めた。IC50値をより厳密に測定するために、部分阻害アッセイにおいて0.005μM未満のIC50値を示す化合物に対して強束縛アッセイを行った。残留cpmを阻害薬濃度に対してプロットし、非線形回帰(参考文献1)を用いて式1に当てはめて、IC50値を得た。
式中、A=Vmax[S]/2(Km+[S]);It=全阻害濃度およびEt=酵素の全活性濃度
細胞培養における化合物の特徴付けに2つの安定サブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型1a−H77から導かれた細胞系および(Apath、LLC、ミズーリ州St.Louisから得られた)遺伝子型1b−Con1から導かれた細胞系を使用した。すべてのレプリコン構造体は、Bartenschlagerおよび共同研究者によって記述されたものと類似していた(Lohmannら、Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line、SCIENCE 285:110−3(1999))。遺伝子型1aレプリコン構造体は、HCV(1a−H77)のH77株から導かれたNS3−NS5Bコード領域を含む(Blightら、Efficient Replication of Hepatitis C Virus Genotype Ia RNAs in Cell Culture,J.VlROL.77:3181−90(2003))。該レプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポータおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(Neo)選択可能マーカをも有する。FMDV2aプロテアーゼによって分離されたこれら2つのコード化領域は、ビシストロンレプリコン口座応対の第1のシストロンを含み、第2のシストロンは、順応突然変異E1202G、K1691R、K2040RおよびS2204Iが加えられたNS3−NS5Bコード化領域を含む。1b―Con1レプリコン構造体は、NS3−NS5Bコード化領域が1b−Con1株から導かれた点を除いては1a−H77レプリコンと同一であり、順応突然変異は、E1202G、T1280IおよびS2204Iである。レプリコン細胞系を、10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)、100IU/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen)および200mg/mlのG418(Invitrogen)を含むダルベッコー修飾イーグル培地(DMEM)に維持した。
Claims (25)
- 構造において、式Iに対応する化合物またはその塩
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され;
R4は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基
で置換されていてもよく、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基
で置換されていてもよく、
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基
で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され;
LおよびR6に関して、
Lは結合であり、ならびにR6は、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
Lは、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1−C2−アルキレン、C(H)2O、OC(H)2、シクロプロピル−1,2−エン、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2およびCH2C(O)からなる群から選択され、ならびにR6は、C5−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
RA、RB、RLおよびRMは、独立に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ、C3−C8−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され;
C1−C6−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
RCは、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RDは、水素およびアルキルからなる群から選択され;
各REは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され;ここで
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RFは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され;ここで
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
各RGは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RHは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、ここで
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RIは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、ここで
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ここで
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RJは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、ここで
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基
で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ここで
アルキルは、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ならびに
各RKは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、ここで
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;ならびに
(b)アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。]。 - R1が、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2が、水素およびハロからなる群から選択され;
R3が、水素およびハロからなる群から選択され;
R4が、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで
(a)C1−C4−アルキルが、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、ならびに
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルが、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
LおよびR6に関して、
Lが結合であり、ならびにR6が、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基が、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており、または
Lが、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1−C2−アルキレン、C(H)2O、OC(H)2、シクロプロピル−1,2−エン、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2およびCH2C(O)からなる群から選択され、ならびにR6が、C5−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;
RAおよびRBの一方が水素であり、ならびに他方が、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択され;
RCが、水素およびメチルからなる群から選択され;
RDが、水素およびメチルからなる群から選択され;
各REが、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
各RFが、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、ここで
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルが、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
各RIが、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、ここで
アミノカルボニルが、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
各RJが、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、ここで
(a)当該置換基のアミノ部分が、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ならびに
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分が、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基
で置換されていてもよく、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分が、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ここで
アミノが、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ここで
アルキルが、1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく;
各RKが、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、ここで
(a)アルキルスルホニルが、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ならびに
(b)アミノスルホニルが、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
RLが水素であり;ならびに
RMが水素である、
請求項1の化合物またはその塩。 - R1が水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群から選択され;
R3が水素であり;
R4がtert−ブチルであり;
R5が、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
RAが水素であり;
RBが水素であり;
RCが水素であり;ならびに
RDが水素である、
請求項1または2の化合物またはその塩。 - Lが結合であり;ならびに
R6が、縮合2環ヘテロシクリルおよび縮合2環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基が、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている、
請求項1から3のいずれか一項の化合物またはその塩。 - R6が、縮合2環ヘテロシクリルおよび縮合2環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基が、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されており;
RFがアルキルスルホニルアミノアルキルであり;ならびに
RJがアルキルスルホニルアミノである、
請求項1から4のいずれか一項の化合物またはその塩。 - 置換された縮合2環カルボシクリルが、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項の化合物またはその塩。
- 置換された縮合2環ヘテロシクリルが、
X5、X6およびX7が、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X8が、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X19、X20およびX21の1つ以上がNであり、ならびに残りがC(H)であり;
X22、X23、X24およびX25の1つ以上がNであり、ならびに残りがC(H)であり;
X40、X41およびX42が、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X43、X44およびX45の1つがN(H)、OおよびSからなる群から選択され、ならびに残りの2つがC(H)2であり;
X56、X57およびX58は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X73、X74、X75およびX76の1つ以上がNであり、ならびに残りがC(H)であり;
X77およびX78の一方がN(H)であり、ならびに残りがC(H)2である、請求項1から5のいずれか一項の化合物またはその塩。 - Lが、C(RA)=C(RB)、エチレンおよびシクロプロピル−1,2−エンからなる群から選択され;ならびに
R6が、C5−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基が、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている、
請求項1から3のいずれか一項の化合物またはその塩。 - Lが、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C(H)2O、OC(H)2、C(H)2N(RL)、N(RM)C(H)2、C(O)CH2およびCH2C(O)からなる群から選択され、ならびに
R6が、C5−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている、
請求項1から3のいずれか一項の化合物またはその塩。 - LがC≡Cである、請求項1から3および9のいずれか一項の化合物またはその塩。
- R6が、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルであり;
RFがアルキルスルホニルアミノアルキルであり;ならびに
RJがアルキルスルホニルアミノである、
請求項1から3および8から10のいずれか一項の化合物またはその塩。 - 実施例1−140に示されている化合物の群から選択される化合物またはその塩。
- 8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2および29.4±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物;
8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2および29.4±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物;
実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物;
5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2および19.5±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物;
5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2および27.2±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物;
実質的に図3に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物;
7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2および44.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエチルアセテート溶媒和物;
7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2および44.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエチルアセテート溶媒和物;
実質的に図4に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエチルアセテート;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2および22.5±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド2−プロパノール溶媒和物;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2および28.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド2−プロパノール溶媒和物;
実質的に図5に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド2−プロパノール溶媒和物;
8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2および19.6±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物;
8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2および27.1±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物;
実質的に図6に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2および22.8±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド1−プロパノール溶媒和物;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2および22.8±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド1−プロパノール溶媒和物;
実質的に図7に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド1−プロパノール溶媒和物;
6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2および18.3±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶無溶媒N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド;
6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2および26.5±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶無溶媒N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド;
実質的に図8に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶無溶媒N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド;
6.4±0.2、12.9±0.2、17.9±0.2および18.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2および24.4±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2および25.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図9に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2および23.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2および23.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2および28.3±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2および23.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2および31.8±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2、22.1±0.2および23.7±0.2度2θからなる群から選択される3つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2および22.1±0.2度2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2および22.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2および22.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
実質的に図14に示されるX線粉末回折パターンを有するパターンC一ナトリウム塩を有する結晶パターンC N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2および23.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩;
4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2および23.3±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩;
実質的に図15に示されるX線粉末回折パターンを有する二ナトリウム塩を有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩;
5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2および25.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一カリウム塩;
5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2および25.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有するパターンC一ナトリウム塩を有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一カリウム塩;
実質的に図17に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一カリウム塩;
10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2および21.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2および21.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
実質的に図19に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2および22.1±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2および22.1±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
実質的に図21に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2および21.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドジコリン塩;
8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2および22.1±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドジコリン塩;および
実質的に図23に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドジコリン塩
からなる群から選択されるN−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド結晶形。 - 4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2、11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.9±0.2および23.5±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩九水和物;
4.3±0.2、10.4±0.2、10.9±0.2、11.6±0.2、12.9±0.2、14.7±0.2、14.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2および23.5±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩九水和物;
実質的に図24に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩九水和物;
aが8.9Åであり、bが9.4Åであり、cが20.7Åであるセル単位パラメータを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド九水和物二ナトリウム塩;
4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2および29.5±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩四水和物;
4.8±0.2、12.1±0.2、14.0±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、25.0±0.2、29.5±0.2および34.2±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩四水和物;
実質的に図25に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩四水和物;
5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2および29.3±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物;
5.0±0.2、11.9±0.2、12.4±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、16.7±0.2、17.1±0.2、20.7±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.4±0.2および29.3±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物;
実質的に図27に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物;
aが14.5Åであり、bが10.8Åであり、cが35.8Åであるセル単位パラメータを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物;
4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2および23.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物;
4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2、22.6±0.2および23.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物;
4.8±0.2、10.8±0.2、11.3±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.5±0.2および23.0±0.2度2θからなる群から選択される5つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物;
aが9.0Åであり、bが8.3Åであり、cが18.6Åであるセル単位パラメータを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物;
7.7±0.2、8.8±0.2、16.1±0.2および19.7±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩二水和物;
7.7±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.1±0.2および29.2±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩二水和物;
実質的に図29に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド一カリウム塩二水和物;
7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2および22.9±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド1/7カリウム塩;
7.7±0.2、8.3±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、11.4±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2および25.1±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド1/7カリウム塩;
実質的に図31に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド1/7カリウム塩;
9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2および29.8±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物;
9.5±0.2、10.0±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.8±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、20.8±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、21.9±0.2および29.8±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物;
実質的に図32に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物;
5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.5±0.2、18.8±0.2、22.7±0.2および29.2±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5.8±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2および29.2±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
実質的に図34に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
11.5±0.2、13.3±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、17.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.4±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2および29.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
実質的に図36に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
7.7±0.2、10.1±0.2、10.6±0.2、12.0±0.2、13.4±0.2、16.2±0.2、19.4±0.2、20.5±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、22.6±0.2、24.3±0.2および27.6±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
実質的に図37に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、19.9±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2および26.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5.8±0.2、10.7±0.2、11.2±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、17.1±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、22.1±0.2、24.7±0.2および26.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
実質的に図38に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5.1±0.2、7.9±0.2、9.5±0.2、10.3±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2、26.8±0.2および28.4±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図39に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2および29.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
6.3±0.2、7.7±0.2、10.4±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.5±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2および29.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図41に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
10.5±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2および29.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
10.5±0.2、13.3±0.2、13.5±0.2、14.9±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.4±0.2、22.5±0.2、23.5±0.2、26.9±0.2および29.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図43に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2および31.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
6.6±0.2、10.0±0.2、10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、17.1±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、25.2±0.2、27.2±0.2、29.1±0.2および31.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図45に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
aが17.8Åであり、bが9.6Åであり、cが27.0Åであるセル単位パラメータを有する結晶パターンD (E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2および28.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンE(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
6.2±0.2、7.8±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、16.3±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2および28.0±0.2度2θからなる群から選択される1つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンE(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図46に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンE(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物;および
aが9.5Åであり、bが14.5Åであり、cが17.3Åであるセル単位パラメータを有する結晶パターンE(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド水和物
からなる群から選択される(E)−N−(4−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシスチリル)フェニル)メタンスルホンアミド結晶形。 - (a)請求項1から12のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物および/または塩、または請求項13または14に記載の1つ以上の結晶形;(b)1つ以上の賦形剤;ならびに任意選択によって(c)1つ以上のさらなる治療薬を含む組成物。
- リボ核酸(RNA)ウイルスを、請求項1から12のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物および/または塩または請求項13または14に記載の1つ以上の結晶形に曝露することを含む、リボ核酸(RNA)ウイルスの複製を阻害するための方法。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物および/または塩、または請求項13または14に記載の1つ以上の結晶形、ならびに任意選択によって1つ以上のさらなる治療薬を哺乳動物に投与することを含む、C型肝炎の治療を必要とする該哺乳動物におけるC型肝炎を治療するため方法。
- R1、R2、R3、R4およびR5が、請求項3に定義されている通りであり;
X2が、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される、請求項18の化合物またはその塩。 - X1が、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される、請求項20の方法。
- 塩基の存在下で実施される、請求項20および21のいずれか一項の方法。
- 塩基が、カリウム塩、ナトリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 窒素含有ヘテロアリールリガンドが、8−ヒドロキシキノリン、2−(2−ピリジル)ベンズイミダゾール、N−(4−シアノ−フェニル)ピコリンアミドおよびN−(2−シアノフェニル)ピコリンアミドからなる群から選択される、請求項20から24のいずれか一項の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97287707P | 2007-09-17 | 2007-09-17 | |
US60/972,877 | 2007-09-17 | ||
US9679108P | 2008-09-13 | 2008-09-13 | |
US61/096,791 | 2008-09-13 | ||
PCT/US2008/076576 WO2009039127A1 (en) | 2007-09-17 | 2008-09-17 | Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012225875A Division JP2013049681A (ja) | 2007-09-17 | 2012-10-11 | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010539186A true JP2010539186A (ja) | 2010-12-16 |
JP2010539186A5 JP2010539186A5 (ja) | 2012-11-15 |
JP5734654B2 JP5734654B2 (ja) | 2015-06-17 |
Family
ID=39948002
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010525102A Expired - Fee Related JP5734654B2 (ja) | 2007-09-17 | 2008-09-17 | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 |
JP2012225875A Pending JP2013049681A (ja) | 2007-09-17 | 2012-10-11 | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012225875A Pending JP2013049681A (ja) | 2007-09-17 | 2012-10-11 | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8415351B2 (ja) |
EP (2) | EP2725015A1 (ja) |
JP (2) | JP5734654B2 (ja) |
KR (2) | KR101660360B1 (ja) |
CN (2) | CN102746239B (ja) |
AR (2) | AR070027A1 (ja) |
AU (1) | AU2008302448B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0816994B8 (ja) |
CA (2) | CA2699981C (ja) |
CL (2) | CL2008002794A1 (ja) |
CO (1) | CO6260076A2 (ja) |
CR (2) | CR11316A (ja) |
DO (2) | DOP2010000084A (ja) |
ES (1) | ES2453591T3 (ja) |
GT (1) | GT201000061A (ja) |
HK (1) | HK1147256A1 (ja) |
IL (1) | IL204547A (ja) |
IN (1) | IN2012DN05113A (ja) |
MX (2) | MX2010002905A (ja) |
MY (1) | MY162760A (ja) |
NZ (3) | NZ584720A (ja) |
PA (1) | PA8796201A1 (ja) |
PE (2) | PE20130209A1 (ja) |
PH (1) | PH12013500365A1 (ja) |
RU (2) | RU2543620C2 (ja) |
SG (1) | SG183733A1 (ja) |
TW (2) | TWI534137B (ja) |
UA (1) | UA117800C2 (ja) |
UY (1) | UY31344A1 (ja) |
WO (1) | WO2009039127A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201204224B (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010539188A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | C型肝炎ウイルス(hcv)阻害薬として有用なn−フェニル−ジオキソ−ヒドロピリミジン |
JP2010539187A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | 抗感染症ピリミジンおよびその使用 |
JP2011503195A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | シェーリング コーポレイション | ヘテロ環の3位が置換されたインドール誘導体およびその使用 |
JP2012521996A (ja) * | 2009-03-25 | 2012-09-20 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス組成物およびこの使用 |
JP2012521990A (ja) * | 2009-03-24 | 2012-09-20 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物を調製する方法 |
JP2013049681A (ja) * | 2007-09-17 | 2013-03-14 | Abbott Lab | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 |
JP2014510743A (ja) * | 2011-03-31 | 2014-05-01 | シェファー、コンスタンツェ | 核酸の非ウイルスの導入のためのパーフルオロ化化合物 |
JP2014101316A (ja) * | 2012-11-20 | 2014-06-05 | Toyobo Co Ltd | ベンゾ[1,2−d;4,5−d’]ビスチアゾール化合物の製造方法 |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2307372B1 (en) | 2008-07-23 | 2012-04-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic antiviral compounds |
CA2736472A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv |
US20120065247A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-03-15 | Discoverybiomed, Inc. | Modulating ires-mediated translation |
KR20120011880A (ko) | 2009-04-25 | 2012-02-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스성 화합물 |
TWI428332B (zh) | 2009-06-09 | 2014-03-01 | Hoffmann La Roche | 雜環抗病毒化合物 |
EP2445875A2 (en) * | 2009-06-24 | 2012-05-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic antiviral compound |
JP2011057661A (ja) * | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
MX2012003170A (es) | 2009-09-21 | 2012-04-11 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos antivirales. |
CA2778206A1 (en) * | 2009-11-21 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
MX2012006513A (es) * | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos antivirales. |
US9216952B2 (en) | 2010-03-23 | 2015-12-22 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compound |
CN102971305B (zh) | 2010-07-07 | 2016-02-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的杂环化合物 |
AU2015201698B2 (en) * | 2010-07-16 | 2017-02-02 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Process for preparing antiviral compounds |
WO2012009699A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Abbott Laboratories | Process for preparing antiviral compounds |
US8841487B2 (en) | 2010-07-16 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
US9255074B2 (en) | 2010-07-16 | 2016-02-09 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compounds |
US8975443B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
RU2436786C1 (ru) * | 2010-07-23 | 2011-12-20 | Александр Васильевич Иващенко | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения |
WO2012020725A1 (ja) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | Npy y5受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体 |
CN103068819B (zh) | 2010-08-13 | 2014-08-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂环抗病毒化合物 |
CN102675092B (zh) * | 2011-03-14 | 2014-11-05 | 江苏中丹药物研究有限公司 | 一种制备2-芳基-2,2-二甲基乙酸甲酯的方法 |
WO2012129099A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Abbott Laboratories | Formulations of phenyl uracil compounds |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
JP5734124B2 (ja) * | 2011-07-21 | 2015-06-10 | 株式会社 東邦アーステック | 1,3−ジヨードヒダントイン類の製造方法 |
JP5709999B2 (ja) | 2011-08-01 | 2015-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ウラシル誘導体およびその医薬用途 |
CH707029B1 (de) | 2011-10-21 | 2015-03-13 | Abbvie Inc | Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
AU2015200715A1 (en) * | 2011-10-21 | 2015-03-05 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
AU2013201532B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-02 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Methods for treating HCV |
ES2646777T3 (es) | 2012-05-15 | 2017-12-15 | Novartis Ag | Derivados de pirimidina, piridina y pirazina amida sustituidos con tiazol o imidazol y compuestos relacionados como inhibidores de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 para el tratamiento del cáncer, infecciones víricas específicas y trastornos específicos del CNS |
CN104379574B (zh) | 2012-05-15 | 2017-03-01 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 |
EP2861576B1 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-10 | Novartis AG | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
PT2861579T (pt) | 2012-05-15 | 2018-04-27 | Novartis Ag | Derivados de benzamida para inibir a atividade de abl1, abl2 e bcr-abl |
CA2876496A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
CN104884440A (zh) * | 2012-08-21 | 2015-09-02 | 艾伯维公司 | 用于制备抗病毒化合物的方法 |
CA2888883A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Abbvie Inc. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
JP2016523924A (ja) | 2013-07-02 | 2016-08-12 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Hcvの治療方法 |
TW201542532A (zh) | 2013-07-08 | 2015-11-16 | Bayer Cropscience Ag | 作為殺蟲劑的六員c-n-鍵結之芳基硫化物及芳基亞碸衍生物 |
WO2015038596A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Emory University | Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
EP3099295A1 (en) | 2014-01-28 | 2016-12-07 | Abbvie Inc. | Dose adjustment in combination therapy of hepatitis c |
AU2015210833B2 (en) | 2014-02-03 | 2019-01-03 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2015197028A1 (en) * | 2014-06-28 | 2015-12-30 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine |
WO2016004513A1 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Simon Fraser University | Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods |
EP3174868B1 (en) | 2014-08-01 | 2021-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
US20160074462A1 (en) | 2014-09-11 | 2016-03-17 | Abbvie Inc. | Method of Treating HCV |
JP6564029B2 (ja) | 2014-10-14 | 2019-08-21 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Ror−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤 |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
RU2590952C1 (ru) * | 2015-05-26 | 2016-07-10 | Вячеслав Энгельсович Семёнов | Средство гепатопротекторного действия |
WO2016196280A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | E I Du Pont De Nemours And Company | Heterocycle-substituted bicyclic pesticides |
CN108137514A (zh) * | 2015-07-30 | 2018-06-08 | 百时美施贵宝公司 | 芳基取代的二环杂芳基化合物 |
EP3331876B1 (en) | 2015-08-05 | 2020-10-07 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Modulators of ror-gamma |
MX2018006223A (es) | 2015-11-20 | 2018-12-19 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Moduladores de ror-gamma. |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
EP3658555A1 (en) | 2017-07-24 | 2020-06-03 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Inhibitors of ror |
CN107266373A (zh) * | 2017-08-01 | 2017-10-20 | 安徽拜善晟制药有限公司 | 一种原料药达沙布韦的制备方法 |
CN110483496B (zh) * | 2019-07-17 | 2021-05-04 | 杭州市西溪医院 | 一类具有尿嘧啶-苯并噻唑结构衍生物、其制备方法及抗hcv药物的应用 |
EP3819006A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-12 | Technische Universität Dresden | Compounds with thymine skeleton for use in medicine |
CN111518036A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-08-11 | 杭州勇诚睿生物科技有限公司 | 一种达沙布韦关键中间体的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010539188A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | C型肝炎ウイルス(hcv)阻害薬として有用なn−フェニル−ジオキソ−ヒドロピリミジン |
JP2010539187A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | 抗感染症ピリミジンおよびその使用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4239888A (en) * | 1974-11-04 | 1980-12-16 | Pfizer Inc. | 1-Phenyluracils |
JPS60243017A (ja) * | 1984-05-16 | 1985-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗けいれん組成物 |
US5084084A (en) * | 1989-07-14 | 1992-01-28 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient |
AU627906B2 (en) * | 1989-07-14 | 1992-09-03 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient |
DE69129998T2 (de) | 1990-02-15 | 1998-12-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrimidindionderivate, deren Herstellung und Verwendung |
NL9001075A (ja) * | 1990-05-04 | 1991-12-02 | Duphar Int Res | |
EP0489480A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-10 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient |
JPH05213755A (ja) | 1992-02-07 | 1993-08-24 | Nikko Kyodo Co Ltd | 肝臓障害治療薬 |
DE19528305A1 (de) | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Bayer Ag | Substituierte Phenyluracile |
US6380387B1 (en) * | 1999-12-06 | 2002-04-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines |
HU229105B1 (en) * | 1999-12-06 | 2013-07-29 | Hoffmann La Roche | 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines |
IL141034A0 (en) * | 2000-02-04 | 2002-02-10 | Sumitomo Chemical Co | Uracil compounds and use thereof |
RU2264395C2 (ru) * | 2000-02-04 | 2005-11-20 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Производные урацила, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками и промежуточные продукты (варианты) |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
TW200505872A (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-16 | Lg Life Science Ltd | Hepatitis C virus inhibitors |
US7163937B2 (en) | 2003-08-21 | 2007-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
TWI394747B (zh) * | 2006-06-23 | 2013-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 脯胺醯基羥化酶抑制劑 |
CN102746239B (zh) * | 2007-09-17 | 2016-02-10 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物 |
EP2307372B1 (en) | 2008-07-23 | 2012-04-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic antiviral compounds |
-
2008
- 2008-09-17 CN CN201210157072.8A patent/CN102746239B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-17 NZ NZ584720A patent/NZ584720A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-17 EP EP13193524.9A patent/EP2725015A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-17 UY UY31344A patent/UY31344A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-17 AR ARP080104045A patent/AR070027A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-17 CA CA2699981A patent/CA2699981C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-17 TW TW103110394A patent/TWI534137B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-17 NZ NZ618277A patent/NZ618277A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-17 JP JP2010525102A patent/JP5734654B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-17 EP EP08831873.8A patent/EP2222646B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-17 MY MYPI2010001141A patent/MY162760A/en unknown
- 2008-09-17 ES ES08831873.8T patent/ES2453591T3/es active Active
- 2008-09-17 UA UAA201302816A patent/UA117800C2/uk unknown
- 2008-09-17 KR KR1020157010052A patent/KR101660360B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-09-17 AU AU2008302448A patent/AU2008302448B2/en active Active
- 2008-09-17 MX MX2010002905A patent/MX2010002905A/es active IP Right Grant
- 2008-09-17 CA CA2976793A patent/CA2976793A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-17 NZ NZ600371A patent/NZ600371A/en unknown
- 2008-09-17 CN CN200880107764.3A patent/CN101801935B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-17 PE PE2012002073A patent/PE20130209A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-17 CL CL2008002794A patent/CL2008002794A1/es unknown
- 2008-09-17 RU RU2010114828/04A patent/RU2543620C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-17 KR KR1020107008431A patent/KR101552474B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-09-17 WO PCT/US2008/076576 patent/WO2009039127A1/en active Application Filing
- 2008-09-17 PE PE2008001621A patent/PE20090705A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-17 TW TW097135721A patent/TWI437994B/zh active
- 2008-09-17 PA PA20088796201A patent/PA8796201A1/es unknown
- 2008-09-17 IN IN5113DEN2012 patent/IN2012DN05113A/en unknown
- 2008-09-17 BR BRPI0816994A patent/BRPI0816994B8/pt active IP Right Grant
- 2008-09-17 SG SG2012060521A patent/SG183733A1/en unknown
-
2010
- 2010-03-15 GT GT201000061A patent/GT201000061A/es unknown
- 2010-03-16 CR CR11316A patent/CR11316A/es unknown
- 2010-03-16 MX MX2012004779A patent/MX338555B/es unknown
- 2010-03-16 CO CO10030957A patent/CO6260076A2/es active IP Right Grant
- 2010-03-16 IL IL204547A patent/IL204547A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-03-16 DO DO2010000084A patent/DOP2010000084A/es unknown
- 2010-03-17 US US12/725,689 patent/US8415351B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-21 DO DO2010000396A patent/DOP2010000396A/es unknown
-
2011
- 2011-02-11 HK HK11101327.9A patent/HK1147256A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-03 US US13/438,609 patent/US8685991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-08 ZA ZA2012/04224A patent/ZA201204224B/en unknown
- 2012-06-08 ZA ZA2012/04223A patent/ZA201204223B/en unknown
- 2012-08-06 AR ARP120102873A patent/AR087472A2/es unknown
- 2012-10-11 JP JP2012225875A patent/JP2013049681A/ja active Pending
-
2013
- 2013-02-01 RU RU2013104270/04A patent/RU2599635C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-06 CL CL2013000372A patent/CL2013000372A1/es unknown
- 2013-02-25 PH PH12013500365A patent/PH12013500365A1/en unknown
-
2014
- 2014-03-31 US US14/230,965 patent/US9095590B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-08 CR CR20150238A patent/CR20150238A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010539188A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | C型肝炎ウイルス(hcv)阻害薬として有用なn−フェニル−ジオキソ−ヒドロピリミジン |
JP2010539187A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | 抗感染症ピリミジンおよびその使用 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010539188A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | C型肝炎ウイルス(hcv)阻害薬として有用なn−フェニル−ジオキソ−ヒドロピリミジン |
JP2010539187A (ja) * | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アボット・ラボラトリーズ | 抗感染症ピリミジンおよびその使用 |
JP2013049681A (ja) * | 2007-09-17 | 2013-03-14 | Abbott Lab | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 |
JP2011503195A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | シェーリング コーポレイション | ヘテロ環の3位が置換されたインドール誘導体およびその使用 |
JP2012521990A (ja) * | 2009-03-24 | 2012-09-20 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物を調製する方法 |
JP2012521996A (ja) * | 2009-03-25 | 2012-09-20 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス組成物およびこの使用 |
JP2014510743A (ja) * | 2011-03-31 | 2014-05-01 | シェファー、コンスタンツェ | 核酸の非ウイルスの導入のためのパーフルオロ化化合物 |
JP2014101316A (ja) * | 2012-11-20 | 2014-06-05 | Toyobo Co Ltd | ベンゾ[1,2−d;4,5−d’]ビスチアゾール化合物の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5734654B2 (ja) | C型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体 | |
JP5734655B2 (ja) | 抗感染症ピリミジンおよびその使用 | |
JP5726527B2 (ja) | C型肝炎ウイルス(hcv)阻害薬として有用なn−フェニル−ジオキソ−ヒドロピリミジン | |
AU2014280939B2 (en) | Uracil or thymine derivative for treating hepatitis C | |
UA104995C2 (uk) | Похідні урацилу або тиміну для лікування гепатиту с |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110916 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120912 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130723 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20131002 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131017 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140325 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140623 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140925 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150317 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5734654 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |