CN102971305B - 抗病毒的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂，其中R1、R2、R3和X如本文所定义。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

抗病毒的杂环化合物
本发明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它们抑制HCVRNA-依赖性RNA病毒聚合酶。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer,N.等人,J.Hepatol.200032:98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。
HCV已经被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，黄病毒科病毒家族包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice,C.M.,Flaviviridae:Thevirusesandtheirreplication.在FieldsVirology中,编者:B.N.Fields,D.M.Knipe和P.M.Howley,Lippincott-Raven出版社,费城,Pa.,第30章,931-959,1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’UTR组成。
HCV的遗传分析已经识别了6种主要的基因型，它们有超过30%的DNA序列不同。已经区分了30种以上的亚型。在美国，大约70%的受感染个体患有1a型和1b型感染。在亚洲，1b型是最普遍的亚型。(X.Forns和J.Bukh,ClinicsinLiverDisease19993:693-716;J.Bukh等人,Semin.Liv.Dis.199515:41-63)。不幸的是，1型感染对治疗的耐受性比2型或3型基因型更强(N.N.Zein,Clin.Microbiol.Rev.,200013:223-235)。
病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶，一种是NS2-NS3区编码的依赖锌的金属蛋白酶，另一种是在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5(NS5B)的羧基部分含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。据信由HCVRNA基因组编码的大部分非结构蛋白参与了RNA复制。
目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。已经对新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCVNS5B聚合酶活性的治疗手段进行了综述：R.G.Gish,Sem.LiveDis.,199919:5；DiBesceglie,A.M.和Bacon,B.R.,ScientificAmerican,1999年10月,80-85；G.Lake-Bakaar,CurrentandFutureTherapyforChronicHepatitisCVirusLiverDisease,Curr.DrugTarg.InfectDis.20033(3):247-253；P.Hoffmann等人,RecentpatentonexperimentaltherapyforhepatitisCvirusinfection(1999-2002),Exp.Opin.Ther.Patents200313(11):1707-1723；M.P.Walker等人,PromisingCandidatesforthetreatmentofchronichepatitisC,Exp.Opin.Investing.Drugs200312(8):1269-1280；S.-L.Tan等人,HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies,NatureRev.DrugDiscov.20021:867-881；J.Z.Wu和Z.Hong,TargetingNS5BRNA-DependentRNAPolymeraseforAnti-HCVChemotherapy,Curr.DrugTafg.-Infect.Dis.20033(3):207-219。
利巴韦林(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸酰胺;)是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(GaryL.Davis.Gastroenterology,2000,118:S104-S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林在40%患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine(威拉米定)是一种在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化为利巴韦林的利巴韦林前药(J.Z.Wu,Antivir.Chem.Chemothe200617(1):33-9)。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素：1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续病毒学应答和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis,Luke-Bakaar,出处同上)。
早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化已经使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。是干扰素α-2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG-是干扰素α-2b和12kD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人,Clin.Therap.200224(9):13631383;A.Kozlowski和J.M.Harris,J.Control.Release，200172:217-224)。
目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56%的I型HCV患者中产生了持续病毒学应答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80%(Walker,同上)。不幸的是，组合疗法也产生造成临床挑战的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。
现在已经鉴别了一些用于抗-HCV治疗药物研发的潜在的分子靶标，
包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起了医药化学家的浓厚兴趣。
当相互组合使用以及与其它生物活性剂组合使用时，本发明的化合物以及它们的可药用盐还可用于在活宿主中治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物学活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。这类组合治疗还可以包括与其它医药药物或增效剂并行或依次提供本发明的化合物，所述其它医药药物或增效剂例如有利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素γ等以及干扰素的供选形式如聚乙二醇化干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合还可以作为与至少一种本发明的化合物的另外组合治疗进行施用。
目前处于研发中的其它干扰素包括alb干扰素-α-2b(Albuferon)、具有DUROS的IFN-ω、LOCTERONTM和干扰素-α-2bXL。因为这些和其它干扰素上市，所以期望它们与本发明的化合物用于组合治疗。
HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一个靶标，处于研发中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614和GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。
HCVNS3蛋白酶抑制剂也已经被确定对于治疗HCV是潜在有用的。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括VX-950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)和ITMN-191(Intermune)。处于研发早期阶段的其它蛋白酶抑制剂包括MK7009(Merck)、BMS-790052(BristolMyersSquibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。
处于研发中的用于抗HCV治疗的其它目标包括抑制RNA与NS5b结合的亲环素抑制剂、硝唑尼特、西戈斯韦(Migenix)、α-糖苷酶-1抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll样受体激动剂和免疫刺激剂如Zadaxin(SciClone)。
目前还没有丙型肝炎病毒(HCV)的预防性治疗，目前被批准的仅对抗HCV而存在的治疗是有限的。新药物化合物的设计和研发是必要的。本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3和X如下所示。
X是CH或N。
R1选自R1a、R1b、R1c、R1d和R1e：
其中R5是氢或C1-3烷基，且R1a任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代。
R2是(a)芳基、(b)杂芳基或(c)NRaRb，其中所述芳基或所述杂芳基任选地和独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcRd、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基。
Ra和Rb与它们所连接的氮一起是环状胺，其独立地被其中n是0至2的(CH2)nNRcRd取代和另外任选地被一或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的基团取代。
Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、O2SR4，其中R4是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-SO2-NReRf。
Re和Rf(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NRgRh或者(ii)与它们所连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRg，且Rg是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基。
R3是CF3、CH2CF3、C3-5环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中：
(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基、CD3、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷基、C1-3羟基烷基、氰基或羟基；或者
(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是氢、C1-3烷基、CD3、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟代烷基或者R4a和R4b与它们所连接的碳一起是3-氧杂环丁基或四氢呋喃-2-基。
本发明还提供了式I化合物的可药用盐。
本发明还提供了通过将治疗有效量的式I化合物施用于需要其的患者来治疗疾病、丙型肝炎病毒(HCV)病毒性感染的方法。这些化合物可以单独施用或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共同施用。
本发明还提供了通过以有效抑制HCV的量施用式I化合物来抑制细胞中HCV复制的方法。
本发明还提供了包含式I化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本文所用的实体表示一个(一种)或多个(多种)该实体；例如，化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，实体、术语“一个(一种)或多个(多种)”实体和“至少一个(一种)”实体在本文中可以互换使用。
短语“如上文定义”指如在发明概述或最宽的权利要求中提供的各个基团的最宽的定义。在以下提供的所有其它实施方案中，可以在每项实施方案中存在的并且没有被明确定义的取代基保留在发明概述中所提供的最宽的定义。
无论在过渡性短语或在权利要求书的主体中，本说明书中所用的术语“包含”或“包括”将解释为具有开放式的含义。即，该术语被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文时，术语“包括”指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文时，术语“包含”指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
术语“独立地”在本文中用于表示变量在任意一种情况中应用而不考虑在同一化合物内是否存在具有该相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均为碳，两个R"可以均为氮，或者一个R"可以是碳且另一个R"可以是氮。
当任意变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明所采用或要求的化合物的任意部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义不依赖于其在每次其它出现时的定义。同样，只有这类化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
位于价键末端的符号“＊”或穿过价键所绘的“------”各自指官能团或其它化学部分与分子的其余部分(它是该分子的一部分)的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4，其中
被绘入环系统的价键(与在明显的顶点处连接相对)表示该价键可以与任意适宜的环原子连接。
本文所用的术语“任选”表示随后所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选被取代的”表示任选被取代的部分可以加入氢或取代基。
术语“约”在本文中用于表示近似、在...左右、粗略地或大概。当术语“约”与数字范围联合使用时，它通过在所提及数值以上和以下扩大界限而改变了该范围。通常，术语“约”在本文中用于在所述值以上和以下以20%的差异改变数值。
如本文所用的那样，变量的数值范围的描述是为了表示可以用等于该范围内的任意值的变量实施本发明。因此，对于本质上是非连续的变量而言，变量可以等于数值范围的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本质上是连续的变量而言，该变量可以等于数值范围的任意实数值，包括该范围的端点。举例来说，被描述为具有0至2的值的变量对于本质上是非连续的变量而言可以是0、1或2，对于本质上是连续的变量而言可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实数值。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡存在，尝试分离单一互变异构体通常产生其理化性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸(和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
式I化合物可以含有酸性或碱性中心，适宜的盐由可形成无毒盐的酸或碱形成，它们具有相似的抗病毒活性。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、扑酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟基苯甲酰苯甲酸盐(hibenzate)、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和扑酸盐。对于适宜盐的综述，参见：Berge等人,J.Pharm.Sci.,197766:1-19和G.S.Paulekuhn等人,J.Med.Chem.200750:6665。
本文所用的技术和科学术语具有本发明所涉及领域的技术人员通常所理解的含义，另有规定除外。在本文中可参考本领域技术人员已知的各种方法学和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGrawHillCompaniesInc.,纽约(2001)。在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可由商业供应商如奥尔德里奇(Aldrich)化学公司获得，或者按照参考文献中给出的方法、通过本领域技术人员已知的方法制得。在以下描述和实施例中提到的材料、试剂等可由商业来源获得，另有说明除外。通用合成方法已经在论文中有述及，例如：FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Wiley&Sons:纽约,第1-21卷；R.C.LaRock,ComprehensiveOrganicTransformations，第2版,Wiley-VCH,纽约1999；ComprehensiveOrganicSynthesis，B.Trost和I.Fleming(编者),第1-9卷,Pergamon,牛津,1991；ComprehensiveHeterocyclicChemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者),Pergamon,牛津,1984,第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclicChemistryII，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者),Pergamon,牛津,1996,第1-11卷；和OrganicReactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷，它们是本领域技术人员所熟悉的。
在本发明的一项实施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3，或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是C1-3烷基、卤素、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CF3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，X是CH，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3，或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是C1-3烷基、卤素、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，X是N，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3，或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是C1-3烷基、卤素、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，X是CH，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，X是CH，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是吡啶基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b一起是C2亚烷基且R4c是C1-3烷基、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是NRaRb，且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3，或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是C1-3烷基、卤素、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是NRaRb，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是N1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1a，任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基或羟基取代，R2是N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3，或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是C1-3烷基、卤素、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CF3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基，R2是吡啶基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a和R4b一起是C2亚烷基且R4c是C1-3烷基、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是NRaRb，且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3，或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是C1-3烷基、卤素、氰基或C1-2氟代烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是NRaRb，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d、C1-6烷氧基或羟基，R2是N1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1d，R2是N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺，且R3是CF3或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1b，R5是氢或甲基，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1c，R5是氢或甲基，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中，R1是R1e，R5是氢或甲基，R2是苯基，被(CH2)nNRcRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基、(CH2)0-2CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me或CD3。
在本发明的另一项实施方案中，提供了选自表1的化合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物和至少一种免疫系统调节剂，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义，并且所述的至少一种免疫系统调节剂选自干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物和干扰素或化学衍生的干扰素，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物和其它抗病毒化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义，所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的另一项实施方案中，提供了抑制细胞中病毒复制的方法，该方法通过递送与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的式I化合物来进行，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了包含式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和n如上文所定义。
如本文中未加进一步限制而单独或与其它基团组合使用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链饱和单价烃残基。如本文所用的“C1-6烷基”指含有1至6个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、己基和辛基。任意碳氢键可以被碳氘键代替而不背离本发明的范围。
可以附加本文描述的定义以形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀在另一个术语后使用时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意欲指被一至两个选自其它特别指定的基团的取代基所取代的如上定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”指具有一至两个苯基取代基的烷基，从而包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的术语“羟基烷基”用于定义以下定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基或(杂)芳基指芳基或杂芳基。
如本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基团(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基团(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，另有说明除外。C0-4亚烷基指包含1-4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团，或者在C0的情况下，亚烷基被省略。除了在亚甲基的情况下，亚烷基的开放价键不与同一原子连接。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其异构体。如本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的“C1-10烷氧基”指其中烷基是C1-10的-O-烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代的如上定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、12-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。如本文所用的术语“氟烷基”指其中卤素是氟的卤代烷基部分。
如本文所用的术语“酰基”(或“烷酰基”)指式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文定义的低级烷基。如本文所用的术语“烷基羰基”指其中R是如本文定义的烷基的式C(=O)R的基团。术语C1-6酰基或“烷酰基”指含有1至6个碳原子的基团-C(=O)R。C1酰基是其中R=H的甲酰基，C6酰基当烷基链是无分支的时指己酰基。如本文所用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”指其中R是芳基的式C(=O)R基团；如本文所用的术语“苯甲酰基”指其中R是苯基的“芳基羰基”或“芳酰基”。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(=O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。如本文所用的术语C1-3烷基磺酰氨基指基团RSO2NH-，其中R是如本文定义的C1-3烷基。术语C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基指基团S(=O)2R，其中R分别是C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰氨基”和“芳基磺酰氨基”表示式-NR'S(=O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R'是氢或C1-3烷基，并且烷基和芳基如本文所定义。术语“磺酰氨基”可用作前缀，而“磺酰胺”是相应的后缀。
如本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文所用的“C3-7环烷基”指在碳环中含有3至7个碳的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基烷基”指基团R'R"-，其中R'是如本文定义的环烷基，且R"是如本文定义的亚烷基，可以理解，环烷基烷基部分的连接点将在亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基指基团R'R"，其中R'是如本文定义的C3-7环烷基且R"是如本文定义的C1-3亚烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示其中在不同碳原子上的1至3个氢原子分别被羟基或烷氧基代替的如本文定义的烷基。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分指其中1至3个氢原子被C1-3烷氧基代替并且烷氧基的连接点是氧原子的C1-6烷基取代基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(=O)OR的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“氰基”指通过三键与氮连接的碳，即-C≡N。如本文所用的术语“硝基”指基团-NO2。如本文所用的术语“羧基”指基团–CO2H。
术语氧代基指双键键合的氧(=O)，即羰基。
如本文所用的术语“酰基”(或“烷酰基”)指式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文定义的低级烷基。如本文所用的术语“烷基羰基”指其中R是如本文定义的烷基的式C(=O)R的基团。术语C1-6酰基或“烷酰基”指含有1至6个碳原子的基团-C(=O)R。C1酰基是其中R=H的甲酰基，C6酰基当烷基链是无分支的时指己酰基。如本文所用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”表示其中R是芳基的式C(=O)R基团；如本文所用的术语“苯甲酰基”指其中R是苯基的“芳基羰基”或“芳酰基”。
无另外定义或限制的如本文所用的术语“杂芳基”指“吡啶基”、“吡嗪基”和“哒嗪基”环。术语“吡啶”(“吡啶基”)指具有一个氮原子的6-元杂芳族环。术语“嘧啶”(嘧啶基)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“哒嗪”(“哒嗪基”)指具有分别以1,3、1,4和1,2关系排列的两个氮原子的6-元非稠合杂芳族环。各自的基团名称在括弧中。
如本文所用的术语“氨磺酰基”指基团-S(O)2NH2。如本文所用的术语“N-烷基氨磺酰基”和“N,N-二烷基氨磺酰基”指基团-S(O)2NR'R"，其中分别地，R'和R"是氢和低级烷基和R'和R"独立地是低级烷基。N-烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基。N,N-二烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异丙基-甲基氨基磺酰基。
如本文所用的术语“氨甲酰基”表示基团-CONH2。前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N,N-二烷基氨甲酰基”分别表示基团CONHR'或CONR'R"，其中R'和R"基团独立地是如本文定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”表示基团CONHR'，其中R'是如本文定义的芳基。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”表示式-S(=O)R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指式-S(=O)2R基团，其中R分别是烷基或芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“苄基”指C6H5CH2基团，其中苯基环可以任选被一个或多个、优选一个或三个独立地选自如下的取代基所取代：羟基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有说明除外。
无另外定义或限制的如本文所用的术语“杂芳基”指“吡啶基”、“吡嗪基”和“哒嗪基”环。术语“吡啶”(“吡啶基”)指具有一个氮原子的6-元杂芳族环。术语“嘧啶”(嘧啶基)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“哒嗪”(“哒嗪基”)指具有分别以1,3、1,4和1,2关系排列的两个氮原子的6-元非稠合杂芳族环。各自的基团名称在括弧中。
术语“氧杂环丁烷”(氧杂环丁基)、“四氢呋喃”(四氢呋喃基)和“四氢吡喃”(四氢吡喃基)分别指各自含有一个氧原子的4、5和6-元非稠合杂环。
如本文所用的术语“芳基”指苯基。
术语“环状胺”指如上文所定义含有3至6个碳原子并且其中至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替的饱和碳环，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二氧代-硫吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷，其中环碳原子任选被一个或多个选自卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基的取代基所取代，或者碳上的2个氢原子均被氧代基(=O)代替。当环状胺是哌嗪时，一个氮原子可以任选被C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基所取代。
术语(i)2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基(当R5是H时)、()2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基、(iii)2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-2H-嘧啶-1-基或(iv)3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基指以下部分：
3-氧代-3,4-二氢-吡嗪-2-基、(ii)3-氧代-2,3-二氢-哒嗪-4-基、(iii)2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-酮-5-基、(iv)2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、(v)6-氧代-1,6-二氢-[1,2,4]三嗪-5-基和(vi)
常用的缩略语包括：乙酰基(Ac)、水性的或含水的(aq.)、气氛(Atm)、2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧羰基(CBZ或Z)、羰二咪唑(CDI)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、satd.(饱和的)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo-)在内的常规命名具有其通常的含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney,《有机化学中的命名法》(NomenclatureinOrganicChemistry),IUPAC1979Pergamon出版社,牛津.)
下表提供了被本发明所涵盖并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供随后的这些实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
通常，本申请所用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0的，这是一种用于生成IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute计算机系统。如果所描绘的结构和给出该结构的命名之间不一致的话，则以所描绘的结构为准。另外，如果结构或一部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线指示出，则该结构或该一部分结构被解释为涵盖其所有的立体异构体。
本发明的化合物可以通过下文显示和记载的解释性合成反应流程中所描绘的多种方法来制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般可以从商业供应商(例如AldrichChemicalCO.)处获得，或者按照文献中所述的工艺通过本领域技术人员已知的方法制备，所述文献例如有FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Wiley&Sons:纽约,第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganicTransformations,第2版,Wiley-VCH,纽约1999;ComprehensiveOrganicSynthesis,B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷,Pergamon,牛津城,1991;ComprehensiveHeterocyclicChemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,牛津城,1984,第1-9卷;ComprehensiveHeterocyclicChemistryII，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,牛津城,1996,第1-11卷;和OrganicReactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明的化合物的方法的解释，可以对这些合成反应流程进行各种变通，并且这些变通将被提示给已经参照本申请所含的公开内容的本领域技术人员。
合成反应流程的原料和中间体可以酌情利用常规技术、包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来进行分离和纯化。这些物质可以采用常规手段、包括物理常数和光谱数据来进行表征。
除非有相反指示，本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和方便地在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
下列流程中的一些化合物采用一般化的取代基进行描绘；但是，本领域技术人员将立即领会到，R基团的属性可以变化以提供本发明所关注的各种化合物。而且，反应条件是示例性的，供选的条件是熟知的。下列实施例中的反应顺序并不意味着对权利要求书中所述的发明范围的限制。
流程A
由7-溴-4-羟基-2-叔丁基-喹唑啉(22a)制得本发明范围内的喹唑啉衍生物。通过使20b环化完成22a的制备，20b通过使5-溴-邻氨基苯甲酰胺进行乙酰化而制得。采用铃木(Suzuki)方案、通过4-甲基磺酰氨基-苯基硼酸与22a的钯催化偶联反应引入4-甲磺酰胺取代基。
铃木反应是硼酸(R-B(OH)2)(其中R是芳基或乙烯基)与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯(R'Y，其中R′＝芳基或乙烯基;Y=卤素或-OSO2CF3)进行钯催化偶联以得到化合物R-R'。典型的催化剂包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2(dppf)。使用PdCl2(dppf)可以使伯烷基硼烷化合物与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联而没有β-消除。已经识别了高活性的催化剂(例如参见：J.P.Wolfe等人,J.Am.Chem.Soc.1999121(41):9550-9561和A.F.Littke等人,J.Am.Chem.Soc2000122(17):4020-4028)。该反应可以在多种有机溶剂、包括甲苯、THF、二烷、1,2-二氯乙烷、DMF、PhMe、MeOH、DMSO和乙腈、水性溶剂中和在双相条件下进行。该反应通常在约室温至约150℃进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)经常使偶联加速。在铃木反应中有大量参数、包括钯源、配体、添加剂和温度，最佳条件有时需要针对所给的一对反应物进行参数最优化。A.F.Littke等人(出处同上)公开了用于采用Pd2(dba)3/P(叔-bu)3于室温以高产率进行的与芳基硼酸的铃木交叉偶联的条件以及用于采用Pd(OAc)2/P(C6H11)3于室温进行的芳基-和乙烯基-三氟甲磺酸酯的交叉偶联的条件。J.P.Wolf等人(出处同上)公开了用于采用Pd(OAc)2/邻-(二叔丁基膦基)联苯或邻-(二环己基膦基)联苯进行的铃木交叉偶联的有效条件。本领域技术人员无需过多实验就可以确定最佳条件。
胺取代基NRaRb的引入进行了钯催化的胺化。用胺替换芳基或杂芳基环上的适宜离去基如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基取代基已经成为充分确立的方法(例如Buchwald-Hartwig偶联;参见(a)J.P.Wolfe,S.Wagaw和S.L.BuchwaldJ.Am.Chem.Soc.1996,118,7215-7216;(b)J.P.Wolfe和S.L.BuchwaldTetrahedronLett.1997,38,6359-6362;(c)J.P.Wolfe,S.Wagaw,J.-F.Marcoux和S.L.BuchwaldAcc.Chem.Res.1998,31,805-818;(d)B.H.Yang和S.L.BuchwaldJ.Organomet.Chem.1999,576,125-146;(e)J.F.HartwigAngew.Chem.Int.Ed.1998,37，046-2067)。(杂)芳基卤化物或磺酸酯的胺化被钯催化剂如三-(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或Pd(OAc)2、膦配体如三苯膦、rac-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(rac-BINAP)、二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-膦(X-Phos)、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(Josiphos;参见Q.Shen,S.Shekhar,J.P.Stambuli和J.F.HartwigAngew.Chem.Int.Ed.2005,44,1371-1375)、P(C6H11)3、P(ortho-Tol)3或P(叔-Bu)3所催化。通常使用在溶剂如甲苯、EtOH、DME、二烷或水或其混合物中的碱性添加剂如Cs2CO3、K3PO4或KO-叔-Bu。C-N形成可以在室温下或在升高的温度下进行，此处加热可以常规地完成或通过微波照射完成(还参见Palladium(0)ComplexesinOrganicChemistry,OrganometallicsinSynthesis(M.Schlosser编辑),第4章,第2版,2002,JohnWiley&Sons,Ltd,Chichester,UK和D.Prim等人,Tetrahedron200258:2041-2075)。
随后通过用POCl3将4-羟基转化为相应的氯化物来引入杂芳基取代基。任选被取代的2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(或相应的硼酸酯)可以与24进行铃木偶联，得到26，用HBr/HOAc使26进行去甲基化，得到预期产物。
可用于制备本发明的化合物的硼酸包括但不限于2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN163105-90-6)、2-苄氧基-3-吡啶硼酸、2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-硼酸(CASRN951655-49-5)、5-氟-2-甲氧基-3-吡啶硼酸(CASRN957120-32-0)、2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基硼酸(CASRN1000802-75-4)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN943153-22-8)、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN221006-70-8)或2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基硼酸(CASRN70523-22-7)。本领域技术人员将认识到，硼酸和硼酸酯如4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基在铃木偶联中可以互换使用。
或者，2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基可以通过铜催化的芳基胺化、用尿嘧啶代替芳基卤化物来引入。已经报道了很多种用于CuI-催化的芳基胺化的方法(R.Wagner等人,WO2009/039127公开了用尿嘧啶代替芳基卤化物进行CuI催化)。二溴化物42(通过3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃的连续的单溴化而制得)首先与29进行铃木偶联，得到44和同分异构的偶联产物。分离异构体，均用尿嘧啶、CuI、(2-氰基-苯基)-吡啶-2-甲酰胺和Cs2CO3进行胺化，得到I-1和I-4。
类似地制备类似物吡啶并[3,2-d]嘧啶，不同的是用3-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲酰胺代替20a。可以如上所述引入4-和7-取代基。
其中R1是R1b且R5是C1-3烷基的化合物可以如下制备：使2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基硼酸(或其酯)进行钯催化偶联，随后用甲基碘(或等同物)处理加合物，得到4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-5-基衍生物，可以将其如本文所述用HBr/HOAc进行处理，得到1-甲基-2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基类似物。其中R1是R1e的化合物由相应的4-氨基衍生物制得，后者可以如上文所述制得。三唑酮的获得通过用原乙酸三乙酯和肼甲酸甲基酯在温和酸性条件下处理胺和随后用碱金属醇盐进行环化来完成。
本发明的化合物作为HCV活性抑制剂的活性可以通过本领域技术人员已知的任意适宜方法、包括体内和体外测定法来测定。例如，式I化合物的HCVNS5B抑制活性可以采用Behrens等人，EMBOJ.199615:12-22,Lohmann等人,Virology1998249:108-118和Ranjith-Kumar等人,J.Virology200175:8615-8623中描述的标准测定方法来测定。已经在这类标准测定法中证明了本发明的化合物具有体外HCVNS5B抑制活性，另有指示除外。实施例8描述了用于本发明的化合物的HCV聚合酶测定条件。已经开发了用于HCV的以细胞为基础的复制子系统，其中，非结构蛋白在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(V.Lohmann等人，Science1999285:110和K.J.Blight等人，Science2000290:1972)。实施例4描述了用于本发明的化合物的以细胞为基础的复制子测定条件。在缺乏由病毒非结构和宿主蛋白组成的纯化的功能性HCV复制酶的情况下，我们对黄病毒科RNA合成的理解来自于采用活性重组RNA-依赖性RNA-聚合酶进行的研究以及这些研究在HCV复制子系统中的验证。在体外生化测定中化合物对重组纯化HCV聚合酶的抑制可以采用复制子系统来证实，通过该系统聚合酶与适当化学计量的其它病毒和细胞多肽一起存在于复制酶复合体中。以细胞为基础的HCV复制抑制的证明可以比在体外生化测定中HCVNS5B抑制活性的证明更可预测体内功能。
本发明的化合物可以被配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。在其它施用途径中，本发明的化合物在通过其它施用途径、包括连续(静脉内滴注)局部胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透促进剂)、经颊、经鼻、吸入和栓剂施用进行施用时是有效的。优选的施用方式通常是采用方便的日给药方案进行口服，日给药方案可以根据受累程度和患者对活性成分的响应进行调整。
本发明的一种或多种化合物和它们的可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有任意适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式采用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂或者液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，供口服使用；或者供直肠或阴道施用的栓剂；或者供胃肠道外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂将含有约5%至约95%活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂量形式”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常可以与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂和载体一起施用。
“可药用”表示可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于人类药用而言是可接受的那些。
活性成分的“可药用盐”形式还可以初始地给活性成分赋予对于非盐形式而言不存在的预期的药物动力学性质，甚至还可以积极影响活性成分有关其体内治疗活性的药效学。短语化合物的“可药用盐”表示药学上可接受的并且具有母体化合物的预期药理活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸或有机酸形成，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子所代替时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体一般是细分的固体，它是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合，压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成胃肠道外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
本发明的化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂用于局部施用于表皮。例如，软膏剂和霜剂可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部施用的制剂包括：在矫味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以制备成用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。本发明的化合物可以被配制用于经鼻施用。通过常规方式、例如用滴管、吸量管或喷雾器将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供这些制剂。当为滴管或吸量管的多剂量形式时，可以对患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来进行施用。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来进行施用。
本发明的化合物可配制成气雾剂施用、特别是对呼吸道和包括鼻内施用的形式。化合物通常具有小的粒径，例如5微米或以下的级别。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入进行施用。
当希望时，可以用适于活性成分的缓释或控释施用的肠溶包衣料制备制剂。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必要的时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固体支撑物上。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(1995.E.W.Martin编辑,马克(Mack)出版公司,第19版,伊斯顿,宾夕凡尼亚州)中有描述。熟练的制剂科学家可以在说明书的教导范围内改变制剂，以提供大量用于特定施用途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使它们在水或其它溶媒中溶解性更高而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变具体化合物的施用途径和剂量方案，以便管理本发明的化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益作用。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化，所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，就对70kg人施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小增量逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性与母体化合物相比可以被增强。当治疗是组合疗法时，这类施用对于核苷衍生物施用而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行施用”因而包括各药物在相同时间或不同时间施用。两种或多种药物在相同时间施用可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两个或多个含有单一活性成分的剂量形式基本上同时施用来实现。
将可以理解，本文中对治疗的称谓延伸至预防以及对现有病症的治疗。而且，本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括与HCV感染相关的或由其介导的疾病或病症或者其临床症状的治疗或预防。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化，所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，就对70kg人施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小增量逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
本发明化合物以及任选的一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效降低病毒载量或者获得对治疗而言持续病毒学应答的量。除病毒载量以外，对持续应答而言有用的适应症包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝脏中的坏死性炎症活动。标记的一个示例性而非限制性的常见实例是血清丙氨酸转氨酶(ALT)，其通过标准临床测定法测定。在本发明的一些实施方案中，有效的治疗方案是降低ALT水平至约45IU/mL血清以下的方案。
为了使它们在水或其它溶媒中溶解性更高而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变具体化合物的施用途径和剂量方案，以便管理本发明的化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益作用。
下述实施例解释说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供随后的实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
实施例1
N-{4-[2-叔丁基-4-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-1;流程A)
步骤1：向20a(3g,14mmol,CASRN112253-70-0)在DCM中的冷却至0℃并维持在N2气氛下的混悬液中加入TEA，将混悬液搅拌15分钟。向混悬液中缓慢加入新戊酰氯(1.68g,14mmol)，将溶液于室温搅拌过夜。将溶液重新冷却至0℃，加入第二份等分试样的新戊酰氯(300μL)，将所得混合物于0℃搅拌2小时，然后于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到20b，未经另外纯化进行使用。
步骤2：向20b(4.2g,14mmol)和EtOH(28mL)的混悬液中加入NaOH水溶液(2.8mL,28mmol,10M溶液)，将所得混合物在N2气氛下回流加热1.5小时。将溶液冷却至RT，倒在冰上，用1NHCl中和。将所得混合物用EtOAc萃取两次。将所合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到2.07g22a，为黄色固体。
步骤3：向微波小瓶中加入22a(0.5g,1.78mmol)、4-甲磺酰氨基-苯基硼酸(0.421g,1.96mmol,CASRN380430-57-9)、Pd(PPh3)4(0.206g,0.178mmol)、Na2CO3(0.566g,5.34mmol)、MeOH(3mL)和甲苯(1.5mL)。向小瓶中充入Ar达5分钟，密封，在微波合成仪中于115℃照射。将反应混合物冷却，浓缩。将不溶性物质用Et2O进行研制，得到0.55g(84.3%)22b，为棕色固体。
步骤4：向22b(0.1g,0.27mmol)在苯(0.5mL)中的混悬液中依次加入二乙基苯胺(73.0μL,0.45mmol)和POCl3(14.8μL)。将混合物于回流加热6小时，冷却，用EtOAc稀释。将所得溶液依次用1NHCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到24。
步骤5：向小瓶中加入24(0.107g,0.274mmol)、6-甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(0.055g,0.33mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.010g,0.014mmol)、Cs2CO3(0.822g,0.268mmol)、二烷(1mL)和H2O(0.25mL)，用Ar清洁10分钟，密封，加热1小时。将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，依次用H2O和盐水萃取两次。将所得溶液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗品通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10至30%EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.08g26。
步骤6：将26(0.08g,0.169mmol)、48%HBr水溶液(52μL)和HOAc的混合物在密闭试管中于60℃加热3小时。将试管冷却，将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，于室温搅拌过夜。蒸发EtOAc，过滤出剩余黄色固体，用EtOAc和H2O洗涤。将固体在真空烘箱中于70℃干燥过夜，得到I-1。
实施例2
N-{4-[2-叔丁基-4-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-2)
于0℃将N-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺(28)-TEA(1.05mL,7.5mmol)加入(R)-3-(氨基甲基)-1-N-BOC-吡咯烷(1g,5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。然后加入甲磺酰氯(0.43mL,5.5mmol)。于0℃搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。于室温将粗物质用HCl在MeOH中的1M溶液(25mL)处理，于室温搅拌20小时。在减压下除去挥发物，得到0.95g28，为白色固体。
步骤1–向小瓶中加入22a(0.154g0.55mmol)、28(0.130g，0.6mmol)、Pd(OAc)2(6.17mg,0.03mmol)、叔丁基-二-1-金刚烷基膦(19.7mg,0.06mmol,321921-71-5)、NaOAc(0.211g)和甲苯(2mL)，充入氩气10分钟，密封，在微波合成仪中于120℃照射20分钟。将试管壁覆盖上黑膜，将混合物用干燥DMSO(0.7mL)稀释，将小瓶密封，于120℃照射另外20分钟。将溶液冷却，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机萃取物干燥，过滤，蒸发。将残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(40至70%EtOAc)洗脱进行纯化，得到30a。
步骤2–按照实施例1步骤4的方法，用POCl3将20a转化为30b
步骤3–向小瓶中加入30b(0.025g,0.064mmol)、尿嘧啶(0.022g,0.19mmol)、Cs2CO3(0.042g,0.128mmol)和DMSO(0.5mL)，密封，于100℃加热2.5小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，依次用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗品通过SiO2用EtOAc/己烷梯度(30至50%EtOAc/己烷)洗脱进行纯化，得到14mg纯I-2，为白色固体。
实施例3
按照实施例2步骤3的方法，通过用尿嘧啶使24胺化，制得N-{4-[2-叔丁基-4-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-3)。
实施例4
N-{4-[2-叔丁基-4-(6-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-4)
按照实施例1步骤4公开的方法，通过24与2,6-二甲氧基-吡啶-3-基硼酸的钯催化偶联，制得N-{4-[2-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(32)。
步骤1–向可密封的试管中加入32(115mg,2330.223mmol)、HOAc(1mL)和HBr(56.7mg,0.700mmol)。将试管密封，于60℃加热2小时。于室温搅拌过夜后，加入等分试样的HBr，将溶液于70℃搅拌另外3小时。通过TLC没有检测到原料。将反应混合物冷却，用H2O稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，产生橙色沉淀。用EtOAc从试管中洗出固体，将滤液蒸发。收集黄色沉淀，用H2O、DCM和Et2O充分洗涤，在真空烘箱中于70℃干燥1小时，得到75.5mg(69.6%)I-4。
实施例5
N-{4-[2-叔丁基-4-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-5)
步骤1–向34a(1.05g,4.86mmol,CASRN669066-89-1)、TEA(639mg,881μL,6.32mmol)在DCM(15mL)和THF(5mL)中的溶液中滴加新戊酰氯(586mg,598μL,4.86mmol)，将所得溶液于室温搅拌。加入另一当量的TEA和0.5eq新戊酰氯，将溶液搅拌过周末。将混合物在DCM和H2O之间分配，用1NHCl中和。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.43g(98%)34b，未经另外纯化进行使用。
步骤2–将34b(4.73g,15.8mmol)和NaOH(3.15mL,31.5mmol,1MEtOH溶液)和EtOH(31.5mL)的溶液加热至回流达2.5小时，产生均匀溶液。将反应物冷却，用EtOAc稀释，依次用H2O和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将所得橙色固体用Et2O研制，得到2.63g(59.2%)36a，为白色固体，未经另外纯化进行使用。
步骤3–向微波试管中加入36a(463mg,1.64mmol)、4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸(370mg,1.72mmol)和Na2CO3(521mg,4.92mmol)、MeOH(3mL)、甲苯(1.00mL)和H2O(500μL)。向混合物充入氩气达10分钟，加入Pd(PPh3)4(94.8mg,82.0μmol)。继续充入氩气达另外5分钟。将小瓶密封，将反应物于120℃加热8小时。混合物形成不可搅拌的黄色不透明混合物。将混合物用H2O稀释，与酸水溶液一起搅拌，产生不可溶解的白色固体，将其过滤，真空干燥，得到0.606g36b。其NMR符合预期产物。
步骤4–向含有在苯(3mL)中的36b(0.4g,1.07mmol)、DIPEA(236mg,316μl,1.83mmol)的混悬液中加入POCl3(98.8mg,60.1μL,644μmol)，将混合物加热回流2小时。加入另外的POCl3(20uL)，继续回流另外3小时。反应是缓慢的。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用冰搅拌，酸化以帮助溶解所得的棕色固体。将混合物进行萃取，将有机萃取物依次用H2O、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水进行洗涤。将所得溶液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，在高真空下干燥。将粗品通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(35至60%EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.151g36c。
步骤5–向微波小瓶中加入36c(62.5mg,160μmol)、尿嘧啶(53.8mg,480μmol)和Cs2CO3(104mg,320μmol)和DMSO(1.14mL)，得到浅棕色混悬液。将混合物在密闭小瓶中于120℃加热4小时。所有原料被消耗。将粗品在制备型SiO2TLC板上用7%MeOH/DCM展开进行纯化，得到7.3mgI-5。
实施例6
N-{4-[2-叔丁基-4-(6-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-6)1
步骤1–向小瓶中加入36c(37mg,94.7μmol,Eq)、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基硼酸(19.0mg,114μmol)和Cs2CO3(92.5mg,284μmol)、二烷(2mL)和H2O(500μL)。向混悬液充入氩气，加入PdCl2(dppf)(3.46mg,4.73μmol)，密封小瓶，于120℃加热1小时。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，用1NHCl中和。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品在制备型SiO2TLC板上用30%EtOAc/己烷展开进行纯化，得到24.3mg(53.8%)N-(4-(2-叔丁基-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲磺酰胺(38)。
步骤2–向可密封小瓶中加入38(24.3mg,50.9μmol)、HBr(25.7mg,17.3μL,153μmol)和HOAc(0.5mL)，充入氩气，密封，于60℃加热3小时。将混合物冷却，用EtOAc和H2O稀释，用饱和NaHCO3水溶液干燥。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗品在制备型SiO2TLC板上用50%EtOAc/己烷展开进行纯化，得到20.4mgI-6。
实施例7
HCVNS5BRNA聚合酶活性
HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性以放射性标记的单磷酸核苷酸向酸不溶性RNA产物的掺入来测定。过滤除去未掺入的放射性标记底物，向经过洗涤和干燥的含有放射性标记RNA产物的过滤板加入闪烁剂。在反应终点由NS5B570n-Con1生成的RNA产物的量与由闪烁剂发出的光的量成正比。
从HCVCon1株衍生的1b基因型N-末端组氨酸标记的HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)相对于全长HCV聚合酶而言在C-末端有21个氨基酸缺失，其由大肠杆菌菌株BL21(DE)pLysS纯化。将含有HCVNS5BCon1(GenBank登记号AJ242654)的编码序列的构建体插入质粒构建体pET17b(pET17b是T7启动子表达盒的下游)并转化入大肠杆菌(E.coli)。使单个集落于37℃生长过夜用作起子培养物，稍后用于接种补充有100μg/mL氨苄西林的10LLB培养基。当培养物在600nM的光密度在0.6和0.8之间时，加入0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，于30℃达16至18小时后收集细胞。利用三步方案将NS5B570n-Con1纯化至同质性，所述方案包括依次在Ni-NTA、SP-SepharoseHP和Superdex75树脂上进行柱色谱法。
每50μL酶反应物含有20nM由内部核糖体进入位点的互补序列(cIRES)衍生的RNA模板、20nMNS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(珀金埃尔默(PerkinElmer)目录号TRK-412；比活度:30至60Ci/mmol；储备液浓度为7.5×10-5M至20.6×10-6M)、各1μM的ATP、CTP与GTP、40mMTris-HCl(pH8.0)、40mMNaCl、4mMDTT(二硫苏糖醇)、4mMMgCl2和5μl化合物在DMSO中的系列稀释液。在96-孔过滤板(目录号MADVN0B,MilliporeCo.)中汇集反应混合物，于30℃温育2h。通过加入10%终(v/v)三氯乙酸终止反应，于4℃温育40min。将反应物过滤，用8倍于反应物体积的10%(v/v)三氯乙酸、4倍于反应物体积的70%(v/v)乙醇洗涤，风干，向每个反应小孔加入25μL闪烁剂(Microscint20,珀金埃尔默公司)。
在平板读数器(珀金埃尔默公司,能量范围：低，效能模式：正常，计数时间：1min，背景减去：无，串话减低：关)上，将从闪烁剂发出的光的量转化为每分钟计数(CPM)。
在 和 中分析数据。在没有酶存在下的反应用于测定背景信号，该背景信号从酶反应中减去。在没有化合物的存在下进行阳性对照反应，由其设置背景校正活性为100%聚合酶活性。全部数据以阳性对照的百分比表示。将数据带入方程(i)，计算酶催化的RNA合成速率减少50%的化合物浓度(IC50)：
Y = % Min + ( % Msx - % Min ) [ 1 + x ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”相当于相对酶活性(%)，“%Min”是在饱和化合物浓度下的残留相对活性，“%Max”是相对最大酶活性，“X”相当于化合物浓度，且“S”是Hill系数(或斜率)。
实施例8
HCV复制子测定
本测定法测量式I化合物抑制HCVRNA复制的能力，由此测量它们对于HCV感染治疗的潜在应用。该测定法使用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读数。在内部核糖体进入位点(IRES)序列之后，立即将Renillaluciferase基因引入1b基因型复制子构建体NK5.1的第一可读框(N.Krieger等人,J.Virol.200175(10):4614)，经由来自口蹄疫病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan&J.Drew,EMBO199413(4):928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞内，分离和扩充G418-耐受性集落。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA，复制子所表达的Renillaluciferase活性反映了它在细胞内的RNA水平。该测定在一式两份的平板中进行，一个为不透明白色，一个为透明，目的是平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，确保所观察的活性不是由于细胞增殖降低或由于细胞死亡。
在含有5%胎牛血清(FCS,Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco’sMEM(Invitrogen目录号10569-010)中培养表达Renillaluciferase报道基因的HCV复制子细胞(2209-23)，按5000个细胞/孔平板接种在96孔板上，温育过夜。24小时后，向细胞加入化合物在生长培养基中的不同稀释液，然后于37℃进一步温育三天。在温育期结束时，收获白色板中的细胞，利用R.luciferase测定系统(Promega目录号E2820)测量荧光素酶活性。下面段落所述的所有试剂都包括在厂商的试剂盒中，按照厂商的指导准备试剂。将细胞用100μl/孔的磷酸盐缓冲盐水(pH7.0)(PBS)洗涤一次，用25μl1×R.luciferase溶解缓冲液溶解，然后于室温温育20分钟。然后将平板插入CentroLB960微量平板发光计(BertholdTechnologies)中，向每孔注射100μlR.luciferase测定缓冲液，利用2-秒延迟、2-秒测量程序测量信号。由如上文所述的荧光素酶活性减少百分比-药物浓度图可以计算IC50，即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少复制子水平50%所需的药物浓度。
就细胞毒性测定而言，使用来自罗氏诊断公司(RocheDiagnostic)的WST-1试剂(目录号1644807)。向透明板的每孔加入10μlWST-1试剂，所述板包括仅含有介质作为空白的孔。然后将细胞于37℃温育2小时，利用MRXRevelation微量平板读数器(LabSystem)测量450nm下的OD值(参比滤光器在650nm)。同样，由如上文所述的WST-1值减少百分比-药物浓度图可以计算CC50，即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少细胞增殖50%所需的药物浓度。
表II
实施例9
如本实施例所述制备经由若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
口服施用组合物(A)
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将接近总日剂量。
口服施用组合物(B)
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用组合物(C)
将各成分混合，制成供口服施用的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足以使溶液等张的量的氯化钠。向溶液加入剩余注射用水至所需重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
以它们的具体形式或者以进行所公开功能而言的方式、获得所公开结果的方法或过程表示的、在上文描述或随后的权利要求中所公开的特征可以酌情分别地或者以这些特征的任意组合用于实现不同形式的本发明。
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例详细描述了上述发明。对本领域技术人员而言将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当取决于随后所附的权利要求以及满足这些权利要求的等价方式的全部范围。
本文引用的专利、专利申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，在此以如同它们各自被具体和单独提到的程度整体引入本文作为参考。在本文引用的任何参考文献和本说明书的具体教导之间的任何分歧应当在有利于后者的情况下来解决。同样，在本领域所理解的词语或短语的定义和如本说明书中所具体教导的词语或短语的定义之间的任何分歧也应当在有利于后者的情况下来解决。

Claims (10)

1.化合物或其可药用盐，其中化合物选自：
N-{4-[2-叔丁基-4-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[2-叔丁基-4-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[2-叔丁基-4-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-喹唑啉-7-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；和
N-{4-[2-叔丁基-4-(6-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)的药剂中的用途。
3.权利要求2的用途，所述药剂还包括共同施用的至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
4.根据权利要求3的用途，其中免疫系统调节剂是干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
5.根据权利要求3的用途，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。
6.根据权利要求3的用途，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
7.抑制细胞中HCV复制的非治疗方法，该方法通过递送权利要求1的化合物或其可药用盐来进行。
8.药物组合物，包含与至少一种可药用载体混合的权利要求1的化合物或其可药用盐。
9.药物组合物，包含与至少一种可药用稀释剂混合的权利要求1的化合物或其可药用盐。
10.药物组合物，包含与至少一种可药用赋形剂混合的权利要求1的化合物或其可药用盐。
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