KR20110061640A - Ｈｃｖ 치료용 피린 또는 피라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 C형 간염 바이러스의 NS5b 중합효소 억제제이다:
[화학식 I]
Figure pct00049

상기 식에서,
R1, R2a, R2b, R2c, R3, Y 및 p는 본원에 정의된 바와 같고 C2와 C3 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다. HCV 감염을 치료하고 HCV 복제를 억제하는 조성물 및 방법도 개시된다.

Description

ＨＣＶ 치료용 피린 또는 피라진 유도체{PYRINE OR PYRAZINE DERIVATIVES FOR TREATING HCV}
본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 중합효소의 억제제인 3-(7-알킬-벤조푸란-5-일)-1H-피리딘-2-온 및 3-[7-(1-알킬-사이클로프로필)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온 화합물 및 이들의 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 이들은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소의 억제제 및 HCV 복제 억제제로서 특히 유용하고, C형 간염 감염의 치료에 특히 유용하다.
본원은 2008년 9월 26일자로 출원된 US 61/194,469를 우선권으로 주장하며, 이를 본원에 그 전체로서 인용한다.
C형 간염 바이러스는 전세계적으로 존재하는 만성 간 질환의 주요 원인이다(문헌[Boyer, N. et al . J. Hepatol . 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경화증의 발달 및 그 후 간세포암종을 발달시킬 위험을 갖고 있으므로, HCV는 간 이식에 대한 주요 지표이다.
HCV는 플라비바이러스(flaviviruses), 페스티바이러스(pestiviruses) 및 헤파시바이러스(hepaceiviruses)(C형 간염 바이러스를 포함함)속을 포함하는 바이러스과 플라비비리대(flaviviridae)과의 구성원으로서 분류된다(문헌[Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication, in: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 양성-센스 단일-가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 보유 바이러스이다. 이 바이러스 게놈은 5' 비-번역 영역(UTR), 약 3011개의 아미노산의 다중단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임(open reading frame) 및 짧은 3'UTR로 구성되어 있다.
HCV의 유전자 분석은 DNA 서열의, 30% 이상까지 상이한 6종의 주요 유전자형을 확인하였다. 30종 이상의 아형(subtype)이 구별되었다. 미국에서 감염된 환자의 약 70%가 1a형 감염 및 1b형 감염을 가진다. 1b형은 아시아에서 가장 흔한 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh ef al, Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 1형 감염은 2형 또는 3형 유전자형보다 치료요법에 대해 더 강한 내성을 나타낸다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000, 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 핵캡시드(nucleocapsid) 코어(core) 단백질(C) 및 2종의 외피 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. HCV 또한 2종의 단백질분해효소, 즉 NS2-NS3 영역에 의해 코딩되는 아연-의존성 메탈로단백질분해효소 및 NS3 영역에 의해 코딩되는 세린 단백질분해효소를 코딩한다. 이 단백질분해효소들은 전구 다중단백질의 특정 영역이 절단되어 성숙 펩티드를 생성하는 데 필요하다. 비-구조 단백질 5의 카복실 절반, 즉 NS5B는 RNA-의존성 RNA 중합효소를 함유한다. 남아 있는 비-구조 단백질인 NS4A 및 NS4B의 기능 및 NS5A(비-구조 단백질 5의 아미노-말단 절반)의 기능은 공지되지 않은 상태로 남아 있다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩되는 비-구조 단백질의 대다수는 RNA 복제에 관여하는 것으로 생각된다.
현재, 한정된 수의 승인된 치료요법이 HCV 감염의 치료에 이용될 수 있다. HCV 감염을 치료하고 HCV NS5B 중합효소 활성을 억제하기 위한 새로운 치료법 및 기존 치료법은 문헌[R. G. Gish, Sent. Liver. Dis., 1999, 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003, 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003, 13(11): 1707-1723; M. P. Walker et al, Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003, 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003, 3(3):207-219]에 논의되어 있다.
리바비린(Ribavirin)(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아마이드; 비라졸(Virazole)(등록상표)은 스펙트럼이 넓은 합성 비-인터페론-유도성 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리대를 포함하는 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 나타낸다(문헌[Gary L. Davis. Gastroenterology 2000, 118:S104-S114]). 단일요법에서 리바비린이 환자의 40%에서 혈청 아미노 트랜스퍼레이즈(transferase) 농도를 정상 농도로 감소시킬지라도, 리바비린은 HCV-RNA의 혈청 농도를 감소시키지 못한다. 또한, 리바비린은 상당한 독성을 나타내고 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 비라미딘(Viramidine)은 간세포에서 아데노신 데아미네이즈에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006, 17(1):33-9]).
인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료를 위해 사용되어 왔다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2종의 상이한 인터페론이 인식되어 있다: 1형 인터페론은 여러 종의 인터페론 알파 및 1종의 인터페론 베타를 포함하고, 2형 인터페론은 인터페론 감마를 포함한다. 1형 인터페론은 주로 감염된 세포에 의해 생성되고 드 노보(de novo) 감염으로부터 인접 세포를 보호한다. IFN은 HCV를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C형 간염 감염에 대한 유일한 치료제로서 사용되는 경우, 혈청 HCV-RNA를 검출불가능한 농도로 억제시킨다. 또한, IFN은 혈청 아미노 트랜스퍼레이즈 농도를 정상화시킨다. 불행하게도, IFN의 영향은 일시적이다. 치료의 중단은 70% 재발률을 발생시키고, 10 내지 15%만이 정상 혈청 알라닌 트랜스퍼레이즈 농도와 함께 지속된 바이러스 반응을 나타낸다(상기 문헌[Davis, Luke-Bakaar]).
초기 IFN 요법의 한계는 단백질이 혈액으로부터 신속히 제거된다는 점이었다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학적 성질을 나타내는 단백질을 생성시켰다. 페가시스(PEGASYS)(등록상표)는 인터페론 α-2a와 40 kD 분지쇄 모노메톡시 PEG의 접합체이고, 페그-인트론(PEG-INTRON)(등록상표)은 인터페론 α-2b와 12 kD 모노-메톡시 PEG의 접합체이다(문헌[B. A. Luxon et al, Clin. Therap. 2002, 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001, 72:217-224]).
현재, 리바비린과 인터페론-α를 사용한 HCV의 병용 요법이 HCV에 대한 최적 요법이다. 리바비린과 PEG-IFN(하기 참조)의 병용은 1형 HCV에 감염된 환자의 54 내지 56%에서 지속된 바이러스 반응(SVR)을 발생시킨다. SVR은 2형 HCV 및 3형 HCV의 경우 80%에 가깝다(상기 문헌[Walker]). 불행하게도, 병용 요법도 임상적 위험을 발생시키는 부작용을 야기한다. 우울증, 감기-유사 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련되어 있고, 용혈 빈혈은 리바비린을 사용한 지속된 치료와 관련되어 있다.
현재, NS2-NS3 자가단백질분해효소, NS3 단백질분해효소, NS3 헬리케이즈(helicase) 및 NS5B 중합효소를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 항-HCV 치료제로서의 약물 개발을 위한 다수의 잠재적 분자 표적들이 확인되어 있다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 양성 센스 단일 가닥 RNA 게놈의 복제에 반드시 필요하다. 이 효소는 의화학자들 사이에서 상당한 관심을 불러 일으켰다.
뉴클레오시드 억제제는 쇄 종결제로서 작용할 수 있거나 뉴클레오티드와 중합효소의 결합을 방해하는 경쟁 억제제로서 작용할 수 있다. 뉴클레오시드 유사체가 쇄 종결제로서 작용하기 위해서는, 뉴클레오시드 유사체는 생체내 세포에 의해 섭취되어 생체내에서 그의 삼인산염 형태로 전환되어 중합효소와 뉴클레오티드의 결합 부위에서 기질로서 경쟁해야 한다. 이러한 삼인산염 형태로의 전환은 통상적으로 임의의 뉴클레오시드에 추가 구조적 한계를 부여하는 세포내 카이네이즈(kinase)에 의해 매개된다. 또한, 이러한 인산화 요구는 HCV 복제의 억제제로서의 뉴클레오시드의 직접적인 평가를 세포-기재 분석으로 제한한다(문헌[J. A. Martin et al., 미국 특허 제6,846,810호; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006, 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al. , Antimicrob. Agents and Chemother. 2005, 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005, 48(17):2005]).
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 서로 병용되어 사용되거나, 예컨대 인터페론, 리바비린, 단백질분해효소 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 소염제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염 화합물로 구성된 군을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다른 생물학적 활성제와 병용되어 사용되는 경우에 바이러스 감염, 특히 C형 감염, 및 살아있는 숙주 질환을 치료 및 예방하는 데 유용하다. 또한, 이와 같은 병용 요법은 본 발명의 화합물을 다른 약제 또는 약효증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘(amantadine) 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등, 및 대안적 형태의 인터페론, 예컨대 PEG-접합된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 추가로, 리바비린과 인터페론의 병용이 본 발명의 화합물들 중 하나 이상의 화합물들과의 추가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
현재 개발중인 다른 인터페론은 알빈터페론(albinterferon)-α-2b(알부페론(Albuferon)), IFN-오메가(듀로스(DUROS)), 락테론(LOCTERON™) 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이들 및 다른 인터페론들이 시판 중에 있기 때문에, 본 발명의 화합물의 병용요법에서 상기 인터페론들의 사용이 기대된다.
HCV 중합효소 억제제는 약물 발견을 위한 또 다른 표적이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자), VCH-759(비로켐(ViroChem)), GS-9190(길레아드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애보트(Abbot)), MK-3281(메르크), GSK949614 및 GSK625433(글락소), ANA598(아나디스(Anadys)), VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.
HCV NS3 단백질분해효소의 억제제 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 물질로서 확인되었다. 임상 시험중인 단백질분해효소 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 베르텍스(Vertex)), SCH503034(브로세프레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍(Tibotec)/메디비르(Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다. 개발 초기에 있는 다른 단백질분해효소 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 메이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(베링거(Boehringer)), VX-500(베르텍스), PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.
연구중인 항-HCV 요법에 대한 다른 표적은 RNA와 NS5b의 결합을 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타족사나이드(nitazoxanide), 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix), α-글루코시데이즈-1 억제제, 캐스페이즈(caspase) 억제제, 톨(Toll)-유사 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.
현재, C형 간염 바이러스(HCV)의 예방적 치료는 존재하지 않고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 요법들은 제한되어 있다. 신규 약학적 화합물의 디자인 및 개발이 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
C2와 C3 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, C1 -6하이드록시알킬, -(CR7 2)mCOX, -(CR7 2)mCN, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6헤테로알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
R2a, R2b 및 R2c는 (i) 독립적으로 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시, 플루오로 또는 C1 - 2플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 (ii) R2a 및 R2b는 함께 C2 - 4메틸렌이고 R2c는 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬이고;
R3은 독립적으로 각각의 경우 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 또는 C1 - 3알콕시이고;
R4는 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 NRcRd이고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3아실, C1 - 3알킬설폰일 또는 SO2NRiRj이고;
R6은 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고;
R7은 독립적으로 각각의 경우 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 하이드록시, C1 - 6알콕시, NReRf, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 티엔일 또는 푸란일이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, C1 -2하이드록시알킬, C1 - 3아실, C1 - 6알킬설폰일, C3 - 7사이클로알킬설폰일, -SO2-NRcRd이고, 이때 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 수소, C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬이거나, 또는
(ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 임의로 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아민, C1 - 3다이알킬아민, 아미노-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬아민-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3다이알킬아민-C1 - 3알킬, 카복실, 할로겐 또는 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나, 또는
(iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬이거나, 또는
(ii) Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하거나, 또는
(iii) Rc 및 Rd는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 또는 티아졸-2-일이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시 또는 (CH2)mNRgRh에 의해 치환되거나, 또는
(ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모폴린, 피라졸리딘-1-일, 티아졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 아이속사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일 고리를 형성하고, 이들 각각은 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CR7 2)mNRgRh, -(CR7 2)mCONRgRh, -(CR7 2)mSO2-C1 - 3알킬 또는 -(CR7 2)mCOR4로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 치환되거나, 또는
(iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 -3하이드록시알킬, -(CR7 2)mNRgRh 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2 또는 [1,4]다이아제팜-1-일이고;
Rg 및 Rh는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아실, C1 - 6할로알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6할로알킬설폰일, C3 - 7사이클로알킬설폰일, 페닐설폰일, -SO2-NRiRj 또는 C1 - 6알콕시카본일이거나, 또는
(ii) Rg 및 Rh는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되는 (CH2)2X2(CH2)2이고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
X1은 독립적으로 S(O)n 또는 NR5이고;
X2는 독립적으로 O, S(O)n 또는 NR5이고;
Y는 O, S 또는 NR7이며, 단 C2와 C3 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y는 O이고;
m은 독립적으로 각각의 경우 0 내지 3이고;
n은 0 내지 2이고;
p는 0 내지 2이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에서
Z는 CH이고; Y는 O 또는 NR7이며, 단 C2와 C3 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y는 O인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 식에서,
C2와 C3 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX, -(CR7 2)mCN, C1 - 3하이드록시알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1-6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
R2a, R2b 및 R2c는 (i) 독립적으로 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 (ii) R2a 및 R2b는 함께 C2 - 4메틸렌이고 R2c는 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬이고;
R3은 독립적으로 각각의 경우 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 또는 C1 - 3알콕시이고;
R4는 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 NRcRd이고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3아실, SO2-C1 - 3알킬 또는 SO2NRiRj이고;
R6은 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고;
R7은 독립적으로 각각의 경우 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 하이드록시, C1 - 6알콕시, NReRf, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 티엔일 또는 푸란일이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, C1 -2하이드록시알킬, C1 - 3아실, SO2-C1-6알킬, -SO2-C3 - 7사이클로알킬, -SO2-NRcRd이고, 이때 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 수소, C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬이거나, 또는
(ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 임의로 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아민, C1 - 3다이알킬아민, 아미노-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬아민-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3다이알킬아민-C1 - 3알킬, 카복실, 할로겐 또는 C1 - 3알킬이거나, 또는
(iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬이거나, 또는
(ii) Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하거나, 또는
(iii) Rc 및 Rd는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는
(ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모폴린일, 피라졸리딘-1-일, 티아졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 아이속사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일 고리를 형성하고, 이때 이들은 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CH2)mNRgRh, -(CH2)mCONRgRh 또는 -(CH2)mCOR로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 치환되거나, 또는
(iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Rg 및 Rh는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아실, -SO2-C1 - 3알킬, -SO2-C3 - 7사이클로알킬, -SO2-NRiRj 또는 C1 - 6알콕시카본일이거나, 또는
(ii) Rg 및 Rh는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬로 치환되는 (CH2)2X2(CH2)2이고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Y는 O 또는 NR7이며, 단 C2와 C3 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y는 O이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O, S(O)m 또는 NR5이고;
m은 독립적으로 각각의 경우 0 내지 2이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이다.
또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스 화합물로서 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 내에서 HCV의 복제를 억제하기 위한 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질환의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 HCV에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 다른 항바이러스 화합물 또는 면역조절제와 함께 공-투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 HCV를 억제하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 투여함으로써 세포 내에서 HCV의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 단수형 실체는 그 실체의 하나 이상을 의미하고, 예를 들어 하나의 화합물은 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 따라서, 단수형과 "하나 이상"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"상기 본원에 정의된 바와 같은"이란 앞서 기재된 각각의 기에 대한 가장 광의의 정의 또는 가장 넓은 청구범위를 의미한다. 이하에서 제공되는 모든 다른 실시양태에서, 명시적으로 정의되지 않았지만 각각의 실시양태에서 존재할 수 있는 치환기는 앞서 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
특허청구범위의 전이부나 본문에서든, 본원에 사용된 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 한정되지 않은 개방적인 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어들은 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"이란 문구와 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련되어 사용되는 경우 용어 "포함하는"은 상기 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분들을 포함하지만 추가 특징 또는 성분들도 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 "또는"이란 용어는, 달리 명시되지 않는 한, "및/또는"의 "포괄적인" 의미로 사용되고 "이거나/또는"의 "배타적인" 의미로 사용되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "독립적으로"는 동일한 화합물 내의 동일한 또는 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 관계없이 임의의 한 경우에 변수가 적용됨을 의미한다. 따라서, R"가 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로서 정의되어 있는 화합물에서, R" 둘 다가 탄소일 수 있거나, R" 둘 다가 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 다른 R"가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 표시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 각각의 경우에서의 치환기 정의는 모든 다른 경우에서의 치환기 정의와는 별개이다. 또한, 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이와 같은 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용될 수 있다.
결합의 말단에 있는 부호 "*" 또는 결합을 관통하여 표시된 부호 "------"는 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 이를 부분적으로 함유하는 분자의 나머지 부분에 결합하는 지점을 각각 지칭한다. 따라서, 예를 들어 MeC(=O)OR4에서 R4는
Figure pct00003
이다.
고리 시스템 내로 표시되어 있는 결합은 (꼭지점에서 연결되는 것과는 달리) 이 결합이 적절한 고리 원자들 중 임의의 고리 원자에 결합될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후술되는 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만 반드시 일어나는 것은 아니고 이러한 기재가 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우 둘 다를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환되는"은 임의로 치환되는 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 대략적인 범위 내에 있거나 범위 근처에 있음을 의미한다. 용어 "약"은 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 상한 및 하한을 기재된 수치 값보다 크거나 작은 수치까지 확장함으로써 상기 수치 범위를 변경시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 기재된 수치 값보다 20% 편차로 더 크거나 작게 변경하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "또는"이란 용어는, 달리 명시되지 않는 한, "및/또는"의 "포괄적인" 의미로 사용되고 "이거나/또는"의 "배타적인" 의미로 사용되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 언급은 그 범위 내의 임의의 값과 동등한 변수를 이용하여 본 발명이 실시할 수 있음을 의미하기 위한 것이다. 따라서, 본질적으로 분산된 변수의 경우, 그 변수는 범위의 상한 및 하한을 포함하는 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속된 변수의 경우, 그 변수는 범위의 상한 및 하한을 포함하는 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 0과 2 사이의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는 본질적으로 분산된 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있고, 본질적으로 연속된 변수에 대해 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 2종 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유결합된 수소 원자의 이동으로부터 발생된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하고, 개개의 호변이성질체를 단리하고자 하는 시도는 화학적 및 물리적 성질이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서, 케토 형태가 우세하지만, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상의 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure pct00004
), 아마이드/이미드 산(
Figure pct00005
) 및 아미딘(
Figure pct00006
) 호변이성질체를 포함한다. 아마이드/이미드산 호변이성질체 및 아미딘 호변이성질체는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 공통적으로 존재하고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
당업자는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 일부가 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 2종 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 이 이성질체들의 라세미체, 개개의 이성질체, 1종의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물, 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우 부분입체이성질체, 및 특정 부분입체이성질체가 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 당업자는 트로판 고리의 치환이 엔도-입체구조 또는 엑소-입체구조일 수 있고, 본 발명이 상기 두 입체구조를 포함함을 인식할 것이다. 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 개개의 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체), 라세미체 혼합물 또는 부분적으로 분해된 혼합물, 및 적절한 경우 이들의 개개의 호변이성질체 형태를 포함한다.
라세미체는 그 자체로 사용될 수 있거나 그의 개개의 이성질체로 분해될 수 있다. 분해는 하나 이상의 이성질체가 풍부한 입체이성질체적으로 순수한 화합물 또는 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체의 분해 방법은 잘 공지되어 있고(문헌[Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971] 참조), 물리적 방법, 예컨대 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피를 포함한다. 개개의 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 다르게는, 개개의 이성질체는 키랄 산을 사용하여 부분입체이성질체 염, 예컨대 10-캄포르설폰산, 캄포르산, 알파-브로모캄포르산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개개의 거울상이성질체를 형성하고, 상기 염을 분획 결정화한 후 분해된 염기들 중 하나 또는 둘 다를 동결시키고, 경우에 따라 이 공정을 반복하여 다른 염기를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 광학 순도가 95%를 초과하는 형태의 한 염기 또는 염기 둘 다를 수득함으로써 혼합물로부터 화학적으로 분해할 수 있다. 다르게는, 라세미체를 키랄 화합물(보조제)에 공유결합시켜 크로마토그래피 또는 분획 결정화로 분리될 수 있는 부분입체이성질체를 수득한 후, 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 거울상이성질체를 수득한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 하나 이상의 염기성 중심을 함유하고, 적절한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 무기산 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트를 포함한다. 유기산 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-락테이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠론에이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 하이벤즈에이트, 니코틴에이트, 아이세티온에이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 석신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트, 및 파모에이트 염을 포함한다. 적절한 염에 대한 검토를 위해서는 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sd., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참조한다.
본원에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 달리 정의되지 않은 한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 물질이 언급된다. 약학의 일반적인 원리를 기재하는 표준 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 이 화합물들의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니로부터 입수될 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 설명 및 실시예에서 언급되는 물질, 시약 등은 달리 명시하지 않은 한 상업적 공급처로부터 입수될 수 있다. 일반적인 합성 절차는 논문, 예컨대 논문[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재되어 있고 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00007
변수를 지칭할 때 사용되는 "상기 본원에 정의된 바와 같은"이란 표현은 참고로 상기 정의된 각각의 기에 대해 가장 넓은 범위의 정의 및 가장 넓은 범위의 특허청구범위를 포함한다. 이하에서 제공되는 모든 다른 실시양태에서, 실시양태 각각에 존재할 수 있고 명시적으로 정의되지 않은 치환기들은 상기 제공된 정의에서 허용되는 가장 넓은 범위의 정의를 가진다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
C2와 C3 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
Z는 CH이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX, -(CR7 2)mCN, C1 - 3하이드록시알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
R2a, R2b 및 R2c는 (i) 독립적으로 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 (ii) R2a 및 R2b가 함께 C2 - 4메틸렌이고 R2c가 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬이고;
R3은 독립적으로 각각의 경우 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 또는 C1 - 3알콕시이고;
R4는 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 NRcRd이고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3아실, SO2-C1 - 3알킬 또는 SO2NRiRj이고;
R6은 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고;
R7은 독립적으로 각각의 경우 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 하이드록시, C1 - 6알콕시, NReRf, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 티엔일 또는 푸란일이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, C1 - 3아실, SO2-C1-6알킬, -SO2-C3 - 7사이클로알킬, -SO2-NRcRd이고, 이때 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 수소, C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬이거나, 또는
(ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 임의로 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아민, C1 - 3다이알킬아민, 아미노-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬아민-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3다이알킬아민-C1 - 3알킬, 카복실, 할로겐 또는 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나, 또는
(iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬이거나, 또는
(ii) Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하거나, 또는
(iii) Rc 및 Rd는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는
(ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모폴린일, 피라졸리딘-1-일, 티아졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 아이속사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일 고리를 형성하고, 이때 이들은 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CH2)mNRgRh, -(CH2)mCONRgRh 또는 -(CH2)mCOR로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나, 또는
(iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
Rg 및 Rh는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아실, -SO2-C1 - 3알킬, -SO2-C3 - 7사이클로알킬, -SO2-NRiRj 또는 C1 - 6알콕시카본일이거나, 또는
(ii) Rg 및 Rh가 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬로 치환되는 (CH2)2X2(CH2)2이고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 O, S(O)m 또는 NR5이고;
Y는 O 또는 NR7이며, 단 C2와 C3 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y는 O이고;
m은 독립적으로 각각의 경우 0 내지 2이고;
n은 각각의 경우 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y가 O이고; R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, m, n 및 p가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고;
Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는
(ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀 또는 모폴린일 고리를 형성하고, 이때 이들은 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CH2)mNRgRh, -(CH2)mCONRgRh 또는 -(CH2)mCOR로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나, 또는
(iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 NR7이고;
C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는
(ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀 또는 모폴린일 고리를 형성하고, 이때 이들은 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CH2)mNRgRh, -(CH2)mCONRgRh 또는 -(CH2)mCOR로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나, 또는
(iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0임)이고;
X는 NReRf이고, 이때 Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m 및 p는 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2-NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 N이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, X는 NReRf임)이고;
Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m 및 p는 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 S이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, X는 NReRf임)이고;
Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m 및 p는 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0임)이고;
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이고;
R3은 할로겐 또는 C1 - 3알킬이고;
X는 NReRf이고, 여기서 Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m은 0 또는 1이고 R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
p는 1이고;
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0임)이고;
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이고;
X는 NReRf이고, 여기서 Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
p는 0이고;
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
X는 NReRf이고, 여기서 Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m 및 p는 0 또는 1임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
X는 NReRf이고,
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이고,
Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m 및 p는 0 또는 1임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린 고리이고,
Rg는 수소이고,
Rh는 C1 - 3알킬설폰일 또는 사이클로프로필설폰일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고; Z는 CH이고; C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
X는 NReRf이고,
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이고,
Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 피페리딘, C3 위치에서 (CH2)mNRgRh에 의해 치환되는 피롤리딘, 또는 C2 위치에서 (CH2)mNRgRh에 의해 치환되는 모폴린(여기서, m 및 p는 0 또는 1임)이고,
Rg는 수소이고,
Rh는 C1 - 3알킬설폰일 또는 사이클로프로필설폰일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고, Z는 CH이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6헤테로알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는 페닐 또는 피리딘일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고, Z는 CH이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6헤테로알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는 페닐 또는 피리딘일이고,
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고, Z는 CH이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 -(CR7 2)mNRaRb(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 페닐 또는 피리딘일이고,
Ra는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3하이드록시알킬이고,
Rb는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일 또는 사이클로프로필설폰일 또는 -(CR7 2)mCOR4(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
R4는 NRcRd이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고, Z는 CH이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 -(CR7 2)mNRaRb(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 4-위치에서 치환되는 페닐 또는 피리딘일이고,
Ra는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3하이드록시알킬이고,
Rb는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일 또는 사이클로프로필설폰일 또는 -(CR7 2)mCOR4이고, 여기서 R4는 NRcRd이고, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고, Z는 CH이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 하이드록시, C1 - 6알콕시, 시아노 및 -O(CR7 2)mCOR4(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐 또는 피리딘일이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 O이고, Z는 CH이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 하이드록시, C1 - 6알콕시, 시아노 및 -O(CR7 2)mCOR4(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐 또는 피리딘일이고,
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 NR7이고, Z는 CH이고,
R7은 C1 - 6알킬이고,
R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 NR7이고, Z는 CH이고, 여기서 R7은 C1 - 6알킬이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
X는 NReRf이고,
Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 (CR7 2)mNRgRh(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고,
p는 0 또는 1이고,
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고,
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2-NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 NR7이고, Z는 CH이고, 여기서 R7은 C1 - 3알킬이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
X는 NReRf이고,
Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 (CR7 2)mNRgRh(여기서 m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소이고, p는 0 또는 1이고, Rg는 수소 또는 C1-3알킬이고, Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2-NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이고,
R3은 수소 또는 C1 - 3알킬이고,
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치환기의 정의가 다음과 같은 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공된다:
Y는 NR7이고, Z는 CH이고, 여기서 R7은 C1 - 3알킬이고, C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고,
R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0이고, R7은 각각의 경우 수소임)이고,
X는 NReRf이고, 이때 Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 (CR7 2)mNRgRh(여기서 m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고,
p는 0이고,
Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고,
Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2-NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)이고,
R2a, R2b 및 R2c는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물이 제공되며, 이때 상기 화합물은 표 I에서 화학식 I-1 내지 I-111 및 I-112의 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서의 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물의 용도가 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 병용되는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서의 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물의 용도가 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론과 병용되는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서의 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물의 용도가 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV 단백질분해효소 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬레케이즈 억제제, HCV 프라이메이즈(primase) 억제제 및 HCV 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 항바이러스 화합물과 병용되는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서의 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물의 용도가 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내에서 HCV의 복제를 억제하기 위한 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물의 용도가 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료학적 유효량의 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I 및 Ia에 따른 화합물을 HCV에 의해 유발된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료 방법이 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 함께 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 HCV에 의해 유발된 질환의 치료가 필요한 환자에게 동시-투여하는 단계를 포함하는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료 방법이 제공하고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론과 함께 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 HCV에 의해 유발된 질환의 치료가 필요한 환자에게 동시-투여하는 단계를 포함하는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료 방법이 제공되고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV 단백질분해효소 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬레케이즈 억제제, HCV 프라이메이즈 억제제 및 HCV 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 항바이러스 화합물과 함께 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 HCV에 의해 유발된 질환의 치료가 필요한 환자에게 동시-투여하는 단계를 포함하는, HCV에 의해 유발된 질환의 치료 방법을 제공하고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내에서 HCV의 복제를 억제하는 방법을 제공하고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 조성물을 제공하고, 이때 R1, R2s, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, X, X1, X2, Y, Z, m, n 및 p는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 기술된 정의들은 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등과 같이 화학적으로-관련된 조합을 형성할 때 부가될 수 있다. 용어 "알킬"이 예컨대 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"과 같이 또 다른 용어 다음에 오는 접미사로서 사용된 경우, 이는 다른 구체적으로 명시된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하기 위한 것이다. 따라서, 예를 들어 "페닐알킬"은 1 내지 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 의미하고, 따라서 벤질, 벤질에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 상기 정의된 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하는 데 사용된다. 용어 "(아르)알킬"은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 의미한다. 용어 "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 추가 한정 없이 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지형 또는 분지형 쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 사용된 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 헥실 또는 옥틸을 비롯한 저급 알킬 기를 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는, 상기 정의된 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1,2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 6플루오로알킬"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 불소로 치환되는, 상기 정의된 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은, -O-알킬 기를 의미하고, 예로는 각각의 이성질체를 포함하는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시가 있다. 본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 가진 알콕시 기를 의미한다. 본원에 사용된 "C1 - 10알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 치환되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬 기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C1 - 3알콕시로 치환되고 상기 알콕시의 결합점이 산소 원자인 C1 - 6알킬 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실" 또는 "알칸오일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 C(=O)R 기를 의미한다. 용어 C1 - 6아실은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 -C(=O)R 기를 의미한다. C1아실 기는 R이 수소인 포르밀 기이고, C6아실 기는 알킬 쇄가 비분지쇄인 헥산오일을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일"은 R이 아릴 기인 화학식 C(=O)R 기를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 결합된 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(알킬렌)- [또는 NH2(CR'2)n-], RHN(알킬렌)- [또는 NHR(CR'2)n-] 및 R2N(알킬렌)- 또는 [NR2(CR'2)n-]을 의미하고, 이때 R은 알킬이고, 알킬렌 및 알킬 둘 다 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 "C1 - 10알킬아미노"는 알킬이 C1 -10인 아미노알킬을 의미한다. 본원에 사용된 "C1 - 10알킬-아미노-C2 - 6알킬"은 알킬이 C1 -10이고, 알킬렌이 (CH2)2-6인 C1 -10알킬아미노(알킬렌)2-6을 의미한다. 알킬렌 기가 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 경우, 알킬렌은 직쇄, 예를 들어 -(CH2)4- 또는 분지쇄, 예를 들어 -(CMe2CH2)-일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "페닐아미노"는 Ph가 치환되거나 비치환된 페닐 기를 나타내는 -NHPh를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 달리 명시하지 않은 한 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 2가 포화 직쇄 탄화수소 라디칼(예를 들어, (CH2)n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 포화 이가 탄화수소 라디칼(예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 의미한다. "C0 - 4알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하거나, 또는 C0의 경우 알킬렌 라디칼이 없음을 의미한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 개방 원자가는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 있으나 이들로 국한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 R이 각각 알킬 또는 아릴이고 알킬 및 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -S(=O)2R 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "C1 - 3알킬설포닐아미도"는 R이 본원에 정의된 C1 - 3알킬 기인 화학식 RSO2NH- 기를 의미한다. 용어 "C1-6할로알킬설폰일" 및 "C3-7사이클로알킬설폰일"은 R이 각각 C1-6할로알킬 또는 C3-7사이클로알킬인 화학식 -S(=O)2R의 화합물을 의미한다.
용어 "옥세탄"("옥세탄일"), "테트라하이드로푸란"("테트라하이드로푸란일") 및 "테트라하이드로피란"("테트라하이드로피란일")은, 각각 하나의 산소 원자를 함유하는 각각 4, 5 및 6원 비-융합된 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 용어 "아제티딘"("아제티딘일"), "피롤"("피롤리딘일"), "피페리딘"("피페리딘일"), "아제핀"("아제핀일")은, 각각 하나의 탄소 원자가 질소 원자로 치환되는 각각 4, 5, 6 및 7원 사이클로알칸 고리를 의미한다. 용어 "푸란"("푸릴"), "피롤"("피롤일") 및 "티오펜"("티엔일")은 각각 하나의 산소, 질소 및 황 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 의미한다. 용어 "피리딘"("피리딘일")은 하나의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 의미한다. 용어 "피리미딘"("미리미딘일"), "피라진"("피라진일") 및 "피리다진"("피리다진일")은, 각각 1,3; 1,4; 및 1,2 관계로 배치된 두 개의 질소 원자를 함유하는 6원 비-융합된 헤테로방향족 고리를 의미한다.
용어 "티아졸-2-일", "피라졸리딘-1-일", "티아졸리딘-3-일", "아이소티아졸리딘-2-일", "아이속사졸리딘-2-일" 또는 "옥사졸리딘-3-일"은 각각 (i) 내지 (vi) 라디칼을 의미한다:
Figure pct00008
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 서로 병용될 때 및 다른 생물 활성제(인터페론, PEG-접합된 인터페론, 리바비린, 단백질분해효소 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 소염제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염 화합물로 구성된 군을 포함하나 이들로 한정되지 않음)와 병용될 때 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염, 및 살아있는 숙주 내의 질환을 치료하고 예방하는 데에도 유용하다. 이러한 병용 요법은 다른 약제 또는 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등 및 인터페론의 대안적 형태, 예컨대 PEG-접합된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물을 제공하는 단계도 포함할 수 있다. 리바비린과 인터페론의 추가 조합물은 본 발명의 화합물들 중 하나 이상의 화합물과의 추가 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 치료제와 함께 HCV 바이러스에 감염된 환자를 치료하는 데 사용된다. 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물과 병용되는 활성 치료 성분은 본 발명의 화합물과 병용될 때 치료 효과를 나타내는 임의의 제제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 병용되는 활성제는 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 단백질분해효소 억제제, HCV 중합효소의 뉴클레오시드 억제제, HCV 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제 및 다른 HCV 치료 약제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예로는 NM-283, 발로피시타빈(valopicitabine), R1626, PSI-6130(R1656), IDX184 및 IDX102(이데닉스(Idenix)) BILB 1941가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
비-뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예로는 다음과 같은 물질이 있으나 이들로 한정되지 않는다: HCV-796(비로파마 및 와이어쓰), MK-0608, MK-3281(메르크), NM-107, R7128(R4048), VCH-759, GSK625433 및 GSK625433(글락소), PF-868554(화이자), GS-9190(길레아드), A-837093 및 A848837(애보트 레이보레이토리스), ANA598(아나다이스 파마슈티칼스); GLl 00597(GNLB/NVS), VBY 708(비로베이), 벤즈이미다졸 유도체[국제특허출원 공개 제WO 01/47833호(H. Hashimoto et al.); 국제특허출원 공개 제WO 03/000254호(H. Hashimoto et al.); 국제특허출원 공개 제WO 03/020240 A2호(P. L. Beaulieu et al.); 미국 특허 제6,448,281 B1호(P. L. Beaulieu et al.); 및 국제특허출원 공개 제WO 03/007945 A1호(P. L. Beaulieu et al.)], 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체[국제특허출원 공개 제WO 01/85172 A1호(D. Dhanak et al., 2001년 5월 10일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 02/098424호(D. Chai et al., 2002년 6월 7일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 03/037262 A2호(D. Dhanak et al., 2002년 10월 28일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 03/099801 A1호(K. J. Duffy et al., 2003년 5월 23일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 03/059356호(M. G. Darcy et al., 2002년 10월 28일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 04/052312호(D. Chai et al., 2004년 6월 24일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 04/052313호(D. Chai et al., 2003년 12월 13일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 04/058150호(D. M. Fitch et al., 2003년 12월 11일 출원); 국제특허출원 공개 제WO 05/019191호(D. K. Hutchinson et al., 2004년 8월 19일 출원); 및 국제특허출원 공개 제WO 04/041818 A1호(J. K. Pratt et al., 2003년 10월 31일 출원)], 1,1-다이옥소-4H-벤조[1,4]티아진-3-일 유도체(미국 특허출원 공개 제20060252785호(J. F. Blake et al.)) 및 1,1-다이옥소-벤조[d]이소티아졸-3-일 화합물(미국 특허출원 공개 제2006040927호(J. F. Blake et al.)).
HCV NS3 단백질분해효소 억제제의 예로는 SCH-503034(쉐링, SCH-7), VX-950(텔라프레비르, 버텍스), BILN-2065(베링거-인겔하임), BMS-605339(브리스톨 마이어스 스퀴브) 및 ITMN-191(인터뮨)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
인터페론의 예로는 PEG-접합된 rIFN-알파 2b, PEG-접합된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파(인퍼겐), 페론(feron), 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐(infergen) 및 액티뮨(actimmune), IFN-오메가(DUROS), 알부페론, 록테론, 레비프, 경구용 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼겐 및 PEG-접합된 IFN-베타가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
리바비린 유사체 및 리바비린 전구약물 비라미딘(타리바비린)은 인터페론과 함께 HCV를 제어하기 위해 투여된다.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카본일(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(DECI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 분광(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-메틸모르폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), satd.(포화된), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시안하이드라이드(UNCA). 접두사 노말(n-), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오-를 포함하는 보편적인 명명은 알킬 잔기와 사용될 때 그들의 통상적인 의미를 가진다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명은 IUPAC 체계적 명명의 발생을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 자동화된 시스템인 AUTONOM™ v.4.0에 의거한다. 표시된 구조와 그 구조에 부여된 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 표시된 구조에 더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 그 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물은 하기 기재되고 도시된 예시적 합성 반응식에 나타낸 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니로부터 입수될 수 있거나, 또는 문헌 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 여러 가지 방법들을 예시하고 이 합성 반응식에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있고 상기 변경은 본원의 개시내용을 참고한 당업자에게 암시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 보편적인 기법을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 분광 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.
달리 명시하지 않은 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃의 반응 온도 범위에서 대기압 및 불활성 대기 하에서 수행된다. 최적 온도는 반응 속도를 가속시키거나 약화시킬 수 있는 반응의 성질, 및 전자 및 입체 효과에 따라 변할 수 있다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명은 IUPAC 체계적 명명의 발생을 위한 베일스테인 인스티튜트 자동화된 시스템인 AUTONOM™ v.4.0에 의거한다. 표시된 구조와 그 구조에 부여된 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 표시된 구조에 더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 그 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 범위 내에 있는 대표적인 화합물들의 예는 하기 표에 기재되어 있다. 하기 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들 실시예 및 제조예는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 인식되어서는 안 되고, 단지 본 발명을 예시하고 대표하기 위한 것으로서 인식되어야 한다.
[표 I]
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
하기 반응식에서 일부 화합물들은 일반화된 치환기에 의해 마쿠쉬(Markush) 구조로 표시되지만, 당업자는 즉시 특허청구범위에 기재된 바와 같은 R 기의 성질이 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같이 변경되어 본 발명에서 고려되는 다양한 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 뿐만 아니라, 반응 조건은 예시적인 것이고, 과도한 실험 없이 대안적인 조건이 확인될 수 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
[반응식 A]
Figure pct00017
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 3-알킬-5-브로모-살리실알데하이드(A-1b, R2=알킬)와 에틸 다이아조아세테이트를 축합시켜 에틸 5-브로모벤조푸란-3-카복실레이트(A-2)를 수득함에 의해 본 발명의 화합물인 5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-7-알킬-벤조푸란-3-카복실산 유도체를 제조한다(문헌[M. E. Dudley et al ., Synthesis 2006 1711-14; J. Org . Chem . 2004 69(22):7599]). 본 발명의 한 양태에서, 5-브로모-살리실알데하이드는 3-3급-부틸-살리실알데하이드의 브롬화에 의해 용이하게 제조된다(CASRN 24623-65-2). A-2와 2-알콕시- 또는 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산(A-5)의 스즈끼 커플링 반응에 의해 상기 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일 치환기를 벤조푸란의 C-5 내로 도입시킨다. 생성 피리딘일 에터를 탈알킬화하여 상기 피리돈을 수득한다. 메틸 에터는 당해 분야에 잘 알려진 절차에 의해 용이하게 치환되며, 예를 들어 HBr에 의한 탈메틸화는 피리돈(A-4a) 및 MeBr을 제공한다. 벤질 에터는 촉매적 수소첨가반응에 의해 분해될 수 있다.
스즈끼 커플링 반응은 보론산과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트의 팔라듐-촉매 커플링이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. PdCl2(dppf)를 사용하여, 1급 알킬 보란 화합물을 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트와 베타-제거 없이 커플링시킬 수 있다. 상기 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, DCE, DMF, DMSO, MeCN, 및 수성 용매를 포함하는 다양한 유기 용매 중에서 이상(biphasic) 조건 하에서 수행할 수 있다. 반응은 전형적으로 약 RT 내지 약 150℃의 온도에서 수행한다. 첨가제(예를 들어, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 커플링을 가속시킨다. 스즈끼 반응에서 특정 팔라듐 촉매, 리간드, 첨가제, 용매, 온도 등을 비롯한 다수의 성분들이 존재하지만, 많은 프로토콜이 확인되었다. 고도 활성 촉매가 개시되어 있다(예를 들어, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al , J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17):4020-4028] 참조).
에스터 카복실산(A-4a)의 아민(4-Ac)으로의 전환은 잘 정립된 절차에 의해 수행된다. 알킬 에스터 기, 전형적으로 메틸 또는 에틸 에스터 기를 함유하는 화학식 A-4a의 화합물은, 바람직하게는 임의적 보조 용매로서 H2O와 함께 메탄올, 다이옥산, THF, DMF 또는 DMA, 또는 이들의 혼합물 같은 용매에서 실온 또는 고온에서 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬을 사용하여, 염기성 반응 조건 하에서 카복실산으로 추가로 전환될 수 있다(추가 반응 조건에 대해서는 문헌[R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparation s , 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 981-985] 참조). 전환율을 높이기 위해, 열을 가할 수도 있으며, 이에 의해 적절한 마이크로파 조사 장치를 이용하여 통상의 가열 또는 마이크로파 보조 가열을 사용할 수도 있다.
화학식 A-4b의 화합물에 의한 아민의 아실화는 활성화된 카복실산, 예컨대 산 클로라이드 또는 대칭성 또는 혼합된 산 무수물을 제조하고, 일반적으로 염기 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, DIPEA, TEA 또는 피리딘 등의 존재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 보조 용매로서 물을 사용하거나 사용하지 않고 불활성 용매 예컨대 DMF, DCM 또는 THF 중에서 상기 활성화된 유도체를 아민과 반응시켜 화학식 A-4c의 아마이드를 수득함으로써 달성할 수 있다. 카복실산은 당업자에게 잘 공지된 표준 시약, 예컨대 티온일 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 등을 사용하여 그 상응하는 산 클로라이드로 전환된다. 상기 시약들은 염기 예컨대 DIPEA, TEA 또는 피리딘의 존재 하에 사용될 수 있다.
다르게는, 화학식 A-4b의 카복실산은 당업자에게 공지된 상이한 펩티드 커플링 절차를 이용하여 동일 반응계에서 활성화된 산으로 전환될 수 있다. 이 활성화된 산을 아민과 직접 반응시켜 화학식 A-4c의 화합물을 수득한다. 상기 펩티드 커플링 절차에 의한 이와 같은 활성화는 0 내지 60℃의 온도에서 DMF 또는 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 NMM, TEA 또는 DIPEA와 같은 염기를 사용하거나 사용하지 않고 EDCI, DCC, BOP, PyBrOP 또는 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(무카이야마(Mukaiyama) 시약)와 같은 활성화제를 사용하는 단계를 수반할 수 있다. 다르게는, 이 반응은 DMF, DCM 또는 THF 중의 0-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt) 및 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 수행할 수 있다. 아민의 아실화(문헌[J. March, supra pp.417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis , E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparation s , 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976])가 검토되었다.
[반응식 B]
Figure pct00018
3-아릴 벤조푸란은, 몬트모릴로나이트 KSF의 존재 하에 마이크로파 합성기에서 2-펜옥시-1-페닐-에탄온(B-3)을 조사하여 B-3의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 B)(문헌[H. M. Meshram, et al . Synlett 2000 1273-1274]). 필요한 출발 물질은 2-알킬-4-브로모-페놀(B-1b)의 알킬화에 의해 입수할 수 있다(여기서, 페닐 고리는 임의로 치환됨). 피리돈 고리의 도입은 반응식 A에서 나타낸 바와 같은 스즈끼 커플링 및 탈알킬화에 의해 수행될 수 있다. 화학식 B-5의 화합물에 대한 다른 경로는 C-7에서 트라이플레이트(B-7)의 아릴 보론산과의 화학선택적 팔라듐-촉매 커플링(단계 7) 및 후속 팔라듐 촉매 커플링 단계(단계 4)를 이용하여 잠재 피리돈을 도입시키는 것이다(문헌[C. Morice et al ., SynLett 2002, 501]).
[반응식 C]
Figure pct00019
임의로 치환되는 3-벤조일 벤조푸란(C-4)은, 아릴 유기금속성 화합물, 통상적으로는 아릴 그리나드(Grignard) 또는 아릴 리튬을 C-1b에 첨가하여, 상응하는 케톤으로 재산화시킬 수 있는 2급 알코올 C-2를 수득함으로써 제조된다. 유기금속성 유도체의 케톤에의 첨가는 잘 문서화된 절차이며, 이는 0 내지 -78℃의 온도에서 Et2O, THF, DME 또는 다이옥산 같은 불활성 용매 중에서 알데하이드 또는 케톤을 유기금속성 시약과 접촉시켜 수행된다. 알코올의 알데하이드, 케톤 및 카복실산으로의 산화는 유기 합성에서는 매우 통상적인 변환이고, 따라서 거의 임의의 알코올을 산화시킬 수 있는 다수의 다른 절차, 조건 및 시약들이 이용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 시약들로는 산성 및 염기성 조건 하에서 수성, 유기 또는 혼합된 용매 중의 CrO3 또는 피리듐 다이크로메이트(존스(Jones) 산화(CrO3/아세톤), 콜린스(Collins) 시약(CrO3/피리딘))가 있다. 과망간산 칼륨, MnO2 및 Ce(IV)은 유기 합성에서 광범위하게 사용되어왔다. 3급 아민의 존재 하에서 유기 용매 중의 DMSO/DCC(모팻 옥시테이션(Moffatt Oxidation)), DMSO/Ac2O, DMSO/SO3, DMSO/(COCl)2(스원 옥시데이션(Swern Oxidation))을 비롯한 DMSO계 산화제가 종종 성공적이다. 산화은 또는 탄산은/셀라이트(CELITE(등록상표))가 성공적으로 사용되어져왔다. 유기 용매 중에 중성 또는 거의 중성 조건 하에서의 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난이 통상적으로 사용된다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO) 및 하이포아염소산 나트륨이 알코올의 산화에 널리 사용되어왔다.
피리딘 C-3의 상응하는 피리돈 C-4로의 전환은 반응식 A에 대해 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 당해 분야 숙련자는 상기 유기금속성 시약이 최종 생성물에서 필요에 따라 완전히 치환될 수 있고, 상기 아릴 치환기가 상기 첨가/산화 순서 후에 변형될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
필요한 알데하이드 C-1b는 A-3으로부터 용이하게 제조된다. 에스터는 불활성 용매, 통상적으로는 탄화수소 또는 에터계 용매 중에 RT와 -78℃의 온도에서 불활성 용매 중의 LiAlH4, 다이보란 또는 DIBAL 같은 하이드라이드 시약에 의해 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 알코올의 산화는 전형적으로 0 내지 100℃의 온도에서 DMF, NMP, DMSO, THF, 다이옥산 및 DCM 같은 용매에서 수행한다. 전형적으로 사용되는 시약은 메틸렌 클로라이드 중의 피리디늄 다이크로메이트(Corey, et al ., Tetrahedron Lett . 1979 399), DCM 중의 DMSO/옥살일 클로라이드(Omura, et al ., Tetrahedron 1978 34:1651), 피리딘-황 트라이옥사이드 착물, 데스-마틴 퍼요오디난(D. B. Dess, and J. C. Martin, J. Org . Chem . 1983 48:4155-4156) 또는 2-요오도옥시벤조산(Robert K. Boeckman, Jr., et al . Collective Volume 2004 10:696)이 있다. 벤질 및 알릴계 알코올은 통상적으로 이산화망간(IV)에 의해 산화된다. 다르게는, 산 또는 에스터는 저온, 전형적으로 -78℃에서 DIBAL 같은 하이드라이드 시약을 사용하여 알데하이드로 환원될 수 있다.
[반응식 D]
Figure pct00020
1-메틸-사이클로프로필 치환기에 의해 본 발명에 의해 달성되는 화합물은 반응식 D에 표시된 바와 같이 2-(1-메틸-사이클로프로필)-페놀(D-1, CASRN 433684-77-6)로부터 제조되었다. 다르게는, D-1을 브롬화하여 D-4를 수득할 수 있다(문헌[J. Berthelot et al . "Regioselective bromination of aromatic compounds I. "Monobromination at the para position of phenols and aromatic amines" Can . J. Chem. 1989 67(12):2061]). D-3 또는 D-4의 추가 작업은 반응식 A 내지 C에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
HCV 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 생체내 분석 및 시험관내 분석을 포함하는 당업자에게 공지된 적절한 방법들 중 임의의 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성은 문헌[Behrens et al, EMBO J. 1996, 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998, 249:108-118 and Ranjith-Kumar et al, J. Virology 2001, 75:8615-8623]에 기재된 표준 분석 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 달리 명시하지 않은 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 분석에서 시험관내 HCV NS5B 억제 활성을 나타내었다. 본 발명의 화합물에 대해 이용되는 HCV 중합효소 분석 조건은 실시예 3에 기재되어 있다. HCV에 대한 세포-기재 레플리콘(replicon) 시스템이 개발되었는데, 이 시스템에서 비구조적 단백질이 Huh7 세포 내에서 하위-게놈 바이러스 RNA를 안정하게 복제한다(문헌[V. Lohmann et al, Science 1999, 285:110 and K. J. Blight et al, Science 2000, 290:1972]). 본 발명의 화합물에 대해 이용되는 세포-기재 레플리콘 분석 조건은 실시예 22에 기재되어 있다. 바이러스 비구조적 단백질 및 숙주 단백질로 구성된 정제된 기능성 HCV 복제효소의 부재 하에, 본 발명자들은 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합효소를 사용한 연구 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 상기 연구의 검증으로부터 플라비비리대 RNA 합성을 이해하였다. 시험관내 생화학적 분석에서 화합물을 사용한 재조합 정제된 HCV 중합효소의 억제는 레플리콘 시스템을 이용하여 검증할 수 있고, 이때 상기 중합효소는 적절한 화학양론적 양으로 다른 바이러스 폴리펩티드 및 세포내 폴리펩티드와 결합된 상태로 복제효소 결합체 내에 존재한다. HCV 복제의 세포-기재 억제의 입증은 시험관내 생화학적 분석에서 HCV NS5B 억제 활성의 입증보다 생체내 기능을 더 잘 예측할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 제형 및 담체 내에 제제화될 수 있다. 경구 투여 제형은 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로들 중에서 연속적(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌약 투여를 포함하는 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효과적이다. 바람직한 투여 방법은 일반적으로 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 섭생법을 이용한 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 보편적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여분의 형태로 포함될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여분 형태는 추가 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 추가 활성 화합물 또는 주성분 없이 보편적인 비율로 보편적인 성분들을 포함할 수 있고, 단위 투여분 형태는 이용되는 1일 투여량 범위와 균형을 이룬 임의의 적절한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐제, 반고체, 산제, 지속 방출 제제, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전된 경구용 캡슐제; 직장 또는 질 투여용 좌약제의 형태; 또는 비경구용 멸균 주사가능 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95 중량/중량%의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여분 제형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 제제 둘 다를 포함하는 것이고, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 원하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제 내에 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는, 약학 조성물의 제조에 유용하고 일반적으로 안전하고 무독성을 나타내고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않고, 수의학 용도 및 인간 약학 용도로 허용가능한 부형제를 포함하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 원하는 투여 경로 및 표준 약학 관행 관점에서 선택된 하나 이상의 적절한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 상태로 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성을 나타내고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않고, 인간 약학 용도로 허용가능한 조성물을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 먼저 비-염 형태로 존재하지 않는 활성 성분에 바람직한 약동학적 성질을 부여할 수 있고, 활성 성분의 체내 치료 활성 관점에서 활성 성분의 약역학적 성질에조차도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성한 산 부가 염, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산온산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 맨델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2,3-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나트탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성한 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우 형성된 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과의 배위결합체를 포함한다.
고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물 형태인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 가진 담체와 적절한 비율로 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복스메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등으로 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 감미제, 천연 감미제, 비후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액 등을 포함하는 액체 제제 또한 경구 투여에 적합하다. 이 액체 제제는 사용 직전 액체 형태 제제로 전환되는 고체 형태 제제도 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액 형태로 제조될 수 있거나 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 비후제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복스메틸셀룰로스 및 다른 잘 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들어, 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 관주에 의한) 비경구 투여용으로 제제화될 수 있고, 보존제가 첨가되어 있는 앰플, 예비-충전된 시린지, 작은 부피 관주 또는 다회-투여 용기 내에 단일 투여분 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제제화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 산제 형태일 수 있고, 이 산제 형태는 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 재구성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌약제로서 투여되도록 제제화될 수 있다. 먼저, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반을 통해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형 내에 붓고 냉각시키고 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여되도록 제제화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페사리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로서 공지되어 있다.
원하는 경우, 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여에 적합한 장용 코팅을 구비한 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제제화될 수 있다. 이 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법에 대한 환자의 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-접착 고체 지지체에 부착된다. 또한, 원하는 화합물을 침투 증가제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합할 수도 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의한 피하층으로의 피하 삽입된다. 피하 이식재는 화합물을 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 캡슐화한다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적절한 제제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 제제화 분야에서 숙련된 기술을 가진 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 본 발명의 조성물의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 본 명세서에 교시된 제제를 변경하여 특정 투여 경로를 위한 다수의 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물이 물 또는 다른 비히클에서 더 잘 용해되도록 하기 위한 본 발명의 화합물의 변경은 예를 들어 당해 분야의 통상의 기술에 포함되는 소수의 변경(염 제제화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대한 유리한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동학적 성질을 조절하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생법을 변경하는 것도 당해 분야의 통상의 기술에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 개체에서 질환의 증상을 경감시키는 데 필요한 양을 의미한다. 상기 투여량은 각각의 구체적인 경우에서 개체의 요건에 따라 조절될 것이다. 상기 투여량은 다수의 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받은 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 주치의의 성향 및 경험에 따라 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우, 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg(체중)/1일의 1일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에서 적절할 것이다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg(체중)/1일이고, 더 바람직한 1일 투여량은 0.1 내지 약 100 mg/kg(체중)/1일이고, 가장 바람직한 투여량은 1.0 내지 약 10 mg/kg(체중)/1일이다. 따라서, 70 kg의 환자에게 투여되는 경우, 1일 투여량 범위는 약 7 mg/1일 내지 0.7 g/1일이다. 상기 1일 투여량은 단일 투여분 또는 분할된 투여분, 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여분으로서 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량에서 시작된다. 그 후, 투여량은 개별 환자에 대한 최적 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환의 치료에 있어서 통상의 기술을 가진 자는 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 의거하여 특정 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 결정할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 활성 화합물 또는 염은 또 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, 또 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제 또는 HCV 단백질분해효소 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 또 다른 항바이러스제와 함께 투여되는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가할 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 경우 동시적 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서의 약제의 투여를 포함한다. 동일한 시간에서의 2종 이상의 약제의 투여는 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제제의 투여 또는 단독 활성제를 가진 2종 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 기존 증상의 치료에 대한 언급뿐만 아니라 예방에 대한 언급까지 확장됨과 동물의 치료는 인간뿐만 아니라 다른 동물의 치료를 포함함을 이해할 것이다. 나아가, 본원에 사용된 용어 HCV-1 감염의 치료는 HCV-1 감염과 관련되거나 HCV 감염에 의해 매개된 질환 또는 증상 또는 이들의 임상적 징후의 치료 또는 예방도 포함한다.
이 약학 제제는 바람직하게는 단일 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단일 투여 형태로 부분 분할된다. 상기 단일 투여 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 상기 패키지는 분산된 양의 제제 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 비알 또는 앰플 형태의 산제를 함유한다. 또한, 상기 단일 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세 자체일 수 있거나, 또는 이들 임의의 적절한 개수의 패키지 형태일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물들의 제조 및 생물학적 평가를 예시한다. 하기 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 간주되어서는 안 되고, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로서 간주되어야 한다.
실시예 1
N-{(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-73, 반응식 A), 7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스터(I-3) 및 7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산(I-4)
Figure pct00021
단계 1
RT에서 DCM(15 mL) 중의 Br2 용액을 DCM(20 mL)) 중의 3-3급-부틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(A-1a, 5.00 g)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 추가 교반한 후 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하여 연한 황색 고체로서 7.23 g의 A-1b(R2 = 3급-Bu)를 수득하였다.
단계 2
RT에서 DCM(40 mL) 중의 A-1b(5.20 g, R2 = 3급-Bu) 용액에 HBF4-Et2O(Et2O 중의 54%, 548 μL) 용액을 첨가한 후 DCM(30 mL) 중의 에틸 다이아조아세테이트(8.30 mL) 용액을 적가하였다. 기체 방출을 멈춘 후, 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 농출 H2SO4(3 mL)를 첨가하고 생성 혼합물을 10분 동안 교반한 후 DCM으로 희석시키고 표준 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 6% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오렌지 고체로서 3.40 g의 A-2(R2 = 3급-Bu)를 수득하였다.
단계 3
MeOH(20 mL)와 DCM(5 mL)의 혼합물 중에 A-2(1.53 g, R2 = 3급-Bu), 2-메톡시-3-피리딘 보론산(1.08 g, CASRN 163105-90-6), Na2CO3(1.25 g) 및 Pd(PPh3)4(543 mg)를 함유하는 밀봉된 튜브를 120℃의 마이크로파 합성기 내에서 45분 동안 조사하였다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1.10 g의 A-3(R2 = 3급-Bu)를 수득하였다.
단계 4
밀봉된 튜브 내에 48% HBr(3.13 mL)와 HOAc(20 mL)의 혼합물 중의 A-3(2.00 g, R2 = 3급-Bu) 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 백색 고체로서 1.61 g의 A-4a(I-3, R2 = 3급-Bu)를 수득하였다.
단계 5
1 N 수성 LiOH(15 mL)와 THF(50 mL)의 혼합물 중의 A-4a(1.00 g, R2 = 3급-Bu) 용액을 45℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 1 N HCl 수용액으로 산성화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 순차적으로 물 및 염수로 세척한 후 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 백색 고체로서 950 mg의 A-4b(I-4)를 수득하였다.
단계 6
0℃로 냉각된 DCM(8 mL) 중의 (S)-3-(아미노메틸)-1-(3급-부톡시카본일)피롤리딘(320 mg, 20a, CASRN 199175-10-5)의 용액에 피리딘(194 μL)을 첨가한 후 MsCl(149 μL)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간에 걸쳐 0℃에서 RT로 가온한 후 냉수로 급냉시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 순차적으로 CuSO4 수용액, 물 및 염수로 세척한 후 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다.
단계 7
RT에서 DCM(5 mL) 중의 단계 6으로부터의 조질 생성물 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후 진공 농축하였다. 잔사를 DCM 중에 재용해시킨 후 농축하였다. 이 과정을 2회 더 반복하여 TFA를 제거하고 22를 수득하였다.
단계 8
0℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중의 22(70 mg) 용액에 TEA(54 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후 A-4b(40 mg, R2 = 3급-Bu), HOBt(35 mg) 및 EDCI(49 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 RT로 가온하고 48시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 분취 TLC 플레이트에서 정제하여 0.036 g의 I-73을 수득하였다. 20a를 (R)-3-(아미노메틸)-1-(3급-부톡시카본일)피롤리딘(CASRN 199174-29-3)으로 대신하는 것을 제외하고는 I-72를 유사하게 제조하였다. 단계 2에서, 2-메톡시-3-피리딘 보론산은 각각 B-(2-메톡시-6-메틸-3-피리딘일)-보론산(CASRN 1000802-75-4) 및 B-(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-보론산(CASRN 957120-32-0)으로 대신하는 것을 제외하고는 I-98 및 I-92를 I-72에 대한 절차에 따라 제조하였다.
I-106, I-107 및 I-108은, 단계 6에서 메실 클로라이드를 각각 에틸설폰일, 사이클로프로필설폰일 클로라이드 및 아이소-프로필설폰일 클로라이드로 대신하는 것을 제외하고는 I-72와 동일한 절차에 의해 제조하였다.
I-100, I-101, I-46 및 I-47은, 20a를 각각 N-(S)-1-피페리딘-3-일메틸-메탄설폰아마이드(CASRN 1016167-99-9), N-(R)-1-피페리딘-3-일메틸-메탄설폰아마이드(CASRN 879275-33-9), (R)-3-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CASRN 188111-79-7) 및 (S) 3-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(CASRN 625471-18-3)로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
하기 화합물들은 위 절차에 따라 제조하되, 단계 6 및 7은 생략하고, 아마이드 커플링은 단계 8에 기술된 바와 같이 수행하되, 22는 하기 괄호 안의 아민으로 대신하였다: I-9(아이소프로필 아민), I-10(아이소부틸 아민), I-11(아이소부틸 메틸 아민), I-12(피페리딘-4-올), I-13(피페리딘), I-14(피페리딘-3-일-메탄올), I-15(모폴린-2-일-메탄올), I-16((R)-1-피롤리딘-2-일-메탄올), I-17((S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올), I-18((1-아미노-사이클로펜틸)-메탄올, CASRN 10316-79-7), I- 19 비스 -(2-메톡시-에틸)-아민, I-22(메틸아민), I-23(아닐린), I-25(에틸-(2-메톡시-에틸)-아민), I-27(3-하이드록시-피페리딘), I-38((R)-피페리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터), I-40((S)-피페리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터), I-39(피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스터), I-43(피페리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스터), I-45(피롤리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스터), I-51(피롤리딘), I-53(다이메틸-(S)-피롤리딘-3-일-아민, CASRN 132883-44-4), I-54(1-메틸-[1,4]다이아제판, CASRN 4318-37-0), I-58(피페리딘-4-카복실산 아마이드, CASRN 39546-32-2), I-61(피페리딘-3-카복실산 아마이드 CASRN 4138-26-5), I-63((2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터, CASRN 1499-56-5), I-64(4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 아마이드, CASRN 693285-66-4), I-65(3-하이드록시-피롤리딘, CASRN 40499-83-0), I-66(4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아마이드, CASRN 84100-54-9), I-67(다이메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민, CASRN 132958-72-6), I-68(4,4-다이플루오로-피페리딘, CASRN 21987-29-1), I-69(3,3-다이메틸-피페리딘, CASRN 1193-12-0), I-70(피롤리딘-3-일-메탄올, CASRN 5082-74-6), I-71(티아졸리딘, CASRN 504-78-9), I-83(N-(3-아미노페닐)메탄설폰아마이드, CASRN 37045-73-1), I-84(2-아미노-티아졸), I-85(N-(3-아미노-벤질)-메탄설폰아마이드, CASRN 856193-46-9), I-94(아제티딘), I-95(아제티딘-3-일-메탄올, CASRN 95849-02-8), I-102(아제티딘-3-올, CASRN 45347-82-8).
하기 화합물들은 위 절차에 따라 제조하되, 단계 6은 생략하고, 커플링은 단계 8에 따라 수행하되, 22는 하기 괄호 안의 아민으로 대신하고, 이어서 Boc 보호기를 상기 단계 7에 기술된 바와 같이 제거하였다: I-41((S)-피페리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터), I-42((R)-피페리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터), I-48(3-(3급-부톡시카본일아미노)피롤리딘, CASRN 99724-19-3), I-49((피롤리딘-3-일메틸)카밤산 3급-부틸 에스터, CASRN 149366-29-6).
I-75는 무수 아세트산 및 피리딘에 의해 I-49를 아세틸화시켜 제조하였다. I-60은 TFAA 및 피리딘에 의해 I-49를 트라이플루오로아세틸화시켜 제조하였다.
I-103은 위 절차에 따라 제조하되, 단계 6 및 7은 생략하고, 아마이드는 단계 8에 따라 제조하되, 22는 (3급-부틸 아제티딘-3-일메틸-카바메이트, CASRN 91188-15-7)으로 대신하고, 이어서 Boc 보호기를 상기 단계 7에 기술된 바와 같이 제거한 후, 생성 1급 아민을 메실 클로라이드 및 피리딘과 접촉시켰다.
I-29는 위 절차에 따라 제조하되, 단계 6 및 7은 생략하고, 아마이드는 단계 8에 따라 제조하되, 22는 피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스터(CASRN 73874-95-0)로 대신하고, 이어서 Boc 보호기를 상기 단계 7에 기술된 바와 같이 제거하였다. I-99는 I-29를 메실 클로라이드 및 피리딘으로 설포닐화하여 제조하였다.
I-104, I-109 및 I-50은 위 절차에 따라 제조하되, 단계 6 및 7은 생략하고, 아마이드는 단계 8에 따라 제조하되, 22는 각각 메틸-피페리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(CASRN 169750-76-9), 3급-부틸 모폴린-2-일메틸-카바메이트(CASRN 173341-02-1) 및 (피페리딘-3-일메틸)카밤산 3급-부틸 에스터(CASRN 142643-29-6)로 대신하였다. 이어서, Boc 보호기를 상기 단계 7에 기술된 바와 같이 제거하고, 아민을 메실 클로라이드 및 피리딘에 의해 설포닐화하였다. I-90은 I-50을 메실 클로라이드 및 피리딘으로 설포닐화하여 제조하였다.
I-28은 위 절차에 따라 제조하되, 단계 6 및 7은 생략하고, 아마이드 커플링은 단계 8에 따라 수행하되, 22는 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CASRN 57260-71-6)로 대신한 후, 보호기를 단계 7에 기술된 바와 같이 제거하였다. I-52는 I-28을 무수 아세트산 및 피리딘으로 아세틸화하여 제조하였다. I-55는 I-28을 트라이플루오로아세틸화하여 제조하였다.
실시예 2
3-[7- 3급- 부틸-5-(2-옥소-1,2- 다이하이드로 -피리딘-3-일)- 벤조푸란 -3-일]- 벤 즈아마이드(I-78, 반응식 B)
Figure pct00022
단계 2
아세톤(10 mL) 중의 B-1b(0.50 g, R2=3급-Bu, CASRN 10323-39-4), 3-(2-브로모아세틸)벤조나이트릴(0.60 g, B-2, Y=CN) 및 Na2CO3(522 mg)의 혼합물로 튜브를 충전하고 밀봉하고 120℃의 마이크로파 반응기 내에서 3시간 동안 조사하였다. 반응물을 RT로 냉각하고 생성 고체를 여과해내었다. 여과액을 농축하고 잔사를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 15% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.58 mg의 B-3(R2 = 3급-Bu, Y = 3-CN)을 수득하였다.
단계 3
B-3(0.50 g), 몬트모릴로나이트 KSF(1.00 g) 및 DCM(3 mL)로 튜브를 충전하고 밀봉하고 150℃의 마이크로파 반응기 내에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하였다. 고체를 여과해내고 DCM으로 세척한 후 여과액을 농축하였다. 조질 잔사를 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.287 g의 B-4(R2 = 3급-Bu, Ar = 3-시아노페닐)를 수득하였다.
단계 4
B-4(120 mg), 2-메톡시-3-피리딘 보론산(78 mg), Na2CO3(54 mg) 및 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(14 mg), MeOH(4 mL) 및 DCM(1 mL)로 튜브를 충전하고 밀봉하고 115℃의 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 조사하였다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(2 내지 25% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 122 mg의 B-5(R2 = 3급-Bu, Ar = 3-시아노페닐)를 수득하였다.
단계 5
EtOH(15 mL) 중의 B-5(120 mg) 및 하이드리도(다이메틸포스피너스산-kp)[하이드로젠 비스(다이메틸포스피니토-kp)]플래티늄(18 mg, CASRN 173416-05-2)을 상기 출발 물질이 소비되는 6.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(40 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 포움(foam)으로서 107 mg의 24를 수득하였다.
단계 6
24(100 mg), 48% HBr(0.12 mL) 및 HOAc(2 mL)로 튜브를 충전하고 밀봉하고 70℃로 26시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 포화 NaHCO3 수용액에 조심스레 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 고체로서 43 mg의 I-78을 수득하였다.
I-32는 유사하게 제조하되, 단계 5는 생략하고, B-5(R2 = 3급-Bu, Ar = 3-시아노페닐)을 단계 6에 기술된 바와 같이 탈알킬화하였다.
I-87은 단계 2에서 3-(2-브로모아세틸)벤조나이트릴을 4-(2-브로모아세틸)벤조나이트릴로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다. I-35는 단계 5를 생략한 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
I-33은 단계 2에서 3-(2-브로모아세틸)벤조나이트릴을 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온으로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다. I-34는 실시예 4의 단계 6에 따라 I-33을 탈알킬화하여 제조하였다.
실시예 3
N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-메탄설폰아마이드(I-37)
단계 2
B-1b(1.90 g, R2=3급-Bu), 2-브로모-4'-시아노-아세토페논(1.31 g), Na2CO3(1.40 g) 및 아세톤(15 mL)으로 튜브를 충전하고 밀봉하고 120℃의 마이크로파 합성기 내에서 3시간 동안 조사하였다. 반응물을 RT로 냉각한 후 고체를 여과해내었다. 여과액을 농축하고 잔사를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1.21 g의 B-3(Ar = 3-시아노페닐, R2 = 3급-Bu)을 수득하였다.
단계 3
B-3(0.45 g), 몬트모릴로나이트 KSF(1.00 g) 및 DCM(6 mL)로 튜브를 충전하고 밀봉하고 120℃의 마이크로파 합성기 내에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하였다. 고체를 여과해내고 DCM으로 세척한 후 여과액을 농축하였다. 조질 잔사를 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 238 mg의 B-4(R2 = 3급-Bu, Ar = 4-시아노페닐)를 수득하였다.
단계 4
MeOH(30 mL) 중의 B-4(R2 = 3급-Bu, Ar = 4-시아노페닐, 190 mg)와 라니 니켈(1 mL, 물 중의 슬러리)의 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 1 기압 하에서 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 농축하였다. 조질 잔사를 MeOH/DCM 구배(1 내지 10% MeOH)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 고체로서 154 mg의 B-4(R2 = 3급-Bu, Ar = 4-아미노메틸-페닐)를 수득하였다.
단계 5
0℃에서 DCM 중의 B-4(104 mg, R2 = 3급-Bu, Ar = 4-아미노메틸-페닐) 용액에 피리딘(50 μL) 및 MeSO4Cl(27 μL)를 순차로 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 0℃에서 RT로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 1 N HCl 수용액, 물 및 염수로 순차로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트 고체로서 138 mg의 B-4(R2 = 3급-Bu, Ar = 4-MeSO2HNCH2C6H4)를 수득하였다.
단계 6
B-4(62 mg, R2 = 3급-Bu, Ar = 4-MeSO2HNCH2C6H4), 2-메톡시-3-피리딘 보론산(33 mg), Na2CO3(23 mg), Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(6 mg), MeOH(4 mL) 및 DCM(0.5 mL)로 튜브를 충전하고 밀봉하고 115℃의 마이크로파 합성기 내에서 30분 동안 조사하였다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(20 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 59 mg의 B-5(R2 = 3급-Bu, Ar = 4-MeSO2HNCH2C6H4)를 수득하였다.
단계 7
B-5(58 mg), 48% HBr(0.2 mL) 및 AcOH(3.5 mL)로 튜브를 충전하고 밀봉하고 70℃로 6.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 포화 NaHCO3 수용액에 조심스레 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 백색 고체로서 40 mg의 I-37을 수득하였다.
I-81은 단계 2에서 2-브로모-4'-시아노-아세토페논을 2-브로모-3'-시아노-아세토페논 대신에 사용하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다. I-59 및 I-62는 각각 I-37 및 I-81과 유사하게 제조하되, 두 경우 모두 단계 5는 생략하였고, I-62는 2-벤질옥시-피리딘-3-보론산의 스즈끼 커플링에 제조하고 촉매적 수소첨가 반응에 의해 탈벤질화하였다.
I-74는 단계 6에서 2-메톡시-3-피리딘 보론산을 B-(5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-보론산(CASRN 957120-32-0)으로 대신하는 것을 제외하고는 I-37과 유사하게 제조하였다.
실시예 4
3-[7- 3급- 부틸-3-(3- 메톡시 - 벤조일 )- 벤조푸란 -5-일]-1H-피리딘-2-온(I-30) 및 　3-[7-3급-부틸-3-(3- 하이드록시 - 벤조일 )- 벤조푸란 -5-일]-1H-피리딘-2-온(I-36, 반응식 C)
단계 1
-78℃로 냉각된 A-3(1.00 g, R2 = 3급-Bu, R3 = H 및 R" = Me)과 톨루엔(50 mL)의 용액에 DIBAL(톨루엔 중의 1.5 M, 3.7 mL) 용액을 적가하였다. 반응물을 교반하고 -78℃에서 0℃로 3시간에 걸쳐 가온한 다음 로첼(Rochelle) 염의 수용액으로 급냉하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 포움으로서 650 mg의 C-1a를 수득하였다.
단계 2
0℃에서 DCM(30 mL) 중의 C-1a(650 mg, R2 = 3급-Bu, R3 = H 및 R" = Me)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디네이트(1.69 g)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고 0℃에서 RT로 밤새 가온한 후 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 30% EtOAc로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 647 mg의 C-1b를 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 THF(10 mL) 중의 C-1b(210 mg, R2 = 3급-Bu, R3 = H 및 R" = Me) 용액에 THF 중의 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 용액(THF 중의 1.0 M, 1.36 mL)을 첨가하였다. 반응물을 교반하고 0℃에서 RT로 2시간에 걸쳐 가온한 다음 포화 수성 NH4Cl로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 35% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 황색 빛깔 오일로서 250 mg의 C- 2(R2 = 3급-Bu, R" = Me 및 Ar = 3-MeO-C6H4)를 수득하였다.
단계 4
0℃에서 DCM(10 mL) 중의 C-2(250 mg, R2 = 3급-Bu, R" = Me) 용액에 데스-마틴 퍼요오디네이트(508 mg)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고 0℃에서 RT로 3시간에 걸쳐 가온한 다음 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 30% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC로 정제하여 고체로서 150 mg의 C-3(R2 = 3급-Bu, R" = Me 및 Ar = 3-MeO-C6H4)를 수득하였다.
단계 5
밀봉된 튜브 내에서 C-3(150 mg), 48% HBr(0.20 mL) 및 AcOH(2 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 물에 조심스럽게 붓고 K2CO3로 염기성으로 만든 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 7% MeOH/DCM으로 전개된 분취 SiO2 TLC로 정제하여 고체로서 90 mg의 I-30을 수득하였다.
단계 6
-78℃로 냉각된 DCM 중의 I-30(70 mg) 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1.0 M, 520 μL)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 RT로 천천히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 수용액으로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC로 정제하여 연한 탠색(tan-colored) 고체로서 55 mg의 I-36을 수득하였다.
I-20 및 I-31은 단계 3에서 3-메톡시-페닐 마그네슘 브로마이드를 페닐 마그네슘 브로마이드 및 3-메틸-티엔-2-일 마그네슘 브로마이드로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
실시예 5
[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-아세토나이트릴(I-5) 및 [7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-아세트산(I-6)
Figure pct00023
단계 1
-78℃로 냉각된 톨루엔(8 mL) 중의 A-2(645 mg, 1.985 mmol, 메틸 에스터) 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5 M, 4.00 mL, 6.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 점차로 2시간에 걸쳐 RT로 가온하 다음 0℃로 냉각하고 수성 로첼 염으로 조심스레 급냉하고 EtOAc로 희석하였다. 생성 현탁액을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(10 내지 15% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 353 mg(63%)의 26a를 수득하였다.
단계 2
0℃로 냉각된 DCM(5 mL) 중의 26a(353 mg, 1.247 mmol)와 CBr4(472 mg, 1.423 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중의 Ph3P(359 mg, 1.370 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 점차 RT로 가온하고 밤새 교반한 다음 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 0.344 mg(80%)의 26b를 수득하였다.
단계 3
DMF(3 mL) 중의 26b(344 mg, 0.994 mmol) 용액에 나트륨 시아나이드(79 mg, 1.612 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1 N HCl 수용액, 물 및 염수로 순차 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 4% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 247 mg(85%)의 26c를 수득하였다.
단계 4
튜브를 MeOH(3 mL)와 DCM(1 mL)의 혼합물 중의 26c(128 mg, 0.438 mmol), 2-메톡시-3-피리딘 보론산(119 mg, 0.778 mmol), Pd(PPh3)4(42 mg, 0.036 mmol) 및 Na2CO3(135 mg, 1.274 mmol)로 충전하고 밀봉하고 20분 동안 115℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 124 mg(88%)의 28을 수득하였다.
단계 5
밀봉된 튜브 내에서 28(124 mg, 0.388 mmol), 48% HBr(0.125 mL, 1.089 mmol) 및 HOAc(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 저온 포화 수성 NaHCO3에 조심스럽게 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(25 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로로 정제하여 백색 고체로서 61 mg(51%)의 I-5를 수득하였다.
단계 6
황산(1 mL), HOAc(1 mL)과 물(1 mL) 중의 I-5(42 mg, 0.137 mmol) 용액을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각한 다음 얼음 물에 조심스레 부었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 5로 맞추고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 10% MeOH/DCM으로 전개된 분취 SiO2 TLC로 정제하여 백색 고체로서 17.8 mg의 I-6을 수득하였다.
실시예 6
3-(7-3급-부틸-3-옥소-2,3-하이드로-벤조푸란-5-일)-1H-피리딘-2-온(I-1)
Figure pct00024
단계 1
MeOH(80 mL)와 DCM(120 mL) 중의 30a(4.20 mL, 27.34 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(15.66 g, 32.48 mmol)를 첨가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 잔사를 Et2O로 희석하였다. 유기층을 1 N HCl 수용액 및 염수로 순차 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 5.13 mg(82%)의 30b를 수득하였다.
단계 2
MeOH(20 mL) 중의 30b(2.00 g, 8.73 mmol), 메틸 브로모아세테이트(0.90 mL, 9.51 mmol)와 K2CO3(4.27 mg, 30.90 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각한 후 고체를 여과해내고 여과액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 무색 오일로서 2.44 g(93%)의 32a를 수득하였다.
단계 3
THF(10 mL), MeOH(10 mL)와 물(10 mL) 중의 32a(2.44 mg, 8.106 mmol) 용액에 LiOH·H2O(3.40 g, 80.952 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음 유기 휘발물질을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 6 N 수성 HCl(13 mL)로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 백색 고체로서 1.98 g(85%)의 32b를 수득하였다.
단계 4
DCM(20 mL) 중의 32b(1.98 mg, 6.90 mmol) 용액에 SOCl2(0.650 mL, 8.91 mmol) 및 DMF(2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각한 다음 진공 농축하여 32c를 수득하였고, 이를 단계 5에서 직접 사용하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 DCM(15 mL) 중의 32c(6.90 mmol) 용액에 AlCl3(1.44 g, 10.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 점차 RT로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물을 천천히 첨가하여 조심스럽게 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 5% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 392 mg의 34를 수득하였다.
단계 6
튜브를 MeOH(3 mL)와 DCM(1 mL)의 혼합물 중의 34(85 mg, 0.556 mmol), 2-메톡시-3-피리딘 보론산(99 mg, 0.367 mmol), Pd(PPh3)4(40 mg, 0.035 mmol) 및 Na2CO3(110 mg, 1.038 mmol)로 충전하고 밀봉하고 30분 동안 115℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 유기 휘발물질을 증발시키고 잔사를 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 46 mg(42%)의 36을 수득하였다.
단계 7
밀봉된 튜브 내에서 36(46 mg, 0.1554 mmol), 48% HBr(0.050 mL) 및 AcOH(2.5 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 저온 포화 수성 NaHCO3로 조심스레 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 연황색 고체로서 6.8 mg(16%)의 I-1을 수득하였다.
실시예 7
　3-(7-3급-부틸-벤조푸란-5-일)-1H-피리딘-2-온(I-2)
Figure pct00025
단계 1
MeOH(2 mL)와 EtOAc(2 mL) 중의 36(78 mg, 0.263 mmol) 용액에 Pd(OH)2(20 중량%, 탄소 담체, 28.6 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 H2의 분위기 하에서 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 파 보틀(Parr bottle)로 옮기고 RT에서 H2의 42 psi 기압 하에 밤새 진탕하였다. Pd(OH)2/C 추가 분취액(66 mg)을 상기 공정 중에 첨가하였다. 촉매를 여과해내었다. 여과액을 농축하여 원하는 벤질 알코올 생성물과 I-1의 혼합물을 제공하였다.
조질 생성물을 RT에서 MeOH(2 mL)에 용해하고 NaBH4(14 mg, 0.368 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 10% NaHSO4 수용액으로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 상기 원하는 벤질 알코올 38을 함유하는 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
밀봉된 튜브 내에서 38, 48% HBr(0.070 mL)과 HOAc(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 저온 포화 수성 NaHCO3에 조심스레 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 66% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 연황색 고체로서 21 mg(2 단계에 걸쳐 35%)의 I-2를 수득하였다.
실시예 8
7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-2,3-하이드로-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스터(I-26)
Figure pct00026
단계 1
RT에서 MeOH(10 mL) 중의 A-2(250 mg, R2 = 3급-Bu) 용액에 Mg(392 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음 1 N 수성 HCl로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 무색 오일로서 80 mg의 40을 수득하였다.
단계 2
튜브를 40(80 mg), 2-벤즈옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(119 mg), Na2CO3(68 mg), Pd(PhP3)4(30 mg) 및 MeOH(4 mL)와 DCM(1 mL)의 혼합물로 충전하고 밀봉하고 30분 동안 120℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(NaSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 30% EtOAc/헥산으로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 43 mg의 42를 수득하였다.
단계 3
RT에서 MeOH(3 mL) 중의 42(43 mg)와 Pd/C(10 중량%, 탄소 담체, 5 mg)의 혼합물을 1시간 동안 H2의 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과해내고 여과액을 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc로 전개된 분취 SiO2 TLC 플레이트 상에서 정제하여 밝은 탠-고체(tan-solid)로서 15 mg의 I-26을 수득하였다.
실시예 9
N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-79)
Figure pct00027
단계 1
-10℃로 냉각된 DCM(20 mL) 중의 I-1(1.05 g, 3.9 mmol)의 용액에 DIPEA(0.82 mL, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.72 mL, 4.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 RT로 천천히 가온한 다음 H2O로 급냉하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 1.50 g(95%)의 44를 수득하였다.
단계 2
마이크로 바이알을 44(100 mg, 0.25 mmol), 4-(메틸설폰일아미노)페닐보론산(54 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4(11 mg, 0.01 mmol), Na2CO3(53 mg, 0.50 mmol), MeOH(2 mL) 및 DCM(0.5 mL)로 충전하였다. 이 바이알을 밀봉하고 10분 동안 115℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. RT로 냉각한 후 반응물을 H2O로 급냉하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 핑크 오일로서 69 mg(66%)의 46을 수득하였다.
단계 3
마이크로 바이알을 46(170 mg, 0.40 mmol), 2-메톡시-3-피리딘보론산(67 mg, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4(23 mg, 0.02 mmol), Na2CO3(85 mg, 0.80 mmol), MeOH(2 mL) 및 DCM(0.5 mL)로 충전하고 밀봉하고 20분 동안 115℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. RT로 냉각한 후 반응물을 H2O로 급냉하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 145 mg(81%)의 48을 수득하였다.
단계 5
HOAc(3 mL) 중의 48(145 mg, 0.32 mmol) 용액에 48% HBr(0.10 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열한 다음 RT로 냉각하고 H2O를 첨가하였다. 생성 침전물을 여과하고 H2O로 세척하고 고 진공 하에 건조하여 베이지색 고체로서 57 mg의 I-79를 수득하였다.
I-86은 단계 2에서 4-(메틸설폰일아미노)페닐보론산을 4-아미노-벤젠보론산으로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
실시예 10
N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-N-(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰아마이드(I-76)
Figure pct00028
단계 1
바이알을 N-[4-(5-브로모-7-3급-부틸-벤조푸란-3-일)-벤질]-메탄설폰아마이드(50)(160 mg, B-4, R2 = 3급-Bu, Ar = MeSO2HNC6H4)(실시예 3, 단계 5 참조), 2-벤질옥시-피리딘-3-일-보론산(126 mg), Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(15 mg), Na2CO3(58 mg), MeOH(3 mL) 및 DCM(1 mL)로 충전하고 밀봉하고 1시간 동안 115℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 상을 분리하고 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(40 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 230 mg의 52a를 수득하였다.
단계 2
0℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중의 52a(105 mg, 0.194 mmol) 용액에 NaH(8 mg, 광유 중의 60% 분산물)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 (2-브로모-에톡시메틸)-벤젠(37 μL)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 RT로 가온하고 H2O로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O로 2회 세척하고 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(20 내지 40% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 밝은 120 mg의 52b를 수득하였다.
단계 3
52b(115 mg), Pd(OH)2/C(30 mg)와 EtOAc(20 mL)의 혼합물을 수소 1 atm 하에서 교반하였다. 촉매를 여과해내고 여과액을 농축하여 백색 고체로서 58 mg의 I-76을 수득하였다.
I-77은 단계 2에서 (2-브로모-에톡시메틸)-벤젠을 메틸 요오다이드로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
실시예 11
N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-N-메틸-메탄설폰아마이드(I-105)
Figure pct00029
54a는 실시예 1에서 I-45에 대해 기술된 절차에 따라 제조하되, 단계 3에서 2-메톡시-3-피리딘-보론산은 2-벤질옥시-3-피리딘-보론산으로 대신하였다.
단계 1
DMF(3 mL) 중의 54a(190 mg, 0.33 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 NaH(14 mg, 0.36 mmol, 60% 광유 분산물)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 MeI(30 μL, 0.49 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉하였다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H2O 및 염수로 2회 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하여 시럽으로서 194 mg의 54b를 수득하였다.
단계 2
54b(190 mg)과 헥사플루오로-아이소프로판올의 용액을 1시간 동안(35 와트) 150℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하여 103 mg의 56a를 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 DCM(3 mL) 중의 56a(120 mg, 0.241 mmol) 용액에 피리딘(58 μL, 0.289 mmol) 및 메실 클로라이드(22 μL, 0.289 mmol)를 순차로 첨가하고 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 1 N HCl 및 염수로 세척하고 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 118 mg의 56b를 수득하였다.
단계 4
56b(40 mg)로부터 벤질 보호기의 제거는 실시예 10의 단계 3에 기술된 바와 같이 MeOH 중의 Pd(OH)2에 의해 수소첨가 반응에 의해 수행하여 백색 고체로서 22.7 mg의 I-105를 수득하였다.
실시예 12
N-{3-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-82)
Figure pct00030
단계 1
마이크로파 바이알을 44(0.2 g, 0.499 mmol, R2 = CMe3), 3-(메탄일설폰일아미노)벤젠 보론산(0.107 g, 0.499 mmol), Na2CO3(0.106 g, 0.997 mmol), Pd(PPh3)4(0.029 g, 0.0249 mmol), MeOH(5 mL) 및 DCM(1.25 mL)로 충전하고 밀봉하고 10분 동안 115℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 DCM과 H2O 사이에서 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 역-추출하고 합쳐진 DCM 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 30% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스(Analogix), 12 g)로 정제하여 128 mg(62%)의 58을 수득하였다.
단계 2
마이크로파 바이알을 58(0.168 g, 0.398 mmol, R2 = CMe3), 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산(0.109 g, 0.427 mmol), Na2CO3(0.034 g, 0.796 mmol), Pd(PPh3)4(0.023 g, 0.0199 mmol), MeOH(2.4 mL) 및 DCM(0.6 mL)로 충전하였다. 반응을 진행시키고 단계 1에서와 같이 작업하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 30% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 12 g)로 정제하여 176 mg(84%)의 60을 수득하였다.
단계 3
60(0.050 g, 0.0949 mmol) 및 MeOH(5 mL) 용액을 수소 분위기(H2 벌룬(balloon)) 하에서 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)를 통해 여과하고 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하여 0.043 g(100%)의 I-82를 수득하였다.
실시예 13
3-[7-3급-부틸-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온(I-91)
Figure pct00031
단계 1
RT에서 44(1.0 g, 2.49 mmol), Pd(PPh3)4(0.139 g, 0.12 mmol) 및 THF(5 mL)의 용액에 5-메틸-피리딘-2-일 아연 브로마이드(10 mL, 4.98 mmol, THF 중의 0.5 M 용액)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 0.471 g(55%)의 64를 수득하였다.
단계 2 및 3은 실시예 12의 단계 2 및 3에서와 같이 수행하여 I-91을 수득하였다.
실시예 14
N-{5-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-피리딘-2-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-93)
Figure pct00032
68의 합성은 44(R2 = CMe3)와 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 팔라듐-촉매 커플링에 의한 후 이의 생성물과 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산과의 2차 커플링에 의해 수행하였다. 이 커플링은 실시예 12의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 수행되었다.
단계 1
0℃로 냉각된 68(0.259 g, 0.53 mmol)과 THF(5 mL)의 용액에 LiAlH4(1.0 M THF 용액 0.64 mL)의 용액을 천천히 첨가하고 생성 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 Na2SO4·10H2O로 급냉하고 생성 슬러리를 밤새 정치시켰다. 생성 용액을 EtOAc 및 MeOH로 세척된 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 0.116 g(47%)의 69a를 수득하였다.
단계 2
69a(0.116 mg, 0.25 mmol), N-(3급-부톡시카본일)-메탄설폰아마이드(0.059 g, 0.3 mmol) 및 THF(5 mL)의 용액에 PPh3(0.059 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 다이아이소프로필 아자다이카복실레이트를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 얼음 욕조를 제거하고 용액을 RT로 가온하였다. 추가 당량의 PPh3 및 다이아이소프로필 아자다이카복실레이트를 첨가하고 반응물을 추가 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 아민으로 오염된 69b로 이루어진 물질 0.284 g을 수득하였다.
단계 3
단계 2로부터의 조질 생성물을 트라이플루오로에탄올(4 mL)에 용해시키고 30분 동안 150℃에서 마이크로파 합성기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.056 g(40%)의 69c를 수득하였다.
벤질 기의 최종 수소첨가 반응은 실시예 12의 단계 3에 기술된 바와 같이 수행하여 I-93을 수득하였다.
실시예 15
3-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온(I-96)
5-[5-(2-벤질옥시-피리딘-3-일)-7-3급-부틸-벤조푸란-3-일]-피리딘-2-일아민(70)은 실시예 12의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 44(R2 = CMe3)와 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민(CASRN 827614-64-2)의 팔라듐-촉매 커플링에 의한 후 이의 생성물과 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산과의 후속 커플링에 의해 수행하였다.
RT에서 70(0.75 g) 및 HOAc(2 mL)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 추가 HBr(1 당량)을 첨가하고 반응물을 5시간 동안 40℃로 가열하였다. 조질 생성물을 DCM/MeOH/NH4OH(90:10:0.5) 및 DCM(100 내지0% DCM)의 용액으로 이루어진 구배로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 14 mg(23%)의 I-96을 수득하였다.
I-89는 제 1 팔라듐-커플링 단계에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(CASRN 402960-38-7)로 대신하는 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다.
실시예 16
N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-3-메톡시메틸-벤질}-메탄설폰아마이드(I-97)
Figure pct00033
3- 포밀 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)- 벤조나이트릴(71)
다이옥산(13 mL) 중의 4-브로모-3-포밀-벤조나이트릴(558 mg, 2.66 mmol, CASRN 89003-95-2)의 용액에 비스-(피나콜라토)-다이보란(0.742 g, 2.92 mmol), KOAc(0.782 g, 7.97 mmol) 및 Pd(II)Cl2(dppf)(0.097 g, 0.133 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 17시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각하고 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물과 염수로 순차 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 구배(20 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 일부 보란 화합물로 오염된 0.946 g의 71을 수득하였다.
72a의 합성은 44(R2 = CMe3)와 71의 팔라듐-촉매 커플링에 의한 후 이의 생성물과 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산과의 제 2 커플링을 수행하였다. 이 커플링은 실시예 12의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 1
0℃로 냉각된 MeOH(5 mL)와 THF(3 mL) 중의 72a(0.204 g, 0.419 mmol) 용액에 NaBH4(0.017 g, 0.461 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 NaBH4를 추가 3 mg 첨가하고 추가 30분 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 30% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 0.193 g(94%)의 72b를 수득하였다.
단계 2
72b(0.186 mg, 0.381 mmol)와 THF(5 mmol)의 용액에 NaH(11 mg, 0.457 mmol, 60% 광유 분산물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 요오도메탄(28 μL)을 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반하였다. NaH(15 mg)와 요오도메탄(24 μL)의 추가 분취액을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. NaH와 MeI의 제 3의 동량 분취액을 첨가하고 72b가 소비되는 시간 동안 40℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 0.1914 g(19%)의 72c를 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된 THF(3 mL) 중의 72c(0.172 g, 0.342 mmol)의 용액에 LiAlH4 용액(0.38 mL, THF 중의 1.0 M 용액)의 용액을 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각하고 추가 LiAlH4 용액(0.34 mL)을 첨가하고 반응을 6시간 동안 RT에서 냉각하였다. 반응물을 기체 방출이 멈출 때까지 추가 Na2SO4·10H2O로 조심스레 급냉하였다. 반응물을 추가 30분 동안 교반하고 무수 Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척된 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 증발시켜 점성 오일로서 0.182 g의 74a를 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된 74a(0.173 g, 0.341 mmol)와 DCM(2 mL)의 용액에 TEA(57 μL, 0.410 mmol) 및 메실 클로라이드(29 μL, 0.376 mmol)를 순차로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 증발시키고 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 합쳐진 추출물을 세척하고 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 0.72 g(36%)의 74b를 수득하였다.
74b의 I-97로의 전환은 실시예 12의 단계 3에 기술된 바와 같이 벤질 기의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 수행하였다.
실시예 17
N-(1-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-에틸)-메탄설폰아마이드(I-88)
Figure pct00034
76a의 합성은 44(R2 = CMe3)와 4-아세틸-벤젠보론산(CASRN 149104-90-5)의 팔라듐-촉매 커플링에 의한 후 이의 생성물과 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산과의 2차 커플링에 의해 수행하였다. 이 커플링은 실시예 12의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 수행되었다.
단계 1
RT에서 MeOH(10 mL)와 THF(5 mL)의 용액에 NaBH4(0.050 g, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 RT에서 교반한 다음 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켜 백색 포움으로서 0.572 g의 76b를 수득하였다.
단계 2
76b(0.200 g, 0.42 mmol)와 THF(4 mL)의 용액에 N-(3급-부톡시카본일)-메탄설폰아마이드(0.123 g, 0.63 mmol) 및 PPh3(0.165 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 0℃로 냉각하고 DEAD(100 μL, 0.63 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 20% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 0.152 g(55%)의 78a를 수득하였다.
단계 3
78a(0.150 g, 0.23 mmol)와 DCM(8 mL)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고 생성 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고 잔사를 DCM에 용해시키고 0.5 M NaOH 및 물로 순차 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 40% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로서 67 mg(53%)의 78b를 수득하였다.
78b의 I-88로의 전환은 실시예 12의 단계 3에 기술된 바와 같이 벤질 기의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 수행하였다.
실시예 18
N-{(S)-1-[7-3급-부틸-1-메틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-111)
Figure pct00035
단계 1
EtOH(150 mL) 중의 80a(12.0 g, 52.6 mmol, CASRN 850012-44-1)의 용액에 요오딘(14.7 g, 57.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 요오딘 용해된 Ag2SO4(18.0 g, 57.8 mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체 은 염을 여과시켜 제거하고 EtOH로 세척하였다. 여과액을 농축하고 DCM에 재용해시키고 10% 수성 Na2S2O3 및 물로 순차 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 DCM/헥산 구배(0 내지 20% DCM)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 10.3 g(55%)의 80b를 수득하였다.
단계 2
THF(100 mL) 중의 80b(10.3 g, 29.0 mmol)의 용액에 TEA(12.1 mL), 트라이메틸실일아세틸렌(4.9 mL, 34.8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.350 g, 0.5 mmol) 및 CuI(0.095 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 다음 물로 냉각하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 잔사를 DCM/헥산 구배(0 내지 10% DCM)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 마룬(maroon) 오일로서 13.7 g의 80c를 수득하였다.
단계 3
THF(60 mL) 중의 80c(9.4 g, 29.0 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(29 mL, THF 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 잔사를 DCM/헥산 구배(0 내지 20% DCM)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4.38 g(60%)의 80d를 수득하였다.
단계 4
EtOH(60 mL) 중의 80d(4.38 g, 17.3 mmol)의 용액에 NaAuCl4·2H2O(0.199 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반하고 농축하고 SiO2 컬럼에 직접 첨가하고 EtOAc/헥산 구배(10 내지 20% EtOAc)로 희석하여 밝은 갈색 고체로서 3.53 g(81%)의 82a를 수득하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 82a(1.00 g, 3.96 mmol)와 MeCN(20 mL)의 용액에 클로로설폰일 아이소시아네이트(0.35 mL, 3.96 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음 DMF(0.33 ML, 4.35 mmol)를 적가하였다. 추가 30분 동안 0℃에서 교반을 계속한 다음 RT로 가온하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가 물에 의해 급냉하고 생성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(30 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.560 g(51%)의 82b를 수득하였다.
단계 6
0℃로 냉각된 82b(0.560 g, 2.02 mmol)와 DMF(10 mL)의 용액에 NaH(0.090 g, 2.22 mmol, 60% 광유 중의 분산물)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 이 용액에 요오도메탄(0.15 mL, 2.42 mmol)을 첨가하고 생성 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 물(약 30 mL)로 급냉하였다. 생성 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공 건조하여 590 mg의 82c를 수득하였다.
단계 7
82c와 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산의 팔라듐-촉매 커플링에 의한 83a의 수득은 실시예 12의 단계 2에 기술된 절차에 따라 수행되었다.
단계 8
물 중의 83a(0.530 g, 1.34 mmol)의 현탁액에 NaOH(20 당량)를 첨가하고 혼합물을 100℃로 가열하였고 반응물은 용해되지 않았고 일부 다이옥산 및 EtOH를 첨가하였더니 이는 2상 반응 혼합물을 생성하였으며 이를 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(50 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.143 g(26%)의 83b를 수득하였으며, 별도의 분획은 335 mg의 상응하는 아마이드를 함유하였다.
단계 9
82b(0.135 g, 0.32 mmol)와 DMF(3 mL)의 용액에 N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아마이드 TFA 염(0.102 g, 0.35 mmol)[실시예 1에서와 같은 (R)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조됨], EDCI(0.067 g, 0.35 mmol) 및 HOBt(0.047 g, 0.35 mmol)를 첨가한 후 DIPEA(0.14 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반하고 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 3회 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 생성물을 MeOH/EtOAc 구배(0 내지 10% MeOH)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.075 g(41%)의 84를 수득하였다.
84b에서 I-111로의 전환은 실시예 12의 단계 3에서 기술된 바와 같이 벤질 기의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 수행되었다.
I-110은 실시예 12의 단계 3에서 기술된 바와 같이 벤질 기의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 82a로부터 제조되었다.
실시예 19
3-(7-3급-부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 18에서의 절차에 따라 제조하되, 5-브로모-7-3급-부틸-1-메틸-1H-인돌로부터 출발하여 2-벤질옥시-피리딘-3-일 라디칼을 팔라듐-촉매 커플링과 벤질 라디칼의 촉매적 수소첨가 반응에 의해 도입하였다.
5- 브로모 -7-3급-부틸-1- 메틸 -1H-인돌
82a와 DMF(3.0 mL)의 용액에 NaH(0.024 g, 60% 광유 분산물)을 첨가하고 생성 용액을 15분 동안 RT에서 교반하였다. 이 용액에 요오도메탄(0.04 mL)을 적가하였다. 반응물을 RT에서 1.25시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉하고 Et2O로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 5% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.560 g(51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
N-{1-[5-브로모-7-(1-메틸-사이클로프로필)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(92)
Figure pct00036
단계 1
MeCN(7 mL) 중의 2-(1-메틸사이클로프로필)페놀(86a, 0.55 g, 3.4 mmol; CASRN 433684-77-6)의 용액에 파라폼알데하이드(0.68 g, 23 mmol), MgCl2(0.48 g, 0.051 mmol) 및 TEA(1.3 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM과 1 M 수성 HCl 사이에서 분배하고, 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 0.34 g(58%)의 2-하이드록시-3-(1-메틸사이클로프로필)-벤즈알데하이드(86b)를 수득하였다.
단계 2
DCM-MeOH(3:2, 20 mL) 중의 86b(0.34 g, 1.9 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(0.98 g, 2.0 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 75분 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층을 물과 염수로 순차 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 0.45 g(91%)의 5-브로모-2-하이드록시-3-(1-메틸사이클로프로필)벤즈알데하이드(88)를 수득하였다.
상기 살리실알데하이드 유도체 88을 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같이 에틸 다이아조아세테이트 및 플루오로붕산 에터레이트에 의해 90으로 전환하였다. 에틸 에스터 90은 실시예 1의 단계 3 내지 8에 기술된 절차에 따라 92로 전환되었다.
실시예 21
N-{4-[7-3급-부틸-5-(3-옥소-3,4-하이드로-피라진-2-일)-벤조푸란-3-카본일]-모폴린-2-일메틸}-메탄설폰아마이드(100)
Figure pct00037
2- 벤질옥시 -3- 클로로피라진 ( 95 )
2,3-다이클로로-피라진(50.0 g, 0.335 mol), 벤질 알코올(39.9 g) 및 THF(250 mL)의 용액에 고체 KOH를 첨가하였다. 느린 발열이 발생하여 온도가 약 40℃까지 증가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 40 내지 45℃로 유지하였다. 염을 물로 세척하고 THF를 증발시키고 95를 단순 증류에 의해 정제하였다.
단계 1
플라스크를 A-2b(R2 = 3급-Bu, 1.00 g, 3.07 mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.820 g, 3.22 mmol, CASRN 73183-34-3), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0074 g, 0.09 mmol), dppf(0.050 g, 0.09 mmol), KOAc(0.900 g, 9.20 mmol) 및 다이옥산(20 mL)으로 충전하고 72시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 H2O로 급냉하였다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 조질 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스 컬럼)로 정제하여 황색 고체로서 0.510 g(45%)의 94를 수득하였다.
단계 2
마이크로파 바이알을 95(0.251 g, 1.14 mmol), 94(0.509 g, 1.37 mmol), Pd(PPh3)4(66 mg, 0.057 mmol), Na2CO3(0.242 g, 2.28 mmol), MeOH(6 mL) 및 DCM(1.5 mmol)로 충전하고 밀봉하고 40분 동안 115℃에서 마이크로파 반응기 내에서 조사하였다. 반응은 비완료되고 95(50 mg)와 Pd(PPh3)4(20 mg)의 추가 분취액을 첨가한 후 바이알을 재밀봉하고 추가 20분 동안 115℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 DCM과 CHCl3로 희석하고 유기 용액을 H2O와 염수로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 역-추출하고 합쳐진 DCM 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 40 g)로 정제하여 메틸 및 에틸 에스터의 혼합물로서 0.384 g의 94를 수득하였다.
단계 3은 실시예 1의 단계 5에 기술된 절차에 따라 수행하되, 염기를 LiOH 대신에 NaOH로 하고 용매를 수성 EtOH로 하였다. 단계 4는 실시예 1의 단계 8에서의 절차에 따라 수행하되, 본원에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 22를 N-(2-모폴린일메틸)-메탄설폰아마이드(CASRN 1153762-77-6, 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 또는 2-아미노메틸모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 설폰일화 및 탈보호에 의해 용이하게 제조됨, CASRN 140645-53-0)으로 대신하였다.
단계 5
RT에서 98(0.101 g), 수분 20% Pd/C(10 mg) 및 MeOH의 혼합물을 수소-충전된 벌룬에 의해 유지된 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 DCM/MeOH로 세척하고 여과액을 농축하고 MeOH/DCM(0.5% NH4OH 함유) 구배(0 내지 5% MeOH)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 항색 고체로서 58 mg(68%)의 100을 수득하였다: MS(M+H)+ =489; IC50 NS5B 중합효소=28 nM.
단계 4에서 N-(2-모폴린일메틸)-메탄설폰아마이드가, 본원에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 설폰일화 및 탈보호에 의해 3-(아미노메틸)-N-Boc-피페리딘(CASRN 162167-97-7)으로부터 제조될 수 있는 N-(3-피페리딘일메틸)-메탄설폰아마이드(CASRN 86504-28-5)로 대신하는 것을 제외하고는 N-{1-[7-3급-부틸-5-(3-옥소-3,4-하이드로-피라진-2-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(102) (MS: (M+H)+ = 487; mp 172.0-174.0℃; IC50 NS5B 중합효소 = 8.0 nM)를 유사하게 제조하였다.
실시예 22
N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤즈o[b]티오펜-3-카본일]-모폴린-2-일메틸}-메탄설폰아마이드(112)
Figure pct00038
단계 1
순수 티오카바메이트 102a(9.2 g, 2-3급-부틸-4-브로모-페놀과 N,N-다이메틸 티오카바모일 클로라이드의 아실화에 의해 제조됨)를 20분 동안 열풍기로 가열하였다. (20분에서 외생 피크가 TLC에 의해 검출되기 시작했다.) 반응물을 냉각하고 EtOAc/헥산 구배로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 80 g)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 4.6 g(50%)의 102b를 수득하였다.
단계 2
MeOH(30 mL) 중의 102b(4.6 g, 14.5 mmol) 용액에 KOH(1.3 g, 21.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 65℃에서 가열하였다. 티오카바메이트의 가수분해를 완료하고 브로모아세트알데하이드 다이메틸아세테이트(1.9 mL, 16.0 mmol)를 천천히 첨가하고 3시간 동안 계속해서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고 Et2O로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 80 g)로 정제하여 갈색 오일로서 3.28 g(68%)의 102c를 수득하였다.
단계 3
250 mL의 환저 플라스크를 다인산(15 g)과 클로로벤젠(30 mL)으로 충전하고 격렬히 교반하면서 100℃로 가열하여 이상 혼합물을 생성하였다. 이 용액에 102c(3.25 g, 9.75 mmol) 및 클로로벤젠(10 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성 갈색 용액을 2시간 동안 130℃로 가열한 다음 RT로 냉각하였다. 상부 클로로벤젠 층을 피펫으로 제거하고 어두운 PPA 잔사를 톨루엔으로 세척하고 톨루엔을 피펫으로 제거하였다. 합쳐진 방향족 용액을 농축하고 잔사를 EtOAc/헥산 구배(5 내지 10% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 오렌지 오일로서 1.82 g(69%)의 106a를 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된 106a(1.80 g, 6.7 mmol)과 DCE(20 mL) 용액에 아세틸 클로라이드(0.57 mL, 8.0 mmol)를 첨가한 후 SnCl4(0.94 mL, 10.9 M DCM 용액)를 첨가하였다. 생성 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 수성 추출물을 DCM으로 역-추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5 내지 30% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 40 g)로 정제하여 베이지 고체로서 0.395 g(38%)의 106b를 수득하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 NaOH(0.870 g)와 H2O(10 mL)의 용액에 Br2(0.45 mL, 8.75 mmol)을 적가하였다. 생성 균질한 황색 용액에 106b(0.780 g, 2.50 mmol)와 다이옥산(15 mL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 RT로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 고체 NaHSO3(약 300 mg)로 급냉한 다음 1.0 M HCl로 산성화하였다. 생성 침전물을 여과하고 물로 세척하고 고 진공 하에 건조하여 베이지 고체로서 0.711 g(91%)의 106c를 수득하였다.
단계 6
MeOH에 현탁된 106c(700 mg, 2.23 mmol)의 현탁액에 농축 H2SO4를 천천히 첨가하고 생성 혼합물을 8시간 동안 80℃로 가열한 다음 RT로 냉각하고 밤새 교반하였다. 용액을 진공 농축하고 고체를 DCM에 용해시키고 1.0 M NaOH로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발하여 갈색 고체로서 662 mg(91%)의 106d를 수득하였다.
단계 7
106d와 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산의 팔라듐 촉매 커플링을 실시예 12의 단계 2에서의 절차에 따라 수행하여 108a를 수득하였다.
단계 8
에스터의 가수분해는 실시예 21의 단계 3에 따라 EtOH 중의 NaOH에 의해 수행하여 108b를 수득하였다.
단계 9
N-모폴린-2-일메틸-메탄설폰아마이드(0.067 g, 0.29 mmol), 108b(0.100 g, 0.24 mmol), EDCl(0.050 g, 0.26 mmol), HOBt(0.035 g, 0.26 mmol) 및 DMF(3 mL)의 HCl 염의 용액에 DIPEA(0.11 mL, 0.60 mmol)를 첨가하고 생성 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 2회 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산(30 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 8 g)로 정제하여 백색 포움으로서 122 mg(86%)의 110을 수득하였다.
단계 10
110의 벤질 에터의 수소첨가 반응을 실시예 21의 단계 5에 따라 수행하여 112: MS (M+H)+ = 504; mp 175.0-177.0 oC; IC50 NS5B 중합효소 = 4 nM를 수득하였다.
N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤즈o[b]티오펜-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(114)는 유사하게 제조하되, 단계 9에서 N,N-모폴린-2-일메틸-메탄설폰아마이드는 N-피페리딘-3-일메틸-메탄설폰아마이드로 대신하여 114: mp175.0-177.0; IC50 NS5B 중합효소 = 3 nM를 수득하였다.
N-{(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤즈o[b]티오펜-3-카본일]-피롤리딘-2-일메틸}-메탄설폰아마이드(116)는 유사하게 제조하되, 단계 9에서 N,N-모폴린-2-일메틸-메탄설폰아마이드는 N-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-메탄설폰아마이드로 대신하여 114: mp 289.0-291.0; IC50 NS5B 중합효소 = 4 nM를 수득하였다.
실시예 23
N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-3-플루오로-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(124)
Figure pct00039
단계 1
N-Boc-3-피페리돈(1.6 g, 8.0 mmol)과 THF(5 mL)의 용액에 KCN(0.745 g, 12.0 mmol) 및 H2O(10 mL)를 첨가하고 생성 용액을 0℃로 냉각하였다. 생성 균질한 오렌지 용액에 NaHSO3(1.25 g) 및 H2O(10 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 DCM으로 2회 추출하고 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 증발시켜 오렌지 고체로서 1.80 g의 120a를 수득하였다.
단계 2
-78℃로 냉각된 120a(1.8 g, 8.0 mol)과 DCM(20 mL)의 용액에 DAST(1.16 mL, 8.8 mmol)를 적가하고 생성 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 급냉하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 20% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 1.25 g(69%)의 120b를 수득하였다.
단계 3 & 4
0℃로 냉각된 THF(10 mL) 중의 120b(0.480 g, 2.1 mmol) 용액에 LiAlH4(2.3 mL, 2.3 mmol, THF 중의 1.0 M)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃로 가온한 다음 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 Na2SO4·10H2O로 급냉하고 생성 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과하고 여과액을 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하여 연황색 오일 0.420 g을 수득하였다. 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 TEA(0.370 mL, 2.7 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.18 mL, 2.3 mmol)를 순차 첨가하고 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 급냉하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(20 내지 50% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피(아날로직스, 24 g)로 정제하여 백색 포움으로서 0.220 g(34%)의 122a를 수득하였다.
단계 5
122a(0.220 g, 0.770 mmol)와 MeOH 중의 1.0 M HCl(MeOH에 AcCl을 첨가하여 생성됨) 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 진공 농축하여 흡습성 백색 포움으로서 160 mg(92%)의 122b를 수득하였다.
122b의 표제 화합물로의 전환은 실시예 22의 단계 9 및 10에 기술된 절차에 따라 수행되었다. 단계 9로부터의 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(30 내지 100% EtOAc)로 용출하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 벤질 에터의 수소첨가 반응은 124: mp 180.0-182.0; IC50 NS5B 중합효소 = 6 nM를 수득하였다.
실시예 24
3-{7-3급-부틸-3-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-피페리딘-1-카본일]-벤조푸란-5-일}-1H-피리딘-2-온(132)
Figure pct00040
단계 1
튜브를 126a(0.540 g, 1.85 mmol, CASRN 210564-54-8) 및 메탄설피닉산 나트륨 염(0.283 g, 2.77 mmol)으로 충전하고 밀봉하고 801분 동안 120℃에서 마이크로파 반응기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 용액을 H2O 및 염수로 2회 세척하고 건조하고 여과하고 진공 농축하여 오일로서 0.439 g의 126b를 수득하였다.
단계 2
126b(0.430 g, 1.48 mmol) 및 다이옥산 중의 HCl(1.11 mL, 4.43 mL, 다이옥산 중의 1.0 M)의 용액을 7시간 동안 RT에서 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하고 건조하여 128의 HCl 염 0.273 g을 수득하였다.
단계 3
128과 130의 축합은 실시예 22의 단계 9에 기술된 절차에 따라 수행하되, DIPEA를 TEA로 대신하고 분취 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 132: MS (M+H)+ = 485; mp 145.0-147.0; IC50 NS5B 중합효소 = 29 nM를 수득하였다.
실시예 25
HCV NS5B RNA 중합효소 활성
HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)의 효소 활성은 방사성 표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트를 불용성 RNA 생성물 내로 도입하여 측정하였다. 도입되지 않은 방사성 표지된 기질은 여과하여 제거하고, 방사성 표지된 RNA 생성물을 함유하는, 세척되고 건조된 필터 플레이트에 신틸란트(scintillant)를 첨가하였다. 반응 말기에 NS5B570-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 신틸란트에 의해 방출된 광의 양에 직접적으로 비례하였다.
HCV Con1 균주으로부터 유래된 N-말단 6-히스티딘-태그 표지된 HCV 중합효소 유전자형 1b(NS5B570n-Conl)는 전장 HCV 중합효소에 비해 C-말단에서 21개의 아미노산 결실을 함유하고 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(DE) pLysS로부터 정제되었다. HCV NS5B Con1의 코딩 서열(진뱅크(GenBank) 검색 번호 AJ242654)을 함유하는 구축물을 T7 프로모터 발현 카세트의 다운스트림에 위치하는 플라스미드 구축물 pET17b 내로 삽입하고 이. 콜라이 내로 형질전환시켰다. 단일 콜로니를 출발 배양물로서 밤새 생장시킨 후 37℃에서 100 ㎍/㎖로 보충된 LB 배지 10 ℓ를 접종하는 데 사용하였다. 배양물의 광학 밀도(600 nM)가 0.6 내지 0.8일 때 0.25 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 첨가하여 단백질 발현을 유도하고 세포를 30℃에서 16 내지 18시간 후에 수거하였다. Ni-NTA, SP-세파로스 HP 및 수퍼덱스 75 수지 상의 후속 컬럼 크로마토그래피를 포함하는 3-단계 프로토콜을 이용하여 NS5B570n-Con1을 균질한 수준으로 정제하였다.
50 ㎕ 효소 반응물은 하기 물질들을 각각 함유한다: 내부 리보솜 도입 부위의 상보적 서열(cIRES)로부터 유래된 20 nM RNA 주형, 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 0.5 μCi의 삼중수소 UTP(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 TRK-412; 기질 활성: 30 내지 60 Ci/mmol; 7.5x10-5 내지 20.6x10-6 M의 저장 용액 농도), 각각 1 μM의 ATP, CTP 및 GTP, 40 mM 트라이스-HCl(pH 8.0), 40 mM NaCl, 4 mM DTT(다이티오트레이톨), 4 mM MgC12, 및 DMSO 중에 연속적으로 희석된 화합물 5 ㎕. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(카탈로그 번호 MADVNOB, 밀리포어 코포레이션) 내에서 회합하고 30℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 최종 10 부피/부피%의 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고 4℃에서 40분 동안 항온처리하였다. 반응물을 여과하고, 8 반응 부피의 10 부피/부피%의 트라이클로로아세트산 및 4 반응 부피의 70 부피/부피%의 에탄올로 세척하고, 공기 중에서 건조하고, 25 ㎕의 신틸란트(마이크로신트(Microscint) 20, 퍼킨-엘머)를 각각의 반응물 웰에 첨가하였다.
신틸란트로부터 방출된 광의 양을 탑카운트(Topcount)(등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨-엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 중간, 카운트 시간: 1분, 배경 차감: 없음, 누화 감소: 꺼짐) 상에서 분 당 카운트(CPM)로 전환시켰다.
데이터를 엑셀(등록상표)(마이크로소프트(등록상표)) 및 액티버티베이스(ActivityBase)(등록상표)(idbs(등록상표))에서 분석하였다. 효소 부재 하의 반응을 이용하여 배경 신호를 측정하였고, 이 배경 신호는 효소 반응으로부터 차감되었다. 양성 대조군 반응은 화합물의 부재 하에 수행하였고, 이것으로부터 배경 보정된 활성을 100% 중합효소 활성으로서 설정하였다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로서 표시하였다. RNA 합성의 효소-촉진 속도가 50%까지 감소되는 화합물 농도(IC50)는 하기 수학식 i를 데이터에 피팅함으로써 계산하였다:
Figure pct00041
상기 식에서,
"Y"는 상대적 효소 활성(%)에 상응하고,
"%최소"는 포화 화합물 농도에서의 잔류 상대적 활성이고,
"%최대"는 상대적 최대 효소 활성이고,
"X"는 화합물 농도에 상응하고,
"S"는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.
실시예 26
HCV 레플리콘 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력 및 이에 따라 HCV 감염의 치료를 위한 상기 화합물의 잠재적 이용성을 측정한다. 본 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순 판독 신호로서 레포터를 사용한다. 레닐라 루시퍼레이즈(Renilla luciferase) 유전자를 IRES 서열 직후에 위치한 유전자형 Ib 레플리콘 구축물 NK5.1(문헌[N. Krieger et al, J. Virol. 2001, 75(10):4614])의 제1 오픈 리딩 프레임 내로 도입하고 구제역 바이러스로부터 유래된 자가-절단 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포트랜스퍼레이즈(NPTII) 유전자와 융합시켰다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994, 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암종 Huh7 세포 내로 전기천공법으로 도입하고, G418-내성 콜로니를 단리하고 증폭시켰다. 안정하게 선별된 세포주 2209-23은 복제가능한 HCV 하위게놈 RNA를 함유하고, 상기 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼레이즈의 활성은 세포 내에서의 그의 RNA 수준을 반영한다. 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 동시에 측정하여 관찰된 활성이 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸로 인한 것이 아님을 입증하기 위해 본 분석을 중복 플레이트에서 수행하였다(불투명 백색 플레이트에서의 분석 및 투명 플레이트에서의 분석).
레닐라 루시퍼레이즈 레포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5% 태아 소 혈청(FBS, 인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147)이 함유된 둘베코스 MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010) 중에서 배양하고 웰 당 5000개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 배양하였다. 24시간 후, 생장 배지 중의 화합물의 다양한 희석물을 세포에 첨가한 후, 상기 세포를 37℃에서 3일 동안 더 배양하였다. 배양 기간의 말기에, 백색 플레이트 내의 세포를 수거하여 레닐라 루시퍼레이즈 분석 시스템(프로메가 카탈로그 번호 E2820)을 이용하여 루시퍼레이즈 활성을 측정하였다. 하기 단락에 기재된 모든 시약들은 제조사의 키트에 포함되어 있었고, 상기 시약들의 제조를 위한 제조사의 설명서도 포함되어 있었다. 세포를 웰 당 100 ㎕의 포스페이트 완충 식염수(PBS)(pH 7.0)로 1회 세척하고, 20 ㎕의 1x 레닐라 루시퍼레이즈 분석 용해 완충제로 용해시킨 후 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 상기 플레이트를 센트로 LB 960 마이크로플레이틀 발광측정기(버쏠드 테크놀로지스(Berthold Technologies)) 내로 삽입하고, 100 ㎕의 레닐라 루시퍼레이즈 분석 완충제를 각각의 웰에 주입하고, 2-초 지연 및 2-초 측정 프로그램을 이용하여 신호를 측정하였다. 비처리된 세포 대조군 값에 비해 레플리콘 수준을 50%까지 감소시키는 데 필요한 약물의 농도인 IC50은 전술한 바와 같이 루시퍼레이즈 활성의 감소 백분율 대 약물 농도를 작도함으로써 계산할 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)로부터 입수된 WST-1 시약을 세포독성 분석에 사용하였다. 10 ㎕의 WST-1 시약을, 블랭크로서 배지만을 함유하는 웰을 포함하는 투명 플레이트의 웰 각각에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, MRX 레벨레이션(Revelation) 마이크로타이터 플레이트 판독기(랩 시스템)을 이용하여 450 nm(기준 필터는 650 nm)에서 OD 값을 측정하였다. 또한, 비처리된 세포 기준 값에 비해 세포 증식을 50%까지 감소시키는 데 필요한 약물의 농도인 CC50을 전술한 바와 같이 WST-1 값의 감소 백분율 대 약물 농도를 작도함으로써 계산할 수 있다.
[표 II]
Figure pct00042
실시예 27
여러 경로를 통한 투여를 위한 본 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00043
성분들을 혼합하고 약 100 mg을 각각 함유하도록 캡슐 내로 분배하고, 이때 1개의 캡슐은 대략적으로 총 1일 투여량을 함유할 것이다.
Figure pct00044
성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제제를 건조하고 적절한 타정기를 이용하여 타정한다(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함).
Figure pct00045
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
Figure pct00046
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 이어서, 등장성 용액을 만들기 위해 교반하면서 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 첨가한다. 나머지 물로 상기 용액의 중량을 채우고, 상기 용액을 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건 하에 포장하였다.
구체적인 형태로 기재되어 있거나 개시된 기능을 수행하기 위한 수단 또는 적절한 경우 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정의 관점에서 기재되어 있는, 상기 설명 또는 하기 청구범위에 개시된 특징들은 본 발명을 다양한 형태로 실현하는 데 있어서 단독으로 사용될 수 있거나 이러한 특징들의 임의의 조합 형태로 사용될 수 있다.
전술된 본 발명은 명료함 및 이해를 목적으로 설명 및 예시를 통해 다소 상세하게 기재되어 있다. 첨부된 특허청구범위 내에서 변화 및 변경을 수행할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 설명하기 위한 것이지 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하면서 결정되어야 하는 것이 아니라 하기 첨부된 청구범위 및 이 청구범위의 등가물의 전체 범위를 참조하면서 결정되어야 한다.
본원에서 언급된 특허, 공개된 특허출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하고 이 특허, 특허출원 및 문헌 각각이 참고로 도입됨이 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 정도와 동일한 정도로 그들 전체가 참고로 도입된다. 본원에서 인용된 임의의 참고문헌과 본 명세서의 구체적인 교시 사이의 임의의 모순은 본 명세서의 교시를 기준으로 해결되어야 할 것이다. 마찬가지로, 용어 또는 어구에 대한 당해 분야에서 이해되는 정의와 본 명세서에 구체적으로 개시된 상기 용어 또는 어구의 정의 사이의 임의의 모순은 본 명세서의 교시를 기준으로 해결되어야 할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    C2와 C3 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소, C1 -6하이드록시알킬, -(CR7 2)mCOX, -(CR7 2)mCN, C1 - 3하이드록시알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6헤테로알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
    R2a, R2b 및 R2c는 (i) 독립적으로 C1-3알킬, C1-2알콕시, 플루오로 또는 C1-2플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 (ii) R2a 및 R2b는 함께 C2 - 4메틸렌이고 R2c는 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬이고;
    R3은 독립적으로 각각의 경우 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬 또는 C1-3알콕시이고;
    R4는 하이드록시, C1-6알콕시 또는 NRcRd이고;
    R5는 수소, C1-6알킬, C1-3아실, C1-3알킬설폰일 또는 SO2NRiRj이고;
    R6은 하이드록시 또는 C1-6알콕시이고;
    R7은 독립적으로 각각의 경우 수소 또는 C1-3알킬이고;
    X는 하이드록시, C1-6알콕시, NReRf, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 티엔일 또는 푸란일이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1-3알킬, C1-2하이드록시알킬, C1-3아실, C1-6알킬설폰일, C3-7사이클로알킬설폰일, -SO2-NRcRd이고, 이때 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 수소, C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬이거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 임의로 하이드록시, 아미노, C1-3알킬아민, C1-3다이알킬아민, 아미노-C1-3알킬, C1-3알킬아민-C1-3알킬 또는 C1-3다이알킬아민-C1 - 3알킬, 카복실, 할로겐 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬이거나, 또는 (ii) Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하거나, 또는 (iii) Rc 및 Rd는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 또는 티아졸-2-일이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시 또는 (CH2)mNRgRh에 의해 치환되거나, 또는 (ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CR7 2)mNRgRh, -(CR7 2)mCONRgRh, -(CR7 2)mSO2-C1 - 3알킬 또는 -(CR7 2)mCOR4로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모폴린, 피라졸리딘-1-일, 티아졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 아이속사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일 고리를 형성하거나, 또는 (iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 -3하이드록시알킬, -(CR7 2)mNRgRh 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2 또는 [1,4]다이아제팜-1-일이고;
    Rg 및 Rh는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아실, C1 - 6할로알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6할로알킬설폰일, C3 - 7사이클로알킬설폰일, 페닐설폰일, -SO2-NRiRj 또는 C1 - 6알콕시카본일이거나, 또는 (ii) Rg 및 Rh는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X2(CH2)2이고;
    Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
    X1은 독립적으로 S(O)n 또는 NR5이고;
    X2는 독립적으로 O, S(O)n 또는 NR5이고;
    Y는 O, S 또는 NR7이며, 단 C2와 C3 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y는 O이고;
    m은 독립적으로 각각의 경우 0 내지 3이고;
    n은 0 내지 2이고;
    p는 0 내지 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z는 CH이고, 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    C2와 C3 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    R1은 -(CR7 2)mCOX, -(CR7 2)mCN, C1 - 3하이드록시알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 -6하이드록시알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 6알킬, -(CR7 2)mNRaRb, 시아노, 나이트로, -(CR7 2)mCOR4, -(CR7 2)mSO2NRcRd 및 -O(CR7 2)mCOR4로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고;
    R2a, R2b 및 R2c는 (i) 독립적으로 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 (ii) R2a 및 R2b는 함께 C2 - 4메틸렌이고 R2c는 C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시 또는 C1 - 2플루오로알킬이고;
    R3은 독립적으로 각각의 경우 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 또는 C1 - 3알콕시이고;
    R4는 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 NRcRd이고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3아실, SO2-C1 - 3알킬 또는 SO2NRiRj이고;
    R6은 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고;
    R7은 독립적으로 각각의 경우 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    X는 하이드록시, C1 - 6알콕시, NReRf, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 티엔일 또는 푸란일이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬, C1 -2하이드록시알킬, C1 - 3아실, SO2-C1-6알킬, -SO2-C3 - 7사이클로알킬, -SO2-NRcRd이고, 이때 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 수소, C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬이거나, 또는 (ii) Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리는 임의로 하이드록시, 아미노, C1 - 3알킬아민, C1 - 3다이알킬아민, 아미노-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬아민-C1 - 3알킬 또는 C1 - 3다이알킬아민-C1-3알킬, 카복실, 할로겐 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나, 또는 (iii) Ra 및 Rb는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Rc 및 Rd는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 3알킬이거나, 또는 (ii) Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제핀 고리를 형성하거나, 또는 (iii) Rc 및 Rd는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시-C1 - 3알킬, C3 - 7사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되고, 상기 페닐은 임의로 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는 (ii) Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 각각의 경우 할로겐, 하이드록시, C1 - 3알킬, C1 -3하이드록시알킬, -(CH2)mNRgRh, -(CH2)mCONRgRh 또는 -(CH2)mCOR로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모폴린일, 피라졸리딘-1-일, 티아졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘-2-일, 아이속사졸리딘-2-일 또는 옥사졸리딘-3-일 고리를 형성하거나, 또는 (iii) Re 및 Rf는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬 또는 C1 - 3알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    Rg 및 Rh는 (i) 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아실, -SO2-C1 - 3알킬, -SO2-C3 - 7사이클로알킬, -SO2-NRiRj 또는 C1 - 6알콕시카본일이거나, 또는 (ii) Rg 및 Rh는 함께, 임의로 C1 - 3하이드록시알킬에 의해 치환되는 (CH2)2X2(CH2)2이고;
    Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    Y는 O 또는 NR7이며, 단 C2와 C3 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y는 O이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 O, S(O)m 또는 NR5이고;
    m은 독립적으로 각각의 경우 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 0 내지 2이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 O이고, Z가 CH인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    C2와 C3 사이의 결합은 이중 결합이고;
    R1은 -(CR7 2)mCOX(여기서, m은 0임)이고;
    X는 NReRf이고, 이때
    Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
    n 및 p는 0 또는 1이고;
    Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2-NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)인, 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2a, R2b 및 R2c는 메틸이고; R3은 할로겐 또는 C1 - 3알킬이고; p는 1인, 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (CR7 2)mNRgRh(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소이고, Rg는 수소이고, Rh는 C1 - 3알킬설폰일 또는 사이클로프로필설폰일임)에 의해 치환되는 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 모폴린일인, 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    C2와 C3 사이의 결합이 이중 결합이고;
    R1은 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딘일인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1은
    (a) -(CR7 2)mNRaRb(여기서, Ra는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 -3하이드록시알킬이고, Rb는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일 또는 사이클로프로필설폰일임), 또는
    (b) -(CR7 2)mCOR4(여기서, R4는 NRcRd이고, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)
    에 의해 치환되는 페닐 또는 피리딘일인, 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R1이, 임의로 하이드록시, C1 - 6알콕시, 시아노 및 -O(CR7 2)mCOR4(여기서, m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐 또는 피리딘일인, 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 NR7이고 R7이 C1 - 3알킬인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1은 -(CR7 2)mCOX이고, 이때 m은 0 또는 1이고, R7은 각각의 경우 수소이고;
    X는 NReRf이고;
    Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 임의로 -(CR7 2)mNRgRh에 의해 치환되는 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린이고;
    p는 0 또는 1이고;
    Rg는 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    Rh는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬설폰일, 사이클로프로필설폰일 또는 -SO2NRiRj(여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)인, 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    [7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-아세토나이트릴;
    [7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-아세트산;
    3-[7-3급-부틸-3-(모폴린-4-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-(7-3급-부틸-3-하이드록시메틸-벤조푸란-5-일)-1H-피리딘-2-온;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 아이소프로필아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 아이소부틸-아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 아이소부틸-메틸-아마이드;
    3-[7-3급-부틸-3-(4-하이드록시-피페리딘e-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(피페리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(2-하이드록시메틸-모폴린-4-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    3-(3-벤조일-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일)-1H-피리딘-2-온;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 (3-하이드록시-페닐)-아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 페닐아마이드;
    3-(7-3급-부틸-3-페닐-벤조푸란-5-일)-1H-피리딘-2-온;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-(4-아미노-피페리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-(4-아미노-피페리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-메톡시-벤조일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-메틸-티오펜-2-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤조나이트릴;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-메톡시-페닐)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시-페닐)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤조나이트릴;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시-벤조일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-메탄설폰아마이드;
    {(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    {1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    {(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    3-[3-((S)-3-아미노-피페리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-((R)-3-아미노-피페리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    {1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    {1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    N-{(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일}-메탄설폰아마이드;
    3-[3-(3-아미노-피롤리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-(3-아미노메틸-피페리딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온
    3-[7-3급-부틸-3-(피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-(4-아세틸-피페라진-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-((S)-3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온; 폼산 함유 화합물;
    3-[7-3급-부틸-3-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온; 폼산 함유 화합물;
    N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-4-일}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
    1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
    1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-카복실산 아마이드;
    3-[3-(3-아미노메틸-페닐)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    (2S,4R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-4-에틸아미노-피페리딘-4-카복실산 아마이드; 포메이트 염;
    3-[7-3급-부틸-3-((R)-3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온; 포메이트 염;
    3-[7-3급-부틸-3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3,3-다이메틸-피페리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(티아졸리딘-3-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    N-{(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    N-{(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-아세트아마이드;
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-N-(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰아마이드;
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-N-메틸-메탄설폰아마이드;
    3-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤즈아마이드
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-아세트아마이드;
    N-{3-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 (3-메탄설폰일아미노-페닐)-아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 티아졸-2-일아마이드;
    7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카복실산 [3-(메탄설폰일아미노-메틸)-페닐]-아마이드;
    3-[3-(4-아미노-페닐)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤즈아마이드;
    N-(1-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-페닐}-에틸)-메탄설폰아마이드;
    3-[3-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    3-[7-3급-부틸-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{5-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-피리딘-2-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    3-[3-(아제티딘-1-카본일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    3-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-3급-부틸-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-3-메톡시메틸-벤질}-메탄설폰아마이드;
    N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    N-{(R)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    3-[7-3급-부틸-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-카본일)-벤조푸란-5-일]-1H-피리딘-2-온;
    N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-아제티딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피페리딘-3-일메틸}-N-메틸-메탄설폰아마이드;
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-N-메틸-메탄설폰아마이드;
    에탄설폰산 {(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-아마이드;
    사이클로프로판설폰산 {(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-아마이드;
    프로판-2-설폰산 {(S)-1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-아마이드; 또는,
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-모폴린-2-일메틸}-메탄설폰아마이드.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-2,3-하이드로-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스터인, 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-{4-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-일]-벤질}-메탄설폰아마이드;
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드; 및
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-벤조푸란-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    Y가 NR7이고 R이 -CH3이고,
    상기 화합물이
    7-3급-부틸-1-메틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보나이트릴;
    N-{(S)-1-[7-3급-부틸-1-메틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카본일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드; 또는
    7-3급-부틸-1-메틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복실산 아마이드인, 화합물.
  16. C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 병용되는, C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 면역 시스템 조절제가 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니(colony) 자극 인자인, 용도.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 항바이러스제가 HCV 단백질분해효소 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬레케이즈 억제제, HCV 프라이메이즈(primase) 억제제 및 HCV 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된, 용도
  20. 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
  21. 제 12 항에 있어서,
    하나 이상의 면역 시스템 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  22. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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