KR101687419B1 - 아릴피라지논 유도체 인슐린 분비 자극제, 그의 수득 방법 및 당뇨병 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents
아릴피라지논 유도체 인슐린 분비 자극제, 그의 수득 방법 및 당뇨병 치료를 위한 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인슐린 분비 자극제로서의 R1, R2, R3 및 A 가 제 1 항에서와 같이 정의되는 화학식 I 의 아릴피라지논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병 및 관련 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 피라지논 유도체의 제조 및 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인슐린 분비 자극제로서의 화학식 I 의 아릴피라지논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병 및 관련 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 피라지논 유도체의 제조 및 용도에 관한 것이다.
제 2 형 당뇨병은 가장 흔한 범세계적 질환들 중 하나이다. 2007 년에, 그의 유병율은 성인 집단의 5.9% (246 백만명에 해당) 로 집계되었고, 계속하여 증가한다. 당뇨가 심혈관 질환 및 허혈에 대한 주된 위험 인자이며, 상기 질환은 심각한 미소혈관- 및 대혈관-합병증을 유도하여, 장애가 되도록 하거나 또는 사망에 이르게 해, 더욱 심각하다.
제 2 형 당뇨병은 두가지 주된 결함의 결과로서 금식 및 식후의 과혈당증을 특징으로 한다: 표적조직의 수준에서의 인슐린 내성 및 췌장 베타 세포로부터의 변경된 인슐린 분비. 상기 후자 이상은 내당능부전 (IGT) 단계에도 존재하는 바와 같이, 이례적으로 매우 조기에 나타나는 것으로 보인다 (Mitrakou et al., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 에서는, 당뇨병이 진단되었을 때는 이미, 50% 의 베타 세포 기능이 소실되어 있다는 것을 관찰하여, 베타 세포 기능의 악화가 당뇨병 진단의 10 내지 12 년 전에 시작될 수도 있음을 시사한다 (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21, 1998 or UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58, 1995).
결함있는 인슐린 분비는 베타 세포의 양적 및 질적 결함, 즉 베타 세포 양의 감소 및 글루코오스에 응답하는 인슐린 방출, 특히 분비의 첫번째 상의 특이적인 결함에 기인하는데, 이는 비-당 분비촉진제에 대한 응답성은 보존되기 때문이다 (Pfeifer et al., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). 혈당 제어를 정상 범위에서 유지하기 위한 글루코오스에 응답하는 인슐린 분비의 정상적인 프로파일 회복의 중요성은, 글루코오스에 대한 응답에서 인슐린 분비의 첫번째 상에서의 지연이 내당성을 유도하는 것을 보여준 비-당뇨 자원자들에서의 연구에 의해 뒷받침된다 (Calles-Escandon et al., Diabetes 36: 1167-72,1987).
술포닐우레아 또는 글리나이드와 같은 제 2 형 당뇨병 환자 치료에 이용가능한 경구용 항당뇨제는, 베타 세포의 K-ATP 채널 상의 술포닐우레아 수용체에 결합하여 세포내 칼슘 및 인슐린 토세포현상을 유도함으로써 인슐린 분비를 유도하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 인슐린 방출은 혈당 수준과는 완전히 독립적이며, 상기 분자를 이용한 치료는 일반적으로 지속적인 고인슐린혈증을 유도하여, 심각한 부작용, 예컨대 심각한 저혈당증, 체중 증가 및 심혈관 위험의 악화를 유도할 수도 있다. 추가로, 술포닐우레아 처리로 관찰되는 연장된 고인슐린혈증은, 베타 세포 양의 보존적 유효성 없이는, 베타 세포 소진, 상기 화합물들의 또다른 불리한 부작용으로 인한 2 차적인 실패를 유도할 수도 있다.
제 2 형 당뇨병의 신규한 치료는, 글루코오스에 특이적으로 응답하여 인슐린 방출의 정상적인 프로파일을 회복하는 동시에, 베타 세포 양을 보존 또는 상승시키는 것이어야 한다. 이는 GLP-1 유사체, 예컨대 엑세나타이드 (exenatide) 또는 리라글루타이드 (liraglutide) 를 이용하면 관찰되나, 이들 분자들은 펩티드이고, 비경구적 경로로 투여되어야만 한다. 신규한 경구 소형 분자에 대한 그러한 특징은 다른 항당뇨성 약물을 능가하는 커다란 장점이 될 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I 의 화합물은 당뇨병 및 관련 병리 치료에 유용한 인슐린 분비 자극제이다. 이들은 제 2 형 당뇨병에서의 결함있는 글루코오스-유도성 인슐린 분비를 회복시킴으로써 혈당 수준을 낮춘다.
특허 출원 US 2007082913 은 케모카인 매개성 질환, 예컨대 염증 질환, 자가면역 질환, 그라프트 이식, 감염성 질환 (예를 들어, 결핵 양리), 고정 약진, 경피 지연성 과민 반응, 제 1 형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 종양 치료를 위한 피페리디닐피페라진 화합물을 기재한다.
특허 출원 WO 2004099161 은 CNS 및 기타 장애, 특히 우울증 관련 장애 및 기분 장애 치료를 위한 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF1) 수용체로서의 피라지논을 기재한다.
특허 JP 63301874 는 알도오스 리덕타아제 저해 활성을 나타내고, 당뇨병 합병증, 예컨대 각막 상처 치유 결함, 녹내장, 신경 질환, 세포막 질환 또는 신장 질환에 대한 요법에 유효한 퀴녹살린을 기재한다.
본 발명은 화학식 I 의 아릴피라지논 유도체에 관한 것이다. 상기 유도체는 당뇨병 및 그와 연관된 병리 치료에 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I 의 아릴피라지논 유도체에 관한 것이다. 상기 유도체는 당뇨병 및 그와 연관된 병리 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 아릴피라지논 유도체, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기의 화학식 I 을 갖는다:
[식 중:
R1 은 Z 로부터 선택되고;
R2 는 수소, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되고;
R3 은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되고;
A 는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Z 는 다음과 같고:
알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시알킬, 헤테로시클로알킬알콕시알킬, 헤테로시클로알킬티오알킬, 헤테로시클로알킬알킬티오알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시알킬, 시클로알킬알콕시알킬, 시클로알킬티오알킬, 시클로알킬알킬티오알킬,
각각의 이들 기들은 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Y 는 다음과 같고:
히드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, SF5, 2 개의 Y 기는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고;
R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
여기서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R5 및 R6 는 함께 헤테로싸이클을 구성할 수 있고;
R2 및 R3 는 화학식 II 에 해당하는 고리를 구성할 수 있음:
[식 중:
R1 및 A 는 상기에서와 같이 정의되고;
n = 3, 4, 5;
R4 는 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고,
여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는 선택적으로는 히드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐, NR7R8 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R7 및 R8 는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬로부터 선택됨]].
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식 I 의 화합물, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알킬로부터 선택되고,
각각의 상기 기들은 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2 는 수소, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되고;
R3 은 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되고;
A 는 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Y 는 하기와 같고:
히드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, SF5, 2 개의 Y 기는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고;
R5 및 R6 는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6 는 함께 헤테로싸이클을 구성할 수 있고;
R2 및 R3 는 화학식 II 에 해당하는 고리를 구성할 수 있음;
[식 중:
R1 및 A 는 상기와 같이 정의되고;
n = 3, 4, 5;
R4 는 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는 선택적으로는 히드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음]].
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 I 의 피라지논 유도체, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬로부터 선택되고;
각각의 상기 기들은 선택적으로는 할로겐, 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
바람직하게는, R1 은: 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸; sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸이고;
R2 는 수소, 알킬, 시클로알킬로부터 선택되고;
R3 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
바람직하게는 R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 알킬로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는 R2 및 R3 는 수소이고;
A 는 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
바람직하게는, A 는: 페닐, 인돌, 퀴놀릴이고, 각각의 상기 기들은 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
Y 는 하기와 같고:
히드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, SF5, 2 개의 Y 기는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고;
바람직하게는 Y 는: 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시알킬, 알콕시, 알킬술포닐이고, 2 개의 Y 는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고;
R5 및 R6 는 독립적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬으로부터 선택되고;
여기서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로는 Y 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6 는 함께 헤테로싸이클을 구성할 수 있고;
R2 및 R3 는 화학식 II 에 해당하는 고리를 구성할 수 있고:
[식 중:
R1 및 A 는 상기에서와 같이 정의되고;
n = 3, 4, 5;
R4 는 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴 기들은 선택적으로는 히드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음]
바람직하게는, R2 및 R3 은 테트라히드로 퀴녹살린-2(1H)-온에 해당하는 고리를 구성하고;
또다른 바람직한 화합물들은, A 가 페닐기인 경우, 상기 페닐기가 메타 위치에서 임의 치환된 페닐기로 치환되어 있지 않은 화학식 I 의 화합물이고;
또다른 바람직한 화합물들은, R1 이 메틸인 경우, A 가 4-치환-피페리딘메틸이 아닌 화학식 I 의 화합물임].
화학식 I 의 화합물은 하기의 화합물, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다:
1-시클로프로필-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-(시클로프로필메틸)-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(4-메톡시페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(4-메틸페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(1H-인돌-5-일)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(1H-인돌-6-일)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-퀴놀린-6-일피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-부틸-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-이소부틸-3-페닐피라진-2(1H)-온;
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(2-에톡시페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-이소부틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-페닐-1-프로필피라진-2(1H)-온;
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)벤조산.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다:
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-이소부틸피라진-2(1H)-온;
3-페닐-1-프로필피라진-2(1H)-온.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 라세미 형태, 호변이성질체 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 유기 또는 무기 염, 뿐만 아니라 화학식 I 의 화합물의 다형질상 형태 및 다형질상 형태들을 포함하는 그들의 결정성 형태에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화합물들의 라세미 혼합물, 그들의 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 모든 비율의 그들의 혼합물에 관한 것이다. 상기 정의된 바와 같이, 충분히 산성인 관능기 또는 충분히 염기성인 관능기, 또는 이들 두가지를 모두 포함하는 화학식 I 의 본 발명의 화합물은, 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 표현 "약제학적으로 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염, 및 염기 부가염을 지칭한다. 상기 염들은 화합물들의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있다.
특히, 산 부가염은 정제된 화합물을 그의 정제된 형태에서 유기 또는 무기산과 반응시키고, 그에 따라 형성된 염을 분리함으로써 따로따로 제조할 수 있다. 결과로서 생성되는 염은, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 히드로겐설페이트, 디히드로게노포스페이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 트리플루오로아세테이트, 2-나프탈렌술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트이다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기 염기와의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특히, 염기 부가염은 정제된 화합물을 그의 정제된 형태에서 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 그렇게 형성된 염을 단리함으로써 따로따로 제조할 수 있다. 결과로서 생성되는 염은, 예를 들어, 금속 염, 특히 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 및 전이 금속 염 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄), 또는 염기를 이용해 수득되는 염, 예컨대 암모니아 또는 2 차 또는 3 차 아민 (예컨대, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린), 또는 염기성 아미노산 또는 오사민 (예컨대, 메글루민), 또는 아미노알콜 (예컨대, 3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올) 을 이용해 수득되는 염이다.
본 발명은 또한 라세미체의 키랄 분할에 유용한 염이다.
예시로서, 하기의 키랄 산들이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (R)-(+)-말산, (S)-(-)- 말산, (+)-캄포르산, (-)-캄포르산, R-(-)1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 히드로게노포스포닉, (+)-캄파닉산, (-)-캄파닉산, (S)-(+)-2- 페닐프로피온산, (R)-(+)-2-페닐프로피온산, D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, D-타르타르산, L-타르타르산, 또는 이들의 혼합물. 예시로서, 하기의 키랄 아민이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민 (III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리시놀, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3- 메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리시놀, (S)-α-메틸벤질아민 또는 이들의 임의의 혼합물.
본 발명의 범위에는 또한 화학식 I 의 화합물의 프로드러그가 포함된다.
용어 "프로드러그" 는 본원에 사용된 바, 생물학적 계에 투여되었을 때, 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 "약물" 물질 (생물학적 활성 화합물) 을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 발명에 따라, 그리고 본원에 사용된 바에 따르면, 하기의 용어들은, 달리 특별히 언급되지 않는 한, 하기의 의미로 정의된다.
용어 "아릴" 은 5 내지 14 개 고리 원자 및 콘쥬게이션된 파이 (π) 전자계를 가진 1 개 이상의 고리를 가진 방향족 기를 지칭하고, 바이아릴기 (biaryl group) 를 포함하며, 이들 전부 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴기에는, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 페난트릴, 인데닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 은, 방향족 고리 내의 고리 원자로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자인, 5 내지 14 개 고리 원자 방향족 헤테로싸이클을 지칭한다. 적합한 헤테로원자에는 O, S, N 이 포함된다. 적합한 헤테로아릴기에는 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬" 은 임의 치환된 포화 탄소환 고리를 의미하고, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가진 모노-, 비- 및 트리-시클릭 화합물을 포함한다. 적합한 시클로알킬기는 다음과 같다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 아다만틸 등.
용어 "헤테로시클로알킬" 은, 바람직하게는 O, S 및 N 으로부터 선택되는, 임의로는 1 개 이상의 헤테로원자를 포함하고, (S 및 N 에 대해서는) 임의로 산화 상태에 있고, 임의로는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 지칭한다. 고리들 중 하나 이상은 바람직하게는 1 내지 4 개의 엔도시클릭 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 가장 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 (또는 단순히 "헤테로싸이클릭" 또는 "헤테로싸이클") 라디칼은 하나 이상의 고리를 포함하고, 각각은 5 내지 8 개의 노드를 갖는다. 헤테로시클릭 라디칼의 예시는 다음과 같다: 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 이속사졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐 등.
용어 "알킬" 은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는, 포화 지방족 기를 지칭한다. 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가진 적합한 알킬기에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데카노일, 도데카노일, 헥사데실, 옥타데실기 등이 포함된다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 기를 지칭하고, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함한다. 2 내지 20 개의 탄소 원자를 가진 적합한 알케닐기에는, 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐 등이 포함된다.
용어 "알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 기를 지칭하고, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하며; 임의로는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 2 내지 20 개의 탄소 원자를 가진 적합한 알키닐기에는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 등이 포함된다.
용어 "아릴알킬" 은, 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가진, 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 적합한 아릴알킬기에는 벤질, 피콜릴 등이 포함된다.
용어 "아릴알케닐" 은, 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가진, 아릴기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
용어 "아릴알키닐" 은, 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가진, 아릴기로 치환된 알키닐기를 지칭한다.
용어 "알콕시" 는 "alk" 가 알킬기인 기 alk-O- 를 지칭한다.
용어 "아릴옥시" 는 기 아릴-O- 를 지칭한다.
용어 "아릴옥시알킬" 은 아릴옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시알킬" 은 아릴알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시" 는 "Alk" 가 알킬기인 기 아릴-Alk-O- 를 지칭한다.
용어 "아릴티오알킬" 은 아릴티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬술피닐" 은 알킬-SO- 기를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐" 은 알킬-SO2- 기를 지칭한다.
용어 "아릴 술포닐알킬" 은 아릴술포닐 (아릴-SO2-) 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬티오알킬" 은 아릴알킬티오로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬" 은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬" 은 헤테로아릴옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알콕시알킬" 은 헤테로아릴알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티오알킬" 은 헤테로아릴티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬티오알킬" 은 헤테로아릴알킬티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬알킬" 은 헤테로시클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬옥시알킬" 은 헤테로시클로알킬옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬알콕시알킬" 은 헤테로시클로알킬알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬티오알킬" 은 헤테로시클로알킬티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬알킬티오알킬" 은 헤테로시클로알킬알킬티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬" 은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬옥시알킬" 은 시클로알킬옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알콕시알킬" 은 시클로알킬알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬티오" 는 기 알킬-S- 를 지칭한다.
용어 "시클로알킬티오" 는 기 시클로알킬-S- 를 지칭한다.
용어 "시클로알킬티오알킬" 은 시클로알킬티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬티오알킬" 은 시클로알킬알킬티오기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 은 불소, 브롬 또는 염소를 지칭한다.
용어 "아미디노" 는 R5R6 가, 수소를 제외하고 전부 상기에서 정의된 바와 같고, 임의로 치환되어 있는 -C(NR5)-NR5R6 를 지칭한다.
용어 "카르바모일" 은 비치환 아미노카르보닐기를 지칭한다.
본 발명의 화학식 I 에 따른 화합물들은 저혈당증 활성을 나타내며, 인슐린 내성의 증후군과 연관된 병리의 치료에 유용하다.
인슐린 내성은 인슐린 작용에 있어서의 저감을 특징으로 하며 (참고문헌은, "Presse Medicale", (1997), 26(14), 671-677), 수많은 병리적 상태, 예컨대 당뇨병, 더욱 특별하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 (제 II 형 당뇨병 또는 NIDDM), 이상지혈증, 비만, 동맥 고혈압, 및 특정 심혈관, 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 망막증 및 신경병질에 연관되어 있다. 이러한 국면에서, 참고문헌으로는 예를 들어, Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32 가 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 아쥬반트, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당업자는 약제학적 조성물의 제형화에 적합한 그러한 담체, 아쥬반트, 희석제 또는 부형제 화합물의 전체적인 다양성을 인지하고 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 직장내, 점막내 또는 경피를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 따라서, 이들은 주사가능한 용액 또는 현탁액 또는 다중-투여량 병의 형태로, 플레인 또는 코팅된 정제, 당의정, 웨이퍼 캡슐, 젤 캡슐, 필, 샤쉐, 분말, 좌제 또는 직장내 캡슐, 경피용의 극성 용매 중의 또는 점막내 용도의 용액 또는 현탁액의 형태로 제시될 것이다. 상기 투여에 적합한 부형제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 셀룰로오스 또는 미세결정성 셀룰로오스 유도체, 알칼리 토금속 카르보네이트, 마그네슘 포스페이트, 전분, 개질 전분, 고체 형태를 위한 락토오스 등이다. 직장내 용도로는, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트가 바람직한 부형제이다.
비경구용으로, 물, 수용액, 생리적 식염수 및 등장성 용액이 가장 적절하게 사용되는 비히클이다.
예를 들어, 과립, 정제 또는 코팅된 정제, 필, 캡슐, 젤, 샤쉐 또는 분말 형태와 같은 경구 투여의 경우, 화합물의 적합한 약량학은 1 일마다 체중에 대하여, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 이다.
사용될 수 있는, 상기 기재된 바와 같은 1 일 경구 투여량 범위를 설명하기 위해, 10 kg 및 100 kg 의 대표적인 체중을 고려하면, 화학식 I 의 화합물의 적합한 투여량은 1 일 약 1 내지 10 mg 및 1 일 1000 내지 10000 mg, 바람직하게는 1 일 약 5 내지 50 mg 및 1 일 500 내지 5000 mg, 더욱 바람직하게는 1 일 10 내지 100 mg 및 1 일 100 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 1 일 20 내지 200 mg 및 1 일 50 내지 500 mg 이 될 것이다. 그러나, 임의의 특별한 환자에 대한 특이적인 투여량 수준은 채용되는 특이적 화합물의 활성; 치료할 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 섭식; 투여 시간 및 경로; 청소율; 과거에 투여했던 기타 약물; 및 요법 중인 특정 질환의 심각성을 포함하는 각종 인자들에 좌우될 것이며, 당업자는 이를 잘 인지할 것이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 나눠져 있는 단위, 예컨대 캡슐, 샤쉐 또는 정제로; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트일 수 있다. 인슐린 비의존성 당뇨병에서, 인간에서는, 과혈당증은 두가지 주된 결함의 결과물이다: 인슐린 분비에서의 변경 및 간, 근육 및 지방 조직으로 알려진 3 개 부위의 수준에서 인슐린의 유효성 감소.
본 발명은 또한, 과혈당증과 연관된 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조; 바람직하게는 당뇨병의 치료, 더욱 바람직하게는 제 II 형 당뇨병 및 고인슐린혈증 및 고혈당증으로 인해 증가되는, 대사 장애, 콜레스테롤혈증, 고지혈증과 연관된 병리의 치료; 당뇨 관련 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예컨대 동맥 고혈압, 염증 프로세스, 미세혈관병증, 대혈관병증, 망막증 및 신경병질로부터 선택되는 질환의 치료; 과혈당증의 감소, 이상지혈증 및 비만; 또는 아테롬성 동맥경화증, 심근성 허혈을 포함하는 심혈관계 질환과 같은 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제 II 형 당뇨병 및 대사 장애, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증으로서, 고인슐린혈증 및 고혈당증에 의해 증가되는 것의 예방 및/또는 치료; 당뇨 관련 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예컨대 동맥 고혈압, 염증 프로세스, 미세혈관병증, 대혈관병증, 망막증 및 신경병질로부터 선택되는 질환의 치료; 과혈당증의 감소, 이상지혈증 및 비만; 또는 아테롬성 동맥경화증, 심근성 허혈을 포함하는 심혈관계 질환과 같은 질환의 치료를 위한 의약 제조를 위한, 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 및 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머 및 다형질상체, 및 이들의 혼합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 반응식 1 (중간체의 제조); 반응식 2 (아릴피라지논 유도체의 제조, 방법 A) 또는 반응식 3 (아릴피라지논 유도체의 제조, 방법 B) 에 나타낸 대표적인 방법에 따른, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기의 반응식들은 대표적으로 제시되었고, 오직 제시를 용이하게 하려는 목적의 것이다. 말할 필요도 없이, 수득하려는 화학식 I 의 화합물의 본성에 따라, 제시되는 방법은, 치환기 R1, R2 및 R3 의 본성을, 특히 원하는 사슬의 본성 및 길이의 함수로서 개질될 수 있어, 적절한 출발 물질을 선별함으로써 당업자에 의해 채택될 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 화합물은, 특별하게 언급하지 않으면, 공지된 방법의 적용 또는 채택에 의해 제조될 수 있을 것이며, 이는 지금까지 사용되었거나 또는 문헌, 특허 또는 특허 출원, Chemical Abstract 및 인터넷에 기재되어 있는 방법을 뜻한다.
중간체의 제조
반응식 1:
식 중, R1 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음.
화합물 (2) 는 디에틸옥살레이트 (1) 를 아민과 4 차 암모늄 염, 예컨대 aliquat 336 의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 클로로포름, 톨루엔 또는 디클로로메탄에서, 20℃ 내지 환류 온도에서 24 내지 10O h 동안 반응시켜 제조한다.
아세탈 형태의 보호된 알데히드를 포함하는 측쇄를 가진 중간체 (3) 은, 화학식 (2) 의 화합물과 보호된 아미노아세트알데히드 디알킬-아세테이트, 예컨대 (2,2-디메톡시에틸)아민을 반응시켜 제조했다. 반응은 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 2-프로판올 중에서, 20℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24 h 동안 수행했다.
피라지논 (4) 는 화합물 (3) 을 산성 조건, 예를 들어 용매, 예컨대 아세트산, 및 촉매량의 진한 염산에서, 20℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24 h 동안 폐환시켜 제조했다.
아릴피라지논
유도체의 제조.
반응식 2: 방법 A
식 중, R1 및 A 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같음.
3-브로모 피라지논 (5) 은, 상응하는 3-히드록시피라지논 (4) 을, 브롬화제, 예컨대 P0Br3 를 사용하여, 불활성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄에서, 20℃ 내지 환류 온도에서, 더욱 바람직하게는 환류 온도에서, 1 내지 24 h 동안 브롬화시켜 제조한다.
아릴 피라지논 (I) 은 3-브로모피라지논 (5) 을, 적합한 보론산 또는 보론산의 에스테르 (환형 또는 그 외) 와, 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 및 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)클로라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 톨루엔에서, 20℃ 내지 환류 온도에서, 더욱 바람직하게는 환류 온도에서, 1 내지 24 h 동안 반응시켜 제조한다.
반응식 3: 방법 B:
식 중, R1, R2, R3 및 A 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같음.
아미노산 유도체는 공지된 방법을 이용하여 보호한다.
Pg 는 아민 보호를 위해 사용되는 공지된 보호기이다.
아미노산 유도체 (7) 의 아미노 관능기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 보호된다. 상기 식에서, Pg 는 아민 관능기의 보호기, 예컨대 문헌 T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-lnterscience Publication (1991) 에 기재된 것, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 라디칼 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 라디칼이다.
예를 들어, 아미노산 (7) 은 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여 보호되어, Pg 가 tert-부톡시카르보닐 라디칼인 화합물 (8) 을 제공한다.
아미드 (9) 는 화합물 (8) 을 선별한 아민과 반응시켜 제조한다. 카르복실산을 활성화하기 위해서는, 커플링제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 (PyBOP) 가 사용될 수 있다. 카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 가 또한 커플링제로서 사용될 수 있다.
아미드 (9) 는 또한 혼합 알데히드의 제자리 생성에 의해 상응하는 카르복실산 (8) 으로부터 직접 제조될 수도 있다. 커플링 반응은 일반적으로 3 차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린 (NMM), 트리에틸아민 (TEA) 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 의 존재 하에, 아미드 제조에 일반적으로 사용되는 것들로부터 선택되는 유기 용매 내에서 수행된다. 커플링 반응에 바람직한 용매는, 에틸아세테이트 (AcOEt), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 테트라히드로퓨란 (THF) 이다. 예를 들어, 화합물 (8) 을 이소부틸 클로로포르메이트로, 4-메틸모르폴린의 존재 하에, 아민과의 반응 상에서 처리함으로써 제조되는 혼합 알데히드는, 화합물 (9) 를 제공한다. 반응은 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란에서, -5O℃ 내지 0℃ 의 온도에서, 1 내지 6 h 동안 수행될 수 있다.
화합물 (10) 은 당업자에게 공지되어 있고, 특히 문헌 T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) 에 기재된 방법을 이용하여 화합물 (9) 로부터 제조한다. BOC-보호 아민의 탈보호는 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 (CF3COOH), 또는 무기산, 예컨대 염산 (HCl) 을 이용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, (9) 의 아미노 관능기는 디옥산 중 염산을 이용해, 0℃ 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 실온에서 탈보호될 수 있다.
탈보호 반응은 또한 촉매 수소첨가를 수단으로 하여 수행될 수도 있다.
화합물 (I) 은, 화합물 (10) 을, 임의로는 치환되어 있는, 1,2-디카르보닐 유도체, 예컨대 옥살데히드, 또는 사이클릭 1,2-디온 유도체, 예컨대 시클로헥산-1,2-디온 또는 시클로펜탄-1,2-디온과 반응시켜 제조된다. 폐환은 용매, 예컨대 메탄올 내에서, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에, -50℃ 내지 0℃ 의 온도에서, 1 내지 10 h 동안, 바람직하게는 -40℃ 내지 -20℃ 에서 수행될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한함없이 설명한다.
사용되는 출발 물질은 공지된 제품이거나 또는 공지된 과정에 따라 제조되는 제품이다. 백분율은, 달리 언급되지 않는 한, 중량 기준이다.
화합물들은 특히 하기의 분석 기법을 통해 특징분석된다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광계를 이용하여 수득되었다. 질량은 Agilent Series 1100 질량 검출기에 커플링되어 있는 HPLC 로 측정했다. 융점 (m.p.) 은 Stuart Scientific 블록 상에서 측정했다.
실시예
:
실시예
1: 에틸(
에틸아미노
)(옥소)아세테이트
1000 ml 의 디클로로메탄 중의 135,8 ml (1000 mM) 의 디에틸옥살레이트 및 1 g 의 aliquat 336 에, 수중 70% 의 64 ml (1000 mM) 의 에틸아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 72 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄/디메틸케톤 (95/5) 을 용출액으로서 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 59.9 g 의 에틸(에틸 아미노)(옥소)아세테이트를 오일로서 수득했다. 수율: 41.3%.
실시예
2: N-(2,2-
디메톡시에틸
)-
N'
-
에틸에탄디아미드
480 ml 의 2-프로판올 중의, 59.9 g (412.6 mM) 의 에틸(에틸아미노)(옥소)아세테이트 및 45 ml (412.6 mM) 의 (2,2-디메톡시에틸)아민을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 백색 석출물을 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 67.8 g 의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-에틸에탄디아미드를 수득했다. 수율: 80.5%.
실시예
3: 1-에틸-3-
히드록시피라진
-2(1H)-온
390 ml 의 아세트산 중의, 67.5 g (330 mM) 의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-에틸에탄디아미드 및 2 ml 의 진한 염산을 교반 하에 1h 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 오일을 수득하여, 디클로로메탄/메탄올 (95/5) 을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여, 37 g 의 1-에틸-3-히드록시 피라진-2(1H)-온을 오일로서 수득했다. 수율: 79.5%.
방법 A:
실시예
4: 3-
브로모
-1-
에틸피라진
-2(1H)-온
75 ml 의 디클로로에탄 중의, 10.5 g (75 mM) 의 1-에틸-3-히드록시피라진-2(1H)-온 및 23.1 g (80.5 mM) 의 포스포러스 옥시브로마이드를 교반 하에 2h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은, 온도를 10℃ 로 유지하면서, 탄산나트륨의 포화 수용액을 이용해 pH 7 내지 8 로 중화했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거했다. 디클로로메탄을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 화합물을 추가 정제하여, 6.1 g 의 3-브로모-1-에틸피라진-2(1H)-온을 고체로서 수득했다. 수율: 40.2 %.
하기 화합물들은 실시예 4 와 동일한 과정을 이용해 수득했다:
실시예
4-2: 3-
브로모
-1-
메틸피라진
-2(1H)-온
실시예
4-3: 3-
브로모
-1-
부틸피라진
-2(1H)-온
실시예
4-4: 3-
브로모
-1-
프로필피라진
-2(1H)-온
C7H9BrN2O = 217.06 질량 218.0 (M+1)
실시예
5: 3-(4-
클로로페닐
)-1-
에틸피라진
-2(1H)-온
4 ml 의 톨루엔 중의 200 mg (0.98 mM) 의 3-브로모-1-에틸피라진-2(1H)-온 및 57 mg (0.05 mM) 의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀에, 질소 하에, 231.0 mg (1.48 mM) 의 4-클로로페닐보론산 및 2.9 ml 의 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하의 환류에서 3 h 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 화합물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 플러그를 통해 정제하여, 110 mg 의 3-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온을 고체로서 수득했다. 수율: 56%.
C12H11ClN2O = 234.68 질량 235.0 (M+1)
실시예
5-2: 1-에틸-3-[4-(
메틸술포닐
)
페닐
]피라진-2(1H)-온
실시예
5-3: 1-에틸-3-(1H-인돌-5-일)피라진-2(1H)-온
C14H13N3O = 239.27 질량 240.1 (M+1)
실시예
5-4: 3-(2-
에톡시페닐
)-1-
에틸피라진
-2(1H)-온
C14H16N2O2 = 244.29 질량 245.1 (M+1)
실시예
5-5: 3-(1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-1-
에틸피라진
-2(1H)-온
C13H12N2O3 = 244.25 질량 245.1 (M+1)
실시예
5-6: 1-에틸-3-[4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]피라진-2(1H)-온
C13H11F3N2O2 = 284.23 질량 285.1 (M+1)
실시예
5-7: 1-에틸-3-(5-
플루오로
-2-
메톡시페닐
)피라진-2(1H)-온
C13H13FN2O2 = 248.25 질량 249.1 (M+1)
실시예
5-8: 3-(4-
tert
-
부틸페닐
)-1-
에틸피라진
-2(1H)-온
C16H20N2O = 256.34 질량 257.1 (M+1)
실시예
5-9: 1-에틸-3-(4-
메톡시페닐
)피라진-2(1H)-온
C13H14N2O2 = 230.26 질량 231.1 (M+1)
실시예
5-10: 1-에틸-3-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]피라진-2(1H)-온
C13H11F3N2O = 268.23 질량 269.0 (M+1)
실시예
5-11 : 1-에틸-3-(4-
플루오로페닐
)피라진-2(1H)-온
C12H11FN2O = 218.23 질량 219.0 (M+1)
실시예
5-12: 1-에틸-3-(4-
메틸페닐
)피라진-2(1H)-온
C13H14N2O = 214.26 질량 215.1 (M+1)
실시예
5-13: 1-에틸-3-
페닐피라진
-2(1H)-온
C12H12N2O = 200.24 질량 201.1 (M+1)
실시예
5-14: 1-에틸-3-퀴놀린-6-
일피라진
-2(1H)-온
C15H13N3O = 251.28 질량 252.1 (M+1)
실시예
5-15: 4-(4-에틸-3-옥소-3,4-
디히드로피라진
-2-일)벤조산
실시예
5-16: 1-에틸-3-(1H-인돌-6-일)피라진-2(1H)-온
C14H13N3O = 239.27 질량 240.1 (M+1)
m.p.: 170℃
실시예
6: [(
tert
-
부톡시카르보닐
)아미노](4-
클로로페닐
)아세트산
270 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액 중의 25 g (134.6 mM) 의 아미노(4-클로로페닐)아세트산에, 34 g (156 mM) 의 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 34.3 g 의 [(tert- 부톡시카르보닐)아미노](4-클로로페닐)아세트산을 황색 오일상 화합물로 수득했다. 수율: 89.2%.
실시예
7:
tert
-부틸 1-(4-
클로로페닐
)-2-(
에틸아미노
)-2-
옥소에틸카르바메이트
10 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 1.1 g (3.85 mM) 의 [(tert-부톡시카르보닐)아미노](4-클로로페닐)아세트산에, 교반 하 -25℃ 에서, 0.5 ml (4.6 mM) 의 4-메틸 모르폴린 및 0.52 ml (4.0 mM) 의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가했다. 10 분 후, -25℃ 에서 교반 하에, 테트라히드로퓨란 중 2 M 에틸아민 1.9 ml (3.85 mM) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 -25℃ 에서 1H 동안 교반하고, 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 오일을 수득해, 디클로로메탄/시클로헥산 (75/25) 을 용출액으로 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여, 520 mg 의 tert-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-(에틸아미노)-2-옥소에틸카르바메이트를 백색 고체로서 수득했다. 수율: 43%.
실시예
8: 2-아미노-2-(4-
클로로페닐
)-N-
에틸아세트아미드
516 mg (1.65 mM) 의 tert-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-(에틸아미노)-2-옥소에틸카르바메이트의, 2 ml 의 4N 염산-디옥산 용액 중의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 350 mg 의 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-에틸아세트아미드를 오일로서 수득했다. 수율: 99.8%.
하기의 화합물들은 실시예 8 와 동일한 과정을 이용하여 수득했다:
실시예
8-2: 2-아미노-N-
시클로프로필
-2-
페닐아세트아미드
,
히드로클로라이드
실시예
8-3: 2-아미노-N-(
시클로프로필메틸
)-2-
페닐아세트아미드
,
히드로클로라이드
실시예
8-4: 2-아미노-N-(
tert
-부틸)-2-(4-
클로로페닐
)
아세트아미드
,
히드로클로라이드
실시예
8-5: 2-아미노-2-(4-
클로로페닐
)-N-
이소부틸아세트아미드
,
히드로클로라이드
실시예
8-6: 2-아미노-N-이소프로필-2-
페닐아세트아미드
,
히드로클로라이드
실시예
9: 3-(4-
클로로페닐
)-1-에틸-5,6,7,8-
테트라히드로퀴녹살린
-2(1H)-온
3.5 ml 의 메탄올 중의 330 mg (1.55 mM) 의 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-에틸아세트아미드에, -35℃ 에서 174.1 mg (1.55 mM) 의 시클로헥산-1,2-디온 및 310 μl 의 10N 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. -35℃ 에서의 1 시간 동안의 교반 후, 반응 혼합물을 5℃ 에서 3 h 동안, 및 실온에서 16h 동안 교반했다. 물의 첨가 후, 반응 혼합물을 염산을 이용해 산성화시키고, 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하여, 브라운 고체를 수득해, 디클로로메탄/시클로헥산 (75/25) 을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여, 192 mg 의 3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-2(1H)-온을 황색 고체로 수득했다. 수율: 42.8%.
C16H17ClN2O = 288.77 질량 289.1 (M+1)
m.p.: 110 내지 113℃
하기의 화합물들은 실시예 9 와 동일한 과정을 이용하여 수득했다:
실시예
9-2: 1-
시클로프로필
-3-
페닐피라진
-2(1H)-온
C13H12N2O = 212.25 질량 213.1 (M+1)
실시예
9-3: 3-
페닐
-1-
프로필피라진
-2(1H)-온
C13H14N2O = 214.26 질량 215.1 (M+1)
실시예
9-4: 1-부틸-3-
페닐피라진
-2(1H)-온
실시예
9-5: 1-이소부틸-3-
페닐피라진
-2(1H)-온
C14H16N2O = 228.29 질량 229.1 (M+1)
실시예
9-6: 1-(
시클로프로필메틸
)-3-
페닐피라진
-2(1H)-온
실시예
9-7: 3-(4-
클로로페닐
)-1-
이소부틸피라진
-2(1H)-온
C14H15ClN2O = 262.73 질량 263.1 (M+1)
실시예
9-8: 3-(4-
클로로페닐
)-1-(
시클로프로필메틸
)피라진-2(1H)-온
C14H13ClN2O = 260.72 질량 261.1 (M+1)
실시예
9-9: 1-이소프로필-3-
페닐피라진
-2(1H)-온
생물학적 검정
INS-1 세포를 선택하여, 본 출원 화합물을, 글루코오스에 대한 그의 월등한 응답성 및 기타 생리학적 및 약리학적 인슐린 분비성에 대해 평가했다.
췌장
INS
-1 세포의 배양
INS-1 세포를, 1 mM 나트륨 피루베이트, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 2 mM 글루타민, 1O mM HEPES, 100 IU/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신 (CM) 을 포함하고, 1O mM 글루코오스 및 10% (vol/vol) 열-불활성화 소태아 혈청 (FCS) 을 보충한 완전 배지 RPMI1640 에서, Asfari 등의 문헌 (Endocrinology 130: 167-178, 1992) 에 기재된 바와 같이 배양했다.
인슐린 분비 검정
INS-1 세포를 48-웰 플레이트에 플레이팅하고 배양했다. 배양 2 일 후, 배지를 제거하고, 5 mM 글루코오스, 1% FCS 로 배지를 변화시켜 24h 동안 세포를 배양했다. 이어서, 세포를 2.8 mM 글루코오스 포함 0.1% BSA와 함께 Krebs-Ringer Bicarbonate HEPES 완충액 (KRBH; 135 mM NaCl; 3.6 mM KCl; 5mM NaHCO3; 0.5 mM NaH2PO4; 0.5 mM MgCl2; 1.5 mM CaCl2 및 1O mM HEPES; pH 7.4) 로 세척하고, 30 분 동안 동일한 완충액에서 37℃ 로 예비인큐베이션했다. 이어서, 세포를 2 회 세척하고, 1 h 동안, 4.2 mM 글루코오스 및 상이한 농도의 시험 분자들을 포함하는 KRBH 0.1% BSA 에서 인큐베이션했다. 수집한 상청액 중의 인슐린 농도를 래트 인슐린 항체 (Insulin Rat Elit PLUS, 카탈로그 번호 10-1145-01) 를 이용하는 ELISA 로 측정했다. 인슐린 분비 결과는 대조군의 % 로 나타낸다 (글루코오스 4.2 mM).
INS-1 세포에서의 인슐린 분비 (글루코오스 4.2 mM)
Claims (22)
- 화학식 I 의 화합물, 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 에피머; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
[식 중:
R1 은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸; sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 또는 시클로프로필메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 수소이거나, R2 및 R3는 화학식 II 에 해당하는 고리를 구성하고;
A 는 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 에톡시, tert-부틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 또는 메틸렌디옥시를 형성하는 2개의 치환기로 치환된, 페닐, 인돌릴, 또는 퀴놀리닐로부터 선택되고;
(Ⅱ)
[식 중,
R1 및 A 는 상기와 같이 정의되고;
n = 4;
R4 는 수소를 나타냄]]. - 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물, 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 에피머; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.:
1-시클로프로필-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-(시클로프로필메틸)-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(4-메톡시페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(4-메틸페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-[4-(메틸술포닐)페닐]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(1H-인돌-5-일)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-(1H-인돌-6-일)피라진-2(1H)-온;
1-에틸-3-퀴놀린-6-일피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-부틸-3-페닐피라진-2(1H)-온;
1-이소부틸-3-페닐피라진-2(1H)-온;
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(2-에톡시페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-이소부틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-페닐-1-프로필피라진-2(1H)-온;
4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)벤조산. - 제 2 항에 있어서, 하기의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 에피머; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)피라진-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-2(1H)-온;
3-(4-클로로페닐)-1-이소부틸피라진-2(1H)-온;
3-페닐-1-프로필피라진-2(1H)-온. - 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
a) 화학식 (1) 의 화합물을, R1 이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 아민 R1-NH2 과, 4 차 암모늄 염의 존재 하에, 불활성 용매에서 반응시켜 화학식 (2) 의 화합물을 수득하고;
화학식 (2) 의 화합물을 보호된 아미노아세트알데히드 디알킬아세테이트와, 알콜에서 반응시켜, 화학식 (3) 의 화합물을 수득하고;
화학식 (3) 의 화합물을, 산성 조건 하에, 용매 및 촉매량의 진한 염산에서 폐환하여, 화학식 (4) 의 화합물을 수득하는 단계;
b) R1 이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (4) 의 화합물을, 브롬화제를 이용하여, 불활성 용매에서 브롬화하여, 화학식 (5) 의 화합물을 수득하고;
c) 화학식 (5) 의 화합물을, A 가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 보론산 또는 보론산의 에스테르와, 염기 및 촉매의 존재 하에, 불활성 용매에서 반응시켜 화학식 I 의 화합물, 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 에피머; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
A 가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (7) 의 아미노산 유도체의 아미노 관능기를, 아민 관능기의 보호기, Pg 로 보호하여, 화학식 (8) 의 화합물을 수득하고;
화학식 (8) 의 화합물을, R1 이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 아민 R1-NH2 과, 커플링제의 존재하에 반응시키거나, 또는 혼합 무수물의 제자리에서의 (in situ) 생성에 의해 화학식 (9) 의 아미드를 수득하고;
화학식 (9) 의 화합물의 아미노 관능기를, 유기산 또는 무기산을 이용하여, 또는 용매에서의 촉매성 수소첨가에 의해 탈보호하여, 화학식 (10) 의 화합물을 수득하고;
화학식 (10) 의 화합물을, 선택적으로는 치환되어 있고, R2 및 R3 가 제 1 항에서와 같이 정의되는 1,2-디카르보닐 유도체 또는 싸이클릭 1,2-디온 유도체를 이용하여, 용매 내에서, 무기 염기의 존재 하에 폐환시켜, 화학식 I 의 화합물, 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 에피머; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계. - 제 1 항 또는 제 2 항의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 당뇨병, 이상지혈증 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물.
- 과혈당증과 연관된 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조를 위한, R1, R2, R3 및 A 가 제 1 항에서와 같이 정의되는 화학식 I 의 화합물, 그의 라세미 형태, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 에피머; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 7 항에 있어서, 글루코오스 농도에 응답하는 인슐린 분비를 유도하는 의약 제조를 위한 화합물.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 당뇨 치료용 의약 제조를 위한 화합물.
- 제 9 항에 있어서, 제 II 형 당뇨병 치료용 의약 제조를 위한 화합물.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 이상지혈증 및 비만으로부터 선택되는 질환 치료용 의약 제조를 위한 화합물.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 당뇨 관련 미세혈관 및 대혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 치료용 의약 제조를 위한 화합물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 합병증이 동맥 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 염증 프로세스, 미세혈관병증, 대혈관병증, 망막증 및 신경병질을 포함하는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, 과혈당증 저감용 의약 제조를 위한 화합물.
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