JP2013508328A - ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのジアゼパン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、下記:
は、単結合又は二重結合であり、但し、下記:
が二重結合である場合、R5又はR6の一つは存在せず;
Aは、アリール又はアリールメチルであり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており;
Lは、結合、N(R’)−C(=O)、NH−C(=S)又はCH=CH−C(=O)(ここで、R’は、水素又はC1−4アルキルである)であり;
R1及びR2は、各々独立して、以下:
− C1−6アルキル、
− C3−6アルケニル、
− C3−6アルキニル、
− ヒドロキシC2−6アルキル、
− C1−6アルコキシC2−6アルキル、
− 場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている、C3−7シクロアルキル、
− C3−7シクロアルキルC1−6アルキル(ここで、C3−7シクロアルキルは、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− C7−10ビシクロアルキル、
− フェニルC1−3アルキル(ここで、フェニル環は、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− ヘテロアリールC1−3アルキル(ここで、ヘテロアリールは、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− 場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているヘテロシクリル、又は
− ヘテロシクリルC1−6アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、R1及びR2によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の一つは、場合により、C=O又はSO2で置き換えられているか;及び/又は
R1及びR2によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもあり、これは場合により、C1−6アルキルで置換されており、そしてここで、該他の環の1又は2個の環炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられており;
R3及びR4は、各々独立して、下記:
− 水素、
− ヒドロキシ、
− C1−6アルキル、
− C1−6アルコキシ、
− C3−7シクロアルキル、
− C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、
− C1−6アルコキシカルボニル、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、
− C1−6アルコキシカルボニルオキシ、
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ、
− C1−20アルキルカルボニルオキシ−C1−6アルキル、
− C1−20アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル、
− アリールカルボニルオキシ−C1−6アルキル(ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている);
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ−C1−6アルキル、
− アリール置換アミノカルボニルオキシ−C1−6アルキル(ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− ヒドロキシ−C1−6アルキル、
− C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、
− ハロゲン又は
− ハロC1−6アルキル;からなる群より選択され、
pは、0又は1であり;
R5及びR6は、独立して、水素、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり、ここで、該C1−6アルキル及び該C3−7シクロアルキルは、場合により、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているか;又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R7、R8、R9及びR10は、各々独立して、下記:
− 水素、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、
− C1−6アルキル(場合により、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている);
− C3−7シクロアルキル又は
− アリール;からなる群より選択され;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、そして該フェニル及び該フェニルC1−3アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の1又は2個は、場合により、カルボキシル基で置換されており;
Ra、Rb及びRcは、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
m+nは、0〜3の整数である]で示される新規なヘテロシクリル化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する。
R1及びR2によって形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個はまた、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子である。
R1及びR2により形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の1個はまた、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルにより共有されている。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;
1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
(R)−1−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
(S)−4−[(S又はR)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(3S,6S)−N1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−4−オキソブチル)−6−メチル−5−オキソピペラジン−1,3−ジカルボキサミド;
(3S,6S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸 3−アミド 1−[(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]である、式(I)の化合物である。
スキーム1において、A、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びn、m、pは、先に定義されたとおりである。下記:
が単結合である式(I)の化合物は、スキーム1及び4において式(Ia)によって表され、ここで、A、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びn、m、pは、先に定義されたとおりである。
が、単結合である式(I)の化合物は、式(Ib)によって表され、下記:
が二重結合である式(I)の化合物は、式(Ib(二重結合))によって表され、そしてここでスキーム6及び7において、pは、1であり、ここで、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n及びmは、先に定義したとおりである。
結合アッセイは、ヒトCCR2Bを安定に過剰発現しているCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreen)の膜で行った。
ヒトケモカイン受容体2アイソフォームBを安定に過剰発現しているCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreenより)を、5%FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml G418及び5μg/mlピューロマイシンを補充したNutient Hams F12培地中で培養した。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するものである。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
aq.=水溶液、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、eq.=当量、FTIR=フーリエ変換赤外分光法、GC=ガスクロマトグラフィー、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLC=高圧流体クロマトグラフィー、IPC=インプロセス制御、ISP=イオンスプレー、MS=質量分析、NMR=核磁気共鳴分光法、sat=飽和、TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、TLC=薄層クロマトグラフィー。
(rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヨード−酪酸メチルエステル
A) (S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン50ml中の(S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−ヒドロキシブタン酸メチル(J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1090)2.48g(10.00mmol)の溶液を、トリエチルアミン2.09ml(15.00mmol、1.5当量)で、そして0℃で5分間、メタンスルホニルクロリド0.82ml(10.50mmol、1.051当量)で処理した。0℃で1時間後、反応物を10%リン酸二水素カリウム水溶液/ジエチルエーテル(×3)の間に分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(新たに調製した)及び10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物2.91g(89%)を黄色の油状物として得た。MS:327.1 (MH+)。
2−ブタノン90ml中の(S)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル2.89g(8.85mmol)の溶液を、ヨウ化ナトリウム2.65g(17.70mmol)で処理し、そして90℃で1.25時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁させ、Na2SO4で処理し、そして濾過して、蒸発させた後に、標記化合物2.94g(93%)を暗褐色の油状物として得た。MS: 343.0 (M-CH3)+。
(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩
a) 4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
・方法A
1,2−ジクロロエタン(80ml)中のジエチル亜鉛(トルエン中1.1M 溶液、37.5ml、0.04mmol)の溶液に、0℃、Ar下で、クロロヨードメタン(5.99ml、0.08mmol)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(J. Org. Chem. 2001, 66, 2487)(4.19g、19.6mmol)の溶液を加え、その後反応物を0℃で0.5時間撹拌し、そして次にそのまま室温にし、更に1時間撹拌した。反応物を次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、分離し、有機物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/ヘプタン 2:8〜1:1)による精製で、標記生成物(2.4g、54%)を結晶質の固体として得た。MS: 228.2 (MH+)。
3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.00g(9.4mmol、1当量)を、25℃でトルエンに溶解した。トルエン中1.1M ジエチル亜鉛溶液17.05ml(2当量)を、反応温度が30℃以下を保つような速度で加えた。25℃で15〜30分後、ジヨードメタン2.29ml(3当量)を、反応温度を25℃に保ちながら2〜3時間かけて加えた(反応は、Tr−Tj測定及び/又はインラインFTIR反応モニタリングにより最もよく追跡される)。添加の終了から30〜60分後、得られた白色の懸濁液に、2−エチル−ヘキサン酸4.57mlを、反応温度が25〜30℃の間を保つような速度で加えた。濃(heavy)白色の懸濁液を30分間撹拌した。ヘプタン10ml、次いで25%アンモニア水溶液20ml及び水30mlからなる混合物を加えた。有機相を分離し、そして25%アンモニア水溶液10ml及び水30mlからなる混合物で洗浄した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物(静置して結晶化することができる)とした。粗製のスピロ−ピペリジノールを、ヘプタン中又は代わりにtert−ブチルメチルエーテル/ヘプタン中での結晶化により精製して、標記生成物を約80%の収率で、白色の粉末として得た。
・方法A
標記化合物を、(rac)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルの、Chiralpak(登録商標)ADカラム(ヘプタン/2−プロパノール 95:5)上でのキラル分離により調製した。
4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.00g;13.07mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル(20.5ml)及びビニルブチラート(6.5ml)に溶解した。溶液を50℃に加熱し、そしてLipase TL(3.0g;Meito Sangyo、Tokyo)の添加により反応を開始した。溶液を50℃で46時間、残存アルコールの鏡像異性体過剰率が>99%になるまで撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留した油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し(80g;0.040〜0.063mm;ジクロロメタン→ジクロロメタン/アセトン 9:1)、形成した光学的に富化された(R)−ブチラートを残存(S)−アルコールから分離した(1.18g、白色の結晶;40%)。分析:>99 GC;>99%ee(BGB-176上でのGC;30m×0.25mm;H2;1.2bar;3℃/分で80℃〜210℃;注入温度. 200℃;検出温度. 215℃;保持時間:(R)−アルコール 28.58分、(S)−アルコール 29.00分)。[α]D = -43.35° (c=1.00, CHCl3)。
工程1: 4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルから、TEMPO/漂白剤酸化又はSwern酸化のいずれかにより調製した:
a) TEMPO/漂白剤酸化
ジクロロメタン(170ml)中の4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(20.0g、88.0mmol)の溶液に、臭化ナトリウム(1.092g、10.6mmol)、重炭酸ナトリウム(2.439g、29.0mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(237.1mg、1.49mmol)を加えた。混合物を−5℃に冷却し、そして次亜塩素酸ナトリウム溶液(水中9.5%、55.16ml)を10分以内で加え、赤色の着色がもたらされ、そして温度を9℃に上げた。混合物を0〜5℃で35分撹拌し、変換は不完全なままであり(出発物質が2.5%残っている)、追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液(水中9.5%、7.0ml)を30分以内で加え、そして混合物を更に0℃で30分撹拌した。GC解析は変換の完了を示した(<0.1%の出発物質が残っている)。チオ硫酸ナトリウム溶液(水中10%、100ml)を10分以内で加え、脱色がもたらされた。有機相を分離し、水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム(50g)で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて(15mbar、40℃)、4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた粉末として(19.84g)、GC純度99a%で得た。粉末を温tert−ブチルメチルエーテル(20ml)に溶解し、ヘプタン(60ml)を加えて結晶化を誘導し、そして白色の懸濁液を0〜5℃で1.5時間撹拌した。濾過し、ヘプタン(20ml)で洗浄し、そして乾燥させて(10mbar、45℃)、4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(17.25g、87%)を白色の結晶質物質として、GC純度100a%で得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.08 (s, CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), 1.48 (s, tert-Bu), 1.40 (m, 2 H), 0.81 (m, 2H)。
ジクロロメタン(910ml)中の塩化オキサリル(42.35ml、0.480mol)の溶液に、ジクロロメタン(910ml)中のジメチルスルホキシド(68.24ml、0.961mol)の溶液を−70℃で、45分間以内で加えた。溶液を15分間撹拌し、そしてジクロロメタン(910ml)中の4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(91.00g、0.400mol)の溶液を、40分以内で、内部温度を−60℃以下に保ちながら加えた。混合物を35分間撹拌し、そしてトリエチルアミン(280.4ml、2.00mol)を−60℃以下で、10分間以内で加えた。冷却浴を除去し、そして黄色の懸濁液を1時間撹拌し、次に水(1.4 l)でクエンチした。有機相を分離し、水(3×1 l)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(3 l)で洗浄し、そして蒸発させた。残った橙色の粉末を、tert−ブチルメチルエーテル(1.40 l)に溶解し、濁った溶液を濾過して(Hyflo Speedex)多少の不溶性物質を除去し、そして清澄な濾液を蒸発させて、粗製の4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粉末として得た(91.9g)。物質を再度tert−ブチルメチルエーテル(300ml)に溶解し、そして3:1 ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテル混合物(6.5 l)を使用して、シリカゲル(700g)を通す濾過により精製した。蒸発及び乾燥させて(10mbar、40℃)、4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色を帯びた粉末として(80.58g、89%)、GC純度100a%で得た。
D(+)−グルコース一水和物(300g)及び塩化マグネシウム六水和物(1.0g)を、10mM MES緩衝液、pH6.5(2.4L;Sigma M3671)に溶解した。4−オキソ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(300g;1.33mmol)及びβ−NAD(3.0g;遊離酸;Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626)の添加の後、pHを再度調整し、そして懸濁液を35℃に加熱した。反応をケトレダクターゼKRED−NADH−117(3.0g;former Biocatalytics, now Codexis)及びグルコースデヒドロゲナーゼGDH−102(300mg;Biocatalytics)の添加により開始した。懸濁液を35℃で、1.0M 水酸化ナトリウム水溶液の制御添加(pH−stat)によりpHを一定値6.5に保ちながら激しく撹拌した。1.307L消費した後(98%の変換に相当;17時間後)、反応混合物を酢酸エチル(10L)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発が減少するまで減圧下で濃縮した(200mbar/45℃)。油状の残留物(411g)を冷却すると結晶化が始まり、ヘプタン(1L)で2時間撹拌した。結晶を濾別し、そして濾液を蒸発乾固し、酢酸エチル(150ml)に再溶解し、そして上記のとおり減圧下で濃縮した。冷却して再度形成した結晶の懸濁液を、ヘプタンで撹拌し(200ml;2時間)、そして結晶を濾別した。両方の結晶の集まりをヘプタンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物を収率93%(250.77g及び34.60g、白色の結晶)で得て、各々>98.5% GC及び99.8%eeの純度を有していた。[α]D = -44.97°(c=1.00, CHCl3)。
工程1: (S)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.50g;21.10mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル(63ml)及びビニルブチラート(22.5ml)に溶解した。溶液を50℃に加熱し、そしてLipase TL IM(1.08g(担体固定);Novozymes, Denmark)の添加により反応を開始した。溶液を50℃で20時間、残存アルコールの鏡像異性体過剰率が>99%になるまで撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残った油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して(100g;0.040〜0.063mM;ジクロロメタン→ジクロロメタン/アセトン 9:1)、形成した光学的に富化された(R)−ブチラートを残存(S)−アルコールから分離した(1.83g、白色の結晶;41%)。分析:>99 GC;>99%ee(BGB−176上でのGC;30m×0.25mM;H2;1.2bar;3℃/分で80℃〜210℃;注入温度200℃;検出温度210℃;保持時間:(R)−アルコール 29.60分、(S)−アルコール 29.81分)。[α]D = -17.70° (c=1.00, CHCl3)。
標記化合物を、(S)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、中間体2a、方法Bと同様にして製造した。
エタノール(10ml)中の(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.26g、14.3mmol)の溶液を、室温で、塩酸溶液(1,4−ジオキサン中4M 、30ml)で処理し、次に1時間後、tert−ブチルメチルエーテル(40ml)を加えた。懸濁液を1時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により集めて、標記化合物(2.11g、90%)を得た。白色の固体、MS: 128.1 (M+H)+。
i) シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
カリウムtert−ブチラート219.1g(1.91mol、1当量)を、tert−ブチルメチルエーテル2.5Lに懸濁し、そして0〜5℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド200g(1当量)を、温度を0〜5℃に保ちながら(氷−エタノール浴での冷却)60分かけて加えた。インラインFTIR反応モニタリングは、フィード制御反応を示す。反応混合物を0〜5℃で30分撹拌し、そして5%炭酸水素ナトリウム水溶液1Lを加えた。水相を分離し、そしてtert−ブチルメチルエーテル500mlで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液500mlで洗浄し、合わせ、そして減圧下で濃縮して(30℃/150mbar)、標記化合物271g(8%の残留tert−ブチルメチルエーテルで補正して、収率91%)を得た。
ジイソプロピルアミン15.9ml(1.15当量)を、テトラヒドロフラン65mlに溶解し、そして約−10℃に冷却した。ヘキサン中1.6M ブチルリチウム溶液65ml(1.08当量)を、温度を−10℃〜0℃の間に保ちながら25分かけて加えた。約−5℃で50分後、反応混合物を−75℃に冷却した。テトラヒドロフラン20ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル15g(96.7mmol、1当量、w/w純度92%)の溶液を、温度を−75℃〜−70℃の間に保ちながら15分かけて加えた。反応混合物を、−75℃で5時間撹拌した(2.5時間後、乳白色の反応混合物を得た)。臭化アリル12.87g(1.10当量)の溶液を、温度を−75℃〜−60℃の間に保ちながら、20分かけて加えた。反応混合物を、−78℃で1時間撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液100ml、次いで水30mlを加えて、清澄な二相混合物を得た。混合物を3回、tert−ブチルメチルエーテル50mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して(40℃/20mbar)、粗生成物16.44gを得た。粗生成物を蒸留して(2mbar;約40℃の蒸留加熱温度)、標記化合物を収率約65%で得た。
1−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル6.9g(36.34mmol、1当量、GCにより96%a%)を、ジクロロメタン40ml及びメタノール40mlに溶解した。溶液を−72℃に冷却し、そして青色になるまで、オゾンを反応混合物に通して泡立てた。次に、無色の溶液になるまで窒素を泡立てて過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド10ml(3.68当量)及びトリエチルアミン14ml(2.76当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、そしてこの温度で一晩撹拌した(過酸化物検査陰性、pH7〜8)。黄色を帯びた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに加え(発熱)、そしてジクロロメタン70mlで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製のアルデヒドを得て、これをSiO2での濾過(ジクロロメタン;TLC:酢酸エチル/ヘプタン 1:2)により精製して、標記化合物3.90g(96%GC、収率56%)を油状物として得た。
1−(2−オキソ−エチル)−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル10.5g(54.7mmol、1当量)及びN−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル13.21g(1.08当量)を、トルエン140mlに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21g(1.63当量)を加え(25℃から28℃に発熱)、そして反応混合物を5時間室温で撹拌した(GCによるIPC)。トルエン15ml中の酢酸2ml(0.64当量)の溶液を加えた。室温で30分後、反応混合物を0℃に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを40分かけて加えた(発泡)。酢酸エチル50mlを加えた。混合物を30分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル200ml、2回目は50mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物21.5gを油状物として得た(残留トルエン約3%及びアミン出発物質3%で補正して、収率約95%)。
1−[2−(ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−エチル]−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル10.8g(24.4mmol、1当量)を、テトラヒドロフラン35mlに溶解した。テトラヒドロフラン中1M リチウムヘキサメチルジシラザニド溶液50ml(2.05当量)を、温度を20℃〜25℃の間に保ちながら、2.5時間かけて滴下した。室温で2時間後(HPLCによるIPC)、反応混合物(6−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−エン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルのリチウム塩を含む)を−10℃に冷却し(氷エタノール冷却浴)、そして1M 硫酸水溶液75mlを加えた(温度は2℃に上昇した)。反応混合物を室温に温め、そしてテトラヒドロフランを40℃の減圧下で除去した。得られた反応混合物を40℃で1時間加熱し、室温で15時間、更に40℃で3時間撹拌して、反応を完了させた(GCによるIPC;中間体6−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−エン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを加水分解し、そして次いで脱カルボキシル化した)。反応混合物を0℃に冷却し、2M 水酸化ナトリウム水溶液10mlの添加によりpH7.4まで中和し、そして1M 炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え、pHを9.4に設定した。粗製の溶液を、tert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてSiO2のプラグを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮して(45℃/20mbar)、粗生成物4.56gを遊離塩基として得た。粗製の油状物を酢酸エチル8mlに溶解し、0℃に冷却し、そして塩酸溶液(酢酸エチル中4.3M )5.1mlを滴下した(2℃から18℃に発熱)。反応混合物を一晩室温で撹拌し(ガム状の結晶)、そして濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル10mlで洗浄し、そして恒量になるまで減圧下で乾燥させて、標記化合物4.54gをオフホワイトの結晶として得た(収率74%)。
6−ベンジル−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オン塩酸塩300mg(1.19mmol、1当量)、2−プロパノール1.5ml及び30mMトリス−HCl水性緩衝液(pH8.1)28mlの混合物を、35℃に加熱した。pHを8.0に再度調整した。β−NAD(1mg;遊離酸;Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626)及びケトレダクターゼKRED−NADH−117(29.3mg;Codexis[ex. Biocatalytics])の添加により反応を開始した。懸濁液を、35℃で、1.0M 水酸化ナトリウム水溶液の制御添加(pH−stat)によりpHを一定値8.0に保ちながら撹拌した。おおよそ80面積%の変換と1日後、更に2−プロパノール(0.3ml)、β−NAD(3mg;遊離酸;Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626)、ケトレダクターゼKRED−NADH−117(30mg;Codexis[ex. Biocatalytics])及び塩化マグネシウム(12.7mg)を加えた。4日間、98.5面積%の変換及び1.0M 水酸化ナトリウム水溶液5.9mlの消費後、混合物の反応を塩化ナトリウム(9g)、酢酸エチル(30ml)及びフィルターエイド(Dicalite Speedex 1g)の添加により停止した。混合物を30分間撹拌し、そして濾過した。濾液を酢酸エチル30mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を99.9%e.e.以上で得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、標記化合物を無色の油状物として得た。
(S)−6−ベンジル−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール100mgを、メタノール1mlに溶解し、そして硫酸バリウム上のパラジウムで水素化した。脱ベンジル化の後(GCによるIPC)、触媒を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。アミノアルコールを、トリエチルアミン存在下で、メタノール中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートで処理した。粗製のtert−ブトキシカルボニル−保護アミン生成物を、キラルGC(BGB−176;30m×0.25mM;43分で80℃〜210℃)により解析して、中間体2bと同一であることを証明した。
ブロモ酢酸tert−ブチル40g(205mmol、1当量)を、アセトニトリル200mlに溶解した。溶液を0〜5℃に冷却し、そしてアセトニトリル90ml中のベンジルアミン47g(2.14当量)溶液を15分間かけて加えた。5分後、反応混合物を室温に温め、そして3時間撹拌した(GCによるIPC)。得られた懸濁液を濾過し、そして恒量まで蒸発させて、黄色の油状物49gを得た。油状物をヘプタン200mlに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗生成物35.8gを得た。高真空下で蒸留して、標記生成物27.2gを得た(GCによる純度95%)。
(3S,4S)−4−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩
A) (rac,trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(rac,trans)−1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−オール(Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 5817)(13.0g、63mmol)を、水酸化パラジウム(活性炭上20%、4g)を含有するメタノールに溶解し、水素雰囲気下(バルーン)で16時間撹拌し、その後ジ−tert−ブチルジカルボナート(13.8g、63mmol)を加え、反応物を1時間撹拌し、Hyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記生成物(13.3g、98%)を結晶質固体として得た。MS: 216.2 (MH+)。
(rac,trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.0g、28mmol)を、トリフェニルホスフィン(8.9g、34mmol)、4−ニトロ安息香酸(5.7g、34mmol)と共にテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、そして0℃に冷却して、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(6.9g、34mmol)を滴下した。氷浴を除去し、そして反応物をそのまま室温にし、16時間撹拌した。反応物を次に直接シリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 2:8)により精製して、標記生成物(4.0g、40%)を白色の固体として得た。MS: 365.2 (MH+)。
(rac,cis)−4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンゾイルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g、14mmol)を、メタノール(70ml)に溶解し、そして6M 水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml、27mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及びジクロロメタンの間に分配し、そして有機物を集め、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、標記生成物(2.6g、87%)を結晶質固体として得た。MS: 216.1 (MH+)。
(rac,cis)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak ADカラム(イソプロパノール/ヘプタン 5:95)上で分離し、そして続いて(−)−鏡像異性体を、ジオキサン中の塩酸溶液を用いて脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。MS: 116.2 (MH+)。
(3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩
A) (S)−3−(ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−酪酸エチルエステル
0℃に冷却したエタノール(55ml)に、臭化アセチル(41ml、0.6mol)、次いでエタノール(20ml)中の(S)−4−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(Tetrahedron 1983, 39 , 3107;18.6g、0.2mol)の溶液を滴下した。氷浴を除去し、そして反応物を室温にした。2時間の撹拌後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮して、(S)−4−ブロモ−3−メチル−酪酸エチルエステル(33.6g、定量的)を得た。これをエタノール(100ml)に再溶解し、0℃に冷却し、そしてN−ベンジルグリシンエチルエステル(28.2g、0.14mol)及びトリエチルアミン(22.4ml、0.16mmol)を加えた。反応物を次に75℃で4日間温め、その後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 5:95)による精製で、標記生成物を明るい金色の油状物として得た(20.3g、43%)。MS (ISP) = 322.2 (M+H)+。
トルエン(90ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中55%分散液、6.4g、14mmol)の懸濁液に、トルエン(10ml)中の(S)−3−(ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ)−酪酸エチルエステル(20.3g、0.06mol)、次いでエタノール(1ml)を加えた。激しい反応が起こり、15分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:9)により精製して、ジアステレオマーの複合混合物を得た(7.2g、42%)。この物質の一部(3.5g、13mmol)を25%塩酸水溶液(20ml)に溶解し、そして緩く締めた管中で、120℃にて36時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:4)による精製で、標記生成物を結晶質固体(1.1g、43%)として得た。MS (ISP) = 204.3 (M+H)+。
乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の(S)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−オン(1.1g、5mmol)の溶液に、−78℃でK−セレクトリド(10.8ml、11mmol、テトラヒドロフラン中1M 溶液)を加えた。−78℃で2時間後、数滴の水を慎重に加え、反応物をそのまま室温にし、テトラヒドロフランを蒸発させて除去し、そして残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:4)による精製で、標記生成物を結晶質固体(0.9g、43%)として得た。MS (ISP) = 204.3 (M+H)+。
(S)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−オン(0.9g、4mmol)の溶液をメタノールに溶解し、25%塩酸水溶液をpHが酸性になるまで加え、次いでパラジウム(活性炭上10%、0.2g)を加えた。混合物を1気圧の水素下(バルーン)で6時間撹拌した。反応物を次にHyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記生成物を白色の粉末(0.66g、定量的)として得た。MS (ISP) = 116.1 (M+H)+。
3−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸
A) 1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
ジクロロメタン250ml中の(E)−3,4−ジクロロ桂皮酸9.77g(43.65mmol)の溶液を、DMF3滴と室温で処理した。ジクロロメタン30ml中の塩化オキサリル4.15ml(48.02mmol、1.1当量)を滴下し、そして撹拌を3時間続けた。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン170mlに再溶解し、冷却し(0℃)、そしてジクロロメタン80ml中の2,3,6,7−テトラヒドロ−(1H)−1,4−ジアゼピン−5(4H)−オン4.48g(39.29mmol、0.9当量)及びトリエチルアミン12.17ml(87.30mmol、2当量)の溶液で処理した。反応物を一晩で室温に温め、そして次にジクロロメタン/MeOH 9:1(×3)/10%KHSO4水溶液の間に分配し、有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10%NaCl水溶液を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をトルエンで溶解し、蒸発させ、そしてジクロロメタン/Et2Oで結晶化して、標記化合物7.99g(58%)を白色の固体として得た。MS: 312.8 (MH+, 2Cl)。
DMF 60ml中の1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン4.00g(12.77mmol)及び3−ブロモプロピオン酸エチル1.63ml(12.77mmol)の懸濁液を、0℃で、2回に分けてNaH(油状物中55%)0.61g(14.05mmol)で処理した。懸濁液を室温で30分撹拌して溶液を得て、更に一晩0℃で撹拌した。反応物を、冷10%KHSO4水溶液を用いて中和し、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そして結晶化して(ジクロロメタン/MeOH)、標記化合物3.71g(70%)を、オフホワイトの固体として得た。MS: 413.1 (MH+, 2Cl)。
テトラヒドロフラン/エタノール(1:1)80ml中の3−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル3.50g(8.47mmol)の溶液を、0℃で1M 水酸化リチウム水溶液16.94ml(16.94mmol)を用いて処理し、そして3時間この温度を保った。反応物を冷10%KHSO4水溶液で中和し、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物3.20g(98%)を白色の固体として得た。MS: 385.0 (MH+, 2Cl)。
(rac)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
A) (rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酪酸メチルエステル
THF 10ml中の1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン(中間体5A)0.313g(0.100mmol)の懸濁液を、0℃でカリウムtert−ブチラート0.135g(0.120mmol)で処理した。10分後、(rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヨード−酪酸メチルエステル(中間体1)0.394g(0.110mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間、室温で15時間撹拌し、そして次に冷10%硫酸水素カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した(3×)。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/酢酸エチル 1:1〜2:3)により精製して、標記化合物0.19g(35%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: 543.3 (MH+, 2Cl)。
メタノール4.9ml中の(rac)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酪酸メチルエステル0.175g(0.320mmol)の溶液を、0℃でHCl 0.8ml(3.22mmol、ジオキサン中4M )と処理し、そして室温を1.5時間保った。冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジエチルエーテルで抽出し(2×)、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、標記化合物0.165g(定量的)を、50%のラクトン(1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン)と共に、白色のガム状物として与えた。MS: 429.3 (MH+, 2Cl)。
rac−(2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸1−メチルエステル)
A){4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸メチルエステル
THF 46ml中の1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン(中間体5A)2.60g(8.30mmol)の懸濁液を、−78℃で、THF中の1M のリチウムヘキサメチルジシリラジド9.30ml(9.30mmol)でゆっくりと処理した。−78℃で20分後、混合物をほぼ−10℃に温めて完全に溶液として、そして直後に−78℃に冷却した。次に、THF 15ml中のブロモ酢酸メチル1.18ml(12.45mmol)の溶液を滴下した。一晩、溶液を自然に室温まで温め、10%KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEtOAc(3×)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、標記化合物3.21g(定量的)を、最大で5%のブロモ酢酸メチルを含む明褐色の固体として得た。MS: 385.3 (MH+, 2Cl)。
THF 25ml中の{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸メチルエステル0.50g(1.30mmol)の溶液を、−78℃でTHF中の1M のリチウムヘキサメチルジシリラジド1.48ml(1.48mmol)と、ゆっくりと処理した。−78℃で30分後、THF 2.5ml中のブロモ酢酸tert−ブチル0.67ml(4.54mmol)の溶液を滴下した。溶液を−78℃で5時間撹拌し、冷10%KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した(3×)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。残留物をSiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 1:1〜2:3)上で精製して、標記化合物を収率18%で、明黄色の泡状物として得た。MS: 499.1 (MH+, 2Cl)。
ジオキサン1.2ml中の2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 4−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル0.30g(0.60mmol)の溶液を、〜6℃まで冷却し、そしてジオキサン中の4M 塩酸1.50ml(6.01mmol)、次に水1滴を加え、そして撹拌を一晩室温で続けた。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして蒸発させて(2×)、標記化合物を定量的収率で、黄色の油状物として得た。MS: 441.2 (M-H-, 2Cl)。
rac−(2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 1−メチルエステル)
A) 1−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
ジクロロメタン500ml中の(E)−3−クロロ桂皮酸20.00g(109.52mmol)の溶液を、室温でDMF 6滴で処理した。ジクロロメタン60ml中の塩化オキサリル10.08ml(115.00mmol)を滴下して、そして撹拌を3時間30続けた。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン400mlに再溶解させ、冷却し(0℃)、そしてジクロロメタン190ml中の[1,4]ジアゼパン−5−オン12.50g(109.52mmol)及びトリエチルアミン30.49ml(219.05mmol)の溶液で処理した。反応物を一晩室温まで温め、そして次に蒸発させた。沈殿物を水90mlに懸濁し、30分撹拌し、そして濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた後、標記化合物28.03g(92%)をオフホワイトの粉末として得た。MS: 278.9 (MH+, 1Cl)。
中間体7Aにて記載した手順と同様にして、1−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オンが、SiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 4:1〜0:1の傾斜、次にEtOAc/MeOH 98:2)上での精製の後、標記化合物を収率85%で、白色の泡状物として与えた。MS: 351.1 (MH+, 1Cl)。
中間体7Bにて記載した手順と同様にして、{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸メチルエステルが、SiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 1:1〜0:1の傾斜)上での精製の後、標記化合物を収率20%で、白色の泡状物として与えた。MS: 351.1 (MH+, 1Cl)。
中間体7Cにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 4−tert−ブチルエステル 1−メチルエステルが、標記化合物を定量的収率で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 407.2 (M-H-, 1Cl)。
(cis)−(rac)−3,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピペリジン
(cis)−(rac)−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291)を介し、次いでシリル化(DMF中tert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン/イミダゾール)及び水素化(10% Pd/C、エタノール中H2)により調製した。
(rac,cis)−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩
A) (rac)−1−ベンジル−4−メチル−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
THF 125ml中のカリウムtert−ブチラート7.75g(69.02mmol)の乳白色の溶液を冷却し(0℃)、そしてエチル−N−ベンジル−3−オキソ−4−ピペリジン−カルボキシラート塩酸塩10.44g(34.00mmol)で、温度が5℃以上にならないように、分割して処理した。室温で1時間後、反応物を冷却し(0℃)、そしてTHF 4ml中のヨードメタン5.07ml(35.70mmol)でゆっくりと処理した。室温で4.5時間後、反応物を冷却し(0℃)、そして飽和NH4Cl水溶液40mlで中和した。水相をEt2Oで抽出した(3×)。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物4.97g(53%)を橙色油状物として得た。MS: 276.1 (MH+)。
DIBALH 24.33ml(トルエン中1.2M 、29.20mmol)を、THF 37ml中の(rac)−1−ベンジル−4−メチル−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル2.01g(7.30mmol)のドライアイスで冷却した(−30℃)溶液に滴下した。一晩で溶液が自然に室温に温まり、冷却し(0℃)、そしてDIBALH 6.08ml(トルエン中1.2M 、7.30mmol)で再び処理した。室温で4時間後、反応物を氷冷した10%KHSO4水溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し(3×)、有機相を10% KHSO4水溶液及び10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/MeOH 99:1〜95:5)の後、(rac,cis)−1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−3−オール0.28g(16%)を粘性の橙色油状物として(MS: 236.1 (MH+))、
(rac)−1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−3−オールのcis/trans混合物0.20g(12%)、
及び(rac,trans)−1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−3−オール0.19g(11%)を粘性の橙色油状物(MS: 236.3 (MH+))として得た。
(rac,cis)−1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−3−オールの、1当量の1N HCl水溶液及びPd/C(10%)を用いての、MeOH中、H2雰囲気での水素化で、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS: 146.1 (MH+)。
(3SR,4SR)−4−フルオロ−ピペリジン−3−オール;塩酸塩
A) (3SR,4SR)−4−フルオロ−ピペリジン−3−オール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(rac)−7−オキサ−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(Heterocycles 1994, 39, 163)(2.0g、10mmol)を、DCE(1.5ml)及びトリスHF.Et3N(1.6g、10mmol)の混合物に溶解し、そして80℃で12時間加熱し、その後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、次に飽和NH4Clで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:n−ヘプタン 3:7)による精製で、標記化合物(1.5g、66%)を黄色の液体として得た。MS: 220.1 (MH+)。また位置異性体の(rac,trans)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.26g、12%)(黄色の油状物として)が得られた。MS: 220.1 (MH+)。
(rac,trans)−4−フルオロ−ピペリジン−3−オール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.5g、2mmol)を、ジオキサン中のHClを用いて脱保護して、標記生成物(0.34g、95%)を白色の粉末として得た。MS: 120.1 (MH+)。
3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸
A) (S)−2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
メタノール(100ml)中のL−アラニンメチルエステル塩酸塩(5.00g、35.8mmol)の溶液に、0℃でジメトキシアルデヒド(tert−ブチルメチルエーテル中の45%溶液、12.0ml、47mmol)、硫酸マグネシウム(38.8g、322mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.08g、46.6mmol)を加えた。氷浴を除去し、次に16時間後、過剰な試薬を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で注意深く加えることにより破壊した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(5.50g、80%)を得た。明黄色の液体。MS (ISP) = 192.2 (M+H)+。
クロロギ酸ベンジル(4.46g、24.8mmol)を、0℃で、アセトン(25ml)及び水(25ml)中の(S)−2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(4.75g、24.8mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.17g、49.7mmol)の混合物に加えた。氷浴を除去し、次に2時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物(5.84g、72%)を得た。黄色の油状物。MS (ISP) = 348.2 (M+Na)+。
2−ブタノン(260ml)及び水(8.6ml、0.48mol)中の(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(26.0g、80.0mmol)及びピリジニウムトルエン−4−スルホナート(10.0g、40.0mmol)の溶液を16時間加熱還流し、次に溶液を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(24.3g)を得て、これを次の工程に直接使用した。黄色の油状物。MS (ISP) = 348.3 (M+Na)+。
ジクロロメタン(25ml)中の(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(1.25g、4.50mmol)の溶液を、ジクロロメタン(12.5ml)中の3−アミノ−プロピオン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(0.86g、4.70mmol)、トリエチルアミン(0.66ml、4.70mmol)、酢酸(0.51、9.00mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.09g、5.10mmol)の懸濁液に滴下し、そして一晩撹拌した。反応物を10%KHSO4水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後、標記化合物1.21g(58%)を明黄色の油状物として得た。MS: 377.3 (MH+)。
メタノール15ml中の(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.19g(3.20mmol)の溶液を、1M 塩酸水溶液0.32ml及びPd/C(10%)0.12gで処理し、そしてH2雰囲気で1時間撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物0.77g(90%)を明黄色の油状物として得た。MS: 243.3 (MH+)。
ジクロロメタン16ml中の0.1 HClを有する3−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル0.75g(3.10mmol)の溶液を、0℃で、3,4−ジクロロフェニルイソシアナート0.70g(3.70mmol)及びトリエチルアミン0.52ml(3.70mmol)で処理した。30分後、反応物を室温に温め、そして10%KHSO4水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、フラッシュシリカゲルカラム(EtOAc/n−ヘプタン 1:2〜3:1)による精製の後、標記化合物0.91g(68%)を白色の泡状物として得た。MS: 374.1 (MH+, 2Cl)。
ジクロロメタン3.0ml中の3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸tert−ブチルエステル0.45g(1.10mmol)の溶液を、0℃でHCl 5.40ml(21.60mmol、ジオキサン中の4M )で処理し、撹拌し、そして一晩室温まで温めた。反応物を蒸発させ、トルエンに溶解し、そして蒸発させて(3×)、標記化合物0.52g(定量的)を、明黄色の泡状物として得た。MS: 372.1 (M-H-, 2Cl)。
(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
A) (S)−4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
中間体12Dと同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及び4−アミノ−酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩が、標記化合物を収率98%で、橙色油状物として与えた。MS: 413.2 (M+Na+)。
中間体12Gと同様にして、(S)−4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルが、標記化合物を定量的収率で、褐色の油状物として与えた。MS: 335.2 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(S)−4−(3−カルボキシ−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/2−プロパノール 100%EtOAc〜1/2)の後、標記化合物を収率64%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 444.2 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをHCl水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率98%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 310.2 (MH+)。
1−イソシアナト−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
THF 5.4ml中の4−(トリフルオロメトキシ)アニリン0.41ml(3.00mmol)の溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル0.22ml(1.80mmol)を加え、45分間加熱還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンに溶解し、そして蒸発させて(2×)、標記化合物0.60g(99%)を桃色の固体として与えた。MS: 203 M+。
1−イソシアナト−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体14と同様にして、3−(トリフルオロメトキシ)アニリンが、標記化合物97%を、白色の固体として与えた。MS: 203 M+。
2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン
中間体14と同様にして、3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)アニリンが、標記化合物73%を、明褐色の油状物として与えた。MS: 221 (M+, 1Cl)。
2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体14と同様にして、3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリンが、標記化合物86%を明褐色の油状物として与えた。MS: 237 (M+, 1Cl)。
1−クロロ−4−イソシアナト−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体14と同様にして、4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)アニリンが、標記化合物87%を明褐色の油状物として与えた。MS: 237 (M+, 1Cl)。
4−[(S)−4−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸
A) 4−[(S)−4−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸tert−ブチルエステル
実施例25と同様にして、0.1 HClを有する3−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(中間体12E)及び3−クロロフェニルイソシアナートが、標記化合物79%を、白色の泡状物として与えた。MS: 354.12 (M-tBu+H+, 1Cl)。
中間体12Gと同様にして、4−[(S)−4−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸tert−ブチルエステル及びジオキサン中のHClが、標記化合物を定量的に、白色の泡状物として与えた。MS: 354.12 (MH+, 1Cl)。
2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸(125mg、1.1mmol)を、0℃でジクロロメタン中の2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(米国特許第7,105,507 B2号;50mg、0.22mmol)の溶液に加え、次に1時間後、反応混合物を濃縮して標記化合物(83mg)を得て、これは更に約1当量のトリフルオロ酢酸を含んでいた。無色の油状物。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.4 (br. s, 2 H), 4.32 (s, 4 H), 3.05-2.95 (m, 4 H), 1.95-1.9 (m, 4 H)。
(S)−1−[5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
A) (S)−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−ブチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
中間体12Dと同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及び4−アミノ−ペンタン酸tert−ブチルエステル塩酸塩が、標記化合物を収率86%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 349.18 (MH+)。
中間体12Gと同様にして、(S)−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−ブチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及びジオキサン中のHClが、標記化合物を収率99%で、褐色の油状物として与えた。MS: 349.18 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(S)−4−(4−カルボキシ−ブチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/MeOH 100%ジクロロメタン〜85/15)の後、標記化合物を収率61%で、明黄色の無定形固体として与えた。MS: 458.26 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをHCl水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率83%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 324.23 (MH+)。
(rac)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル;HCl
塩化アセチル1.95ml(27.40mmol)を、0℃でMeOH 20mlに、次いでDL−4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸1.19g(10.00mmol)を注意深く加えた。撹拌を0℃で2時間続け、反応物を次に蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物1.76g(定量的)を無色の粘性油状物として与えた。MS: 134.08 (MH+)。
(S)−1−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
A) (S)−4−((R,S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
注記:両方の出発物質は使用する前にトルエンと蒸発させた(2×)。
ジクロロメタン23.6ml中の(rac)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル;HCl(中間体22)0.88g(5.18mmol)及びトリエチルアミン1.38ml(9.89mmol)の溶液を、0℃で、ジクロロメタン11.8ml中のクロロトリメチルシラン1.31ml(10.36mmol)の溶液を滴下して(10分)処理した。冷却浴を除去し、そして室温で、1.5時間後、減圧下で溶媒を蒸発させた。
テトラヒドロフラン/エタノール(1:1)12.6ml中の(S)−4−((R,S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.91g(2.50mmol)の溶液を、0℃で1M 水酸化リチウム水溶液5.0ml(5.00mmol)を用いて処理し、そして室温で1.5時間撹拌した。反応物を冷10%KHSO4水溶液で中和し、そしてEt2Oで抽出した(3×)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物0.66g(75%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: 351.15 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(S)−4−((R,S)−3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 460.24 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをHCl水溶液無しで水素化して、沈殿(ジクロロメタン/Et2O)の後、標記化合物を定量的収率で、白色の無定形固体として与えた。MS: 326.20 (MH+)。
(S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル、塩酸塩
中間体22と同様にして、(S)−(+)−4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸及びMeOH中の塩化アセチルが標記化合物を定量的に、明黄色の油状物として与えた。MS: 134.08 (MH+)。
(S)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
A) (S)−4−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
実施例12Dに記載した手順と同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及び(S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル、塩酸塩(中間体24)が、標記化合物を収率59%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 365.17 (MH+)。
実施例23Bにて記載した手順と同様にして、(S)−4−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1M 水酸化リチウム水溶液が、EtOAcを用いての抽出及び沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率81%で、明黄色のロウ状固体として与えた。MS: 351.15 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(S)−4−((S)−3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率87%で、白色の固体として与えた。MS: 460.24 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをHCl水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率64%で、オフホワイトのロウ状固体として与えた。MS: 326.21 (MH+)。
4−イソシアナト−1,2−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン
中間体14と同様にして、3,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリンが、標記化合物79%を黄色の固体として与えた。MS: 255 (M+)。
4−アミノ−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル、塩酸塩
中間体22と同様にして、4−アミノ−2,2−ジメチル酪酸及びMeOH中の塩化アセチルが、標記化合物98%を、オフホワイトの固体として与えた。MS: 146.12 (MH+)。
(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
A) (S)−4−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
実施例12Dにて記載した手順と同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及び4−アミノ−2,2−ジメチル−酪酸メチルエステル、塩酸塩(中間体27)が、標記化合物を収率90%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 377.21 (MH+)。
実施例23Bにて記載した手順と同様にして、(S)−4−(3−メトキシカルボニル−3−メチル−ブチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1M 水酸化リチウム溶液が標記化合物を収率70%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 363.19 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(S)−4−(3−カルボキシ−3−メチル−ブチル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.7当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 98:2〜95:5)での精製の後、標記化合物を収率67%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 472.28 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをHCl水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率99%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 338.24 (MH+)。
(S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;塩酸塩
A) (S)−2−((S)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ペンタンジオン酸 5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル
実施例12Dにて記載した手順と同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及びL−グルタミン酸 γ−t−ブチルエステル α−メチルエステル;塩酸塩が、標記化合物を収率97%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 471.21 (M+Na+)。
中間体12Gにて記載した手順と同様にして、(S)−2−((S)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ペンタンジオン酸5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル及びジオキサン中のHClが、標記化合物を収率97%で、褐色の油状物として与えた。MS: 393.17 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(S)−2−((S)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ペンタンジオン酸 1−メチルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 98:2〜9:1)を用いての精製の後、標記化合物を収率71%で、明褐色の油状物として与えた。MS: 502.26 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシカルボニル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを1当量のHCl水溶液を用いて水素化して、沈殿(ジクロロメタン/Et2O)の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 366.20 (M-H-)。
4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−酪酸tert−ブチルエステル
MeOH 75ml中の4−アミノ酪酸ter−ブチルエステル;塩酸塩2.94g(15.00mmol)の冷却した溶液(0℃)に、ジメトキシアセトアルデヒド(TBME中45%溶液)2.51ml(18.00mmol)、トリエチルアミン3.86ml(15.00mmol)、硫酸マグネシウム16.75g(135.00mmol)、AcOH 3.43ml(60.00mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.99g、31.6mmol)1.29g(19.50mmol)を加えた。反応物を2時間室温で撹拌し、追加のジメトキシアセトアルデヒド(TBME中45%溶液)0.39ml(1.50mmol)を加え、そして1.5時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAc/Et2O(1:1)の間に分配した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標記化合物1.87g(50%)を明黄色の油状物として得た。MS: 248.18 (MH+)。
(R)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(62%ee)
N,N−ジメチルホルムアミド32ml中の3,4−ジクロロヨードベンゼン6.00g(22.00mmol)、D−アラニン2.94g(33.00mmol)、ヨウ化銅(I)0.42g(2.20mmol)、2−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン0.96g(4.40mmol)、リン酸三カリウム14.00g(66.00mmol)の混合物を、80℃で16時間、アルゴン下で撹拌し、次に冷却した後、水で希釈し、そして25% HCl水溶液の添加によりpHを3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し(3×)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン/MeOH 95:5〜4:1)により、標記化合物3.11g(60%)((R)及び(S)立体異性体の81:19混合物として、BGB-175*0.25カラム)を、明褐色の固体として得た。MS: 231.9 (M-H-, 2Cl)。
(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(26%ee)
中間体31と同様にして、L−アラニン及び4−ブロモ−2−クロロベンゾトリフルオリドが、標記化合物69%((S)及び(R)立体異性体の63:37混合物として、BGB-175*0.25カラム)を、明褐色の固体として与えた。MS: 266.02 (M-H-, Cl)。
(S)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(22%ee)
中間体31と同様にして、L−アラニン及び5−ブロモ−2−クロロ(トリフルオロメトキシ)ベンゼンが、標記化合物38%((S)及び(R)の立体異性体の61:39混合物として、BGB-175*0.25カラム)を、明褐色の固体として与えた。MS:282.01(M-H-, Cl)。
4−[(R)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−酪酸(22%ee)
A) (R)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸
中間体31と同様にして、D−アラニン及び4−ブロモ−2−クロロベンゾトリフルオリドが、標記化合物73%((R)及び(S)立体異性体の61:39混合物として、BGB-175*0.25カラム)を、黄色の固体として与えた。MS: 266.02 (M-H-, Cl)。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液20.55ml(20.55mmol、THF中の1M )を、0℃で、THF 33ml中の(R)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(22%ee)2.20g(8.20mmol)の溶液に滴下し、次に10分後、氷浴を除去し、そして溶液を室温で2.5時間撹拌した。冷却した後、MeOH 14ml及びH2SO4 0.7mlを加え、室温で30分及び還流下で1時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、NaClで飽和した1M 水酸化ナトリウム水溶液及びEtOAcの間に分配した(3×)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 99:1)により、標記化合物1.94g(93%)を、(R)及び(S)立体異性体の61:39混合物として、黄色の油状物として得た。MS: 252.04 (M-H-, Cl)。
CH2Cl2 10ml中の塩化オキサリル0.36ml(4.10mmol)の溶液に、−60〜−50℃で、CH2Cl2 2.4ml中のジメチルスルホキシド0.60ml(8.50mmol)の溶液を10分以内で加えた。溶液を5分間撹拌し、そしてCH2Cl2 10ml中の(R)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロパン−1−オール(22%ee)0.90(3.50mmol)の溶液を10分以内で加えた。混合物を15分間撹拌し、そしてトリエチルアミン2.47ml(17.70mmol)を20分以内で加えた。懸濁液を75分間撹拌し、そしてゆっくりと0℃に温めた(TLC、SiO2、EtOAc:n−ヘプタン 1:1に従って酸化の完了)。4−アミノ酪酸tert−ブチルエステル;塩酸塩0.73g(3.70mmol)を加え、そして酢酸0.41ml(7.10mmol)でpHを5に調整し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.85g(3.90mmol)を加えた。0℃で5分、そして室温で1.5時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3回)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物1.31g(94%)を、(R)及び(S)ジアステレオマーの61:39混合物として、橙色の油状物として得た。MS: 395.17 (MH+, Cl)。
CH2Cl2 25ml中の4−[(R)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピルアミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(22%ee)1.25g(3.20mmol)の溶液を、CH2Cl2 5ml中の2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド1.00g(3.80mmol)及び3,3−ジメトキシ−プロピオン酸(3,3−ジメトキシ−プロピオン酸メチルから、LiOHを用いた加水分解により合成した)0.51g(3.80mmol)の溶液で処理した。懸濁液を冷却し、0℃でトリブチルアミン1.89ml(7.90mmol)で処理した。反応を一晩自然に室温に温めた。反応物を10% KHSO4水溶液/ジエチルエーテルで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液、10%NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、標記化合物1.68g(定量的)を、(R)及び(S)ジアステレオマーの61:39混合物として、明褐色の油状物として得た。MS: 511.22 (MH+, Cl)。
CH2Cl2 18ml中の4−[[(R)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−(3,3−ジメトキシ−プロピオニル)−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(22%ee)1.00g(2.00mmol)の冷却した溶液(0℃)を、トリフルオロ酢酸2.25ml(29.40mmol)で処理し、そして室温で2時間後、トリエチルシラン1.55ml(9.80mmol)で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、冷却し(0℃)そしてトリエチルアミン4.09ml(29.40mmol)で中和した。残留物をジエチルエーテル及び冷水に溶解した。反応物を10%KHSO4水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 99:2〜9:1)により、標記化合物0.57g(74%)を、(R)及び(S)ジアステレオマーの61:39混合物として、褐色の油状物として得た。MS: 389.09 (M-H-, Cl)。
4−[(R)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−酪酸(46%ee)
A) (R)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(46%ee)
中間体31と同様にして、D−アラニン及び1−クロロ−4−ヨード−2−トリフルオロメチル−ベンゼンが、標記化合物66%((R)及び(S)立体異性体の73:27混合物として、Reprosil Chiral-NRカラム)を、褐色の固体として与えた。MS: 266.02 (M-H-, Cl)。
中間体34Bと同様にして、(R)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(46%ee)及びボラン−テトラヒドロフラン錯体が、標記化合物87%を、明褐色の油状物として与えた。MS: 254.06 (MH+, Cl)。
中間体34Cと同様にして、(R)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロパン−1−オール(46%ee)及び4−アミノ酪酸メチル塩酸塩が、標記化合物94%を、赤色油状物として与えた。MS: 353.12 (MH+, Cl)。
中間体34Dと同様にして、4−[(R)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピルアミノ]−酪酸メチルエステル(46%ee)及び3,3−ジメトキシ−プロピオン酸が、標記化合物87%を、褐色の油状物として与えた。MS: 469.17 (MH+, Cl)。
中間体34Eと同様にして、4−[[(R)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−(3,3−ジメトキシ−プロピオニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル(46%ee)及びTFA/トリエチルシランが、標記化合物37%を、褐色のロウ状固体として与えた。MS: 405.12 (MH+, Cl)。
中間体5Cに記載した手順と同様にして、4−[(R)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−酪酸メチルエステル(46%ee)が、THF/MeOH中で、1M 水酸化リチウム水溶液を用いて、標記化合物を収率96%で、明褐色の固体として与えた。MS: 391.10 (MH+, Cl)。
{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸
A) {4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸エチルエステル
中間体5Bにて記載した手順と同様にして、1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン(中間体5A)及びブロモ酢酸エチルが、SiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 1:2〜100%EtOAc)での精製の後、標記化合物を収率51%で、白色の泡状物として与えた。MS: 399.1 (MH+, 2Cl)。
中間体5Cにて記載した手順と同様にして、{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸エチルエステル及び1M 水酸化リチウム水溶液が、10% KHSO4水溶液を用いての酸性化、濾過及び水を用いての洗浄の後、標記化合物を定量的収率で、白色の固体として与えた。MS: 371.0 (MH+, 2Cl)。
(rac)−(2−メチル−ピロリジン−2−イル)−メタノール
2−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(WO2008/81910 A1)1.6g(6.4mmol)を、MeOH 10mlに溶解し、10%パラジウム担持炭0.1gを加え、そして混合物を水素雰囲気下(バルーン)で30分間撹拌した。反応物を次にHyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記化合物を定量的収率で、白色の泡状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.1 ( s, 2 H), 2.83-2.74 (m, 2 H), 1.68-1.60 (m, 4 H), 0.98 (s, 3H)。
3−{(R)−4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸
A) {(R)−2−[tert−ブトキシカルボニル−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
CH2Cl2200ml中のZ−アラニノール25g(0.12mol)及びトリエチルアミン25ml(0.18mol)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド10ml(0.13mol)を加えた。反応物を0.5時間撹拌し、その後10%クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、結晶質のメシラート30.5gを得た。これを次に、予め70℃に加熱した3−アミノ−プロパン−1−オール43ml(0.84mol)に分割して加えた。更に80℃で1時間加熱した後、反応物を放冷し、水(200ml)に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。EtOAcを約200mlまで部分的に濃縮し、Boc2O 26g(0.12mol)を加え、そして混合物を3時間撹拌し、その後、10%クエン酸で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。SiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 1:1〜1:3)での精製により、標記化合物を収率63%で、無色のガム状物として与えた。MS: 367.3 (MH+)。
MeOH 300ml中の{(R)−2−[tert−ブトキシカルボニル−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル45.6g(0.12mol)に、10% Pd/C 5gを加え、そして混合物を水素1気圧(バルーン)下で2時間撹拌した。混合物を次にHyfloを通して濾過し(MeOHを用いて洗浄)、そして体積約150mlまで再度濃縮した。メチルアクリラート11.2ml(0.12mol)を加え、そして混合物を16時間撹拌し、その後、反応物を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl250mlに再溶解させ、0℃に冷却し、そしてカニューレを介して、CH2Cl2200ml中の3−クロロ−桂皮酸クロリド24.3g(0.12mol)及びトリエチルアミン24ml(0.17mol)の冷却した溶液(−15℃)に、すばやく加えた。添加が完了したら、反応物を更に15分間撹拌し、その後、反応物を10%クエン酸溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。SiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 7:3〜9:1)での精製により、標記化合物を収率64%で、無色のガム状物として与えた。MS: 483.3 (MH+, Cl)。
3−{{(R)−2−[tert−ブトキシカルボニル−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミノ]−1−メチル−エチル}−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル63.1g(0.13mol)を、MeOH中の4N HCl 130mlに溶解した。反応物を4時間撹拌し、その後蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2に再度溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして混合物を300mlまで濃縮した。1,5,7−トリアザビシクロデカ−5−エン3.6g(0.03mol)を次に加え、そして混合物を16時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物をMeOH 100mlに再溶解させ、pHが塩基性になるまで6N NaOHを加え、そして混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に再度溶解させ、10%クエン酸溶液で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。標記化合物を収率62%で、無色の泡状物として得た。MS: 351.2 (MH+, Cl)。
氷冷したCH2Cl25ml中の(R)−1−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン0.52g(1mmol)及びTEMPO 0.002g(0.01mmol)に、NaHCO3で飽和した13%次亜塩素酸ナトリウム4.6ml(6mmol)溶液中の臭化カリウム0.018g(0.2mmol)を加えた。混合物を5分間急激に撹拌し、その後数滴のMeOHを加えて相を分離した。水相を1N HClで酸性化し、CH2Cl2で繰り返し抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。標記化合物を収率92%で、無色の泡状物として得た。MS: 365.2 (MH+, Cl)。
4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
A) 4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル
0℃に冷却したDMF 15ml中の6−アミノ−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.4g(5mmol)及び(4−ヨードブトキシ)−t−ブチルジメチルシラン2.1g(7mmol)に、水素化ナトリウム(50%分散液)0.4g(8mmol)を加えた。反応物を室温にし、そして16時間撹拌し、その後反応物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、冷却した飽和NH4Cl水溶液に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮した。SiO2−カラム(n−ヘプタン/EtOAc 1:1)で精製して、標記化合物を収率97%で、無色の油状物として得た。MS: 435.3 (MH+)。
MeOH 5ml中の4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.1g(3.0mmol)に、0℃で塩化アセチル0.03ml(0.3mmol)を加えた。反応物を室温に温めて、20分撹拌した後、反応物を蒸発乾固して、標記化合物を定量的収率で、無色のガム状物として得た。MS: 321.2 (MH+)。
アセトニトリル:水(1:1)5ml中の4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.44g(1.4mmol)の氷冷した溶液に、TEMPO 0.043g(0.3mmol)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン0.97g(3.0mmol)を加えた。混合物を撹拌して、室温にし、そして更に3時間撹拌し、その後、蒸発乾固した。粗製の残留物をDMF 5mlに再溶解させ、HATU 0.68g(2mmol)及びトリエチルアミン0.6ml(4.0mmol)を加え、次いで(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩0.25g(2.0mmol)(中間体2)を添加した。反応物を16時間撹拌し、その後混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。SiO2−カラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)での精製で、標記化合物を収率55%で、無色の泡状物として得た。MS: 444.3 (MH+)。
MeOH 10ml中の4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.44g(1mmol)に、10%パラジウム担持炭0.05gを加えた。混合物を1気圧の水素下で1.5時間撹拌し、その後反応物をHyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記化合物を収率85%で、無色の泡状物として得た。MS: 310.4 (MH+)。
4−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸
A) 3−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
トルエン50ml中の3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン9.26g(42.4mmol)及び2,6−ルチジン4.39ml(42.4mmol)の溶液を、3−ブロモプロピオン酸tert−ブチル7.30ml(42.4mmol)でゆっくりと処理し、そして還流温度で2日間撹拌した。反応物を次に10%KHSO4水溶液及びEtOAcの間に分配した(3×)。有機相を10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 9:1)により精製して、標記化合物9.59g(60%)を、褐色の液体として得た。MS: 339 (M+, Cl)。
3−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル8.50g(22.5mmol)、ブロモ酢酸メチル10.71ml(112.6mmol)及び2,6−ルチジン13.07ml(112.6mmol)の未希釈の(neat)溶液を、60℃で14時間撹拌し、CH3CN 30mlで希釈し、そして115℃で20時間加熱した。反応物を次に10%KHSO4水溶液及びEtOAcの間に分配した(3×)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン:EtOAc 95:5〜85:1)により精製して、標記化合物5.94g(64%)を、明黄色の油状物として得た。MS: 412.11 (MH+, Cl)。
THF 20ml中の3−[(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メトキシカルボニルメチル−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル3.00g(7.3mmol)の溶液を、LiBH4(THF中2M )4.44ml(8.9mmol)及びMeOH 0.59ml(14.6mmol)で処理した(冷却浴を用いて室温)。反応物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、そしてアセトン2mlを用いて停止させた。反応物をシクロヘキサン4.5mlで希釈し、2N NaOH水溶液18mlを加え、そして30分後、EtOAcで抽出した(3×)。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム(EtOAc:n−ヘプタン 1:4〜1:1)の後、標記化合物2.21g(78%)を、明黄色の油状物として得た。MS: 384.12 (MH+, Cl)。
CH2Cl221ml中の塩化オキサリル0.55ml(6.3mmol)の溶液に、−60〜−50℃で、CH2Cl27ml中のジメチルスルホキシド0.93ml(13.1mmol)の溶液を20分以内で加えた。溶液を5分間撹拌し、次にCH2Cl2 14ml中の3−[(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル2.10g(5.5mmol)の溶液を20分以内で加えた。混合物を15分間撹拌し、そしてトリエチルアミン3.81ml(27.4mmol)を20分以内で加えた。懸濁液を3時間撹拌し、そしてゆっくりと−5℃に温めた。反応物を冷10%KH2PO4水溶液(固体KH2PO4を用いてpH4〜5に調整した)を用いて中和し、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液(新たに調製した)、10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物2.21g(定量的)を、黄色の油状物として得た。MS: 381 (M+, Cl)。
ジクロロメタン6ml中の3−[(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル0.50g(1.3mmol)の溶液を、ジクロロメタン4ml中の4−アミノ酪酸メチル塩酸塩0.22g(1.4mmol)、トリエチルアミン0.18ml(1.3mmol)、酢酸0.15ml(2.6mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.32g(1.5mmol)の冷却した懸濁液(0℃、pH約5)に滴下し、0℃で30分撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液を用いて洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後、標記化合物0.61g(83%)を黄色の油状物として得た。MS: 483.19 (MH+, Cl)。
ジクロロメタン2ml中の4−{2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステル0.30g(0.6mmol)の溶液を冷却し(0℃)、HCl溶液(ジオキサン中4M )3.10ml(12.4mmol)で処理し、そして室温で16時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させて(3×)、標記化合物0.33g(97%)を、明黄色の油状物として得た。MS: 427.12 (MH+, Cl)。
CH2Cl22.5ml中の4−{2−[(2−カルボキシ−エチル)−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステル二塩酸塩0.16g(0.3mmol)の溶液を、トリエチルアミン0.04ml(0.3mmol)で、そして0℃でEDCI 0.08g(0.4mmol)を用いて処理した。冷却浴を室温にし、15時間後、反応物を10% KHSO4水溶液/Et2Oで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4、10% NaClで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標記化合物0.11g(76%)を黄色の油状物として得た。MS: 409.11 (MH+, Cl)。
中間体5Cに記載した手順と同様にして、4−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸メチルエステルが、THF/MeOH中の1M 水酸化リチウム水溶液を用いて、標記化合物を収率99%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 395.10 (MH+, Cl)。
(S)−2−アミノ−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;HClとの化合物
A) (S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例15にて記載した手順と同様にして、BOC−L−グルタミン酸 αメチルエステル及び1.05当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、標記化合物を収率59%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 371.22 (MH+)。
中間体12Gに記載した手順と同様にして、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル及び10当量のジオキサン中のHClが0℃で30分、室温で30分、アセトニトリルと蒸発させ、そしてCH2Cl2/Et2Oを用いて沈殿させた後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの粉末として与えた。MS: 271.16 (MH+)。
(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタンジオン酸 1−メチルエステル
A) 2−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル
中間体40Bと同様にして、3,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリン及び2−ブロモプロピオン酸エチルと2,6−ルチジンを、82℃で20時間加熱し、アセトニトリルで希釈し、そして1当量の2−ブロモプロピオン酸エチル及び2,6−ルチジンで処理し、そして2日間還流し、再び1当量の2−ブロモプロピオン酸エチル及び2,6−ルチジンで処理し、そして2日間還流を続けた。後処理及びフラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/酢酸エチル 9:1〜2:1)による精製で、標記化合物49%を、黄色の油状物として得た。MS: 328.08 (M-H-)。
中間体5Cと同様にして、2−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル及び1M 水酸化リチウム水溶液が、標記化合物97%を、オフホワイトの固体として与えた。MS: 300.05 (M-H-)。
中間体34Bと同様にして、2−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸及びボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液が、標記化合物71%を、明黄色の油状物として与えた。MS: 286.07 (M-H-)。
中間体34Cと同様にして、2−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロパン−1−オール及びL−グルタミン酸 γ−t−ブチルエステル α−メチルエステル塩酸塩が標記化合物を定量的に、黄色の油状物として与えた。MS: 487.20 (MH+)。
中間体34Dと同様にして、(S)−2−[(R,S)−2−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピルアミノ]−ペンタンジオン酸 5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル及び3,3−ジメトキシ−プロピオン酸が、標記化合物を定量的に、橙色のガム状物として与えた。MS: 603.25 (MH+)。
中間体34Eと同様にして、(S)−2−[[(R,S)−2−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピル]−(3,3−ジメトキシ−プロピオニル)−アミノ]−ペンタンジオン酸5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル及びTFA/トリエチルシランが、標記化合物46%を、明褐色の油状物として与えた。MS: 483 (MH+)。
実施例126にて記載した手順と同様にして、(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−ペンタンジオン酸 1−メチルエステルが、EtOH中、PtO2及びH2雰囲気を用いて、標記化合物を収率93%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 485.15 (MH+)。
4−[(S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸
A) 4−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−酪酸tert−ブチルエステル、0.1当量のHCl
中間体12Eと同様にして、(S)−4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(中間体13A)を、Pd/C(10%)を用いて水素化して、標記化合物を収率95%で、橙色の油状物として得た。MS: 257.19 (MH+)。
1,2−ジメトキシエタン2ml中の、4−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−酪酸tert−ブチルエステル、0.1当量のHCl 0.20g(0.78mmol)、4−ヨード−1,2−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(WO2007034282)0.53g(1.56mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0) 0.04g(0.078mmol)及びリン酸三カリウム0.33g(1.56mmol)の混合物を脱気し、そしてマイクロ波照射下、120℃で2時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして蒸発させた。SiO2−カラム(n−ヘプタン中i−プロパノール 2〜5%)での精製で、標記化合物を収率35%で、明褐色の油状物として得た。MS: 413.13 (M[-C4H8]H+)。
中間体12Gと同様にして、4−[(S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸tert−ブチルエステル及びHCl(ジオキサン中4M )が標記化合物84%を、褐色の泡状物として与えた。MS: 411.11 (M-H-)。
(S)−4−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−3−ヒドロキシ−酪酸(61%ds)
A) (S)−4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
メタノール18ml中の(S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル;HCl(中間体24)2.50g(14.7mmol)の溶液を、炭酸水素ナトリウム6.19g(73.7mmol)、ジメトキシアセトアルデヒド(H2O中60%)2.2ml(14.7mmol)、Pd/C(10%)0.250gで処理し、そしてH2雰囲気中で4時間撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発させ、トルエンに溶解させ、減圧下で蒸発させて(2×)、標記化合物3.781g(70%)を、黄色の油状物として得た。MS: 222.13 (MH+)。
DMF 10.0ml中の(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(26%ee)(中間体32)0.915g(3.4mmol)及び4−メチルモルホリン0.394ml(3.6mmol)の溶液に、0℃でHATU 1.86g(4.9mmol)、次いで30分後、DMF 6.5ml中の(S)−4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル1.20g(3.3mmol)を加えた。溶液を撹拌し、そして一晩温めた。反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcに注いだ(3×)。有機相を10% KHSO4、飽和NaHCO3、10% NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、標記化合物1.91g(62%)を、明褐色の油状物として得た。MS: 469.14 (MH+)。
(S)−4−[[(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオニル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル1.82g(3.9mmol)を、室温でジクロロメタン39.0mlに溶解し、冷却し(0℃)、そしてトリフルオロ酢酸4.4mlで処理した。0℃で30分、そして室温で2.5時間後、トリエチルシラン3.2ml(19.3mmol)を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応物を、0℃でトリエチルアミン8.1ml(58mmol)を用いて中和し、そして10分後10%KHSO4水溶液/EtOAcに注いだ(3×)。有機相を10%KHSO4、飽和NaHCO3、10%NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:1〜4:1)の後、標記化合物0.114g(7%)を、黄色の油状物として得た。MS: 409.2 (MH+)。
中間体3Bと同様にして、(S)−4−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルを、1M 水酸化リチウム水溶液を用いて加水分解して(1時間)、抽出(EtOAc)及び沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率82%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 393.08 (MH+)。
(S)−4−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−ペンタン酸(61%ds)
A) (S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
G. Kokotos(Synthesis 1990, 299)と同様にして、THF 74.0ml中のZ−Glu(OtBu)−OH 5.00g(14.8mmol)の溶液を、−10℃で4−メチルモルホリン1.63ml(14.8mmol)、クロロギ酸エチル1.41ml(14.8mmol)で処理した。10分後、水素化ホウ素ナトリウム1.682g(44.5mmol)を一度に加えた。メタノール(148ml)を次に0℃で25分かけて滴下した。溶液を20分撹拌し、次に10% KHSO4溶液で中和した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残留物を10% KHSO4に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物5.16g(定量的)を、黄色の油状物として得た。MS: 324.18 (MH+)。
アセトニトリル25ml中のヨードメタン4.82ml(77.3mmol)及び(S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル2.50g(7.7mmol)の溶液を、冷却し(0℃)、そして酸化銀(I)2.72g(11.8mmol)で処理した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応物を濾過し、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/エーテル 2.5%)の後、標記化合物1.70g(65%)を、明黄色の油状物として得た。MS: 360.18 (M+Na)。
実施例14Hと同様にして、(S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、1当量のHCl水溶液を有するメタノール中、Pd/C(10%)を用いて2時間水素化し、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率90%で、オフホワイトのロウ状固体として与えた。MS: 204.16 (MH+)。
中間体44Aと同様にして、(S)−4−アミノ−5−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル;HCl及び1当量のジメトキシアセトアルデヒド(H2O中60%)が、標記化合物を収率69%で、黄色の油状物として与えた。MS: 292.21 (MH+)。
中間体44Bと同様にして、(S)−4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−5−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル及び(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(26%ee)(中間体32)が、標記化合物を収率79%で、橙色の油状物として与えた。MS: 539.21 (MH+, 1Cl)。
中間体44Cと同様にして、(S)−4−[[(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオニル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−5−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸/トリエチルシランを用いて環化して、標記化合物を収率36%で、褐色の油状物として与えた。MS: 421.2 (MH+, 1Cl)。
(S)−1−[(R,S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
A) (rac)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル;HCl
塩化アセチル7.79ml(109.6mmol)を、0℃でMeOH 70mlに、次いで(rac)−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸8.60g(40.0mmol)を注意深く加えた。撹拌を0℃で2時間続け、反応物を次に蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物6.98g(定量的)を、白色の固体として得た。MS: 134.08 (MH+)。
ジクロロメタン17.5ml中の(rac)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル;HCl 0.840g(5.0mmol)、トリエチルアミン0.690ml(5.0mmol)、酢酸0.514ml(9.0mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(pH〜5)1.13g(5.2mmol)の溶液を、室温でジクロロメタン35.0ml中の(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)1.26g(4.5mmol)の溶液を用いて、滴下して処理した(10分)。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcに注いだ(3×)。有機相を10%KHSO4、飽和NaHCO3、10% NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/AcOEt 1:1〜0:10)の後、標記化合物0.428g(26%)を、明黄色の粘性油状物として得た。MS: 365.17 (MH+)。
テトラヒドロフラン/エタノール(1:1)8.0ml中の(S)−4−((R,S)−3−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.556g(1.5mmol)の溶液を、0℃で1M 水酸化リチウム水溶液3.5ml(3.1mmol)を用いて処理し、そして室温で5時間撹拌した。反応物を10% KHSO4水溶液で中和し、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を10% KHSO4、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物0.585g(定量的)を、明灰色の油状物として得た。MS: 351.15 (MH+)。
(S)−4−((R,S)−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.557g(1.6mmol)を室温でDMF 16mlに溶解し、次いで(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール、塩酸塩(中間体2)0.222g(1.7mmol)、トリエチルアミン0.443ml(3.2mmol)を添加し、そして10分後、0℃でHATU 0.665g(1.7mmol)を添加した。溶液を一晩撹拌し、そして室温に温めた。反応物を10% KHSO4水溶液で中和し、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を10%KHSO4、10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物0.564g(77%)を、オフホワイトの固体として得た。MS: 460.24 (MH+)。
メタノール18ml中の(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.546g(1.2mmol)の溶液を、Pd/C(10%)0.055gで処理し、そしてH2雰囲気下で一晩撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発さ、ジクロロメタンに溶解し、減圧下で蒸発させ(3×)、そしてエーテルを用いて沈殿して、標記化合物0.363g(94%)を、オフホワイトの粉末として得た。MS: 326.21 (MH+)。
(S)−1−[(S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;HCl
A) (S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル;HCl
中間体46Aと同様にして、(S)−(+)−4−アミノ−2−ヒドロキシ酪酸及びMeOH中の塩化アセチルが、標記化合物を定量的に、白色のロウ状固体として与えた。MS: 134.1 (MH+)。
中間体46Bと同様にして、(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル、塩酸塩及び(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)が、標記化合物を収率15%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 365.17 (MH+)。
中間体46Cと同様にして、(S)−4−((S)−3−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1M 水酸化リチウム水溶液が、EtOAcでの抽出の後、標記化合物を収率98%で、明黄色の粘性油状物として与えた。MS: 351.15 (MH+)。
中間体46Dと同様にして、(S)−4−((S)−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率75%で、白色の固体として与えた。MS: 460.24 (MH+)。
中間体46Eと同様にして、(S)−4−[(S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、1当量のHCl水溶液を有するメタノール中のPd/C(10%)を用いて1時間水素化して、沈殿(ジクロロメタン/エーテル)の後、標記化合物を収率99%で、白色の固体として与えた。MS: 370.20 (MH+)。
(S)−1−[(R,S)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;HCl
A) rac−4−アミノ−2−フルオロ−酪酸メチルエステル;HCl
中間体46Aと同様にして、rac−4−アミノ−2−フルオロ−酪酸及びMeOH中の塩化アセチルが、標記化合物を収率90%で、オフホワイトのロウ状固体として与えた(22時間後)。MS: 136.08 (MH+)。
中間体46Bと同様にして、rac−4−アミノ−2−フルオロ−酪酸メチルエステル;HCl及び(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)から、標記化合物を収率25%で、無色の油状物として得た。MS: 367.17 (MH+)。
中間体46Cと同様にして、(S)−4−((R,S)−3−フルオロ−3−メトキシカルボニル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1M 水酸化リチウム水溶液が、30分後、及びEtOAcを用いての抽出後、標記化合物を定量的収率で、白色の泡状物として与えた。MS: 353.15 (MH+)。
中間体46Dと同様にして、(S)−4−((R,S)−3−カルボキシ−3−フルオロ−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン及びジクロロメタン/エーテル)の後、標記化合物を収率84%で、白色の粉末として与えた。MS: 462.24 (MH+)。
中間体46Eと同様にして、(S)−4−[(R,S)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、1当量のHCl水溶液を有するメタノール中のPd/C(10%)を用いて、1時間水素化して、アセトニトリルと共に蒸発させて(3×)、標記化合物を定量的収率で、白色の粉末として与えた。MS: 328.20 (MH+)。
(S)−1−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;HCl
A) (S)−4−((S)−3−tert−ブトキシカルボニル−1−メトキシメチル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
中間体46Bと同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及び(S)−4−アミノ−5−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル;HCl(中間体45C)が、標記化合物を収率39%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 435.25 (MH+)。
ジクロロメタン4.2ml中の(S)−4−((S)−3−tert−ブトキシカルボニル−1−メトキシメチル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.620g(1.4mmol)の溶液を、0℃でジオキサン中4N HCl水溶液7.13ml(28.5mmol、20当量)を用いて処理した。溶液を一晩撹拌し、そして室温に温めた。溶液を蒸発させ、トルエンに懸濁させ、蒸発させ(3×)、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させて(3×)、標記化合物0.551g(定量的)を、明黄色の油状物として与えた。MS: 379.19 (MH+)。
中間体46Dと同様にして、(S)−4−((S)−3−カルボキシ−1−メトキシメチル−プロピル)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 488.28 (MH+)。
中間体46Eと同様にして、(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、1当量のHCl水溶液を有するメタノール中のPd/C(10%)を用いて1時間水素化して、沈殿(ジクロロメタン/エーテル)の後、標記化合物を収率93%で、白色の固体として与えた。MS: 354.24 (MH+)。
(R)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;HCl
A) (R)−2−((S)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ペンタンジオン酸 5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル
中間体12Dにて記載した手順と同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)及びD−グルタミン酸 γ−t−ブチルエステル α−メチルエステル;塩酸塩が、標記化合物を収率97%で、黄色の油状物として与えた。MS:449.22 (MH+)。
中間体12Gにて記載した手順と同様にして、(R)−2−((S)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ペンタンジオン酸 5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル及びジオキサン中のHClが、標記化合物を収率96%で、粘性の褐色油状物として与えた。MS: 393.16 (MH+)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、(R)−2−((S)−4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ペンタンジオン酸 1−メチルエステル及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)を用いての精製及びジクロロメタン/n−ペンタンからの沈殿の後、標記化合物を収率61%で、無定形のオフホワイトの固体として与えた。MS: 502.25 (MH+)。
中間体12Eと同様にして、(S)−4−[(R)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシカルボニル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、1当量のHCl水溶液を用いて水素化し、沈殿(ジクロロメタン/Et2O)の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの無定形固体として与えた。MS: 368.21 (MH+)。
1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
ジクロロメタン5ml中の3−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸(中間体5)0.100g(0.26mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン0.032g(0.31mmol)の溶液を、0℃でEDCI 0.060g(0.31mmol)を用いて処理した。冷却浴を室温にして、そして4時間後、反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を、飽和NaHCO3、10% NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後、標記化合物0.108g(89%)を、白色の固体として得た。MS: 468.3 (MH+, 1Cl)。
1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[3−((3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例1にて記載した手順と同様にして、3−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸(中間体5)及び(cis)−(rac)−3,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピペリジン(中間体9)が、標記化合物を収率95%で、白色の固体として与えた。MS: 712.5 (MH+, 2Cl)。
中間体6Bにて記載した手順と同様にして、(rac)−cis−3,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−[1,4]ジアゼパン−5−オンを、ジオキサン中のHClで処理して、標記化合物を収率82%で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 484.2 (MH+, 2Cl)。
(rac)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ブチルアミド
(rac)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル0.081g(0.19mmol)(50%のラクトン、1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−5−オンを含む)(中間体6)の溶液を、THF 1mlに懸濁し、ジメチルアミン0.34ml(1.89mmol、EtOH中33%)で処理し、そして50℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして乾燥させて、標記化合物0.08g(96%)を、明黄色の泡状物として与えた。MS: 442.3 (MH+, 2Cl)。
(rac)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ブチルアミド
実施例3に記載した手順と同様にして、EtOH中の(rac)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(50%のラクトン、1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−5−オンを含む)(中間体6)を、ピペリジンを用いて60℃で1.5日間、そして室温で2日間処理して、標記化合物43%を明黄色の泡状物として与えた。MS: 482.2 (MH+, 2Cl)。
rac−(1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン)
実施例3にて記載した手順と同様にして、EtOH中の(rac)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(50%のラクトン、1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−5−オンを含む)(中間体6)を、ピロリジンを用いて室温で一晩処理して、標記化合物88%を白色の泡状物として与えた。MS: 468.1 (MH+, 2Cl)。
ジクロロメタン15ml中の2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 1−メチルエステル(中間体7)0.286g(0.65mmol)の溶液を、ピペリジン0.070ml(0.71mmol)で、そして0℃でEDCI 0.148g(0.77mmol)及びHOBT 0.009g(0.06mmol)で処理した。懸濁液を一晩自然に室温に温め、10% KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、標記化合物0.332g(定量的)を、白色の泡状物として与えた。MS: 510.1 (MH+, 2Cl)。
EtOH 3.7ml中の2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−オキソ−4−ピペリジン−1−イル−酪酸メチルエステル0.150g(0.29mmol)の冷却した(0℃)溶液を、LiBH4 0.013g(0.59mmol)で処理した(反応が終了するまで48時間の間に3分割して)。混合物を室温で48時間撹拌し、0℃に冷却して、そして10% KHSO4水溶液をゆっくりと加えた。混合物を飽和NaHCO3水溶液/EtOAcの間に分配した(3×)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、標記化合物0.136g(96%)を、白色の泡状物として与えた。MS: 482.2 (MH+, 2Cl)。
(R,S)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例6Aにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸1−メチルエステル(中間体7)が、1.5当量のEt3N(冷却する前に加えた)及び1.05当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)を用いて、SiO2−カラム(ジクロロメタン/イソプロパノール 97.5:2.5〜9:1勾配)での精製の後、標記化合物を収率33%で、白色の泡状物として与えた。MS: 552.0 (MH+, 2Cl)。
rac−(2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−N,N−ジメチル−スクシンアミド酸メチルエステル)
実施例6Aにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 1−メチルエステル(中間体7)が、4当量のEt3N(冷却する前に加えた)及びジメチルアミン塩酸塩を用いて、SiO2−カラム(ジクロロメタン/MeOH 98:2)での精製の後、標記化合物を収率57%で、白色の泡状物として与えた。MS: 470.0 (MH+, 2Cl)。
(R,S)−2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−((3S,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例6Aにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 1−メチルエステル(中間体7)、1.5当量のEt3N(冷却する前に加えた)及び1当量の(3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩(中間体4)から、SiO2−カラム(ジクロロメタン/イソプロパノール 97:3〜9:1勾配)での精製の後、標記化合物を収率54%で、白色の泡状物として与えた。MS: 540.0 (MH+, 2Cl)。
(R,S)−2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例6Aにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 1−メチルエステル(中間体8)を、1.1当量のEt3N(冷却する前に加えた)及び1.05当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)を用いて処理して、SiO2−カラム(ジクロロメタン/MeOH 98:2〜95:5)での精製の後、標記化合物を収率76%で、白色の泡状物として与えた。MS: 518.3 (MH+, 1Cl)。
1−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[(R,S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−3−オキソ−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例6Bにて記載した手順と同様にして、(R,S)−2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル(実施例10)及び2当量のLiBH4が、1晩のみの撹拌及びSiO2−カラム(ジクロロメタン/MeOH 98:2〜95:5)上での精製の後、標記化合物を収率88%で、白色の泡状物として与えた。MS: 490.1 (MH+, 1Cl)。
rac−(2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−N,N−ジメチル−スクシンアミド酸メチルエステル)
実施例6Aにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 1−メチルエステル(中間体8)、1.2当量のEt3N(冷却する前に加えた)及びジメチルアミン塩酸塩が、SiO2−カラム(ジクロロメタン/MeOH 99:1〜95:5)上での精製により、標記化合物を収率73%で、白色の泡状物として与えた。MS: 436.3 (MH+, 1Cl)。
1−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[(R,S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−3−オキソ−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例6Bにて記載した手順と同様にして、2−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−コハク酸 4−tert−ブチルエステル 1−メチルエステル(中間体8C)及び2当量のLiBH4が、1晩のみの撹拌及びSiO2−カラム(ジクロロメタン/MeOH 98:2〜95:5)上での精製の後、標記化合物を収率84%で、白色の泡状物として与えた。MS: 436.9 (MH+, 1Cl)。
DMF 0.73ml中の3−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−ヒドロキシ−酪酸tert−ブチルエステル0.200g(0.46mmol)の溶液に、ヨードメタン0.142ml(2.29mmol)を滴下した。溶液を0℃でNaH(油中55%)0.024g(0.55mmol)を用いて処理した。反応物を0℃で3時間撹拌し、冷10% KHSO4水溶液で中和し、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、そしてSiO2−カラム(ジクロロメタン/イソプロパノール 99:1〜98:2)精製して、標記化合物を収率61%で、無色のガム状物として与えた。MS: 451.2 (MH+, 1Cl)。
中間体7Cにて記載した手順と同様にして、3−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−メトキシ−酪酸tert−ブチルエステルが、標記化合物を定量的収率で、明黄色のガム状物として与えた。MS: 393.0 (M-H, 1Cl)。
実施例6Aにて記載した手順と同様にして、3−{4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−4−メトキシ−酪酸と、1.1当量のEt3N(冷却する前に加えた)及び1.05当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、SiO2−カラム(ジクロロメタン/イソプロパノール 98:2〜9:1)上での精製の後、標記化合物を収率66%で、白色の泡状物として与えた。MS: 504.2 (MH+, 1Cl)。
エタノールアミン6.11g(100mmol)を冷却し(0℃)、ter−ブチル−アクリラート14.52ml(100mmol)で処理し、そしてこの温度で15分間撹拌した。室温に温める間に、反応が開始し、そして25〜30℃に冷却しながら保ち、そして次に室温で18時間撹拌した。油状物を、テトラヒドロフラン500ml及び水500mlに溶解し、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド27.42(110mmol)を0℃で加え、次いでトリエチルアミン27.88ml(200mmol)を加えた。反応物を室温で3時間かけて撹拌し、次に10%硫酸水素カリウム水溶液及びジエチルエーテルの間に分配した(3×)。有機相を10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/酢酸エチル 4:1〜1:1)により精製して、標記化合物27.53g(85%)を、明黄色の油状物として得た。MS: 324.2 (MH+)。
ジクロロメタン76ml中の塩化オキサリル4.53ml(35.65mmol)の溶液に、−60〜−50℃で、ジクロロメタン16ml中のジメチルスルホキシド5.81ml(74.40mmol)の溶液を20分間以内で加えた。溶液を5分間撹拌し、そしてジクロロメタン67ml中の3−[ベンジルオキシカルボニル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル10.03g(31.0mmol)の溶液を、20分間以内で加えた。混合物を15分間撹拌し、そしてトリエチルアミン21.6ml(155mmol)を25分間以内で加えた。懸濁液を2時間撹拌し、そしてゆっくりと0℃に温めた。反応物を冷却した10%リン酸二水素カリウム水溶液(固体のリン酸二水素カリウムを用いて、pH4〜5に調整した)を用いて中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した(3×)。有機相を10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物9.94g(99.8%)を、黄色の油状物として得た。MS: 322.1 (MH+)。
3−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル3.71g(11.55mmol)及び(S)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル;塩酸塩(中間体7)3.00g(11.55mmol)を、1,2−ジクロロエタン/エタノール 1:1(80ml)に溶解し、そしてトリエチルアミン1.93ml(13.86mmol)、酢酸3.03ml及びピリジン−ボラン錯体3.03ml(24.25mmol、ピリジン中8M )で処理した(水浴を用いて室温に冷却しながら)。反応物を室温で1.25時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液及びジエチルエーテルの間に分配した(3×)。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/n−ヘプタン 1:1〜ジクロロメタン、次にジクロロメタン/酢酸エチル 4:1〜酢酸エチル)により精製して、標記化合物4.81g(79%)を、無色の油状物として得た。MS: 529.2 (MH+)。
ジオキサン17ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−{2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステル4.58g(8.66mmol)の溶液を冷却し(10℃)、ジオキサン中の4M 塩酸溶液21.7ml(86.7mmol)、水10滴で処理し、そして室温で12時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させ(2×)、ジクロロメタンに溶解し、Na2SO4で処理し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物4.42g(定量的)を、明黄色の泡状物として得た。MS: 471.2 (M-H-)。
ジクロロメタン85ml中の(S)−4−ベンジルオキシ−2−{2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−カルボキシ−エチル)−アミノ]−エチルアミノ}−酪酸メチルエステル;塩酸塩4.40g(8.64mmol)の溶液を、トリエチルアミン1.20(8.64mmol)で、そして0℃でN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩1.99g(10.37mmol)で処理した。冷却浴を室温にして、そして15時間後、反応物を10%硫酸水素カリウム水溶液/ジエチルエーテルで抽出した(3×)。有機相を10%硫酸水素カリウム水溶液、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標記化合物3.74g(95%)を明黄色の油状物として得た。MS: 455.2 (MH+)。
テトラヒドロフラン/メタノール(1:1)12ml中の4−((S)−3−ベンジルオキシ−1−メトキシカルボニル−プロピル)−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル2.01g(4.40mmol)の溶液を、0℃で1M 水酸化リチウム水溶液4.43ml(4.40mmol)を用いて処理し、そしてこの温度を3時間保った。反応物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして再度蒸発させて(3×)、標記化合物1.94g(98%)を、明黄色の泡状物として得た。MS: 439.2 (M-H-)。
リチウム;(R)−4−ベンジルオキシ−2−(4−ベンジルオキシカルボニル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ブチラート1.90g(4.30mmol)を、室温でN,N−ジメチルホルムアミド25mlに懸濁させ、次いでジメチルアミン塩酸塩0.38g(4.70mmol)、トリエチルアミン2.37ml(17.00mmol)を、そして0℃でO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート1.84g(4.70mmol)を添加した。溶液を一晩撹拌し、そして室温に温めた。反応物を10%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、次いでEt2Oで抽出した(3回)。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物2.00g(定量的)を、橙色の油状物として得た。MS: 468.3 (MH+)。
メタノール57ml中の4−((R)−3−ベンジルオキシ−1−ジメチルカルバモイル−プロピル)−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジルエステル1.85g(4.00mmol)の溶液を、1M 塩酸水溶液3.96ml及びPd/C(10%)0.20gで処理し、そしてH2雰囲気で16時間撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発させ、メタノールに溶解し、そして蒸発させ(3×)、次いでジクロロメタンに溶解し、そして減圧下で蒸発させて(3×)、標記化合物1.10g(99%)を、白色の泡状物として得た。MS: 244.1 (MH+)。
実施例1にて記載した手順と同様にして、(R)−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2−(7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ブチルアミド塩酸塩及び(E)−3−クロロケイ皮酸が、1.1当量のトリエチルアミンを用いて、標記化合物を収率72%で、白色の泡状物として与えた。MS: 408.1 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
DMF 1.5ml中の3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)0.070g(0.20mmol)の溶液を、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)0.045ml(0.28mmol)、トリエチルアミン0.054ml(0.40mmol)、そして0℃でHATU 0.081g(0.22mmol)で処理した。懸濁液を一晩、自然に室温に温め、10% KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 99:1〜96:4)を用いての精製の後、標記化合物0.069g(70%)を、白色の泡状物として与えた。MS: 483.2 (MH+, 2Cl)。
(S)−2−メチル−3−オキソ−4−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及びピペリジンが、標記化合物を収率73%で、白色の固体として与えた。MS: 441.1 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[3−((R,S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及びrac−3−ヒドロキシピペリジンが、標記化合物を収率56%で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 457.1 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及び4−メチル−ピペリジン−4−オールが、標記化合物を収率51%で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 471.2 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[3−((3S,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及び1.1当量の(3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩(中間体4)が、標記化合物を収率84%で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 471.3 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[3−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及び1.1当量の(3S,4S)−4−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩(中間体3)が、標記化合物を収率84%で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 471.3 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[3−((3SR,4RS)−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及び1.1当量の(rac,cis)−4−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペリジン−3−オール;塩酸塩(中間体10)が、標記化合物を収率81%で、白色の泡状物として与えた。MS: 499.2 (M-H-, 2Cl)。
(S)−2−メチル−4−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及びモルホリンが、標記化合物を収率45%で、白色の泡状物として与えた。MS: 441.1 (M-H-, 2Cl)。
(S)−4−[3−((3SR,4SR)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及び1.1当量の(rac,trans)−4−フルオロ−ピペリジン−3−オール;塩酸塩(中間体11)が、標記化合物を収率59%で、白色の泡状物として与えた。MS: 475.13 (MH+, 2Cl)。
(S)−2−メチル−3−オキソ−4−[3−オキソ−3−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例15にて記載した手順と同様にして、3−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−プロピオン酸(中間体12)及び4−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩が、標記化合物を収率31%で、白色の泡状物として与えた。MS: 509.13 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
ジクロロメタン1ml中の(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)0.050g(0.20mmol)の溶液を、3,4−ジクロロフェニルイソシアナート0.030g(0.20mmol)で処理した。1時間後、反応物を蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール 98/2〜9:1)により精製して、標記化合物0.039g(48%)を、白色の泡状物として得た。MS: 495.2 (M-H-, 2Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び3−クロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率17%で、白色の泡状物として与えた。MS: 463.2 (MH+, Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び4−クロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率72%で、白色の泡状物として与えた。MS: 463.2 (MH+, Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートが、標記化合物を収率24%で、白色の泡状物として与えた。MS: 497.2 (MH+)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートが、標記化合物を収率32%で、白色の泡状物として与えた。MS: 497.2 (MH+)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
ジクロロメタン1ml中の(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)0.050g(0.16mmol)及び4−メチルモルホリン0.053ml(0.48mmol)の溶液を、室温でジクロロメタン1ml中の1−イソシアナト−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体14)0.033g(0.16mmol)を用いて処理した。1時間後、再び1−イソシアナト−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体14)0.005g、0.033g(0.16mmol)を加え、30分後、反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3、10% NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、ジクロロメタン/ペンタンを用いての沈殿の後、標記化合物0.077g(93%)を、白色の無定形固体として得た。MS: 513.23 (MH+)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び1−イソシアナト−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体15)が、標記化合物を収率70%で、白色の無定形固体として与えた。MS: 513.23 (MH+)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び1−クロロ−4−イソシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゼンが、標記化合物を定量的収率で、白色の泡状物として与えた。MS: 531.20 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率83%で、白色の泡状物として与えた。MS: 531.20 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体17)が、標記化合物を収率68%で、明褐色の泡状物として与えた。MS: 547.19 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体13)及び1−クロロ−4−イソシアナト−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体18)が、標記化合物を収率67%で、明褐色の泡状物として与えた。MS: 547.19 (MH+, 1Cl)。
(S)−2−メチル−4−[4−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
DMF 1.5ml中の4−[(S)−4−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸(中間体19)0.035g(0.10mmol)及びN−ヒドロキシ−2−ピリドン0.012g(0.11mmol)の懸濁液を、0℃でEDCI 0.021g(0.11mmol)を用いて処理し、そして一晩自然に室温に温めた。DMF 1.5ml中の2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナントリフルオロ酢酸塩(1:2)(中間体20)0.035g(0.10mmol)及びトリエチルアミン0.030ml(0.30mmol)の溶液を次に加え、そして反応物を室温で1時間撹拌した。溶液を、10% KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、標記化合物0.013gを、最大60%の純度で与えた。水相をEtOAcで再度抽出し(3×)、有機相を乾燥させ(NaSO4)、蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物0.029g(62%)を、明黄色の泡状物として与えた。MS: 463.21 (MH+, Cl)。
酢酸(S)−1−{4−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−ブチリル}−4,4−ジメチル−ピペリジン−3−イルエステル及び(S)−4−[4−((S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
酢酸3ml中の(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(中間体13C)0.050g(0.1mmol)の溶液を、PtO2 0.026gで処理し、そしてH2雰囲気で2日間撹拌した。濾過及び蒸発の後、粗製の化合物を再度、酢酸3ml中のPtO2 0.026g/H2を用いて3日間水素化した。濾過及び蒸発させた後、残留物をトルエンで再度蒸発させ(3回)、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物0.057g(99%)を、明黄色の油状物として与えた。MS: 312.23 (MH+)。
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;アセタート及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートが、5当量の4−メチルモルホリンを用いて、フラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール 100%ジクロロメタン〜85:15)の後:酢酸(S)−1−{4−[(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−ブチリル}−4,4−ジメチル−ピペリジン−3−イルエステル(実施例37)17%を白色の泡状物として(MS: 563.18 (M+Na+, 2Cl), Rf 0.55(ジクロロメタン/メタノール 9:1))、そして(S)−4−[4−((S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド(実施例38)38%を白色の泡状物として(MS: 499.19 (MH+, 2Cl), Rf 0.50(ジクロロメタン/メタノール 9:1))与えた。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体21)及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率74%で、白色の泡状物として与えた。MS: 511.19 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例25にて記載した手順と同様にして、ジクロロメタン/DMF中での(S)−1−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体23)及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率57%で、白色の粉末として与えた。MS: 513.16 (MH+, 2Cl)。
(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体23)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率57%で、白色の粉末として与えた。MS: 547.19 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−(S)−1−[2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体25)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率36%で、白色の粉末として与えた。MS: 547.19 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
標記化合物を、(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例41)の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%2−プロパノール)により調製して、(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例42)36%を、オフホワイトの無定形固体として(MS: 547.19 (MH+, Cl))、そして(S)−4−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例43)30%を、オフホワイトの無定形固体として(MS: 547.19 (MH+, Cl))与えた。
(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、ジクロロメタン/DMF中の(S)−1−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体23)及び1.3当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体17)が、標記化合物を収率52%で、白色の固体として与えた。MS: 563.19 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド及び(S)−4−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
標記化合物を、(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(実施例44)の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%2−プロパノール)により調製して、(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(実施例45)39%を白色の固体として(MS: 563.19 (MH+, Cl))、そして(S)−4−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(実施例46)38%を白色の固体として(MS: 563.19 (MH+, Cl))与えた。
(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体23)及び1.2当量の4−イソシアナト−1,2−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体26)が、標記化合物を収率51%で、白色の粉末として与えた。MS: 581.21 (MH+)。
(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド及び(S)−4−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
標記化合物を、(S)−4−[(R,S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例47)のReprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%2−プロパノール)により調製して、(S)−4−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例48)41%を白色の粉末として(MS: 581.22 (MH+))、そして(S)−4−[(R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例49)24%を白色の粉末として(MS: 581.22 (MH+))与えた。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体28)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率53%で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 559.23 (MH+, Cl)。
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体28)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体17)が、標記化合物を収率53%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 575.22 (MH+, Cl)。
(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;塩酸塩(中間体29)が、1.4当量の4−メチルモルホリン及び1.4当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)を用いて、標記化合物を収率75%で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 589.20 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
THF 1.5ml中の(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル0.29g(0.50mmol)の冷却した(−20℃)溶液を、LiBH4(THF中2M )0.25ml(0.50mmol)及びTHF 0.3ml中のMeOH 0.04ml(1.00mmol)で処理した。反応物を+15℃(3時間の間)に温め、そして室温で1.5時間撹拌し、0℃に冷却し、そしてアセトン0.17ml(2.28mmol)を用いて停止させた。反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcの間に分配した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/MeOH 96:4〜95:5)及び沈殿(ジクロロメタン/エーテル)の後、標記化合物0.19g(68%)を、白色の無定形粉末として与えた。MS: 561.21 (MH+, Cl)。
(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例30にて記載した手順と同様にして、(S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(中間体29)から、3当量の4−メチルモルホリン及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(中間体17)を用いて、標記化合物を収率67%で、白色の泡状物として与えた。MS: 605.20 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
THF 1.0ml中の(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(実施例54)0.200g(0.34mmol)の溶液を、LiBH4(THF中2M )0.17ml(0.34mmol)及びMeOH 0.027ml(0.68mmol)で処理した(冷却浴を用いて室温)。反応物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、そして反応をアセトン0.1mlを用いて停止させた。反応物をシクロヘキサン0.3mlで希釈し、2N NaOH水溶液0.9mlを加え、そして30分後、EtOAcで抽出した(3×)。有機相を10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/MeOH 98:2〜9:1)の後、標記化合物0.172g(88%)を、白色の泡状物として与えた。MS: 577.20 (MH+, Cl)。
リチウム;(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタノアート
テトラヒドロフラン/MeOH(1:1)0.2ml中の(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(実施例54)0.050g(0.10mmol)の溶液を、0℃で1M 水酸化リチウム水溶液0.083ml(0.10mmol)で処理し、そしてこの温度を2時間保ち、室温に温め(痕跡量の出発物質が残っていた)、そして再度冷却して、1M 水酸化リチウム水溶液0.008ml(0.01mmol)を加えた。室温で2時間の後、反応物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして蒸発させ(3×)、そして沈殿させて(ジクロロメタン/n−ペンタン)、標記化合物0.027g(54%)を白色の泡状物として与えた。MS: 589.17 (M-H-, Cl)。
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メチル−アミド
アセトニトリル1.5ml中のヨードメタン0.02ml(0.345mmol)及び(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(実施例55)0.040g(0.069mmol)の溶液を、冷却し(0℃)そして酸化銀(I)0.023g(0.100mmol)で処理した。反応混合物を室温で1日撹拌し、再度ヨードメタン0.02ml(0.345mmol)で処理し、そして3日間撹拌した。反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcの間に分配した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、標記化合物0.040g(88%)を、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 591.22 (MH+, Cl)。
(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
DMF 24ml中の4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−酪酸tert−ブチルエステル(中間体30)0.99g(4.00mmol)の溶液を、(R)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(62%ee)(中間体31)1.03ml(4.40mmol)、トリエチルアミン0.48ml(4.40mmol)で、そして0℃でHATU 2.28g(6.00mmol)で処理した。一晩、懸濁液を自然に室温に温め、10% KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/Et2O 97.5:2.5〜4:1)を用いての精製の後、標記化合物1.37g(74%)を、明黄色の粘性油状物として与えた。MS: 463.17 (MH+, 2Cl)。
トリフルオロ酢酸0.69ml(9.00mmol)を、ジクロロメタン6ml中の4−[[(R)−2−(3,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−プロピオニル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(62%ee)0.28g(0.60mmol)の冷却した溶液(0℃)に加えた。30分後、氷浴を除去し、次に1時間後、トリエチルシラン0.49ml(3.00mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン1.25ml(9.00mmol)で処理し、次に15分後、Et2O(3×)/10% KHSO4水溶液の間に分配し、有機相を10% KHSO4水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を沈殿して(ジクロロメタン/n−ペンタン)、標記化合物0.198g(96%)を、褐色の粘性油状物として与えた。MS: 345.07 (MH+, 2Cl)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、4−[(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸(62%ee)及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)から、沈殿(Et2O/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率77%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 454.16 (MH+, 2Cl)。
標記化合物を、(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(81%ds)の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%EtOH)により調製して、(R)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(実施例58)64%を明黄色の泡状物として(MS: 454.16 (MH+, 2Cl))、そして(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(実施例59)14%を白色の固体として(MS: 454.16 (MH+, 2Cl))与えた。
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例58及び実施例59Aと同様にして、4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−酪酸tert−ブチルエステル(中間体30)及び(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸(26%ee)(中間体32)が標記化合物73%を、明黄色の粘性油状物として与えた。MS: 519.18 (M+Na+, Cl)。
実施例58及び実施例59Bと同様にして、4−[[(S)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオニル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(26%ee)が標記化合物94%を、明緑色の泡状物として与えた。MS: 379.10 (MH+, Cl)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、4−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸(26%ee)及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が沈殿(Et2O/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率95%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 488.19 (MH+, Cl)。
標記化合物を、(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(63%ds)の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%EtOH)により調製して、(R)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(実施例61)27%をオフホワイトの泡状物として(MS: 488.19 (MH+, Cl))、そして(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(実施例60)42%をオフホワイトの泡状物として(MS: 488.19 (MH+, Cl))与えた。
(S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン及び(R)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例58及び実施例59Aと同様にして、4−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−酪酸tert−ブチルエステル(中間体30)及び(S)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(22%ee)(中間体33)が、標記化合物46%を、明黄色の油状物として与えた。MS: 513.19 (MH+, Cl)。
実施例58及び実施例59Bと同様にして、4−[[(S)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−プロピオニル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(22%ee)が、標記化合物98%を、緑色の粘性物として与えた。MS: 395.09 (MH+, Cl)。
実施例15にて記載した手順と同様にして、4−[(S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸(22%ee)及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、沈殿(Et2O/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率63%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 504.19 (MH+, Cl)。
標記化合物を、(S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(61%ds)の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%EtOH)により調製して、(R)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(実施例63)25%を白色の泡状物として(MS: 504.19 (MH+, Cl))、そして(S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(実施例62)33%を白色の泡状物として(MS: 504.19 (MH+, Cl))与えた。
(S)−4−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−1−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)を、ジクロロメタン(300ml)中の(S)−4−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチル−ピペラジン−2−オン(PCT国際出願WO 2009010429 A2;5.70g、16.1mmol)、臭化カリウム(191mg、1.61mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(25mg、0.16mmol)の溶液に加えた。次亜塩素酸ナトリウム溶液(水中10%、9.6ml、16mmol)を0℃で分割して加え、そして酸化の経過を薄層クロマトグラフィーにより観察した。全ての出発物質が反応した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機相をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、3−{(S)−4−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル}−プロピオンアルデヒド(5.15g、91%)を得た。水層を1M 塩酸水溶液を用いてpH3に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(254mg、4%)を得た。無色のガム状物。MS: 367.3 (M-H, Cl)-。
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の3−{(S)−4−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸(50mg、0.14mmol)、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2;24mg、0.15mmol)及び4−メチルモルホリン(41mg、0.41mmol)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート(77mg、0.20mmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(37mg、54%)を得た。白色の固体。MS: 478.2 (M+H, Cl)+。
(R)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−5−オン(61%ds)
実施例15にて記載した手順と同様にして、4−[(R)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−酪酸(22%ee)(中間体34)及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(50gアミン−シリカ、酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1、4:1、9:1、100%、酢酸エチル/エタノール 99:1〜95:5)による精製の後、標記化合物69%を、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 500.19 (MH+, Cl)。
(R)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン(61%ds)
MeOH 2ml中の(R)−1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−5−オン(61%ds)(実施例65)0.066g(0.1mmol)の溶液を、PtO20.007gで処理し、そしてH2雰囲気で2日間撹拌した。濾過及び蒸発させた後、粗製の化合物を再度MeOH 2ml及び酢酸0.007ml(0.1mmol)中で、PtO20.007g/H2を用いて一晩水素化した。濾過及び蒸発させた後、残留物をトルエンを用いて再度蒸発させ(3回)、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物0.057g(86%)を、白色の泡状物として与えた。MS: 502.21 (MH+, Cl)。
実施例67〜94の一般的手順
DMF 0.8ml中の3−{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸(中間体5)0.04g(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.3mmol)の溶液に、HATU 0.05g(0.12mmol)を加えた。混合物を10分間振とうした後、適切なアミン(0.12mmol)を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取HPLCにより精製した。
実施例95〜100の一般的手順
DMF 0.8ml中の{4−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−酢酸(中間体36)0.04g(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.3mmol)の溶液に、HATU 0.05g(0.12mmol)を加えた。混合物を10分間振とうした後、適切なアミン(0.12mmol)を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取HPLCにより精製した。
実施例101〜104の一般的手順
DMF 0.8ml中の3−{(R)−4−[(E)−3−(3−クロロ−フェニル)−アクリロイル]−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−プロピオン酸(中間体38)0.04g(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.3mmol)の溶液に、HATU 0.05g(0.12mmol)を加えた。混合物を10分間振とうした後、適切なアミン(0.12mmol)を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取HPLCにより精製した。
実施例105〜115の一般的手順
DMF 0.8ml中の4−[(S)−4−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸(中間体19)0.04g(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.3mmol)の溶液に、HATU 0.05g(0.12mmol)を加えた。混合物を10分間振とうした後、適切なアミン(0.12mmol)を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取HPLCにより精製した。
実施例116〜119の一般的手順
DMF 0.8ml中の4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン(中間体39)0.03g(0.1mmol)の溶液を、適切なイソシアナート(0.1mmol)に加え、そして混合物を1時間振とうさせた。混合物を次に直接、分取HPLCにより精製した。
(2RS,5S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−メチル−6−オキソ−ピペラジン−2−カルボン酸(60%ds)
CH2Cl215ml中の(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)2.0g(7mmol)に、4−アミノ酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩1.4g(7mmol)、ZnI2 0.7g(2mmol)及び最後にトリメチルシリルシアニド1ml(8mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/EtOAc 4:6〜1:1)の後、標記化合物を収率31%で、無色のガム状物として与えた。MS: 448.3 (MH+)。
THF 2ml中の4−[({[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−メトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−シアノ−メチル)−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル1.0g(2mmol)に、水0.5ml中の水酸化リチウム一水和物0.1g(2mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、その後これを蒸発乾固した。残留物をDMF 2mlに再溶解させ、EDCI 0.5g(2mmol)及びHOBT 0.3g(2mmol)を加え、そして混合物を2時間撹拌した。反応物を次に蒸発させ、残留物をEtOAcに再溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/EtOAc 4:6〜1:1)の後、標記化合物を収率78%で、無色のガム状物として与えた。MS: 416.3 (MH+)。
DMSO 10ml中の(S)−4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−5−シアノ−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.63g(2mmol)に、炭酸カリウム0.21g(2mmol)、次いで35%過酸化水素水溶液0.6ml(6mmol)を加えた。混合物を、反応が開始して泡立つまで加熱し、そして次に加熱を停止した。反応物を濾過し、水で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機洗浄物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、粗製のカルボキサミドを与えた。これを次に、無水酢酸/酢酸(3:2)15mlに溶解し、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム0.76g(11mmol)を加え、そして反応物を16時間撹拌した。反応物を次に濃縮乾固し、CH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液の間に分配し、有機相を集め、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。残留物をTHF 10ml及び水0.5mlに加えた水酸化リチウム一水和物0.1g(82mmol)に溶解し、そして反応物を16時間撹拌し、その後pHが5になるまでAmberlite IR120樹脂を加え、反応物を濾過し、そして濃縮した。残留物をMeOH/CH2Cl2(1:1)5mlに溶解し、そしてジエチルエーテル中の2M のトリメチルシリルジアゾメタン0.83ml(2mmol)を加え(激しく泡立った)、そして反応物を15分間撹拌した。濃縮及びフラッシュシリカゲルカラム(n−ヘプタン/EtOAc 4:6〜1:1)による精製で、標記化合物を収率30%で、明黄色のガム状物として与えた。MS: 449.3 (MH+)。
THF 5ml中の(S)−4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル0.15g(0.3mmol)に、37%塩酸1.5mlを加えた。反応物を2時間撹拌し、その後これを蒸発乾固した。残留物をDMF 2mlに再溶解させ、HATU 0.14g(0.4mmol)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)0.06g(0.4mmol)、次いでトリエチルアミン0.2ml(1.2mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに再溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)の後、標記化合物を定量的収率で、無色の泡状物として与えた。MS: 502.4 (MH+)。
MeOH 5ml中の(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル0.17g(0.33mmol)に、10%パラジウム担持炭0.05gを加え、そして反応物を1気圧の水素下で(バルーン)1時間撹拌した。混合物を次にHyfloを通して濾過し、そして濃縮した。残留物をCH2Cl2 2mlに再溶解し、3,4−ジクロロフェニルイソシアナート0.06g(0.34mmol)を加えた。反応物を0.5時間撹拌し、その後これを濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(EtOAc/MeOH 1:0〜9:1)の後、標記化合物を収率77%で、無色のガム状物として与えた。MS: 555.1 (MH+, 2Cl)。
MeOH 2ml中の(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−メチル−6−オキソ−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.15g(0.26mmol)に、水酸化リチウム一水和物0.01g(0.26mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、その後pHが5になるまでAmberlite IR120樹脂を加え、そして反応物を濾過し、そして濃縮して、標記化合物を収率73%、ジアステレオマーの6:4混合物として、無色のガム状物として与えた。MS: 541.3 (MH+, 2Cl)。
(3RS,6S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸3−アミド 1−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド](50%ds)
DMF 1ml中の(S)−4−(3,4−ジクロロ−フェニルカルバモイル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−メチル−6−オキソ−ピペラジン−2−カルボン酸0.05g(0.1mmol)に、HATU 0.04g(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.05ml、次いで炭酸アンモニウム0.02g(0.03mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、その後反応物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 95:5)の後、標記化合物を収率89%で、無色の固体として与えた。MS: 540.3 (MH+, 2Cl)。
1−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
実施例15に記載した手順と同様にして、4−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−酪酸(中間体40)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、標記化合物を収率54%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 504.19 (MH+, Cl)。
(S)−2−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
A) 3−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
中間体31に記載した手順と同様にして、4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及び3−ブロモプロピオン酸tert−ブチルが、標記化合物を収率53%で、黄色の油状物として与えた。MS: 323 (M+, Cl)。
中間体40Bに記載した手順と同様にして、3−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル及びブロモ酢酸メチルが、標記化合物を収率34%で、黄色の油状物として与えた。MS: 396.12 (MH+, Cl)。
中間体40Cに記載した手順と同様にして、3−[(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メトキシカルボニルメチル−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル及びLiBH4(THF中2M)/MeOHが、標記化合物を収率84%で、黄色の油状物として与えた。MS: 368.12 (MH+, Cl)。
中間体40Dに記載した手順と同様にして、3−[(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステルを酸化させて、標記化合物を定量的収率で、黄色の油状物として得た。MS: 365 (M+, Cl)。
実施例14Cに記載した手順と同様にして、3−[(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸tert−ブチルエステル及び(S)−2−アミノ−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;HClとの化合物(中間体41)が、標記化合物を収率52%で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 620.27 (MH+, Cl)。
ジオキサン2.2ml中の(S)−2−{2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル0.47g(0.8mmol)の溶液を冷却し(10℃)、HCl溶液(ジオキサン中4M )1.9ml(7.6mmol)、水2滴で処理し、そして室温で22時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させて(3×)、標記化合物0.47g(92%)を、明黄色の泡状物として得た。MS (LC/MS): 564 (MH+, Cl)。
中間体40Gに記載した手順と同様にして、(S)−2−{2−[(2−カルボキシ−エチル)−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−エチルアミノ}−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル二塩酸塩を環化して、標記化合物を収率27%で、オフホワイトの固体として得た。MS: 546.20 (MH+, Cl)。
1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
中間体40Cに記載した手順と同様にして、(S)−2−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(実施例123)及びLiBH4(THF中2M )/MeOHが、標記化合物を収率62%で、黄色の油状物として与えた。MS: 518.20 (MH+, Cl)。
(R)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−5−オン(73%ds)
実施例15に記載した手順と同様にして、4−[(R)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−酪酸(46%ee)(中間体35)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、標記化合物を収率69%で、明黄色の油状物として与えた。MS: 544.19 (M+HCOO-, Cl)。
(R)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン(73%ds)
MeOH 2ml中の(R)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピン−5−オン(73%ds)0.049g(0.1mmol)及び酢酸0.006ml(0.1mmol)の溶液を、PtO2 0.005gで処理し、そしてH2雰囲気で1日間撹拌した。濾過及び蒸発させた後、残留物をトルエンと再度蒸発させ(3回)、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物0.048g(98%)を白色の泡状物として与えた。MS: 502.21 (MH+, Cl)。
(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例15に記載した手順と同様にして、(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−ペンタンジオン酸 1−メチルエステル(中間体42)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、標記化合物を収率73%で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 594.24 (MH+)。
(R)−1−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン及び(S)−4−[4−((S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例53にて記載した手順と同様にして、(S)−2−[(R,S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル及びLiBH4(THF中2M )/MeOHが、フラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール 95:5)の後:(R)−1−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン(実施例128)47%を白色の泡状物として(MS: 566.25 (MH+), Rf 0.18(ジクロロメタン/メタノール 9:1))、そして(S)−1−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン(実施例129)29%を白色の固体として(MS: 566.25 (MH+), Rf 0.08(ジクロロメタン/メタノール 9:1))与えた。
(S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン
実施例15に記載した手順と同様にして、4−[(S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−酪酸(中間体43)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、標記化合物を収率39%で、オフホワイトの泡状物として与えた(80%のジアステレオ選択性で、恐らくは中間体43の合成の間の厳しいマイクロ波条件より生じている)。MS: 522.22 (MH+)。
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[(S)−2−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(80%ds)
実施例15と同様にして、(S)−4−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−3−ヒドロキシ−酪酸(61%ds)(中間体44)及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 2%)及び沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)の後、標記化合物を収率61%(80%ds)で、白色の粉末として与えた。MS: 504.19 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(90%ds)
中間体15と同様にして、(S)−4−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−メトキシ−ペンタン酸(61%ds)(中間体45)及び1.1当量の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール;塩酸塩(中間体2)が、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/イソプロパノール 1:1)の後、標記化合物を収率30%(90%ds)で、オフホワイトのロウ状固体として与えた。MS: 532.22 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[(R,S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
ジクロロメタン1.25ml中の(S)−1−[(R,S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体46)0.079g(0.2mmol)及び4−メチルモルホリン0.080ml(0.7mmol)の溶液を、室温でジクロロメタン1.25ml中の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)0.065g(0.3mmol)を用いて処理した。1時間後、反応物を10% KHSO4水溶液/EtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10% NaCl水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 4%)の後、標記化合物0.087g(66%)を、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 547.19 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[(S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例133に記載した手順と同様にして、(S)−1−[(S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;HCl(中間体47)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率74%で、白色の粉末として与えた。MS: 547.2 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[(R,S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例133にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[(R,S)−3−ヒドロキシ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン(中間体46)及び1.2当量の4−イソシアナト−1,2−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体26)が、標記化合物を収率90%で、オフホワイトの粉末として与えた。MS: 581.22 (MH+)。
(S)−4−[(R,S)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例133にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[(R,S)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;HCl(中間体48)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率57%で、白色の粉末として与えた。MS: 549.19 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[(R又はS)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド及び(S)−4−[(S又はR)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
標記化合物を、((S)−4−[(R,S)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例136)の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離(n−ヘプタン中40%イソプロパノール)により調製して、2種のジアステレオ異性体:(S)−4−[(R又はS)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例137)33%(合成及び分離について計算して7.9%)を白色の粉末として(MS: 549.19 (MH+, 1Cl))、そして(S)−4−[(S又はR)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例138)37%(合成及び分離について計算して8.4%)を、白色の粉末として(MS: 549.19 (MH+, 1Cl))与えた。
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例133にて記載した手順と同様にして、(S)−1−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メトキシメチル−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;HCl(中間体49)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率74%で、白色の粉末として与えた。MS: 575.23 (MH+, 1Cl)。
(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸
中間体5Cと同様にして、(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(実施例52)が、THF/MeOH中、1.1当量の1M 水酸化リチウム水溶液を用いて、一晩室温まで温めた後、定量的に標記化合物を、白色の固体として与えた。MS: 575.2 (MH+, 1Cl)。
(S)−4−[(S)−1−カルバモイル−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(80%ds、恐らくは(S)−1−カルバモイル及び(R)−1−カルバモイル)
DMF 1ml中の(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸(実施例140)0.068g(0.10mmol)の溶液を、0℃でトリエチルアミン0.033ml(0.20mmol)及びHATU 0.049g(0.11mmol)を用いて処理した。1時間後、炭酸アンモニウム0.009g(0.10mmol)を加え、次に懸濁液を一晩自然に室温に温め、10% KHSO4水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3×)。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び10% NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/MeOH 95:5)及び沈殿(ジクロロメタン/n−ペンタン)を用いての精製の後、標記化合物0.031g(46%)を白色の固体として与えた(80%ds、d6−DMSO中の120℃での1H−NMR)。MS: 574.20 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−メチルカルバモイル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(95.5%ds)
実施例141と同様にして、(S)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸(実施例140)が、HATU及び1.5当量のメチルアミン(エタノール中8M )を用いての5分間のプレ活性化の後、標記化合物を収率53%で、オフホワイトの固体として与えた(95.5%ds、reprosil chiral-NR、n−ヘプタン:エタノール 3:2)。MS: 588.22 (MH+, 1Cl)。
(S)−2−[(S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例133にて記載した手順と同様にして、(S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;塩酸塩(中間体29)及び1.3当量の4−イソシアナト−1,2−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体26)が、標記化合物を収率89%で、無定形の白色固体として与えた。MS: 623.22 (MH+)。
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例53にて記載した手順と同様にして、(S)−2−[(S)−4−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(実施例143)及びLiBH4(THF中2M )/MeOHが、標記化合物を収率79%で、無定形の白色固体として与えた。MS: 595.23 (MH+)。
(R)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例133にて記載した手順と同様にして、(R)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−((S)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;塩酸塩(中間体50)及び1.2当量の2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)が、標記化合物を収率85%で、白色の無定形固体として与えた。MS: 589.20 (MH+, Cl)。
(S)−4−[(R)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例53にて記載した手順と同様にして、(R)−2−[(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−3−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(実施例145)及びLiBH4(THF中2M )/MeOHが、標記化合物を収率66%で、無定形の白色固体として与えた。MS: 561.20 (MH+, 1Cl)。
(3S,6S)−N1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−4−オキソブチル)−6−メチル−5−オキソピペラジン−1,3−ジカルボキサミド
標記化合物を、実施例120(工程C)の調製の第一の工程に記載されているとおりに調製して、無色のガム状物を得た。MS: 434.30 (MH+)
実施例120、工程Dにて記載した手順と同様にして、(2S,5RS)−4−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロピル)−5−カルバモイル−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルをまずHClを用いて加水分解して、そして次に(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(中間体2)とカップリングした。2種類のジアステレオ異性体は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH 1:0〜9:1)により分離することができ、最初に(2S,5R)−5−カルバモイル−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを収率22%で無定形の白色固体として得て(MS: 487.30 (MH+))、そして次に(2S,5S)−5−カルバモイル−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを収率20%で、無色の泡状物として(MS: 487.30 (MH+))得た。
実施例120、工程Eの最初の部分に記載した手順と同様にして、(2S,5S)−5−カルバモイル−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、10%パラジウム担持炭で処理し、そして反応物を、1気圧の水素下で撹拌して、標記化合物を定量的収率で、無色の泡状物として得た。MS: 353.4 (MH+)。
実施例120、工程Eの第二の部分に記載した手順と同様にして、(2S,5S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−メチル−6−オキソ−ピペラジン−2−カルボン酸アミドを2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)と反応させて、標記化合物を収率88%で、無色の固体として与えた。MS: 574.3 (MH+, 1Cl)。
(3R,6S)−N1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−4−オキソブチル)−6−メチル−5−オキソピペラジン−1,3−ジカルボキサミド
実施例120、工程Eにて記載した手順と同様にして、(2S,5R)−5−カルバモイル−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例147、工程B)をまず10%パラジウム担持炭を使用して脱保護して、そして次に続いて2−クロロ−4−イソシアナト−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体16)と反応させて、標記化合物を収率73%で、無色の固体として与えた。MS: 574.3 (MH+, 1Cl)。
(3S,6S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸 3−アミド 1−[(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]
実施例147、工程Dにて記載した手順と同様にして、(2S,5S)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−メチル−6−オキソ−ピペラジン−2−カルボン酸アミドを、4−イソシアナト−1,2−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(中間体26)と反応させて、標記化合物を収率70%で、無色の固体として与えた。MS: 608.1 (MH+)。
(3R,6R)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸 3−アミド 1−[(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]
標記化合物を、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体12C)に変えて(R)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(D−アラニンメチルエステルから同様にして調製した)を用いて開始したこと以外は実施例147と同様にして調製して、白色の固体を与えた。MS: 574.2 (MH+, 1Cl)。
(3R,6R)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸 3−アミド 1−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド]
標記化合物を実施例150と同様にして、3,4−ジクロロフェニルイソシアナートを最後の工程で使用して調製して、白色の固体を与えた。MS: 540.3 (MH+, 2Cl)。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
有効成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドン溶液を用いて顆粒にする。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。核を、上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液で塗布する。
注射剤は下記の組成を有することができる。
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
Claims (31)
- 式(I):
[式中、下記:
は、単結合又は二重結合であり、但し、下記:
が二重結合である場合、R5又はR6の一つは存在せず;
Aは、アリール又はアリールメチルであり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており;
Lは、結合、N(R’)−C(=O)、NH−C(=S)又はCH=CH−C(=O)(ここで、R’は、水素又はC1−4アルキルである)であり;
R1及びR2は、各々独立して、以下:
− C1−6アルキル、
− C3−6アルケニル、
− C3−6アルキニル、
− ヒドロキシC2−6アルキル、
− C1−6アルコキシC2−6アルキル、
− 場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている、C3−7シクロアルキル,
− C3−7シクロアルキルC1−6アルキル(ここで、C3−7シクロアルキルは、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− C7−10ビシクロアルキル、
− フェニルC1−3アルキル(ここで、フェニル環は、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− ヘテロアリールC1−3アルキル(ここで、ヘテロアリールは、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− 場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているヘテロシクリル、又は
− ヘテロシクリルC1−6アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Rdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、R1及びR2によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の一つは、場合により、C=O又はSO2で置き換えられているか;及び/又は
R1及びR2によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもあり、これは場合により、C1−6アルキルで置換されており、そしてここで、該他の環の1又は2個の環炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられており;
R3及びR4は、各々独立して、下記:
− 水素、
− ヒドロキシ、
− C1−6アルキル、
− C1−6アルコキシ、
− C3−7シクロアルキル、
− C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、
− C1−6アルコキシカルボニル、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、
− C1−6アルコキシカルボニルオキシ、
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ、
− C1−20アルキルカルボニルオキシ−C1−6アルキル、
− C1−20アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル、
− アリールカルボニルオキシ−C1−6アルキル(ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている);
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニルオキシ−C1−6アルキル、
− アリール置換アミノカルボニルオキシ−C1−6アルキル(ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)、
− ヒドロキシ−C1−6アルキル、
− C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、
− ハロゲン又は
− ハロC1−6アルキルからなる群より選択され;
pは、0又は1であり;
R5及びR6は、独立して、水素、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり、ここで、該C1−6アルキル及び該C3−7シクロアルキルは、場合により、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されているか;又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R7、R8、R9及びR10は、各々独立して、下記:
− 水素、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル、
− C1−6アルキル(場合により、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−C1−6アルキル置換カルバモイル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている);
− C3−7シクロアルキル又は
− アリールからなる群より選択され;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、そして該フェニル及び該フェニルC1−3アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されており、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の1又は2個は、場合により、カルボキシル基で置き換えられており;
Ra、Rb及びRcは、独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
m+nは、0〜3の整数である]で示される化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。 - Aが、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル及び該ナフチルが、場合により、ハロゲン、ハロC1−6アルキル及びハロC1−6アルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される1又は2個の置換基により置換されているフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される1又は2個の置換基により置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ビストリフルオロメチル−フェニル又は3,4−ジクロロフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル(場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、−NH−C(O)−O(C1−4アルキル)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル及びヒドロキシC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)を形成するか;及び/又は
R1及びR2によって形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個がまた、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル又はピロリジニルを形成し、そして該ピペリジル及びピロリジニルが、場合により、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びヒドロキシC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換されているか、及び/又は
R1及びR2によって形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の一つがまた、C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルと共有されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イル、5−アザスピロ[2.5]オクタ−5−イル、7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル、1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル、トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン、アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イルのようなスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、該スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素及びC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イルを形成し、ここで、スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ又はC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- pが、0である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、0又は1であり、mが、1又は2であり、そしてn+mが、1又は2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4の一つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−C1−4アルキル置換カルバモイル又はC1−4アルコキシ−カルボニルであり、そして他方が、水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4の一つが、水素又はヒドロキシ−C1−4アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6の一つが、水素又はC1−4アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R8、R9及びR10が、独立して、水素、C1−6アルキル又はカルバモイルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR10の一つが、水素又はC1−4アルキルであり、そして他方が、水素であり、R7及びR8の一つが、カルバモイル、カルボキシル又は水素であり、そして他方が、水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9又はR10の一つが、メチルであり、そして他方が、水素であり、R7、R8が、水素であり、最も好ましくは、R7、R8、R9及びR10が、水素である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、結合、NH−C(=O)又はCH=CH−C(=O)である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、NH−C(=O)又は結合であり、最も好ましくは、Lが、NH−C(=O)である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6の一つが、水素又はメチルであり、そして他方が、水素であり、R7、R8、R9及びR10が、水素であり、ここで、Lが、NHC(=O)であり、そしてR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イルを形成する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記:
(S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピペラジン−2−オン;
1−[(E)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−4−[3−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
(R)−1−(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
(S)−4−[(S又はR)−3−フルオロ−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(S)−4−[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(3S,6S)−N1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−4−オキソブチル)−6−メチル−5−オキソピペラジン−1,3−ジカルボキサミド;
(3S,6S)−4−[4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−5−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸3−アミド1−[(3,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]からなる群より選択される、請求項1の化合物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血心不全、左心室肥大、虚血再灌流損傷、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、糖尿病/重症虚血肢におけるアテローム血栓症及び/もしくは熱傷/潰瘍、又は喘息の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関する、明細書に定義された発明。
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