JP5654027B2 - ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのジアゼパン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005654027
［式中、下記：
Figure 0005654027
は、単結合又は二重結合であり、但し、下記：
Figure 0005654027
が二重結合である場合、Ｒ５又はＲ６の一つは存在せず；
Ａは、アリール又はアリールメチルであり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｌは、結合、Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、以下：
− Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ３−６アルケニル、
− Ｃ３−６アルキニル、
− ヒドロキシＣ２−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、
− 場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル、
− Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− Ｃ７−１０ビシクロアルキル、
− フェニルＣ１−３アルキル（ここで、フェニル環は、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− ヘテロアリールＣ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− 場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリル、又は
− ヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、Ｒ１及びＲ２によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の一つは、場合により、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２で置き換えられているか；及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもあり、これは場合により、Ｃ１−６アルキルで置換されており、そしてここで、該他の環の１又は２個の環炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、下記：
− 水素、
− ヒドロキシ、
− Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシ、
− Ｃ３−７シクロアルキル、
− Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
− Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、
− Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− アリール置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
− ハロゲン又は
− ハロＣ１−６アルキル；からなる群より選択され、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、下記：
− 水素、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
− Ｃ１−６アルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
− Ｃ３−７シクロアルキル又は
− アリール；からなる群より選択され；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の１又は２個は、場合により、カルボキシル基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｍ＋ｎは、０〜３の整数である］で示される新規なヘテロシクリル化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する。
更に、本発明は、上記化合物の製造方法及びそのための中間体、そのような化合物を含有する医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体（ケモカイン受容体２／単球走化性タンパク質１受容体）アンタゴニストであり、ならびに／あるいは、ＣＣＲ５受容体（ケモカイン受容体５）及び／又はＣＣＲ３受容体（ケモカイン受容体３）アンタゴニストでもある。ケモカインは、白血球の化学誘引物質として機能する、微小な分泌型炎症誘発性サイトカインのファミリーである。これらは、炎症性シグナルに応じ、血管床から周囲組織への白血球の輸送を促進する。化学走化作用は、Ｃａ流出の増大、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再構成、インテグリン及び細胞運動プロセスの活性化、及び接着タンパク質の発現の増加を伴うシグナル経路を開始することにより、ケモカインが受容体（ＧＰＣＲ）に結合して開始する。
炎症誘発性ケモカインは、アテローム硬化症、ならびに、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶反応、及びネフロパシーと末梢血管疾患において特定の顕著な影響を有する虚血再灌流外傷などの炎症性要素を有する、他の重大な疾患の発生に関与していると考えられている。単球走化性タンパク質１は、これらの疾患において、単球上及び幾つかのＴリンパ球上のＣＣＲ２受容体を介した、炎症プロセスを媒介する主要な刺激性ケモカインであると考えられている。更に、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、代謝症候群の、肥満及び糖尿病のより重篤な段階への進行に関連しているとして議論がなされている。ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルス進入の共受容体としての役割を有するＣＣＲ５とのヘテロ二量体形成により、ＨＩＶ感染、したがって自己免疫疾患の推移と関連付けられている。
したがって、ＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置のための、より具体的には重症虚血肢患者の処置のための新規な医薬の標的となりうる。更に、この適応症のための新規なＣＣＲ２医薬の研究結果及び開発経験は、アテローム硬化症の処置のための継続した開発を促進しうる。野生型又は、アポＥ−／−もしくはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウトマウスの動物モデルより非常に多くの情報が得られ、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が単球／マクロファージの動員のため、そして内膜の過形成及びアテローム硬化性病変の形成及び安定性のためにも不可欠であることを示している。更に、数多くの報告が、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、障害後のヒトと、及び血管床におけるものを含む種々の炎症性プロセスとに関与していることを記載している。
本発明は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであって、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５でもいくらかのアンタゴニスト活性を有する、式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。
他に示さない限り、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するために、以下の定義が規定される。
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。好ましい「ハロゲン」基は、フルオロ又はクロロである。
用語「Ｃ１−６アルキル」又は「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する、分岐鎖状又は直鎖状一価アルキルラジカルを意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルがより好ましい。用語「Ｃ２−６アルキル」は、Ｃ２−６アルキルが２〜６個の炭素原子を有することを除き、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味であり；そして用語「Ｃ３−６アルキル」は、Ｃ３−６アルキルが３〜６個の炭素原子を有することを除き、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味である。用語「Ｃ１−２０アルキル」は、Ｃ１−２０アルキルが１〜２０個の炭素原子を有することを除き、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味である。
用語「Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ２−（ここで、Ｒｂ２は、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒｂ１は、上記定義されたとおりのＣ１−２０アルキルである）を指す。
用語「Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒａ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ３−（ここで、Ｒｂ３は、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒａ３は、上記定義されたとおりのＣ１−２０アルコキシである）を指す。
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、基Ｒａ１−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒａ１は、上記定義されたとおりのＣ１−６アルコキシである）を指す。
用語「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」は、本明細書で定義された、Ｃ１−６アルコキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」は、基Ｒａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒａ２は、上記定義されたとおりのＣ１−６アルコキシである）を指す。
用語「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ」は、基Ｒａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒａ２は、上記定義されたとおりのＣ１−６アルキルである）を指す。
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、６〜１４個の炭素原子を含む一つ以上の縮合環を含む、環式の芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを意味する。用語「アリールメチル」は、好ましくはフェニル−ＣＨ２−又はナフチル−ＣＨ２基を意味する。
用語「フェニル−Ｃ１−３アルキル」は、フェニルにより置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−３アルキルを意味する。
用語「アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、基Ｒｃ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ２−（ここで、Ｒｃ２は、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒｃ１は、上記定義されたとおりのアリールである）を指す。
用語「Ｃ３−６アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素−炭素二重結合を含み、３〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基（但し、分子の残りへのＣ３−６アルケニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素二重結合によってはＣ３−６アルケニルの他の炭素原子には結合しない）を意味する。Ｃ３−６アルケニルの例は、２−プロペニルである。
用語「Ｃ１−６アルキレン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子の、分岐鎖状又は直鎖状の飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、テトラメチルエチレンを意味する。
用語「Ｃ３−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素−炭素三重結合を含み、３〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基（但し、分子の残りへのＣ３−６アルキニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素三重結合によってはＣ３−６アルキニルの別の炭素原子に結合していない）を意味する。Ｃ３−６アルキニルの例は、２−プロピニルである。
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素の、飽和の一価単環式炭化水素ラジカル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシル）を意味する。
用語「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル」は、本明細書で定義されたとおりの、１個以上、好ましくは１又は２個のＣ３−７シクロアルキル基により置換されている、Ｃ１−６アルキルを意味する。
用語「Ｃ７−１０ビシクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、一方の環の２個以上の環炭素原子が、他方の環の環炭素原子である、２個の環を有する７〜１０個の環炭素の飽和一価環式炭化水素ラジカル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を意味する。
用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個以上のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。具体的な実施態様において、Ｃ１−６アルコキシは、１〜３個のハロゲンにより置換されている。
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１個以上の同じ又は異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。例は、１−フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましい「ハロＣ１−６アルキル」は、トリフルオロメチルである。
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである５〜１０個の環原子の、芳香族の単環式又は二環式の芳香族ラジカルを意味する。更に具体的には、用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びそれらの誘導体を非限定的に含む。最も好ましいヘテロアリールは、イソキノリル、ピリジル及びキノリルである。用語「ヘテロアリールメチル」は、ヘテロアリール−ＣＨ２−ラジカルを意味する。
用語「ヘテロアリール−Ｃ１―３アルキル」は、本明細書で定義された、ヘテロアリールにより置換されているＣ１―３アルキルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜３個の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜９個の環原子を有する非芳香族の単環又は二環式ラジカルを意味する。ヘテロ環ラジカルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、イミダゾリニル又は６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６イルを非限定的に含む。よりましいヘテロシクリルは、ピペリジル又は６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６イルである。
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１―３アルキル」は、本明細書で定義された、１個のヘテロシクリルにより置換されているＣ１―３アルキルを意味する。
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上、好ましくは１個のヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｃ１（ここで、Ｒｂ１及びＲｃ１の少なくとも１個は、Ｃ１−６アルキルであり、そして他方は、水素又はＣ１−６アルキルである）を指す。
用語「アミノカルボニルオキシで置換されたモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖ１Ｒｖ２（ここで、Ｒｖ１及びＲｖ２の少なくとも１個は、Ｃ１−６アルキルであり、そして他方は、水素又はＣ１−６アルキルである）を指す。
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する。
用語「モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」は、上記と同義の、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」、「Ｃ１−６アルキルチオ」は、それぞれＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
その定義が上記にて与えられた化学基についての好ましいラジカルは、実施例において具体的に例示されているものである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理的に適合した鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。
「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が発生してもよいが、必ずしも起こる必要がなく、その記載にはその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要がなく、この記載は、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない賦形剤を意味し、ヒトの薬学的使用と同様に獣医学的使用においても許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１種及び１種以上のそのような賦形剤の両方を含む。
用語「独立して」は、本明細書において、変数が任意の一つの例において、同じ化合物の中での同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在を問わず適用されることを示すために用いられる。したがって、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素又は窒素である」と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であるか、両方のＲ”が窒素であるか、又は１個のＲ”が炭素であり、そして他方が窒素であることができる。
任意の変数（例えばＲ１、Ｒ２）が、本発明において用いられるか請求される化合物を描きかつ記載する任意の部分又は式において１回以上現れる場合、各々の出現でのその定義は、他の全ての出現での定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が化学的に安定な化合物である場合にのみ許される。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質や配列、又は原子の空間的な配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。原子の空間的な配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と称する。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、そしてCahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ配列の規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）示される様式により記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合物として存在することができる。等しい割合で鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエピマー及びその混合物と同様に、個々の鏡像異性体及びその混合物（ラセミもしくは他の混合物）の両方を含むことを意図している。立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は、本技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章における考察を参照されたい）。
本発明の最も広い定義を前述したが、特定の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
ｉ） 式（Ｉ）の化合物において、Ａは、フェニル又はナフチルであり、ここで、該フェニル及び該ナフチルは、場合により、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている。好ましくは、Ａは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルであり、より好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される。Ａは、特に３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ビストリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、より特には３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。
ii） 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成し；及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個はまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子である。
それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルは、好ましくはピペリジル又はピロリジニルであり、そして該ピペリジル及びピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されているか、及び／又は
Ｒ１及びＲ２により形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個はまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルにより共有されている。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、スピロ−ヘテロシクリル、例えば、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルを形成し、ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている。最も好ましくは、スピロヘテロシクリルは、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル（ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合により、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されている）である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、特に（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する。
iii） 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。
iv） 式（Ｉ）の化合物において、下記：
Figure 0005654027
は、好ましくは単結合である。
ｖ） 式（Ｉ）の化合物において、ｐは、好ましくは０である。
vi） 式（Ｉ）の化合物において、ｎ＋ｍは、特に１又は２であり、好ましくは、ｎは、０又は１であり、ｍは、１又は２であり、そしてｎ＋ｍは、１又は２である。
vii） 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４の１個は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４アルキル置換カルバモイル又はＣ１−４アルコキシ−カルボニルであり、そして他方は、水素である。特に、Ｒ３及びＲ４の１個は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、カルボキシル又はＣ１−４アルコキシ−カルボニルであり、そして他方は、水素である。好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、水素、フルオロ又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そして他方は、水素である。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４の１個は、水素又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そして他方は、水素である。
viii） 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５及びＲ６の１個は、好ましくは水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方は、水素である。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６の１個は、水素又はメチルであり、そして他方は、水素である。
ix） 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、特に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はカルバモイルであり、好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の１個は、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方は、水素であり、Ｒ７及びＲ８の１個は、カルバモイル、カルボキシル又は水素であり、そして他方は、水素である。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の１個は、メチルであり、そして他方は、水素であり、Ｒ７及びＲ８は、水素である。最も好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素である。
ｘ） 式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、好ましくは、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である。より好ましくは、Ｌは、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又は結合である。最も好ましくは、Ｌは、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である。
xi） 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５及びＲ６の１個は、好ましくは水素又はメチルであり、そして他方は、水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素であり、ここで、Ｌは、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する。
xii） 本発明の好ましい化合物は、下記：
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｒ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｓ）−４−［（Ｓ又はＲ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 ３−アミド １−［（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］である、式（Ｉ）の化合物である。
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 0005654027
［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、上記と同義である］で示される化合物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ”）：
Figure 0005654027
［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、上記と同義である］で示される化合物を提供する。
一般合成手順
スキーム１において、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ、ｍ、ｐは、先に定義されたとおりである。下記：
Figure 0005654027
が単結合である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及び４において式（Ｉａ）によって表され、ここで、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ、ｍ、ｐは、先に定義されたとおりである。
スキーム１の遊離のヘテロ環１は、市販されているか又は当技術分野において周知であるかもしくは後述する方法を用いて合成することができる。Ｒ５、Ｒ６基は、低温での脱プロトン化及びアルキル化に続く第二の脱プロトン化及びアルキル化を通して、適切な保護へテロ環１に導入することができる。７員のへテロ環１はまた、対応するピペラジノンから合成することができる（例えば、Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine. Sun, Chung-Ming. Department of Chemistry, National Dong-Hwa University, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery (2005), 2(1), 48-50を参照されたい）。
式２の化合物（Ｌ ＝ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ）は、第二級アミン１から、桂皮酸誘導体、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨとの反応によって合成することができる（工程ａ）。例えば、反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物中、０℃〜８０℃の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下、そしてカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートの存在下で、実施することができる。
あるいは、この反応は、第一に桂皮酸クロリドＡ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌの形成、及び続いての、塩基存在下でのアミン１とのカップリング反応を含む、２工程で実施することができる。典型的には、塩化アシルの形成のために用いられる試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、反応は、一般に、溶媒の非存在下、あるいはジクロロメタン、トルエン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒の存在下で行う。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基を場合により加えることができ、また触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用しうる。得られた桂皮酸クロリドは、単離するか又はそれ自体をアミン１と、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒中、塩基存在下で反応することができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液又はそれらの混合物である。
式２の化合物（Ｌ＝結合）は、第二級アミン１から、ハライドＡ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）又はボロン酸Ａ−Ｂ（ＯＨ）２との、当技術分野において公知の方法及び試薬を用いる反応によって合成することができる（工程ａ）。
例えば、反応は、ハライドＡ−Ｈａｌと、２０℃〜２００℃の間の温度で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミン存在下で、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンの存在下、場合によりマイクロ波照射下で実施することができる。
あるいは、反応は、ハライドＡ−Ｈａｌと、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）又は酸化銅（Ｉ）存在下で、塩基、例えばリン酸カリウム、ナトリウムtert−ブチラート又は炭酸セシウム、及び場合によりジオール配位子、例えば１，２−エタンジオール存在下で、溶媒、例えば２−プロパノール又はＮ−メチルピロリジノン中、６０℃〜１２０℃の間の温度で実施することができる。
あるいは、反応は、ハライドＡ−Ｈａｌと、パラジウム源、例えばビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウム（II）、及びホスフィン配位子、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン、塩基、例えばリン酸三カリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメチラート又は炭酸セシウム存在下で、溶媒、例えばトルエン、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン中、２０℃〜１２０℃の間の温度で実施することができる。マイクロ波加熱を使用することができる。
あるいは、反応は、ボロン酸Ａ−Ｂ（ＯＨ）２と、無水酢酸銅（II）存在下で、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジン存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃〜４０℃の間の温度で、場合によりモレキュラーシーブ存在下で実施することができる。
アミド２（Ｌ ＝ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ又は結合）の、３の存在下、ＴＨＦ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基として例えばＮａＨを用いた、０℃で、場合により室温での脱プロトン化は、中間体４を与える（工程ｂ）。部分構造３は、市販されているか又は当技術分野において周知であるかもしくは実施例の項にて記載しているとおりの方法を用いて合成することができる。
エステル４は、更に操作することができ、例えばＲ４又はＲ３を導入する又は修飾することができる。あるいは、アミド２（Ｌ ＝ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ又は結合）は、−７８℃〜−１０℃で、塩基、例えばリチウム／カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシリラジドを用いて、ＴＨＦのような溶媒中で脱プロトン化することができ、そして第一にブロモ酢酸メチルを用いてアルキル化することができ、エステル４（ｎ、ｍ＝０であり、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ）を与える。このエステルは、例えばエステル４（ｎ、ｍ＝０であり、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ）のヘキサメチルジシリラジドを用いてのＴＨＦのような溶媒中での脱プロトン化、及び好ましくは−７８℃でのブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いてのアルキル化によって、更に４（ｎ＝０、ｍ＝１であり、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＯＯＭｅ、Ｒｅ＝tert−ブチル）に変換することができる。エステル４（ｎ＝０、ｍ＝１及びＲ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＯＯＭｅ、Ｒｅ＝tert−ブチル）はまた、更に例えばエタノール中でＬｉＢＨ４を用いて選択的に還元して、４（ｎ＝０、ｍ＝１であり、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒｅ＝tert−ブチル）にすることができ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチル、及び塩基としてＮａＨを用いてアルキル化して、４（ｎ＝０、ｍ＝１であり、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒｅ＝tert−ブチル）を与える。
スキーム１の工程ｃにおいて、エステル４は、脱保護して酸５を与える。Ｒｅがtert−ブチルである場合には、脱保護は例えば、塩酸を用いて、溶媒、例えば１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合物中、０℃〜２０℃の間の温度で実施される。Ｒｅがベンジルである場合には、脱保護は、例えば、１bar〜１０barの間の圧力で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はそれらの混合物中、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下での水素化により実施される。Ｒｅが低級アルキルである場合には、脱保護は、例えば、溶媒、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物中、−２０℃〜１２０℃の間の温度での塩基媒介加水分解により実施される。典型的な試薬は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウム水溶液である。
スキーム１の工程ｄにおいて、カルボン酸５は、アミンＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）との、当技術分野において公知の試薬及び方法を使用する反応により、アミド（Ｉａ）へと変換される。例えば、反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物中、０℃〜８０℃の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは４−メチルモルホリンの存在下又は非存在下、カップリング試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートの存在下、そして場合により、１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような触媒の存在下で実施される。
メチルエステル４（Ｒｅ＝Ｍｅ）を、最終化合物（Ｉａ）に直接変換することも可能である（工程ｅ）。エステル４を、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物に溶解し、そして過剰量のアミンＨＮＲ１Ｒ２で処理し、室温〜６０℃で一晩、最大で３日間撹拌する。
エステル４（ｎ＝０、ｍ＝１、そしてＲ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒｅ＝tert−ブチル；上記）の場合、先に記載したとおりのＲｅの脱保護及びアミンＨＮＲ１Ｒ２とのカップリングは、最終化合物（Ｉａ）（ｎ＝０、ｍ＝１、そしてＲ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＭｅ）を与える。
あるいは、市販されているか又は１の保護（工程ｆ、ＰＧ１は、適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、オルソゴナルに脱保護してＣＯＯＲｅエステルにすることができる）により利用できる保護へテロ環６は、先に記載した工程ｂ及びｃに従って、酸７へと変換することができる。カルボン酸７は、アミンＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）との、上記の試薬及び方法を使用する反応（工程ｄを参照されたい）、続いてのＰＧ１の脱保護（工程ｇ）により、アミド８に変換される。ＰＧ１がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、脱保護は、例えば、塩酸を用いて、溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、アルコール又はそれらの混合物中、０℃〜２０℃の間の温度で実施される。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、例えば、１bar〜１０barの間の圧力で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はそれらの混合物中、場合によりＨＣｌ又は酢酸のような酸存在下、そして適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下での水素化により実施される。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルであり、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）がシクロプロピルを含有するアミンである場合、酢酸中、水素を用いてのＰｔ２Ｏでの水素化（工程ｇ）は、ジメチル誘導体のアミド８を与える。
式（Ｉａ）の化合物（Ｌ ＝ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ）は、工程ａにて上記記載したとおり、第二級アミン８から、桂皮酸誘導体、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ又はＡ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌとの反応によって合成することができる。
式（Ｉａ）の化合物（Ｌ＝結合）は、第二級アミン８から、ハライドＡ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）又はボロン酸Ａ−Ｂ（ＯＨ）２との、工程ａにて上記記載した方法及び試薬を用いる反応によって合成することができる。
ＬがＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である式（Ｉａ）の化合物は、第二級アミン８から、一般式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート又は一般式Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈのフェニルカルバマートとの反応によって合成される。
反応は、典型的には、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びそれらの混合物中、０℃〜１２０℃の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／もしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下で実施される。一般式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート又はフェニルカルバマートＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈは、市販されているか又は当技術分野において公知の方法により合成することができる。例えば、イソシアナートＡ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、対応するアリールアミンＡ−ＮＨ２から、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンとの、塩基、例えばピリジン存在下で、テトラヒドロフランのような溶媒中０℃〜７０℃の間の温度か又はジクロロエタン中０℃〜９０℃での反応により合成することができる。フェニルカルバマートＡ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈは、対応するアリールアミンＡ−ＮＨ２から、クロロギ酸フェニルとの、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での、−２０℃〜２０℃の間の温度での反応によって調製することができる。
ＬがＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）である式（Ｉａ）の化合物は、第二級アミン８から、一般式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートとの反応によって合成することができる。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びそれらの混合物中、０℃〜１２０℃の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／もしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下で実施される。一般式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートは、対応するアリールアミンＡ−ＮＨ２から、チオホスゲンとの、塩基、例えばピリジン存在下での、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃〜７０℃の間の温度での反応によって合成することができる。
（Ｉａ）又は任意の合成中間体における置換基Ｒ３及び／又はＲ４は、当技術分野において公知であって、スキーム４で説明されている試薬及び方法を用いて、相互変換することができる。
Figure 0005654027
スキーム１において、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧ１及びＲｅは、上記と同義である。
中間体１５は、スキーム２に概説したとおりに合成することができる。
スキーム２において、Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル又は低級アルキル、例えばメチルもしくはエチルであり、Ｒｆは、低級アルキル、例えばメチル又はエチルであり、Ｒｈは、Ｃ１−３アルキル又はベンジルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ、ｍ、ｐは、先に定義したとおりである。
スキーム２の工程ａにおいて、アルデヒド又はケトン９は、アミン１０との還元的アミノ化反応を受け、１１ａに導く。この変換に適切な試薬は、ホウ化水素試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、溶媒、例えばメタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸、水又はそれらの混合物中、−２０℃〜５０℃の間の温度で、場合により脱水剤、例えば硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブの存在下で実施される。有機Ｒ１０錯体は、Ｒ１０部分の導入に使用することができる。式９のアルデヒド又はケトンは、市販されているか、又は当技術分野において周知の手順に従って合成することができる。
スキーム２の工程ｂにおいて、第二級アミン１１ａは、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、保護された誘導体１１ｂへと変換される。例えば、ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、反応は、クロロギ酸ベンジルを用いて、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム存在下で、溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物中、０℃〜３０℃の間の温度で実施される。
スキーム２の工程ｃにおいて、１１ｂのアセタール基は開裂して、カルボニル化合物１２に導く。反応は、酸性触媒、例えば塩酸、ギ酸、トルエン４−スルホン酸又はピリジニウムトルエン４−スルホナート存在下で、溶媒、例えば水、メタノール、アセトン、２−ブタノン又はそれらの混合物中、０℃〜１００℃の間の温度で実施される。
スキーム２の工程ｄにおいて、アルデヒド又はケトン１２は、当技術分野において周知の方法、例えば還元的アミノ化を使用して、アミン１３との反応により１５へ変換される。中間体１４への反応は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はボランピリジン錯体を使用して、溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸、１，２−ジクロロエタン又はそれらの混合物中、０℃〜８０℃の間の温度で実施される。一般的に、中間体１４は自発的に環化してヘテロ環１５になる。不完全な場合には、触媒量の１，５，７−トリアザビシクロ［５．４．０］デカ−５−エンにより環化が完了する。
Figure 0005654027
スキーム２において、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧ１、Ｒｆ及びＲｅは、上記と同義である。
式１３のアミンは、市販されているか又は実施例の項にて記載されているとおりに合成することができる。
スキーム３において、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ、ｍ、ｐは、先に定義されたとおりである。
中間体１２は、スキーム３に記載されたとおりに合成することもできる。Ｒｈは、Ｃ１−３アルキル又はベンジルであり、ＰＧ１は、適切な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
スキーム３の工程ａにおいて、アミノアルコール１６をアクリラート１７と、未希釈（neat）で又は溶媒、例えばメタノール中で、０℃〜６０℃の間の温度で反応させる。第二級アミン中間体を次に、適切な保護基を用いて、当技術分野において公知の試薬及び方法を使用して保護して、１８に導く。ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合、反応は、例えばジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて、溶媒、例えばジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、場合により塩基、例えばトリエチルアミン存在下で実施される。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合、反応は、例えばＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド又はクロロギ酸ベンジルを用いて、溶媒、例えば水、アセトン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウム存在下で実施される。
式１６のアミノアルコールは、市販されているか又は実施例の項にて記載されているとおりに合成することができる。
スキーム３の工程ｂにおいて、アルコール１８を、当技術分野において公知の試薬及び方法を使用して酸化させ、アルデヒド又はケトン１２にする。例えば、酸化は、次亜塩素酸ナトリウムを用いて、水及びジクロロメタンの二相混合物中、炭酸水素ナトリウムならびに触媒量の臭化ナトリウム又は臭化カリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、０℃〜２５℃の間の温度で実施される。あるいは、酸化は、トリクロロイソシアヌル酸を用いて、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃〜４０℃の間の温度で実施することができる。あるいは、酸化は、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて、化学量論量の共酸化剤、例えば４−メチルモルホリン−４−オキシド及びモレキュラーシーブ存在下で、０℃〜４０℃の間の温度で、溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はそれらの混合物中で実施してもよい。あるいは、ジメチルスルホキシドに基づく試薬、例えばジメチルスルホキシド−塩化オキサリル又はジメチルスルホキシド−トリフルオロ酢酸無水物を、有機塩基、例えばトリエチルアミン存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃未満の温度、典型的には−７８℃〜−６０℃の間の温度で用いることができる。あるいは、ピリジン−三酸化硫黄を、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシド−ジクロロメタン溶媒混合物中、有機塩基、例えばトリエチルアミン存在下で、０℃〜２５℃の間の温度で用いることができる。
Figure 0005654027
スキーム３において、ｐ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧ１及びＲｈは、上記と同義である。
スキーム４において、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ及びｎ、ｍ、ｐは、先に定義したとおりである。
二重保護中間体１５は、二種類の方法で最終化合物（Ｉａ）へと変換することができる（スキーム４）。一定の（fixed）アミドを有するＡ−Ｌ部分における変法について、エステル１５は、工程ｃ、工程ｄ及び工程ｇ（スキーム１）にて記載されている条件を用いて、加水分解され（工程ａ）、アミンＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）とカップリングして（工程ｂ）アミド１９になり、そして脱保護されて遊離のアミン２０となる（工程ｃ）。
式（Ｉａ）の化合物（Ｌ ＝ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ）は、第二級アミン２０から、スキーム１にて記載されているとおり、ケイ皮酸誘導体、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ又はＡ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌとの反応（工程ｄ）によって合成することができる。
式（Ｉａ）の化合物（Ｌ＝結合）は、第二級アミン２０から、スキーム１にて記載されている方法及び試薬を使用して、ハライドＡ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）又はボロン酸Ａ−Ｂ（ＯＨ）２との反応（工程ｄ）によって合成することができる。
ＬがＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１にて記載されたとおり、第二級アミン２０から、一般式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート又は一般式Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｐｈのフェニルカルバマートとの反応（工程ｄ）によって合成することができる。
ＬがＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）である式（Ｉａ）の化合物は、第二級アミン２０から、スキーム１にて記載されたとおり、一般式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートとの反応（工程ｄ）によって合成することができる。
アミド部分及び一定の（fixed）Ａ−Ｌ基における変法を用いる第二の経路について、スキーム１にて記載された条件を全て用いて、１５は脱保護されて（工程ｃ）アミン２１となり、そしてＡ−Ｌ基が導入されて、２２を与える（工程ｄ）。中間体２２（Ｌ＝結合、ｐ＝０、Ｒ８及びＲ１０＝Ｈ）はまた、スキーム５にて記載された手順に従って合成することができる。スキーム１にて記載された条件を用いての、酸への加水分解及びアミンＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）とのカップリングは、（Ｉａ）を与える（工程ａ及びｂ）。
（Ｉａ）又は任意の合成中間体における置換基Ｒ３及び／又はＲ４は、当技術分野において公知の試薬及び方法を使用して、相互変換することができる。例えば、エステル（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルコキシカルボニル）は、例えば、ＴＨＦもしくはＥｔＯＨ中の水素化ホウ素リチウムを用いるか又はＴＨＦ中インシチューで生成したＬｉＢＨ２（ＯＭｅ）２を用いて、対応するアルコール（Ｒ３及び／又はＲ４＝ヒドロキシメチル）へと選択的に還元することができる。これらのアルコールは、例えば、ハロゲン化アルキルを用いて、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、塩基として水素化ナトリウムを用いるか又は酸化銀（Ｉ）の存在下でハロゲン化アルキルを用いて、更にエーテル（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル）へと変換することができる。（Ｉａ）（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＨ２ＯＨであり、Ｌ＝ＮＨ−（ＣＯ又はＣＳ））について、アセトニトリル中、ハロゲン化アルキルを用いて、酸化銀（Ｉ）存在下でのアルキル化は、ウレアがアルキル化された（Ｉａ）（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＨ２ＯＨであり、Ｌ＝ＮＣ１−６アルキル−（ＣＯ又はＣＳ））を与える。同様に、エステル（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルコキシカルボニル）は、例えば塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを使用して、溶媒、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中での塩基媒介加水分解を通して加水分解することができ、対応するカルボン酸（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＯＯＨ）になる。これらの酸は、次にスキーム１の工程ｄにて記載されたとおりに、対応するアミド（Ｒ３及び／又はＲ４＝アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ）へと変換することができる。（Ｉａ）又は任意の合成中間体（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルキルＯ−ＰＧ２）について、保護基ＰＧ２は、例えば、tert−ブチル−ジメチルシリル保護基についてはジオキサン中のＨＣｌ、又は溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はそれらの混合物中、ＨＣｌ水溶液のような酸を用いるか又は用いずに、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭存在下で、１bar〜１０barの間の圧力下で水素化して開裂することができ、アルコール（Ｉａ）又は中間体（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルキルＯＨ）を与える。
Figure 0005654027
化合物２２は、スキーム５に記載されたとおりに合成することもできる。
スキーム５において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びｎ、ｍは、先に定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、ベンジル又はtert−ブチルであり、Ｒｆは、低級アルキル、例えばメチル又はエチルであり、ＬＧは、脱離基、例えば塩素又は臭素である。Ｌ＝結合、ｐ＝０、Ｒ８及びＲ１０＝Ｈである。
スキーム５の工程ａにおいて、第一級アミン１３は、カルボニル誘導体２３Ａとの還元的アミノ化反応又はハライド２３Ｂとの求核置換反応によって、第二級アミン２４へと変換される。２３Ａとの還元的アミノ化反応は、スキーム２、工程ｄと同様にして実施される。２３Ｂとの求核置換反応は、例えば、溶媒、例えばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、塩基、例えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下で実施される。
スキーム５の工程ｂにおいて、第二級アミン２４は、当業者に周知の方法を使用して、Ｎ−アリールアミノ酸２５との反応を通じて、一般式２６のアミドへと変換される。例えば、反応は、カップリング試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート存在下で、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／もしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下で実施される。
あるいは、この反応は、第一に２５のアシルハライド誘導体の形成及び続いての塩基存在下でのアミン２４を用いるカップリング反応を含む、２工程で実施される。アシルクロリドの形成のために典型的に使用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、そして反応は一般的に、溶媒の非存在下又はジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で行われる。場合により、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基を加えることができ、また触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用しうる。得られたアシルクロリドは、単離するか又はそれ自体をアミン２４と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような非プロトン性溶媒中、塩基存在下で反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はそれらの混合物である。
あるいは、そのような反応は、第一に、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又は無水酢酸のような試薬との、溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、−３０℃〜２０℃での反応によって得られる２５の混合無水物誘導体の形成、及び続いての、上記のとおりのアミン２４との反応を含む２工程で実施することができる。
Ｒ３又はＲ４におけるヒドロキシ基（例えばＲ３又はＲ４＝ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）の存在が、工程ｂのアミドカップリング反応を阻害しうる場合、２４のヒドロキシルは、トリメチルシリルエーテルとして、クロロトリメチルシランとの、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン存在下での反応によって一時的に保護することができる。
Ｎ−アリールアミノ酸２５は、市販されているか又は実施例の項にて記載されているとおりに合成することができる。
スキーム５の工程ｃにおいて、アセタールの開裂及び２６の還元的環化は、スキーム４の中間体として記載されているピペラジノン２２（Ｌ＝結合、ｐ＝０、Ｒ８及びＲ１０＝Ｈ）に導く。この変換は、酸、例えばトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸、及び還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム又はトリエチルシランを使用して、溶媒、例えばジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物中で、１工程で実施される。あるいは、反応は、第一に酸、例えばトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸存在下での、溶媒、例えば水又はジクロロメタン中での３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン中間体の形成、そして続いての、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭を使用しての、溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物中での、０℃〜５０℃の間の温度での、１bar〜１０barの間の圧力での触媒的水素化によって、２工程で実施することができる。
Figure 0005654027
スキーム５において、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＬＧ、Ｒｆ及びＲｅは、上記と同義である。
式（Ｉｂ）の化合物はまた、スキーム６に概説したとおりに調製することができる。
スキーム６において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ、ｍは、先に定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、ベンジル又はtert−ブチルである。下記：
Figure 0005654027
が、単結合である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）によって表され、下記：
Figure 0005654027
が二重結合である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ（二重結合））によって表され、そしてここでスキーム６及び７において、ｐは、１であり、ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ及びｍは、先に定義したとおりである。
Ｎ−アリールアミノ酸２７は、市販されているか又は実施例の項において記載されているとおりに合成することができる。ボラン還元は、アルコール２８を与える（工程ａ）。場合により、Ｒ７を、酸２７からWeinrebアミドを介して導入することができ、続いての有機Ｒ７錯体を用いる反応によりケトン２９を与える。アルコール２８は、スキーム３の工程ｂにて記載されているとおりに酸化してアルデヒド２９とすることができる（工程ｂ）。スキーム２の工程ｄに記載されている条件に従う、アミン１３との還元的アミノ化は、アミン３０を与える（工程ｃ）。酸３１（これは市販されているか又は対応するエステルから、Mukaiyama et al.（Chemistry Letters, pp. 1045-1048, 1975）に記載されている条件を使用して合成することができる）とのカップリングは、中間体３２を与え（工程ｄ）、これはＴＦＡ及びトリエチルシランを用いて環化することができ（スキーム５の工程ｃに示されている条件に従う）、３３（Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ）又は３４（Ｒ５、Ｒ６はＨでない）になる（工程ｅ）。スキーム６における中間体３３は、スキーム４の工程ａ及び工程ｂに記載されているとおりに、加水分解することができ、アミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングして（工程ｆ）、最終的な不飽和化合物（Ｉｂ）を与える。オレフィンは、Ｐｔ２Ｏを用いてメタノール中、酢酸存在下で選択的に水素化することができ、対応する飽和の（Ｉｂ）を与える（工程ｇ）。あるいは、オレフィン３３の水素化（工程ｇに記載されたとおりの条件）により与えられた３４はまた、スキーム４の工程ａ及び工程ｂに記載されているように、加水分解し、そしてアミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングすることができ、最終的な不飽和化合物（Ｉｂ）を与える（工程ｆ）。
Figure 0005654027
スキーム６において、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｆ及びＲｅは、上記と同義である。
スキーム７において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎ、ｍは、先に定義されたとおりである。Ｒｅは、低級アルキル又はベンジルであり、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈであり、ｐ＝１である。
最終的な化合物（Ｉｂ）（Ｌ＝結合、ｐ＝１）はまた、スキーム７に概説したように合成することができる。ＬＧは、脱離基、例えば塩素、臭素又はヨウ素である。
スキーム７の工程ａにおいて、アニリン３５は、例えばβ−ハロアルカン酸tert−ブチル３６を用いて、塩基として２，６−ルチジンを用いて、最初は溶媒無しで、次にアセトニトリル中で、５０℃〜６０℃の間の温度でモノアルキル化される（工程ａ）。この中間体は、次に同じ条件で、ブロモ酢酸メチルを用いて２回目のアルキル化をされ、中間体３７を与える（工程ｂ）。
スキーム７の工程ｃにおいて、メチルエステル３７は、選択的に還元されてアルコール３８に導く。この変換は、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムを用いて、溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、０℃〜４０℃の間の温度で、あるいはインシチューで生成したＴＨＦ中のＬｉＢＨ２（ＯＭｅ）２を用いて達成される。
場合により、Ｒ７は、メチルエステル３７の選択的加水分解、Weinrebアミド形成、続いての有機Ｒ７錯体との反応を介して導入することができ、ケトン３９を与える。アルコール３８は、スキーム３の工程ｂに記載されているように酸化することができ、アルデヒド３９になる（工程ｄ）。スキーム２の工程ｄに記載されている条件に従う、アミン１３を用いる還元的アミノ化は、アミン４０を与える（工程ｅ）。有機Ｒ８錯体は、イミノ中間体におけるＲ８部分の導入に使用することができる。ｔ−ブチルエステル４０は、スキーム１の工程ｃ及び工程ｄに記載されている条件を用いて開裂し、そして環化して、［１，４］ジアゼパン−５−オン４１となる（工程ｆ）。加水分解及びアミンＨＮＲ１Ｒ２を用いるカップリングは、スキーム１の工程ｃ及び工程ｄに記載されているとおりの、最終的な化合物（Ｉｂ）を与える（工程ｇ）。
Figure 0005654027
スキーム７において、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＬＧ及びＲｅは、上記と同義である。
式５の中間体はまた、スキーム８にて概説されているとおりに合成することができる。Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、先に定義されたとおりである。
スキーム８の工程ａにおいて、第二級アミン４２は、スキーム１の工程ａと同様にして化合物４３へ変換される。
スキーム８の工程ｂにおいて、アルコール４３は、当技術分野において公知の試薬及び条件を使用して、カルボン酸５へと酸化される。例えば、酸化は次亜塩素酸ナトリウムを用いて、水及びジクロロメタンの二相混合物中、炭酸水素ナトリウム及び触媒量の臭化カリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル存在下で、場合により相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩存在下で、０℃〜２５℃の間の温度で実施される。あるいは、反応は、亜塩素酸ナトリウムを使用して、触媒量の次亜塩素酸ナトリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル存在下で、水及びアセトニトリルの緩衝溶媒混合物（好ましくはｐＨ約７のリン酸緩衝液）中で、３０℃〜７０℃の間の温度で実施される。
式４２のアミノアルコールの合成は、WO2009/010429に開示されている手順に従って、以下に記載されている。
Figure 0005654027
スキーム８において、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記と同義である。
式１５及び１９の中間体はまた、スキーム９に概説したとおりに合成することができる。Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、先に定義したとおりである。Ｒｅは、tert−ブチルである。Ｒｈは、Ｃ１−３アルキル又はベンジルである。
スキーム９の工程ａ及びｃにおいて、アルデヒド／ケトン１２（スキーム２から）は、アミン１３（又は４６、それぞれ）との、当技術分野において公知の試薬及び条件を使用する反応によって、アミノニトリル４４及び４５へ変換される。例えば、アルデヒド／ケトン１２は、トリメチルシリルシアニド及びアミン１３（又は４６）の塩酸塩と、ジクロロメタン中、ルイス酸、例えばヨウ化亜鉛存在下で、０℃〜２５℃の間の温度で反応する。あるいは、アルデヒド／ケトン１２は、例えばトリメチルシリルシアニドとの、あらゆる溶媒の非存在下での反応によってまずシアノヒドリンへ変換し、そして次に、アミン１３と、ジクロロメタン中、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン存在下で、０℃〜２５℃の間の温度で反応させる。工程ｂにおいて、化合物４４及び４５は環化してそれぞれ１５及び１９（Ｒ８＝ＣＮ）となる。これはスキーム５の工程ｂと同様にして、２工程方法、例えば、塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いての、非求核性溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物中での塩基媒介加水分解を通してのエステルＲｅの選択的加水分解、及び続いてのアミド結合形成を介する環化により達成されうる。化合物４５についての特定の場合、前述の加水分解条件は、同時におこるニトリルのカルボキサミド１９（Ｒ８＝ＣＯＮＨ２）への加水分解を伴い、環化生成物に直接導きうる（２番目のアミドカップリング工程の必要がない）。あるいは、化合物１５及び１９（Ｒ８＝ＣＮ）中のニトリルは、続いて当技術分野において公知の試薬及び条件を使用して（例えば過酸化水素を用いての、触媒量又は化学量論量の無機塩基、例えば炭酸カリウム存在下で、極性溶媒、例えばメタノール、ジメチルスルホキシド中、０℃〜１００℃の間の温度での処理）、あるいはアルコキシアミジンを介する、当技術分野において公知の試薬及び条件を使用して（例えば触媒量の塩基、例えばナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブチラート又は化学量論量の酸、例えば乾燥塩酸を用いての、求核性溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中、０℃〜２５℃の温度での処理及び続いての加水分解処理）カルボキサミドへと選択的に加水分解することができる。カルボキサミドのカルボン酸へのさらなる選択的加水分解は、Evans et al.（Tetrahedron Lett. 1997、38、4535.）に記載されている条件を使用して達成することができる。
Figure 0005654027
スキーム９において、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ＰＧ１、Ｒｅ、Ｒｈ及びＲｅは、上記と同義である。
中間体４２は、スキーム１０に記載されているように、ＰＣＴ国際出願WO2009/010429に記載されている方法と同様にして合成することができる。ＰＧ１及びＰＧ２は、適切な保護基である。例えば、ＰＧ１は、tert−ブトキシカルボニルであり、ＰＧ２は、ベンジルであり、ＬＧは、脱離基、例えば塩素又は臭素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、先に記載されたとおりである。
スキーム１０の工程ａにおいて、アミノアルコール４６ｂを、当技術分野において公知の試薬及び条件を使用して、ハライド４７と求核置換によって反応させ、第二級アミン４８を導く。例えば、反応は、溶媒、例えばメタノール、エタノール又はアセトニトリル中、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、場合により塩基、例えば炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム存在下で、場合によりヨウ化ナトリウム存在下で実施される。
式４６ｂのアミノアルコールは、市販されているか、又は文献に記載されたとおりに合成することができる。
スキーム１０の工程ｂにおいて、第二級アミン４８は、式４９のＮ−保護アミノ酸との、当業者に周知の方法を使用しての反応を通して、一般式５０のアミドへと変換される。例えば、反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びそれらの混合物中、０℃〜８０℃の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／もしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下、ならびにカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートの存在下で実施される。
式４９のＮ−保護アミノ酸は、市販されているか又は文献に記載されている方法を使用して合成することができる。
スキーム１０の工程ｃにおいて、化合物５０は、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、第二級アミン５１へと変換される。例えば、ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合には、保護基ＰＧ１は、例えば１，４−ジオキサン中の塩酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して開裂される。得られたアミノアルコールは、当技術分野において周知の方法、例えば光延反応を使用して環化されて５１となる。この反応は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン及びジアルキル−アゾジカルボキシラート、例えばジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートを必要とし、そして不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はトルエン中で、０℃〜１００℃の間の温度で実施される。脱保護工程からの残留した任意の酸を中和するために、塩基、例えばトリエチルアミン又は４−メチルモルホリンを加えてもよい。
あるいは、Ｒ１０がＨである場合には、スキーム３の工程ｂと同様の、５０のヒドロキシルの酸化は、ヘミアミナール中間体に導き、これはＰＧ１の開裂及び還元的環化の両方を共に受け、５１となる。後者は、例えばＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合には、トリフルオロ酢酸を使用して、トリエチルシラン存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で実施される。
スキーム１０の工程ｄにおいて、５１のヒドロキシル保護基ＰＧ２は、除去されて４２を生成する。この脱保護は、適切な条件下、例えば溶媒、例えばメタノール、エタノール又は酢酸中、適切な水素化触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下での、１bar〜１００barの間の圧力での水素化により実施される。
Figure 0005654027
スキーム１０において、ＰＧ１、ＰＧ２、ＬＧ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、先に定義されたとおりである。
スキーム１１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎ、ｍは、先に定義されたとおりである。Ｐｇ１は、ベンジルオキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルであり、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈであり、ｐ＝１である。
最終的な化合物（Ｉｂ）（Ｌ＝結合、ｐ＝１）はまた、スキーム１１に概説したとおりに合成することができる。
スキーム１１の工程ａにおいて、保護アミノ酸５２は、アミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングし、そしてスキーム１に記載されているとおりに脱保護され、アミン４６を与える。
スキーム１１の工程ｂにおいて、アルデヒド又はケトン３９は、アミン４６を用いての還元的アミノ化により、アミン５３へと変換される。有機Ｒ８錯体は、イミノ中間体においてＲ８部位の導入に使用することができる。ｔ−ブチルエステル５３は、スキーム１の工程ｃ及び工程ｄに記載されている条件を用いて、開裂及び環化して、最終的な［１，４］ジアゼパン−５−オン（Ｉｂ）となる（工程ｃ）。
Figure 0005654027
スキーム１１において、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＰｇ１は、上記と同義である。
式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
上記のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであり、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５においてもいくらかのアンタゴニスト活性を有する。したがって、これらの化合物は、ＣＣＲ２刺激の遮断により、種々の白血球集団の遊走を阻害する。これらはしたがって、炎症性及び／又はアレルギー疾患、例えば末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢（ＣＬＩ）、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血心不全、左心室肥大、虚血再灌流損傷、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、糖尿病／ＣＬＩにおけるアテローム血栓症及び／もしくは熱傷／潰瘍ならびに喘息の治療及び／又は予防のために、使用することができる。
炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
本発明はしたがって、上記に定義された化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、治療活性物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及びアレルギー、喘息の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記の化合物を同様に包含する。
本発明はまた、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及び喘息の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、上記の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体ならびに中間体を製造する方法に関する。
本発明の化合物によるＣＣＲ２受容体アンタゴニスト活性は、以下のアッセイにより実証することができる。
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）の膜で行った。
細胞を１０mM トリス ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mMベンズアミジン、ロイペプチン６mg/L中でホモジナイズし、細片を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次に膜を、５０mM トリス ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン０．０５mM、ロイペプチン６mg/l中、１０００００ｇで単離した。
結合には、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中の種々の濃度のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、１００pM １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer、２２００Ci/mmol）と共に、約５fMolのＣＣＲ２膜に加え、室温で１時間インキュベートした。非特異的な対照については、５７．７nM ＭＣＰ−１（R & D Systems又はRocheにおいて調製）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；PerkinElmer）プレートを通して採取し、０．３％ポリエチレンイミン、０．２％ ＢＳＡにより平衡化させ、空気乾燥させ、トップカウンター（NXT Packard）によりカウントして結合を決定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものとして定義され、典型的には全結合の約９０〜９５％を表す。アンタゴニスト活性は、特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として示される。
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソフォームＢを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenより）を、５％ＦＢＳ、１００Ｕ/mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシン、４００μg/ml G418及び５μg/mlピューロマイシンを補充したNutient Hams F12培地中で培養した。
アッセイのため、細胞を３８４ウェルの黒色クリア平底ポリスチレンプレート（Costar）中で、５％ ＣＯ２下、３７℃で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mMプロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞を、同一のＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Ｆｌｕｏ−４を用いて３０℃で２時間ロードした。過剰の染料を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４−ウェル化合物プレートを、種々の濃度の試験化合物を含むか又は含まないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ ＤＭＳＯを用いて調製した。通常、化合物はアゴニスト及びアンタゴニスト活性について試験した。
試験化合物をアッセイプレートに添加し、アゴニスト活性を、８０秒間、ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）を用い、蛍光を観測した。２０〜３０分間３０℃でインキュベーションした後、２０nM ＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ；Roche）を添加し、再び蛍光を８０秒間観測した。細胞内カルシウムの増加は、アゴニストへ暴露した後の最大蛍光から、暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして報告された。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として示される。
本発明の化合物（Ｉ）は、ＣＣＲ２について、１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を、Ｃａ動員アッセイにおいて示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択された化合物について測定した値を示す。
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢及び個別の状態ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、もちろん、各々の具体的な症例における個別の要求に適合される。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物は、１回又は複数回の１日投与単位、例えば１〜３投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
Figure 0005654027
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式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢及び個別の状態ならびに投与形式に応じて広範囲に変更することができ、もちろん、各々の具体的な症例における個別の要求に適合される。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物は、１回又は複数回の１日投与単位、例えば１〜３投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
実施例
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するものである。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
略語：
aq.＝水溶液、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、eq.＝当量、ＦＴＩＲ＝フーリエ変換赤外分光法、ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高圧流体クロマトグラフィー、ＩＰＣ＝インプロセス制御、ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＭＳ＝質量分析、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法、sat＝飽和、ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
中間体１
（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
Ａ） （Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン５０ml中の（Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1090）２．４８ｇ（１０．００mmol）の溶液を、トリエチルアミン２．０９ml（１５．００mmol、１．５当量）で、そして０℃で５分間、メタンスルホニルクロリド０．８２ml（１０．５０mmol、１．０５１当量）で処理した。０℃で１時間後、反応物を１０％リン酸二水素カリウム水溶液／ジエチルエーテル（×３）の間に分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（新たに調製した）及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物２．９１ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。MS:327.1 (MH+)。
Ｂ） （rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
２−ブタノン９０ml中の（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル２．８９ｇ（８．８５mmol）の溶液を、ヨウ化ナトリウム２．６５ｇ（１７．７０mmol）で処理し、そして９０℃で１．２５時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁させ、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、そして濾過して、蒸発させた後に、標記化合物２．９４ｇ（９３％）を暗褐色の油状物として得た。MS: 343.0 (M-CH3)+。
中間体２
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩
ａ） ４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
・方法Ａ
１，２−ジクロロエタン（８０ml）中のジエチル亜鉛（トルエン中１．１M 溶液、３７．５ml、０．０４mmol）の溶液に、０℃、Ａｒ下で、クロロヨードメタン（５．９９ml、０．０８mmol）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Org. Chem. 2001, 66, 2487）（４．１９ｇ、１９．６mmol）の溶液を加え、その後反応物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次にそのまま室温にし、更に１時間撹拌した。反応物を次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、分離し、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン ２：８〜１：１）による精製で、標記生成物（２．４ｇ、５４％）を結晶質の固体として得た。MS: 228.2 (MH+)。
・方法Ｂ
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．００ｇ（９．４mmol、１当量）を、２５℃でトルエンに溶解した。トルエン中１．１M ジエチル亜鉛溶液１７．０５ml（２当量）を、反応温度が３０℃以下を保つような速度で加えた。２５℃で１５〜３０分後、ジヨードメタン２．２９ml（３当量）を、反応温度を２５℃に保ちながら２〜３時間かけて加えた（反応は、Ｔｒ−Ｔｊ測定及び／又はインラインＦＴＩＲ反応モニタリングにより最もよく追跡される）。添加の終了から３０〜６０分後、得られた白色の懸濁液に、２−エチル−ヘキサン酸４．５７mlを、反応温度が２５〜３０℃の間を保つような速度で加えた。濃（heavy）白色の懸濁液を３０分間撹拌した。ヘプタン１０ml、次いで２５％アンモニア水溶液２０ml及び水３０mlからなる混合物を加えた。有機相を分離し、そして２５％アンモニア水溶液１０ml及び水３０mlからなる混合物で洗浄した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物（静置して結晶化することができる）とした。粗製のスピロ−ピペリジノールを、ヘプタン中又は代わりにtert−ブチルメチルエーテル／ヘプタン中での結晶化により精製して、標記生成物を約８０％の収率で、白色の粉末として得た。
ｂ） （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
・方法Ａ
標記化合物を、（rac）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルの、Chiralpak（登録商標）ADカラム（ヘプタン／２−プロパノール ９５：５）上でのキラル分離により調製した。
・方法Ｂ
４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．００ｇ；１３．０７mmol）を、tert−ブチルメチルエーテル（２０．５ml）及びビニルブチラート（６．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、そしてLipase TL（３．０ｇ；Meito Sangyo、Tokyo）の添加により反応を開始した。溶液を５０℃で４６時間、残存アルコールの鏡像異性体過剰率が＞９９％になるまで撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留した油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し（８０ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン→ジクロロメタン／アセトン ９：１）、形成した光学的に富化された（Ｒ）−ブチラートを残存（Ｓ）−アルコールから分離した（１．１８ｇ、白色の結晶；４０％）。分析：＞９９ ＧＣ；＞９９％ee（BGB-176上でのＧＣ；３０ｍ×０．２５mm；Ｈ２；１．２bar；３℃/分で８０℃〜２１０℃；注入温度. ２００℃；検出温度. ２１５℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール ２８．５８分、（Ｓ）−アルコール ２９．００分）。[α]D = -43.35° (c=1.00, CHCl3)。
・方法Ｃ
工程１： ４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＴＥＭＰＯ／漂白剤酸化又はSwern酸化のいずれかにより調製した：
ａ） ＴＥＭＰＯ／漂白剤酸化
ジクロロメタン（１７０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．０ｇ、８８．０mmol）の溶液に、臭化ナトリウム（１．０９２ｇ、１０．６mmol）、重炭酸ナトリウム（２．４３９ｇ、２９．０mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（２３７．１mg、１．４９mmol）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、そして次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中９．５％、５５．１６ml）を１０分以内で加え、赤色の着色がもたらされ、そして温度を９℃に上げた。混合物を０〜５℃で３５分撹拌し、変換は不完全なままであり（出発物質が２．５％残っている）、追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中９．５％、７．０ml）を３０分以内で加え、そして混合物を更に０℃で３０分撹拌した。ＧＣ解析は変換の完了を示した（＜０．１％の出発物質が残っている）。チオ硫酸ナトリウム溶液（水中１０％、１００ml）を１０分以内で加え、脱色がもたらされた。有機相を分離し、水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて（１５mbar、４０℃）、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた粉末として（１９．８４ｇ）、ＧＣ純度９９ａ％で得た。粉末を温tert−ブチルメチルエーテル（２０ml）に溶解し、ヘプタン（６０ml）を加えて結晶化を誘導し、そして白色の懸濁液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２０ml）で洗浄し、そして乾燥させて（１０mbar、４５℃）、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７．２５ｇ、８７％）を白色の結晶質物質として、ＧＣ純度１００ａ％で得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.08 (s, CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), 1.48 (s, tert-Bu), 1.40 (m, 2 H), 0.81 (m, 2H)。
ｂ） Swern酸化
ジクロロメタン（９１０ml）中の塩化オキサリル（４２．３５ml、０．４８０mol）の溶液に、ジクロロメタン（９１０ml）中のジメチルスルホキシド（６８．２４ml、０．９６１mol）の溶液を−７０℃で、４５分間以内で加えた。溶液を１５分間撹拌し、そしてジクロロメタン（９１０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１．００ｇ、０．４００mol）の溶液を、４０分以内で、内部温度を−６０℃以下に保ちながら加えた。混合物を３５分間撹拌し、そしてトリエチルアミン（２８０．４ml、２．００mol）を−６０℃以下で、１０分間以内で加えた。冷却浴を除去し、そして黄色の懸濁液を１時間撹拌し、次に水（１．４ ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水（３×１ ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３ ｌ）で洗浄し、そして蒸発させた。残った橙色の粉末を、tert−ブチルメチルエーテル（１．４０ ｌ）に溶解し、濁った溶液を濾過して（Hyflo Speedex）多少の不溶性物質を除去し、そして清澄な濾液を蒸発させて、粗製の４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粉末として得た（９１．９ｇ）。物質を再度tert−ブチルメチルエーテル（３００ml）に溶解し、そして３：１ ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテル混合物（６．５ ｌ）を使用して、シリカゲル（７００ｇ）を通す濾過により精製した。蒸発及び乾燥させて（１０mbar、４０℃）、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色を帯びた粉末として（８０．５８ｇ、８９％）、ＧＣ純度１００ａ％で得た。
工程２： （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｄ（＋）−グルコース一水和物（３００ｇ）及び塩化マグネシウム六水和物（１．０ｇ）を、１０mM ＭＥＳ緩衝液、ｐＨ６．５（２．４Ｌ；Sigma M3671）に溶解した。４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００ｇ；１．３３mmol）及びβ−ＮＡＤ（３．０ｇ；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）の添加の後、ｐＨを再度調整し、そして懸濁液を３５℃に加熱した。反応をケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３．０ｇ；former Biocatalytics, now Codexis）及びグルコースデヒドロゲナーゼＧＤＨ−１０２（３００mg；Biocatalytics）の添加により開始した。懸濁液を３５℃で、１．０M 水酸化ナトリウム水溶液の制御添加（ｐＨ−ｓｔａｔ）によりｐＨを一定値６．５に保ちながら激しく撹拌した。１．３０７Ｌ消費した後（９８％の変換に相当；１７時間後）、反応混合物を酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発が減少するまで減圧下で濃縮した（２００mbar／４５℃）。油状の残留物（４１１ｇ）を冷却すると結晶化が始まり、ヘプタン（１Ｌ）で２時間撹拌した。結晶を濾別し、そして濾液を蒸発乾固し、酢酸エチル（１５０ml）に再溶解し、そして上記のとおり減圧下で濃縮した。冷却して再度形成した結晶の懸濁液を、ヘプタンで撹拌し（２００ml；２時間）、そして結晶を濾別した。両方の結晶の集まりをヘプタンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、標記化合物を収率９３％（２５０．７７ｇ及び３４．６０ｇ、白色の結晶）で得て、各々＞９８．５％ ＧＣ及び９９．８％eeの純度を有していた。[α]D = -44.97°(c=1.00, CHCl3)。
方法Ｄ
工程１： （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５０ｇ；２１．１０mmol）を、tert−ブチルメチルエーテル（６３ml）及びビニルブチラート（２２．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、そしてLipase TL IM（１．０８ｇ（担体固定）；Novozymes, Denmark）の添加により反応を開始した。溶液を５０℃で２０時間、残存アルコールの鏡像異性体過剰率が＞９９％になるまで撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残った油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して（１００ｇ；０．０４０〜０．０６３mM；ジクロロメタン→ジクロロメタン／アセトン ９：１）、形成した光学的に富化された（Ｒ）−ブチラートを残存（Ｓ）−アルコールから分離した（１．８３ｇ、白色の結晶；４１％）。分析：＞９９ ＧＣ；＞９９％ee（ＢＧＢ−１７６上でのＧＣ；３０ｍ×０．２５mM；Ｈ２；１．２bar；３℃／分で８０℃〜２１０℃；注入温度２００℃；検出温度２１０℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール ２９．６０分、（Ｓ）−アルコール ２９．８１分）。[α]D = -17.70° (c=1.00, CHCl3)。
工程２： （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、中間体２ａ、方法Ｂと同様にして製造した。
ｃ） （Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩
エタノール（１０ml）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２６ｇ、１４．３mmol）の溶液を、室温で、塩酸溶液（１，４−ジオキサン中４M 、３０ml）で処理し、次に１時間後、tert−ブチルメチルエーテル（４０ml）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により集めて、標記化合物（２．１１ｇ、９０％）を得た。白色の固体、MS: 128.1 (M+H)+。
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩の代替的調製
ｉ） シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
カリウムtert−ブチラート２１９．１ｇ（１．９１mol、１当量）を、tert−ブチルメチルエーテル２．５Ｌに懸濁し、そして０〜５℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド２００ｇ（１当量）を、温度を０〜５℃に保ちながら（氷−エタノール浴での冷却）６０分かけて加えた。インラインＦＴＩＲ反応モニタリングは、フィード制御反応を示す。反応混合物を０〜５℃で３０分撹拌し、そして５％炭酸水素ナトリウム水溶液１Ｌを加えた。水相を分離し、そしてtert−ブチルメチルエーテル５００mlで抽出した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液５００mlで洗浄し、合わせ、そして減圧下で濃縮して（３０℃／１５０mbar）、標記化合物２７１ｇ（８％の残留tert−ブチルメチルエーテルで補正して、収率９１％）を得た。
ii） １−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
ジイソプロピルアミン１５．９ml（１．１５当量）を、テトラヒドロフラン６５mlに溶解し、そして約−１０℃に冷却した。ヘキサン中１．６M ブチルリチウム溶液６５ml（１．０８当量）を、温度を−１０℃〜０℃の間に保ちながら２５分かけて加えた。約−５℃で５０分後、反応混合物を−７５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２０ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１５ｇ（９６．７mmol、１当量、w/w純度９２％）の溶液を、温度を−７５℃〜−７０℃の間に保ちながら１５分かけて加えた。反応混合物を、−７５℃で５時間撹拌した（２．５時間後、乳白色の反応混合物を得た）。臭化アリル１２．８７ｇ（１．１０当量）の溶液を、温度を−７５℃〜−６０℃の間に保ちながら、２０分かけて加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００ml、次いで水３０mlを加えて、清澄な二相混合物を得た。混合物を３回、tert−ブチルメチルエーテル５０mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（４０℃／２０mbar）、粗生成物１６．４４ｇを得た。粗生成物を蒸留して（２mbar；約４０℃の蒸留加熱温度）、標記化合物を収率約６５％で得た。
iii） １−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル６．９ｇ（３６．３４mmol、１当量、ＧＣにより９６％ａ％）を、ジクロロメタン４０ml及びメタノール４０mlに溶解した。溶液を−７２℃に冷却し、そして青色になるまで、オゾンを反応混合物に通して泡立てた。次に、無色の溶液になるまで窒素を泡立てて過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド１０ml（３．６８当量）及びトリエチルアミン１４ml（２．７６当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、そしてこの温度で一晩撹拌した（過酸化物検査陰性、ｐＨ７〜８）。黄色を帯びた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlに加え（発熱）、そしてジクロロメタン７０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製のアルデヒドを得て、これをＳｉＯ２での濾過（ジクロロメタン；ＴＬＣ：酢酸エチル／ヘプタン １：２）により精製して、標記化合物３．９０ｇ（９６％ＧＣ、収率５６％）を油状物として得た。
iv） １−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．５ｇ（５４．７mmol、１当量）及びＮ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル１３．２１ｇ（１．０８当量）を、トルエン１４０mlに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１ｇ（１．６３当量）を加え（２５℃から２８℃に発熱）、そして反応混合物を５時間室温で撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。トルエン１５ml中の酢酸２ml（０．６４当量）の溶液を加えた。室温で３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlを４０分かけて加えた（発泡）。酢酸エチル５０mlを加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル２００ml、２回目は５０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ml、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物２１．５ｇを油状物として得た（残留トルエン約３％及びアミン出発物質３％で補正して、収率約９５％）。
ｖ） ６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩
１−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．８ｇ（２４．４mmol、１当量）を、テトラヒドロフラン３５mlに溶解した。テトラヒドロフラン中１M リチウムヘキサメチルジシラザニド溶液５０ml（２．０５当量）を、温度を２０℃〜２５℃の間に保ちながら、２．５時間かけて滴下した。室温で２時間後（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）、反応混合物（６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルのリチウム塩を含む）を−１０℃に冷却し（氷エタノール冷却浴）、そして１M 硫酸水溶液７５mlを加えた（温度は２℃に上昇した）。反応混合物を室温に温め、そしてテトラヒドロフランを４０℃の減圧下で除去した。得られた反応混合物を４０℃で１時間加熱し、室温で１５時間、更に４０℃で３時間撹拌して、反応を完了させた（ＧＣによるＩＰＣ；中間体６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを加水分解し、そして次いで脱カルボキシル化した）。反応混合物を０℃に冷却し、２M 水酸化ナトリウム水溶液１０mlの添加によりｐＨ７．４まで中和し、そして１M 炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加え、ｐＨを９．４に設定した。粗製の溶液を、tert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてＳｉＯ２のプラグを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮して（４５℃／２０mbar）、粗生成物４．５６ｇを遊離塩基として得た。粗製の油状物を酢酸エチル８mlに溶解し、０℃に冷却し、そして塩酸溶液（酢酸エチル中４．３M ）５．１mlを滴下した（２℃から１８℃に発熱）。反応混合物を一晩室温で撹拌し（ガム状の結晶）、そして濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル１０mlで洗浄し、そして恒量になるまで減圧下で乾燥させて、標記化合物４．５４ｇをオフホワイトの結晶として得た（収率７４％）。
vi） （Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩３００mg（１．１９mmol、１当量）、２−プロパノール１．５ml及び３０mMトリス−ＨＣｌ水性緩衝液（ｐＨ８．１）２８mlの混合物を、３５℃に加熱した。ｐＨを８．０に再度調整した。β−ＮＡＤ（１mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）及びケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（２９．３mg；Codexis［ex. Biocatalytics］）の添加により反応を開始した。懸濁液を、３５℃で、１．０M 水酸化ナトリウム水溶液の制御添加（ｐＨ−ｓｔａｔ）によりｐＨを一定値８．０に保ちながら撹拌した。おおよそ８０面積％の変換と１日後、更に２−プロパノール（０．３ml）、β−ＮＡＤ（３mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３０mg；Codexis［ex. Biocatalytics］）及び塩化マグネシウム（１２．７mg）を加えた。４日間、９８．５面積％の変換及び１．０M 水酸化ナトリウム水溶液５．９mlの消費後、混合物の反応を塩化ナトリウム（９ｇ）、酢酸エチル（３０ml）及びフィルターエイド（Dicalite Speedex １ｇ）の添加により停止した。混合物を３０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を酢酸エチル３０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を９９．９％e.e.以上で得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、標記化合物を無色の油状物として得た。
vii） （Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
（Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール１００mgを、メタノール１mlに溶解し、そして硫酸バリウム上のパラジウムで水素化した。脱ベンジル化の後（ＧＣによるＩＰＣ）、触媒を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。アミノアルコールを、トリエチルアミン存在下で、メタノール中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートで処理した。粗製のtert−ブトキシカルボニル−保護アミン生成物を、キラルＧＣ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mM；４３分で８０℃〜２１０℃）により解析して、中間体２ｂと同一であることを証明した。
標記化合物の塩酸塩は、アミノアルコールを酢酸エチル中のＨＣｌで処理することにより得ることができる。
Ｎ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステルの調製
ブロモ酢酸tert−ブチル４０ｇ（２０５mmol、１当量）を、アセトニトリル２００mlに溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、そしてアセトニトリル９０ml中のベンジルアミン４７ｇ（２．１４当量）溶液を１５分間かけて加えた。５分後、反応混合物を室温に温め、そして３時間撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。得られた懸濁液を濾過し、そして恒量まで蒸発させて、黄色の油状物４９ｇを得た。油状物をヘプタン２００mlに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗生成物３５．８ｇを得た。高真空下で蒸留して、標記生成物２７．２ｇを得た（ＧＣによる純度９５％）。
中間体３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
Ａ） （rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 5817）（１３．０ｇ、６３mmol）を、水酸化パラジウム（活性炭上２０％、４ｇ）を含有するメタノールに溶解し、水素雰囲気下（バルーン）で１６時間撹拌し、その後ジ−tert−ブチルジカルボナート（１３．８ｇ、６３mmol）を加え、反応物を１時間撹拌し、Hyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記生成物（１３．３ｇ、９８％）を結晶質固体として得た。MS: 216.2 (MH+)。
Ｂ） （rac，cis）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０ｇ、２８mmol）を、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ、３４mmol）、４−ニトロ安息香酸（５．７ｇ、３４mmol）と共にテトラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、そして０℃に冷却して、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．９ｇ、３４mmol）を滴下した。氷浴を除去し、そして反応物をそのまま室温にし、１６時間撹拌した。反応物を次に直接シリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ２：８）により精製して、標記生成物（４．０ｇ、４０％）を白色の固体として得た。MS: 365.2 (MH+)。
Ｃ） （rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，cis）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１４mmol）を、メタノール（７０ml）に溶解し、そして６M 水酸化ナトリウム水溶液（４．５ml、２７mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及びジクロロメタンの間に分配し、そして有機物を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、標記生成物（２．６ｇ、８７％）を結晶質固体として得た。MS: 216.1 (MH+)。
Ｄ） （３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak ADカラム（イソプロパノール／ヘプタン ５：９５）上で分離し、そして続いて（−）−鏡像異性体を、ジオキサン中の塩酸溶液を用いて脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。MS: 116.2 (MH+)。
中間体４
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
Ａ） （Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル
０℃に冷却したエタノール（５５ml）に、臭化アセチル（４１ml、０．６mol）、次いでエタノール（２０ml）中の（Ｓ）−４−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（Tetrahedron 1983, 39 , 3107；１８．６ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。氷浴を除去し、そして反応物を室温にした。２時間の撹拌後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−酪酸エチルエステル（３３．６ｇ、定量的）を得た。これをエタノール（１００ml）に再溶解し、０℃に冷却し、そしてＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（２８．２ｇ、０．１４mol）及びトリエチルアミン（２２．４ml、０．１６mmol）を加えた。反応物を次に７５℃で４日間温め、その後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５）による精製で、標記生成物を明るい金色の油状物として得た（２０．３ｇ、４３％）。MS (ISP) = 322.2 (M+H)+。
Ｂ） （Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン
トルエン（９０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、６．４ｇ、１４mmol）の懸濁液に、トルエン（１０ml）中の（Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル（２０．３ｇ、０．０６mol）、次いでエタノール（１ml）を加えた。激しい反応が起こり、１５分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：９）により精製して、ジアステレオマーの複合混合物を得た（７．２ｇ、４２％）。この物質の一部（３．５ｇ、１３mmol）を２５％塩酸水溶液（２０ml）に溶解し、そして緩く締めた管中で、１２０℃にて３６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：４）による精製で、標記生成物を結晶質固体（１．１ｇ、４３％）として得た。MS (ISP) = 204.3 (M+H)+。
Ｃ） （３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オール
乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（１．１ｇ、５mmol）の溶液に、−７８℃でＫ−セレクトリド（１０．８ml、１１mmol、テトラヒドロフラン中１M 溶液）を加えた。−７８℃で２時間後、数滴の水を慎重に加え、反応物をそのまま室温にし、テトラヒドロフランを蒸発させて除去し、そして残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：４）による精製で、標記生成物を結晶質固体（０．９ｇ、４３％）として得た。MS (ISP) = 204.3 (M+H)+。
Ｄ） （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（０．９ｇ、４mmol）の溶液をメタノールに溶解し、２５％塩酸水溶液をｐＨが酸性になるまで加え、次いでパラジウム（活性炭上１０％、０．２ｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素下（バルーン）で６時間撹拌した。反応物を次にHyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記生成物を白色の粉末（０．６６ｇ、定量的）として得た。MS (ISP) = 116.1 (M+H)+。
中間体５
３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸
Ａ） １−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ジクロロメタン２５０ml中の（Ｅ）−３，４−ジクロロ桂皮酸９．７７ｇ（４３．６５mmol）の溶液を、ＤＭＦ３滴と室温で処理した。ジクロロメタン３０ml中の塩化オキサリル４．１５ml（４８．０２mmol、１．１当量）を滴下し、そして撹拌を３時間続けた。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン１７０mlに再溶解し、冷却し（０℃）、そしてジクロロメタン８０ml中の２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン４．４８ｇ（３９．２９mmol、０．９当量）及びトリエチルアミン１２．１７ml（８７．３０mmol、２当量）の溶液で処理した。反応物を一晩で室温に温め、そして次にジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１（×３）／１０％ＫＨＳＯ４水溶液の間に分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をトルエンで溶解し、蒸発させ、そしてジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標記化合物７．９９ｇ（５８％）を白色の固体として得た。MS: 312.8 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） ３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ ６０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン４．００ｇ（１２．７７mmol）及び３−ブロモプロピオン酸エチル１．６３ml（１２．７７mmol）の懸濁液を、０℃で、２回に分けてＮａＨ（油状物中５５％）０．６１ｇ（１４．０５mmol）で処理した。懸濁液を室温で３０分撹拌して溶液を得て、更に一晩０℃で撹拌した。反応物を、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液を用いて中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして結晶化して（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）、標記化合物３．７１ｇ（７０％）を、オフホワイトの固体として得た。MS: 413.1 (MH+, 2Cl)。
Ｃ） ３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸
テトラヒドロフラン／エタノール（１：１）８０ml中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル３．５０ｇ（８．４７mmol）の溶液を、０℃で１M 水酸化リチウム水溶液１６．９４ml（１６．９４mmol）を用いて処理し、そして３時間この温度を保った。反応物を冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物３．２０ｇ（９８％）を白色の固体として得た。MS: 385.0 (MH+, 2Cl)。
中間体６
（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
Ａ） （rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酪酸メチルエステル
ＴＨＦ １０ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５Ａ）０．３１３ｇ（０．１００mmol）の懸濁液を、０℃でカリウムtert−ブチラート０．１３５ｇ（０．１２０mmol）で処理した。１０分後、（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル（中間体１）０．３９４ｇ（０．１１０mmol）を加えた。反応物を０℃で１時間、室温で１５時間撹拌し、そして次に冷１０％硫酸水素カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１〜２：３）により精製して、標記化合物０．１９ｇ（３５％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS: 543.3 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） （rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
メタノール４．９ml中の（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酪酸メチルエステル０．１７５ｇ（０．３２０mmol）の溶液を、０℃でＨＣｌ ０．８ml（３．２２mmol、ジオキサン中４M ）と処理し、そして室温を１．５時間保った。冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジエチルエーテルで抽出し（２×）、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、標記化合物０．１６５ｇ（定量的）を、５０％のラクトン（１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン）と共に、白色のガム状物として与えた。MS: 429.3 (MH+, 2Cl)。
中間体７
rac−（２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸１−メチルエステル）
Ａ）｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ ４６ml中の１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５Ａ）２．６０ｇ（８．３０mmol）の懸濁液を、−７８℃で、ＴＨＦ中の１M のリチウムヘキサメチルジシリラジド９．３０ml（９．３０mmol）でゆっくりと処理した。−７８℃で２０分後、混合物をほぼ−１０℃に温めて完全に溶液として、そして直後に−７８℃に冷却した。次に、ＴＨＦ １５ml中のブロモ酢酸メチル１．１８ml（１２．４５mmol）の溶液を滴下した。一晩、溶液を自然に室温まで温め、１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、標記化合物３．２１ｇ（定量的）を、最大で５％のブロモ酢酸メチルを含む明褐色の固体として得た。MS: 385.3 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） ２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １−メチルエステル
ＴＨＦ ２５ml中の｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸メチルエステル０．５０ｇ（１．３０mmol）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ中の１M のリチウムヘキサメチルジシリラジド１．４８ml（１．４８mmol）と、ゆっくりと処理した。−７８℃で３０分後、ＴＨＦ ２．５ml中のブロモ酢酸tert−ブチル０．６７ml（４．５４mmol）の溶液を滴下した。溶液を−７８℃で５時間撹拌し、冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。残留物をＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１〜２：３）上で精製して、標記化合物を収率１８％で、明黄色の泡状物として得た。MS: 499.1 (MH+, 2Cl)。
Ｃ） ２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル
ジオキサン１．２ml中の２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １−メチルエステル０．３０ｇ（０．６０mmol）の溶液を、〜６℃まで冷却し、そしてジオキサン中の４Ｍ 塩酸１．５０ml（６．０１mmol）、次に水１滴を加え、そして撹拌を一晩室温で続けた。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして蒸発させて（２×）、標記化合物を定量的収率で、黄色の油状物として得た。MS: 441.2 (M-H-, 2Cl)。
中間体８
rac−（２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル）
Ａ） １−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ジクロロメタン５００ml中の（Ｅ）−３−クロロ桂皮酸２０．００ｇ（１０９．５２mmol）の溶液を、室温でＤＭＦ ６滴で処理した。ジクロロメタン６０ml中の塩化オキサリル１０．０８ml（１１５．００mmol）を滴下して、そして撹拌を３時間３０続けた。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン４００mlに再溶解させ、冷却し（０℃）、そしてジクロロメタン１９０ml中の［１，４］ジアゼパン−５−オン１２．５０ｇ（１０９．５２mmol）及びトリエチルアミン３０．４９ml（２１９．０５mmol）の溶液で処理した。反応物を一晩室温まで温め、そして次に蒸発させた。沈殿物を水９０mlに懸濁し、３０分撹拌し、そして濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた後、標記化合物２８．０３ｇ（９２％）をオフホワイトの粉末として得た。MS: 278.9 (MH+, 1Cl)。
Ｂ） ｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
中間体７Ａにて記載した手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンが、ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜０：１の傾斜、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９８：２）上での精製の後、標記化合物を収率８５％で、白色の泡状物として与えた。MS: 351.1 (MH+, 1Cl)。
Ｃ） ２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １−メチルエステル
中間体７Ｂにて記載した手順と同様にして、｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸メチルエステルが、ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１〜０：１の傾斜）上での精製の後、標記化合物を収率２０％で、白色の泡状物として与えた。MS: 351.1 (MH+, 1Cl)。
Ｄ） ２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル
中間体７Ｃにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １−メチルエステルが、標記化合物を定量的収率で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 407.2 (M-H-, 1Cl)。
中間体９
（cis）−（rac）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン
（cis）−（rac）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291）を介し、次いでシリル化（ＤＭＦ中tert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン／イミダゾール）及び水素化（１０％ Ｐｄ／Ｃ、エタノール中Ｈ２）により調製した。
中間体１０
（rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
Ａ） （rac）−１−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ １２５ml中のカリウムtert−ブチラート７．７５ｇ（６９．０２mmol）の乳白色の溶液を冷却し（０℃）、そしてエチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボキシラート塩酸塩１０．４４ｇ（３４．００mmol）で、温度が５℃以上にならないように、分割して処理した。室温で１時間後、反応物を冷却し（０℃）、そしてＴＨＦ ４ml中のヨードメタン５．０７ml（３５．７０mmol）でゆっくりと処理した。室温で４．５時間後、反応物を冷却し（０℃）、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４０mlで中和した。水相をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物４．９７ｇ（５３％）を橙色油状物として得た。MS: 276.1 (MH+)。
Ｂ） （rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール及び（rac，trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール
ＤＩＢＡＬＨ ２４．３３ml（トルエン中１．２M 、２９．２０mmol）を、ＴＨＦ ３７ml中の（rac）−１−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．０１ｇ（７．３０mmol）のドライアイスで冷却した（−３０℃）溶液に滴下した。一晩で溶液が自然に室温に温まり、冷却し（０℃）、そしてＤＩＢＡＬＨ ６．０８ml（トルエン中１．２M 、７．３０mmol）で再び処理した。室温で４時間後、反応物を氷冷した１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し（３×）、有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９９：１〜９５：５）の後、（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール０．２８ｇ（１６％）を粘性の橙色油状物として（MS: 236.1 (MH+)）、
（rac）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オールのcis／trans混合物０．２０ｇ（１２％）、
及び（rac，trans）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール０．１９ｇ（１１％）を粘性の橙色油状物（MS: 236.3 (MH+)）として得た。
Ｃ） （rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（rac，cis）−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オールの、１当量の１N ＨＣｌ水溶液及びＰｄ／Ｃ（１０％）を用いての、ＭｅＯＨ中、Ｈ２雰囲気での水素化で、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS: 146.1 (MH+)。
中間体１１
（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
Ａ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（Heterocycles 1994, 39, 163）（２．０ｇ、１０mmol）を、ＤＣＥ（１．５ml）及びトリスＨＦ.Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、１０mmol）の混合物に溶解し、そして８０℃で１２時間加熱し、その後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン ３：７）による精製で、標記化合物（１．５ｇ、６６％）を黄色の液体として得た。MS: 220.1 (MH+)。また位置異性体の（rac，trans）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２６ｇ、１２％）（黄色の油状物として）が得られた。MS: 220.1 (MH+)。
Ｂ） （３ＳＲ，４ＳＲ）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（rac，trans）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、２mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護して、標記生成物（０．３４ｇ、９５％）を白色の粉末として得た。MS: 120.1 (MH+)。
中間体１２
３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸
Ａ） （Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（１００ml）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３５．８mmol）の溶液に、０℃でジメトキシアルデヒド（tert−ブチルメチルエーテル中の４５％溶液、１２．０ml、４７mmol）、硫酸マグネシウム（３８．８ｇ、３２２mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０８ｇ、４６．６mmol）を加えた。氷浴を除去し、次に１６時間後、過剰な試薬を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で注意深く加えることにより破壊した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（５．５０ｇ、８０％）を得た。明黄色の液体。MS (ISP) = 192.2 (M+H)+。
Ｂ） （Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
クロロギ酸ベンジル（４．４６ｇ、２４．８mmol）を、０℃で、アセトン（２５ml）及び水（２５ml）中の（Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４．７５ｇ、２４．８mmol）及び炭酸水素ナトリウム（４．１７ｇ、４９．７mmol）の混合物に加えた。氷浴を除去し、次に２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により、標記化合物（５．８４ｇ、７２％）を得た。黄色の油状物。MS (ISP) = 348.2 (M+Na)+。
Ｃ） （Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
２−ブタノン（２６０ml）及び水（８．６ml、０．４８mol）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２６．０ｇ、８０．０mmol）及びピリジニウムトルエン−４−スルホナート（１０．０ｇ、４０．０mmol）の溶液を１６時間加熱還流し、次に溶液を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２４．３ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。黄色の油状物。MS (ISP) = 348.3 (M+Na)+。
Ｄ） （Ｓ）−４−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（２５ml）中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１．２５ｇ、４．５０mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１２．５ml）中の３−アミノ−プロピオン酸tert−ブチルエステル塩酸塩（０．８６ｇ、４．７０mmol）、トリエチルアミン（０．６６ml、４．７０mmol）、酢酸（０．５１、９．００mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、５．１０mmol）の懸濁液に滴下し、そして一晩撹拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後、標記化合物１．２１ｇ（５８％）を明黄色の油状物として得た。MS: 377.3 (MH+)。
Ｅ） ０．１ ＨＣｌを有する３−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
メタノール１５ml中の（Ｓ）−４−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．１９ｇ（３．２０mmol）の溶液を、１M 塩酸水溶液０．３２ml及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．１２ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気で１時間撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させて、標記化合物０．７７ｇ（９０％）を明黄色の油状物として得た。MS: 243.3 (MH+)。
Ｆ） ３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１６ml中の０．１ ＨＣｌを有する３−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル０．７５ｇ（３．１０mmol）の溶液を、０℃で、３，４−ジクロロフェニルイソシアナート０．７０ｇ（３．７０mmol）及びトリエチルアミン０．５２ml（３．７０mmol）で処理した。３０分後、反応物を室温に温め、そして１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン １：２〜３：１）による精製の後、標記化合物０．９１ｇ（６８％）を白色の泡状物として得た。MS: 374.1 (MH+, 2Cl)。
Ｇ） ３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸
ジクロロメタン３．０ml中の３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸tert−ブチルエステル０．４５ｇ（１．１０mmol）の溶液を、０℃でＨＣｌ ５．４０ml（２１．６０mmol、ジオキサン中の４M ）で処理し、撹拌し、そして一晩室温まで温めた。反応物を蒸発させ、トルエンに溶解し、そして蒸発させて（３×）、標記化合物０．５２ｇ（定量的）を、明黄色の泡状物として得た。MS: 372.1 (M-H-, 2Cl)。
中間体１３
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ） （Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２Ｄと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及び４−アミノ−酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩が、標記化合物を収率９８％で、橙色油状物として与えた。MS: 413.2 (M+Na+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（３−カルボキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２Ｇと同様にして、（Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが、標記化合物を定量的収率で、褐色の油状物として与えた。MS: 335.2 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（３−カルボキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／２−プロパノール １００％ＥｔＯＡｃ〜１／２）の後、標記化合物を収率６４％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 444.2 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＣｌ水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率９８％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 310.2 (MH+)。
中間体１４
１−イソシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
ＴＨＦ ５．４ml中の４−（トリフルオロメトキシ）アニリン０．４１ml（３．００mmol）の溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル０．２２ml（１．８０mmol）を加え、４５分間加熱還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンに溶解し、そして蒸発させて（２×）、標記化合物０．６０ｇ（９９％）を桃色の固体として与えた。MS: 203 M+。
中間体１５
１−イソシアナト−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体１４と同様にして、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンが、標記化合物９７％を、白色の固体として与えた。MS: 203 M+。
中間体１６
２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン
中間体１４と同様にして、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが、標記化合物７３％を、明褐色の油状物として与えた。MS: 221 (M+, 1Cl)。
中間体１７
２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体１４と同様にして、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンが、標記化合物８６％を明褐色の油状物として与えた。MS: 237 (M+, 1Cl)。
中間体１８
１−クロロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
中間体１４と同様にして、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンが、標記化合物８７％を明褐色の油状物として与えた。MS: 237 (M+, 1Cl)。
中間体１９
４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸
Ａ） ４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸tert−ブチルエステル
実施例２５と同様にして、０．１ ＨＣｌを有する３−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（中間体１２Ｅ）及び３−クロロフェニルイソシアナートが、標記化合物７９％を、白色の泡状物として与えた。MS: 354.12 (M-tBu+H+, 1Cl)。
Ｂ） ４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸
中間体１２Ｇと同様にして、４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸tert−ブチルエステル及びジオキサン中のＨＣｌが、標記化合物を定量的に、白色の泡状物として与えた。MS: 354.12 (MH+, 1Cl)。
中間体２０
２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（１２５mg、１．１mmol）を、０℃でジクロロメタン中の２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル（米国特許第７，１０５，５０７ Ｂ２号；５０mg、０．２２mmol）の溶液に加え、次に１時間後、反応混合物を濃縮して標記化合物（８３mg）を得て、これは更に約１当量のトリフルオロ酢酸を含んでいた。無色の油状物。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.4 (br. s, 2 H), 4.32 (s, 4 H), 3.05-2.95 (m, 4 H), 1.95-1.9 (m, 4 H)。
中間体２１
（Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ） （Ｓ）−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２Ｄと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及び４−アミノ−ペンタン酸tert−ブチルエステル塩酸塩が、標記化合物を収率８６％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 349.18 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（４−カルボキシ−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１２Ｇと同様にして、（Ｓ）−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及びジオキサン中のＨＣｌが、標記化合物を収率９９％で、褐色の油状物として与えた。MS: 349.18 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（４−カルボキシ−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １００％ジクロロメタン〜８５／１５）の後、標記化合物を収率６１％で、明黄色の無定形固体として与えた。MS: 458.26 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＣｌ水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率８３％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 324.23 (MH+)。
中間体２２
（rac）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ
塩化アセチル１．９５ml（２７．４０mmol）を、０℃でＭｅＯＨ ２０mlに、次いでＤＬ−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸１．１９ｇ（１０．００mmol）を注意深く加えた。撹拌を０℃で２時間続け、反応物を次に蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物１．７６ｇ（定量的）を無色の粘性油状物として与えた。MS: 134.08 (MH+)。
中間体２３
（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ） （Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
注記：両方の出発物質は使用する前にトルエンと蒸発させた（２×）。
ジクロロメタン２３．６ml中の（rac）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ（中間体２２）０．８８ｇ（５．１８mmol）及びトリエチルアミン１．３８ml（９．８９mmol）の溶液を、０℃で、ジクロロメタン１１．８ml中のクロロトリメチルシラン１．３１ml（１０．３６mmol）の溶液を滴下して（１０分）処理した。冷却浴を除去し、そして室温で、１．５時間後、減圧下で溶媒を蒸発させた。
粗生成物を、ジクロロメタン２３．６mlに懸濁させ、トリエチルアミン０．７０ml（４．９４mmol）、ＡｃＯＨ（ｐＨ〜５）０．５４ml（９．４２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．１８ｇ（５．４１mmol）を加えた。反応物を冷却し（０℃）、そしてジクロロメタン２０ml中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）を２０分間かけて滴下して処理した。冷却浴を除去し、そして反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏに注いだ（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた後、粗製の化合物１．８３ｇを黄色の油状物として得た。この油状物をＴＨＦ ８０mlに溶解し、２５％ ＡｃＯＨ ４０mlを加え、そして１．５時間後、混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２：１〜１：４）の後、標記化合物１．１５ｇ（６１％）を無色の粘性油状物として得た。MS: 365.17 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン／エタノール（１：１）１２．６ml中の（Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．９１ｇ（２．５０mmol）の溶液を、０℃で１M 水酸化リチウム水溶液５．０ml（５．００mmol）を用いて処理し、そして室温で１．５時間撹拌した。反応物を冷１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物０．６６ｇ（７５％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS: 351.15 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 460.24 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＣｌ水溶液無しで水素化して、沈殿（ジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏ）の後、標記化合物を定量的収率で、白色の無定形固体として与えた。MS: 326.20 (MH+)。
中間体２４
（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル、塩酸塩
中間体２２と同様にして、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸及びＭｅＯＨ中の塩化アセチルが標記化合物を定量的に、明黄色の油状物として与えた。MS: 134.08 (MH+)。
中間体２５
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１２Ｄに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及び（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル、塩酸塩（中間体２４）が、標記化合物を収率５９％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 365.17 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２３Ｂにて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１M 水酸化リチウム水溶液が、ＥｔＯＡｃを用いての抽出及び沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率８１％で、明黄色のロウ状固体として与えた。MS: 351.15 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率８７％で、白色の固体として与えた。MS: 460.24 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＣｌ水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率６４％で、オフホワイトのロウ状固体として与えた。MS: 326.21 (MH+)。
中間体２６
４−イソシアナト−１，２−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン
中間体１４と同様にして、３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリンが、標記化合物７９％を黄色の固体として与えた。MS: 255 (M+)。
中間体２７
４−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル、塩酸塩
中間体２２と同様にして、４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸及びＭｅＯＨ中の塩化アセチルが、標記化合物９８％を、オフホワイトの固体として与えた。MS: 146.12 (MH+)。
中間体２８
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ） （Ｓ）−４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１２Ｄにて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及び４−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル、塩酸塩（中間体２７）が、標記化合物を収率９０％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 377.21 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２３Ｂにて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（３−メトキシカルボニル−３−メチル−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１M 水酸化リチウム溶液が標記化合物を収率７０％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 363.19 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（３−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．７当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ９８：２〜９５：５）での精製の後、標記化合物を収率６７％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 472.28 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＣｌ水溶液無しで水素化して、標記化合物を収率９９％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 338.24 (MH+)。
中間体２９
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；塩酸塩
Ａ） （Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 ５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル
実施例１２Ｄにて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及びＬ−グルタミン酸 γ−ｔ−ブチルエステル α−メチルエステル；塩酸塩が、標記化合物を収率９７％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 471.21 (M+Na+)。
Ｂ） （Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル
中間体１２Ｇにて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル及びジオキサン中のＨＣｌが、標記化合物を収率９７％で、褐色の油状物として与えた。MS: 393.17 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ９８：２〜９：１）を用いての精製の後、標記化合物を収率７１％で、明褐色の油状物として与えた。MS: 502.26 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；塩酸塩
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１当量のＨＣｌ水溶液を用いて水素化して、沈殿（ジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏ）の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 366.20 (M-H-)。
中間体３０
４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ ７５ml中の４−アミノ酪酸ter−ブチルエステル；塩酸塩２．９４ｇ（１５．００mmol）の冷却した溶液（０℃）に、ジメトキシアセトアルデヒド（ＴＢＭＥ中４５％溶液）２．５１ml（１８．００mmol）、トリエチルアミン３．８６ml（１５．００mmol）、硫酸マグネシウム１６．７５ｇ（１３５．００mmol）、ＡｃＯＨ ３．４３ml（６０．００mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ、３１．６mmol）１．２９ｇ（１９．５０mmol）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌し、追加のジメトキシアセトアルデヒド（ＴＢＭＥ中４５％溶液）０．３９ml（１．５０mmol）を加え、そして１．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）の間に分配した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標記化合物１．８７ｇ（５０％）を明黄色の油状物として得た。MS: 248.18 (MH+)。
中間体３１
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（６２％ee）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３２ml中の３，４−ジクロロヨードベンゼン６．００ｇ（２２．００mmol）、Ｄ−アラニン２．９４ｇ（３３．００mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）０．４２ｇ（２．２０mmol）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン０．９６ｇ（４．４０mmol）、リン酸三カリウム１４．００ｇ（６６．００mmol）の混合物を、８０℃で１６時間、アルゴン下で撹拌し、次に冷却した後、水で希釈し、そして２５％ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９５：５〜４：１）により、標記化合物３．１１ｇ（６０％）（（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の８１：１９混合物として、BGB-175＊0.25カラム）を、明褐色の固体として得た。MS: 231.9 (M-H-, 2Cl)。
中間体３２
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２６％ee）
中間体３１と同様にして、Ｌ−アラニン及び４−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリドが、標記化合物６９％（（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の６３：３７混合物として、BGB-175＊0.25カラム）を、明褐色の固体として与えた。MS: 266.02 (M-H-, Cl)。
中間体３３
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２２％ee）
中間体３１と同様にして、Ｌ−アラニン及び５−ブロモ−２−クロロ（トリフルオロメトキシ）ベンゼンが、標記化合物３８％（（Ｓ）及び（Ｒ）の立体異性体の６１：３９混合物として、BGB-175＊0.25カラム）を、明褐色の固体として与えた。MS:282.01(M-H-, Cl)。
中間体３４
４−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸（２２％ee）
Ａ） （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体３１と同様にして、Ｄ−アラニン及び４−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリドが、標記化合物７３％（（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の６１：３９混合物として、BGB-175＊0.25カラム）を、黄色の固体として与えた。MS: 266.02 (M-H-, Cl)。
Ｂ） （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール（２２％ee）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液２０．５５ml（２０．５５mmol、ＴＨＦ中の１M ）を、０℃で、ＴＨＦ ３３ml中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２２％ee）２．２０ｇ（８．２０mmol）の溶液に滴下し、次に１０分後、氷浴を除去し、そして溶液を室温で２．５時間撹拌した。冷却した後、ＭｅＯＨ １４ml及びＨ２ＳＯ４ ０．７mlを加え、室温で３０分及び還流下で１時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＮａＣｌで飽和した１M 水酸化ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃの間に分配した（３×）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１）により、標記化合物１．９４ｇ（９３％）を、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の６１：３９混合物として、黄色の油状物として得た。MS: 252.04 (M-H-, Cl)。
Ｃ） ４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２２％ee）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の塩化オキサリル０．３６ml（４．１０mmol）の溶液に、−６０〜−５０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２ ２．４ml中のジメチルスルホキシド０．６０ml（８．５０mmol）の溶液を１０分以内で加えた。溶液を５分間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール（２２％ee）０．９０（３．５０mmol）の溶液を１０分以内で加えた。混合物を１５分間撹拌し、そしてトリエチルアミン２．４７ml（１７．７０mmol）を２０分以内で加えた。懸濁液を７５分間撹拌し、そしてゆっくりと０℃に温めた（ＴＬＣ、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン １：１に従って酸化の完了）。４−アミノ酪酸tert−ブチルエステル；塩酸塩０．７３ｇ（３．７０mmol）を加え、そして酢酸０．４１ml（７．１０mmol）でｐＨを５に調整し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．８５ｇ（３．９０mmol）を加えた。０℃で５分、そして室温で１．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１．３１ｇ（９４％）を、（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの６１：３９混合物として、橙色の油状物として得た。MS: 395.17 (MH+, Cl)。
Ｄ） ４−［［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２２％ee）
ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ml中の４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２２％ee）１．２５ｇ（３．２０mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド１．００ｇ（３．８０mmol）及び３，３−ジメトキシ−プロピオン酸（３，３−ジメトキシ−プロピオン酸メチルから、ＬｉＯＨを用いた加水分解により合成した）０．５１ｇ（３．８０mmol）の溶液で処理した。懸濁液を冷却し、０℃でトリブチルアミン１．８９ml（７．９０mmol）で処理した。反応を一晩自然に室温に温めた。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、標記化合物１．６８ｇ（定量的）を、（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの６１：３９混合物として、明褐色の油状物として得た。MS: 511.22 (MH+, Cl)。
Ｅ） ４−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸（２２％ee）
ＣＨ２Ｃｌ２ １８ml中の４−［［（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２２％ee）１．００ｇ（２．００mmol）の冷却した溶液（０℃）を、トリフルオロ酢酸２．２５ml（２９．４０mmol）で処理し、そして室温で２時間後、トリエチルシラン１．５５ml（９．８０mmol）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、冷却し（０℃）そしてトリエチルアミン４．０９ml（２９．４０mmol）で中和した。残留物をジエチルエーテル及び冷水に溶解した。反応物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：２〜９：１）により、標記化合物０．５７ｇ（７４％）を、（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの６１：３９混合物として、褐色の油状物として得た。MS: 389.09 (M-H-, Cl)。
中間体３５
４−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸（４６％ee）
Ａ） （Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（４６％ee）
中間体３１と同様にして、Ｄ−アラニン及び１−クロロ−４−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼンが、標記化合物６６％（（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の７３：２７混合物として、Reprosil Chiral-NRカラム）を、褐色の固体として与えた。MS: 266.02 (M-H-, Cl)。
Ｂ） （Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール（４６％ee）
中間体３４Ｂと同様にして、（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（４６％ee）及びボラン−テトラヒドロフラン錯体が、標記化合物８７％を、明褐色の油状物として与えた。MS: 254.06 (MH+, Cl)。
Ｃ） ４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル（４６％ee）
中間体３４Ｃと同様にして、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール（４６％ee）及び４−アミノ酪酸メチル塩酸塩が、標記化合物９４％を、赤色油状物として与えた。MS: 353.12 (MH+, Cl)。
Ｄ） ４−［［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（４６％ee）
中間体３４Ｄと同様にして、４−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル（４６％ee）及び３，３−ジメトキシ−プロピオン酸が、標記化合物８７％を、褐色の油状物として与えた。MS: 469.17 (MH+, Cl)。
Ｅ） ４−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸メチルエステル（４６％ee）
中間体３４Ｅと同様にして、４−［［（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（４６％ee）及びＴＦＡ／トリエチルシランが、標記化合物３７％を、褐色のロウ状固体として与えた。MS: 405.12 (MH+, Cl)。
Ｆ） ４−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸（４６％ee）
中間体５Ｃに記載した手順と同様にして、４−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸メチルエステル（４６％ee）が、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で、１M 水酸化リチウム水溶液を用いて、標記化合物を収率９６％で、明褐色の固体として与えた。MS: 391.10 (MH+, Cl)。
中間体３６
｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸
Ａ） ｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
中間体５Ｂにて記載した手順と同様にして、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体５Ａ）及びブロモ酢酸エチルが、ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：２〜１００％ＥｔＯＡｃ）での精製の後、標記化合物を収率５１％で、白色の泡状物として与えた。MS: 399.1 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） ｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸
中間体５Ｃにて記載した手順と同様にして、｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸エチルエステル及び１M 水酸化リチウム水溶液が、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液を用いての酸性化、濾過及び水を用いての洗浄の後、標記化合物を定量的収率で、白色の固体として与えた。MS: 371.0 (MH+, 2Cl)。
中間体３７
（rac）−（２−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール
２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（WO2008/81910 A1）１．６ｇ（６．４mmol）を、ＭｅＯＨ １０mlに溶解し、１０％パラジウム担持炭０．１ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気下（バルーン）で３０分間撹拌した。反応物を次にHyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記化合物を定量的収率で、白色の泡状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.1 ( s, 2 H), 2.83-2.74 (m, 2 H), 1.68-1.60 (m, 4 H), 0.98 (s, 3H)。
中間体３８
３−｛（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸
Ａ） ｛（Ｒ）−２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２２００ml中のＺ−アラニノール２５ｇ（０．１２mol）及びトリエチルアミン２５ml（０．１８mol）の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド１０ml（０．１３mol）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、その後１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、結晶質のメシラート３０．５ｇを得た。これを次に、予め７０℃に加熱した３−アミノ−プロパン−１−オール４３ml（０．８４mol）に分割して加えた。更に８０℃で１時間加熱した後、反応物を放冷し、水（２００ml）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを約２００mlまで部分的に濃縮し、Ｂｏｃ２Ｏ ２６ｇ（０．１２mol）を加え、そして混合物を３時間撹拌し、その後、１０％クエン酸で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１〜１：３）での精製により、標記化合物を収率６３％で、無色のガム状物として与えた。MS: 367.3 (MH+)。
Ｂ） ３−｛｛（Ｒ）−２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ３００ml中の｛（Ｒ）−２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル４５．６ｇ（０．１２mol）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ ５ｇを加え、そして混合物を水素１気圧（バルーン）下で２時間撹拌した。混合物を次にHyfloを通して濾過し（ＭｅＯＨを用いて洗浄）、そして体積約１５０mlまで再度濃縮した。メチルアクリラート１１．２ml（０．１２mol）を加え、そして混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物を濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２５０mlに再溶解させ、０℃に冷却し、そしてカニューレを介して、ＣＨ２Ｃｌ２２００ml中の３−クロロ−桂皮酸クロリド２４．３ｇ（０．１２mol）及びトリエチルアミン２４ml（０．１７mol）の冷却した溶液（−１５℃）に、すばやく加えた。添加が完了したら、反応物を更に１５分間撹拌し、その後、反応物を１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：３〜９：１）での精製により、標記化合物を収率６４％で、無色のガム状物として与えた。MS: 483.3 (MH+, Cl)。
Ｃ） （Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
３−｛｛（Ｒ）−２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル６３．１ｇ（０．１３mol）を、ＭｅＯＨ中の４N ＨＣｌ １３０mlに溶解した。反応物を４時間撹拌し、その後蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして混合物を３００mlまで濃縮した。１，５，７−トリアザビシクロデカ−５−エン３．６ｇ（０．０３mol）を次に加え、そして混合物を１６時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ １００mlに再溶解させ、ｐＨが塩基性になるまで６N ＮａＯＨを加え、そして混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、１０％クエン酸溶液で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。標記化合物を収率６２％で、無色の泡状物として得た。MS: 351.2 (MH+, Cl)。
Ｄ） ３−｛（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸
氷冷したＣＨ２Ｃｌ２５ml中の（Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．５２ｇ（１mmol）及びＴＥＭＰＯ ０．００２ｇ（０．０１mmol）に、ＮａＨＣＯ３で飽和した１３％次亜塩素酸ナトリウム４．６ml（６mmol）溶液中の臭化カリウム０．０１８ｇ（０．２mmol）を加えた。混合物を５分間急激に撹拌し、その後数滴のＭｅＯＨを加えて相を分離した。水相を１N ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。標記化合物を収率９２％で、無色の泡状物として得た。MS: 365.2 (MH+, Cl)。
中間体３９
４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ） ４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃に冷却したＤＭＦ １５ml中の６−アミノ−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．４ｇ（５mmol）及び（４−ヨードブトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン２．１ｇ（７mmol）に、水素化ナトリウム（５０％分散液）０．４ｇ（８mmol）を加えた。反応物を室温にし、そして１６時間撹拌し、その後反応物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標記化合物を収率９７％で、無色の油状物として得た。MS: 435.3 (MH+)。
Ｂ） ４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＭｅＯＨ ５ml中の４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．１ｇ（３．０mmol）に、０℃で塩化アセチル０．０３ml（０．３mmol）を加えた。反応物を室温に温めて、２０分撹拌した後、反応物を蒸発乾固して、標記化合物を定量的収率で、無色のガム状物として得た。MS: 321.2 (MH+)。
Ｃ） ４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル：水（１：１）５ml中の４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．４４ｇ（１．４mmol）の氷冷した溶液に、ＴＥＭＰＯ ０．０４３ｇ（０．３mmol）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン０．９７ｇ（３．０mmol）を加えた。混合物を撹拌して、室温にし、そして更に３時間撹拌し、その後、蒸発乾固した。粗製の残留物をＤＭＦ ５mlに再溶解させ、ＨＡＴＵ ０．６８ｇ（２mmol）及びトリエチルアミン０．６ml（４．０mmol）を加え、次いで（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩０．２５ｇ（２．０mmol）（中間体２）を添加した。反応物を１６時間撹拌し、その後混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＳｉＯ２−カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）での精製で、標記化合物を収率５５％で、無色の泡状物として得た。MS: 444.3 (MH+)。
Ｄ） ４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＭｅＯＨ １０ml中の４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．４４ｇ（１mmol）に、１０％パラジウム担持炭０．０５ｇを加えた。混合物を１気圧の水素下で１．５時間撹拌し、その後反応物をHyfloを通して濾過し、そして濃縮して、標記化合物を収率８５％で、無色の泡状物として得た。MS: 310.4 (MH+)。
中間体４０
４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸
Ａ） ３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
トルエン５０ml中の３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン９．２６ｇ（４２．４mmol）及び２，６−ルチジン４．３９ml（４２．４mmol）の溶液を、３−ブロモプロピオン酸tert−ブチル７．３０ml（４２．４mmol）でゆっくりと処理し、そして還流温度で２日間撹拌した。反応物を次に１０％ＫＨＳＯ４水溶液及びＥｔＯＡｃの間に分配した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、標記化合物９．５９ｇ（６０％）を、褐色の液体として得た。MS: 339 (M+, Cl)。
Ｂ） ３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
３−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル８．５０ｇ（２２．５mmol）、ブロモ酢酸メチル１０．７１ml（１１２．６mmol）及び２，６−ルチジン１３．０７ml（１１２．６mmol）の未希釈の（neat）溶液を、６０℃で１４時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ ３０mlで希釈し、そして１１５℃で２０時間加熱した。反応物を次に１０％ＫＨＳＯ４水溶液及びＥｔＯＡｃの間に分配した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９５：５〜８５：１）により精製して、標記化合物５．９４ｇ（６４％）を、明黄色の油状物として得た。MS: 412.11 (MH+, Cl)。
Ｃ） ３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２０ml中の３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル３．００ｇ（７．３mmol）の溶液を、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）４．４４ml（８．９mmol）及びＭｅＯＨ ０．５９ml（１４．６mmol）で処理した（冷却浴を用いて室温）。反応物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、そしてアセトン２mlを用いて停止させた。反応物をシクロヘキサン４．５mlで希釈し、２N ＮａＯＨ水溶液１８mlを加え、そして３０分後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン １：４〜１：１）の後、標記化合物２．２１ｇ（７８％）を、明黄色の油状物として得た。MS: 384.12 (MH+, Cl)。
Ｄ） ３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２２１ml中の塩化オキサリル０．５５ml（６．３mmol）の溶液に、−６０〜−５０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２７ml中のジメチルスルホキシド０．９３ml（１３．１mmol）の溶液を２０分以内で加えた。溶液を５分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２ １４ml中の３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル２．１０ｇ（５．５mmol）の溶液を２０分以内で加えた。混合物を１５分間撹拌し、そしてトリエチルアミン３．８１ml（２７．４mmol）を２０分以内で加えた。懸濁液を３時間撹拌し、そしてゆっくりと−５℃に温めた。反応物を冷１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（固体ＫＨ２ＰＯ４を用いてｐＨ４〜５に調整した）を用いて中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（新たに調製した）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物２．２１ｇ（定量的）を、黄色の油状物として得た。MS: 381 (M+, Cl)。
Ｅ） ４−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン６ml中の３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル０．５０ｇ（１．３mmol）の溶液を、ジクロロメタン４ml中の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩０．２２ｇ（１．４mmol）、トリエチルアミン０．１８ml（１．３mmol）、酢酸０．１５ml（２．６mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇ（１．５mmol）の冷却した懸濁液（０℃、ｐＨ約５）に滴下し、０℃で３０分撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後、標記化合物０．６１ｇ（８３％）を黄色の油状物として得た。MS: 483.19 (MH+, Cl)。
Ｆ） ４−｛２−［（２−カルボキシ−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル二塩酸塩
ジクロロメタン２ml中の４−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル０．３０ｇ（０．６mmol）の溶液を冷却し（０℃）、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M ）３．１０ml（１２．４mmol）で処理し、そして室温で１６時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させて（３×）、標記化合物０．３３ｇ（９７％）を、明黄色の油状物として得た。MS: 427.12 (MH+, Cl)。
Ｇ） ４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２２．５ml中の４−｛２−［（２−カルボキシ−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル二塩酸塩０．１６ｇ（０．３mmol）の溶液を、トリエチルアミン０．０４ml（０．３mmol）で、そして０℃でＥＤＣＩ ０．０８ｇ（０．４mmol）を用いて処理した。冷却浴を室温にし、１５時間後、反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４、１０％ ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標記化合物０．１１ｇ（７６％）を黄色の油状物として得た。MS: 409.11 (MH+, Cl)。
Ｈ） ４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸
中間体５Ｃに記載した手順と同様にして、４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルが、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の１M 水酸化リチウム水溶液を用いて、標記化合物を収率９９％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 395.10 (MH+, Cl)。
中間体４１
（Ｓ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；ＨＣｌとの化合物
Ａ） （Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、ＢＯＣ−Ｌ−グルタミン酸 αメチルエステル及び１．０５当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、標記化合物を収率５９％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 371.22 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；ＨＣｌとの化合物
中間体１２Ｇに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル及び１０当量のジオキサン中のＨＣｌが０℃で３０分、室温で３０分、アセトニトリルと蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿させた後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの粉末として与えた。MS: 271.16 (MH+)。
中間体４２
（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル
Ａ） ２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
中間体４０Ｂと同様にして、３，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルと２，６−ルチジンを、８２℃で２０時間加熱し、アセトニトリルで希釈し、そして１当量の２−ブロモプロピオン酸エチル及び２，６−ルチジンで処理し、そして２日間還流し、再び１当量の２−ブロモプロピオン酸エチル及び２，６−ルチジンで処理し、そして２日間還流を続けた。後処理及びフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜２：１）による精製で、標記化合物４９％を、黄色の油状物として得た。MS: 328.08 (M-H-)。
Ｂ） ２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体５Ｃと同様にして、２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル及び１M 水酸化リチウム水溶液が、標記化合物９７％を、オフホワイトの固体として与えた。MS: 300.05 (M-H-)。
Ｃ） ２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
中間体３４Ｂと同様にして、２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸及びボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液が、標記化合物７１％を、明黄色の油状物として与えた。MS: 286.07 (M-H-)。
Ｄ） （Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−ペンタンジオン酸 ５−tert−ブチルエステル１−メチルエステル
中間体３４Ｃと同様にして、２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール及びＬ−グルタミン酸 γ−ｔ−ブチルエステル α−メチルエステル塩酸塩が標記化合物を定量的に、黄色の油状物として与えた。MS: 487.20 (MH+)。
Ｅ） （Ｓ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−ペンタンジオン酸 ５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル
中間体３４Ｄと同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−ペンタンジオン酸 ５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル及び３，３−ジメトキシ−プロピオン酸が、標記化合物を定量的に、橙色のガム状物として与えた。MS: 603.25 (MH+)。
Ｆ） （Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル
中間体３４Ｅと同様にして、（Ｓ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−２−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−ペンタンジオン酸５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル及びＴＦＡ／トリエチルシランが、標記化合物４６％を、明褐色の油状物として与えた。MS: 483 (MH+)。
Ｇ） （Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル
実施例１２６にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−ペンタンジオン酸 １−メチルエステルが、ＥｔＯＨ中、ＰｔＯ２及びＨ２雰囲気を用いて、標記化合物を収率９３％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 485.15 (MH+)。
中間体４３
４−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸
Ａ） ４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−酪酸tert−ブチルエステル、０．１当量のＨＣｌ
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１３Ａ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を用いて水素化して、標記化合物を収率９５％で、橙色の油状物として得た。MS: 257.19 (MH+)。
Ｂ） ４−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸tert−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン２ml中の、４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−酪酸tert−ブチルエステル、０．１当量のＨＣｌ ０．２０ｇ（０．７８mmol）、４−ヨード−１，２−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（WO2007034282）０．５３ｇ（１．５６mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０） ０．０４ｇ（０．０７８mmol）及びリン酸三カリウム０．３３ｇ（１．５６mmol）の混合物を脱気し、そしてマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして蒸発させた。ＳｉＯ２−カラム（ｎ−ヘプタン中ｉ−プロパノール ２〜５％）での精製で、標記化合物を収率３５％で、明褐色の油状物として得た。MS: 413.13 (M[-C4H8]H+)。
Ｃ） ４−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸
中間体１２Ｇと同様にして、４−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸tert−ブチルエステル及びＨＣｌ（ジオキサン中４M ）が標記化合物８４％を、褐色の泡状物として与えた。MS: 411.11 (M-H-)。
中間体４４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸（６１％ds）
Ａ） （Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
メタノール１８ml中の（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ（中間体２４）２．５０ｇ（１４．７mmol）の溶液を、炭酸水素ナトリウム６．１９ｇ（７３．７mmol）、ジメトキシアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中６０％）２．２ml（１４．７mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．２５０ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気中で４時間撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発させ、トルエンに溶解させ、減圧下で蒸発させて（２×）、標記化合物３．７８１ｇ（７０％）を、黄色の油状物として得た。MS: 222.13 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−［［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（６１％ds）
ＤＭＦ １０．０ml中の（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２６％ee）（中間体３２）０．９１５ｇ（３．４mmol）及び４−メチルモルホリン０．３９４ml（３．６mmol）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ １．８６ｇ（４．９mmol）、次いで３０分後、ＤＭＦ ６．５ml中の（Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル１．２０ｇ（３．３mmol）を加えた。溶液を撹拌し、そして一晩温めた。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、標記化合物１．９１ｇ（６２％）を、明褐色の油状物として得た。MS: 469.14 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（６１％ds）
（Ｓ）−４−［［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル１．８２ｇ（３．９mmol）を、室温でジクロロメタン３９．０mlに溶解し、冷却し（０℃）、そしてトリフルオロ酢酸４．４mlで処理した。０℃で３０分、そして室温で２．５時間後、トリエチルシラン３．２ml（１９．３mmol）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応物を、０℃でトリエチルアミン８．１ml（５８mmol）を用いて中和し、そして１０分後１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３×）。有機相を１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１〜４：１）の後、標記化合物０．１１４ｇ（７％）を、黄色の油状物として得た。MS: 409.2 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸（６１％ds）
中間体３Ｂと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルを、１M 水酸化リチウム水溶液を用いて加水分解して（１時間）、抽出（ＥｔＯＡｃ）及び沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率８２％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 393.08 (MH+)。
中間体４５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−ペンタン酸（６１％ds）
Ａ） （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
G. Kokotos（Synthesis 1990, 299）と同様にして、ＴＨＦ ７４．０ml中のＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ ５．００ｇ（１４．８mmol）の溶液を、−１０℃で４−メチルモルホリン１．６３ml（１４．８mmol）、クロロギ酸エチル１．４１ml（１４．８mmol）で処理した。１０分後、水素化ホウ素ナトリウム１．６８２ｇ（４４．５mmol）を一度に加えた。メタノール（１４８ml）を次に０℃で２５分かけて滴下した。溶液を２０分撹拌し、次に１０％ ＫＨＳＯ４溶液で中和した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残留物を１０％ ＫＨＳＯ４に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物５．１６ｇ（定量的）を、黄色の油状物として得た。MS: 324.18 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル２５ml中のヨードメタン４．８２ml（７７．３mmol）及び（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル２．５０ｇ（７．７mmol）の溶液を、冷却し（０℃）、そして酸化銀（Ｉ）２．７２ｇ（１１．８mmol）で処理した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応物を濾過し、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／エーテル ２．５％）の後、標記化合物１．７０ｇ（６５％）を、明黄色の油状物として得た。MS: 360.18 (M+Na)。
Ｃ） （Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル；ＨＣｌ
実施例１４Ｈと同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、１当量のＨＣｌ水溶液を有するメタノール中、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を用いて２時間水素化し、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率９０％で、オフホワイトのロウ状固体として与えた。MS: 204.16 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
中間体４４Ａと同様にして、（Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル；ＨＣｌ及び１当量のジメトキシアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中６０％）が、標記化合物を収率６９％で、黄色の油状物として与えた。MS: 292.21 (MH+)。
Ｅ） （Ｓ）−４−［［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル（６１％ds）
中間体４４Ｂと同様にして、（Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２６％ee）（中間体３２）が、標記化合物を収率７９％で、橙色の油状物として与えた。MS: 539.21 (MH+, 1Cl)。
Ｆ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−ペンタン酸（６１％ds）
中間体４４Ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸／トリエチルシランを用いて環化して、標記化合物を収率３６％で、褐色の油状物として与えた。MS: 421.2 (MH+, 1Cl)。
中間体４６
（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ａ） （rac）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ
塩化アセチル７．７９ml（１０９．６mmol）を、０℃でＭｅＯＨ ７０mlに、次いで（rac）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸８．６０ｇ（４０．０mmol）を注意深く加えた。撹拌を０℃で２時間続け、反応物を次に蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物６．９８ｇ（定量的）を、白色の固体として得た。MS: 134.08 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン１７．５ml中の（rac）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ ０．８４０ｇ（５．０mmol）、トリエチルアミン０．６９０ml（５．０mmol）、酢酸０．５１４ml（９．０mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｐＨ〜５）１．１３ｇ（５．２mmol）の溶液を、室温でジクロロメタン３５．０ml中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）１．２６ｇ（４．５mmol）の溶液を用いて、滴下して処理した（１０分）。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃに注いだ（３×）。有機相を１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１〜０：１０）の後、標記化合物０．４２８ｇ（２６％）を、明黄色の粘性油状物として得た。MS: 365.17 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン／エタノール（１：１）８．０ml中の（Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．５５６ｇ（１．５mmol）の溶液を、０℃で１M 水酸化リチウム水溶液３．５ml（３．１mmol）を用いて処理し、そして室温で５時間撹拌した。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物０．５８５ｇ（定量的）を、明灰色の油状物として得た。MS: 351.15 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．５５７ｇ（１．６mmol）を室温でＤＭＦ １６mlに溶解し、次いで（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール、塩酸塩（中間体２）０．２２２ｇ（１．７mmol）、トリエチルアミン０．４４３ml（３．２mmol）を添加し、そして１０分後、０℃でＨＡＴＵ ０．６６５ｇ（１．７mmol）を添加した。溶液を一晩撹拌し、そして室温に温めた。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ＫＨＳＯ４、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物０．５６４ｇ（７７％）を、オフホワイトの固体として得た。MS: 460.24 (MH+)。
Ｅ） （Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
メタノール１８ml中の（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．５４６ｇ（１．２mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．０５５ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発さ、ジクロロメタンに溶解し、減圧下で蒸発させ（３×）、そしてエーテルを用いて沈殿して、標記化合物０．３６３ｇ（９４％）を、オフホワイトの粉末として得た。MS: 326.21 (MH+)。
中間体４７
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ
Ａ） （Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ
中間体４６Ａと同様にして、（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸及びＭｅＯＨ中の塩化アセチルが、標記化合物を定量的に、白色のロウ状固体として与えた。MS: 134.1 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｂと同様にして、（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル、塩酸塩及び（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）が、標記化合物を収率１５％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 365.17 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｃと同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１M 水酸化リチウム水溶液が、ＥｔＯＡｃでの抽出の後、標記化合物を収率９８％で、明黄色の粘性油状物として与えた。MS: 351.15 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｄと同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率７５％で、白色の固体として与えた。MS: 460.24 (MH+)。
Ｅ） （Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ
中間体４６Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、１当量のＨＣｌ水溶液を有するメタノール中のＰｄ／Ｃ（１０％）を用いて１時間水素化して、沈殿（ジクロロメタン／エーテル）の後、標記化合物を収率９９％で、白色の固体として与えた。MS: 370.20 (MH+)。
中間体４８
（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ
Ａ） rac−４−アミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ
中間体４６Ａと同様にして、rac−４−アミノ−２−フルオロ−酪酸及びＭｅＯＨ中の塩化アセチルが、標記化合物を収率９０％で、オフホワイトのロウ状固体として与えた（２２時間後）。MS: 136.08 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｂと同様にして、rac−４−アミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ及び（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）から、標記化合物を収率２５％で、無色の油状物として得た。MS: 367.17 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシ−３−フルオロ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｃと同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１M 水酸化リチウム水溶液が、３０分後、及びＥｔＯＡｃを用いての抽出後、標記化合物を定量的収率で、白色の泡状物として与えた。MS: 353.15 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｄと同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｒ，Ｓ）−３−カルボキシ−３−フルオロ−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン及びジクロロメタン／エーテル）の後、標記化合物を収率８４％で、白色の粉末として与えた。MS: 462.24 (MH+)。
Ｅ） （Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ
中間体４６Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、１当量のＨＣｌ水溶液を有するメタノール中のＰｄ／Ｃ（１０％）を用いて、１時間水素化して、アセトニトリルと共に蒸発させて（３×）、標記化合物を定量的収率で、白色の粉末として与えた。MS: 328.20 (MH+)。
中間体４９
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ
Ａ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｂと同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及び（Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル；ＨＣｌ（中間体４５Ｃ）が、標記化合物を収率３９％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 435.25 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン４．２ml中の（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．６２０ｇ（１．４mmol）の溶液を、０℃でジオキサン中４N ＨＣｌ水溶液７．１３ml（２８．５mmol、２０当量）を用いて処理した。溶液を一晩撹拌し、そして室温に温めた。溶液を蒸発させ、トルエンに懸濁させ、蒸発させ（３×）、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させて（３×）、標記化合物０．５５１ｇ（定量的）を、明黄色の油状物として与えた。MS: 379.19 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体４６Ｄと同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 488.28 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ
中間体４６Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、１当量のＨＣｌ水溶液を有するメタノール中のＰｄ／Ｃ（１０％）を用いて１時間水素化して、沈殿（ジクロロメタン／エーテル）の後、標記化合物を収率９３％で、白色の固体として与えた。MS: 354.24 (MH+)。
中間体５０
（Ｒ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；ＨＣｌ
Ａ） （Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 ５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル
中間体１２Ｄにて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）及びＤ−グルタミン酸 γ−ｔ−ブチルエステル α−メチルエステル；塩酸塩が、標記化合物を収率９７％で、黄色の油状物として与えた。MS:449.22 (MH+)。
Ｂ） （Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル
中間体１２Ｇにて記載した手順と同様にして、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 ５−tert−ブチルエステル １−メチルエステル及びジオキサン中のＨＣｌが、標記化合物を収率９６％で、粘性の褐色油状物として与えた。MS: 393.16 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５にて記載した手順と同様にして、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）を用いての精製及びジクロロメタン／ｎ−ペンタンからの沈殿の後、標記化合物を収率６１％で、無定形のオフホワイトの固体として与えた。MS: 502.25 (MH+)。
Ｄ） （Ｒ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；ＨＣｌ
中間体１２Ｅと同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、１当量のＨＣｌ水溶液を用いて水素化し、沈殿（ジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏ）の後、標記化合物を定量的収率で、オフホワイトの無定形固体として与えた。MS: 368.21 (MH+)。
実施例１
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Figure 0005654027
ジクロロメタン５ml中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸（中間体５）０．１００ｇ（０．２６mmol）及び４−ヒドロキシピペリジン０．０３２ｇ（０．３１mmol）の溶液を、０℃でＥＤＣＩ ０．０６０ｇ（０．３１mmol）を用いて処理した。冷却浴を室温にして、そして４時間後、反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後、標記化合物０．１０８ｇ（８９％）を、白色の固体として得た。MS: 468.3 (MH+, 1Cl)。
実施例２
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Figure 0005654027
Ａ） （rac）−cis−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１にて記載した手順と同様にして、３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸（中間体５）及び（cis）−（rac）−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン（中間体９）が、標記化合物を収率９５％で、白色の固体として与えた。MS: 712.5 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） （rac）−cis−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
中間体６Ｂにて記載した手順と同様にして、（rac）−cis−３，４−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−［１，４］ジアゼパン−５−オンを、ジオキサン中のＨＣｌで処理して、標記化合物を収率８２％で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 484.2 (MH+, 2Cl)。
実施例３
（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Figure 0005654027
（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル０．０８１ｇ（０．１９mmol）（５０％のラクトン、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンを含む）（中間体６）の溶液を、ＴＨＦ １mlに懸濁し、ジメチルアミン０．３４ml（１．８９mmol、ＥｔＯＨ中３３％）で処理し、そして５０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして乾燥させて、標記化合物０．０８ｇ（９６％）を、明黄色の泡状物として与えた。MS: 442.3 (MH+, 2Cl)。
実施例４
（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Figure 0005654027
実施例３に記載した手順と同様にして、ＥｔＯＨ中の（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（５０％のラクトン、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンを含む）（中間体６）を、ピペリジンを用いて６０℃で１．５日間、そして室温で２日間処理して、標記化合物４３％を明黄色の泡状物として与えた。MS: 482.2 (MH+, 2Cl)。
実施例５
rac−（１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン）
Figure 0005654027
実施例３にて記載した手順と同様にして、ＥｔＯＨ中の（rac）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（５０％のラクトン、１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンを含む）（中間体６）を、ピロリジンを用いて室温で一晩処理して、標記化合物８８％を白色の泡状物として与えた。MS: 468.1 (MH+, 2Cl)。
実施例６
rac−（１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン）
Figure 0005654027
Ａ） rac−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル
ジクロロメタン１５ml中の２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル（中間体７）０．２８６ｇ（０．６５mmol）の溶液を、ピペリジン０．０７０ml（０．７１mmol）で、そして０℃でＥＤＣＩ ０．１４８ｇ（０．７７mmol）及びＨＯＢＴ ０．００９ｇ（０．０６mmol）で処理した。懸濁液を一晩自然に室温に温め、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、標記化合物０．３３２ｇ（定量的）を、白色の泡状物として与えた。MS: 510.1 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） rac−（１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−（１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン）
ＥｔＯＨ ３．７ml中の２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−酪酸メチルエステル０．１５０ｇ（０．２９mmol）の冷却した（０℃）溶液を、ＬｉＢＨ４ ０．０１３ｇ（０．５９mmol）で処理した（反応が終了するまで４８時間の間に３分割して）。混合物を室温で４８時間撹拌し、０℃に冷却して、そして１０％ ＫＨＳＯ４水溶液をゆっくりと加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃの間に分配した（３×）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、標記化合物０．１３６ｇ（９６％）を、白色の泡状物として与えた。MS: 482.2 (MH+, 2Cl)。
実施例７
（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例６Ａにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸１−メチルエステル（中間体７）が、１．５当量のＥｔ３Ｎ（冷却する前に加えた）及び１．０５当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）を用いて、ＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／イソプロパノール ９７．５：２．５〜９：１勾配）での精製の後、標記化合物を収率３３％で、白色の泡状物として与えた。MS: 552.0 (MH+, 2Cl)。
実施例８
rac−（２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸メチルエステル）
Figure 0005654027
実施例６Ａにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル（中間体７）が、４当量のＥｔ３Ｎ（冷却する前に加えた）及びジメチルアミン塩酸塩を用いて、ＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２）での精製の後、標記化合物を収率５７％で、白色の泡状物として与えた。MS: 470.0 (MH+, 2Cl)。
実施例９
（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例６Ａにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル（中間体７）、１．５当量のＥｔ３Ｎ（冷却する前に加えた）及び１当量の（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩（中間体４）から、ＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／イソプロパノール ９７：３〜９：１勾配）での精製の後、標記化合物を収率５４％で、白色の泡状物として与えた。MS: 540.0 (MH+, 2Cl)。
実施例１０
（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例６Ａにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル（中間体８）を、１．１当量のＥｔ３Ｎ（冷却する前に加えた）及び１．０５当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）を用いて処理して、ＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５）での精製の後、標記化合物を収率７６％で、白色の泡状物として与えた。MS: 518.3 (MH+, 1Cl)。
実施例１１
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Figure 0005654027
実施例６Ｂにて記載した手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（実施例１０）及び２当量のＬｉＢＨ４が、１晩のみの撹拌及びＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５）上での精製の後、標記化合物を収率８８％で、白色の泡状物として与えた。MS: 490.1 (MH+, 1Cl)。
実施例１２
rac−（２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸メチルエステル）
Figure 0005654027
実施例６Ａにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 １−メチルエステル（中間体８）、１．２当量のＥｔ３Ｎ（冷却する前に加えた）及びジメチルアミン塩酸塩が、ＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９９：１〜９５：５）上での精製により、標記化合物を収率７３％で、白色の泡状物として与えた。MS: 436.3 (MH+, 1Cl)。
実施例１３
１−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Figure 0005654027
Ａ） ３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸tert−ブチルエステル
実施例６Ｂにて記載した手順と同様にして、２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １−メチルエステル（中間体８Ｃ）及び２当量のＬｉＢＨ４が、１晩のみの撹拌及びＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５）上での精製の後、標記化合物を収率８４％で、白色の泡状物として与えた。MS: 436.9 (MH+, 1Cl)。
Ｂ） ３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ０．７３ml中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−酪酸tert−ブチルエステル０．２００ｇ（０．４６mmol）の溶液に、ヨードメタン０．１４２ml（２．２９mmol）を滴下した。溶液を０℃でＮａＨ（油中５５％）０．０２４ｇ（０．５５mmol）を用いて処理した。反応物を０℃で３時間撹拌し、冷１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、そしてＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／イソプロパノール ９９：１〜９８：２）精製して、標記化合物を収率６１％で、無色のガム状物として与えた。MS: 451.2 (MH+, 1Cl)。
Ｃ） ３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸
中間体７Ｃにて記載した手順と同様にして、３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸tert−ブチルエステルが、標記化合物を定量的収率で、明黄色のガム状物として与えた。MS: 393.0 (M-H, 1Cl)。
Ｄ） １−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例６Ａにて記載した手順と同様にして、３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸と、１．１当量のＥｔ３Ｎ（冷却する前に加えた）及び１．０５当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、ＳｉＯ２−カラム（ジクロロメタン／イソプロパノール ９８：２〜９：１）上での精製の後、標記化合物を収率６６％で、白色の泡状物として与えた。MS: 504.2 (MH+, 1Cl)。
実施例１４
（Ｒ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
Figure 0005654027
Ａ） ３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
エタノールアミン６．１１ｇ（１００mmol）を冷却し（０℃）、ter−ブチル−アクリラート１４．５２ml（１００mmol）で処理し、そしてこの温度で１５分間撹拌した。室温に温める間に、反応が開始し、そして２５〜３０℃に冷却しながら保ち、そして次に室温で１８時間撹拌した。油状物を、テトラヒドロフラン５００ml及び水５００mlに溶解し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２７．４２（１１０mmol）を０℃で加え、次いでトリエチルアミン２７．８８ml（２００mmol）を加えた。反応物を室温で３時間かけて撹拌し、次に１０％硫酸水素カリウム水溶液及びジエチルエーテルの間に分配した（３×）。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜１：１）により精製して、標記化合物２７．５３ｇ（８５％）を、明黄色の油状物として得た。MS: 324.2 (MH+)。
Ｂ） ３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン７６ml中の塩化オキサリル４．５３ml（３５．６５mmol）の溶液に、−６０〜−５０℃で、ジクロロメタン１６ml中のジメチルスルホキシド５．８１ml（７４．４０mmol）の溶液を２０分間以内で加えた。溶液を５分間撹拌し、そしてジクロロメタン６７ml中の３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル１０．０３ｇ（３１．０mmol）の溶液を、２０分間以内で加えた。混合物を１５分間撹拌し、そしてトリエチルアミン２１．６ml（１５５mmol）を２５分間以内で加えた。懸濁液を２時間撹拌し、そしてゆっくりと０℃に温めた。反応物を冷却した１０％リン酸二水素カリウム水溶液（固体のリン酸二水素カリウムを用いて、ｐＨ４〜５に調整した）を用いて中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物９．９４ｇ（９９．８％）を、黄色の油状物として得た。MS: 322.1 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル
３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル３．７１ｇ（１１．５５mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル；塩酸塩（中間体７）３．００ｇ（１１．５５mmol）を、１，２−ジクロロエタン／エタノール １：１（８０ml）に溶解し、そしてトリエチルアミン１．９３ml（１３．８６mmol）、酢酸３．０３ml及びピリジン−ボラン錯体３．０３ml（２４．２５mmol、ピリジン中８M ）で処理した（水浴を用いて室温に冷却しながら）。反応物を室温で１．２５時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液及びジエチルエーテルの間に分配した（３×）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン １：１〜ジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル ４：１〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物４．８１ｇ（７９％）を、無色の油状物として得た。MS: 529.2 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル；塩酸塩
ジオキサン１７ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル４．５８ｇ（８．６６mmol）の溶液を冷却し（１０℃）、ジオキサン中の４M 塩酸溶液２１．７ml（８６．７mmol）、水１０滴で処理し、そして室温で１２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させ（２×）、ジクロロメタンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物４．４２ｇ（定量的）を、明黄色の泡状物として得た。MS: 471.2 (M-H-)。
Ｅ） ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン８５ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−カルボキシ−エチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル；塩酸塩４．４０ｇ（８．６４mmol）の溶液を、トリエチルアミン１．２０（８．６４mmol）で、そして０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９９ｇ（１０．３７mmol）で処理した。冷却浴を室温にして、そして１５時間後、反応物を１０％硫酸水素カリウム水溶液／ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標記化合物３．７４ｇ（９５％）を明黄色の油状物として得た。MS: 455.2 (MH+)。
Ｆ） リチウム；（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシカルボニル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチラート
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１）１２ml中の４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．０１ｇ（４．４０mmol）の溶液を、０℃で１M 水酸化リチウム水溶液４．４３ml（４．４０mmol）を用いて処理し、そしてこの温度を３時間保った。反応物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして再度蒸発させて（３×）、標記化合物１．９４ｇ（９８％）を、明黄色の泡状物として得た。MS: 439.2 (M-H-)。
Ｇ） ４−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−ジメチルカルバモイル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
リチウム；（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシカルボニル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチラート１．９０ｇ（４．３０mmol）を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlに懸濁させ、次いでジメチルアミン塩酸塩０．３８ｇ（４．７０mmol）、トリエチルアミン２．３７ml（１７．００mmol）を、そして０℃でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート１．８４ｇ（４．７０mmol）を添加した。溶液を一晩撹拌し、そして室温に温めた。反応物を１０％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、次いでＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物２．００ｇ（定量的）を、橙色の油状物として得た。MS: 468.3 (MH+)。
Ｈ） （Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミド塩酸塩
メタノール５７ml中の４−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−ジメチルカルバモイル−プロピル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．８５ｇ（４．００mmol）の溶液を、１M 塩酸水溶液３．９６ml及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２０ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気で１６時間撹拌した。濾過した後、溶液を蒸発させ、メタノールに溶解し、そして蒸発させ（３×）、次いでジクロロメタンに溶解し、そして減圧下で蒸発させて（３×）、標記化合物１．１０ｇ（９９％）を、白色の泡状物として得た。MS: 244.1 (MH+)。
Ｉ） （Ｒ）−２−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
実施例１にて記載した手順と同様にして、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミド塩酸塩及び（Ｅ）−３−クロロケイ皮酸が、１．１当量のトリエチルアミンを用いて、標記化合物を収率７２％で、白色の泡状物として与えた。MS: 408.1 (MH+, 1Cl)。
実施例１５
（Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ＤＭＦ １．５ml中の３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）０．０７０ｇ（０．２０mmol）の溶液を、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）０．０４５ml（０．２８mmol）、トリエチルアミン０．０５４ml（０．４０mmol）、そして０℃でＨＡＴＵ ０．０８１ｇ（０．２２mmol）で処理した。懸濁液を一晩、自然に室温に温め、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ９９：１〜９６：４）を用いての精製の後、標記化合物０．０６９ｇ（７０％）を、白色の泡状物として与えた。MS: 483.2 (MH+, 2Cl)。
実施例１６
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及びピペリジンが、標記化合物を収率７３％で、白色の固体として与えた。MS: 441.1 (MH+, 2Cl)。
実施例１７
（Ｓ）−４−［３−（（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及びrac−３−ヒドロキシピペリジンが、標記化合物を収率５６％で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 457.1 (MH+, 2Cl)。
実施例１８
（Ｓ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及び４−メチル−ピペリジン−４−オールが、標記化合物を収率５１％で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 471.2 (MH+, 2Cl)。
実施例１９
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及び１．１当量の（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩（中間体４）が、標記化合物を収率８４％で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 471.3 (MH+, 2Cl)。
実施例２０
（Ｓ）−４−［３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及び１．１当量の（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩（中間体３）が、標記化合物を収率８４％で、オフホワイトの固体として与えた。MS: 471.3 (MH+, 2Cl)。
実施例２１
（Ｓ）−４−［３−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及び１．１当量の（rac，cis）−４−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩（中間体１０）が、標記化合物を収率８１％で、白色の泡状物として与えた。MS: 499.2 (M-H-, 2Cl)。
実施例２２
（Ｓ）−２−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及びモルホリンが、標記化合物を収率４５％で、白色の泡状物として与えた。MS: 441.1 (M-H-, 2Cl)。
実施例２３
（Ｓ）−４−［３−（（３ＳＲ，４ＳＲ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及び１．１当量の（rac，trans）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール；塩酸塩（中間体１１）が、標記化合物を収率５９％で、白色の泡状物として与えた。MS: 475.13 (MH+, 2Cl)。
実施例２４
（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−４−［３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロピオン酸（中間体１２）及び４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩が、標記化合物を収率３１％で、白色の泡状物として与えた。MS: 509.13 (MH+, 2Cl)。
実施例２５
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ジクロロメタン１ml中の（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）０．０５０ｇ（０．２０mmol）の溶液を、３，４−ジクロロフェニルイソシアナート０．０３０ｇ（０．２０mmol）で処理した。１時間後、反応物を蒸発させ、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール ９８／２〜９：１）により精製して、標記化合物０．０３９ｇ（４８％）を、白色の泡状物として得た。MS: 495.2 (M-H-, 2Cl)。
実施例２６
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び３−クロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率１７％で、白色の泡状物として与えた。MS: 463.2 (MH+, Cl)。
実施例２７
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び４−クロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率７２％で、白色の泡状物として与えた。MS: 463.2 (MH+, Cl)。
実施例２８
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートが、標記化合物を収率２４％で、白色の泡状物として与えた。MS: 497.2 (MH+)。
実施例２９
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートが、標記化合物を収率３２％で、白色の泡状物として与えた。MS: 497.2 (MH+)。
実施例３０
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ジクロロメタン１ml中の（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）０．０５０ｇ（０．１６mmol）及び４−メチルモルホリン０．０５３ml（０．４８mmol）の溶液を、室温でジクロロメタン１ml中の１−イソシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１４）０．０３３ｇ（０．１６mmol）を用いて処理した。１時間後、再び１−イソシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１４）０．００５ｇ、０．０３３ｇ（０．１６mmol）を加え、３０分後、反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ジクロロメタン／ペンタンを用いての沈殿の後、標記化合物０．０７７ｇ（９３％）を、白色の無定形固体として得た。MS: 513.23 (MH+)。
実施例３１
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び１−イソシアナト−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１５）が、標記化合物を収率７０％で、白色の無定形固体として与えた。MS: 513.23 (MH+)。
実施例３２
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び１−クロロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼンが、標記化合物を定量的収率で、白色の泡状物として与えた。MS: 531.20 (MH+, 1Cl)。
実施例３３
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率８３％で、白色の泡状物として与えた。MS: 531.20 (MH+, 1Cl)。
実施例３４
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１７）が、標記化合物を収率６８％で、明褐色の泡状物として与えた。MS: 547.19 (MH+, 1Cl)。
実施例３５
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体１３）及び１−クロロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１８）が、標記化合物を収率６７％で、明褐色の泡状物として与えた。MS: 547.19 (MH+, 1Cl)。
実施例３６
（Ｓ）−２−メチル−４−［４−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ＤＭＦ １．５ml中の４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（中間体１９）０．０３５ｇ（０．１０mmol）及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン０．０１２ｇ（０．１１mmol）の懸濁液を、０℃でＥＤＣＩ ０．０２１ｇ（０．１１mmol）を用いて処理し、そして一晩自然に室温に温めた。ＤＭＦ １．５ml中の２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（１：２）（中間体２０）０．０３５ｇ（０．１０mmol）及びトリエチルアミン０．０３０ml（０．３０mmol）の溶液を次に加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、標記化合物０．０１３ｇを、最大６０％の純度で与えた。水相をＥｔＯＡｃで再度抽出し（３×）、有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物０．０２９ｇ（６２％）を、明黄色の泡状物として与えた。MS: 463.21 (MH+, Cl)。
実施例３７及び３８
酢酸（Ｓ）−１−｛４−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−ブチリル｝−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルエステル及び（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
Ａ） （Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；アセタート
酢酸３ml中の（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１３Ｃ）０．０５０ｇ（０．１mmol）の溶液を、ＰｔＯ２ ０．０２６ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気で２日間撹拌した。濾過及び蒸発の後、粗製の化合物を再度、酢酸３ml中のＰｔＯ２ ０．０２６ｇ／Ｈ２を用いて３日間水素化した。濾過及び蒸発させた後、残留物をトルエンで再度蒸発させ（３回）、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物０．０５７ｇ（９９％）を、明黄色の油状物として与えた。MS: 312.23 (MH+)。
Ｂ） 酢酸（Ｓ）−１−｛４−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−ブチリル｝−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルエステル及び（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；アセタート及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートが、５当量の４−メチルモルホリンを用いて、フラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール １００％ジクロロメタン〜８５：１５）の後：酢酸（Ｓ）−１−｛４−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−ブチリル｝−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イルエステル（実施例３７）１７％を白色の泡状物として（MS: 563.18 (M+Na+, 2Cl), Rf 0.55（ジクロロメタン／メタノール ９：１））、そして（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（実施例３８）３８％を白色の泡状物として（MS: 499.19 (MH+, 2Cl), Rf 0.50（ジクロロメタン／メタノール ９：１））与えた。
実施例３９
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２１）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率７４％で、白色の泡状物として与えた。MS: 511.19 (MH+, 2Cl)。
実施例４０
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例２５にて記載した手順と同様にして、ジクロロメタン／ＤＭＦ中での（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２３）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアナートが、標記化合物を収率５７％で、白色の粉末として与えた。MS: 513.16 (MH+, 2Cl)。
実施例４１
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２３）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率５７％で、白色の粉末として与えた。MS: 547.19 (MH+, Cl)。
実施例４２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−（Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２５）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率３６％で、白色の粉末として与えた。MS: 547.19 (MH+, Cl)。
実施例４３
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４１）の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％２−プロパノール）により調製して、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４２）３６％を、オフホワイトの無定形固体として（MS: 547.19 (MH+, Cl)）、そして（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４３）３０％を、オフホワイトの無定形固体として（MS: 547.19 (MH+, Cl)）与えた。
実施例４４
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、ジクロロメタン／ＤＭＦ中の（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２３）及び１．３当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１７）が、標記化合物を収率５２％で、白色の固体として与えた。MS: 563.19 (MH+, Cl)。
実施例４５及び実施例４６
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド及び（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（実施例４４）の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％２−プロパノール）により調製して、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（実施例４５）３９％を白色の固体として（MS: 563.19 (MH+, Cl)）、そして（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（実施例４６）３８％を白色の固体として（MS: 563.19 (MH+, Cl)）与えた。
実施例４７
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２３）及び１．２当量の４−イソシアナト−１，２−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体２６）が、標記化合物を収率５１％で、白色の粉末として与えた。MS: 581.21 (MH+)。
実施例４８及び実施例４９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド及び（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４７）のReprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％２−プロパノール）により調製して、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４８）４１％を白色の粉末として（MS: 581.22 (MH+)）、そして（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４９）２４％を白色の粉末として（MS: 581.22 (MH+)）与えた。
実施例５０
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２８）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率５３％で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 559.23 (MH+, Cl)。
実施例５１
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体２８）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１７）が、標記化合物を収率５３％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 575.22 (MH+, Cl)。
実施例５２
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；塩酸塩（中間体２９）が、１．４当量の４−メチルモルホリン及び１．４当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）を用いて、標記化合物を収率７５％で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 589.20 (MH+, Cl)。
実施例５３
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ＴＨＦ １．５ml中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル０．２９ｇ（０．５０mmol）の冷却した（−２０℃）溶液を、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）０．２５ml（０．５０mmol）及びＴＨＦ ０．３ml中のＭｅＯＨ ０．０４ml（１．００mmol）で処理した。反応物を＋１５℃（３時間の間）に温め、そして室温で１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、そしてアセトン０．１７ml（２．２８mmol）を用いて停止させた。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃの間に分配した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９６：４〜９５：５）及び沈殿（ジクロロメタン／エーテル）の後、標記化合物０．１９ｇ（６８％）を、白色の無定形粉末として与えた。MS: 561.21 (MH+, Cl)。
実施例５４
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例３０にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（中間体２９）から、３当量の４−メチルモルホリン及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（中間体１７）を用いて、標記化合物を収率６７％で、白色の泡状物として与えた。MS: 605.20 (MH+, Cl)。
実施例５５
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ＴＨＦ １．０ml中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例５４）０．２００ｇ（０．３４mmol）の溶液を、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）０．１７ml（０．３４mmol）及びＭｅＯＨ ０．０２７ml（０．６８mmol）で処理した（冷却浴を用いて室温）。反応物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、そして反応をアセトン０．１mlを用いて停止させた。反応物をシクロヘキサン０．３mlで希釈し、２N ＮａＯＨ水溶液０．９mlを加え、そして３０分後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９８：２〜９：１）の後、標記化合物０．１７２ｇ（８８％）を、白色の泡状物として与えた。MS: 577.20 (MH+, Cl)。
実施例５６
リチウム；（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタノアート
Figure 0005654027
テトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（１：１）０．２ml中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例５４）０．０５０ｇ（０．１０mmol）の溶液を、０℃で１M 水酸化リチウム水溶液０．０８３ml（０．１０mmol）で処理し、そしてこの温度を２時間保ち、室温に温め（痕跡量の出発物質が残っていた）、そして再度冷却して、１M 水酸化リチウム水溶液０．００８ml（０．０１mmol）を加えた。室温で２時間の後、反応物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、そして蒸発させ（３×）、そして沈殿させて（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）、標記化合物０．０２７ｇ（５４％）を白色の泡状物として与えた。MS: 589.17 (M-H-, Cl)。
実施例５７
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル−アミド
Figure 0005654027
アセトニトリル１．５ml中のヨードメタン０．０２ml（０．３４５mmol）及び（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（実施例５５）０．０４０ｇ（０．０６９mmol）の溶液を、冷却し（０℃）そして酸化銀（Ｉ）０．０２３ｇ（０．１００mmol）で処理した。反応混合物を室温で１日撹拌し、再度ヨードメタン０．０２ml（０．３４５mmol）で処理し、そして３日間撹拌した。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃの間に分配した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、標記化合物０．０４０ｇ（８８％）を、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 591.22 (MH+, Cl)。
実施例５８及び実施例５９
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Figure 0005654027
Ａ） ４−［［（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（６２％ee）
ＤＭＦ ２４ml中の４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステル（中間体３０）０．９９ｇ（４．００mmol）の溶液を、（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（６２％ee）（中間体３１）１．０３ml（４．４０mmol）、トリエチルアミン０．４８ml（４．４０mmol）で、そして０℃でＨＡＴＵ ２．２８ｇ（６．００mmol）で処理した。一晩、懸濁液を自然に室温に温め、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／Ｅｔ２Ｏ ９７．５：２．５〜４：１）を用いての精製の後、標記化合物１．３７ｇ（７４％）を、明黄色の粘性油状物として与えた。MS: 463.17 (MH+, 2Cl)。
Ｂ） ４−［（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（６２％ee）
トリフルオロ酢酸０．６９ml（９．００mmol）を、ジクロロメタン６ml中の４−［［（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（６２％ee）０．２８ｇ（０．６０mmol）の冷却した溶液（０℃）に加えた。３０分後、氷浴を除去し、次に１時間後、トリエチルシラン０．４９ml（３．００mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン１．２５ml（９．００mmol）で処理し、次に１５分後、Ｅｔ２Ｏ（３×）／１０％ ＫＨＳＯ４水溶液の間に分配し、有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を沈殿して（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）、標記化合物０．１９８ｇ（９６％）を、褐色の粘性油状物として与えた。MS: 345.07 (MH+, 2Cl)。
Ｃ） （Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（８１％ds）
実施例１５にて記載した手順と同様にして、４−［（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（６２％ee）及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）から、沈殿（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率７７％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 454.16 (MH+, 2Cl)。
Ｄ） （Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
標記化合物を、（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（８１％ds）の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％ＥｔＯＨ）により調製して、（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例５８）６４％を明黄色の泡状物として（MS: 454.16 (MH+, 2Cl)）、そして（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例５９）１４％を白色の固体として（MS: 454.16 (MH+, 2Cl)）与えた。
実施例６０及び実施例６１
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Figure 0005654027
Ａ） ４−［［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２６％ee）
実施例５８及び実施例５９Ａと同様にして、４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステル（中間体３０）及び（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２６％ee）（中間体３２）が標記化合物７３％を、明黄色の粘性油状物として与えた。MS: 519.18 (M+Na+, Cl)。
Ｂ） ４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（２６％ee）
実施例５８及び実施例５９Ｂと同様にして、４−［［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２６％ee）が標記化合物９４％を、明緑色の泡状物として与えた。MS: 379.10 (MH+, Cl)。
Ｃ） （Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（６３％ds）
実施例１５にて記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（２６％ee）及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が沈殿（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率９５％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 488.19 (MH+, Cl)。
Ｄ） （Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
標記化合物を、（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（６３％ds）の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％ＥｔＯＨ）により調製して、（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例６１）２７％をオフホワイトの泡状物として（MS: 488.19 (MH+, Cl)）、そして（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例６０）４２％をオフホワイトの泡状物として（MS: 488.19 (MH+, Cl)）与えた。
実施例６２及び実施例６３
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Figure 0005654027
Ａ） ４−［［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２２％ee）
実施例５８及び実施例５９Ａと同様にして、４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステル（中間体３０）及び（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（２２％ee）（中間体３３）が、標記化合物４６％を、明黄色の油状物として与えた。MS: 513.19 (MH+, Cl)。
Ｂ） ４−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（２２％ee）
実施例５８及び実施例５９Ｂと同様にして、４−［［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル（２２％ee）が、標記化合物９８％を、緑色の粘性物として与えた。MS: 395.09 (MH+, Cl)。
Ｃ） （Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（６１％ds）
実施例１５にて記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（２２％ee）及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、沈殿（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率６３％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 504.19 (MH+, Cl)。
Ｄ） （Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
標記化合物を、（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（６１％ds）の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％ＥｔＯＨ）により調製して、（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例６３）２５％を白色の泡状物として（MS: 504.19 (MH+, Cl)）、そして（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例６２）３３％を白色の泡状物として（MS: 504.19 (MH+, Cl)）与えた。
実施例６４
（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Figure 0005654027
Ａ） ３−｛（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ml）を、ジクロロメタン（３００ml）中の（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（ＰＣＴ国際出願WO 2009010429 A2；５．７０ｇ、１６．１mmol）、臭化カリウム（１９１mg、１．６１mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２５mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中１０％、９．６ml、１６mmol）を０℃で分割して加え、そして酸化の経過を薄層クロマトグラフィーにより観察した。全ての出発物質が反応した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、３−｛（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−プロピオンアルデヒド（５．１５ｇ、９１％）を得た。水層を１M 塩酸水溶液を用いてｐＨ３に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（２５４mg、４％）を得た。無色のガム状物。MS: 367.3 (M-H, Cl)-。
Ｂ） （Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の３−｛（Ｓ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸（５０mg、０．１４mmol）、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２；２４mg、０．１５mmol）及び４−メチルモルホリン（４１mg、０．４１mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（７７mg、０．２０mmol）を室温で加え、次に１６時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（３７mg、５４％）を得た。白色の固体。MS: 478.2 (M+H, Cl)+。
実施例６５
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−５−オン（６１％ds）
Figure 0005654027
実施例１５にて記載した手順と同様にして、４−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸（２２％ee）（中間体３４）及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇアミン−シリカ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１、４：１、９：１、１００％、酢酸エチル／エタノール ９９：１〜９５：５）による精製の後、標記化合物６９％を、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 500.19 (MH+, Cl)。
実施例６６
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（６１％ds）
Figure 0005654027
ＭｅＯＨ ２ml中の（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−５−オン（６１％ds）（実施例６５）０．０６６ｇ（０．１mmol）の溶液を、ＰｔＯ２０．００７ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気で２日間撹拌した。濾過及び蒸発させた後、粗製の化合物を再度ＭｅＯＨ ２ml及び酢酸０．００７ml（０．１mmol）中で、ＰｔＯ２０．００７ｇ／Ｈ２を用いて一晩水素化した。濾過及び蒸発させた後、残留物をトルエンを用いて再度蒸発させ（３回）、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物０．０５７ｇ（８６％）を、白色の泡状物として与えた。MS: 502.21 (MH+, Cl)。
実施例６７〜９４
実施例６７〜９４の一般的手順
ＤＭＦ ０．８ml中の３−｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸（中間体５）０．０４ｇ（０．１mmol）及びトリエチルアミン０．０４ml（０．３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ ０．０５ｇ（０．１２mmol）を加えた。混合物を１０分間振とうした後、適切なアミン（０．１２mmol）を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0005654027
Figure 0005654027

Figure 0005654027

Figure 0005654027

Figure 0005654027

Figure 0005654027

Figure 0005654027

Figure 0005654027
実施例９５〜１００
実施例９５〜１００の一般的手順
ＤＭＦ ０．８ml中の｛４−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−酢酸（中間体３６）０．０４ｇ（０．１mmol）及びトリエチルアミン０．０４ml（０．３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ ０．０５ｇ（０．１２mmol）を加えた。混合物を１０分間振とうした後、適切なアミン（０．１２mmol）を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0005654027
Figure 0005654027
実施例１０１〜１０４
実施例１０１〜１０４の一般的手順
ＤＭＦ ０．８ml中の３−｛（Ｒ）−４−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−プロピオン酸（中間体３８）０．０４ｇ（０．１mmol）及びトリエチルアミン０．０４ml（０．３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ ０．０５ｇ（０．１２mmol）を加えた。混合物を１０分間振とうした後、適切なアミン（０．１２mmol）を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0005654027
実施例１０５〜１１５
実施例１０５〜１１５の一般的手順
ＤＭＦ ０．８ml中の４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（中間体１９）０．０４ｇ（０．１mmol）及びトリエチルアミン０．０４ml（０．３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ ０．０５ｇ（０．１２mmol）を加えた。混合物を１０分間振とうした後、適切なアミン（０．１２mmol）を加え、そして混合物を一晩振とうさせた。混合物を次に直接、分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0005654027
Figure 0005654027

Figure 0005654027
実施例１１６〜１１９
実施例１１６〜１１９の一般的手順
ＤＭＦ ０．８ml中の４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン（中間体３９）０．０３ｇ（０．１mmol）の溶液を、適切なイソシアナート（０．１mmol）に加え、そして混合物を１時間振とうさせた。混合物を次に直接、分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0005654027
実施例１２０
（２ＲＳ，５Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（６０％ds）
Figure 0005654027
Ａ） ４−［（｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−シアノ−メチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２１５ml中の（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）２．０ｇ（７mmol）に、４−アミノ酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩１．４ｇ（７mmol）、ＺｎＩ２ ０．７ｇ（２mmol）及び最後にトリメチルシリルシアニド１ml（８mmol）を加えた。反応物を３時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：６〜１：１）の後、標記化合物を収率３１％で、無色のガム状物として与えた。MS: 448.3 (MH+)。
Ｂ） （Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−５−シアノ−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ ２ml中の４−［（｛［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−シアノ−メチル）−アミノ］−酪酸tert−ブチルエステル１．０ｇ（２mmol）に、水０．５ml中の水酸化リチウム一水和物０．１ｇ（２mmol）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、その後これを蒸発乾固した。残留物をＤＭＦ ２mlに再溶解させ、ＥＤＣＩ ０．５ｇ（２mmol）及びＨＯＢＴ ０．３ｇ（２mmol）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。反応物を次に蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：６〜１：１）の後、標記化合物を収率７８％で、無色のガム状物として与えた。MS: 416.3 (MH+)。
Ｃ） （Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ３−メチルエステル
ＤＭＳＯ １０ml中の（Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−５−シアノ−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．６３ｇ（２mmol）に、炭酸カリウム０．２１ｇ（２mmol）、次いで３５％過酸化水素水溶液０．６ml（６mmol）を加えた。混合物を、反応が開始して泡立つまで加熱し、そして次に加熱を停止した。反応物を濾過し、水で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機洗浄物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗製のカルボキサミドを与えた。これを次に、無水酢酸／酢酸（３：２）１５mlに溶解し、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム０．７６ｇ（１１mmol）を加え、そして反応物を１６時間撹拌した。反応物を次に濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配し、有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。残留物をＴＨＦ １０ml及び水０．５mlに加えた水酸化リチウム一水和物０．１ｇ（８２mmol）に溶解し、そして反応物を１６時間撹拌し、その後ｐＨが５になるまでAmberlite IR120樹脂を加え、反応物を濾過し、そして濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）５mlに溶解し、そしてジエチルエーテル中の２M のトリメチルシリルジアゾメタン０．８３ml（２mmol）を加え（激しく泡立った）、そして反応物を１５分間撹拌した。濃縮及びフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：６〜１：１）による精製で、標記化合物を収率３０％で、明黄色のガム状物として与えた。MS: 449.3 (MH+)。
Ｄ） （Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ３−メチルエステル
ＴＨＦ ５ml中の（Ｓ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ３−メチルエステル０．１５ｇ（０．３mmol）に、３７％塩酸１．５mlを加えた。反応物を２時間撹拌し、その後これを蒸発乾固した。残留物をＤＭＦ ２mlに再溶解させ、ＨＡＴＵ ０．１４ｇ（０．４mmol）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）０．０６ｇ（０．４mmol）、次いでトリエチルアミン０．２ml（１．２mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）の後、標記化合物を定量的収率で、無色の泡状物として与えた。MS: 502.4 (MH+)。
Ｅ） （Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ５ml中の（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ３−メチルエステル０．１７ｇ（０．３３mmol）に、１０％パラジウム担持炭０．０５ｇを加え、そして反応物を１気圧の水素下で（バルーン）１時間撹拌した。混合物を次にHyfloを通して濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ２mlに再溶解し、３，４−ジクロロフェニルイソシアナート０．０６ｇ（０．３４mmol）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、その後これを濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）の後、標記化合物を収率７７％で、無色のガム状物として与えた。MS: 555.1 (MH+, 2Cl)。
Ｆ） （２ＲＳ，５Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（６０％ds）
ＭｅＯＨ ２ml中の（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．１５ｇ（０．２６mmol）に、水酸化リチウム一水和物０．０１ｇ（０．２６mmol）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、その後ｐＨが５になるまでAmberlite IR120樹脂を加え、そして反応物を濾過し、そして濃縮して、標記化合物を収率７３％、ジアステレオマーの６：４混合物として、無色のガム状物として与えた。MS: 541.3 (MH+, 2Cl)。
実施例１２１
（３ＲＳ，６Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−アミド １−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］（５０％ds）
Figure 0005654027
ＤＭＦ １ml中の（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸０．０５ｇ（０．１mmol）に、ＨＡＴＵ ０．０４ｇ（０．１mmol）及びトリエチルアミン０．０５ml、次いで炭酸アンモニウム０．０２ｇ（０．０３mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）の後、標記化合物を収率８９％で、無色の固体として与えた。MS: 540.3 (MH+, 2Cl)。
実施例１２２
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Figure 0005654027
実施例１５に記載した手順と同様にして、４−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸（中間体４０）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、標記化合物を収率５４％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 504.19 (MH+, Cl)。
実施例１２３
（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0005654027
Ａ） ３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸 tert−ブチルエステル
中間体３１に記載した手順と同様にして、４−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン及び３−ブロモプロピオン酸tert−ブチルが、標記化合物を収率５３％で、黄色の油状物として与えた。MS: 323 (M+, Cl)。
Ｂ） ３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
中間体４０Ｂに記載した手順と同様にして、３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル及びブロモ酢酸メチルが、標記化合物を収率３４％で、黄色の油状物として与えた。MS: 396.12 (MH+, Cl)。
Ｃ） ３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
中間体４０Ｃに記載した手順と同様にして、３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M）／ＭｅＯＨが、標記化合物を収率８４％で、黄色の油状物として与えた。MS: 368.12 (MH+, Cl)。
Ｄ） ３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
中間体４０Ｄに記載した手順と同様にして、３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルを酸化させて、標記化合物を定量的収率で、黄色の油状物として得た。MS: 365 (M+, Cl)。
Ｅ） （Ｓ）−２−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
実施例１４Ｃに記載した手順と同様にして、３−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；ＨＣｌとの化合物（中間体４１）が、標記化合物を収率５２％で、明黄色の泡状物として与えた。MS: 620.27 (MH+, Cl)。
Ｆ） （Ｓ）−２−｛２−［（２−カルボキシ−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル二塩酸塩
ジオキサン２．２ml中の（Ｓ）−２−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル０．４７ｇ（０．８mmol）の溶液を冷却し（１０℃）、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M ）１．９ml（７．６mmol）、水２滴で処理し、そして室温で２２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、アセトニトリルに懸濁させ、そして蒸発させて（３×）、標記化合物０．４７ｇ（９２％）を、明黄色の泡状物として得た。MS (LC/MS): 564 (MH+, Cl)。
Ｇ） （Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
中間体４０Ｇに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−｛２−［（２−カルボキシ−エチル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル二塩酸塩を環化して、標記化合物を収率２７％で、オフホワイトの固体として得た。MS: 546.20 (MH+, Cl)。
実施例１２４
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Figure 0005654027
中間体４０Ｃに記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例１２３）及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）／ＭｅＯＨが、標記化合物を収率６２％で、黄色の油状物として与えた。MS: 518.20 (MH+, Cl)。
実施例１２５
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−５−オン（７３％ds）
Figure 0005654027
実施例１５に記載した手順と同様にして、４−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−酪酸（４６％ee）（中間体３５）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、標記化合物を収率６９％で、明黄色の油状物として与えた。MS: 544.19 (M+HCOO-, Cl)。
実施例１２６
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（７３％ds）
Figure 0005654027
ＭｅＯＨ ２ml中の（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−５−オン（７３％ds）０．０４９ｇ（０．１mmol）及び酢酸０．００６ml（０．１mmol）の溶液を、ＰｔＯ２ ０．００５ｇで処理し、そしてＨ２雰囲気で１日間撹拌した。濾過及び蒸発させた後、残留物をトルエンと再度蒸発させ（３回）、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物０．０４８ｇ（９８％）を白色の泡状物として与えた。MS: 502.21 (MH+, Cl)。
実施例１２７
（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例１５に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタンジオン酸 １−メチルエステル（中間体４２）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、標記化合物を収率７３％で、オフホワイトの泡状物として与えた。MS: 594.24 (MH+)。
実施例１２８及び１２９
（Ｒ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン及び（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例５３にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）／ＭｅＯＨが、フラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール ９５：５）の後：（Ｒ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１２８）４７％を白色の泡状物として（MS: 566.25 (MH+), Rf 0.18（ジクロロメタン／メタノール ９：１））、そして（Ｓ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１２９）２９％を白色の固体として（MS: 566.25 (MH+), Rf 0.08（ジクロロメタン／メタノール ９：１））与えた。
実施例１３０
（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
Figure 0005654027
実施例１５に記載した手順と同様にして、４−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−酪酸（中間体４３）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、標記化合物を収率３９％で、オフホワイトの泡状物として与えた（８０％のジアステレオ選択性で、恐らくは中間体４３の合成の間の厳しいマイクロ波条件より生じている）。MS: 522.22 (MH+)。
実施例１３１
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（８０％ds）
Figure 0005654027
実施例１５と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−酪酸（６１％ds）（中間体４４）及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ２％）及び沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）の後、標記化合物を収率６１％（８０％ds）で、白色の粉末として与えた。MS: 504.19 (MH+, 1Cl)。
実施例１３２
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（９０％ds）
Figure 0005654027
中間体１５と同様にして、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−メトキシ−ペンタン酸（６１％ds）（中間体４５）及び１．１当量の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール １：１）の後、標記化合物を収率３０％（９０％ds）で、オフホワイトのロウ状固体として与えた。MS: 532.22 (MH+, 1Cl)。
実施例１３３
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
ジクロロメタン１．２５ml中の（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体４６）０．０７９ｇ（０．２mmol）及び４−メチルモルホリン０．０８０ml（０．７mmol）の溶液を、室温でジクロロメタン１．２５ml中の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）０．０６５ｇ（０．３mmol）を用いて処理した。１時間後、反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール ４％）の後、標記化合物０．０８７ｇ（６６％）を、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 547.19 (MH+, 1Cl)。
実施例１３４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１３３に記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ（中間体４７）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率７４％で、白色の粉末として与えた。MS: 547.2 (MH+, 1Cl)。
実施例１３５
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１３３にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（中間体４６）及び１．２当量の４−イソシアナト−１，２−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体２６）が、標記化合物を収率９０％で、オフホワイトの粉末として与えた。MS: 581.22 (MH+)。
実施例１３６
（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１３３にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ（中間体４８）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率５７％で、白色の粉末として与えた。MS: 549.19 (MH+, 1Cl)。
実施例１３７及び１３８
（Ｓ）−４−［（Ｒ又はＳ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド及び（Ｓ）−４−［（Ｓ又はＲ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
標記化合物を、（（Ｓ）−４−［（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１３６）の、Reprosil Chiral NR上でのキラル分離（ｎ−ヘプタン中４０％イソプロパノール）により調製して、２種のジアステレオ異性体：（Ｓ）−４−［（Ｒ又はＳ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１３７）３３％（合成及び分離について計算して７．９％）を白色の粉末として（MS: 549.19 (MH+, 1Cl)）、そして（Ｓ）−４−［（Ｓ又はＲ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１３８）３７％（合成及び分離について計算して８．４％）を、白色の粉末として（MS: 549.19 (MH+, 1Cl)）与えた。
実施例１３９
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例１３３にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；ＨＣｌ（中間体４９）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率７４％で、白色の粉末として与えた。MS: 575.23 (MH+, 1Cl)。
実施例１４０
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸
Figure 0005654027
中間体５Ｃと同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例５２）が、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、１．１当量の１M 水酸化リチウム水溶液を用いて、一晩室温まで温めた後、定量的に標記化合物を、白色の固体として与えた。MS: 575.2 (MH+, 1Cl)。
実施例１４１
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−カルバモイル−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（８０％ds、恐らくは（Ｓ）−１−カルバモイル及び（Ｒ）−１−カルバモイル）
Figure 0005654027
ＤＭＦ １ml中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸（実施例１４０）０．０６８ｇ（０．１０mmol）の溶液を、０℃でトリエチルアミン０．０３３ml（０．２０mmol）及びＨＡＴＵ ０．０４９ｇ（０．１１mmol）を用いて処理した。１時間後、炭酸アンモニウム０．００９ｇ（０．１０mmol）を加え、次に懸濁液を一晩自然に室温に温め、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９５：５）及び沈殿（ジクロロメタン／ｎ−ペンタン）を用いての精製の後、標記化合物０．０３１ｇ（４６％）を白色の固体として与えた（８０％ds、ｄ６−ＤＭＳＯ中の１２０℃での１Ｈ−ＮＭＲ）。MS: 574.20 (MH+, Cl)。
実施例１４２
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メチルカルバモイル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（９５．５％ds）
Figure 0005654027
実施例１４１と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸（実施例１４０）が、ＨＡＴＵ及び１．５当量のメチルアミン（エタノール中８M ）を用いての５分間のプレ活性化の後、標記化合物を収率５３％で、オフホワイトの固体として与えた（９５．５％ds、reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン：エタノール ３：２）。MS: 588.22 (MH+, 1Cl)。
実施例１４３
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例１３３にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；塩酸塩（中間体２９）及び１．３当量の４−イソシアナト−１，２−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体２６）が、標記化合物を収率８９％で、無定形の白色固体として与えた。MS: 623.22 (MH+)。
実施例１４４
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例５３にて記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例１４３）及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）／ＭｅＯＨが、標記化合物を収率７９％で、無定形の白色固体として与えた。MS: 595.23 (MH+)。
実施例１４５
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
Figure 0005654027
実施例１３３にて記載した手順と同様にして、（Ｒ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル；塩酸塩（中間体５０）及び１．２当量の２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）が、標記化合物を収率８５％で、白色の無定形固体として与えた。MS: 589.20 (MH+, Cl)。
実施例１４６
（Ｓ）−４−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005654027
実施例５３にて記載した手順と同様にして、（Ｒ）−２−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例１４５）及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２M ）／ＭｅＯＨが、標記化合物を収率６６％で、無定形の白色固体として与えた。MS: 561.20 (MH+, 1Cl)。
実施例１４７
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Figure 0005654027
Ａ］ （２Ｓ，５ＲＳ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−５−カルバモイル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、実施例１２０（工程Ｃ）の調製の第一の工程に記載されているとおりに調製して、無色のガム状物を得た。MS: 434.30 (MH+)
Ｂ］ （２Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイル−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−カルバモイル−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１２０、工程Ｄにて記載した手順と同様にして、（２Ｓ，５ＲＳ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニル−プロピル）−５−カルバモイル−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをまずＨＣｌを用いて加水分解して、そして次に（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）とカップリングした。２種類のジアステレオ異性体は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により分離することができ、最初に（２Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイル−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを収率２２％で無定形の白色固体として得て（MS: 487.30 (MH+)）、そして次に（２Ｓ，５Ｓ）−５−カルバモイル−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを収率２０％で、無色の泡状物として（MS: 487.30 (MH+)）得た。
Ｃ］ （２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド
実施例１２０、工程Ｅの最初の部分に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，５Ｓ）−５−カルバモイル−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、１０％パラジウム担持炭で処理し、そして反応物を、１気圧の水素下で撹拌して、標記化合物を定量的収率で、無色の泡状物として得た。MS: 353.4 (MH+)。
Ｄ］ （３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
実施例１２０、工程Ｅの第二の部分に記載した手順と同様にして、（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミドを２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）と反応させて、標記化合物を収率８８％で、無色の固体として与えた。MS: 574.3 (MH+, 1Cl)。
実施例１４８
（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド
Figure 0005654027
実施例１２０、工程Ｅにて記載した手順と同様にして、（２Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイル−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４７、工程Ｂ）をまず１０％パラジウム担持炭を使用して脱保護して、そして次に続いて２−クロロ−４−イソシアナト−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体１６）と反応させて、標記化合物を収率７３％で、無色の固体として与えた。MS: 574.3 (MH+, 1Cl)。
実施例１４９
（３Ｓ，６Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 ３−アミド １−［（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］
Figure 0005654027
実施例１４７、工程Ｄにて記載した手順と同様にして、（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−メチル−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミドを、４−イソシアナト−１，２−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（中間体２６）と反応させて、標記化合物を収率７０％で、無色の固体として与えた。MS: 608.1 (MH+)。
実施例１５０
（３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 ３−アミド １−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］
Figure 0005654027
標記化合物を、（Ｓ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）に変えて（Ｒ）−２−［ベンジルオキシカルボニル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（Ｄ−アラニンメチルエステルから同様にして調製した）を用いて開始したこと以外は実施例１４７と同様にして調製して、白色の固体を与えた。MS: 574.2 (MH+, 1Cl)。
実施例１５１
（３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 ３−アミド １−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］
Figure 0005654027
標記化合物を実施例１５０と同様にして、３，４−ジクロロフェニルイソシアナートを最後の工程で使用して調製して、白色の固体を与えた。MS: 540.3 (MH+, 2Cl)。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
Figure 0005654027
有効成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドン溶液を用いて顆粒にする。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を、上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液で塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
Figure 0005654027
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
Figure 0005654027
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
Figure 0005654027
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
Figure 0005654027
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005654027
    ［式中、下記：
    Figure 0005654027
    は、単結合又は二重結合であり、但し、下記：
    Figure 0005654027
    が二重結合である場合、Ｒ５又はＲ６の一つは存在せず；
    Ａは、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル及び該ナフチルが、場合により、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；
    Ｌは、結合、Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルである）であり；
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）を形成するか；及び／又は
    Ｒ１及びＲ２によって形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個がまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもあり；
    Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、下記：
    − 水素、
    − ヒドロキシ、
    − Ｃ１−６アルキル、
    − Ｃ１−６アルコキシ、
    − Ｃ３−７シクロアルキル、
    − Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、
    − Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
    − カルボキシル、
    − カルバモイル、
    − モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
    − Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
    − モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、
    − Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
    − Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
    − アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
    − モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
    − アリール置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
    − ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
    − Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
    − ハロゲン又は
    − ハロＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
    ｐは、０又は１であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているか；又は
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、下記：
    − 水素、
    − カルボキシル、
    − カルバモイル、
    − モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
    − Ｃ１−６アルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
    − Ｃ３−７シクロアルキル又は
    − アリールからなる群より選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    ｎは、０〜２の整数であり；
    ｍは、０〜２の整数であり；
    ｍ＋ｎは、０〜３の整数である］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ａが、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ビストリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル又はピロリジニルを形成し、そして該ピペリジル及びピロリジニルが、場合により、ヒドロキシ及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されているか、及び／又は
    Ｒ１及びＲ２によって形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の一つがまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルと共有されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルから選択されるスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、該スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成し、ここで、スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 下記：
    Figure 0005654027
    が、単結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ｐが、０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｎが、０又は１であり、ｍが、１又は２であり、そしてｎ＋ｍが、１又は２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３及びＲ４の一つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４アルキル置換カルバモイル又はＣ１−４アルコキシ−カルボニルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３及びＲ４の一つが、水素又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ５及びＲ６の一つが、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はカルバモイルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ９及びＲ１０の一つが、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７及びＲ８の一つが、カルバモイル、カルボキシル又は水素であり、そして他方が、水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ９又はＲ１０の一つが、メチルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７、Ｒ８が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｌが、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又は結合である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ５及びＲ６の一つが、水素又はメチルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素であり、ここで、Ｌが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 式（Ｉ’）：
    Figure 0005654027
    ［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、請求項１〜１９のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される、請求項１に記載の化合物。
  22. 式（Ｉ”）：
    Figure 0005654027
    ［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、請求項１〜１９のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される、請求項１に記載の化合物。
  23. 下記：
    （Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
    （Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
    ４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
    １−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
    （Ｒ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
    （Ｓ）−４−［（Ｓ又はＲ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
    （Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
    （３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−アミド１−［（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］からなる群より選択される、請求項１の化合物。
  24. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血心不全、左心室肥大、虚血再灌流損傷、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、糖尿病／重症虚血肢におけるアテローム血栓症及び／もしくは熱傷／潰瘍、又は喘息の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式（Ｉａ）：
    Figure 0005654027
    で示される化合物の製造方法であって、式（８）：
    Figure 0005654027
    で示される化合物を、式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物と、式Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルのフェニルカルバマート、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ、Ａ−Ｈａｌ又はＡ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されたとおりである）と反応させる工程を含む方法。
  27. 式（Ｉａ）：
    Figure 0005654027
    で示される化合物の製造方法であって、式（５）：
    Figure 0005654027
    で示される化合物と、式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミン（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１と同義である）と反応させる工程を含む方法。
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