RU2010105682A - Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве хемокиновых антагонистов - Google Patents

Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве хемокиновых антагонистов Download PDF

Info

Publication number
RU2010105682A
RU2010105682A RU2010105682/04A RU2010105682A RU2010105682A RU 2010105682 A RU2010105682 A RU 2010105682A RU 2010105682/04 A RU2010105682/04 A RU 2010105682/04A RU 2010105682 A RU2010105682 A RU 2010105682A RU 2010105682 A RU2010105682 A RU 2010105682A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
optionally substituted
ring
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2010105682/04A
Other languages
English (en)
Inventor
ЭБИ Иоганнес (CH)
ЭБИ Иоганнес
БИНДЖЕЛИ Альфред (CH)
БИНДЖЕЛИ Альфред
ГРИН Льюк (CH)
ГРИН Льюк
ХАРТМАНН Гуидо (DE)
ХАРТМАНН Гуидо
П. МЭРКИ Ханс (CH)
П. МЭРКИ Ханс
МАТТЕЙ Патрицио (CH)
МАТТЕЙ Патрицио
РИКЛЕН Фабьенн (FR)
РИКЛЕН Фабьенн
Беат ВИРЦ (CH)
Беат ВИРЦ
Рудольф ШМИД (CH)
Рудольф ШМИД
Ханс ИДИНГ (DE)
Ханс ИДИНГ
Жан-Мишель АДАМ (FR)
Жан-Мишель Адам
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2010105682A publication Critical patent/RU2010105682A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Соединения формулы (I): ! ! где А представляет собой арил или гетероарил, причем указанный арил и указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, бензилокси, гетероарил-C1-6 алкокси. С1-6 алкила, C1-6 алкокси и галоген C1-6 алкокси, или указанный арил и указанный гетероарил необязательно замещен C1-6 алкилендиокси; ! Х представляет собой -N(R1)(R2) или -N+(R1)(R2)(R11); ! R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, С3-6 алкенил, С3-6 алкинил, гидрокси С2-6 алкил, C1-6 алкокси C2-6 алкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил C1-6 алкил, C7-10 бициклоалкил, фенил C1-3 алкил, гетероарил С1-3 алкил, гетероциклил или гетероциклил C1-6 алкил, в которых циклоалкил указанного С3-7 циклоалкила и указанного С3-7 циклоалкил C1-6 алкила, фенил указанного фенил С1-3 алкила, гетероарил указанного гетероарил C1-3 алкила и гетероциклил указанного гетероциклила и указанного гетероциклил С1-6 алкила необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Rd; или ! R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Rd, и один из атомов углерода кольца указанного гетероциклила, образованного R1 и R2, необязательно замещен карбонильной группой; и/или ! один из атомов углерода кольца гетероциклила, образованного R1 и R2, может представлять собой кольцевой атом углерода другого кольца, которое представляет собой С3-7 циклоалкил или гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой, и указанно�

Claims (39)

1. Соединения формулы (I):
Figure 00000001
где А представляет собой арил или гетероарил, причем указанный арил и указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, бензилокси, гетероарил-C1-6 алкокси. С1-6 алкила, C1-6 алкокси и галоген C1-6 алкокси, или указанный арил и указанный гетероарил необязательно замещен C1-6 алкилендиокси;
Х представляет собой -N(R1)(R2) или -N+(R1)(R2)(R11);
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, С3-6 алкенил, С3-6 алкинил, гидрокси С2-6 алкил, C1-6 алкокси C2-6 алкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил C1-6 алкил, C7-10 бициклоалкил, фенил C1-3 алкил, гетероарил С1-3 алкил, гетероциклил или гетероциклил C1-6 алкил, в которых циклоалкил указанного С3-7 циклоалкила и указанного С3-7 циклоалкил C1-6 алкила, фенил указанного фенил С1-3 алкила, гетероарил указанного гетероарил C1-3 алкила и гетероциклил указанного гетероциклила и указанного гетероциклил С1-6 алкила необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Rd; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Rd, и один из атомов углерода кольца указанного гетероциклила, образованного R1 и R2, необязательно замещен карбонильной группой; и/или
один из атомов углерода кольца гетероциклила, образованного R1 и R2, может представлять собой кольцевой атом углерода другого кольца, которое представляет собой С3-7 циклоалкил или гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой, и указанное другое кольцо необязательно замещено С1-6 алкилом;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, гидрокси, С1-6 алкил, C1-6 алкокси, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил С1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, карбоксил, карбамоил, моно- или ди-С1-6 алкилзамещенный карбамоил, C1-6 алкоксикарбонилокси, моно- или ди-С1-6 алкилзамещенный аминокарбонилокси, гидрокси-С1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген или галоген C1-6 алкил; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7 циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкила, галоген C1-4 алкила и галогена;
Y представляет собой С(O) или S(O)2;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил или С3-7 циклоалкил, причем указанный C1-6 алкил и указанный С3-7 циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, карбоксила, карбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилзамещенного карбамоила и C1-6 алкоксикарбонила; или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7 циклоалкил или гетероциклил;
R7, R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил или С3-7 циклоалкил, причем указанный С1-6 алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-6 алкокси, карбоксила, карбамоила, моно- или ди-С1-6 алкилзамещенного карбамоила и С1-6 алкоксикарбонила, арила и гетероарила, в которых указанный арил и указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, галоген С1-6 алкила, C1-6 алкокси и галоген C1-6 алкокси;
R11 представляет собой C1-6 алкил;
Rd представляет собой гидрокси, циано, NRaRb, галоген, C1-6 алкил, галоген C1-6 алкил, гидрокси C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси C1-6 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-6 алкоксикарбонил, ацил, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)Rb, -NRa-, -C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, NRa-SO2-Rb, NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилтио, фенил, фенил С1-3 алкил, гетероарил, гетероарил С1-3 алкил и гетероциклил, и фенил указанного фенила и указанного фенил С1-3 алкила, гетероарил указанного гетероарила и указанного гетероарил С1-3 алкила, и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, циано, NRaRb, галогена, C1-6 алкила, галоген C1-6 алкила, гидрокси C1-6 алкила, C1-6 алкоксикарбонила, ацила, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, C1-6 алкилсульфонила, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилтио, и один или два кольцевых атома углерода гетероциклила необязательно замещены карбонильной группой;
Ra, Rb и Rc независимо представляют собой водород или C1-6 алкил;
n имеет значение от 0 до 3;
m имеет значение от 0 до 3;
m+n имеет значение от 1 до 5;
или их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли;
где, если не указано иное,
термин "арил" обозначает фенил или нафтил;
термин "гетероциклил" обозначает неароматические моно- или
бициклические радикалы, содержащие от четырех до девяти атомов в кольце, из которых 1-3 атома в кольце являются гетероатомами, независимо выбранными из N, О и S(O)n (где n имеет значение от 0 до 2), а остальные атомы в кольце являются атомами С;
термин "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О и S, а остальные атомы в кольце являются атомами С;
термин "ацил" обозначает R-C(O)-, где R представляет собой C1-6 алкил, галоген С1-6, алкил, С3-7 циклоалкил или С3-7 циклоалкил С1-6 алкил.
2. Соединения по п.1, где А представляет собой фенил или нафтил, причем указанный фенил и указанный нафтил необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена.
3. Соединения по п.1, где А представляет собой фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и фтора.
4. Соединения по п.1, где А представляет собой фенил, замещенный двумя атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и фтора, в 3 и 4 положении фенильной группы.
5. Соединения по п.1, где А представляет собой фенил, замещенный двумя атомами хлора или одним атомом хлора и одним атомом фтора в 3 и 4 положении фенильной группы.
6. Соединения по п.1, где Х представляет собой -N(R1)(R2).
7. Соединения по п.1, где X представляет собой -N(R1)(R2), и R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Rd, и один из кольцевых атомов углерода указанного гетероциклила, образованного R1 и R2, необязательно замещен карбонильной группой; и/или
один из кольцевых атомов углерода гетероциклила, образованного R1 и R2, может быть кольцевым атомом углерода другого кольца, которое представляет собой С3-7 циклоалкил или гетероциклил, причем один или два кольцевых атома углерода указанного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой, и указанное другое кольцо необязательно замещено C1-6 алкилм.
8. Соединения по п.1, где гетероциклил, образованный R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой пиперидил или пирролидинил, и указанный пиперидил и пирролидинил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-6 алкила и гидрокси С1-6 алкила, и/или
один из кольцевых атомов углерода указанного пиперидила и пирролидинила, образованного R1 и R2, может быть разделено С3-7 циклоалкильным кольцом.
9. Соединения по п.1, где гетероциклил, образованный R1 и R2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой пиперидил или пирролидинил, и указанный пиперидил и пирролидинил необязательно замещен гидрокси или гидроксиметилом, и/или
один из кольцевых атомов углерода указанного пиперидила и пирролидинила, образованного R1 и R2, может быть разделен циклопропановым кольцом.
10. Соединения по п.1, где Х представляет собой (S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или (S)-4-гидрокси-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил.
11. Соединения по п.1, где m+n имеет значение 1, 2 или 3.
12. Соединения по п.1, где m+n обозначает 2.
13. Соединения по п.1, где один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой водород или гидрокси.
14. Соединения по п.1, где оба R3 и R4 представляют собой водород.
15. Соединения по п.1, где один или два R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой С1-6 алкил, а другие представляют собой водород.
16. Соединения по п.1, где один из R5 и R6 представляет собой водород или С1-6 алкил, другой представляет собой водород, и R7, R8, R9 и R10 представляют собой водород.
17. Соединения по п.1, где один из R5 и R6 представляет собой метил, другой представляет собой водород, и R7, R8, R9 и R10 представляют собой водород.
18. Соединения по п.1, где Y представляет собой С(O).
19. Соединения по п.1, где Y представляет собой S(O)2.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой:
4-[(Е)-3-(3,4-дихлорфенил)акрилоил]-1-[3-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]пиперазин-2-он,
4-[(Е)-3-(3,4-дихлорфенил)акрилоил]-1-[3-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-3-метилпиперазин-2-он,
(Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1,1-диоксо-2-(3-пиперидин-1-илпропил)-1-1-6-[1,2,5]тиадиазинан-5-ил]пропенон,
4-[(Е)-3-(3,4-дихлорфенил)акрилоил]-1-[3-((S)-4-гидрокси-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-3-метилпиперазин-2-он,
4-[(Е)-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилоил]-1-[3-((S)-4-гидрокси-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-3-метилпиперазин-2-он,
(S)-4-[(Е)-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилоил]-1-[3-((S)-4-гидрокси-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-3-метилпиперазин-2-он,
(S)-4-[(Е)-3-(3-хлорфенил)акрилоил]-1-[3-((S)-4-гидрокси-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-3-метилпиперазин-2-он или
(S)-4-[(Е)-3-(3,4-дихлорфенил)акрилоил]-3-метил-1-(3-пиперидин-1 илпропил)пиперазин-2-он.
21. Соединения формулы (III):
Figure 00000002
где Z представляет собой бензил, бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил или С1-6 алкоксикарбонил.
22. Способ получения соединений формулы (I):
Figure 00000001
(I) включающий стадию реакции соединений формулы (4):
Figure 00000003
с соединениями формулы (5):
Figure 00000004
,
где A, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m и n являются такими, как определено в п.1.
23. Способ получения (S)-спирта формулы (48):
Figure 00000005
,
включающий стадию проведения асимметричного ферментативного восстановления кетона формулы (47):
Figure 00000006
,
используя кеторедуктазу или алкогольдегидрогеназу;
где Ra представляет собой бензил, аллил или С1-6 алкил.
24. Способ по п.23, где кеторедуктаза выбрана из группы, состоящей из KRED-NADP-104, KRED-NAD-123, KRED-NAD-111 и KRED-NAD-117.
25. Способ по п.24, где кеторедуктаза представляет собой KRED-NAD-117.
26. Способ получения (S)-спирта формулы (48):
Figure 00000005
,
включающий стадию проведения энантиоселективного ферментативного ацилирования рацемического спирта формулы (46):
Figure 00000007
,
используя липазы;
где Ra представляет собой бензил, аллил или C1-6 алкил.
27. Способ по п.26, где липаза представляет собой липазу из Candida antarctica формы В, Alcaligenes sp.или Pseudomonas stutzeri.
28. Способ по п.27, где липаза представляет собой липазу из Pseudomonas stutzeri.
29. Способ получения (S)-спирта формулы (49):
Figure 00000008
,
включающий стадию проведения энантиоселективного ферментативного ацилирования рацемического спирта формулы (45):
Figure 00000009
,
используя липазы;
где R3 представляет собой бензил, аллил или С1-6 алкил.
30. Способ по п.29, где липаза представляет собой липазу из Candida antarctica формы В, Achromobacter sp. или Thermomyces lanuginosus.
31. Способ по п.30, где липаза представляет собой липазу из Thermomyces lanuginosus.
32. Способ получения (S)-спирта формулы (55):
Figure 00000010
включающий стадию проведения асимметричного ферментативного восстановления кетона формулы (54);
Figure 00000011
,
используя кеторедуктазу или алкогольдегидрогеназу.
33. Способ по п.32, где кеторедуктаза выбрана из группы, состоящей из KRED-NAD-101, KRED-NAD-102, KRED-NAD-117, KRED-NAD-123 и KRED-NADP-104.
34. Способ по п.33, где кеторедуктаза представляет собой KRED-NAD-117.
35. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
36. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ.
37. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, излечиваемых антагонистом рецептора CCR2, антагонистом рецептора CCR3 или антагонистом рецептора CCR5.
38. Применение соединений по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, излечиваемых антагонистом рецептора CCR2, антагонистом рецептора CCR3 или антагонистом рецептора CCR5.
39. Применение по п.38, где заболевание представляет собой периферийное артериальное окклюзионное заболевание, критическую лимбальную ишемию, подверженность атеросклеротическим бляшкам, нестабильную ангину, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, кардиомиопатию, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическую нефропатию, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, рассеянный склероз, нейропатическую боль, атеротромбоз и/или ожоги/язвы при диабете/критической лимбальной ишемии и астму.
RU2010105682/04A 2007-07-19 2008-07-09 Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве хемокиновых антагонистов RU2010105682A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07112766.6 2007-07-19
EP07112766 2007-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2010105682A true RU2010105682A (ru) 2011-08-27

Family

ID=39810251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010105682/04A RU2010105682A (ru) 2007-07-19 2008-07-09 Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве хемокиновых антагонистов

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8063042B2 (ru)
EP (1) EP2220055A2 (ru)
JP (1) JP2010533672A (ru)
KR (1) KR20100033544A (ru)
CN (1) CN101754957A (ru)
AR (1) AR067574A1 (ru)
AU (1) AU2008277796A1 (ru)
BR (1) BRPI0814424A2 (ru)
CA (1) CA2695998A1 (ru)
CL (1) CL2008002093A1 (ru)
PE (1) PE20090482A1 (ru)
RU (1) RU2010105682A (ru)
TW (1) TW200911259A (ru)
WO (1) WO2009010429A2 (ru)
ZA (1) ZA201000353B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
JP5489997B2 (ja) 2007-07-19 2014-05-14 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
WO2010006938A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US8471004B2 (en) * 2009-10-07 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds
US8445674B2 (en) 2009-10-21 2013-05-21 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclyl compounds
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
EP3551046B1 (en) 2016-12-07 2023-07-19 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CA3045310A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
CN107098850A (zh) * 2017-05-25 2017-08-29 西安近代化学研究所 一种合成1‑甲基‑3‑硝基‑4‑苯基‑2,6‑二哌啶酮的方法
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
CN111423454B (zh) * 2020-04-24 2021-06-22 苏州大学 哌嗪类化合物及其在制备趋化因子受体ccr2拮抗剂中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (ru) * 1963-04-04 1900-01-01
GB1218591A (en) * 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ATE346050T1 (de) * 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AR067574A1 (es) 2009-10-14
EP2220055A2 (en) 2010-08-25
CL2008002093A1 (es) 2009-05-29
WO2009010429A3 (en) 2009-04-30
JP2010533672A (ja) 2010-10-28
WO2009010429A2 (en) 2009-01-22
CA2695998A1 (en) 2009-01-22
CN101754957A (zh) 2010-06-23
BRPI0814424A2 (pt) 2015-01-06
ZA201000353B (en) 2013-06-26
TW200911259A (en) 2009-03-16
US20090023713A1 (en) 2009-01-22
KR20100033544A (ko) 2010-03-30
US8063042B2 (en) 2011-11-22
PE20090482A1 (es) 2009-05-09
AU2008277796A1 (en) 2009-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010105682A (ru) Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве хемокиновых антагонистов
RU2008145220A (ru) Производные диазепана в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
RU2693459C2 (ru) 5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита
US7169924B2 (en) Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis
RU2354655C2 (ru) Ингибиторы сомт
CN1187188A (zh) 旋转异构酶活性的小分子抑制剂
RU2009133336A (ru) Пиридопиримидиноновые соединения, применимые при лечении заболеваний или состояний, опосредуемых натриевыми каналами
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1524080A (zh) 作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物
RU2009135621A (ru) Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний
CN1283183A (zh) 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物
CN1434798A (zh) 抑制环腺苷酸特异性磷酸二脂酶的吡咯烷
CN1268625C (zh) 环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂
EP0865429A1 (en) Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
CY1117790T1 (el) Ενωσεις αναστολεα 11-βητα-υδροξυστεροειδους αφυδρογονασης τυπου 1
KR20190078646A (ko) 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2의 억제제로서 유용한 인다졸 유도체
US9487501B2 (en) Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof
RU2006137661A (ru) Новые производные пирролидин-3, 4-дикарбоксамида
JP5410536B2 (ja) ３−（ベンジルアミノ）−ピロリジン誘導体及びｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのその使用
ES2494065T3 (es) Derivados de pirrolidina
PE20091617A1 (es) Tiazolil-dihidro-indazoles
JPWO2015030010A1 (ja) ピロール誘導体の製造方法及びその中間体
EP3008055B1 (en) Tetrazolone derivatives
ATE476417T1 (de) Verfahren zur herstellung von carvedilol
US8318759B2 (en) Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20120827