KR20190078646A - 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2의 억제제로서 유용한 인다졸 유도체 - Google Patents

디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2의 억제제로서 유용한 인다졸 유도체 Download PDF

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동-밍 쉔
토마스 에이치. 그레이엄
웬쉥 리우
클레어 투지
안드레아스 베라스
진롱 지앙
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 I'에 의해 나타내어지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 디아실글리세리드 O-아실트랜스퍼라제 2 ("DGAT2")의 억제제이고, DGAT2에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방 및 억제에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 간 지방증, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전 및 관련 질환 및 상태의 치료에 유용할 수 있다.

Description

디아실글리세리드 O-아실트랜스퍼라제 2의 억제제로서 유용한 인다졸 유도체
본 발명은 디아실글리세리드 O-아실트랜스퍼라제 2 ("DGAT2")를 억제하고, 간 지방증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전, 및 관련 질환 및 상태를 예방하거나, 치료하거나 또는 그를 위한 요법제로서 작용하는 데 유용할 수 있는 인다졸 유도체 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
트리아실글리세롤 ("TG")은 살아있는 유기체에서 여러 기능을 한다. 하나의 이러한 TG의 기능은 에너지의 저장에 있다. TG는 또한 막 지질의 합성에서 역할을 한다. 세포에서의 TG 합성은 과량의 지방산 ("FA")의 잠재적 독성 효과로부터 그를 보호할 수 있다. 장세포 및 간세포에서, TG는 조직 사이에서 FA를 수송하는 지단백질의 조립 및 분비를 위해 합성된다. TG는 피부의 표면 물 장벽에서 역할을 하고, 지방 조직에서의 TG는 유기체에게 단열을 제공한다.
글리세롤 포스페이트 및 모노아실글리세롤 경로는 TG의 생합성을 위한 주요 경로이다. 그러나, TG의 합성에서의 최종 단계는 TG를 형성하기 위한 지방 아실-CoA 및 디아실글리세롤 ("DG")의 반응을 수반한다. 반응은 아실-CoA:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 ("DGAT") 효소에 의해 촉매된다. 2종의 DGAT 효소, DGAT1 및 DGAT2가 확인되었다. DGAT1 및 DGAT2가 동일한 반응을 촉매하지만, 이들은 DNA 및 단백질 서열의 수준에서 유의하게 상이하다.
DGAT2는 내형질 세망 ("ER")의 내재성 막 단백질이고, 지방 조직 및 간에서 강하게 발현된다. DGAT2는 생체내 TG 항상성을 제어하는 우세한 DGAT 효소인 것으로 보인다. DGAT2 결핍 마우스는 출생 후 오직 몇 시간 동안만 생존한다. 다른 한편으로는, DGAT1 결핍 마우스는 살아남는다.
연구에서, DGAT2 유전자-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드를 갖는 ob/ob 마우스에서의 DGAT2 녹다운은 초저밀도 지단백질 ("VLDL")의 용량 의존성 감소 및 혈장 TG, 총 콜레스테롤 및 ApoB의 감소를 발생시켰다. Liu, et al., Biochim. Biophys Acta 2008, 1781, 97. 동일한 연구에서, ob/ob 마우스의 DGAT2 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리는 체중 증가, 지방 중량 및 간 TG 함량의 감소를 보여주었다. Id. 또 다른 연구에서, ob/ob 마우스의 안티센스 처리는 간 지방증 및 고지혈증을 개선시켰다. Yu, et al., Hepatology, 2005, 42, 362. 또 다른 연구에서, 식이-유발된 간 지방증 및 인슐린 저항성은 래트에서 DGAT2를 녹다운시킴으로써 개선되었다. Choi et al., J. Bio. Chem., 2007, 282, 22678.
상기 설명의 관점에서, DGAT2의 억제제는 간 지방증, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전 및 관련 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 작용제로서 유용한 것으로 고려될 수 있다.
본 발명은 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
본 발명은 추가로 간 지방증, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전 및 관련 질환 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 화학식 I의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 구조 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서:
R1은
(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5에 의해 치환된 아릴, 또는
(2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴
이고;
R2는
(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된 아릴,
(2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(3) (C1-6)알킬,
(4) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는
(5) 아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-아릴
이고;
R3은
(1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
(2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(3) 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 -(C1-6)알킬-헤테로아릴,
(4) -(C1-6)알킬-아릴,
(5) 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리인 -(C1-6)알킬-헤테로시클릴,
(6) (C1-6)알킬,
(7) -(C1-6)알킬-C(O)O-(C1-4)알킬,
(8) -(C1-6)알킬-S(O)2-NR9aR9b,
(9) -(C1-6)알킬-S(O)2-(C1-3)알킬,
(10) 헤테로아릴이 8- 내지 10-원 융합된 고리이고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, -(C1-3)알킬-헤테로아릴,
(11) -(C1-6)알킬-S(O)2-(C3-6)시클로알킬,
(12) -(C1-6)알킬-(C3-6)시클로알킬,
(13) (C3-6)시클로알킬, 또는
(14) 융합된 아릴
이며,
여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환되고;
R4는
(1) 수소,
(2) (C1-3)알킬
이거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는
(1) 시아노,
(2) 할로,
(3) (C1-6)알킬,
(4) -C(O)NH2,
(5) (C3-6)시클로알킬,
(6) 히드록시,
(7) (C1-6)알콕시-,
(8) -NR10aR10b,
(9) 할로(C1-6)알킬-, 또는
(10) 할로(C1-6)알콕시-
이고;
R6은
(1) (C1-3)알킬,
(2) 할로(C1-3)알킬-,
(3) 옥소,
(4) (C3-6)시클로알킬,
(5) -C(O)O-(C1-4)알킬,
(6) NH2,
(7) 히드록시,
(8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
(9) 히드록시(C1-3)알킬-,
(10) 시아노, 또는
(11) 할로
이고;
R7은
(1) (C1-6)알킬,
(2) 할로,
(3) (C1-3)알콕시-,
(4) 할로(C1-3)알킬-,
(5) (C3-6)시클로알킬, 또는
(6) -C(O)O-(C1-3)알킬
이고;
R8은
(1) (C1-3)알킬,
(2) 히드록시(C1-3)알킬-,
(3) (C1-3)알콕시-,
(4) 히드록시,
(5) 할로(C1-3)알킬-,
(6) (C1-3)알킬-S-, 또는
(7) 페닐
이고;
R9a 및 R9b는 독립적으로
(1) 수소,
(2) (C1-3)알킬,
(3) -(C1-3)알킬-페닐,
(4) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는
(5) 페닐
이고;
R10a 및 R10b는 독립적으로
(1) 수소, 또는
(2) (C1-3)알킬
이다.
본 발명은 구조 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
여기서:
R1은
(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5에 의해 치환된 6-원 아릴, 또는
(2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 9-원 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로사이클
이고;
R2는
(1) 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된 6-원 아릴,
(2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(3) (C1-6)알킬,
(4) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는
(5) 아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-6-원 아릴
이고;
R3은
(1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
(2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(3) 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 -(C1-6)알킬-헤테로아릴,
(4) -(C1-6)알킬-6-원 아릴,
(5) 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리인 -(C1-6)알킬-헤테로시클릴,
(6) (C1-6)알킬,
(7) -(C1-6)알킬-C(O)O-(C1-4)알킬,
(8) -(C1-6)알킬-S(O)2-NR9aR9b,
(9) -(C1-6)알킬-S(O)2-(C1-3)알킬,
(10) 헤테로아릴이 8- 내지 10-원 융합된 고리이고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, -(C1-3)알킬-헤테로아릴,
(11) -(C1-6)알킬-S(O)2-(C3-6)시클로알킬,
(12) -(C1-6)알킬-S(O)2-NR9a-(C3-6)시클로알킬,
(13) -(C1-6)알킬-(C3-6)시클로알킬,
(14) (C3-6)시클로알킬, 또는
(15) 9- 내지 10-원 융합된 아릴
이며,
여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1-3개의 R8에 의해 치환되고;
R4는
(1) 수소,
(2) (C1-3)알킬
이거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는
(1) 시아노,
(2) 할로,
(3) (C1-6)알킬,
(4) -C(O)NH2,
(5) -C(O)NR10aR10b,
(6) (C3-6)시클로알킬,
(7) 히드록시,
(8) 히드록시(C1-3)알킬-,
(9) (C1-6)알콕시-,
(10) -NR10aR10b,
(11) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-2개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴;
(12) 할로(C1-6)알킬-, 또는
(13) 할로(C1-6)알콕시-
이고;
R6은
(1) (C1-3)알킬,
(2) 할로(C1-3)알킬-,
(3) 옥소,
(4) (C3-6)시클로알킬,
(5) -C(O)O-(C1-4)알킬,
(6) NH2,
(7) 히드록시,
(8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
(9) 히드록시(C1-3)알킬-,
(10) (C1-6)알콕시-,
(11) 할로(C1-6)알콕시-,
(12) 시아노, 또는
(13) 할로
이고;
R7은
(1) (C1- 6)알킬,
(2) 할로,
(3) (C1- 3)알콕시-,
(4) 할로(C1-3)알킬-,
(5) (C3- 6)시클로알킬, 또는
(6) -C(O)O-(C1- 3)알킬
이고;
R8은
(1) (C1- 3)알킬,
(2) 히드록시(C1-3)알킬-,
(3) (C1- 3)알콕시-,
(4) 히드록시,
(5) 할로(C1-3)알킬-,
(6) (C1- 3)알킬-S-,
(7) -C(O)-NR9aR9b, 또는
(8) 페닐
이고;
R9a 및 R9b는 독립적으로
(1) 수소,
(2) (C1- 3)알킬,
(3) -(C1- 3)알킬-페닐,
(4) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는
(5) 페닐
이고;
R10a 및 R10b는 독립적으로
(1) 수소, 또는
(2) (C1- 3)알킬
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R4에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R4로 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R4에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R4로 치환된 피리디닐이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R4로 치환된 피리미디닐이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00004
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00005
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00006
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00007
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00008
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00010
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00012
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00014
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00015
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00016
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00017
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00018
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00019
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00020
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00021
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00022
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00023
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00024
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00025
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00026
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00027
이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00028
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R2는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된 아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R2는 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는 각각의 고리가 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 또는 피라졸릴이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R6에 의해 치환된 티아졸릴이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된 피리디닐이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된 피리미디닐이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R6에 의해 치환된 옥사졸릴이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1개의 R6에 의해 치환된 티아디아졸릴이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R6에 의해 치환된 피라졸릴이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R2는 (C1- 6)알킬이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는 테트라히드로피라닐이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00029
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00030
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00031
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된, -(C1- 6)알킬-헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00032
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된, -(C1-6)알킬-아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00033
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리이고 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된, -(C1- 6)알킬-헤테로시클릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00034
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된 (C1-6)알킬이다. 한 실시양태에서, R3은 (C1C1 - 6)알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된 -(C1- 6)알킬-C(O)O-(C1-4)알킬이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00035
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된 -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9aR9b이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00036
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 (C1C1 - 6)알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된 -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C1-3)알킬이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00037
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 헤테로아릴이 융합되고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된, -(C1- 3)알킬-헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00038
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된, -(C1-6)알킬-S(O)2-(C3-6)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00039
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 시클로알킬이 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환되고 알킬이 비치환되거나 또는 R8에 의해 치환된, -(C1-6)알킬-(C3-6)시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00040
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된 (C3-6)시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R3은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6에 의해 치환된 융합된 아릴이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, R1은
Figure pct00041
이다.
화학식 I 또는 I'의 한 실시양태에서, R3은
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00045
여기서 R3 및 R4는 화학식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-a'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00046
여기서 R3 및 R4는 화학식 I'에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I-a 또는 I-a'의 한 부류에서, R3은
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00050
여기서 R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-b'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00051
여기서 R2, R3 및 R4는 화학식 I'에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I-b 또는 I-b'의 한 부류에서, R2는
Figure pct00052
이고;
R3은
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
이고;
R4는 수소, 또는 (C1- 3)알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, 1-2개의 N, O 또는 S를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6은 (C1- 3)알킬, 할로(C1-3)알킬-, 옥소, (C3- 6)시클로알킬, -C(O)O-(C1- 4)알킬, NH2, 히드록시, 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐, 히드록시(C1-3)알킬-, 시아노, 할로, 또는 -S(O)2-(C1- 3)알킬이다.
이러한 부류의 한 하위부류에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00056
를 형성한다.
이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00057
이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R3은
Figure pct00058
이다.
화학식 I-b'의 한 부류에서, R2는
Figure pct00059
이고;
R3은
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
이고;
R4는
(1) 수소, 또는
(2) (C1- 3)알킬
이거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6은
(1) (C1- 3)알킬,
(2) 할로(C1-3)알킬-,
(3) 옥소,
(4) (C3- 6)시클로알킬,
(5) -C(O)O-(C1- 4)알킬,
(6) NH2,
(7) 히드록시,
(8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
(9) 히드록시(C1-3)알킬-,
(10) 시아노,
(11) 할로, 또는
(12) -S(O)2-(C1- 3)알킬
이다.
이러한 부류의 한 하위부류에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00063
를 형성한다.
이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00064
이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R3은
Figure pct00065
이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00066
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I'의 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-c'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00067
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I'에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I-c 또는 I-c'의 한 부류에서, R1은
Figure pct00068
이다.
화학식 I-c 또는 I-c'의 한 부류에서, R1은
Figure pct00069
이고;
R2는
Figure pct00070
이고;
R3은
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
이고;
R4는 수소, 또는 (C1- 3)알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, 1-2개의 N, O 또는 S를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6은 (C1- 3)알킬, 할로(C1-3)알킬-, 옥소, (C3- 6)시클로알킬, -C(O)O-(C1- 4)알킬, NH2, 히드록시, 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐, 히드록시(C1-3)알킬-, 시아노, 할로, 또는 -S(O)2-(C1- 3)알킬이다.
이러한 부류의 한 하위부류에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00074
를 형성한다.
이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00075
이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R3은
Figure pct00076
이다.
화학식 I-c'의 한 부류에서, R1은
Figure pct00077
이고;
R2는
Figure pct00078
이고;
R3은
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
이고;
R4는
(1) 수소, 또는
(2) (C1- 3)알킬
이거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6은
(1) (C1- 3)알킬,
(2) 할로(C1-3)알킬-,
(3) 옥소,
(4) (C3- 6)시클로알킬,
(5) -C(O)O-(C1- 4)알킬,
(6) NH2,
(7) 히드록시,
(8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
(9) 히드록시(C1-3)알킬-,
(10) 시아노,
(11) 할로, 또는
(12) -S(O)2-(C1- 3)알킬
이다.
이러한 부류의 한 하위부류에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00082
를 형성한다.
이러한 실시양태의 한 부류에서, R2는
Figure pct00083
이다. 이러한 부류의 한 하위부류에서, R3은
Figure pct00084
이다.
본 발명은 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 구조 화학식 I, I', I-a, I-a', I-b 및 I-b' (이하에서 "화학식 I 내지 I-b'")의 화합물에 대한 언급은 다른 일반적 구조 화학식의 화합물 및 화학식 I 내지 I-b'의 범주 내에 속하는 실시양태를 포함한다.
"알킬"은 언급된 경우에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 개수가 명시되지 않은 경우, 선형의 경우에는 1-6개의 탄소 원자가 의도되고, 분지형 알킬 기의 경우에는 3-7개의 탄소 원자가 의도된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알콕시"는 산소에 연결된 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함한다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"융합된 아릴"은 헤테로시클릴 또는 시클로알킬과 융합된 페닐 고리를 의미한다. 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 인돌린을 포함한다.
"할로겐" (할로)은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 원자의 개수가 명시되지 않은 경우, 3-10개의 탄소 원자가 의도된다. 시클로알킬은 또한 융합되어 1-3개의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다.
알킬 및 시클로알킬은 각각 수소 (H)의 동위원소 형태 예컨대 양성자 (1H)를 함유하는 이러한 탄소 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 -CH3, 및/또는 중수소 (2H, 또한 본원에서 D로 표시됨)를 함유하는 이러한 탄소 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 -CD3을 포함하는 것으로 의도된다.
"할로알킬" 및 유도체 예컨대 "할로(C1-6)알킬"은 일치환된, 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알킬 기 (퍼할로 치환된 알킬까지)를 포함한다. 예를 들어, 트리플루오로메틸이 포함된다.
"할로알콕시", "할로알킬-O" 및 유도체 예컨대 "할로(C1-6)알콕시"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소 원자를 통해 연결된 할로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시는 일치환된, 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알콕시 기 (퍼할로 치환된 알콕시까지)를 포함한다. 예를 들어 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시 및 브로모메톡시가 포함된다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소인 비방향족 모노시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 아제티딘, 옥시란 또는 아지리딘 등을 포함한다.
"비시클릭 헤테로시클릴", "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭"은 또 다른 고리계에 융합된 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 융합은 가교 또는 비가교될 수 있다.
"헤테로아릴"은 달리 나타내지 않는 한, 모노시클릭-방향족 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리 또는 고리계는 언급된 경우에 명시된 개수의 원자로 구성되고, O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하거나 또는 언급된 경우에 명시된 개수 및 선택의 헤테로원자를 함유한다. 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-온, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"융합된 헤테로아릴"은 헤테로아릴과 융합된 헤테로아릴이다.
"옥소"는 이중 결합에 의해 원자에 연결된 산소를 의미한다. 옥소 기의 예는 케톤, 술폭시드, 술폰 및 술페이트에서의 이중 결합된 산소이다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 히드록실 기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다.
임의의 구성성분 또는 화학식 I 내지 I-b' 또는 본원의 다른 화학식에서 임의의 가변기 (예를 들어, R6 등)가 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의로부터 독립적이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 본 발명의 화합물을 선택하는 데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉, R6 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 고리 또는 포화 헤테로시클릭 고리) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고, 안정한 화합물을 생성한다. "안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 시간 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 화학식 I 내지 I-b'의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 EtOAc 또는 그의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피를 통해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은 결정질 생성물 또는 필요한 경우에 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물의 임의의 입체이성질체 또는 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용한 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지된 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물이 직접적으로 분리될 수도 있다.
올레핀계 이중 결합을 함유하는 본원에 기재된 화학식 I 내지 I-b'의 화합물에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는, 하나 이상의 이중 결합 이동을 동반하는 상이한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그의 엔올 형태는 케토-엔올 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 화학식 I 내지 I-b'의 화합물에 포괄된다.
구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본원에 기재 및 청구된 바와 같은 본 발명은 구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형 및 그의 실시양태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H, 본원에 D로도 표시됨)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I 내지 I-b' 내의 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
구조 화학식 I 내지 I-b'의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서, 또는 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약상 허용되지 않는 염으로서 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 실시예의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 낮은 생리학적 상용성에 기인하여, 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위해 또는 생리학상 허용되는 염의 제조를 위해 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I 내지 I-b'의 화합물의 모든 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 등. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 산성 화합물의 염은 하기와 같다: 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 화학식 I 내지 I-b'의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I 내지 I-b'의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 그 자체로, 실시예를 포함한 화학식 I 내지 I-b'의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물), 또는 통상적인 유기 용매 예컨대 비제한적으로 예컨대 EtOAc와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 범주 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 (-COOH) 기의 에스테르화에 의해 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 제조될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위해, 관련 기술분야에 공지된 그러한 에스테르 및 아실 기가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일, 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다.
따라서, 일반적 구조 화학식 내의 화합물, 실시양태, 및 실시예에 기재되고 본원에 청구된 구체적 화합물은 달리 명시되지 않는 한 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 염, 그의 전구약물 형태, 및 그의 전구약물 형태의 염을, 이러한 형태가 가능한 경우에 포괄한다.
본 발명은 또한 하기에 기재된 화학식 I 내지 I-b'의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 그에 의해 본 발명의 화합물이 수득가능하다.
용어 "치료 유효량 (또는 치료상 효과적인 양)" 및 유사한 기재 예컨대 "치료에 효과적인 양"은 동물 또는 인간에서 치료되는 장애, 상태 또는 질환 (즉, DGAT2 활성과 연관된 장애, 상태 또는 질환)의 증상을 완화시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "예방 유효량 (또는 예방상 효과적인 양)" 및 유사한 기재 예컨대 "예방에 효과적인 양"은 동물 또는 인간에서 치료되는 장애, 상태 또는 질환 (즉, DGAT2 활성과 연관된 장애, 상태 또는 질환)의 증상 또는 발생을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여되도록 선택된 화합물의 효능; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 상태의 예방, 대응, 또는 진행 정지에 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정할 목적을 위한 이들 인자의 고려사항은 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 구체적 1일 투여량은 동시에 예를 들어 간 지방증, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 아테롬성동맥경화증의 예방을 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I 내지 I-b'의 화합물을 사용하여 DGAT2를 억제함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 장애, 상태 및 질환은 예를 들어, 질환 예컨대 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색, 이상지혈증, 식후 지혈증, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트리글리세리드혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 고-아포 B 지단백질혈증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전, 및 관련 질환 및 상태이다.
화학식 I 내지 I-b'의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약으로서 그 자체로, 서로와의 혼합물, 또는 제약 제제 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간에게 투여될 수 있다. 용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 인간을 포함한다. 환자에의 약물의 투여는 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에의 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 기존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나 원할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 환자가 기존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 한다"는 것은 의학 전문가에 의한 필요의 결정뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망을 둘 다 포괄한다.
게다가, 본 발명의 대상은 활성 성분으로서 치료 유효 용량의 적어도 1종의 화학식 I 내지 I-b'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 통상의 제약상 허용되는 담체, 즉 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 제약 제제 (또는 제약 조성물)이다.
따라서, 본 발명의 대상은, 예를 들어, 제약으로서 사용하기 위한 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 활성 성분으로서 치료 유효 용량의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제, 및 상기 언급된 증후군의 요법 또는 예방에서의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.
본 발명에 따른 제약은 경구로, 예를 들어 환제, 정제, 래커링된 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 또는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한 비경구로, 예를 들어 피하로, 근육내로 또는 정맥내로, 주사 또는 주입용 용액 형태로 수행될 수 있다. 예를 들어 다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피 치료 시스템 형태로의 경피 또는 국소 투여, 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태로의 흡입 투여, 또는 예를 들어 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드이다. 바람직한 투여 형태는, 예를 들어, 치료될 질환 및 그의 중증도에 따라 달라진다.
환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들어 락토스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 담체는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들어 주사용 용액, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 생리 염화나트륨 용액, 알콜 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I 내지 I-b'의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 동결건조시키는 것, 및 생성된 동결건조물을 예를 들어 주사 또는 주입용 제제의 제조를 위해 사용하는 것이 또한 가능하다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드에 적합한 담체는, 예를 들어 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.
활성 화합물 및 담체 이외에도, 제약 제제는 또한 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향화제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
투여될 화학식 I 내지 I-b'의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 개별 경우에 따라 달라지고, 통상적인 바와 같이 최적 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 대해 적합화되어야 한다. 따라서, 이는 치료될 장애, 상태 또는 질환의 성질 및 중증도, 및 또한 치료될 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 사용되는 화합물의 작용의 효능 및 지속기간, 요법이 급성 또는 만성 또는 예방적인지 여부, 또는 화학식 I 내지 I-b'의 화합물에 더하여 다른 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 달라진다.
1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 화학식 I 내지 I-b'의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 화학식 I 내지 I-b'의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)에서 화학식 I 내지 I-b'의 화합물과 임의로 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다.
사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄 즉, 코자(COZAAR)® 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄, 및 하이자(HYZAAR)®와 같은 히드로클로로티아지드와 조합하여 사용되는 이들 약물 중 임의의 것); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 레닌 억제제 (예를 들어 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체, 아미노산 및 유도체, 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄, 디- 및 트리-펩티드 유도체, 펩티딜 아미노 디올 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트; 또한, 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 포함), 및 N-모르폴리노 유도체, N-헤테로시클릭 알콜 및 피롤이미다졸론; 또한, 펩스타틴 유도체 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체, 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 억제제 (예를 들어 실데나필, 타달라필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파) 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 지질 강하제 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (이들은 락톤 전구약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고 투여 후 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염), 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염), 세리바스타틴, 및 피타바스타틴; 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®) 및 임의의 다른 지질 강하제 예컨대 상기 언급된 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와의 니아신; 니아신 수용체 효능제 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 대사 변경제 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체 (예를 들어, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로), 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴); 인슐린 감작제, 예컨대 (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 피오글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 다른 PPAR 리간드, 예컨대 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르); (2) PPARα 효능제 예컨대 페노피브르산 산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM's), (예를 들어, 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO 2004/066963에 개시된 것); 및 (4) PPARγ 부분 효능제; (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 확장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)™, 포르타메트(Fortamet)™, 및 글루코파지XR(GlucophageXR)™; 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814); 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로 및 각각의 흡입가능한 제제); 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제; 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드); 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드); α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨); 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971); 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체, 및 모방체; 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131, 및 BIM-51077, 그의 비강내, 경피, 및 1주-1회 제제 포함), 담즙산 봉쇄제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (예를 들어, 아바시미브); 항비만 화합물; 염증 상태에 사용하도록 의도된 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제; 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370); 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 제1형의 억제제, (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690에 개시된 것, 및 LY-2523199); CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 토르세트라피브, 및 에바세트라피브); 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제, (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 것); 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제; AMP-활성화된 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제; G-단백질-커플링된 수용체의 다른 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40 (예를 들어, TAK875); SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/001836에 개시된 것); 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/042053에 개시된 것, 뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않음); SCD 조정제; GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것); SGLT 억제제 (예를 들어, ASP1941, SGLT-3, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, 에르투글리플로진, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 및 LX-4211); 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제; 지방산 신타제의 억제제; 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제; TGR5 수용체 (또한 GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, 및 M-BAR로도 공지됨)의 효능제; 회장 담즙산 수송체 억제제; PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제; PPAR 효능제; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제; IL-1b 항체, (예를 들어, XOMA052 및 카나키누맙); 및 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 급속-방출 제제; 또는 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물 예컨대 니트로프루시드 및 디아족시드와 함께; 및 화학적으로 가능한 경우에 상기 활성제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나, 공지된 절차로부터 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 I 내지 I-b'의 화합물에 대해 일부 빈번하게 적용되는 경로가 또한 하기 반응식에 의해 기재된다. 일부 경우에 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 입체이성질체의 경우, 거울상이성질체 A는 분리 지점에서 보다 빠르게/ 보다 먼저 용리되는 거울상이성질체를 지칭하고 거울상이성질체 B는 분리 지점에서 보다 느리게/ 보다 이후에 용리되는 거울상이성질체를 지칭하고, 이러한 명명법은 후속 중간체 및 최종 화합물이 동일하거나 또는 정반대의 용리 순서를 가질 수 있는 가능성에 관계없이 주어진 거울상이성질체 시리즈에 대한 합성 순서의 나머지에서 유지된다.
합성 반응식 및 실시예 전반에 걸쳐, 약어 및 두문자어는 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미로 사용될 수 있다: ACN, MeCN = 아세토니트릴, AcOH = 아세트산, aq. = 수성, Bn = 벤질, Bn-Br = 벤질 브로마이드, CBZ = 카르보벤질옥시, CBZ-Cl = 벤질클로로포르메이트, ℃ = 섭씨 온도, CoA = 조효소 A, DIPEA = 디에틸프로필아민, DMA = N,N-디메틸아세트아미드, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DMSO = 디메틸술폭시드, DME = 1,2-디메톡시에탄, EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산, Et = 에틸, EtOAc = 에틸 아세테이트, HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HATU = (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HBTU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBT = 히드록시벤조트리아졸, h 또는 hr = 시간, HPLC = 고압 액체 크로마토그래피, Int = 중간체, L = 리터, LC = 액체 크로마토그래피, Me = 메틸, MeOH = 메탄올, M = 몰, mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, min. = 분, mL = 밀리리터, MS = 질량 분광측정법, MTBE = 메틸 3급 부틸 에테르, mmol = 밀리몰 또는 밀리몰, NMR = 핵 자기 공명, Pd/C = 탄소 상 팔라듐, Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); RP = 역상, rt = 실온, TEA, Et3N = 트리에틸아민, p-TsOH = 파라-톨루엔 술폰산, THF = 테트라히드로푸란, 셀라이트(CELITE) = 규조토, TFA = 트리플루오로아세트산, Ti(OEt)4 = 티타늄(4+) 에톡시드, TPP = 삼염기성 인산칼륨, V = 볼트.
1. 일반적 합성 반응식:
반응식 A
Figure pct00085
반응식 A는 Int-1의 제조를 보여주며, 이는 1-플루오로-4-아이오도벤젠 Int-1B에 의한 인다졸 Int-1A의 구리 촉매된 N-아릴화에서 출발한다. 생성된 Int-1C는 선택적으로 브로민화되어 Int-1D를 제공한다. 스즈키 커플링은 에스테르 Int-1E를 제공하며, 이는 가수분해되어 Int-1을 제공한다.
반응식 B
Figure pct00086
반응식 B에서, 라세미 아민 Int-2A는 CBZ로 보호되어 Int-2B를 제공하며, 이는 분해되어 2종의 거울상이성질체 (Int-2B-A 및 Int-2B-B)를 제공한다. 각각의 이들 거울상이성질체는 탈보호되어 Int-2-A (빠른 용리, 거울상이성질체 A) 및 Int-2-B (느린-용리, 거울상이성질체 B)를 제공한다. 동일한 일반적 반응식이 데스-메틸 유사체 Int-3의 거울상이성질체를 수득하는 데 사용된다.
반응식 C
Figure pct00087
반응식 C는 중간체 유형 예컨대 Int-4의 제조를 도시한다. 브로모인돌 에스테르 Int-4A는 가수분해되어 산 Int-4B를 제공하며, 이는 아민과 커플링되어 브로모-아미드 Int-4를 제공한다.
반응식 D
Figure pct00088
반응식 D는 Int-5의 합성 절차를 도시한다. 브로모-인다졸 에스테르 Int-5A는 아릴 보론산과 커플링되어 Int-5B를 제공하며, 이는 차례로 산 Int-5C로 가수분해되고 아민과 커플링되어 Int-5를 제공한다.
반응식 E
Figure pct00089
구리-촉매된 C-N 커플링 반응은 Int-6을 제조하는 데 사용된다 (반응식 E). 유사한 반응이 Int-7의 합성을 위한 주요 단계에서 사용된다 (반응식 F).
반응식 F
Figure pct00090
반응식 G
Figure pct00091
반응식 G는 인다졸 Int-5C로부터의 아미드 커플링 반응을 사용한 Int-8의 합성을 보여준다.
반응식 H~M은 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 여러 방법을 도시한다.
반응식 H
Figure pct00092
반응식 I
Figure pct00093
반응식 J
Figure pct00094
반응식 K
Figure pct00095
반응식 L
Figure pct00096
반응식 M
Figure pct00097
반응식 N
Figure pct00098
반응식 N은 중간체 10-A, 10-B, 10-C, 및 10-D의 합성을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 Int-10A는 거울상이성질체적으로 순수한 2-메틸프로판-2-술핀아미드와 축합되어 Int-10B의 부분입체이성질체 혼합물을 제공하며, 이는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 분리되어 덜 극성인 Int-10B-A (빠른 용리) 및 더 극성인 (느린 용리) Int-10B-B를 제공한다. 이어서, 단일 부분입체이성질체 Int-10B-A는 산화되어 또 다른 부분입체이성질체의 쌍을 제공하며, 이는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 분리되어 2종의 단일 부분입체이성질체를 제공한다. 각각의 이들 분리된 부분입체이성질체는 각각 중간체 10-A 및 10-B로 탈보호된다. Int-10B에 동일한 순서를 적용하여 중간체 10-C 및 10-D를 제공한다. 중간체 10-A, 10-B, 10-C 또는 10-D 중 임의의 것의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
중간체 1
Figure pct00099
3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산:
단계 A. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트: DMA (15 ml) 중 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.0 g, 5.68 mmol), 1-플루오로-4-아이오도벤젠 (1.309 ml, 11.35 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (0.136 ml, 1.135 mmol), 아이오딘화구리 (I) (108 mg, 0.568 mmol) 및 탄산세슘 (3.70 g, 11.35 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 271.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 B. 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트: DCM (30 ml) 및 ACN (10 ml) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.178 g, 4.36 mmol)를 탄산칼륨 (3.01 g, 21.79 mmol) 및 브로민 (1.123 ml, 21.79 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 수성 Na2S2O3에 붓고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 348.9/350.8 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 C. 메틸 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트: DME (10 ml) 중 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (529.6 mg, 1.517 mmol) 및 2-클로로페닐보론산 (429.1 mg, 2.74 mmol)의 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (202.3 mg, 0.175 mmol)으로 처리하고, 질소로 5분 동안 표면하 폭기하였다. 혼합물을 계속해서 폭기하면서 물 (5.00 ml) 중 수성 중탄산나트륨 (397.3 mg, 4.73 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마개를 막고, 90℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 381.1/382.9 [M+H]+.
단계 D. 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산: 메틸 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (257.6 mg, 0.676 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수성 LiOH (1.353 mL, 1.353 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (1.353 mL, 1.353 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5%에서 20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 367.1 [M+H]+.
중간체 2-A (빠른 용리) 및 2-B (느린 용리)
Figure pct00100
(3R)-3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드 및 (3S)-3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드
단계 A: 벤질 (3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바메이트 Int-2A: EtOAc (25 ml) 중 3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 (5.018 g, 27.0 mmol)를 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 CBZ-Cl (4.63 ml, 32.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0 내지 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 Int-2B를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.35 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.07 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.20 (ddd, J=13.9, 10.54, 7.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H). SFC 조건 (OD 또는 IA 칼럼 상에서 15% 2:1 MeOH:ACN)을 사용하여 키랄 분해하여 Int-2B-A (빠른 용리) 및 Int-2B-B (느린 용리)를 수득하였다.
단계 B: 3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드 (Int-2-A (빠른-용리 거울상이성질체) 및 Int-2-B (느린-용리 거울상이성질체): 플라스크에 벤질 (3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바메이트 (Int-2B-A, OD 또는 IA 칼럼 상에서 빠른-용리) (6.52 g, 23.01 mmol), 10% Pd/C (1.20 g) 및 EtOAc (100 ml)를 채웠다. 플라스크를 질소에 이어서 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (1 atm.) 하에 24시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH 중 1.25 M HCl (50 mL)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드 Int-2-A (빠른-용리 거울상이성질체)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.76 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 4H), 2.49 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H). m/z = 150.0 [M+H]+.
동일한 절차를 사용하여 벤질 (3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바메이트 Int-2B-B (OD 또는 IA 칼럼 상에서 느린 용리)로부터 Int-2-B (느린 용리 거울상이성질체)를 합성하였다. 빠른- 및 느린-용리 이성질체 Int-2의 지정은 명시된 칼럼 상에서의 그의 CBZ 전구체의 거울상이성질체에 대한 용리 순서를 지칭하고, Int-2의 것을 지칭하지 않는다.
중간체 3-A (빠른 용리) 및 3-B (느린 용리)
Figure pct00101
(3R)-3-아미노테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드 및 (3S)-3-아미노테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드
단계 A: 벤질 (1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바메이트: 플라스크에 3-아미노테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (11.6 g, 67.8 mmol), EtOAc (100 ml) 및 중탄산나트륨 (21.63 g, 257 mmol)을 채웠다. 물 (100 ml)을 실온에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. CBZ-Cl (14.70 ml, 103 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 층을 유기 층으로부터 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (10에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.37 (dd, J=13.7 및 7.4 Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.00 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.51 (dq, J=13.7 및 7.1 Hz, 1H), 2.26 (br s, 1H). SFC 조건 (OJ 칼럼 상에서 CO2 중 25% 2:1 MeOH:ACN)을 사용하여 키랄 분해하여 Int-3A-A (빠른 용리) 및 Int-3A-B (느린 용리)를 수득하였다.
단계 B: 3-아미노테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 Int-3-A (빠른-용리) Int-3-B (느린-용리): EtOAc (15 ml) 중 벤질 (1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바메이트 Int-3A-A (OJ 상에서 빠른 용리) (2.856 g, 10.60 mmol)의 용액을 10% Pd/C (300 mg)가 들은 플라스크에 N2 하에 채웠다. 플라스크를 질소에 이어서 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (1 atm.) 하에 48시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH 중 1.25 M HCl (50 mL)로 처리하고, 10분 숙성시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 3-아미노-테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로겐 클로라이드 Int-3-A (빠른 용리)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.76 (s, 3H), 4.27 (p, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=14.4, 8.5 Hz, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H).
동일한 절차를 사용하여 벤질 (1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바메이트 Int-3-B (느린 용리)로부터 Int-3-B (느린 용리)를 합성하였다. Int-3의 빠른- 및 느린-용리 이성질체의 지정은 OJ 칼럼 상에서의 그의 벤질 전구체의 거울상이성질체 (Int-3A-A 및 Int-3A-B)에 대한 용리 순서를 지칭하고, Int-3-A (빠른 용리) 및 Int-3-B (느린 용리)의 것을 지칭하지 않는다.
중간체 4-A
Figure pct00102
3-브로모-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
단계 A. 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산: MeOH (2.5 ml) 및 THF (2.5 ml) 중 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (285 mg, 0.816 mmol)를 1 M 수성 수산화리튬 (2.449 ml, 2.449 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, MTBE (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 및 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 버렸다. 합한 수성부를 2 M 수성 NaHSO4 (5 mL)를 사용하여 산성화시키고 (pH<2), MTBE로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 334.8/336.8 [M+H]+.
단계 B. 3-브로모-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드: DMF (3 mL) 중 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (224 mg, 0.668 mmol) 및 3-아미노테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 Int-3-A (115 mg, 0.668 mmol)를 HBTU (304 mg, 0.802 mmol) 및 TEA (186 μl, 1.337 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 451.8/453.8 [M+H]+.
중간체 5
Figure pct00103
(±)-3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
단계 A. 메틸 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트: DME (15 ml) 중 메틸 3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.0483 g, 4.11 mmol), 2-클로로페닐보론산 (0.964 g, 6.16 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (508.6 mg, 0.440 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 표면하 폭기한 다음, 계속해서 폭기하면서 물 (7.5 ml) 중 중탄산나트륨 (1.0758 g, 12.81 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 287.0/289.0 [M+H]+.
단계 B. 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산: THF (3.0 ml) 및 MeOH (1.0 ml) 중 메틸 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (333 mg, 1.161 mmol)의 혼합물을 실온에서 LiOH (1M 수성) (2.90 ml, 2.90 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, AcOH로 중화시키고, RP-HPLC (ACN/물, m/z 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 273.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H).
단계 C. 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드: DMF (1.0 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (100 mg, 0.367 mmol), 3-아미노테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (라세미; 126 mg, 0.733 mmol) 및 HBTU (278 mg, 0.733 mmol)의 혼합물을 TEA (0.102 ml, 0.733 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 AcOH로 중화시키고, 직접 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 390.0/391.9 [M+H]+.
중간체 6
Figure pct00104
3-(2-클로로페닐)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
디옥산 (2.0 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (75 mg, 0.275 mmol), 2-브로모-5-클로로피리딘 (106 mg, 0.550 mmol), (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (31.4 mg, 0.275 mmol), 아이오딘화구리 (I) (26.2 mg, 0.138 mmol) 및 TPP (175 mg, 0.825 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 표면하 폭기한 다음, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 AcOH 및 DMSO로 희석하고, 직접 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 384.0/385.9 [M+H]+.
중간체 7
Figure pct00105
3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
단계 A. 메틸 3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트: 디옥산 (15 ml) 중 메틸 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.744 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘, (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.084 ml, 0.70 mmol), 아이오딘화구리 (I) (66.4 mg, 0.349 mmol) 및 TPP (370 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 382.1/384.0 [M+H]+.
단계 B. 3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산: THF (1 mL) 및 MeOH (1.0 ml) 중 메틸 3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (226 mg, 0.592 mmol)의 용액을 1M 수성 LiOH (0.6 mL, 0.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 2M 수성 NaHSO4 (10 mL)에 붓고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 367.9/369.9 [M+H]+.
중간체 10-A, 10-B, 10-C, 및 10-D
Figure pct00106
(1S,3S)-3-아미노테트라히드로티오펜 1-옥시드 히드로클로라이드, (1S,3R)-3-아미노테트라히드로티오펜 1-옥시드 히드로클로라이드, (1R,3S)-3-아미노테트라히드로티오펜 1-옥시드 히드로클로라이드, 및 (1R,3R)-3-아미노테트라히드로티오펜 1-옥시드 히드로클로라이드
단계 A. (R)-2-메틸-N-((S)-테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드 및 (R)-2-메틸-N-((R)-테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드: (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1558 mg, 12.86 mmol) 및 Ti(OEt)4 (5.332 g, 23.38 mmol)의 혼합물에 THF (20 ml) 및 테트라히드로티오펜-3-온 (1.00 ml, 11.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 THF (10 mL+ 10 mL 헹군 액) 중 수소화붕소나트륨 (1769 mg, 46.8 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, MeOH로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. SiO2 (50에서 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다. m/z = 208.0 [M+H]+.
단계 B. 3-아미노테트라히드로티오펜 1-옥시드 히드로클로라이드의 개별 부분입체이성질체: DCM (3.0 ml) 중 상기 단계 A로부터의 (R)-2-메틸-N-(테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드 (150 mg, 0.723 mmol)의 덜 극성인 부분입체이성질체를 중탄산나트륨 (182 mg, 2.170 mmol) 및 mCPBA (162 mg, 0.723 mmol)로 -78℃에서 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 15분 후, 고체 티오황산나트륨 (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, TEA (0.05 mL)로 처리하고, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 0에서 10% MeOH/DCM으로 구배 용리하여 하기를 수득하였다.
덜 극성인 (R)-2-메틸-N-(1-옥시도테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드 [1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 9 H), 2.52-2.45 (m, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 3.26-3.05 (m, 2 H), 3.42 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H)]
이어서 더 극성인 (R)-2-메틸-N-(1-옥시도테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드 [1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 9 H), 2.30-2.24 (m, 1 H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 2.97-2.89 (m, 1 H), 3.21-3.12 (m, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 4.60-4.57 (m, 1 H)].
각각의 부분입체이성질체를 MeOH 중 1.25 M HCl로 개별적으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 Int-10-A (빠른 용리) 및 Int-10-B (느린 용리)를 수득하였다. 각각을 추가 정제 없이 사용하였다.
유사한 절차를 사용하여 단계 A로부터의 더 극성인 (R)-2-메틸-N-(테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드를 전환시켜 하기를 수득하였다.
Int-10-C (빠른 용리 (R)-2-메틸-N-(1-옥시도테트라히드로티오펜-3-일까지)프로판-2-술핀아미드로부터의 것): 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.11 (m, 9 H), 2.34 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H), 3.07-2.96 (m, 4 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H)
및 Int-10-D (느린 용리 (R)-2-메틸-N-1-옥시도테트라히드로티오펜-3-일)프로판-2-술핀아미드로부터의 것): 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.17 (s, 9 H), 2.14-2.08 (m, 1 H), 2.92-2.80 (m, 1 H), 3.04 (dd, J=14.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.20-3.12 (m, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 4.56-4.53 (m, 1 H).
중간체 11
Figure pct00107
3-(3-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-1D로부터 Int-1의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 제조하였다. m/z = 358.0 [M+H]+.
중간체 12 및 13
Figure pct00108
3-(2-클로로-5-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 스즈키 교차-커플링 반응 동안 발생하는 니트릴의 부분 가수분해를 포함하는 Int-1의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (단계 B, Int-1의 합성을 위함)로부터 제조하였다.
Int-12: m/z = 392.1[M+H]+. Int-13: m/z = 410.1[M+H]+. 중간체 12 및 13은 후속 단계에 혼합물로서 사용되고 최종 화합물에서 분리되었다.
중간체 14
Figure pct00109
3-(3-시클로프로필페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-1의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (단계 A, Int-1의 합성을 위함)로부터 제조하였다.
m/z = 388.1 [M+H]+.
중간체 15
Figure pct00110
3-(2-클로로-5-시아노페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-1의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (단계 B, Int-1의 합성을 위함)로부터 제조하였다.
m/z = 393.1 [M+H]+.
중간체 16
Figure pct00111
3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-1의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 메틸 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (단계 B, Int-1의 합성을 위함)로부터 제조하였다.
m/z = 400.1 [M+H]+.
중간체 17
Figure pct00112
3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (라세미)
표제 화합물은 Int-4의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 Int-4의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 라세미 3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드를 사용하여 제조하였다.
m/z = 466.0/467.9 [M+H]+.
중간체 18-A
Figure pct00113
3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
표제 화합물은 Int-4의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 Int-2-A를 사용하여 제조하였다.
m/z = 466.0/467.9 [M+H]+.
중간체 18-B
Figure pct00114
3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
표제 화합물은 Int-4의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 Int-2-B를 사용하여 제조하였다.
m/z [M+H]+ 466.0/467.8 [M+H]+.
중간체 19
Figure pct00115
3-(2-클로로페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-7의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 제조하였다.
m/z = 351.0 [M+H]+.
중간체 20
Figure pct00116
3-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-7의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 제조하였다.
m/z = 350.0 [M+H]+.
중간체 21
Figure pct00117
3-(3-시아노페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산
표제 화합물은 Int-7의 합성을 위한 합성 절차를 적합화함으로써 제조하였다.
m/z (메틸 에스테르 전구체) = 373.1 [M+H]+.
중간체 22
Figure pct00118
3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
DCM (15 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (2.00 g, 7.33 mmol) 및 3-아미노-3-메틸-테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (1.498 g, 8.07 mmol)를 HOBT (1.123 g, 7.33 mmol), TEA (1.125 ml, 8.07 mmol), 및 EDC (1.547 g, 8.07 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 404.0/405.9 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.01 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.21 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
실시예에 대한 A 및 B의 지정 (예를 들어, 실시예 1-A)은 사용된 중간체의 지정 (예를 들어, Int-2-A (빠른 용리) 또는 Int-2-B (느린 용리))에 기초한다. 예를 들어, Int-2-A가 실시예 1의 합성에 사용된 경우, 지정은 실시예 1-A일 것이다.
실시예 1-A
Figure pct00119
3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
DMF (2 ml) 중 Int-1로부터의 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (107.8 mg, 0.294 mmol) 및 HATU (180.1 mg, 0.474 mmol)의 혼합물을 Int-2-A로부터의 3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (72.2 mg, 0.389 mmol) 및 DIPEA (0.35 ml, 2.004 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 숙성시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 498.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.21 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.86-2.89 (m, 1H), 2.33 (ddd, J=14.0, 10.2, 8.2 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H).
실시예 2-A
Figure pct00120
3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
DMF (1 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (66 mg, 0.18 mmol), HATU (103 mg, 0.271 mmol)의 혼합물을 Int-3-A (37.2 mg, 0.22 mmol)로 처리하고, DIPEA (0.189 ml, 1.085 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 RP-HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 484.0/486.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.93 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J=13.4, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.35 (dq, J=13.4, 8.8 Hz, 1H).
표 1. 하기 표에서의 실시예 1-B 내지 128-A는 실시예 1-A 및 2-A의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 이전에 기재된 적절한 산 및 아민 출발 물질 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 129-A
Figure pct00149
3-(3-시아노페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
DME (1.0 ml) 및 물 (0.500 ml) 중 Int-4-A (20 mg, 0.044 mmol), 3-시아노페닐보론산 (19.49 mg, 0.133 mmol) 및 중탄산나트륨 (11.14 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12.77 mg, 0.011 mmol)으로 처리하고, 질소로 2분 동안 표면하 폭기하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 직접 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 이어서 정제용-TLC (60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 475.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 3H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 3.48 (dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H).
표 2. 하기 표에서의 실시예 130-A 내지 166-A는 상기 실시예 129-A에 기재된 절차를 사용하여 이전에 기재된 적절한 출발 물질 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조하였다. 실시예 166-A는 실시예 134-A의 mCPBA 산화로부터 제조하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예 167
Figure pct00160
(±)-1-벤질-3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
DMF (0.5 ml) 중 Int-5 (12.2 mg, 0.031 mmol), 탄산세슘 (20.4 mg, 0.063 mmol)을 벤질 브로마이드 (4.5 μl, 0.038 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 및 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 DMSO로 희석하고, 여과하고, 여과물을 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하고 이어서 SiO2 (50에서 100% EtOAc, 헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 480.1/482.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.98-5.04 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.11 (dd, J=13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H)
표 3. 하기 표에서의 실시예 168 내지 170은 상기 실시예 167에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 이전에 기재된 적절한 출발 물질 또는 상업적으로 입수가능한 것으로부터 제조하였다.
Figure pct00161
실시예 171-A
Figure pct00162
3-(2-클로로페닐)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
DMF (0.5 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 (14.0 mg, 0.036 mmol), Int-2-A (10.2 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 HBTU (27.6 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (10 μl, 0.07 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 AcOH 및 DMSO로 희석하고, 반응 혼합물을 직접 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 514.9/516.8 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.62 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.23 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.23 (ddd, J=13.8, 10.5, 8.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 172-A
Figure pct00163
3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
실온에서 DMF (1.0 ml) 중 3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 (40 mg, 0.11 mmol) 및 Int-2-A (20 mg, 0.11 mmol)를 HBTU (49.5 mg, 0.131 mmol) 및 TEA (0.033 ml, 0.239 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 수성 DMSO로 희석하고, 반응 혼합물을 직접 RP-HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 499.0/501.0 [M+H]+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1H), 8.00 (td, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 4.01 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.23 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.23 (ddd, J=13.8, 10.5, 8.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
표 4. 하기 표에서의 실시예 172-B 내지 178-B는 상기 실시예 171-A 및 172-A에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 이전에 기재된 적절한 출발 물질 또는 상업적으로 입수가능한 것으로부터 제조하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 179
Figure pct00166
3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(티아졸-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
디옥산 (2.0 ml) 중 Int-22 (42.8 mg, 0.106 mmol), 4-브로모티아졸 (52.1 mg, 0.318 mmol), (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (12.10 mg, 0.106 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.09 mg, 0.053 mmol) 및 TPP (67.5 mg, 0.318 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 표면하 폭기하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 AcOH 및 DMSO로 희석하고, 반응 혼합물을 직접 RP-HPLC (물 중 15~100% ACN, 0.05% TFA 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z = 486.9/488.8 [M+H]+,
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.85-8.86 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 6.74 (b s, 1H), 3.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 1.80 (s, 3H).
표 5. 하기 표에서의 실시예 180 내지 190은 상기 실시예 179에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 이전에 기재된 적절한 출발 물질 또는 상업적으로 입수가능한 것으로부터 제조하였다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 191
Figure pct00170
3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
Int-22 (60 mg, 0.149 mmol) 및 p-TsOH (1.413 mg, 7.43 μmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 3,4-디히드로-2H-피란 (0.136 ml, 1.486 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 직접 정제용 RP-HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 488.1 [M+H]+.
검정
곤충 세포 발현 및 막 제조
Sf-9 곤충 세포를 에를렌마이어 플라스크 내의 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청, 1% 플루로닉(Pluronic) F-68 및 0.14 μg/ml 카나마이신 술페이트를 갖는 그레이스 곤충 세포 배양 배지에서 28℃에서 진탕기 인큐베이터에서 유지하였다. 48시간 동안 감염 다중도 (MOI) 0.1의 태그부착되지 않은 hDGAT2 바큘로바이러스로의 감염 후, 세포를 수거하였다. 세포 펠릿을 10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 1 mM EDTA (pH 8.0), 250 mM 수크로스 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 다이아그노스틱스 코포레이션(Roche Diagnostics Corp.), 일리노이주 인디애나폴리스)을 함유하는 완충제 중에 현탁시키고, 얼음 상에서 초음파처리하였다. 막 분획을 초원심분리 (100,000 x g 펠릿)에 의해 단리하고, 동일한 완충제 중에 재현탁시키고, 추후 사용을 위해 동결시켰다 (-80℃). 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스 바이오테크놀로지 인크.(Pierce Biotechnology Inc.), 일리노이주 록포드)로 결정하였다. 단백질의 발현 수준을 염소 폴리클로날 DGAT2 항체 C-15 및 당나귀 항-염소 IgG HRP (산타 크루즈 바이오테크놀로지 인크.(Santa Cruz Biotechnology, Inc.), 캘리포니아주 산타 크루즈)로의 이뮤노블롯팅에 이어서 ECL 시약 (지이 헬스케어(GE Healthcare), 뉴저지주 피스카타웨이)으로의 검출에 의해 분석하였다.
LC/MS/MS 분석 방법
써멀 피셔(Thermal Fisher)의 LX4-TSQ 밴티지 시스템을 사용하여 LC/MS/MS 분석을 수행하였다. 이 시스템은 애질런트(Agilent) 2원 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 펌프 및 TSQ 밴티지 삼중 사중극자 MS/MS 기기로 이루어진다. 각각의 샘플에 대해, 플레이트내 액체-액체 추출물의 상부 유기 층으로부터의 2 μL 샘플을 써모 베타베이직(Thermo Betabasic) C4 칼럼 (2.1 mm x 20 mm, 5 μm 입자 크기) 상에 주입하였다. 이어서, 샘플을 하기 조건을 사용하여 용리시켰다: 이동상: MeOH/물, 0.1% 포름산암모늄 포함=92/8 (v/v), 유량: 1 mL/분, 온도: 25℃. 데이터는 가열 전기분무 이온화 (HESI) 인터페이스를 사용하여 양성 방식으로 획득하였다. TSQ 밴티지 MS/MS 기기에 대한 작동 파라미터는 분무 전압 3000 V, 모세관 온도 280℃, 기화기 온도 400℃, 시스 기체 60 임의 단위, 옥스 기체 40 임의 단위, S-렌즈 113 및 충돌 기체 0.16 파스칼이었다. 트리올레인 (Q1: 902.9>Q3:602.3) 및 내부 표준 (Q1: 902.9>Q3:602.3)의 표준 참조 물질 (SRM) 크로마토그램을 40초 동안 수집하였다. 피크 면적을 엑스칼리버 콴(Xcalibur Quan) 소프트웨어에 의해 통합하였다. 반응에서 생성된 트리올레인과 내부 표준에서 스파이킹된 트리올레인 사이의 비를 사용하여 백분율 억제 및 IC50 값을 생성하였다. 화합물 백분율 억제는 하기 식에 의해 계산하였다: 억제 %=1-[(화합물 반응 - 저 대조군)/(고 대조군 - 저 대조군)] x 100%. 강력한 화합물을 적정하였고, IC50은 4 파라미터 S자형 곡선 피팅 식에 의해 계산하였다.
DGAT2 효소적 활성 검정
DGAT2 활성은 상기 언급된 막 제제를 사용하여 효소적 생성물 트리올레인 (1,2,3-트리(시스-9-옥타데세노일)글리세롤)의 양을 측정함으로써 결정하였다. 검정은 딥 웰 384 플레이트에서 40 μL의 최종 부피로 실온에서 수행하였다. 검정 혼합물은 하기를 함유하였다: 검정 완충제 (100 mM Tris●Cl, pH 7.0, 20 mM MgCl2, 5% 에탄올), 25 μM의 디올레인, 10 μM의 올레오일-CoA 및 10 ng/μL의 DGAT2 막.
표 6. DGAT2의 억제에 대한 IC50 값
Figure pct00171
Figure pct00172

Claims (13)

  1. 구조 화학식 I-c'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00173

    여기서:
    R1은
    Figure pct00174
    이고;
    R2는
    Figure pct00175
    이고;
    R3은
    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178
    이고;
    R4는
    (1) 수소, 또는
    (2) (C1-3)알킬
    이거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R6은
    (1) (C1-3)알킬,
    (2) 할로(C1-3)알킬-,
    (3) 옥소,
    (4) (C3-6)시클로알킬,
    (5) -C(O)O-(C1-4)알킬,
    (6) NH2,
    (7) 히드록시,
    (8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
    (9) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (10) 시아노,
    (11) 할로, 또는
    (12) -S(O)2-(C1-3)알킬
    이다.
  2. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00179

    를 형성하는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00180
    인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00181
    인 화합물.
  5. (1) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (2) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (3) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{1-[1-옥시도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (4) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (5) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{(1S)-2-히드록시-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (6) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (7) tert-부틸 4-[1-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트,
    (8) N-[(3R,4R)-4-아미노-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일]-3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (9) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (10) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (11) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (12) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (13) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (14) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (15) N-tert-부틸-3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (16) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (17) 3-(2-클로로페닐)-N-[1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (18) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (19) tert-부틸 N-{[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}-베타-알라니네이트,
    (20) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-술파모일에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (21) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-옥세탄-3-일-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (22) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (23) 3-(2-클로로페닐)-6-[(3,3-디옥시도-3-티아-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)카르보닐]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸,
    (24) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (25) 3-(2-클로로페닐)-N-[2-(디메틸술파모일)에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (26) 3-(2-클로로페닐)-N-[2-(에틸술포닐)에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (27) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-[1-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (28) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{1-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (29) 3-(2-클로로페닐)-N-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (30) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{(1R)-2-히드록시-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (31) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (32) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (33) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (34) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (35) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (36) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (37) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(이속사졸-4-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (38) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (39) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (40) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(1,2,5-티아디아졸-3-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (41) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (42) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (43) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (44) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (45) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (46) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (47) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (48) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (49) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (50) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (51) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-메틸-2-술파모일에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (52) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (53) 3-(2-클로로페닐)-N-[2-(시클로헥실술파모일)에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (54) N-[2-(벤질술파모일)에틸]-3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (55) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-(피리딘-2-일술파모일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (56) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-(페닐술파모일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (57) 3-(2-클로로페닐)-N-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (58) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(1-옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (59) 메틸 3-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)테트라-히드로티오펜-3-카르복실레이트,
    (60) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-(피리딘-3-일술파모일)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (61) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (62) 에틸 1-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)시클로프로판카르복실레이트,
    (63) 메틸 1-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트,
    (64) 3-(2-클로로페닐)-N-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (65) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (66) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-2-히드록시시클로헥실]-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (시스),
    (67) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-2-히드록시시클로헥실]-1H-인다졸-6-카르복스아미드 (트랜스),
    (68) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (69) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (70) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (71) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[3-히드록시-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (72) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-5-메틸시클로펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (73) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (74) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(메톡시메틸)-2-페닐에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (75) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (76) tert-부틸 3-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (77) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (78) 3-(2-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필-2-히드록시에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (79) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-메틸에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (80) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (81) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1-메틸프로필)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (82) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1-페닐에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (83) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-히드록시시클로펜틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (84) 3-(2-클로로페닐)-N-시클로펜틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (85) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (86) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (87) 3-(2-클로로페닐)-N-[2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (88) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (89) 메틸 3-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)테트라-히드로티오펜-3-카르복실레이트 1-옥시드,
    (90) 메틸 3-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)테트라-히드로티오펜-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드,
    (91) tert-부틸 6-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)-1,4-티아제판-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드,
    (92) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (93) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸술파닐)프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (94) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시시클로펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (95) N-[1-카르바모일-2-메틸프로필]-3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (96) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[2-히드록시시클로펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (97) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (98) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[3-(히드록시메틸)테트라히드로티오펜-3-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (99) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (100) tert-부틸 (3S)-3-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (101) tert-부틸 (3R)-3-({[3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (102) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도-1,4-티아제판-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (103) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (104) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-옥소시클로부틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (105) 3-(2-클로로페닐)-N-(1-시아노시클로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (106) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (107) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (108) N-[1-(4-브로모페닐)-3-히드록시시클로부틸]-3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (109) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-모르폴린-4-일-1-페닐프로필)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (110) N-[(1S)-1-벤질-2-히드록시에틸]-3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (111) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-((2S,3S,4S,6S)-3-히드록시-6-메톡시-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (112) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (113) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-1,1-디메틸부틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (114) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (115) 3-(2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (167) 1-벤질-3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (168) 1-(4-클로로벤질)-3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (169) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (170) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (171) 3-(2-클로로페닐)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (172) 3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (173) 3-(2-클로로페닐)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (174) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-피리딘-2-일-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (175) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-피리딘-2-일-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (176) 3-(2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (179) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(티아졸-4-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (180) 메틸 3-{3-(2-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로디옥시도테트라히드로디옥시도테트라히드로디옥시도테트라히드로-티오펜-3-일)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}벤조에이트,
    (181) 3-(2-클로로페닐)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라디옥시도테트라디옥시도테트라디옥시도테트라-히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (182) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (183) 1-(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (184) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (185) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (186) 3-(2-클로로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (187) 메틸 4-{3-(2-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}벤조에이트,
    (188) 에틸 2-{3-(2-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일]-1H-인다졸-1-일}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
    (189) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-피리딘-3-일-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (190) 3-(2-클로로페닐)-1-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드, 및
    (191) 3-(2-클로로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. (116) 3-(3-시아노페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (117) 3-(3-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (118) 3-(2-클로로-5-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (119) 3-(2-클로로-5-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (120) 3-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (121) 3-(5-카르바모일-2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (122) 3-(5-카르바모일-2-클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (123) 3-(2-클로로-5-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (124) 3-(3-시클로프로필페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (125) 3-(3-시클로프로필페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (126) 3-(3-시클로프로필페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (127) 3-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (128) 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (129) 3-(3-시아노페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (130) 3-(2,3-디클로로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (131) N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (132) 3-(2,6-디플루오로페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로-티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (133) N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-피리미딘-5-일-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (134) N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-피리딘-3-일-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (135) 3-(2-클로로피리딘-3-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (136) 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (137) 3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (138) 3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (139) 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (140) 1-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (141) 3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (142) 3-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (143) 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (144) 1-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (145) 3-(3-시클로프로필페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (146) 3-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (147) 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (148) 3-[3-(디메틸카르바모일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (149) 3-(3-카르바모일페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (150) 1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (151) 3-(5-시아노-2-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (152) 3-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (153) 1-(4-플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (154) 1-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (155) 1-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (156) 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-3-(3-메틸페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (157) 3-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (158) 3-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (159) 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (160) 3-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (161) 3-(5-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (162) 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-3-페닐-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (163) 1-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-6-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (164) 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-3-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (165) 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-3-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
    (166) 3-(6-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)카르바모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일)피리딘 1-옥시드,
    (177) 3-(3-시아노페닐)-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드, 및
    (178) -(3-시아노페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. DGAT2의 길항작용에 반응성인 장애, 상태, 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 DGAT2의 길항작용에 반응성인 장애, 상태, 또는 질환의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 구조 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    Figure pct00182

    여기서:
    R1은
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된 6-원 아릴, 또는
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 9-원 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로사이클
    이고;
    R2는
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 6-원 아릴,
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는
    (5) 아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-6-원 아릴
    이고;
    R3은
    (1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
    (2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 -(C1- 6)알킬-헤테로아릴,
    (4) -(C1- 6)알킬-6-원 아릴,
    (5) 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리인 -(C1- 6)알킬-헤테로시클릴,
    (6) (C1- 6)알킬,
    (7) -(C1- 6)알킬-C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (8) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9aR9b,
    (9) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C1- 3)알킬,
    (10) 헤테로아릴이 8- 내지 10-원 융합된 고리이고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, -(C1- 3)알킬-헤테로아릴,
    (11) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C3- 6)시클로알킬,
    (12) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9a-(C3- 6)시클로알킬,
    (13) -(C1- 6)알킬-(C3- 6)시클로알킬,
    (14) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (15) 9- 내지 10-원 융합된 아릴
    이며,
    여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1-3개의 R8에 의해 치환되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬
    이거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는
    (1) 시아노,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) -C(O)NH2,
    (5) -C(O)NR10aR10b,
    (6) (C3- 6)시클로알킬,
    (7) 히드록시,
    (8) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (9) (C1- 6)알콕시-,
    (10) -NR10aR10b,
    (11) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-2개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴;
    (12) 할로(C1-6)알킬-, 또는
    (13) 할로(C1-6)알콕시-
    이고;
    R6은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 할로(C1-3)알킬-,
    (3) 옥소,
    (4) (C3- 6)시클로알킬,
    (5) -C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (6) NH2,
    (7) 히드록시,
    (8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
    (9) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (10) (C1- 6)알콕시-,
    (11) 할로(C1-6)알콕시-,
    (12) 시아노, 또는
    (13) 할로
    이고;
    R7은
    (1) (C1- 6)알킬,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 할로(C1-3)알킬-,
    (5) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (6) -C(O)O-(C1- 3)알킬
    이고;
    R8은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 히드록시,
    (5) 할로(C1-3)알킬-,
    (6) (C1- 3)알킬-S-,
    (7) -C(O)-NR9aR9b, 또는
    (8) 페닐
    이고;
    R9a 및 R9b는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬,
    (3) -(C1- 3)알킬-페닐,
    (4) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는
    (5) 페닐
    이고;
    R10a 및 R10b는 독립적으로
    (1) 수소, 또는
    (2) (C1- 3)알킬
    이다.
  9. 간 지방증, 아테롬성동맥경화증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 또는 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 구조 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    Figure pct00183

    여기서:
    R1은
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된 6-원 아릴, 또는
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 9-원 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로사이클
    이고;
    R2는
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 6-원 아릴,
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는
    (5) 아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-6-원 아릴
    이고;
    R3은
    (1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
    (2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 -(C1- 6)알킬-헤테로아릴,
    (4) -(C1- 6)알킬-6-원 아릴,
    (5) 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리인 -(C1- 6)알킬-헤테로시클릴,
    (6) (C1- 6)알킬,
    (7) -(C1- 6)알킬-C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (8) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9aR9b,
    (9) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C1- 3)알킬,
    (10) 헤테로아릴이 8- 내지 10-원 융합된 고리이고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, -(C1- 3)알킬-헤테로아릴,
    (11) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C3- 6)시클로알킬,
    (12) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9a-(C3- 6)시클로알킬,
    (13) -(C1- 6)알킬-(C3- 6)시클로알킬,
    (14) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (15) 9- 내지 10-원 융합된 아릴
    이며,
    여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1-3개의 R8에 의해 치환되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬
    이거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는
    (1) 시아노,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) -C(O)NH2,
    (5) -C(O)NR10aR10b,
    (6) (C3- 6)시클로알킬,
    (7) 히드록시,
    (8) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (9) (C1- 6)알콕시-,
    (10) -NR10aR10b,
    (11) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-2개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴;
    (12) 할로(C1-6)알킬-, 또는
    (13) 할로(C1-6)알콕시-
    이고;
    R6은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 할로(C1-3)알킬-,
    (3) 옥소,
    (4) (C3- 6)시클로알킬,
    (5) -C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (6) NH2,
    (7) 히드록시,
    (8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
    (9) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (10) (C1- 6)알콕시-,
    (11) 할로(C1-6)알콕시-,
    (12) 시아노, 또는
    (13) 할로
    이고;
    R7은
    (1) (C1- 6)알킬,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 할로(C1-3)알킬-,
    (5) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (6) -C(O)O-(C1- 3)알킬
    이고;
    R8은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (3) (C1- 3)알콕시,
    (4) 히드록시,
    (5) 할로(C1-3)알킬-,
    (6) (C1- 3)알킬-S-,
    (7) -C(O)-NR9aR9b, 또는
    (8) 페닐
    이고;
    R9a 및 R9b는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬,
    (3) -(C1- 3)알킬-페닐,
    (4) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는
    (5) 페닐
    이고;
    R10a 및 R10b는 독립적으로
    (1) 수소, 또는
    (2) (C1- 3)알킬
    이다.
  10. 제9항에 있어서, 아테롬성동맥경화증의 치료를 위한 용도.
  11. 요법에 사용하기 위한 구조 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00184

    여기서:
    R1은
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된 6-원 아릴, 또는
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 9-원 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로사이클
    이고;
    R2는
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 6-원 아릴,
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는
    (5) 아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-6-원 아릴
    이고;
    R3은
    (1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
    (2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 -(C1- 6)알킬-헤테로아릴,
    (4) -(C1- 6)알킬-6-원 아릴,
    (5) 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리인 -(C1- 6)알킬-헤테로시클릴,
    (6) (C1- 6)알킬,
    (7) -(C1- 6)알킬-C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (8) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9aR9b,
    (9) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C1- 3)알킬,
    (10) 헤테로아릴이 8- 내지 10-원 융합된 고리이고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, -(C1- 3)알킬-헤테로아릴,
    (11) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C3- 6)시클로알킬,
    (12) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9a-(C3- 6)시클로알킬,
    (13) -(C1- 6)알킬-(C3- 6)시클로알킬,
    (14) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (15) 9- 내지 10-원 융합된 아릴
    이며,
    여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1-3개의 R8에 의해 치환되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬
    이거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는
    (1) 시아노,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) -C(O)NH2,
    (5) -C(O)NR10aR10b,
    (6) (C3- 6)시클로알킬,
    (7) 히드록시,
    (8) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (9) (C1- 6)알콕시-,
    (10) -NR10aR10b,
    (11) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-2개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴;
    (12) 할로(C1-6)알킬-, 또는
    (13) 할로(C1-6)알콕시-
    이고;
    R6은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 할로(C1-3)알킬-,
    (3) 옥소,
    (4) (C3- 6)시클로알킬,
    (5) -C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (6) NH2,
    (7) 히드록시,
    (8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
    (9) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (10) (C1- 6)알콕시-,
    (11) 할로(C1-6)알콕시-,
    (12) 시아노, 또는
    (13) 할로
    이고;
    R7은
    (1) (C1- 6)알킬,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 할로(C1-3)알킬-,
    (5) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (6) -C(O)O-(C1- 3)알킬
    이고;
    R8은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 히드록시,
    (5) 할로(C1-3)알킬-,
    (6) (C1- 3)알킬-S-,
    (7) -C(O)-NR9aR9b, 또는
    (8) 페닐
    이고;
    R9a 및 R9b는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬,
    (3) -(C1- 3)알킬-페닐,
    (4) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는
    (5) 페닐
    이고;
    R10a 및 R10b는 독립적으로
    (1) 수소, 또는
    (2) (C1- 3)알킬
    이다.
  12. 아테롬성동맥경화증, 간 지방증, 아테롬성동맥경화증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 또는 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 구조 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아테롬성동맥경화증, 간 지방증, 아테롬성동맥경화증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법.
    Figure pct00185

    여기서:
    R1은
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된 6-원 아릴, 또는
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R5에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 9-원 헤테로아릴 또는 9-원 비시클릭 헤테로사이클
    이고;
    R2는
    (1) 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 6-원 아릴,
    (2) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는
    (5) 아릴이 비치환되거나 또는 1-3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-6-원 아릴
    이고;
    R3은
    (1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
    (2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) 헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 -(C1- 6)알킬-헤테로아릴,
    (4) -(C1- 6)알킬-6-원 아릴,
    (5) 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리인 -(C1- 6)알킬-헤테로시클릴,
    (6) (C1- 6)알킬,
    (7) -(C1- 6)알킬-C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (8) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9aR9b,
    (9) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C1- 3)알킬,
    (10) 헤테로아릴이 8- 내지 10-원 융합된 고리이고 헤테로아릴이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, -(C1- 3)알킬-헤테로아릴,
    (11) -(C1- 6)알킬-S(O)2-(C3- 6)시클로알킬,
    (12) -(C1- 6)알킬-S(O)2-NR9a-(C3- 6)시클로알킬,
    (13) -(C1- 6)알킬-(C3- 6)시클로알킬,
    (14) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (15) 9- 내지 10-원 융합된 아릴
    이며,
    여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1-3개의 R8에 의해 치환되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬
    이거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리가 비치환되거나 또는 1-3개의 R6에 의해 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노- 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는
    (1) 시아노,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 6)알킬,
    (4) -C(O)NH2,
    (5) -C(O)NR10aR10b,
    (6) (C3- 6)시클로알킬,
    (7) 히드록시,
    (8) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (9) (C1- 6)알콕시-,
    (10) -NR10aR10b,
    (11) 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1-2개의 R7에 의해 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴;
    (12) 할로(C1-6)알킬-, 또는
    (13) 할로(C1-6)알콕시-
    이고;
    R6은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 할로(C1-3)알킬-,
    (3) 옥소,
    (4) (C3- 6)시클로알킬,
    (5) -C(O)O-(C1- 4)알킬,
    (6) NH2,
    (7) 히드록시,
    (8) 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환된 페닐,
    (9) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (10) (C1- 6)알콕시-,
    (11) 할로(C1-6)알콕시-,
    (12) 시아노, 또는
    (13) 할로
    이고;
    R7은
    (1) (C1- 6)알킬,
    (2) 할로,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 할로(C1-3)알킬-,
    (5) (C3- 6)시클로알킬, 또는
    (6) -C(O)O-(C1- 3)알킬
    이고;
    R8은
    (1) (C1- 3)알킬,
    (2) 히드록시(C1-3)알킬-,
    (3) (C1- 3)알콕시-,
    (4) 히드록시,
    (5) 할로(C1-3)알킬-,
    (6) (C1- 3)알킬-S-,
    (7) -C(O)-NR9aR9b, 또는
    (8) 페닐
    이고;
    R9a 및 R9b는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) (C1- 3)알킬,
    (3) -(C1- 3)알킬-페닐,
    (4) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는
    (5) 페닐
    이고;
    R10a 및 R10b는 독립적으로
    (1) 수소, 또는
    (2) (C1- 3)알킬
    이다.
  13. 제12항에 있어서, 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법.
KR1020197016983A 2016-11-18 2017-11-13 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2의 억제제로서 유용한 인다졸 유도체 KR20190078646A (ko)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021236401A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
CN116457346A (zh) * 2020-10-08 2023-07-18 默沙东有限责任公司 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的吲哚酮衍生物的制备
CA3195014A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Yeon-Hee Lim Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
JP2024501520A (ja) * 2020-12-22 2024-01-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 新規ジアシルグリセリドｏ－アシルトランスフェラーゼ２阻害薬としてのテトラヒドロインダゾール誘導体の調製

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199900481T2 (xx) * 1996-09-04 1999-06-21 Pfizer Inc. �ndazol t�revleri; fosfodiesteraz tip IV inhibit�rleri olarak kullan�mlar�.
WO2003045385A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
CA2573185A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP5080450B2 (ja) 2005-04-30 2012-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なピペリジン置換インドール
WO2007084435A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
JP2009544616A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2120569B1 (en) 2007-01-12 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirochromanon derivatives
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009058298A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
ES2553412T3 (es) 2007-10-31 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
MX2011004570A (es) 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
CA2755251A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2410858B1 (en) 2009-03-23 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
EP2411001B1 (en) * 2009-03-23 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
WO2010111058A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
WO2010118009A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3188731B1 (en) 2014-09-05 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
WO2016036633A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
EP3188730B1 (en) * 2014-09-05 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
EP3298001B1 (en) 2015-05-20 2020-05-13 Eli Lilly and Company Dgat2 inhibitors

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