CN101754957A - 新的杂环基化合物和它们作为趋化因子拮抗剂的用途 - Google Patents

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L·格林
G·哈特曼
H·P·麦尔基
P·马泰
F·里克林
J-M·亚当
H·伊丁
R·施密德
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Abstract

本发明涉及式(I)的新的杂环基化合物，，其中A、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如说明书和权利要求中所定义，以及其生理可接受的盐。这些化合物是CCR2受体、CCR5受体和/或CCR3受体的拮抗剂，能用作药剂。

Description

新的杂环基化合物和它们作为趋化因子拮抗剂的用途
本发明涉及式(I)的新的杂环基化合物，
其中
A是芳基或杂芳基，所述芳基和所述杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、苄氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，或者所述芳基和所述杂芳基任选被C1-6亚烷基二氧基取代；
X是-N(R1)(R2)或-N+(R1)(R2)(R11)；
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C7-10二环烷基、苯基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基和所述C3-7环烷基C1-6烷基中的环烷基、所述苯基C1-3烷基中的苯基、所述杂芳基C1-3烷基中的杂芳基以及所述杂环基和所述杂环基C1-6烷基中的杂环基任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，由R1和R2形成的所述杂环基的环碳原子之一任选被羰基替换；和/或
由R1和R2形成的杂环基的环碳原子之一可以是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述另一个环的1或2个环碳原子任选被羰基替换，所述另一个环任选被C1-6烷基取代；
R3和R4独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氨甲酰基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基、C1-6烷氧基羰基氧基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨基羰基氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素或卤代C1-6烷基；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选被1至3个独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素的取代基取代的C3-7环烷基或杂环基；
Y是C(O)或S(O)2；
R5和R6独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述C1-6烷基和所述C3-7环烷基任选被1至3个独立地选自氨基、羟基、羧基、氨甲酰基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述C1-6烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨甲酰基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基和C1-6烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代；
R11是C1-6烷基；
Rd是羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和杂环基，所述苯基和所述苯基C1-3烷基中的苯基、所述杂芳基和所述杂芳基C1-3烷基中的杂芳基以及所述杂环基任选被1至3个独立地选自羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷硫基的取代基取代，所述杂环基中的1或2个环碳原子任选被羰基替换；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
n是0至3的整数；
m是0至3的整数；
m+n是1至5的整数；
或者其前药或可药用的盐。
此外，本发明还涉及用于制备上述化合物的方法和中间体、含有所述化合物的药物制剂、所述化合物在制备药物制剂中的用途。
式(I)的化合物是CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂，还是CCR5受体(趋化因子受体5)和/或CCR3受体(趋化因子受体3)拮抗剂。趋化因子是一类小的、分泌的促炎细胞因子，其作为白细胞的化学引诱物发挥作用。作为对炎性信号的响应，它们促进白细胞从血管床向周围组织的运输。在趋化因子与受体(GPCR)结合后，通过引发涉及Ca-通量增加、cAMP产生的抑制、细胞骨架重排、整联蛋白和细胞运动过程的活化以及粘着蛋白表达增加的信号发放路径开始趋化现象。
认为促炎趋化因子与动脉粥样硬化以及其它具有炎性组分的重要疾病如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、移植物排斥以及在肾病和外周血管疾病中有特定显著作用的缺血再灌注损伤的发生有关。认为单核细胞趋化蛋白1是刺激的主要趋化因子，其通过单核细胞上和一些T淋巴细胞上的CCR2受体在这些疾病中介导炎性过程。此外，对MCP-1/CCR2与代谢综合征发展为更严重的肥胖和糖尿病阶段的相关性也有讨论。
CCR2还已经通过其与CCR5(其作为病毒进入宿主细胞的共同受体发挥作用)的杂二聚合而与HIV感染以及因此与自身免疫疾病过程相关。
因此，CCR2能作为治疗外周血管疾病的新药剂、更特定地是用于治疗患有危重肢体局部缺血的患者的新药剂的靶标。因此，开发用于该适应症的新的CCR2药剂的研究结果和经验可以帮助动脉粥样硬化治疗的后续发展。有大量来自wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景的MCP-1和CCR2ko小鼠的动物模型的信息，表明MCP-1/CCR2路径对于单核细胞/巨噬细胞募集而言以及对于内膜增生和动脉粥样硬化损伤的形成和稳定而言是至关重要的。此外，许多报导还描述了MCP-1/CCR2路径在人损伤后(post injury)中和在各种炎性过程(包括血管床中的炎性过程)中的相关性。
本发明提供了式(I)的新化合物，其是CCR2受体拮抗剂，对CCR3和CCR5也具有一些拮抗剂活性。
除非另有说明，否则给出的下列定义用于举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
单独的或与其它基团组合使用的术语“C1-6烷基”意指含有1-6个碳原子的支链或直链的单价烷基。该术语的进一步实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更优选C1-4烷基或C1-3烷基。术语“C2-6烷基”的含义与“C1-6烷基”相同，唯一不同之处是C2-6烷基含有2-6个碳原子。
术语“羟基C1-6烷基”意指被一个或多个、优选一个羟基取代的C1-6烷基。
术语“卤代C1-6烷基”意指被一个或多个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。
术语“C1-2亚烷基”意指1至2个碳原子的线性饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“C3-7环烷基”意指3至7个环碳的饱和单价单环烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“C7-10二环烷基”意指具有两个环、其中一个环的两个或更多个环碳原子是另一个环的环碳原子的7至10个环碳的饱和的单价环烃基，例如二环[2.2.1]庚基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“C1-6烷氧基”意指R’-O-基团，其中R’是C1-6烷基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“卤代C1-6烷氧基”意指被一个或多个、优选1至3个卤素取代的C1-6烷氧基。
术语“C1-6亚烷基二氧基”意指-O-C1-6烷基-O-。优选亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“C3-6链烯基”意指含有3至6个碳原子的包含碳-碳双键的直链或支链烃基，条件是C3-6链烯基与分子其余部分的连接点的碳原子不通过碳-碳双键与C3-6链烯基的另一个碳原子键合。C3-6链烯基的实例有2-丙烯基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“C3-6-炔基”意指含有3至6个碳原子的包含碳-碳三键的直链或支链烃基，条件是C3-6炔基与分子其余部分的连接点的碳原子不是通过碳-碳三键与C3-6炔基的另一个碳原子相连。C3-6炔基的实例有2-丙炔基。
术语“酰基”意指R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“杂环基”意指其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子、其余环原子为C的4至9个环原子的非芳族的单环或二环基团。
单独的或与其它基团组合使用的术语“芳基”意指苯基或萘基。
单独的或与其它基团组合使用的术语“杂芳基”意指含有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子、其余环原子为C的5至10个环原子的单环或二环基团。
术语“二环基团”意指具有两个环的基团，其中一个环的两个或更多个环原子是另一个环的环碳原子。
术语“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”和“C1-6烷硫基”分别意指C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
上述给出了定义的化学基团的优选基团是在实施例中具体举例说明的那些。
式(I)的化合物能形成可药用的酸加成盐。所述可药用的盐的实例有式(I)化合物与生理学相容的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸或磷酸形成的盐或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、丁二酸或水杨酸等形成的盐。术语“可药用的盐”是指这类盐。
“任选的”或“任选”意指随后描述的时间或情况可以发生但不必需发生，该描述包括所述事物或情况发生的情形和所述事物或情况不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”意指烷基可以存在，但不必需存在，该描述包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“可药用的赋形剂”意指用于制备药用组合物的赋形剂，所述药物组合物一般是安全的、无毒的，既没有生物学上的、也没有其它方面的不希望的性质，包括兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂。在说明书和权利要求中使用的“可药用的赋形剂”包括一种和一种以上这类赋形剂。
具有相同分子式但是在性质或它们的原子的键合顺序或它们的原子的空间排列方面不同的化合物被称作“异构体”。在其原子的空间排列方面不同的异构体被称作“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被称作“非对映体”，彼此互为不可重叠镜像的异构体被称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子与四个不同的基团键合，存在一对对映体是可能的。对映体能以其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或者通过分子旋转极化光平面的方式来描述，称为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物能以单独的对映体形式或者以其混合物形式存在。含有相同比例的对映体的混合物被称作“外消旋混合物”。
式(I)的化合物能具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则在说明书和权利要求中对具体化合物的描述或命名包括两种单独的对映体及其外消旋混合物或其它混合物，以及单独的差向异构体及其混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是众所周知的(参见″Advanced Organic Chemistry″，第4版，J.March，John Wiley and Sons，纽约，1992的第四章中的讨论)。
尽管上面描述了本发明的最宽泛的定义，但是某些式(I)的化合物是优选的。
i)在式(I)的化合物中，A优选是苯基或萘基，所述苯基和所述萘基任选被1至3个相同或不同的卤素取代。A优选是被1或2个独立地选自氯和氟的卤素原子取代的苯基。A更优选是在苯基的3和4位被2个独立地选自氯和氟的卤素原子取代的苯基。A尤其是在苯基的3和4位被2个氯原子或1个氯原子和1个氟原子取代的苯基。
ii)在式(I)的化合物中，X优选是-N(R1)(R2)。
更优选地，X是-N(R1)(R2)，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，由R1和R2形成的所述杂环基的环碳原子之一任选被羰基替换；和/或
由R1和R2形成的杂环基的环碳原子之一可以是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述另一个环的1或2个环碳原子任选被羰基替换，所述另一个环任选被C1-6烷基取代。
由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的杂环基优选是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任选被1或2个独立地选自羟基、C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代，和/或
由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的环碳原子之一可以被C3-7环烷基环共享。
更优选地，由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的杂环基是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任选被羟基或羟甲基取代，和/或
由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的环碳原子之一可以被环丙烷环共享。
在式(I)的化合物中，尤其是(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基作为X是优选的。
iii)在式(I)的化合物中，m+n优选是1、2或3的整数，更优选是2。
iv)在式(I)的化合物中，R3和R4优选是氢，另一个是氢或羟基，更优选R3和R4均是氢。
v)在式(I)的化合物中，优选地，R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一个或两个是C1-6烷基，其余的均是氢，更优选地，R5和R6中的一个是氢或C1-6烷基，另一个是氢，且R7、R8、R9和R10均是氢。进一步更优选地，R5和R6中的一个是甲基，另一个是氢，且R7、R8、R9和R10均是氢。
vi)在式(I)的化合物中，Y优选是C(O)。
vii)在式(I)的化合物中，Y优选是S(O)2。
viii)本发明的另一个优选的化合物是式(I)的化合物，其是
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮、
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-[1，1-二氧代-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-1-6-[1，2，5]硫杂二氮杂环己烷-5-基]-丙烯酮、
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮或
(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮。
通用合成操作
式(I)的化合物能通过本领域已知的或如下所述的方法或与其类似的方法制备。除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、m和n如上文所述。原料可商购获得或能通过本领域已知的方法制备。
其中X是-N(R1)(R2)且Y是C(O)的式(I)的化合物由式(Ia)表示。它们能任选通过在溶剂如甲醇中用其中X是溴或碘的R11-X烷基化而被转化为其中X是-N+(R1)(R2)(R11)且Y是C(O)的式(Ib)的化合物，如流程图1所述。类似地，其中X是-N(R1)(R2)且Y是S(O)2的式(I)的化合物由式(Ic)表示，能任选被转化为其中X是-N+(R1)(R2)(R11)且Y是S(O)2的式(Id)的化合物(流程图1)。
流程图1
Figure G2008800252467D00091
在流程图1中，A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
式(Ia)的化合物能如流程图2中所示的那样制备。PG是合适的保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。
在流程图2的步骤a中，被保护的哌嗪酮1与烷基化剂2在碱例如氢化钠或叔丁醇钾存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中在0℃至100℃的温度下反应。
在流程图2的步骤b中，使用本领域已知的方法除去3的保护基团，从而得到仲胺4。在PG是叔丁氧基羰基的情况下，合适的脱保护试剂和条件是：强酸如盐酸或三氟乙酸，在溶剂如1，4-二噁烷或二氯甲烷中，在室温下或在低于室温的温度下。在PG是苄氧羰基的情况下，通过在1至100bar的压力下在0℃至100℃的温度下在溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中除去保护基团。
在流程图2的步骤c中，仲胺4通过与肉桂酸衍生物5利用本领域技术人员公知的方法(例如使用偶联试剂形成酰胺)反应而转化为通式(Ia)的化合物。该反应通常在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中、在0℃至80℃的温度下、在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲氨基)吡啶的情况下进行。通常所用的偶联试剂是N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、六氟-磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓、六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓和六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基-鏻。或者，该反应能分两步进行，包括首先形成5的酰基卤化物衍生物，随后在碱存在下与胺4进行偶联反应。通常所用的用于形成酰氯的试剂是亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯或氰尿酰氯，反应一般在不存在溶剂的情况下或在存在非质子溶剂如二氯甲烷、甲苯或丙酮的情况下进行。能任选加入碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-甲基吗啉，可以使用催化量的N，N-二甲基甲酰胺。能将得到的酰氯分离出来或者直接与胺4在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中在碱存在下反应。典型的碱是三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、二异丙基乙基胺或4-(二甲氨基)吡啶或其混合物。
流程图2
Figure G2008800252467D00111
在流程图2中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
中间体3也能如流程图3中所述的那样合成。PG是合适的保护基团例如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团例如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。
在流程图3的步骤a中，被保护的哌嗪酮1分别与烷基化剂6a、6b、或6c反应，得到7a、7b和7c。该反应以与流程图2的步骤a类似的方式进行。
在流程图3的步骤b中，将N-甲氧基-N-甲基酰胺7a通过与合适的试剂例如氢化锂铝反应还原为醛8。该反应在0℃以下的温度下、优选在约-30℃下在溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。或者，醛8可以使用本领域已知的方法通过氧化由烯烃7b得到。优选地，7b与高碘酸钠在催化量的四氧化锇存在下在溶剂如丙酮、叔丁醇、水或其混合物中在0℃至30℃的温度下反应。或者，醛8可以以与流程图11的步骤a和c类似的方式由苄基醚7c获得。
在流程图3的步骤c中，将醛8使用本领域中公知的方法例如还原胺化通过与胺(II)反应转化为3。该反应使用合适的还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷吡啶复合物在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物中在0℃至80℃的温度下进行。
流程图3
Figure G2008800252467D00121
在流程图3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
中间体3也能如流程图4中所述的那样合成。PG是合适的保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG1和LG2是离去基团如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。
在流程图4的步骤a中，被保护的哌嗪酮1与烷基化剂9反应，得到10。该反应以与流程图2的步骤a类似的方式进行。
在流程图4的步骤b中，中间体10与胺(II)反应，得到3。该反应在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃中在碱例如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺存在下在0-100℃下进行。任选地，在步骤b之前，在LG2是氯的情况下，中间体10可以通过与碘化钠在丙酮或2-丁酮中优选在溶剂的沸点温度下反应而转化为相应的碘化物(通式结构10，其中LG2＝碘)。
流程图4
Figure G2008800252467D00131
在流程图4中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
中间体7b也能如流程图5中所述的那样合成。PG是合适的保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团，优选氯或溴，W是OH或卤素，优选氯或溴。
在流程图5的步骤a中，胺12与11如下进行反应：在11是酰氯(W＝氯或溴)的情况下，反应在碱例如三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在-78℃至25℃的温度下进行。在11是羧酸(W＝OH)的情况下，反应以与流程图2的步骤c类似的方式进行。
在流程图5的步骤b中，卤代乙酰胺13与氨基醇14进行亲核取代，得到15。该反应在溶剂如丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中在碱例如碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺存在下进行。
在流程图5的步骤c中，使用本领域已知的方法用合适的保护基团对仲胺15进行保护。PG优选是叔丁氧基羰基，15和16的转化使用碳酸二叔丁酯在溶剂如二氯甲烷中任选在碱例如三乙胺的存在下在0-40℃下进行。
在流程图5的步骤d中，使用本领域公知的方法例如Mitsunobu反应将δ-羟基酰胺16环化为哌嗪酮7b。该反应需要膦(优选三苯膦)和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)，在惰性溶剂例如四氢呋喃或甲苯中在0℃至100℃的温度下进行。
流程图5
Figure G2008800252467D00141
在流程图5中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
中间体7b也能如流程图6所述的那样合成。PG是合适的保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团，优选三氟甲磺酰基氧基或溴。
在流程图6的步骤a中，胺12与羧酸17以与流程图2的步骤c类似的方式反应，得到18。
在流程图6的步骤b中，将酰胺18与乙烷衍生物19环化，得到7b。该反应在惰性溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在-20℃至室温的温度下在碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下进行。
流程图6
Figure G2008800252467D00151
在流程图6中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
中间体7b和7c也能如流程图7中所述的那样合成。PG是合适的保护基团例如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团，优选氯或溴。
在流程图7的步骤a中，使用本领域已知的方法将氨基醇20分别与卤代物21a或21b通过亲核取代进行反应，得到仲胺22a和22b。例如，该反应在溶剂如甲醇、乙醇或乙腈中在20℃至溶剂沸点的温度下在碱例如碳酸氢钾、碳酸钾的存在下任选在碘化钠的存在下进行。
在流程图7的步骤b中，以与流程图2的步骤c类似的方式将仲胺22a或22b分别与被叔丁氧基羰基-(Boc-)保护的氨基酸23偶联，生成酰胺24a和24b。
在流程图7的步骤c中，除去氨基酸酰胺24a或24b的氨基甲酸叔丁酯保护基团，分别得到25a和25b。合适的脱保护试剂和条件是：强酸如氯化氢或三氟乙酸，在溶剂如1，4-二噁烷或二氯甲烷中，在室温下或者在低于室温的温度下。
在流程图7的步骤d中，以与流程图5的步骤d类似的方式将N-(羟基乙基)-氨基乙酰胺25a或25b分别环化为哌嗪酮26a和26b。
或者，在R10≠H的情况下，也可以通过以下方法由25a或25b分别获得哌嗪酮26a和26b：(i)以与流程图11的步骤c类似的方式将醇基团氧化，和(ii)随后用在三氟乙酸中的三乙基硅烷在溶剂如二氯甲烷中在约0℃下对醛或半缩醛胺中间体进行还原，同时除去氨基甲酸叔丁酯基团。
在流程图7的步骤e中，使用本领域已知的方法和试剂将哌嗪酮26a或26b分别转化为N-被保护的衍生物7b和7c。在PG是叔丁氧基羰基的情况下，使用碳酸二叔丁酯在溶剂如二氯甲烷中任选在碱例如三乙胺存在下在室温下进行反应。在PG是苄氧羰基的情况下，使用氯甲酸苄基酯和碱例如碳酸氢钠或三乙胺在溶剂如丙酮、水、四氢呋喃、甲醇或其混合物中在0-30℃下进行反应。
流程图7
Figure G2008800252467D00161
在流程图7中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
其中R3是OH、R4是H且m是1的通式(Ia)的化合物由式(Ie)表示。化合物(Ie)能如流程图8中所述的那样合成。PG是合适的保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团，优选氯或溴。
在流程图8的步骤a中，将哌嗪酮1用卤代烷基-环氧乙烷27烷基化，得到28。该反应以与流程图2的步骤a类似的方式进行。
在流程图8的步骤b中，环氧化物28与胺(II)反应，生成氨基醇29。该反应在溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下在0-50℃下进行。
由式29的化合物制备通式Ie的酰胺按照与由中间体4制备Ia(流程图2，步骤b和c)中所述的合成路线相同的合成路线来进行。
流程图8
Figure G2008800252467D00171
在流程图8中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和n如上文所定义。
式1的被保护的哌嗪酮是可商购获得的或者能根据本领域已知的方法(参见例如Org.Prep.Proced.Int.2002，34，367)制备，例如如流程图9中所示的那样制备。PG是合适的保护基团，例如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG是离去基团，优选氯或溴，Ra是低级烷基，优选甲基或乙基。
在流程图9的步骤a中，卤代乙酸酯30与1，2-二氨基乙烷衍生物31反应，得到哌嗪酮32。该反应在溶剂如甲醇或乙醇中在碱如甲醇钠、碳酸钾或叔丁醇钾的存在下在0-100℃下进行。
在流程图9的步骤b中，以与流程图7的步骤e类似的方式将哌嗪酮32转化为被保护的衍生物1。
流程图9
在流程图9中，R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义。
式(Ia)的化合物也能如流程图10中所示的那样制备。LG是离去基团如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。
在流程图10的步骤a中，以与流程图2的步骤c类似的方式将哌嗪酮32与肉桂酸5偶联，生成酰胺33。
在流程图10的步骤b中，以与流程图3的步骤a类似的方式将化合物33分别用6a或6b烷基化，得到34a和34b。
在流程图10的步骤c中，如流程图3的步骤b中所述，将化合物34a或34b转化为醛35。
在流程图10的步骤d中，以与流程图3的步骤c类似的方式将醛35与胺(II)反应，得到化合物(Ia)。
或者，可以以与流程图2的步骤a类似的方式将酰胺中间体33通过与烷基化剂2反应直接转化为(Ia)。
流程图10
Figure G2008800252467D00191
在流程图10中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
中间体35也能如流程图11中所述的那样合成。
在流程图11的步骤a中，使用本领域已知的方法例如催化氢化将26b的苄基醚基团裂解，得到醇36。例如，该反应在合适的溶剂例如甲醇或乙醇中在0℃至150℃的温度下在压力为1bar和100bar的氢气氛下在合适的催化剂例如在活性炭上的钯存在下进行。
在流程图11的步骤b中，以与流程图2的步骤c类似的方式将胺36与肉桂酸衍生物5反应，得到酰胺37。
在流程图11的步骤c中，使用本领域已知的试剂和方法将醇37氧化为醛35。例如，用次氯酸钠在水和二氯甲烷的双相混合物中在碳酸氢钠以及催化量的溴化钾和1-氧化-2，2，6，6-四甲基哌啶游离基的存在下在0℃至25℃的温度下进行该氧化反应。或者，也可以用催化量的过钌酸四丙基铵在化学计量的辅助氧化剂如4-甲基吗啉-4-氧化物和分子筛的存在下在0℃至40℃的温度下在溶剂如二氯甲烷、乙腈或其混合物中进行该氧化反应。或者，也能使用基于二甲基亚砜的试剂如二甲基亚砜-草酰氯或二甲基亚砜-三氟乙酸酸酐在溶剂如二氯甲烷中在低于0℃、通常-78℃至-60℃的温度下进行。
流程图11
Figure G2008800252467D00201
在流程图11中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义。
式(Ic)的化合物可以如流程图12所示的那样制备。PG是合适的保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧羰基，LG、LG1和LG2是离去基团，优选氯或溴。
在流程图12的步骤a中，以与流程图2的步骤c类似的方式将肉桂酸5与被叔丁氧基羰基-保护的1，2-二氨基乙烷衍生物38偶联，得到酰胺39。
在流程图12的步骤b中，除去39的氨基甲酸叔丁酯保护基团，得到40。该反应以与流程图7的步骤c类似的方式进行。
在流程图12的步骤c中，将胺40和磺酰氯41在碱例如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在室温下或在低于室温的温度下反应，得到磺酰胺42。
在流程图12的步骤d中，将卤代甲基-磺酰胺42用碱例如氢化钠或叔丁醇钾在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在0-60℃下处理。该反应生成了1，1-二氧代-[1，2，5]-硫杂二氮杂环己烷衍生物43。
在流程图12的步骤e中，将中间体43用构建模块2烷基化，得到(Ic)。该反应在碱例如氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯的存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃中在20-100℃下进行。
流程图12
Figure G2008800252467D00211
在流程图12中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定义.
式(II)的胺是可商购获得的或能如实验部分所述的那样合成。
更具体地，(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇(44)能如流程图13中所述的那样制备。Ra是苄基、烯丙基或低级烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，优选叔丁基。Ra＝叔丁基的烯丙醇45的合成在文献中有描述。
在流程图13的步骤a中，将烯丙醇45环丙烷化，得到4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-甲酸酯46。该转化例如使用卡宾体(通过用二乙基锌处理二碘甲烷或氯碘甲烷得到)在惰性溶剂如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中在0℃至溶剂沸点的温度下完成。优选的条件包括：使用二碘甲烷，在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷、优选甲苯中。该反应优选在10℃至50℃、更优选20℃至30℃、甚至更优选20℃至25℃下进行。多种加入顺序均是可能的，例如向烯丙醇和二碘甲烷的混合物中加入二乙基锌，或者向预先形成的锌卡宾体(通过二乙基锌与例如二碘甲烷反应获得)中加入醇。由于已知的这些试剂的热不稳定性和这类混合行为失控的风险，后者不是有利的。优选的加入方式是，将二碘甲烷加入到预先形成的二乙基锌和烯丙醇的混合物中。该加入通常历经2-3小时进行，从而使得很好地控制反应的放热。在适当调整反应条件后，也能将该反应转换为连续方式。优选的化学计量是每当量烯丙醇使用2当量二乙基锌和3当量二碘甲烷，但不严格局限于这些值。在环丙烷化完成后，可以将反应混合物用羧酸、优选2-乙基己酸淬灭，然后进行后处理，或者也能将反应混合物直接进行水性后处理。
在流程图13的步骤b中，使用本领域已知的方法和试剂将醇46氧化为酮47。例如，该氧化反应用次氯酸钠在水和二氯甲烷的两相混合物中在碳酸氢钠以及催化量的溴化钠或溴化钾和1-氧化-2，2，6，6-四甲基哌啶游离基的存在下在0℃至25℃的温度下进行。或者，该氧化反应可以使用催化量的过钌酸四丙基铵在化学计量的辅助氧化剂如4-甲基吗啉-4-氧化物和分子筛的存在下在0℃至40℃的温度下在溶剂如二氯甲烷、乙腈或其混合物中进行。或者，能使用基于二甲基亚砜的试剂例如二甲基亚砜-草酰氯或二甲基亚砜-三氟乙酸酸酐在有机碱如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷中在低于0℃、通常-78℃至-60℃的温度下进行。或者，能使用吡啶-三氧化硫在二甲基亚砜或二甲基亚砜-二氯甲烷溶剂混合物中在有机碱如三乙胺的存在下在0℃至25℃的温度下进行。
在流程图13的步骤c中，通过对映选择性酶促还原将酮47转化为光学上富集的(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-1-甲酸酯48。针对将酮47不对称还原为(S)-醇48进行筛选，显示酮还原酶KRED-NADP-104、KRED-NAD-123、KRED-NAD-111和KRED-NAD-117(均来自BioCatalytics，现在为Codexis)是高选择性的，并且耐受较高的底物浓度。通过本领域已知的再生系统(例如基于使用葡萄糖/GDH或甲酸/FDH的或基于使用过量异丙醇的再生系统)可以实现各辅因子(NAD或NADP)的再生。优选使用KRED-NAD-117，对其的优化反应系统有描述(参见实验部分)。任选地，可以使用固定化形式的酶作为全细胞催化剂或者可以使用遗传学修饰形式的酶。
或者，能通过使用手性固定相的高压液相色谱法分离由外消旋物46获得光学富集的(S)-醇48。合适的条件是：用
Figure G2008800252467D00231
AD柱作为固定相，用庚烷/2-丙醇19∶1作为洗脱剂。
或者，能通过在几乎无水的有机溶剂中使用烯醇酯作为酰基供体对不需要的(R)-对映体进行对映选择性酶促酯交换由外消旋物46获得光学富集的(S)-醇48。证明合适的酶分别是来自南极假丝酵母(Candida antarctica)B型(它的一种商业形式是Chirazyme L-2，Roche)、产碱杆菌属物种(Alcaligenes sp.)(其商业形式有Lipse PL或QLM，Meito Sangyo)或斯氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)(它的一种商业形式是Lipse TL，MeitoSangyo)的脂肪酶，优选后者。可以采用高至有机溶剂沸点的升高的反应温度(参见实验部分)。优选的酰基供体是乙酸乙烯酯至己酸乙烯酯，更长链的酰化物可帮助进行后处理。(S)-醇48和例如46的(R)-对映体的O-丁酰基衍生物的混合物可以通过色谱法或结晶法或逆流萃取法分离。
在流程图13的步骤d中，使用本领域已知的方法和试剂除去48的氨基甲酸酯保护基。优选地，在Ra是叔丁基的情况下，使用氯化氢在溶剂如1，4-二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、水或其混合物中在0℃至50℃的温度下进行反应，得到44，为其盐酸盐形式，如流程图3、4、8和10中所述对其进行使用。
流程图13
Figure G2008800252467D00241
或者，光学富集的(S)-醇48也可以如流程图14中所述的那样制备。Ra是苄基、烯丙基或低级烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，优选叔丁基。
在流程图14的步骤a中，通过如上所述再次使用烯醇酯作为酰基供体对不需要的(R)-对映体进行对映选择性酶促酯交换由外消旋物45获得光学富集的(S)-烯丙醇49。证明合适的酶分别是来自南极假丝酵母B型、无色杆菌属物种(Achromobacter sp.)(它的一种商业形式是Lipase AL，MeitoSangyo)或疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyces lanuginosus)(它的一种商业形式是Lipozyme TL IM，Novozymes)的脂肪酶，优选后者。而且，能在几乎无水的有机溶剂中在升高的反应温度下使用乙烯基酰化物作为供体(参见实验部分)，更长的酰基链能促进利用色谱法或逆流萃取法进行的(S)-醇49与45的(R)-对映体的酰化衍生物的混合物的分离。
或者，光学富集的(S)-醇49能通过使用手性固定相的高压液相色谱法分离由外消旋物45获得。
在流程图14的步骤b中，以与流程图13的步骤a类似的方式将烯丙醇49环丙烷化为48。
流程图14
或者，(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇(44)能如流程图15中所述的那样制备。原料1-(2-氧代乙基)-环丙烷甲酸叔丁酯(50)和N-苄基甘氨酸叔丁酯(51)的合成在文献中有描述(细节参见实验部分)。
在流程图15的步骤a中，使用本领域公知的试剂和条件在还原胺化反应中将醛50和胺51转化为化合物52。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷吡啶复合物存在下在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物中在0℃至80℃的温度下进行。优选的条件包括使用三乙酰氧基硼氢化钠。
在流程图15的步骤b中，二酯52进行Dieckmann缩合，得到β-烯醇酯53(为酮-烯醇互变异构体)。该反应在强碱例如六甲基二硅胺锂(lithium hexamethyldisilazanide)或叔丁醇钾的存在下在溶剂如四氢呋喃中在0℃至50℃的温度下进行。优选的条件包括在四氢呋喃中在0℃至50℃、优选20℃至30℃的温度下使用六甲基二硅胺锂。
在流程图15的步骤c中，叔丁酯53经历酸性条件被水解和脱羧，得到6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-酮(54)。合适的酸有例如硫酸、盐酸、磷酸、甲酸，优选在水中在0℃至100℃的温度下进行。优选的条件包括在40℃下使用硫酸水溶液。胺54能以盐的形式被分离出来，例如其盐酸盐(54HCl)，能将其直接用于下一步。
在流程图15的步骤d中，通过对映选择性酶促还原将酮54转化为光学富集的醇55。针对将酮54不对称还原为(S)-醇55进行筛选，显示酮还原酶KRED-NAD-101、KRED-NAD-102、KRED-NAD-117、KRED-NAD-123和KRED-NADP-104(均来自BioCatalytics，现在为Codexis)具有高选择性，并且耐受较高的底物浓度。通过本领域已知的再生系统(例如基于使用葡萄糖/GDH或甲酸/FDH的或基于使用过量异丙醇的再生系统)可以实现各辅因子(NAD或NADP)的再生。优选使用KRED-NAD-117，对其的优化反应系统有描述(参见实验部分)。任选地，可以使用固定化形式的酶作为全细胞催化剂或者可以使用遗传学修饰形式的酶。
在流程图15的步骤e中，除去胺55的苄基保护基，例如通过催化氢化除去胺55的苄基保护基，从而得到(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇(44)。该反应在压力为1bar至100bar的氢气氛下在合适催化剂例如在活性炭上的钯或在硫酸钡上的钯存在下在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、水或其混合物中在20℃至80℃的温度下进行。
流程图15
Figure G2008800252467D00261
式I化合物能具有一个或多个不对称碳原子，能以光学纯对映体、对映体混合物例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物混合物的形式存在。光学活性形式能例如通过拆分外消旋物、不对称合成或不对称色谱法(具有手性吸附剂或洗脱基的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。
如上文所述，式(I)的化合物是CCR2受体拮抗剂，对CCR3和CCR5也具有一定的拮抗活性。因此，这些化合物通过阻断CCR2刺激而防止各种白细胞群的迁移。它们因此能用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病，如外周动脉阻塞性疾病、危重肢体局部缺血(CLI)、易损动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis)和/或灼伤/糖尿病中的溃疡/CLI和哮喘。
预防和/或治疗炎性疾病、特别是外周动脉阻塞性疾病或动脉粥样硬化血栓形成是优选的适应症。
因此，本发明还涉及包含上文所定义的化合物和可药用的赋形剂的药用组合物。
本发明还包括用作治疗活性物质、尤其是用作治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的治疗活性物质、特别是用作治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质的上文所述的化合物：外周动脉阻塞性疾病、危重肢体局部缺血、易损动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或灼伤/糖尿病中的溃疡/CLI和变态反应、哮喘。
本发明还涉及上文所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病，特别是用于治疗和/或预防外周动脉阻塞性疾病、危重肢体局部缺血、易损动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成、灼伤/糖尿病中的溃疡/CLI和哮喘。这类药剂包含上文所述的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法和中间体以及用于制备中间体的方法。
本发明的化合物的CCR2受体拮抗活性能通过以下测定法证明。
受体结合测定法
该结合测定法是用来自稳定过表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(Euroscreen)的膜进行的。
通过在10mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、0.05mM苄脒、亮抑蛋白酶肽6mg/L中匀化并在1000g下分离碎片制备膜。然后在100000g下在50mM Tris pH 7.4、MgCl210mM、EGTA 1mM、甘油10％、苄脒0.05mM、亮抑蛋白酶肽6mg/l中分离膜。
为了进行结合，将CCR2拮抗剂化合物在50mM HEPES pH 7.2、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3中以各种浓度与100pM125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)一起加入到约5fMolCCR2膜中，在室温下孵育1小时。对非特异性对照而言，加入57.7nMMCP-1(R&D Systems或在Roche制备)。通过GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收获膜，用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％BSA平衡，风干，通过在台式计数器(NXT Packard)中计数测定结合。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合，通常占总结合的约90-95％。拮抗剂活性表示为50％抑制特异性结合所需的抑制剂浓度(IC50)。
钙动员测定法
将稳定过表达人趋化因子受体2同功型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)在补充了5％FBS，100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、400μg/ml G418和5μg/ml嘌罗霉素的Nutrient Hams F12培养基中进行培养。
为了进行测定，使细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)在37℃、5％CO2下生长过夜。在用DMEM，20mM Hepes，2.5mM丙磺舒，0.1％BSA(DMEM测定缓冲液)洗涤后，在30℃下将细胞用4μMFluo-4荷载在相同的DMEM测定缓冲液中达2小时。除去过量的染料，用DMEM测定缓冲液洗涤细胞。用DMEM测定缓冲液/含有或不含有各种浓度的供试化合物的0.5％DMSO制备384-孔化合物板。通常测试化合物的激动剂和拮抗剂活性。
将供试化合物加入测定板中，用FLIPR(488nm激发波长；510-570nm发射波长；Molecular Devices)以荧光形式监测激动剂活性80秒。在30℃下孵育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)，再监测荧光80秒。将细胞内钙的增加报告为激动剂接触后的最大荧光减去接触前的基底荧光。将拮抗剂活性表示为50％抑制特异性钙增加所需的抑制剂浓度。
本发明的化合物I在Ca动员测定法中对CCR2显示出1nM至10μM、优选1nM至1.5μM的IC50值。下表给出了一些选出的本发明化合物的实测值。
  实施例  IC50(μM)
  实施例11   0.2837
  实施例14   0.3071
  实施例15   0.0765
  实施例34   0.202
  实施例39   0.0137
式(I)化合物和/或它们的可药用盐能用作药剂，例如以用于肠内、胃肠外或局部施用的药物制剂的形式用作药剂。它们能例如经口施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式经口施用，直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬剂或输液的形式胃肠外施用，或局部施用，例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式局部施用。优选口服施用。
药物制剂的制备能以本领域任何技术人员熟知的方式通过将任选与其它治疗上有价值的物质混合的所述式I化合物和/或它们的可药用盐与合适的无毒的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质以及如果需要还有常用的药物佐剂一起制成盖仑施用形式来实现。
合适的载体物质不仅是无机载体物质，而且还有有机载体物质。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐能用作片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体物质。用于软明胶胶囊剂的合适的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊剂的情况中可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。用于注射溶液的合适的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的合适的载体物质是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适的载体物质是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改进剂、味道改进剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂均被视为药物佐剂。
式(I)化合物的剂量能在宽范围内改变，这取决于待控制的疾病、患者的年龄和个体情况和施用方式，并且当然将符合每一特定病例的个体要求。就成年患者而言，考虑约1-1000mg、尤其是约1-300mg的日剂量。根据疾病的严重性和精确的药动学特性，能使用一个或多个日剂量单位、例如1至3个剂量单位施用所述化合物。
药物制剂便利地含有约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物。
实施例
下列实施例用于更详细地对本发明进行举例说明。但是，它们不以任何方式限制本发明的范围。
缩写：
aq.＝含水，FDH＝甲酸脱氢酶，FTIR＝傅里叶变换红外光谱法，GC＝气相色谱法，GDH＝葡萄糖脱氢酶，HPLC＝高压液相色谱法，IPC＝过程中控制，NAD＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADP＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，sat.＝饱和的，TLC＝薄层色谱法
中间体1
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
将3，4-二氯肉桂酸(190mg，0.88mmol)、3-甲基哌嗪-2-酮(100mg，0.88mmol)、4-甲基吗啉(443mg，4.38mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(500mg，1.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 95∶5)处理，得到标题化合物(192mg，70％)。白色固体，MS(ISP)＝313.1(M+H)+。
中间体2
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-2-酮
按照中间体1的描述由3，4-二氯肉桂酸和哌嗪-2-酮制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝299.2(M+H)+。
中间体3
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-2-酮
将草酰氯(4.19g，33.0mmol)在二氯甲烷(12.5ml)中的溶液在室温下滴加到3-氯肉桂酸(5.48g，30.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(240ml)中的溶液中。在2小时后蒸发该溶液，残余物重新溶解在二氯甲烷(160ml)中，然后在0℃下滴加哌嗪-2-酮(2.70g，27mmol)和三乙胺(6.07g，60.0mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。使反应混合物历经16小时达到室温，然后倾入到10％硫酸氢钾水溶液中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和10％氯化钠水溶液洗涤，干燥和蒸发，得到标题化合物(5.12g，72％)。黄色固体，MS(EI)＝264.1(M)+.
中间体4
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮
按照中间体1的描述由3，4-二氯肉桂酸和3，3-二甲基-哌嗪-2-酮制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝327.1(M+H)+。
中间体5
4-{4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺
将4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-2-酮(中间体2；1.00g，3.34mmol)和4-溴-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(Org.Lett.2002，4，3047；726mg，3.68mmol)的溶液冷却至0℃，用氢化钠(55％在油中的分散物，151mg，3.68mmol)处理。将反应混合物在0℃保持2小时，然后在50℃加热16小时。在冷却后，通过旋转蒸发除去挥发性物质，然后将残余物溶解于甲苯/甲醇中，再次浓缩。用色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)处理，得到标题化合物(63mg，4％)。黄色油状物，MS(ISP)＝428.1(M+H)+。
中间体6
3-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将氢化钠(55％在矿物油中的分散物，1.96g，45mmol)分批加入3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.01g，30.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中的溶液中，然后滴加1-(2-氯乙基)-吡咯烷在甲苯中的溶液[通过将可商购获得的1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(16.1g，94.5mmol)在甲苯(70ml)和1M氢氧化钠水溶液(70ml)之间分配制备，用Na2SO4干燥有机层]。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在75℃加热80分钟。在冷却后，将反应混合物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。在乙醚中结晶残余物，得到标题化合物(3.74g，42％)。白色固体，MS(ISP)＝298.2(M+H)+。
中间体7
4-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将氢化钠(60％在矿物油中的分散物，42mg，1.05mmol)加入到3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中，然后在10分钟后，滴加4-溴-1-丁烯(148mg，1.10mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后滴加另一份4-溴-1-丁烯(40mg，0.30mmol)，将反应混合物在50℃加热18小时。在冷却后，将反应混合物在水和庚烷/乙酸乙酯1∶1之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。用色谱法(SiO2；庚烷/乙酸乙酯1∶1)处理，得到标题化合物(217mg，81％)。无色油状物，MS(ISP)＝255.2(M+H)+。
b)4-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃将偏高碘酸钠(505mg，2.36mmol)和氧化锇(VIII)(2.5％在叔丁醇中的溶液，80μl，7.9μmol)加入到4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.79mmol)在丙酮/水1∶1(10ml)中的溶液中。在30分钟后，使反应混合物历经45分钟达到室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。将粗品醛中间体(3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯)和D-脯氨醇(95mg，0.94mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2ml)中，然后在室温下滴加新制备的吡啶硼烷复合物(8M在吡啶中，0.24ml，1.9mmol)和乙酸(170mg，2.83mmol)在乙醇(2ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后加入25％氢氧化铵水溶液(0.39ml)，通过旋转蒸发除去挥发性物质。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶20∶0.25)纯化残余物，得到标题化合物(160mg，60％)。淡棕色油状物，MS(ISP)＝342.1(M+H)+。
中间体8
4-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)和哌啶-3-醇制备了标题化合物。淡黄色油状物，MS(ISP)＝342.3(M+H)+。
中间体9
4-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)和L-脯氨醇制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝342.3(M+H)+。
中间体10
4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)和哌啶-4-醇制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝342.3(M+H)+。
中间体11
3-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)和吡咯烷制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝312.3(M+H)+。
中间体12
4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)和吡咯烷-3-醇制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝328.3(M+H)+。
中间体13
4-[3-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)和吡咯烷-3-基-甲醇制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝328.3(M+H)+。
中间体14
2-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将焦碳酸二叔丁酯(1.99g，9.12mmol)加入到3-甲基-2-氧代哌嗪(1.04g，9.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在16小时后，将反应混合物倾入到水中。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到标题化合物(2.12g，100％)。白色固体，MS(ISP)215.3(M+H)+。
b)4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7a的描述由2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-溴-1-丁烯制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)269.3(M+H)+。
c)2-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述，将4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化成2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，随后用吡咯烷-3-基-甲醇还原胺化，制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝328.3(M+H)+。
中间体15
4-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14b)和L-脯氨醇制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝356.3(M+H)+。
中间体16
4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14b)和哌啶-4-醇制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝356.2(M+H)+。
中间体17
2-乙基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)2-乙基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体14a的描述由3-乙基哌嗪-2-酮制备了标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)＝229.3(M+H)+。
b)2-乙基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将氢化钠(55％在矿物油中的分散物，46mg，1.05mmol)加入到2-乙基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.88mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中，然后在10分钟后，加入1-(3-氯丙基)-哌啶[按照对中间体6的描述，由可商购获得的盐酸盐(260mg，1.58mmol)通过碱性萃取制备]在甲苯(2ml)中的溶液。在40℃搅拌反应混合物72小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)处理，得到标题化合物(148mg，48％)。无色油状物，MS(ISP)＝354.3(M+H)+。
中间体18
(R)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)2-溴-N-丁-3-烯基-乙酰胺
在-78℃将溴乙酰溴(5.21g，25.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到3-丁烯-1-胺(2.00g，25.8mmol)和三乙胺(2.56g，25.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在-78℃下10分钟后，使反应混合物历经2小时达到室温，然后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发，得到标题化合物(4.59g，94％)。黄色液体，1H-NMR(300MHz、CDCl3)：6.53(br.s，1H)，5.85-5.7(m，1H)，5.2-5.1(m，2H)，3.89(s，2H)，3.38(q，J＝6.3，2H)，2.31(q，J＝6.3，2H)。
b)丁-3-烯基氨甲酰基甲基-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将碳酸氢钾(3.40g，34.0mmol)加入到2-溴-N-丁-3-烯基-乙酰胺(4.35g，22.7mmol)和D-丙氨醇(1.74g，34.0mmol)在乙腈(140ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌72小时，然后通过过滤除去不溶性物质。蒸发滤液，重新溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后加入焦碳酸二叔丁酯(4.95g，22.7mmol)和三乙胺(2.29g，22.7mmol)，在50℃搅拌溶液20小时。在蒸发后，用色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到标题化合物(5.48g，80％)。无色油状物，MS(ISP)＝287.3(M+H)+。
c)(R)-4-丁-3-烯基-2-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在＜10℃将丁-3-烯基氨甲酰基甲基-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.26g，14.9mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液滴加到三苯膦(5.07g，19.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(3.91g，19.3mmol)的混合物中，然后将反应混合物在60℃加热2小时。在冷却和蒸发挥发性物质后，将残余物用色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)处理，得到标题化合物(2.51g，63％)。黄色油状物，MS(ISP)＝269.3(M+H)+。
d)(R)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由(R)-4-丁-3-烯基-2-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和哌啶制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝340.2(M+H)+。
中间体19
(S)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)丁-3-烯基氨甲酰基甲基-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体18b的描述由2-溴-N-丁-3-烯基-乙酰胺(中间体18a)和L-丙氨醇制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝287.1(M+H)+。
b)(S)-4-丁-3-烯基-2-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体18c的描述由丁-3-烯基氨甲酰基甲基-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝269.3(M+H)+。
c)(S)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7b的描述由(S)-4-丁-3-烯基-2-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和哌啶制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝340.2(M+H)+。
中间体20
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮
a)2-甲基-3-氧代-4-戊-4-烯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体7a的描述由2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14a)和5-溴-1-戊烯制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝283.2(M+H)+。
b)4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮
将盐酸溶液(4M在1，4-二噁烷中，8ml)加入到2-甲基-3-氧代-4-戊-4-烯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.71mmol)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3.5小时，然后通过旋转蒸发除去挥发性物质。残余物吸收在二氯甲烷(10ml)中，用4-甲基吗啉(358mg，3.54mmol)处理，获得的混合物在真空下浓缩。残余物吸收在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后加入4-甲基吗啉(358mg，3.54mmol)、3，4-二氯肉桂酸(161mg，0.71mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(404mg，1.06mmol)。将溶液在室温下搅拌48小时，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)，蒸发。用色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)处理，得到标题化合物(233mg，86％)。淡黄色油状物，MS(ISP)＝381.2(M+H)+。
中间体21
3-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将1，2-二氨基丙烷(12.1g，163mmol)在乙醇(20ml)中的溶液历经90分钟加入到氯乙酸乙酯(2.00g，16.3mmol)在乙醇(70ml)中的溶液中，然后在2小时后，加入碳酸钾(2.26g，16.3mmol)。另外2小时后，通过过滤除去不溶性物质，蒸发滤液。将残余物混悬在二氯甲烷(50ml)中，用焦碳酸二叔丁酯(24.9g，114mmol)处理，在室温下将反应混合物搅拌16小时，然后蒸发。将残余物用色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)处理，得到984mg所需的3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和区域异构体3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的3∶2混合物。将200mg该区域异构体混合物按照对中间体17b的描述用1-(3-氯丙基)哌啶烷基化，得到标题化合物(120mg)，其含有2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(约20％)作为区域异构体杂质。淡黄色油状物，MS(ISP)＝340.3(M+H)+。
中间体22
2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体14a的描述由2-(3-氧代-2-哌嗪基)乙酸乙酯制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝287.3(M+H)+。
b)2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体17b的描述由2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和1-(3-氯丙基)-哌啶制备了标题化合物。淡黄色油状物，MS(ISP)＝412.4(M+H)+。
中间体23
{2-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体1的描述由3，4-二氯肉桂酸和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝359.1(M+H)+。
中间体24
4-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(55％在矿物油中的分散物；92mg，2.1mmol)加入到3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中，然后在10分钟后，加入表溴醇(254mg，1.80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后倾入到冰中，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和蒸发。残余物吸收在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，然后加入哌啶(191mg，2.25mmol)和碳酸铯(488mg，1.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)处理，得到标题化合物(257mg，50％)。无色油状物，MS(ISP)＝342.3(M+H)+。
中间体25
(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐
a)4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
●方法A
在氩气下，向在0℃下的二乙基锌(1.1M在甲苯中的溶液，37.5ml，0.04mmol)在1，2-二氯乙烷(80ml)中的溶液中加入氯碘甲烷(5.99ml，0.08mmol)。将该混合物搅拌15分钟，之后加入3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Org.Chem.2001，66，2487)(4.19g，19.6mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液。之后，将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后使其达到室温，再搅拌1小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离，将有机物干燥(Na2SO4)和浓缩。用闪式柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷2∶8-1∶1)纯化，得到标题产物(2.4g，54％)，为结晶性固体。MS：228.2(MH+)。
●方法B
在25℃下，将2g(9.4mmol，1当量)3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在甲苯中。加入17.05ml(2当量)1.1M二乙基锌在甲苯中的溶液，控制加入速率以保持反应温度低于30℃。在25℃下15-30分钟后，历经2-3小时加入2.29ml(3当量)二碘甲烷，同时保持反应温度在25℃(反应最好用Tr-Tj测量跟踪和/或在线FTIR反应监测)。在加入结束后30-60分钟后，向所得的白色混悬液中加入4.57ml 2-乙基-己酸，控制加入速率以保持反应温度在25-30℃。将稠厚的白色混悬液搅拌30分钟。加入10ml庚烷，随后加入由20ml 25％氨水溶液和30ml水组成的混合物。分离有机相，用由10ml 25％氨水溶液和30ml水组成的混合物洗涤。将有机相用20ml半饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到油状物(其经放置可结晶)。将粗品螺-哌啶醇通过在庚烷或者在叔丁基甲基醚/庚烷中结晶进行纯化，以约80％产率得到标题产物，为白色粉末。
b)(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
●方法A
通过在
Figure G2008800252467D00401
AD柱上(庚烷/2-丙醇95∶5)手性分离(外消旋)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备了标题化合物。
●方法B
将4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(3.00g；13.07mmol)溶解在叔丁基甲基醚(20.5ml)和丁酸乙烯酯(6.5ml)中。将溶液加热至50℃，通过加入Lipase TL(3.0g；Meito Sangyo，Tokyo)启动反应。将溶液在50℃下搅拌46小时，直至保留的醇的对映体过量＞99％。过滤出酶，用叔丁基甲基醚洗涤滤饼，在真空下浓缩滤液。将残余的油状物用硅胶色谱法(80g；0.040-0.063mm；二氯甲烷→二氯甲烷/丙酮9∶1)处理，将形成的光学富集的(R)-丁酸酯分离从所保留的(S)-醇中分离出来(1.18g白色晶体；40％)。分析：＞99GC；＞99％ee(GC，在BGB-176上；30m×0.25mm；H2；1.2bar；80℃至210℃，3℃/min；inj.200℃；Det.215℃；保留时间：(R)-醇28.58分钟，(S)-醇29.00分钟)。[α]D＝-43.35°(c＝1.00，CHCl3)。
●方法C
步骤1：4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
通过TEMPO/漂白氧化或通过Swern氧化由4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备了标题化合物：
a)TEMPO/漂白氧化
向4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(20.0g，88.0mmol)在二氯甲烷(170ml)中的溶液中加入溴化钠(1.092g，10.6mmol)、碳酸氢钠(2.439g，29.0mmol)和1-氧化-2，2，6，6-四甲基哌啶(237.1mg，1.49mmol)。将混合物冷却至-5℃，在10分钟内加入次氯酸钠溶液(9.5％在水中的溶液，55.16ml)，导致颜色变为红色，温度升至9℃。将混合物在0-5℃搅拌35分钟，由于转化不完全(剩余2.5％原料)，在30分钟内加入另外的次氯酸钠溶液(9.5％在水中的溶液，7.0ml)，将混合物在0℃下再搅拌30分钟。GC分析显示完全转化(剩余＜0.1％原料)。在10分钟内加入硫代硫酸钠溶液(10％在水中的溶液，100ml)，导致褪色。分离有机相，用水(100ml)洗涤，用硫酸钠(50g)干燥，过滤，蒸发(15mbar，40℃)，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，为微黄色粉末(19.84g)，GC纯度99a％。将该粉末溶解在温热的叔丁基甲基醚(20ml)中，加入庚烷(60ml)以诱导结晶，将白色混悬液在0-5℃下搅拌1.5小时。过滤，用庚烷(20ml)洗涤，干燥(10mbar，45℃)，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(17.25g，87％)，为白色结晶性物质，GC纯度100a％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.08(s，CH2(5))，3.66(m，CH2(7))，1.88(m，CH2(8))，1.48(s，tert-Bu)，1.40(m，2H)，0.81(m，2H)。
b)Swern氧化
在45分钟内，在-70℃下，向草酰氯(42.35ml，0.480mol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液中加入二甲基亚砜(68.24ml，0.961mol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液。搅拌溶液15分钟，在40分钟内加入4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(91.00g，0.400mol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液，同时保持内部温度低于-60℃。搅拌混合物35分钟，在低于-60℃的温度下，在10分钟内加入三乙胺(280.4ml，2.00mol)。移去冷却浴，将黄色混悬液搅拌1小时，然后用水(1.4l)淬灭。分离有机相，用水(3×1l)和饱和氯化钠水溶液(3l)洗涤，蒸发。将残余的橙色粉末溶解在叔丁基甲基醚(1.40l)中，将混浊的溶液过滤(Hyflo Speedex)以除去一些不溶性物质，蒸发澄清的滤液，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯粗品，为黄色粉末(91.9g)。将该物质重新溶解在叔丁基甲基醚(300ml)中，通过在硅胶(700g)中过滤进行纯化，使用3∶1庚烷/叔丁基甲基醚(6.5l)洗脱。蒸发并干燥(10mbar，40℃)，得到4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，为微白色粉末(80.58g，89％)，GC纯度100a％。
步骤2：(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将D(+)-葡萄糖单水合物(300g)和氯化镁六水合物(1.0g)溶解在10mMMES缓冲液pH 6.5(2.4L；Sigma M3671)中。在加入4-氧代-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(300g；1.33mmol)和β-NAD(3.0g；游离酸；RocheDiagnostics目录号10 004 626)，重新调节pH，将混悬液加热至35℃。通过加入酮还原酶KRED-NADH-117(3.0g；以前的Biocatalytics，现在的Codexis)和葡萄糖脱氢酶GDH-102(300mg；Biocatalytics)启动反应。将混悬液在35℃剧烈搅拌，通过控制加入(pH-stat)1.0M氢氧化钠水溶液保持pH稳定在6.5。在消耗掉1.307L(相应于98％转化率；在17h后)后，用乙酸乙酯(10L)萃取反应混合物。将有机相用硫酸钠干燥，在真空下(200mbar/45℃)浓缩，直至蒸发完全。冷却油状残余物(411g)后，开始结晶，与庚烷(1L)一起搅拌2小时。过滤出晶体，将滤液蒸发至干，重新溶解在乙酸乙酯(150ml)中，如上文所述的那样在真空下浓缩。将冷却后再次形成的晶体混悬液与庚烷(200ml；2h)一起搅拌，过滤出晶体。用庚烷洗涤两次获得的晶体，在高真空下干燥，得到标题化合物，产率93％(250.77g和34.60g白色晶体)，每部分纯度＞98.5％GC，99.8％ee.[α]D＝-44.97°(c＝1.00，CHCl3)。
●方法D
步骤1：(S)-3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g；21.10mmol)溶解在叔丁基甲基醚(63ml)和丁酸乙烯酯(22.5ml)中。将该溶液加热至50℃，通过加入Lipase TL IM(1.08g(载体固定的)；Novozymes，Denmark)启动反应。将溶液在50℃搅拌20小时。直至保留的醇的对映体过量＞99％。过滤出酶，用叔丁基甲基醚洗涤滤饼，在真空下浓缩滤液。将残余物油状物用硅胶色谱法(100g；0.040-0.063mm；二氯甲烷→二氯甲烷/丙酮9∶1)处理，将形成的光学富集的(R)-丁酸酯与保留的(S)-醇中分离开(1.83g白色晶体；41％)。分析：＞99GC；＞99％ee(GC在BGB-176上进行；30m×0.25mm；H2；1.2bar；80℃至210℃，3℃/min；inj.200℃；Det.210℃；保留时间：(R)-醇29.60分钟，(S)-醇29.81分钟)。[α]D＝-17.70°(c＝1.00，CHCl3)。
步骤2：(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
类似于中间体25a，方法B由(S)-3-羟基-4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备了标题化合物。
c)(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐
在室温下，将(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(3.26g，14.3mmol)在乙醇(10ml)中的溶液用氯化氢溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，30ml)处理，然后在1小时后，加入叔丁基甲基醚(40ml)。将混悬液搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.11g，90％)。白色固体，MS：128.1(M+H)+。
(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-醇盐酸盐的替代选择制备方法
i)环丙烷甲酸叔丁酯
将219.1g(1913mmol，1当量)叔丁醇钾混悬在2.5L叔丁基甲基醚中，冷却至0-5℃。历经60分钟加入200g(1当量)环丙烷甲酰氯，同时保持温度在0-5℃(冰-乙醇浴冷却)。在线FTIR反应监测显示其为进料控制反应。将反应混合物在0-5℃搅拌30分钟，加入1L 5％碳酸氢钠水溶液。分离水相，用500ml叔丁基甲基醚萃取。将有机相用500ml半饱和的氯化钠水溶液洗涤，合并，在减压下(30℃/150mbar)浓缩，得到271g标题化合物(对8％叔丁基甲基醚残余物校正后91％产率)。
ii)1-烯丙基-环丙烷甲酸叔丁酯
15.9ml(1.15当量)二异丙基胺溶解在65ml四氢呋喃中，冷却至约-10℃。历经25分钟加入65ml(1.08当量)1.6M丁基锂己烷溶液，同时保持温度在-10℃至0℃。在50分钟后，在约-5℃下，将反应混合物冷却至-75℃。历经15分钟加入15g(96.7mmol，1当量，92％w/w纯度)环丙烷甲酸叔丁酯在20ml四氢呋喃中的溶液，同时保持温度在-75℃至-70℃。将反应混合物在-75℃搅拌5小时(在2.5小时后获得乳状反应混合物)。历经20分钟加入12.87g(1.10当量)烯丙基溴的溶液，同时保持温度在-75℃至-60℃。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃。加入100ml饱和氯化铵水溶液，随后加入30ml水，得到澄清的两相混合物。用50ml叔丁基甲基醚萃取混合物3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下(40℃/20mbar)浓缩，得到16.44g粗产物。将粗产物蒸馏(2mbar；蒸馏头温度约40℃)，以约65％产率得到标题化合物。
iii)1-(2-氧代-乙基)-环丙烷甲酸叔丁酯
将6.9g(36.34mmol，1当量，GC显示96％a％)1-烯丙基-环丙烷甲酸叔丁酯溶解在40ml二氯甲烷和40ml甲醇中。将溶液冷却至-72℃，用臭氧通过反应混合物鼓泡直至获得蓝色。然后用氮气鼓泡以除去过量的臭氧，直至获得无色溶液。加入10ml(3.68当量)二甲硫醚和14ml(2.76当量)三乙胺。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜(过氧化物检测阴性，pH 7-8)。将微黄色的反应混合物加入到100ml饱和氯化铵水溶液中(放热)，用70ml二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗品醛，将其通过在SiO2上过滤进行纯化(二氯甲烷；TLC：乙酸乙酯/庚烷1∶2)，得到3.90g(96％GC，56％产率)标题化合物，为油状物。
iv)1-[2-(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基]-环丙烷甲酸叔丁酯
将10.5g(54.7mmol，1当量)1-(2-氧代-乙基)-环丙烷甲酸叔丁酯和13.21g(1.08当量)N-苄基甘氨酸叔丁酯溶解在140ml甲苯中。加入21g(1.63当量)三乙酰氧基硼氢化钠(放热，由25℃至28℃)，将反应混合物在室温下搅拌5小时(用GC进行IPC)。加入2ml(0.64当量)乙酸在15ml甲苯中的溶液。在室温下30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，历经40分钟加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液(起泡沫)。加入50ml乙酸乙酯。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用200ml乙酸乙酯萃取，第二次用50ml乙酸乙酯萃取。将有机相用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到21.5g标题化合物，为油状物(对于约3％残余的甲苯和3％胺原料进行校正后，约95％产率)。
v)6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-酮盐酸盐
将10.8g(24.4mmol，1当量)1-[2-(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基]-环丙烷甲酸叔丁酯溶解在35ml四氢呋喃中。历经2.5小时滴加50ml(2.05当量)1M六甲基二硅胺锂在四氢呋喃中的溶液，同时保持温度在20℃至25℃。在室温下2小时后(用HPLC进行IPC)，将反应混合物(含有6-苄基-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-烯-5-甲酸叔丁酯的锂盐)冷却至-10℃(冰乙醇冷却浴)，加入75ml 1M硫酸水溶液(温度升高至2℃)。将反应混合物升温至室温，在40℃下减压除去四氢呋喃。将得到的反应混合物加热至40℃达1小时，在室温下搅拌15小时，在40℃再搅拌3小时以完成反应(用GC进行IPC；将中间体6-苄基-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-4-烯-5-甲酸叔丁酯水解，然后脱羧)。将反应混合物冷却至0℃，通过加入10ml 2M氢氧化钠水溶液中和至pH 7.4，加入50ml 1M碳酸氢钠水溶液，调节pH至9.4。用叔丁基甲基醚和乙酸乙酯萃取粗品溶液。将有机相合并、用硫酸钠干燥，经SiO2短柱过滤。将溶液在减压下(45℃/20mbar)浓缩，得到4.56g粗产物，为游离碱。将粗品油状物溶解在8ml乙酸乙酯中，冷却至0℃，滴加5.1ml氯化氢溶液(4.3M在乙酸乙酯中的溶液)(放热，2℃至18℃)。反应混合物在室温下搅拌过夜(胶状晶体)并过滤。用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，在减压下干燥至恒重，得到4.54g标题化合物，为灰白色晶体(74％产率)。
vi)(S)-6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇
将300mg 6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-酮盐酸盐(1.19mmol，1当量)、1.5ml 2-丙醇和28ml 30mM TRIS-HCl缓冲水溶液(pH 8.1)的混合物加热至35℃。将pH重新调节至8.0。通过加入β-NAD(1mg；游离酸；RocheDiagnostics目录号10 004 626)和酮还原酶KRED-NADH-117(29.3mg；Codexis[前Biocatalytics])启动反应。将混悬液在35℃搅拌，同时通过控制加入1.0M氢氧化钠水溶液(pH-stat)保持pH恒定在8.0。在约80面积％转化和1天后，加入另外的2-丙醇(0.3ml)、β-NAD(3mg；游离酸；RocheDiagnostics目录号10 004 626)、酮还原酶KRED-NADH-117(30mg；Codexis[前Biocatalytics])和氯化镁(12.7mg)。4天后，98.5面积％转化，1.0M氢氧化钠水溶液消耗5.9ml，通过加入氯化钠(9g)、乙酸乙酯(30ml)和过滤助剂(1g Dicalite Speedex)停止反应混合物。将混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液用30ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以高于99.9％e.e得到粗产物。用闪式色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
vii)(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇
将100mg(S)-6-苄基-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇溶解在1ml甲醇中，用在硫酸钡的钯氢化。在脱苄基后(用GC进行IPC)，过滤催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。通过用在乙酸乙酯中的HCl处理氨基醇能获得标题化合物的盐酸盐。
将标题化合物在三乙胺存在下在甲醇中用焦碳酸二叔丁酯处理。通过手性GC分析粗品叔丁氧基羰基-保护的胺产物(BGB-176；30m×0.25mm；80℃至210℃，43分钟)，证明其与中间体25b相同。
N-苄基甘氨酸叔丁酯的制备
将40g(205mmol，1当量)溴乙酸叔丁酯溶解在200ml乙腈中。将溶液冷却至0-5℃，历经15分钟加入47g苄胺(2.14当量)在90ml乙腈中的溶液。在5分钟后，将反应混合物升温至室温，搅拌3h(用GC进行IPC)。过滤得到的混悬液，蒸发至恒重，得到49g黄色油状物。将该油状物溶解在200ml庚烷中，用50ml碳酸氢钠水溶液洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到35.8g粗产物。在高真空下蒸馏，得到27.2g标题产物(用GC检测发现纯度95％)。
中间体26
(3S，4S)-4-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐
a)(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-醇(Tetrahedron.Lett.2000，41，5817)(13.0g，63mmol)溶解在带有氢氧化钯(20％在活性炭上，4g)的甲醇中，在氢气氛(气球)下搅拌16小时，此后，加入焦碳酸二叔丁酯(13.8g，63mmol)，搅拌反应1小时，通过Hyflo过滤并浓缩，得到标题产物(13.3g，98％)，为结晶性固体。MS：216.2(MH+)。
b)(外消旋，反式)-4-甲基-3-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0g，28mmol)溶解在带有三苯膦(8.9g，34mmol)、4-硝基苯甲酸(5.7g，34mmol)的四氢呋喃(40ml)中，冷却至0℃，之后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(6.9g，34mmol)。移去冰浴，使反应升温至室温，同时搅拌16小时。然后直接将反应吸收到硅胶上，用闪式柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷2∶8)纯化，得到标题产物(4.0g，40％)，为白色固体。MS：365.2(MH+)。
c)(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-4-甲基-3-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，14mmol)溶解在甲醇(70ml)中，加入6M氢氧化钠水溶液(4.5ml，27mmol)。搅拌反应1小时，之后在真空下除去溶剂，将残余物在水和二氯甲烷之间分配，收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题产物(2.6g，87％)，为结晶性固体。MS：216.1(MH+)。
d)(3S，4S)-4-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐
将(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在Chiralpak AD柱(异丙醇/庚烷5∶95)上分离，随后用在二噁烷中的HCl将(-)-对映体脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。MS：116.2(MH+)。
中间体27
(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐
a)(S)-3-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯
向冷却至0℃的乙醇(55ml)中滴加乙酰溴(41ml，0.6mol)，随后滴加(S)-4-甲基-二氢-呋喃-2-酮(Tetrahedron 1983，39，3107；18.6g，0.2mol)在乙醇(20ml)中的溶液。移去冰浴，使反应达到室温。搅拌2小时后，将反应浓缩，将残余物重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(S)-4-溴-3-甲基-丁酸乙酯(33.6g，定量产率)。将其重新溶解在乙醇(100ml)中，冷却至0℃，加入N-苄基甘氨酸乙酯(28.2g，0.14mol)和三乙胺(22.4ml，0.16mmol)。然后将反应升温至75℃达4小时，此后浓缩反应，将残余物重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用闪式柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷5∶95)纯化，得到标题产物，为淡金色油状物(20.3g，43％)。MS(ISP)＝322.2(M+H)+。
b)(S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-酮
向氢化钠(55％在矿物油中的分散物，6.4g，14mmol)在甲苯(90ml)中的混悬液中加入在甲苯(10ml)中的(S)-3-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯(20.3g，0.06mol)，随后加入乙醇(1ml)。接着发生剧烈反应，在15分钟后，用乙酸乙酯稀释反应，用10％柠檬酸水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用闪式柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶9)纯化，得到非对映体的复合混合物(7.2g，42％)。将该物质的一部分(3.5g，13mmol)溶解在25％盐酸水溶液(20ml)中，在120℃在宽松封闭的管中加热36小时。蒸发溶剂，将残余物重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用闪式柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶4)纯化，得到标题产物，为结晶性固体(1.1g，43％)。MS(ISP)＝204.3(M+H)+。
c)(3S，5S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-醇
向在-78℃下的(S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-酮(1.1g，5mmol)在干燥四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入K-selectride(10.8ml，11mmol，1M在四氢呋喃中的溶液)。在-78℃下2小时后，小心加入几滴水，使反应达到室温，通过蒸发除去四氢呋喃，将残余物重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用闪式柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶4)纯化，得到标题产物，为结晶性固体(0.9g，43％)。MS(ISP)＝204.3(M+H)+。
d)(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐
向(S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-酮(0.9g，4mmol)溶解在甲醇中的溶液中，加入25％盐酸水溶液，直至pH为酸性，随后加入钯(10％，在活性炭上，0.2g)。在1大气压的氢气(气球)下将混合物搅拌6小时。然后通过Hyflo过滤反应，浓缩，得到标题产物，为白色粉末(0.66g，定量产率)。MS(ISP)＝116.1(M+H)+。
中间体28
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
a)2-(3-苄氧基-丙基氨基)-乙醇
将碘化钠(1.67g，11.1mmol)加入到苄基3-溴丙基醚(26.0g，111mmol)和乙醇胺(35.0g，556mmol)在乙醇(250ml)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热1小时，然后冷却至室温，在真空下蒸发。将残余物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用40％氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(20.9g，90％)。淡黄色液体，MS(ISP)＝210.2(M+H)+。
b){(S)-1-[(3-苄氧基-丙基)-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔 丁酯
将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(90mg，0.48mmol)、2-(3-苄氧基-丙基氨基)-乙醇(100mg，0.48mg)、N，N-二异丙基乙胺(185mg，1.43mmol)、1-羟基苯并三唑(71mg，0.52mmol)和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(101mg，0.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)处理，得到标题化合物(121mg，67％)。无色油状物，MS(ISP)＝381.4(M+H)+。
c)(S)-1-(3-苄氧基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
在-78℃下，将二甲基亚砜(7.60g，97.2mmol)滴加到草酰氯(6.17g，48.6mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中，在10分钟后，在低于-70℃的温度下，加入{(S)-1-[(3-苄氧基-丙基)-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(16.8g，44.2mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液。在1小时后，加入三乙胺(16.1g，159mmol)，然后在15分钟后，移除冰浴。使反应混合物达到室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物吸收在二氯甲烷(300ml)中，然后在室温下加入三乙基硅烷(10.3g，88.4mmol)和三氟乙酸(75.6g，663mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后在0℃下历经30分钟加入三乙胺(60ml)，在45分钟后浓缩反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯和水中，然后在冰冷却下加入2M碳酸钠水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)处理，得到标题化合物(9.07g，78％)。无色油状物，MS(ISP)＝263.4(M+H)+。
d)(S)-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
在70℃、氢气氛(7bar)下，在钯(10％在活性炭上，7.36g)存在下，将(S)-1-(3-苄氧基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(9.07g，34.6mmol)在甲醇中的溶液加热14小时。在冷却后，通过过滤除去不溶性物质，蒸发滤液，得到标题化合物(5.90g，99％)。无色油状物，MS(ISP)＝173.1(M+H)+。
e)(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌 嗪-2-酮
将3-氯-4-氟肉桂酸(4.52g，21.9mmol)、(S)-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(3.76g，21.9mmol)N，N-二异丙基乙胺(8.46g，65.5mmol)、1-羟基苯并三唑(3.25g，24.0mmol)和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.60g，24.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)处理，得到标题化合物(6.54g，84％)。无色胶状物，MS(ISP)＝355.2(M+H)+。
中间体29
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
以与中间体28e类似的方式由3-氯肉桂酸和(S)-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(中间体28d)制备了标题化合物。无色胶状物。MS(ISP)＝337.3(M+H)+。
中间体30
(R)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
a){(R)-1-[(3-苄氧基-丙基)-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸 叔丁酯
以与中间体28b类似的方式由N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和2-(3-苄氧基-丙基氨基)-乙醇(中间体28，步骤a)制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝381.4(M+H)+。
b)(R)-1-(3-苄氧基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
以与中间体28c类似的方式由{(R)-1-[(3-苄氧基-丙基)-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝263.1(M+H)+。
c)(R)-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮
以与中间体28d类似的方式由(R)-1-(3-苄氧基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝173.1(M+H)+。
d)(R)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌 嗪-2-酮
以与中间体28步骤e类似的方式由3-氯-4-氟肉桂酸和(R)-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝355.2(M+H)+。
中间体31
(R)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a)2-丁-3-烯基氨基-乙醇
以与中间体28a类似的方式由乙醇胺和4-溴-丁-1-烯制备了标题化合物。无色液体，1H-NMR(300MHz、CDCl3)：5.85-5.7(m，1H)，5.15-5.0(m，2H)，3.65-3.6(m，2H)，2.8-2.75(m，2H)，2.71(t，J＝6.6，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.92(br.s，2H)。
b){(R)-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
以与中间体28b类似的方式由N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和2-丁-3-烯基氨基-乙醇制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝287.3(M+H)+。
c)(R)-1-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪-2-酮
用氯化氢溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，13ml)处理{(R)-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.62mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物90分钟，然后在真空下浓缩。将残余物吸收在四氢呋喃(15ml)中，然后加入三乙胺(1.33g，13.1mmol)，浓缩反应混合物。将残余物混悬在四氢呋喃中，用三苯膦(824mg，3.14mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(635mg，3.14mmol)处理，然后在18小时后，在真空下浓缩反应混合物。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.25)处理，得到标题化合物(180mg，41％)。无色油状物，MS(ISP)＝169.2(M+H)+。
d)(R)-4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体14b的描述由(R)-1-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪-2-酮制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝269.5(M+H)+。
e)(R)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：将(R)-4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化为(R)-2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，随后用哌啶进行还原胺化，如对中间体7b所述。淡棕色油状物，MS(ISP)＝340.3(M+H)+。
中间体32
(S)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a){(S)-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
以与中间体28b类似的方法由N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和2-丁-3-烯基氨基-乙醇(中间体31a)制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝287.3(M+H)+。
b)(S)-1-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪-2-酮
以与中间体31类似的方法由{(S)-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝169.2(M+H)+。
c)(S)-4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照对中间体14b的描述由(S)-1-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪-2-酮制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝269.5(M+H)+。
d)(S)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：将(S)-4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化为(S)-2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，随后用哌啶进行还原胺化，如对中间体7b所述。淡棕色油状物，MS(ISP)＝340.3(M+H)+。
中间体33
(R)-2-羟甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a){(R)-2-苄氧基-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲 酸叔丁酯
以与中间体28b类似的方法由N-(叔丁氧基羰基)-O-苄基-D-丝氨酸和2-丁-3-烯基氨基-乙醇(中间体31a)制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝415.3(M+Na)+。
b)(R)-2-苄氧基甲基-4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：以与中间体31c类似的方法将{(R)-2-苄氧基-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯转化为(R)-3-苄氧基甲基-1-丁-3-烯基-哌嗪-2-酮，随后按照对中间体14b的描述进行Boc-保护。淡黄色油状物，MS(ISP)＝375.4(M+H)+。
c)(R)-2-苄氧基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：将(R)-2-苄氧基甲基-4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化为(R)-2-苄氧基甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，随后用哌啶进行还原胺化，如对中间体7b所述。淡黄色油状物，MS(ISP)＝446.3(M+H)+。
d)(R)-2-羟甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温、氢气氛(3bar)下，在钯(10％在活性炭上，161mg)存在下，将(R)-2-苄氧基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(321mg，0.72mmol)在乙酸(9ml)中的溶液搅拌18小时，然后通过过滤除去不溶性物质，蒸发滤液。将残余物在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。得到标题化合物(200mg，78％)。淡棕色油状物，MS(ISP)＝356.4(M+H)+。
中间体34
(S)-2-羟甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
a){(S)-2-苄氧基-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲 酸叔丁酯
以与中间体28b类似的方法由N-(叔丁氧基羰基)-O-苄基-L-丝氨酸和2-丁-3-烯基氨基-乙醇(中间体31a)制备了标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝415.3(M+Na)+。
b)(S)-2-苄氧基甲基-4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：以与中间体31c类似的方法，将{(S)-2-苄氧基-1-[丁-3-烯基-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯转化为(S)-3-苄氧基甲基-1-丁-3-烯基-哌嗪-2-酮，随后按照对中间体14b的描述进行Boc-保护。淡黄色油状物，MS(ISP)＝375.4(M+H)+。
c)(S)-2-苄氧基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：将(S)-2-苄氧基甲基-4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化为(S)-2-苄氧基甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，随后用哌啶进行还原胺化，如对中间体7b所述。淡黄色油状物，MS(ISP)＝446.3(M+H)+。
d)(S)-2-羟甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以与中间体33d类似的方法由(S)-2-苄氧基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备了标题化合物。淡棕色油状物，MS(ISP)＝356.4(M+H)+。
中间体35
8-氧代-7-(3-哌啶-1-基-丙基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
a)(1-丁-3-烯基氨甲酰基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
以与中间体1类似的方法由1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸和3-丁烯-1-胺制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝277.3(M+Na)+。
b)7-丁-3-烯基-8-氧代-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在0℃下，将氢化钠(60％在矿物油中的分散物，206mg，5.15mmol)加入到(1-丁-3-烯基氨甲酰基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.57mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中，然后在15分钟后滴加1，2-双(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙烷(Chem.Ber.1981，114，810；616mg，1.89mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液。在1小时后，加入另外一份氢化钠(60％在矿物油中的分散物，103mg，2.58mmol)，在15分钟后，加入1，2-双(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙烷(616mg，1.78mmol)，历经1小时使反应混合物达到室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)处理，得到标题化合物(208mg，47％)。黄色油状物，MS(ISP)＝281.2(M+H)+。
c)8-氧代-7-(3-哌啶-1-基-丙基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
标题化合物是通过以下方法制备的：将7-丁-3-烯基-8-氧代-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯氧化为8-氧代-7-(3-氧代-丙基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，随后用哌啶进行还原胺化，如对中间体7b所述。淡棕色油状物，MS(ISP)＝356.4(M+H)+。
实施例1
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00551
在室温下，将氢化钠(55％在矿物油中的分散物，21mg，0.48mmol)加入到4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(中间体1；100mg，0.32mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中，然后在20分钟后，加入1-(3-氯丙基)-哌啶(按照对中间体6的描述通过碱性萃取由可商购获得的盐酸盐(127mg，0.64mmol)制备)在甲苯(1ml)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)处理，得到标题化合物(66mg，47％)。无色胶状物，MS(ISP)＝438.4(M+H)+。
实施例2
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00561
以与实施例1类似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-2-酮(中间体2)和1-(3-氯丙基)-哌啶制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝424.2(M+H)+。
实施例3
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
以与实施例1类似的方法由4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-2-酮(中间体3)和1-(3-氯丙基)-哌啶制备了标题化合物。灰白色泡沫状物，MS(ISP)＝390.1(M+H)+。
实施例4
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3，3-二甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00571
以与实施例1类似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(中间体4)和1-(3-氯丙基)-哌啶制备了标题化合物。淡黄色油状物，MS(ISP)＝452.1(M+H)+。
实施例5
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(4-哌啶-1-基-丁基)-哌嗪-2-酮
在-30℃，将氢化锂铝溶液(1M在四氢呋喃中的溶液，0.13ml，0.13mmol)滴加到4-{4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(中间体5；54mg，0.13mmol)的溶液中，然后在10分钟后，将反应混合物冷却至-75℃，加入丙酮(161mg，2.8mmol)。历经16小时使该匀质溶液达到室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品醛中间体(4-{4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-丁醛)和哌啶(10mg，0.12mmol)溶解在1，2-二氯乙烷中，然后在室温下滴加新制备的吡啶硼烷复合物(8M在吡啶中的溶液，30μl，0.33mmol)和乙酸(22mg，0.37mmol)在乙醇(1ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后通过旋转蒸发除去挥发性物质。将残余物用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)纯化，得到标题化合物(28mg，51％)。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝438.2(M+H)+。
实施例6
4-((E)-3-萘-2-基-丙烯酰基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00581
将3-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体6；0.03g，0.1mmol)用氯化氢溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，1ml)处理15分钟，此后蒸发溶剂。将粗品盐溶解在含有三乙胺(0.06ml，0.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中，加入(E)-3-萘-2-基-丙烯酸(0.02g，0.1mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.04g，0.1mmol)。将混合物振摇1小时，之后将其直接用制备型HPLC纯化。MS(ISP)＝378.6(M+H)+。
实施例7
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00582
以与实施例6类似的方法用3-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体6)和3，4-二氯肉桂酸为原料制备了标题化合物。MS(ISP)＝396.4(M+H)+。
实施例8
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
将氯化氢溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，2ml)加入到4-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基[-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7；157mg，0.46mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液中，然后在90分钟后，通过旋转蒸发除去挥发性物质。将残余物吸收在二氯甲烷(10ml)中，用4-甲基吗啉(232mg，2.30mmol)处理，在真空下浓缩得到的混合物。将残余物吸收在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，然后加入4-甲基吗啉(232mg，2.30mmol)、3，4-二氯肉桂酸(108mg，0.48mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(262mg，0.69mmol)。在室温下搅拌该溶液3小时，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶20∶0.25)处理，得到标题化合物(82mg，41％)。无色胶状物，MS(ISP)＝440.3(M+H)+。
实施例9
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00591
以与实施例8类似的方法由4-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体8)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝440.3(M+H)+。
实施例10
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00592
以与实施例8类似的方法由4-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体9)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝440.3(M+H)+。
实施例11
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00601
以与实施例8类似的方法由4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体10)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝440.3(M+H)+。
实施例12
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
以与实施例8类似的方法由3-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体11)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝410.2(M+H)+。
实施例13
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00611
以与实施例8类似的方法由4-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体12)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝426.0(M+H)+。
实施例14
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00612
以与实施例8类似的方法由4-[3-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体13)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。白色固体，MS(ISP)＝440.3(M+H)+。
实施例15
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00613
以与实施例8类似的方法由2-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝424.2(M+H)+。
实施例16
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00621
以与实施例8类似的方法由2-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14)和3-氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝390.3(M+H)+。
实施例17
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00622
以与实施例8类似的方法由4-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体15)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝454.2(M+H)+。
实施例18
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00623
与实施例8类似的方法由4-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体15)和3-氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝420.2(M+H)+。
实施例19
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
与实施例8类似的方法由4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体16)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝454.2(M+H)+。
实施例20
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00632
与实施例8类似的方法由4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体16)和3-氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝420.2(M+H)+。
实施例21
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-乙基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00633
与实施例8类似的方法由2-乙基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体17)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。橙色胶状物，MS(ISP)＝452.1(M+H)+。
实施例22
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-3-乙基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
与实施例8类似的方法由2-乙基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体17)和3-氯-4-氟肉桂酸制备了标题化合物。橙色胶状物，MS(ISP)＝436.2(M+H)+。
实施例23
(R)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-5-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00642
与实施例8类似的方法由(R)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体18)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。淡黄色油状物，MS(ISP)＝438.2(M+H)+。
实施例24
(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-5-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00643
与实施例8类似的方法由(S)-2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体19)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。橙色泡沫状物，MS(ISP)＝438.2(M+H)+。
实施例25
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(4-哌啶-1-基-丁基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00651
在0℃下，将偏高碘酸钠(310mg，1.45mmol)和氧化锇(VIII)(2.5％在叔丁醇中的溶液，49μl，48μmol)加入到4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮(中间体20；184mg，0.48mmol)在丙酮/水1∶1(10ml)中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后历经45分钟使其达到室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品醛中间体[4-{4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基}-丁醛]和哌啶(33mg，0.39mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.5ml)中，然后在室温下滴加新制备的吡啶硼烷复合物(8M在吡啶中的溶液，71μl，0.78mmol)和乙酸(69mg，1.16mmol)在乙醇(1.5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后加入25％氢氧化铵水溶液(0.16ml)，通过旋转蒸发除去挥发性物质。将残余物用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)纯化，得到标题化合物(15mg，11％)。淡黄色固体，MS(ISP)＝452.1(M+H)+。
实施例26
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[4-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00661
以与实施例25类似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮(中间体20)和L-脯氨醇制备了标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝468.1(M+H)+。
实施例27
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[4-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00662
以与实施例25类似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮(中间体20)和D-脯氨醇制备了标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝468.2(M+H)+。
实施例28
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[4-(3-羟基-哌啶-1-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00663
以与实施例25类似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮(中间体20)和哌啶-3-醇制备了标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝468.2(M+H)+。
实施例29
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00671
以与实施例25类似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮(中间体20)和哌啶-4-醇制备了标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝468.0(M+H)+。
实施例30
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-6-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00672
以与实施例25类似的方法由3-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体21)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。橙色泡沫状物，MS(ISP)＝438.4(M+H)+。
实施例31和32
(+)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-6-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮和
(-)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-6-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00673
使用庚烷/2-丙醇85∶15作为洗脱剂在Chiralpak AD HPLC柱上对外消旋物4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-6-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮(实施例30；64mg，0.15mmol)进行分离。得到(+)-对映体(8mg，13％；无色胶状物，MS(ISP)＝438.4(M+H)+)和(-)对映体(14mg，22％；无色胶状物，MS(ISP)＝438.4(M+H)+)。
实施例33
[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸乙酯
Figure G2008800252467D00681
以与实施例8类似的方法由2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体22)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)＝510.1(M+H)+。
实施例34
(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-[1，1-二氧代-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，2，5]硫杂二氮杂环己烷-5-基]-丙烯酮
Figure G2008800252467D00682
在0℃下，将三氟乙酸(6.9g，60mmol)加入到{2-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体23；2.16g，6.02mmol)在二氯甲烷(22ml)中的溶液中。历经90分钟使反应混合物达到室温，然后通过旋转蒸发除去挥发性物质。将残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将粗品中间体[(E)-N-(2-氨基-乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺]和三乙胺(608mg，6.02mmol)溶解在四氢呋喃(22ml)中，冷却至0℃，然后在室温下滴加氯甲烷磺酰氯(914mg，6.02mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，然后在1小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗品(E)-N-(2-氯甲磺酰基氨基-乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺(2.11g)。将该中间体混悬在四氢呋喃(50ml)中，然后加入叔丁醇钾(1.51g，13.5mmol)，将橙色溶液在40℃加热2小时，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。在色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)处理后，得到410mg(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-[1，1-二氧代-[1，2，5]硫杂二氮杂环己烷-5-基]-丙烯酮和未鉴定的杂质的混合物。将该物质溶解在N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中，在室温下用氢化钠(60％在矿物油中的分散物，80mg，2.0mmol)处理，然后在20分钟后，加入1-(3-氯丙基)-哌啶[按照对中间体6的描述通过碱性萃取由可商购获得的盐酸盐(485mg，2.45mmol)制备]在甲苯(4ml)中的溶液。在50℃加热反应混合物5小时，然后在水和庚烷/乙酸乙酯1∶1之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)处理，得到标题化合物(45mg，2％)。白色固体，MS(ISP)＝460.1(M+H)+。
实施例35
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00691
以与实施例8类似的方法由4-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体24)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。橙色固体，MS(ISP)＝440.2(M+H)+。
实施例36
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00701
以与实施例8类似的方法由4-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体24)和3-氯-4-氟肉桂酸制备了标题化合物。橙色固体，MS(ISP)＝424.2(M+H)+。
实施例37
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00702
以与实施例8类似的方法由4-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体24)和3-氯肉桂酸制备了标题化合物。橙色固体，MS(ISP)＝406.3(M+H)+。
实施例38
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
向(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25；0.03g，0.2mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混悬液中加入三乙胺(0.03ml，0.2mmol)和乙酸(0.02ml，0.4mmol)，随后加入粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14c；0.06g，0.24mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.06g，0.26mmol)，将混合物搅拌2小时，之后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。然后将粗品残余物用在二噁烷中的HCl(2ml，4N)处理，搅拌30分钟，之后浓缩反应，得到粗品1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐，为白色粉末(0.1g)。向粗品1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐(0.03g，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3，4-二氯肉桂酸(0.2g，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(4g，0.1mmol)，将反应振摇1小时，之后将反应混合物直接用制备型HPLC纯化，得到标题产物，为无色胶状物，MS(ISP)＝480.1(M+H)+。
实施例39
4-[(E)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00711
向粗品1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐(实施例38；0.03g，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入4-氯-3-氟肉桂酸(0.02g，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.04g，0.1mmol)，将反应振摇1小时，之后将反应混合物直接用制备型HPLC纯化。得到标题产物，为无色胶状物。MS(ISP)＝464.3(M+H)+。
实施例40
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00721
向粗品1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐(实施例38；0.03g，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3-氯-4-氟肉桂酸(0.02g，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.04g，0.1mmol)，将反应振摇1小时，之后将反应混合物直接用制备型HPLC纯化，得到标题产物，为无色胶状物，MS(ISP)＝464.3(M+H)+。
实施例41
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00722
向(3S，4S)-4-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐(中间体26；0.04g，0.3mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混悬液中加入三乙胺(0.04ml，0.3mmol)和乙酸(0.03ml，0.5mmol)，随后加入粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14c；0.08g，0.3mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.07g，0.4mmol)，搅拌混合物2小时，之后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将粗品残余物用在二噁烷中的HCl(2ml，4N)处理，搅拌30分钟，之后浓缩反应，得到粗品1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐，为白色粉末(0.1g)。向粗品1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐(0.03g，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3，4-二氯肉桂酸(0.02g，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.04g，0.1mmol)，将反应振摇1小时，之后将反应混合物直接用制备型HPLC纯化，得到标题产物，为无色胶状物。MS(ISP)＝468.1(M+H)+。
实施例42
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00731
向粗品1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐(实施例41；0.03mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3-氯-4-氟肉桂酸(0.02g，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.04g，0.1mmol)，将反应振摇1小时，之后将反应混合物直接用制备型HPLC纯化，得到标题产物，为无色胶状物。MS(ISP)＝452.2(M+H)+。
实施例43
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00732
向粗品1-[3-((3S，4S)-3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二盐酸盐(实施例41；0.03g，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3-氯-肉桂酸(0.02g，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.04g，0.1mmol)，将反应振摇1小时，之后将反应混合物直接用制备型HPLC纯化，得到标题产物，为无色胶状物。MS(ISP)＝434.3(M+H)+。
实施例44
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00741
以与实施例38类似的方法由粗品3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7b)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25)制备了标题化合物。MS(ISP)＝466.1(M+H)+。
实施例45
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00742
以与实施例40类似的方法由粗品3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7b)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25)制备了标题化合物。MS(ISP)＝450.2(M+H)+。
实施例46
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00743
以与实施例43类似的方法由粗品3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7b)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25)制备了标题化合物。MS(ISP)＝432.2(M+H)+。
实施例47
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00751
以与实施例38类似的方法由粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14c)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐(中间体27)制备了标题化合物。MS(ISP)＝468.1(M+H)+。
实施例48
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00752
以与实施例40类似的方法由粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14c)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐(中间体27)制备了标题化合物。MS(ISP)＝452.2(M+H)+。
实施例49
4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((3S，5S)-3-羟基-5-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00753
以与实施例43类似的方法由粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体14c)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇盐酸盐(中间体27)制备了标题化合物。MS(ISP)＝434.2(M+H)+。
实施例50
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00761
将饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)加入到(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(中间体28；5.70g，16.1mmol)、溴化钾(191mg，1.61mmol)和1-氧化-2，2，6，6-四甲基哌啶(25mg，0.16mmol)的溶液中。在0℃下分批加入次氯酸钠溶液(10％在水中的溶液，9.6ml，16mmol)，通过薄层色谱法监测氧化进程。在所有原料已经反应后，将反应混合物用碳酸氢钠洗涤，将水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，由此得到3-{(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基}-丙醛(5.15g)。将其溶解在二氯甲烷(100ml)中，历经20分钟加入到(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25；2.37g，14.4mmol)、三乙胺(1.46g，14.4mmol)、乙酸(1.74g，28.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(90％纯度；3.78g，16mmol)的混悬液中。在45分钟后，将反应混合物在冰水和2M碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90∶10∶0.25)处理，得到标题化合物(5.92g，79％)。白色泡沫状物，MS(ISP)＝464.2(M+H)+。
实施例51
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00762
以与实施例50类似的方法由(S)-4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(中间体29)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25)制备了标题化合物。白色泡沫状物，MS(ISP)＝446.2(M+H)+。
实施例52
(R)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
以与实施例50类似的方法由(R)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-羟基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(中间体30)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(中间体25)制备了标题化合物。白色泡沫状物，MS(ISP)＝464.2(M+H)+。
实施例53
2-[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure G2008800252467D00772
将氢氧化钾溶液(2M在水中的溶液，90μL，0.18mmol)加入到[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸乙酯(实施例33；92mg，0.18mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后在蒸发后获得[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸钾。将其溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，然后加入二甲胺盐酸盐(14mg，0.17mmol)、4-甲基吗啉(81mg，0.99mmol)和六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(92mg，0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90∶10∶0.25)处理，得到标题化合物(73mg，79％)。灰白色泡沫状物，MS(ISP)＝509.1(M+H)+。
实施例54
3-氨基甲基-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00781
将氢氧化钾溶液(2M在水中的溶液，80μL，0.16mmol)加入到[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸乙酯(实施例33；83mg，0.16mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后在蒸发后获得[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸钾。将其溶解在1，4-二噁烷(2ml)中，然后加入三乙胺(16mg，0.16mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(47mg，0.17mmol)。将反应混合物加热至80℃，届时观察到气体放出。在停止释放气体后，将反应混合物冷却至室温，用2M氢氧化钾水溶液(2ml)处理，然后在1小时后在真空下浓缩。将残余的水用甲苯共沸蒸馏除去。用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90∶10∶0.25)处理，得到标题化合物(13mg，16％)。白色固体，MS(ISP)＝453.2(M+H)+。
实施例55
(R)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
以与实施例8类似的方法由(R)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体31)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝438.3(M+H)+。
实施例56
(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00791
与实施例8类似的方法由(S)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体32)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝438.3(M+H)+。
实施例57
(R)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-羟甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00792
与实施例8类似的方法由(R)-2-羟甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体33)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。无色胶状物，MS(ISP)＝454.2(M+H)+。
实施例58
(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-羟甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮
Figure G2008800252467D00801
与实施例8类似的方法由(S)-2-羟甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体34)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。灰白色泡沫状物，MS(ISP)＝454.2(M+H)+。
实施例59
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-7-(3-哌啶-1-基-丙基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-8-酮
Figure G2008800252467D00802
与实施例8类似的方法由8-氧代-7-(3-哌啶-1-基-丙基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体35)和3，4-二氯肉桂酸制备了标题化合物。淡棕色胶状物，MS(ISP)＝450.1(M+H)+。
实施例A
含有下列成分的膜包衣片能以常规方式制备：
 成分   每片
 片芯：
 式(I)的化合物   10.0mg   200.0mg
 微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
 含水乳糖   60.0mg   70.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg   15.0mg
 淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
 硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
 成分   每片
 (片芯重量)   120.0mg   350.0mg
  薄膜衣：
  羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
  聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
  滑石粉   1.3mg   2.6mg
  氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
  二氧化钛   0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，压成分别为120或350mg的片芯。用上述薄膜衣的水性溶液/混悬液给片芯包衣。
实施例B
含有下列成分的胶囊能以常规方式制备：
 成分   每粒胶囊
 式(I)的化合物   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石粉   5.0mg
将各组分过筛并混合，填充到2号胶囊中。
实施例C
注射溶液能具有具有以下组成：
 式(I)的化合物   3.0mg
 聚乙二醇400   150.0mg
 乙酸   适量至pH 5.0
 式(I)的化合物   3.0mg
 注射液用水   加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，使用适宜的溢量(overage)填充入小瓶中并灭菌。
实施例D
含有下列成分的软明胶胶囊能以常规方式制备：
  胶囊内容物
  式(I)的化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  豆油   110.0mg
  胶囊内容物重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔化物中，将混合物填充入适宜大小的软明胶胶囊中。按照常规操作处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
含有下列成分的小药囊(sachet)能以常规方式制备：
 式(I)的化合物   50.0mg
 乳糖，细粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 矫味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入小药囊中。

Claims (40)

1.式(I)的化合物，
Figure F2008800252467C00011
其中
A是芳基或杂芳基，所述芳基和所述杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、苄氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，或者所述芳基和所述杂芳基任选被C1-6亚烷基二氧基取代；
X是-N(R1)(R2)或-N+(R1)(R2)(R11)；
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C7-10二环烷基、苯基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基和所述C3-7环烷基C1-6烷基中的环烷基、所述苯基C1-3烷基中的苯基、所述杂芳基C1-3烷基中的杂芳基以及所述杂环基和所述杂环基C1-6烷基中的杂环基任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，由R1和R2形成的所述杂环基的环碳原子之一任选被羰基替换；和/或
由R1和R2形成的杂环基的环碳原子之一可以是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述另一个环的1或2个环碳原子任选被羰基替换，所述另一个环任选被C1-6烷基取代；
R3和R4独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氨甲酰基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基、C1-6烷氧基羰基氧基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨基羰基氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素或卤代C1-6烷基；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选被1至3个独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素的取代基取代的C3-7环烷基或杂环基；
Y是C(O)或S(O)2；
R5和R6独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述C1-6烷基和所述C3-7环烷基任选被1至3个独立地选自氨基、羟基、羧基、氨甲酰基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，所述C1-6烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨甲酰基、被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基和C1-6烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代；
R11是C1-6烷基；
Rd是羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-3烷基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和杂环基，所述苯基和所述苯基C1-3烷基中的苯基、所述杂芳基和所述杂芳基C1-3烷基中的杂芳基以及所述杂环基任选被1至3个独立地选自羟基、氰基、NRaRb、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷硫基的取代基取代，所述杂环基中的1或2个环碳原子任选被羰基替换；
Ra、Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
n是0至3的整数；
m是0至3的整数；
m+n是1至5的整数；
或者其前药或可药用的盐；
其中，除非另有说明，否则
术语“芳基”意指苯基或萘基；
术语“杂环基”意指其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子、其余环原子为C的4至9个环原子的非芳族的单环或二环基团；
术语“杂芳基”意指含有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子、其余环原子为C的5至10个环原子的单环或二环基团；
术语“酰基”意指R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯基或萘基，所述苯基和所述萘基任选被1至3个相同或不同的卤素取代。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的化合物，其中A是被1或2个独立地选自氯和氟的卤素原子取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中A是在苯基的3和4位被2个独立地选自氯和氟的卤素原子取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中A是在苯基的3和4位被2个氯原子或1个氯原子和1个氟原子取代的苯基。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中X是-N(R1)(R2)。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中X是-N(R1)(R2)，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代的杂环基，由R1和R2形成的所述杂环基的环碳原子之一任选被羰基替换；和/或
由R1和R2形成的杂环基的环碳原子之一可以是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环基，所述另一个环的1或2个环碳原子任选被羰基替换，所述另一个环任选被C1-6烷基取代。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的杂环基是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任选被1或2个独立地选自羟基、C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代，和/或
由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的环碳原子之一可以被C3-7环烷基环共享。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的杂环基是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任选被羟基或羟甲基取代，和/或
由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的环碳原子之一可以被环丙烷环共享。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中X是(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中m+n是1、2或3的整数。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中m+n是2。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中R3和R4中的一个是氢，另一个是氢或羟基。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中R3和R4均是氢。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一个或两个是C1-6烷基，其余的均是氢。
16.根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中R5和R6中的一个是氢或C1-6烷基，另一个是氢，且R7、R8、R9和R10均是氢。
17.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中R5和R6中的一个是甲基，另一个是氢，且R7、R8、R9和R10均是氢。
18.根据权利要求1至17中任意一项所述的化合物，其中Y是C(O)。
19.根据权利要求1至17中任意一项所述的化合物，其中Y是S(O)2。
20.根据权利要求1所述的化合物，其是
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮、
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-[1，1-二氧代-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-1-6-[1，2，5]硫杂二氮杂环己烷-5-基]-丙烯酮、
4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、
(S)-4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮或
(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮。
21.式(III)的化合物，
Figure F2008800252467C00061
其中Z是苄基、苄氧羰基、烯丙氧基羰基或C1-6烷氧基羰基。
22.制备式(I)化合物的方法，
其包括使式(4)的化合物与式(5)的化合物反应的步骤，
其中A、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如权利要求1中所定义。
23.制备式(48)的(S)-醇的方法，
Figure F2008800252467C00064
其包括用酮还原酶或醇脱氢酶对式(47)的酮进行不对称酶促还原的步骤，
Figure F2008800252467C00071
其中Ra是苄基、烯丙基或C1-6烷基。
24.根据权利要求23所述的方法，其中酮还原酶选自KRED-NADP-104、KRED-NAD-123、KRED-NAD-111和KRED-NAD-117。
25.根据权利要求24所述的方法，其中酮还原酶是KRED-NAD-117。
26.制备式(48)的(S)-醇的方法，
Figure F2008800252467C00072
其包括用脂肪酶对式(46)的外消旋醇进行对映选择性酶促酰化的步骤，
Figure F2008800252467C00073
其中Ra是苄基、烯丙基或C1-6烷基。
27.根据权利要求26所述的方法，其中脂肪酶来自南极假丝酵母(Candida antarctica)B型、产碱杆菌属物种(Alcaligenes sp.)或斯氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)。
28.根据权利要求27所述的方法，其中脂肪酶来自斯氏假单胞菌。
29.制备式(49)的(S)-醇的方法，
Figure F2008800252467C00081
其包括用脂肪酶对式(45)的外消旋醇进行对映选择性酶促酰化的步骤，
Figure F2008800252467C00082
其中Ra是苄基、烯丙基或C1-6烷基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中脂肪酶来自南极假丝酵母B型、无色杆菌属物种(Achromobacter sp.)或疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyceslanuginosus)。
31.根据权利要求30所述的方法，其中脂肪酶来自疏棉状嗜热丝孢菌。
32.制备式(55)的(S)-醇的方法，
其包括用酮还原酶或醇脱氢酶对式(54)的酮进行不对称酶促还原的步骤，
Figure F2008800252467C00084
33.根据权利要求32所述的方法，其中酮还原酶选自KRED-NAD-101、KRED-NAD-102、KRED-NAD-117、KRED-NAD-123和KRED-NADP-104。
34.根据权利要求33所述的方法，其中酮还原酶是KRED-NAD-117。
35.药物组合物，其包含权利要求1-20中任意一项所述的化合物和可药用的赋形剂。
36.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
37.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质用于治疗和/或预防能被CCR2受体拮抗剂、CCR3受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病。
38.权利要求1-20中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防能被CCR2受体拮抗剂、CCR3受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述疾病是外周动脉阻塞性疾病、危重肢体局部缺血、易损动脉粥样硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肠易激惹综合征、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或灼伤/糖尿病中的溃疡/危重肢体局部缺血或哮喘。
40.上文所述的发明，特别是与新化合物、中间体、药剂、用途和方法有关的发明。
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