CN1399634A - 用作Aβ蛋白生成抑制剂的羟基链烷醇氨基内酰胺和相关结构 - Google Patents

用作Aβ蛋白生成抑制剂的羟基链烷醇氨基内酰胺和相关结构 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)新的内酰胺、其药物组合物和使用方法。这些新化合物抑制淀粉样蛋白前体蛋白的加工，更具体来说，抑制Aβ－肽的生成，从而防止形成神经性淀粉样蛋白沉积物。本发明更特别涉及治疗与β－淀粉样蛋白生成有关的神经病，例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征。

Description

用作Aβ蛋白生成抑制剂的 羟基链烷醇氨基内酰胺和相关结构
                      发明领域
本发明涉及具有药物和生物作用性质的新的内酰胺、其药物组合物和使用方法。这些新化合物抑制淀粉样蛋白前体蛋白的加工，更具体来说，抑制Aβ-肽的生成，从而防止形成神经病性淀粉样蛋白沉积物。本发明更特别涉及治疗与β-淀粉样蛋白生成有关的神经病，例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征。
                      发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)是变性脑疾病，其临床特征是记忆力、暂时和局部定向、认识力、推理、判断和情绪稳定的渐近性损失。AD是人渐近性痴呆的常见原因，并且在美国是导致死亡的主要原因之一。在全球所有种族和人种中都观察到AD，并且其是主要的现今和未来健康问题。目前没有任何治疗能有效地预防AD或者逆转其临床症状和发病因素(关于其综述参见Dennis J.Selkoe；淀粉样(β)-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默氏病的基理，Annu Rev Cell Biol，1994，10：373-403)。
源自尸体解剖或患病个体神经外科样本的脑组织的病理组织检查揭示了在这样的患者的脑皮层中存在淀粉样蛋白斑和神经原纤维结。在患有Trisomy 21(唐氏综合征)、和伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血的患者中观察到了类似变化。神经原纤维结是异常蛋白质丝的非膜结合束，并且生化和免疫化学研究得出其基本蛋白亚单位是τ蛋白的改变的磷酸化形式这一结论(其综述在Selkoe，1994中)。
生化和免疫学研究表明，淀粉样蛋白斑的主要蛋白组分是具有约39-43个氨基酸的大约4.2千道尔顿(kD)的蛋白。该蛋白称为Aβ，β-淀粉样肽，有时称为β/A4；在本文中称为Aβ。除了其在淀粉样蛋白斑中的沉积物以外，还在脑膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管、和有时小静脉的壁中发现了Aβ。最初在1984年纯化了Aβ和报道了部分氨基酸(Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120：885-890)。分离和前28个氨基酸的序列数据描述在U.S.专利4,666,829中。
在近10年累计起来的强有力的证据揭示了Aβ是源自称为β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的1型完整膜蛋白的内多肽。βAPP通常是在体内和源自不同动物和人的培养细胞中由很多细胞产生的。Aβ通过统称为分泌酶(secretases)的尚未知的酶(蛋白酶)系统得自βAPP的分裂产物。
据假定存在着至少4种蛋白酶解活性。它们包括生成Aβ的N-末端的β分泌酶，裂解Aβ中大约16/17肽键的α分泌酶，和产生在38、39、40、42、和43位终止的C-末端Aβ片段或产生随后截短以生成上述多肽的C-末端延伸前体的γ分泌酶。
几个系列的证据表明，Aβ异常积聚在AD的发病机理中起重要作用。首先，Aβ是在淀粉样蛋白斑中发现的主要蛋白。其次，Aβ具有神经毒害作用，并且可能与在AD患者中观察到的神经元死亡有关。第三，对于具有遗传决定(常见)型AD的几个家族，在患病成员中发现了βAPP的770同种型的717位的错义DNA突变，但是在未患病成员中则没有发现。此外，几种其它βAPP突变已在常见型AD中描述过。第四，在过度表达突变型人βAPP的转基因动物中已观察到类似的神经病理变化。第五，患有唐氏综合征的个体具有基因量增加的βAPP，并发展成早期发作的AD。综上所述，这些观察结果强有力地表明Aβ沉积可能与AD有关。
据假定，抑制Aβ生成将通过控制淀粉样蛋白斑形成、减轻神经毒害、和通常调节与Aβ生成有关的病变来阻止并减轻神经变性。因此，一种治疗方法是基于在体内抑制Aβ形成的药物。
治疗方法可以以经由涉及β淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白酶解加工过程的酶的Aβ形成为目标。直接或间接抑制β或γ分泌酶活性的化合物可控制Aβ的生成。能特异性地针对γ分泌酶的化合物可有利地控制Aβ生成。这样的β或γ分泌酶抑制可由此减少Aβ生成，从而减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经病。
                      发明概述
本发明的一个目的是提供能用作Aβ蛋白生成抑制剂的新化合物或其可药用盐或前药。
本发明的另一目的是提供包含可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药的药物组合物。
本发明的另一目的是提供治疗变性神经病的方法，包括给需要这样的治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。
经过阅读下述详细说明而将变得显而易见的这些和其它目的通过本发明者们的下述发现而得以实现，即式(I)化合物或其可药用盐或前药是有效的Aβ生成抑制剂：
Figure A0081278400561
其中Q、R2、R3、R5、R5a、R6、B、W、X、Y、和Z如下面所定义。
                  优选实施方案的详述
因此，在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)新化合物
Figure A0081278400562
或其可药用盐或前药，其中Q是Q1，(C1-C3烷基)-O-Q1，(C1-C3烷基)-S-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)2-Q1，或(C1-C3烷基)-N(R20)-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C8烷基；被0-3个R1a取代的C2-C8链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C8炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R3是H、C1-C6烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝S)(C1-C6烷基)、或-C(＝O)NR21R22；或者，R2和OR3一起形成C＝O或C＝N-OH；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成被0-3个R5c取代的3-7元环烷基环；R5和R5a形成的环烷基环可任选苯并稠合，其中所述苯并稠合环可被0-3个R5c取代；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R6是H或C1-C6烷基；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3、或4；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C3-C8环烷基；X是键；被0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；被0-3个Rxb取代的C3-C10环烷基；被0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或被0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2、或3；u是0、1、2、或3；R9和R9a在每种情况下，分别独立地选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-C(＝O)O-、或-OC(＝O)-；Z是H；被0-2个R12取代的C1-C8烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；环B是6、7、或8元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；其中每个另外的内酰胺碳原子被0-2个R11取代；且该内酰胺任选含有选自-N＝、-NH-、-N(R10)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)2-的杂原子；此外，在相邻原子上的两个R11可一起形成C3-C6碳环稠合基团、苯并稠合基团、或5-6元杂芳基稠合基团；其中所述5-6元杂芳基稠合基团包含1-2个选自N、O、和S的杂原子；其中所述苯并稠合基团或5-6元杂芳基稠合基团被0-3个R13取代；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-2个R10a取代的C1-C6烷基；被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环任选被0-3个R10b取代；R10a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-4个R10b取代的芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环任选被0-3个R10b取代；R10b在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R11在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R14a是H、苯基、苄基、或C1-C6烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H，C1-C6烷基，或C2-C6烷氧基烷基，被0-4个R17a取代的芳基，或芳基-CH2-，其中所述芳基被0-4个R17a取代；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、-NH2、-N(CH3)2、或C1-C4卤代烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR17R18可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R19在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19b在每种情况下，独立地选自H和C1-C6烷基；R20是H、OH、C1-C4烷基、苯基、苄基、或苯乙基；R21在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基；且R22在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基。
[2]在优选的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：Q是Q1，(C1-C3烷基)-O-Q1，(C1-C3烷基)-S-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)2-Q1，或(C1-C3烷基)-N(R20)-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R3是H、C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝S)(C1-C4烷基)、或-C(＝O)NR21R22；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成被0-3个R5c取代的3-7元环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R6是H、甲基、或乙基；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、或2；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；X是键；被0-3个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C3-C6环烷基；或被0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、或2；u是0、1、或2；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、或-S(＝O)2NH-；Z是H、卤素；被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；环B是7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；其中每个另外的内酰胺碳原子被0-2个R11取代；且该内酰胺任选含有选自-N＝、-NH-、-N(R10)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)2-的杂原子；此外，在相邻原子上的两个R11可-起形成C3-C6碳环稠合基团、苯并稠合基团、或5-6元杂芳基稠合基团；其中所述5-6元杂芳基稠合基团包含1-2个选自N、O、和S的杂原子；其中所述苯并稠合基团或5-6元杂芳基稠合基团被0-3个R13取代；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-2个R10a取代的C1-C6烷基；被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环任选被0-3个R10b取代；R10a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、或被0-4个R10b取代的芳基；R10b在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R11在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R116取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C3-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基、或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR17R18可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R20是H、OH、C1-C4烷基、苯基、苄基、或苯乙基；R21在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基；且R22在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基。
[2]在优选的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环B选自：
Figure A0081278400671
Figure A0081278400672
或
Figure A0081278400673
其中每个苯并稠合基团被0-3个R13取代。
[4]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物：或其可药用盐或前药，其中Q是Q1，(C1-C3烷基)-O-Q1，(C1-C3烷基)-S-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)2-Q1，或(C1-C3烷基)-N-(R20)-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、或乙基；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成被0-3个R5c取代的3-7元环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、或2；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；X是键；被0-3个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C3-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、或2；u是0、1、或2；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NH-、或-NHC(＝O)-；Z是H、卤素；被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；环B选自：和 R11在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基、或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR18R19可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；且R20是H、OH、C1-C4烷基、苯基、苄基、或苯乙基。
[5]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物：其中：环B选自和
Figure A0081278400723
Q是Q1或(C1-C3烷基)-O-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、或乙基；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C6环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C6碳环；被0-3个R5c取代的苯基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成C4-C7环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、或2；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、甲基、和乙基；X是键；被0-3个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C3-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、或2；u是0、1、或2；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-NHC(＝O)-、或-C(＝O)NH-；Z是H、F、Cl、Br；被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、＝O、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基、或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR18R19可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基。
[5]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物，其中：Q是Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、或乙基；R5是H、OR14；被0-3个R5取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成C4-C7环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是-(CHR8)p-；p是0或1；R8是H、甲基、或乙基；X是键；被0-2个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键、-V-、-CH2-V-、-V-CH2-、或-CH2-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、＝O、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C4烷基、和C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、苯乙基、CH3CH2C(＝O)-、CH3C(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3OC(＝O)-、CH3CH2S(＝O)2-和CH3S(＝O)2-；R17是H、苯基、苄基、C1-C4烷基、或C2-C4烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、和丁基。
[7]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物，其中：Q是Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C6环烷基；被0-3个R1b取代的苯基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C6碳环；被0-3个R1b取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(甲基)OC(＝O)-、(乙基)OC(＝O)-、(丙基)OC(＝O)-、和(丁基)OC(＝O)-；R2是H或甲基；R5是H、OR14；被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；或被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；或者，R5和R5a可一起形成环丁基、环戊基、环己基、或环庚基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；被0-1个Rxb取代的苯基；被0-1个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-1个Rxb取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、和异噁唑基；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；Y是键、-V-、-V-CH2-、或-CH2V-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C4烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；被0-4个R12b取代的苯基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、和丁基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基。
[8]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物，其中：Q是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)；-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、苯基-、2-氟苯基-、3-氟苯基-、4-氟苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-；呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-、3，5-二甲基异噁唑-4-基-CH2CH2-、苯基-丙基-；苄基-CH(NH2)-、苄基-CH(NHC(＝O)-O-tBu)-、苄氧基-CH2-、吡咯烷-2-基-、或3-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基-；R2是H或甲基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH-CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CHCH2CH3、反式-CH2CH＝CHCH2CH3、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡-CH、-CH2C≡-CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-；甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基；R5a是H；或者，R5与R5a可一起形成环戊基、环己基、或环庚基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；
Figure A0081278400841
或
Figure A0081278400843
Y是键、-CH2-V-、-V-、或-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-PhO-苯基)CH2-、(3-PhO-苯基)CH2-、(4-PhO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉代)CH2CH2-、或(N-哌啶基)CH2CH2-；R11在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、2-氟苯基-、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CH3-苯基、4-MeO-苯基-、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、4-CF3-吡啶-2-基-、4-CH3-吡啶-2-基-、噻唑-2-基-、氮杂环庚烷-1-基(azapan-1-yl)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、和N，N-二丁基氨基；且R13在每种情况下，独立地选自H、MeO、F、和Cl。
[9]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ic)化合物；
Figure A0081278400861
或其可药用盐或前药。
[10]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Id)化合物；或其可药用盐或前药。
[11]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ie)化合物；
Figure A0081278400871
或其可药用盐或前药。
[12]在优选的实施方案中，本发明提供了选自下列的化合物：3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-苄基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丙基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(3，5-二氟苯氧基)丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(3，5二氟苯氧基)丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-苄基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丙基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲氧基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(4-三氟甲基苄氧基)丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(2，4-二氟苄氧基)丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-乙烯基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苄氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-3-环丙基丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(R)-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-6-苯基己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5，5-二甲基己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-3-(4-丙氧基苯基)丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；2(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3-(S)-羟基戊酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；4-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基丁酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(1-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-氧代氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2，3-氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(4-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚-6-烯基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚-6-烯基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-(噻吩-2-基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(3-(S)-羟基-2-(R)-(噻吩-2-基)甲基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-甲氧基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丁基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(3，5-二氟苄基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(呋喃-2-基)甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基(吡啶-2-基))-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丁基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环戊基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(3-丁烯基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(3-甲基丁基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-乙基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-丙基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(4-(S)-氨基-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(4-(S)-(叔丁氧基羰基氨基-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(3-(叔丁氧基羰基吡咯烷-2-(R)-基)-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代丙基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-3-(吡咯烷-2-(R)-基)丙基)-氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(4-苄氧基-3-(R)-羟基-2-(R)-异丙基-1-氧代丁基氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；2-(4-(S)-氨基-3-(S)-羟基-2-(S)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；2-(4-(S)-(叔丁氧基羰基氨基-3-(S)-羟基-2-(S)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-环丙基甲基-5-(噻唑-2-基)-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-环丙基甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-苯氧基苄基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-3-(S)-甲基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-苯氧基苄基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(3-(S)-乙酰氧基-2-(R)-异丁基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-甲氧基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；1-(1-羟基戊基)环己烷甲酸(5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-庚酸(2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-环戊基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-苄基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-苄基-1-丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-环庚基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-环庚基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-丁基-5-环庚基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-1(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(N，N-二丁基氨基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-正丁基-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-5-正丁基-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-吡啶甲基)-5-正丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-高哌啶子基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-1，3-二氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；和1-戊炔基环己烷甲酸(5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺。
[13]在优选的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中内酰胺环B中的碳3的立体化学是S构型。
[14]在优选的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中内酰胺环B中的碳3的立体化学是R构型。
[15]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物：其中：环B选自
Figure A0081278400962
和
Figure A0081278400963
Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R5是OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；或被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成C4-C7环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是-(CHR8)p-；p是0或1；R8是H、甲基、或乙基；X是键；被0-2个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键、-V-、-CH2-V-、-V-CH2-、或-CH2-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、＝O、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C4烷基、和C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、苯乙基、CH3CH2C(＝O)-、CH3C(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3OC(＝O)-、CH3CH2S(＝O)2-和CH3S(＝O)2-；R17是H、苯基、苄基、C1-C4烷基、或C2-C4烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、和丁基。
[16]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物，其中：Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C6环烷基；被0-3个R1b取代的苯基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C6碳环；被0-3个R1b取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(甲基)OC(＝O)-、(乙基)OC(＝O)-、(丙基)OC(＝O)-、和(丁基)OC(＝O)-；R5是OR14；被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；或被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；或者，R5和R5a可一起形成环丁基、环戊基、环己基、或环庚基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；被0-1个Rxb取代的苯基；被0-1个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-1个Rxb取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、和异噁唑基；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；Y是键、-V-、-V-CH2-、或-CH2V-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C4烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；被0-4个R12b取代的苯基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、和丁基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基。
[17]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物，其中：Q1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)；-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、苯基-、2-氟苯基-、3-氟苯基-、4-氟苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-；呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-、3，5-二甲基异噁唑-4-基-CH2CH2-、苯基-丙基-；苄基-CH(NH2)-、苄基-CH(NHC(＝O)-O-tBu)-、苄氧基-CH2-、吡咯烷-2-基-、或3-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基-；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、顺式-CH2CR＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH-CHCH2CH3、反式-CH2CH＝CHCH2CH3、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡-CH、-CH2C≡-CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-；甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基；R5a是H；或者，R5与R5a可一起形成环戊基、环己基、或环庚基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；
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或
Figure A0081278401043
Y是键、-CH2-V-、-V-、或-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氟4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-PhO-苯基)CH2-、(3-PhO-苯基)CH2-、(4-PhO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉代)CH2CH2-、或(N-哌啶基)CH2CH2-；R11在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、2-氟苯基-、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CH3-苯基、4-MeO-苯基-、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、4-CF3-吡啶-2-基-、4-CH3-吡啶-2-基-、噻唑-2-基-、氮杂环庚烷-1-基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、和N，N-二丁基氨基；且R13在每种情况下，独立地选自H、MeO、F、和Cl。
[18]在优选的实施方案中，本发明提供了式(If)化合物；或其可药用盐或前药。
[19]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ig)化合物；
Figure A0081278401072
或其可药用盐或前药。
[20]在优选的实施方案中，本发明提供了式(Ih)化合物；
Figure A0081278401073
或其可药用盐或前药。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了所有本文公开的实施方案，条件是R5和R5a不同时为H。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了所有本文公开的实施方案，条件是：当Q是被0、1、或2个R1a取代的9元苯并稠合杂环基时，R3是H。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了所有本文公开的实施方案，条件是：当-WXYZ是叔丁基，且R5是C1-C4烷基或C2链烯基时，Q不是被0、1、或2个R1a取代的苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了所有本文公开的实施方案，条件是：当R5是C1-C3烷基时，Q不是被0、1、或2个R1a取代的苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了所有本文公开的实施方案，条件是式(I)的下述部分：
Figure A0081278401081
不是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基-C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C2-C4烷基-NR20-C2-C4烷基、C2-C4烷基-C6-C10芳基、C2-C4烷基-C6-C10环烷基、C2-C8链烯基、C6-C10芳基-C1-C4烷基、C6-C10芳基-C2-C4-炔基、吲哚-3-基-C1-C3烷基、和咪唑-4-基-C1-C3烷基；其中任何烷基都被OH取代。
在第二个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
在第三个实施方案中，本发明提供了治疗与β-淀粉样蛋白生成有关的神经病，包括给需要这样的治疗的宿主施用治疗有效量的式(I)化合物。
在优选的实施方案中，与β-淀粉样蛋白生成有关的神经病是阿尔茨海默氏病。
在第四个实施方案中，本发明提供了抑制γ-分泌酶活性以治疗与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病的方法，包括给需要这样的抑制的宿主施用治疗有效量的抑制γ-分泌酶活性的式(I)化合物。
在优选的实施方案中，与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病是阿尔茨海默氏病。
在第五个实施方案中，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗阿尔茨海默氏病的式(I)化合物。
在第六个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用。
                          定义
本文所用术语“Aβ”是指在本领域内称为Aβ、β-淀粉样肽、和有时称为β/A4的蛋白。Aβ是在淀粉样蛋白斑、脑膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管、和有时小静脉的壁中发现的具有约39-43个氨基酸的大约4.2千道尔顿(kD)的蛋白。分离和前28个氨基酸的序列数据描述在U.S.专利4,666,829中。43个氨基酸序列是：1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr
本文所用术语“APP”是指在本领域内称为β淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白。该蛋白是Aβ的前体，并且通过如本文所述的“分泌酶”的活性而加工成Aβ。本领域已知的不同分泌酶已命名为生成Aβ的N-末端的β分泌酶，裂解Aβ中大约16/17肽键的α分泌酶，和本发明所述的产生在38、39、40、42、和43位终止的C-末端Aβ片段或产生随后截短以生成上述多肽的C-末端延伸前体的γ分泌酶。
本文描述的化合物可能具有不对称中心。可分离出旋光或外消旋形式的含有不对称取代原子的本发明化合物。本领域众所周知如何制备旋光活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由旋光活性原料合成。本文描述的化合物中还可能存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有稳定的这样的异构体都包括在本发明内。本文描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以作为异构体混合物或单一异构形式分离出来。除非特别指出特殊立体化学或异构形式，否则本发明包括给定结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式。
本文术语“取代的”是表示在指定原子上的一个或多个氢被所选的基团替代，条件是不能超过指定原子的正常价，并且这样的取代导致形成稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被替代。
当任意变量(例如R1a、R4a、R13等)在化合物的任意构成部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义彼此间是独立的。因此，例如，如果据显示一个基团被0-3个R1a取代时，则所述基团可任选被最高达3个R1a取代，并且每次出现的R1a独立地选自R1a的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合能导致形成稳定的化合物即可。
如果据显示取代基上的键与环中连接两个原子的键交叉，则这样的取代基可键合到环中任何原子上。当未指明取代基是经由哪个原子键合到给定式化合物的其余部分上时，则这样的取代基可经由该取代基中的任何原子进行键合。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合能导致形成稳定的化合物即可。
本文所用的“烷基”或“亚烷基”包括具有给定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基。优选的“烷基”是“C1-C4烷基”，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、和异丁基是特定优选的。无论是末端取代基还是连接两个取代基的亚烷基，“C1-C3烷基”特别包括支链和直链甲基、乙基、和丙基。
本文所用的“链烯基”或“亚链烯基”包括呈直链或支链构型、并具有一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，其中所述不饱和碳-碳键可位于链上的任何稳定位点。“C2-C6链烯基”的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
本文所用的“炔基”或“亚炔基”包括呈直链或支链构型、并具有一个或多个碳-碳三键的烃链，其中所述碳-碳三键可位于链上的任何稳定位点，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”代表经由氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和仲戊氧基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表经由硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上所定义的烷基。
如本文所用的“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴、和碘。除非另有说明，否则优选的卤素是氟和氯。“平衡离子”代表小的带负电荷离子，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
“卤代烷基”包括具有指定数目碳原子、被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃基(例如-CvFw，其中v＝1-3，且w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。“卤代烷氧基”是指经由氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上所定义的卤代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2三氟乙氧基等。“卤代硫烷氧基(Halothioalkoxy)”是指经由硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上所定义的卤代烷基。
“环烷基”包括具有指定数目碳原子的饱和环基团。例如“C3-C6环烷基”是指例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
本文所用的“碳环”是指任何稳定的3-7元单环或二环或7-13元二环或三环，所述环可以是饱和、部分不饱和或芳族环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、或四氢萘基(四氢萘)。优选的“C3-C10碳环”或“C3-C6碳环”实例是C3-C6环烷基，具体来说有环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
本文所用术语“杂环”是指稳定的5-7元单环或二环或7-14元二环杂环，其中所述杂环是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)环，并且由碳原子和1、2、3或4个，优选1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子构成，并包括其中任一上述杂环稠合到苯环上的任意二环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可在能导致稳定结构的任一杂原子或碳原子上与其挂接基团相连。本文所述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的即可。如果具体指明，杂环上的氮可任选被季铵化。优选地，当杂环中S和O的总数目超过1时，这些杂原子不彼此相邻。杂环中S和O的总数目优选不超过1。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、夹氧蒽基。优选地5-10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基、和异喹啉基。优选的5-7元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基；更优选的5-7元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、和四唑基。优选的5-6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基；还包括含有例如上述杂环的稠合环。
本文所用术语“芳基”、“C6-C10芳基”或芳族基团是指含有指定数目碳原子的芳族部分；例如苯基、吡啶基或萘基。除非另有说明，否则“芳基”可以未取代或被0-3个选自下列的基团取代：H、OH、O-CH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、和CO2CH3。
本文所用短语“另外的内酰胺碳原子”是指式(I)的内酰胺环B中的任选碳原子的数目。式(Ia)：
Figure A0081278401131
代表式(I)的内酰胺环B。另外的内酰胺碳原子是内酰胺环B中除在该式骨架中编号为2和3的碳原子之外的碳。另外的内酰胺碳原子可任选被选自氧、氮和硫的杂原子替代。内酰胺环B含有1、2、3、4、5、6或7个任选碳原子，其中一个任选碳原子可任选被杂原子替代，这样包括在骨架中编号为1、2和3的原子在内的内酰胺环B的总元数目不超过10。内酰胺环B的原子总数目优选为6、7或8；内酰胺环B的原子总数目为7。内酰胺环B的实例包括：B1                                B2                              B3
Figure A0081278401142
B4                                B5                              B6
Figure A0081278401143
B7                                B8                              B9B10                               B11                             B12
Figure A0081278401145
           B13                          B14                     B15
Figure A0081278401151
B16但这不是对本发明的限制。内酰胺环B的优选实例是B1、B2、B5、B6、B8、B9、B13、和B16；内酰胺环B更优选实例是B1、B6、B8、B9、和B13。在内酰胺B上的取代基R10或R11的优选实例是甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、和(4-三氟苯基)甲基。在内酰胺B稠合环上的取代基R13的优选实例是甲基、氟、和氯。
本文所描述的化合物可具有不对称中心。式(I)化合物的一种对映体可表现出优于相反对映体的生物活性。例如，式(I″)内酰胺环B的碳3可以以S或R构型存在。因此，在式(I″)碳3上的R或S构型视为本发明一部分。这样的构型的实例包括
Figure A0081278401152
和
Figure A0081278401153
但不限于环B的该实例。在需要时，可通过本领域已知方法分离外消旋物质。此外，其上连接有OH和R5的碳原子可描述表现出优于相反对映体的生物活性的手性碳。例如，当Q和R5不是H时，这两个中心的构型可描述为(2R，3R)、(2R，3S)、(2S，3R)、或(2S，3S)。所有构型都视为本发明的部分；然而，(2R，3S)和(2S，3R)是优选的，并且(2R，3S)是更优选的。
本文所用术语“可药用”是指这样的化合物、物质、组合物、和/或剂型，在合理的医药判断范围内，它们适用于和人与动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，具有适当的有益/危险比例。
本文所用的“可药用盐”是指本文所公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过制成其酸或碱盐而得以修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐等。可药用盐包括用例如，无毒无机酸或有机酸形成的母化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括源自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和用有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
本发明可药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母化合物合成得到。这样的盐一般可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制得；一般情况下，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。适当盐的目录可参见Remington’s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，该文献的公开内容引入本发明以作参考。
“前药”包括当施用给哺乳动物个体时能在体内释放出式(I)活性母药物的任何共价键合载体。式(I)化合物的前药是通过以下述方式修饰化合物中存在的官能团而制得的，即这样的修饰使得修饰物能够通过常规操纵或在体内裂解以释放出母化合物。前药包括其中羟基、氨基、或巯基键合在任意基团上、具有下述特征的式(I)化合物：当把前药或式(I)化合物施用给哺乳动物个体时能裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、或游离巯基。前药的实例包括但不限于式(I)化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳定，在从反应混合物中纯化至有用程度和配制成有效治疗剂时保持不变的化合物和结构。
                        合成
本发明化合物可通过有机合成领域众所周知的多种方法制得。可使用下述方法与有机合成化学领域已知的方法或本领域技术人员可理解的其变型来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于下述方法。本文所提及的所有文献都全文引入本发明以作参考。
可使用在本节中描述的反应和技术来制备本发明新化合物。这些反应是在适于所用试剂和物料的溶剂中进行的，并且适于所进行的转化。而且，在下述合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括所选的溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作都是本领域技术人员易于确认的这种反应的标准条件。有机合成领域技术人员懂得，分子不同部分上存在的官能团必须与试剂和所提出的反应相容。这种对与反应条件相容的取代基的限制是本领域技术人员显而易见的，并且必须使用替换方法。
                      反应方案1
Figure A0081278401171
醛醇衍生物可通过在反应方案1中概括的Evans的方法制得(D.A.Evans等人，Org.Synth.1990，68，83-90)，其中是用酰氯将噁唑烷酮酰化以获得结构2。进行不对称醛醇缩合反应以生成3，然后将该手性助剂裂解，以生成β-羟基羧酸4。另外的实例参见D.A.EvansAldrichimica Acta 1982，15，23-32。结构4的另一合成可通过Crimmins的方法(M.T.Crimmins等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，7883-7884)、Paterson的方法(I.Paterson等人，Org.React.1997，51，1-200)和Mukaiyama的方法(T.Mukaiyama等人，Org.React.1994，1-104)来实现。反式醛醇可依据下述方法来合成：(a)A.K.Ghosh，J.Am.Chem.Soc.1996，118，2527-2528，或(b)S.Masamune等人.，J.Am.Chem.Soc.1997，119，2586。
                  反应方案2
可使用常用于肽合成的方法，例如在A.R.Chamberlin，Chem.Rev.1997，97，2243-2266中描述的DCC、EDC、CDI、BOP、PyBOP、HATU、HBTU和苯基酯介导的偶联，将式 4羧酸与适当内酰胺中间体偶联。化合物 6是这样合成的：如反应方案2所示，在EDC和HOBt的催化下将酸 4与3-氨基-1，4-苯并二氮杂-2-酮 5偶联，以生成最终的化合物6(S.Nozaki等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1982，55，2165-2168)。
类似地，反应方案2a和2b阐明了本发明二苯并二氮杂和内酰胺化合物的合成：
                   反应方案2a
Figure A0081278401182
                   反应方案2b
Figure A0081278401191
本发明所涉及的用于合成式(I)化合物的内酰胺中间体包括氨基苯并二氮杂酮、二苯并氮杂酮和其它相关杂环的合成方法是本领域已知的，并公开在多篇文献中，所述文献包括PCT申请WO 98/28268、WO99/66934、WO 00/07995、和WO 00/38618中，所述文献引入本发明以作参考；其它文献包括Bock，等人，J.Org.Chem.，1987，52，3232-3239；Sherrill等人，J.Org.Chem.，1995，60，730-734；和Walsh，D.A.，Synthesis，September 1980，p.677；和Brown，等人.，Tetrahedron Letters，1971，8，667-670。
氨基苯并二氮杂的合成方法广泛地描述在文献中，并且是本领域技术人员众所周知的。典型方法描述在下述文献(但不限于这些文献)中。参见(a)M.G.Bock等人.，J.Org.Chem.，1987，52，3232；(b)R.G.Sherrill等人.，J.Org.Chem.，1995，60，734；(c)M.G.Bock等人.，J.Med.Chem.，1989，32，13-16；(d)J.L.Castro等人.，J.Med.Chem.，1997，40，2491-2501；(e)M.S.Chambers等人.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1993，3(10)，1919-1924；(f)J.H.Gogerty等人.，J.Med.Chem.，1977，20(7)，952；(g)G.Semple等人.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1996，6(1)，51-54；(h)G.Semple等人.，J.Med.Chem.，1997，40，331-341；(i)G.Semple等人.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1996，6(1)，55-58；(j)G.Semple等人.，Synth.Commun.，1996，26(4)，721-727；和(k)G.A.Showell等人.，J.Med.Chem.，1994，37，719-721。关于用来制备苯并二氮杂的具有不同取代基的2-氨基二苯甲酮的一般合成描述参见D.A.Walsh，Synthesis 1980，677。
                   反应方案3
Figure A0081278401201
具有通式结构 9的醛Q-CHO的制备如反应方案3所示(H.C.Arndt，Synthesis 1979，202-204)。烯丙基醚 8可通过在DMF中产生的醇化物与烯丙基溴的作用而制得，然后使用两相四氧化锇氧化将其转化成α-烷氧基或芳氧基醛 9。
                   反应方案4
Figure A0081278401202
如反应方案4所示，通式结构12的醛Q-CHO可按照相同方法由相应的烯丙基苄基醚制得，所述醚可依据P.Kocienski的方法(P.Kocienski Tetrahedron 1990，46，1767-1782)方便地制得。
在反应方案1中使用的醛可商购获得，由市售或易得醇制得，或由市售或易得羧酸制得。对于通过将相应的醇氧化由市售或易得醇制备其它不能商购获得的醛，可参见(a)S.V.Ley等人Synthesis 1994，639；(b)D.Swern，Synthesis 1981，165-185；和(c)R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH：1989；pp604-614。对于通过将相应的Weinreb酰胺还原或将羧酸衍生物还原来由市售或易得羧酸制备其它不能商购获得的醛，可参见(a)S.M.Weinreb等人.Tetrahedron Lett.1981，22，3815-3818；(b)M.Braun，Synthesis 1989，856；和(c)D.A.Evans，J.Org.Chem.1993，58，2446-2453。
用于合成本发明化合物的氨基醛可通过将相应的氨基醇氧化或将相应的氨基酸还原来制得；参见(a)J.Jurczak等人.，Synlett 1993，241；和(b)S.G.Davis等人.，Synlett 1995，700。
用于合成本发明化合物的含硫醛可通过硫醇与α，β-不饱和醛的共轭加成或硫醇与卤素取代醛的反应来制得。参见T.Cohen等人.，J.Org.Chem.1995，60，2022；Tetrahdron 1994，50，12793-12810；J.Org.Chem.1992，57，6；Phosphorus，Sulfur，and Silicon 1993，74，1；和Tetrahdron 1994，50，11569-11584。
亚砜和砜可通过氧化由相应的硫化物制得。参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS，1990；pp 250-264。
在反应方案1中使用的酰氯可商购获得，或者通过草酰氯或亚硫酰氯的作用由市售或易得羧酸制得。参见R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，Wiley-VCH：1989；pp 963-964。
                       实施例
在实施例中使用的化学缩写定义如下：“DMPU”是指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；“TBTU”是指O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐；“BOP”是指苯并三唑-1-基氧基三-二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；“Bu2BOTf”是指三氟甲磺酸(triflate)二丁基硼；“EDC”是指1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑；“TEA”是指三乙基胺。
本文所用的“HPLC”是高压液相色谱的缩写。本发明化合物一般是通过使用本领域技术人员已知的条件的HPLC纯化的。然而，除非另有说明，否则一般可使用下述条件。反相HPLC可这样进行：使用VydacC-18柱，用10％-100％缓冲液B在缓冲液A中的混合物进行梯度洗脱(缓冲液A：含有0.1％三氟乙酸的水，缓冲液B：含有0.1％三氟乙酸的10％水、90％乙腈)。或者，反相HPLC可这样进行：使用Vydac C-18柱，用10％-90％乙腈在水中的混合物进行梯度洗脱。
                     实施例1.3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。(R)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮(2)。
Figure A0081278401221
向干燥的园底烧瓶中加入(R)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮(1，17.7g，0.100mol)。然后加入无水四氢呋喃(300mL)，并将该溶液冷却至-78℃。用10分钟向该反应烧瓶中加入丁基锂溶液(42.0mL，0.105mol，2.50M的己烷溶液)。几分钟后，加入3-环戊基丙酰氯(16.8mL，0.110mol)。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，然后用30分钟温热至室温。加入60mL饱和氯化铵水溶液来处理过量3-环戊基丙酰氯。用旋转蒸发仪除去大多数四氢呋喃和己烷，用两份80mL二氯甲烷萃取该浆状液。将合并的有机层用75mL 1M氢氧化钠和75mL盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压除去溶剂，用己烷研制残余物，获得了16.5g所需产物2，为白色固体。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.40(5H，m)，
4.67(1H，m)，4.12-4.22(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝
13.4，3.1Hz)，2.84-3.06(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝
13.4，9.6Hz)，1.42-1.96(9H，m)，1.15(2H，br，m).3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-5-苯基-1-氧代戊基)-4(R)-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮(3)。
Figure A0081278401222
向在氮气氛下冷却至-78℃的酰基噁唑烷酮2(1.57g，5.00mmol)在20mL二氯甲烷内的溶液中滴加三氟甲磺酸二丁基硼(1.40mL，5.50mmol)，然后加入三乙基胺。将该混合物缓慢地温热至0℃，并在0℃再搅拌1小时。然后将所得硼烷基烯醇化物溶液冷却至-78℃，用5分钟加入3-苯基丙醛(0.80mL，5.5mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌1小时。加入4mL pH 7的磷酸盐缓冲水溶液和12mL甲醇来处理该反应混合物。向该浑浊溶液中加入8mL甲醇，并以使内温低于10℃的速度加入10mL 30％过氧化氢水溶液。将该溶液再搅拌1小时后，在旋转蒸发仪中除去挥发性物质。用3份20mL乙醚萃取所得浆状物。将合并的有机层用20mL 5％碳酸氢钠水溶液和20mL盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化(25％乙酸乙酯-己烷)，获得了1.11g(56％)醛醇3，为无色油状物。
              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.38(m，
10H)，4.72(m，1H)，4.12-4.28(m，3H)，3.85(m，1H)，
3.34(1H，dd，J＝13.4，3.1Hz)，2.80-2.95(1H，m)，
2.60-2.78(2H，m)，1.95-2.05(1H，m)，1.40-1.90
(10H，m)，1.10(2H，m).2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-5-苯基戊酸(4).
将酰基噁唑烷酮3(226mg，0.500mmol)溶解在3mL THF和1mL蒸馏水中。将所得溶液冷却至0℃。向该溶液中加入30％过氧化氢水溶液(0.40mL，4.0mmol)，然后加入氢氧化锂(19mg，0.80mmol)在0.5mL蒸馏水中的溶液。将该溶液搅拌16小时后，加入在3mL蒸馏水中的亚硫酸钠(567mg，4.50mmol)。减压除去大部分四氢呋喃，用3份20mL二氯甲烷萃取所得混合物(pH 12～13)以除去噁唑烷酮助剂。将水层在冰浴中冷却，并用6M盐酸酸化至pH 1。用5份30mL乙酸乙酯萃取所得浑浊溶液。用无水硫酸镁将合并的有机层干燥，过滤并减压浓缩，获得了230mg(81％)所需的酸4，为白色固体。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.35(5H，m)，3.87(1H，m)，2.81-2.87(1H，m)，2.60-2.76(1H，m)；2.54-2.60(1H，m)，1.00-1.95(m，13H).3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮(6).
Figure A0081278401241
将酸4(250mg，0.900mmol)和3-氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮对甲苯磺酸盐(364mg，0.820mmol)在4mL二氯甲烷中的混合物在0℃搅拌。依次加入1-羟基苯并三唑水合物(133mg，0.980mmol)、1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(314mg，1.64mmol)和三乙基胺(0.51mL，3.7mmol)。将该混合物搅拌16小时后，加入30mL乙酸乙酯。将有机层用1M HCl(15mL)、5％ NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过色谱法纯化(30％乙酸乙酯-己烷)，获得了两种非对映异构体A和B。
                   A：120mg(25％)；1H NMR(300MHz，
CDCl3)δ7.20-7.70(15H，m)，5.54(1H，d，J＝8.0Hz)，
4.02(1H，m)，3.48(3H，s)，2.83-3.00(1H，m)，2.62-
2.74(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，1.00-2.00(13H，m)；
MS(ESI)：524(M+H)，546(M+Na)，522(M-H)，558(M+Cl).B：
120mg(25％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d，J＝
6.9Hz)，7.20-7.45(14H，m)，5.56(1H，d，J＝8.4Hz)，
3.84(1H，m)，3.48(3H，s)，2.83-3.00(1H，m)，2.62-
2.74(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，1.00-1.95(13H，m)；
M5(ESI)：524(M+H)，546(M+Na)，522(M-H).
                   实施例2-135
采用实施例1的一般方法，使用相应的酰氯、醛、和取代的苯并二氮杂、氮杂环庚烷或二苯并二氮杂。原料可商购获得，或者通过本领域技术人员的已知方法制得。实施例2. 3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：542(M+H).实施例3. 3-(2(R)-苄基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：532(M+H).实施例4. 3-(2(R)-异丙基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：484(M+H).实施例5. 3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(3，5-二氟苯氧基)丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：562(M+H).实施例6. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(3，5-二氟苯氧基)丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：536(M+H).实施例7. 3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：560(M+H).实施例8. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：552(M+H).实施例9. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：464(M+H).实施例10. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：506(M+H).实施例11. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：492(M+H).实施例12. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：534(M+H).实施例13. 3-(2(R)-苄基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：574(M+H).实施例14. 3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：566(M+H).实施例15. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：540(M+H).实施例16. 3-(2(R)-异丙基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：526(M+H).实施例17. 3-(2(R)-甲氧基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(4-三氟甲基苄氧基)丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：590(M+H).实施例18. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(2，4-二氟苄氧基)丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：542(M+H).实施例20. 3-(2(R)-乙烯基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苄氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：536(M+H).实施例21. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：498(M+H).实施例23. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：498(M+H).实施例24. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-3-环丙基丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：434(M+H).实施例25a. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：450(M+H).实施例25b. 3-(R)-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：450(M+H).实施例25c. 3-(S)-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：450(M+H).实施例26. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：478(M+H).实施例27. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：436(M+H).实施例28. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：484(M+H).实施例29. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：442(M+H).实施例30. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-6-苯基己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：470(M+H).实施例31. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：408(M+H).实施例32. 3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：464(M+H).实施例33. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：408(M+H).实施例34. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：428(M+H).实施例35. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5，5-二甲基己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：422(M+H).实施例36. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：394(M+H).实施例37. 3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-3-(4-丙氧基苯基)丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：486(M+H).实施例38. 2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3(S)-基)酰胺.MS(ESI)：493(M+H)，491(M-H)，527(M+Cl).实施例39. 2(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3-(S)-羟基戊酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺.MS(ESI)：577(M+H)，575(M-H)，599(M+Na).实施例40. 4-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基丁酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3(S)-基)酰胺.MS(ESI)：519(M+H)，541(M+Na)，517(M-H).实施例41. 2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(1-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-氧代氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺.MS(ESI)：480(M(79Br)+H)，482(M(81Br+H)，478(M(79Br)+H)，480(M(81Br)-H).实施例42. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：466(M+H)，488(M+Na)，464(M-H).色谱注解b和注解c.实施例43. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：469(M+H)，491(M+Na)，467(M-H).色谱注解b和注解c.实施例44. 3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：533(M+H)，555(M+Na)，531(M-H).色谱注解b和注解c.
用于醛醇缩合反应的3-(3，5-二氟苯基)丙醛是由反式-3，5-二氟肉桂酸通过下述方法制得的：(1)氢化以生成3-(3，5-二氟苯基)丙酸(L.Kruse等人J.Med.Chem.1987，30，486-494)；(2)形成Weinreb酰胺(M.Braun Synthesis 1989，856)；和(3)还原成醛(D.A.EvansJ.Org.Chem.1993，58，2446-2453)。实施例45. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：482(M+H)，504(M+Na)，480(M-H).色谱注解i和注解k.实施例46. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：466(M+H)，488(M+Na)，464(M-H).色谱注解b和注解c.实施例47. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：479(M+H)，500(M+Na)，476(M-H).色谱注解m.实施例48. 3-(S)-(4-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：474(M+H)，496(M+Na)，472(M-H).实施例49. 3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚-6-烯基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：446(M+H)，468(M+Na)，444(M-H).实施例50. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚-6-烯基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：514(M+H).色谱注解i.实施例51. 3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：515(M+H)，537(M+Na)，513(M-H).
用于醛醇缩合反应的3-(3，5-二甲基-4-异噁唑)丙醛是用下述原料和方法制得的：(1)3-(3，5-二甲基-4-异噁唑)丙酸甲酯(M.C.Marcotullio J.Org.Chem 1994，59，2884)；(2)DIBAL-H还原成醇(N.M.Yoon等人J.Org.Chem.1985，50，2443-2450)；和(3)TPAP/NMO氧化成醛(S.V.Ley等人Synthesis 1994，639)。实施例52. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：482(M+H)，504(M+Na)，480(M-H).色谱注解n和注解o.实施例53. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：449(M+H)，471(M+Na)，447(M-H).色谱注解b和注解c.实施例54. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：466(M+H)，500(M+Cl).色谱注解h.实施例55. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：516(M+H)，514(M-H)，550(M+Cl).色谱注解i.
转化成用于醛醇缩合反应的3-环丙基丙酰氯的3-环丙基丙酸是依据A.Donetti J.Med.Chem.1972，15，(6)，590-592制得的。实施例56. 3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：489(M+H)，511(M+Na)，487(M-H).色谱注解b和注解c.实施例57. 3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：518(M+H)，540(M+Na)，516(M-H).色谱注解b和注解c.实施例58. 3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-(噻吩-2-基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：502(M+H)，524(M+Na)，500(M-H).实施例59. 3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：486(M+H)，508(M+Na)，484(M-H).实施例60. 3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：506(M+H)，528(M+Na)，504(M-H).色谱注解h.实施例61. 3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：532(M+H)，554(M+Na)，530(M-H).实施例62. 3-(S)-(3-(S)-羟基-2-(R)-(噻吩-2-基)甲基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：448(M+H)，470(M+Na)，446(M-H).实施例63. 3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：490(M+H)，512(M+Na)，488(M-H).实施例64. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-甲氧基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：478(M+H)，500(M+Na)，476(M-H).色谱注解l.实施例65. 3-(S)-(2-(R)-环丁基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：462(M+H)，484(M+Na).
转化成用于醛醇缩合反应的3-环丁基丙酰氯的3-环丁基丙酸是依据A.Donetti J.Med.Chem.1972，15，(6)，590-592制得的。实施例66. 3-(S)-(2-(R)-(3，5-二氟苄基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：520(M+H)，518(M-H).实施例67. 3-(S)-(2-(R)-(呋喃-2-基)甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：474(M+H)，472(M-H).实施例68. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：514(M+H)，536(M+Na)，512(M-H).色谱注解h.实施例69. 3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：497(M+H)，519(M+Na)，495(M-H).色谱注解b和注解c.实施例70. 3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：468(M+H)，502(M+Cl).色谱注解h.实施例71. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：421(M+H)，443(M+Na)，419(M-H).色谱注解b和注解c.实施例72. 3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：554(M+H)，576(M+Na)，552(M-H).色谱注解i.实施例73. 3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：542(M+H)，564(M+Na)，540(M-H).色谱注解i.实施例74. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：530(M+H)，552(M+Na)，528(M-H).色谱注解i.实施例75. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：544(M+H)，566(M+Na)，542(M-H).色谱注解i.实施例76. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基(吡啶-2-基))-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：517(M+H)，539(M+Na)，515(M-H).色谱注解i.实施例77. 3-(2-(R)-环丁基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：530(M+H)，552(M+Na)，528(M-H).色谱注解i.实施例78. 3-(2-(R)-环戊基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：544(M+H)，542(M-H)，578(M+Cl).色谱注解i.实施例79. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：463(M+H).色谱注解cc.实施例80. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：463(M+H).色谱注解dd.实施例81. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：474(M+H).色谱注解i.实施例82. 3-(S)-(2-(R)-(3-丁烯基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：448(M+H).实施例83. 3-(S)-(2-(R)-(3-甲基丁基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：464(M+H).实施例84. 3-(S)-(2-(R)-乙基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：422(M+H).实施例85. 3-(S)-(2-(R)-丙基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：436(M+H).实施例86. 3-(S)-(2-(R)-丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：450(M+H).实施例87. 3-(4-(S)-氨基-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：523(M+H)，521(M-H).色谱注解x.实施例88. 3-(4-(S)-(叔丁氧基羰基氨基-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：645(M+H)，621(M-H).色谱注解a和注解u.实施例89. 3-(3-(叔丁氧基羰基吡咯烷-2-(R)-基)-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代丙基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：523(M+H)，521(M-H).色谱注解u和注解v.实施例90. 3-(3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-3-(吡咯烷-2-(R)-基)丙基)-氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：473(M+H)，471(M-H).色谱注解y和注解z.实施例91. 3-(4-苄氧基-3-(R)-羟基-2-(R)-异丙基-1-氧代丁基-氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：534.(M+H)，556(M+Na)，532(M-H).色谱注解u和注解v.实施例92. 2-(4-(S)-氨基-3-(S)-羟基-2-(S)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：523(M+H)，521(M-H).色谱注解w.实施例93. 2-(4-(S)-(叔丁氧基羰基氨基-3-(S)-羟基-2-(S)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：645(M+Na)，621(M-H).色谱注解a和注解v.实施例94. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：455(M+H)，477(M+Na)，453(M-H).色谱注解b和注解c.
苯并二氮杂是由2-氨基苯基-2’-噻唑基酮(参见A.Furstner等人，Tetrahedron 1995，51(3)，773-786)按照在下述文献中记载的合成方法制得的：R.G.Sherrill等人.，J.Org.Chem.1995，60，734。实施例95. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-环丙基甲基-5-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：495(M+H)，517(M+Na)，493(M-H).色谱注解c.
苯并二氮杂是由2-氨基苯基-2’-噻唑基酮(参见A.Furstner等人，Tetrahedron 1995，51(3)，773-786)按照在下述文献中记载的合成方法制得的：R.G.Sherrill等人.，J.Org.Chem.1995，60，734。实施例96. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-环丙基甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：556(M+H)，578(M+Na)，554(M-H).色谱注解j和注解p.实施例97. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：592(M+H)，614(M+Na)，590(M-H).色谱注解b和注解c.实施例98. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-苯氧基苄基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：684(M+H)，706(M+Na)，682(M-H).色谱注解q和注解r.实施例99. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：593(M+H)，615(M+Na)，519(M-H).色谱注解q和注解r.实施例100. 3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：516(M+H)，538(M+Na)，514(M-H).色谱注解i.
顺式醛醇是依据反应方案1制得的，除了使用(S)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮来代替反应方案1中显示的(R)-异构体。实施例101. 3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：516(M+H)，538(M+Na)，514(M-H).色谱注解k.
顺式醛醇是依据反应方案1制得的，除了使用(S)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮来代替反应方案1中显示的(R)-异构体。实施例102. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：516(M+H)，538(M+Na)，514(M-H).色谱注解i.
Figure A0081278401351
反式醛醇是依据在下述文献中描述的方法制得的：A.K.Ghosh，J.Am.Chem.Soc.1996，118，2527-2528。按照类似于实施例1中最后一个步骤的方法将所示羧酸与相应的苯并二氮杂偶联。实施例103. 3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：516(M+H)，538(M+Na)，514(M-H).色谱注解i.
按照实施例102的合成方法，除了使用手性助剂的相反对映体。实施例104. 3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：516(M+H)，514(M-H).色谱注解k.
按照实施例102的合成方法，除了使用手性助剂的相反对映体。实施例105. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-3-(S)-甲基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：530(M+H)，552(M+Na)，528(M-H).色谱注解i.
给实施例135加上甲基是用由溴化甲基镁和三氯化铈生成的有机铈试剂依据下述文献中的方法进行的：T.Imamoto等人(a)J.Org.Chem.1984，49，3904-3912，和(b)J.Am.Chem.Soc.1989，111，4392-4398.实施例106. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-苯氧基苄基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：554(M+H).色谱注解aa和注解bb.实施例107. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：462(M+H).色谱注解b和注解c.实施例108. 3-(3-(S)-乙酰氧基-2-(R)-异丁基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：510(M+H)，532(M+Na)，508(M-H).色谱注解h.实施例109. 3-(S)-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-甲氧基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：502(M+H)，524(M+Na).
相应醛醇的甲基化是依据下述文献的方法进行的：(a)D.A.Evans等人.，Tetrahedron Lett.1994，35(39)，7171-7172；(b)G.R.Pettit，Synthesis 1996，719-725。然后按照类似于实施例1中最后一个步骤的方法将所示羧酸与相应的苯并二氮杂偶联。实施例113. 1-(1-羟基戊基)环己烷甲酸(5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺.MS(ESI)：480(M+H)，502(M+Na)，478(M-H).色谱注解t和注解h.
相应醛醇是依据下述文献的方法制得的(a)A.S.Kende等人.，Tetrahedron Lett.1989，30(43)，5821-5824；(b)H.Mulzer等人.，Tetrahedron Lett.1995，36(42)，7643-7646。按照类似于实施例1中最后一个步骤的方法将所示羧酸与苯并二氮杂偶联。实施例114. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮.MS(ESI)：421(M+H)，443(M+Na)，419(M-H).色谱注解s.实施例115. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮.MS(ESI)：435(M+H)，457(M+Na)，433(M-H).色谱注解s.实施例116. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮.MS(ESI)：449(M+H)，471(M+Na)，447(M-H).色谱注解s.实施例117. 3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮.MS(ESI)：459(M+H)，481(M+Na)，457(M-H).色谱注解s.实施例118. 2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺.MS(ESI)：492(M+H)，514(M+Na)，490(M-H).
步骤1：[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯：在100ml园底烧瓶Binap内，将溶解在15mL甲苯中的(S)-(-)2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.210g，0.3375mmol)在80℃搅拌1分钟。向在惰性气氛下冷却至室温的该烧瓶中加入Pd(OAC)2(0.050g，0.225mmol)，并将该溶液在室温搅拌2分钟。向该反应混合物中加入溶解在15mL甲苯中的[1-(3-碘苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.25mmol)、苯胺(1.047g，11.25mmol)和叔丁醇钠(0.259g，2.70mmol)，并将该溶液在80℃搅拌18小时。将该反应冷却至室温，用200mL水稀释，并用100mL乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤并浓缩至油状物。通过快速硅胶柱纯化该油状物，用10-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了0.562g(61％)。MS(ESI)M+H＝432.5
步骤2：3-氨基-1-(3-苯基氨基-苄基)-氮杂环庚烷-2-酮三氟乙酸盐：在25mL园底烧瓶内，将得自上述步骤1的酯(0.025g，0.06mmol)溶解在10mL 50％ TFA/CH2Cl2中，并在室温搅拌1小时。将溶剂浓缩至油状物，并在高度真空下干燥，获得了0.025g(100％)。MS(ESI)M+H＝310.4
步骤3：2-环丙基甲基-3-羟基庚酸[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)氮杂环庚烷-3-基]酰胺：在25mL园底烧瓶内，将2-环丙基甲基-3-羟基庚酸(0.0125g，0.061mmol)溶解在1mL DMF中。向该反应混合物中加入HATU、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.029g，0.0734mmol)和N-甲基吗啉(0.018g，0.018mmol)，并将该反应溶液在室温搅拌10分钟。向该反应混合物中加入溶解在1mLDMF中的得自上述步骤2的化合物(0.025g，0.06mmol)，并将该反应溶液在室温搅拌18小时。将该溶液用50mL水稀释，并用20mL乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤，并浓缩至油状物。通过快速硅胶柱纯化该油状物，用20-40％乙酸乙酯在己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了6.0mg(20％)。MS(ESI)M+H＝492.6实施例119. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-环戊基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：440(M+H).色谱注解a.
合成2-氨基苯基环戊基甲酮：在0℃、氮气氛下，向氨基苯甲腈(15.0g)在乙醚(600mL)内的溶液中加入2.0M溴化环戊基镁在乙醚(159mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜(20小时)。在0℃非常缓慢地加入500ml 5N HCl(水中)。将该混合物在室温搅拌1小时。将水层用50％ NaOH/H2O中和至pH＝12。使用2×500mL乙酸乙酯来萃取水层。用硫酸钠将合并的有机层干燥。除去溶剂，获得了粗产物22.5g(产率为93.6％)。H1NMR(CDCl3)：δ6.62-7.82(m，4H)，3.64-3.78(m，1H)，1.50-1.96(m，8H)。
按照下述文献中的方法将2-氨基苯基环戊基甲酮转化成苯并二氮杂：R.G.Sherrill等人J.Org.Chem.1995，60，734。实施例120. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-苄基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：462(M+H)，460(M-H).色谱注解b和注解c.
苯并二氮杂是由1-(2-氨基苯基)-2-苯基乙酮(参见M.W.Partridge等人.，J.Chem.Soc.1964，3673)依据在下述文献中记载的合成方法制得的：R.G.Sherrill，J.Org.Chem.1995，60，734。实施例121. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-苄基-1-丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：504(M+H)，502(M-H).色谱注解b和注解c.实施例122. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-环庚基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：468(M+H)，466(M-H).色谱注解b和注解c.实施例123. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-环庚基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：544(M+H)，542(M-H).色谱注解a.实施例124. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-丁基-5-环庚基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：510(M+H)，508(M-H).色谱注解b和注解c.实施例125. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：593(M+H)，615(M+Na)，591(M-H).色谱注解a.实施例126. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：543(M+H)，541(M-H).色谱注解d和注解e.实施例127. 3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：565(M+H)，563(M-H).色谱注解f和注解g.实施例128. 3-(2-1(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(N，N-二丁基氨基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：499(M+H).色谱注解a.实施例129. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-正丁基-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：470(M+H).色谱注解b和注解c.实施例130. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-5-正丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：512(M+H).色谱注解b.实施例131. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：504(M+H).色谱注解a.实施例132. 3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-吡啶甲基)-5-正丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：505(M+H).色谱注解b和注解c.实施例133. 3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-高哌啶基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：471(M+H).色谱注解b和注解c.实施例135. 3-(2-(R)-环丙基甲基-1，3-二氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮.MS(ESI)：514(M+H)，536(M+Na)，512(M-H).色谱注解i.
通过TPAP/NMO将实施例55氧化成二羰基化合物，参见S.V.Ley等人.，Synthesis 1994，639。实施例136. 1-戊炔基环己烷甲酸(5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺.MS(ESI)：478(M+H)，500(M+Na)，476(M-H).色谱注解h.色谱注解：注解a：在BZD上的差向立体异构体混合物。注解b：第一个洗脱峰，在CHIRALPAK AD手性柱上，用10-35％ i-PrOH/己烷洗脱。注解c：第二个洗脱峰，在CHIRALPAK AD手性柱上，用10-35％ i-PrOH/己烷洗脱。注解d：第一个洗脱峰，在CHIRALCEL OD手性柱上，用2/200/800比例的MeOH/i-PrOH/己烷洗脱。注解e：第二个洗脱峰，在CHIRALCEL OD手性柱上，用2/200/800比例的MeOH/i-PrOH/己烷洗脱。注解f：第一个洗脱峰，在硅胶柱上，用2％ MeOH/CH2Cl2洗脱。注解g：第二个洗脱峰，在硅胶柱上，用2％ MeOH/CH2Cl2洗脱。注解k：由Cbz保护形式的BZD-胺制得，是第二个洗脱峰，在CHIRALPAKAD柱上，用乙腈洗脱。注解m：由Cbz保护形式的BZD-胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALPAKAS上，用甲醇洗脱。注解n：由BZD-胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALPAK AS上，用0.1％二乙胺/甲醇洗脱。注解o：由BZD-胺制得，是第二个洗脱峰，在CHIRALPAK AS上，用0.1％二乙胺/甲醇洗脱。注解h：由BZD-胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALPAK AD柱上，用0.1％二乙胺/MeOH洗脱。注解i：由Cbz保护形式的BZD-胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALPAKAD柱上，用乙腈洗脱。注解1：由Cbz保护形式的BZD-胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALCELOJ上，用1∶4己烷/乙醇洗脱。注解j：第一个洗脱峰，在CHIRALPAK AD柱上，用乙腈/水洗脱。注解p：第二个洗脱峰，在CHIRALPAK AD柱上，用乙腈/水洗脱。注解q：第一个洗脱峰，在CHIRALCEL OD上，用10％异丙醇/己烷洗脱。注解r：第二个洗脱峰，在CHIRALCEL OD上，用10％异丙醇/己烷洗脱。注解s：由二苯并氮杂胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALCEL OD上，用含有二乙胺的20％i-PrOH/己烷洗脱。注解t：由BZD-胺制得，是第二个洗脱峰，在CHIRALPAK AD柱上，用0.1％二乙胺/MeOH洗脱。注解w：通过用TFA处理由实施例93制得。注解x：通过用TFA处理由实施例88制得。注解u：第二个洗脱峰，在硅胶柱上，用30-80％ EtOAc/己烷洗脱。注解v：第一个洗脱峰，在硅胶柱上，用30-80％ EtOAc/己烷洗脱。注解y：通过用TFA处理由实施例89制得。注解z：通过用TFA处理由实施例89制得。注解aa第一个洗脱峰，在CHIRALPAK AD上，用20∶80水/MeCN洗脱。注解bb：第二个洗脱峰，在CHIRALPAK AD上，用20∶80水/MeCN洗脱。注解cc：由Cbz保护形式的BZD-胺制得，是第二个洗脱峰，在CHIRALCELOD柱上，用1/300/700比例的二乙胺/EtOH/CO2洗脱。注解dd：由Cbz保护形式的BZD-胺制得，是第一个洗脱峰，在CHIRALCELOD柱上，用1/300/700比例的二乙胺/EtOH/CO2洗脱。
下述表1-8提供了本发明式(I)化合物的代表性实例。
                                 表1
Figure A0081278401431
Ex.# Q R5 R11 R13 质量(M+H)
1 苯乙基 环戊基甲基 苯基 H 524
2 苯乙基 环戊基甲基 4-氟苯基 H 542
3 苯乙基 苄基 苯基 H 532
4 苯乙基 异丙基 苯基 H 484
5 3，5-二氟苯氧基甲基 环戊基甲基 苯基 H 562
6 3，5-二氟苯氧基甲基 异丁基 苯基 H 536
7 苯氧基甲基 环戊基甲基 苯基 Cl 560
8 苯氧基甲基 异丁基 2-氟苯基 Cl 552
9 环己基氧基甲基 甲基 苯基 H 464
10 环己基氧基甲基 异丁基 苯基 H 506
11 苯氧基甲基 甲基 苯基 Cl 492
12 苯氧基甲基 异丁基 苯基 Cl 534
13 环己基氧基甲基 苄基 苯基 Cl 574
14 环己基氧基甲基 环戊基甲基 苯基 Cl 566
15 环己基氧基甲基 异丁基 苯基 Cl 540
16 环己基氧基甲基 异丙基 苯基 Cl 526
17 4-CF3-苄基氧基甲基 甲氧基 苯基 Cl 590
18 2，4-二氟苄基氧基甲基 甲基 苯基 Cl 542
20 苄氧基甲基 乙烯基 苯基 Cl 536
21 环己基氧基甲基 甲基 苯基 Cl 498
22
23 苯乙基 异丁基 苯基 H 498
24 环丙基 异丁基 苯基 H 434
25a 正丁基 异丁基 苯基 H 450
25b 正丁基 异丁基 苯基 H 450
25c 正丁基 异丁基 苯基 H 450
26 正己基 异丁基 苯基 H 478
27 正丙基 异丁基 苯基 H 436
28 苄基 异丁基 苯基 H 484
29 苯乙基 甲基 苯基 H 442
30 苯丙基 甲基 苯基 H 470
31 甲基 异丁基 苯基 H 408
32 正戊基 异丁基 苯基 H 464
33 正丁基 甲基 苯基 H 408
34 苯基 甲基 苯基 H 428
35 2，2-二甲基丙基 甲基 苯基 H 422
36 正丙基 甲基 苯基 H 394
37 4-丙氧基苯基 甲基 苯基 H 486
25a：该苯并二氮杂环的手性碳是外消旋形式。25b：该苯并二氮杂环的手性碳是(R)。25c：该苯并二氮杂环的手性碳是(S)。
             表2
Ex.# Q Z-Y-X-W-
38 正丁基 3-苯氧基苄基
39 3，5-二氟苯乙基 3-苯氧基苄基
40 环戊基甲基 3-苯氧基苄基
41 正丁基 5-溴-3-吡啶基
118 正丁基 3-(苯基)氨基苄基
                              表3
Ex.# Q R5 R11 R13
42 正丁基 环丙基甲基 2-氟苯基 H
43 正丁基 环丙基甲基 氮杂环庚烷-1-基 H
44 3，5-二氟苯乙基 环丙基甲基 吡啶-2-基 H
45 正丁基 环丙基甲基 4-氯苯基 H
46 正丁基 环丙基甲基 3-氟苯基 H
47 正丁基 环丙基甲基 4-MeO-苯基 H
48 环戊基甲基 环丙基甲基 苯基 H
49 丁-3-烯基 环丙基甲基 苯基 H
50 丁-3-烯基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
51 2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基 环丙基甲基 苯基 H
52 正丁基 环丙基甲基 苯基 Cl
53 正丁基 环丙基甲基 吡啶-2-基 H
54 正丁基 环丙基甲基 4-氟苯基 H
55 正丁基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
56 2-环戊基乙基 环丙基甲基 吡啶-2-基 H
57 正丁基 异丁基 4-CF3-苯基 H
58 2-(噻吩-2-基)乙基 环丙基甲基 苯基 H
59 2-(呋喃-2-基)乙基 环丙基甲基 苯基 H
60 2-环戊基乙基 环丙基甲基 4-氟苯基 H
61 3，5-二氟苯乙基 环丙基甲基 苯基 H
62 正丁基 环丙基甲基 苯基 H
63 正丁基 噻吩-2-基甲基 苯基 H
64 正丁基 环丙基甲基 苯基 MeO
65 正丁基 环丁基甲基 苯基 H
66 正丁基 3，5-二氟苯基甲基 苯基 H
67 正丁基 呋喃-2-基-甲基 苯基 H
68 苯乙基 环丙基甲基 4-氟苯基 H
69 苯乙基 环丙基甲基 吡啶-2-基 H
70 正丁基 异丁基 4-氟苯基 H
71 苯乙基 环丙基甲基 苯基 H
72 2-呋喃-2-基乙基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
73 2-环戊基乙基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
74 正戊基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
75 正己基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
76 正丁基 环丙基甲基 4-CF3-吡啶-2-基 H
77 正丁基 环丁基甲基 4-CF3-苯基 H
78 正丁基 环戊基甲基 4-CF3-苯基 H
79 正丁基 环丙基甲基 4-甲基吡啶-2-基 H
80 正丁基 环丙基甲基 4-甲基吡啶-2-基 H
81 甲基 环戊基甲基 4-CF3-苯基 H
82 正丁基 丁-3-烯基 苯基 H
83 正丁基 3-甲基丁基 苯基 H
84 正丁基 乙基 苯基 H
85 正丁基 丙基 苯基 H
86 正丁基 正丁基 苯基 H
87 1-(S)-氨基苯乙基 甲基 2-氟苯基 Cl
88 1-(S)-(BOC-NH)苯乙基 甲基 2-氟苯基 Cl
89 N-BOC-吡咯烷-2-(R)-基 甲基 2-氟苯基 Cl
90 吡咯烷-2-(R)-基 甲基 2-氟苯基 Cl
91 苄氧基甲基 异丙基 苯基 Cl
119 正丁基 环丙基甲基 环戊基 H
120 正丁基 环丙基甲基 苄基 H
122 正丁基 环丙基甲基 环庚基 H
128 正丁基 环丙基甲基 N，N-二丁基氨基 H
133 正丁基 异丁基 高哌啶基 H
134 正丁基 异丁基 螺环戊基 H
                             表4
Figure A0081278401471
Ex.# Q R5 R11 R13
92 1-(S)-氨基苯乙基 甲基 2-氟苯基 Cl
93 1-(S)-(BOC-NH)苯乙基 甲基 2-氟苯基 Cl
100 正丁基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
101 正丁基 环丙基甲基 4-CF3-苯基 H
                        表5A
Figure A0081278401481
Ex.# Q R2 Z-Y-X-W- R11
94 正丁基 H 甲基 噻唑-2-基
95 正丁基 H 环丙基甲基 噻唑-2-基
96 正丁基 H 环丙基甲基 4-CF3-苯基
97 正丁基 H 苄基 4-CF3-苯基
98 正丁基 H 3-苯氧基苄基 4-CF3-苯基
99 正丁基 H 3-吡啶基甲基 4-CF3-苯基
105 正丁基 Me 甲基 4-CF3-苯基
106 正丁基 H 3-苯氧基苄基 甲基
107 正丁基 H 苄基 甲基
121 正丁基 H 正丁基 苄基
123 正丁基 H 苄基 环庚基
124 正丁基 H 正丁基 环庚基
125 正丁基 H 2-吡啶基甲基 4-CF3-苯基
126 正丁基 H 3-吡啶基-甲基 2-氟苯基
129 正丁基 H 正丁基 叔丁基
130 正丁基 H 2-氧代-3，3-二甲基丁基 正丁基
131 正丁基 H 苄基 叔丁基
132 正丁基 H 2-吡啶基-甲基 正丁基
                   表5B
Ex.# Q R2 Z-Y-X-W- R11
102 正丁基 H 甲基 4-CF3-苯基
                     表5C
Ex.# Q R2 Z-Y-X-W- R11
103 正丁基 H 甲基 4-CF3-苯基
104 正丁基 H 甲基 4-CF3-苯基
127 乙基 H 3-吡啶基甲基 4-CF3-苯基
               表6
Ex.# R3 Q  R5/R5a R11
108 乙酰基 正丁基 R5＝异丁基R5a＝H 4-氟苯基
109 甲基 2-环戊基乙基 R5＝环丙基甲基R5a＝H 苯基
113 H 正丁基 CR5R5a＝1，1-环己基 4-氟苯基
              表8
    Ex.#     Q
    114     正丁基
    115     正戊基
    116     正己基
    117     2-(呋喃-2-基)乙基
                        实用性
Aβ生成涉及阿尔茨海默氏病(AD)的病变。本发明化合物可用于通过抑制Aβ生成来预防和治疗AD。治疗方法是以通过参与β淀粉样蛋白前体蛋白酶解加工的酶的Aβ生成为目标。抑制β或γ分泌酶活性的化合物直接或间接控制Aβ生成。这种对β或γ分泌酶的抑制作用降低了Aβ生成，并且预计能减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经病例如阿尔茨海默氏病。
用于Aβ生成抑制剂的细胞筛选法、用于体内抑制Aβ生成的测试法、和用于检测分泌酶活性的分析是本领域已知的，并且公开在很多出版物中，包括PCT出版物WO98/22493、EPO出版物0652009、US专利5703129和US专利5593846；所有这些文献都引入本发明以作参考。
本发明化合物可用于预防和治疗涉及Aβ生成的疾病例如脑血管疾病。
如通过下述分泌酶抑制测定所确定的那样，本发明化合物能够抑制Aβ生成。
已使用下述C-末端β淀粉样蛋白前体蛋白积聚测定证实了本发明化合物能够抑制Aβ生成。
预计式(I)化合物预期具有γ-分泌酶抑制活性。本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性是使用测定这类活性的方法例如下述测定证实的。如通过Aβ免疫沉淀测定所确定的那样，本发明化合物能够抑制γ-分泌酶活性。
本发明提供的化合物还可用作确定潜在药物抑制Aβ生成的能力的标准样品和试剂。对于此目的，可以提供包含本发明化合物的市售试剂盒。
本文所用的“μg”是指微克，“mg”是指毫克，“g”是指克，“μL”是指微升，“mL”是指毫升，“L”是指升，“nM”是指纳摩尔浓度，“μM”是指微摩尔浓度，“mM”是指毫摩尔浓度，“M”是指摩尔浓度，“nm”是指纳米，“SDS”是指十二烷基硫酸钠，“DMSO”是指二甲亚砜，“EDTA”是指乙二胺四乙酸盐。
如果在抑制Aβ生成方面，IC50或Ki值低于约100μM，则化合物视为有活性。β淀粉样蛋白前体蛋白积聚测定
开发了评价Aβ蛋白积聚的新测定法来检测潜在的分泌酶抑制剂。该测定使用的是N9细胞系，特征在于通过免疫印迹和免疫沉淀来测定外源性APP表达。
通过免疫沉淀法在培养基中测定测试化合物对Aβ积聚的影响。简言之，将N9细胞在6-孔平板中长至融合，并用1×Hank’s缓冲盐溶液洗涤2次。将细胞在蛋氨酸/半胱氨酸不足的培养基中饥饿30分钟，然后用含有150uCi S35 Translabel(Amersham)的新鲜不足培养基替换。一起加入溶解在DMSO中的测试化合物(终浓度为1％)和放射性标物。将细胞在组织培养恒温箱中于37℃培养4小时。
在培养结束时，收获培养基，并通过加入5μl标准小鼠血清和50μl蛋白A琼脂糖(Pharmacia)来预清洗，通过下-上-下旋转来在4℃混合30分钟，然后在微型离心管中短暂离心。之后收获上清液，并转移到含有50μg单克隆抗体(克隆1101.1；直接抗Aβ中的内肽序列)和50μl蛋白A琼脂糖的新管中。在4℃培养过夜后，将样本用高盐洗涤缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，500mM NaCl，5mM EDTA，0.5％ Nonidet P-40)洗涤3次，用低盐洗涤缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，5mMEDTA，0.5％ Nonidet P-40)洗涤3次，用10mM Tris，pH 7.5洗涤3次。将最后一次洗涤后的小团重悬在SDS样本缓冲液(Laemmli，1970)中，并煮沸3分钟。然后将上清液在10-20％ Tris/Tricine SDS凝胶或16.5％ Tris/Tricine SDS凝胶上分离。将凝胶干燥，并暴露于X-射线膜上，或通过磷酸成象(phosphorimaging)分析。分析所得图象中存在的Aβ多肽。比较在测试化合物存在下的稳态Aβ水平与仅用DMSO(1％)处理的孔中的稳态Aβ水平。典型的测试化合物在培养基中阻断Aβ积聚，并且IC50低于100μM，因此认为其有活性。C-末端β淀粉样蛋白前体蛋白积聚测定
通过APP免疫沉淀和得自细胞溶胞产物的碎片确定测试化合物对C-末端碎片积聚的效果。在或不在测试化合物存在下将N9细胞代谢如上标记。在培养结束时，收获培养基，并将细胞在RIPA缓冲液(10mMTris，pH 8.0，含有1％ Triton X-100，1％脱氧胆酸盐，0.1％SDS，150mM NaCl，0.125％ NaN3)中裂解。再一次用5μl标准兔子血清/50μl蛋白A琼脂糖将溶胞产物预洗涤，然后在4℃加入BC-1抗血清(15μl)和50μl蛋白A琼脂糖持续16小时。如上所述洗涤免疫沉淀，通过在SDS样本缓冲液中煮沸洗脱出来并通过Tris/Tricine SDS-PAGE分离出结合蛋白。暴露于X-射线膜或磷酸成象仪上后，分析所得图象中存在的C-末端APP碎片。比较稳态C-末端APP碎片水平与仅用DMSO(1％)处理的孔中的稳态C-末端APP碎片水平。典型的测试化合物刺激细胞溶胞产物中C-末端碎片的积聚，并且IC50低于100μM，因此认为其有活性。Aβ免疫沉淀测定
该免疫沉淀测定是特异性地用于γ-分泌酶(即通过直接裂解产生Aβ的C-末端或产生随后进一步蛋白酶解的C-末端延伸部分所必需的蛋白酶解活性)。在报道的分泌酶抑制剂(MDL 28170)存在下将N 9细胞脉冲标记1小时，然后洗涤以除去放射标记物和MDL 28170。替换培养基并加入测试化合物。追踪细胞较长时间，并从培养基中分离出Aβ，从细胞溶胞产物中分离出C-末端碎片(参见上文)。通过是否观察到C-末端碎片的稳定和是否从这些积聚前体产生Aβ来评价测试化合物。典型的测试化合物阻止了从积聚的C-末端碎片产生Aβ，并且IC50低于100μM，因此认为有活性。
                     剂量和制剂
本发明化合物可使用任何对其给药本领域已知的可药用剂型来口服给药。可在固体剂型例如干粉剂、粒剂、片剂或胶囊中，或者在液体剂型例如糖浆剂或水悬浮剂中提供活性组分。活性组分可单独给药，但是通常与药物载体一起给药。关于药物剂型的有价值的专著是Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。
本发明化合物可以在口服剂型例如片剂、胶囊(分别包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂、和乳剂中给药。本发明化合物也可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有这样给药都使用药物领域技术人员众所周知的剂型。可采用有效但无毒量的所需化合物来预防或治疗与β-淀粉样蛋白生成或积聚有关的神经病例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征。
可通过使活性剂与活性剂的作用位点在宿主例如人或哺乳动物体内接触的任何装置来施用本发明化合物。本发明化合物可通过适用于和药物(作为单一治疗剂或联合治疗剂)联合使用的常规手段来施用。它们可单独施用，但是通常与依据所选给药途径和标准药物惯例而选择的药物载体一起施用。
本发明化合物的给药方案当然随着已知因素而变，例如特定活性剂的药效学特征及其给药方式和途径；受治疗者的物种、年龄、性别、健康状况、身体状况、和体重；症状和性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径，患者的肾和肝脏功能，以及所要达到的效果。医师或兽医可很容易地确定所需的药物有效量并开出处方以预防、对抗或抑制病症的进程。
有利起见，本发明化合物可以以单一日剂量施用，或者可以将总的日剂量分成均分剂量每日给药2、3或4次。
本发明化合物可以通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内给药剂型或使用本领域技术人员已知的透皮贴剂通过透皮途径来施用。为了以透皮给药系统的形式施用，在给药期间给药当然是连续进行而不是间歇进行。
在本发明方法中，本文所详细描述的化合物可形成活性组分，并且一般是与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为载体物质)混合后施用，这些载体物质是根据欲采用的给药剂型，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等适当选择的，并且与常规药物惯例一致。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可将活性药物组分与口服无毒可药用惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于以液体形式的口服给药，可将口服药物组分与任何口服无毒可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，当希望或必需时，还可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜料，天然或合成胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。可用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物还可以以脂质体给药系统的形式施用，例如小的单层囊、大的单层囊、和多层囊。脂质体可由多种不同的磷脂例如胆固醇、硬脂基胺、或磷脂酰胆碱形成。
还可以将本发明化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酸酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，可将本发明化合物与用于实现药物控制释放的一类生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
明胶胶囊可含有活性组分与粉状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制备压制片。片剂和胶囊都可以制成持续释放产品以在数小时内连续释放药物。可将压制片进行糖包衣或膜包衣以掩饰不快味道和保护片剂不受空气影响，或者进行肠溶包衣以在胃肠道中选择性地释放。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者的接受性。一般情况下，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液、和相关糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是用于非胃肠道给药溶液的合适载体。非胃肠道给药溶液优选含有活性组分的水溶性盐、合适的稳定剂、以及如果需要的话缓冲物质。抗氧化剂例如单独或联合使用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸是合适的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，非胃肠道给药溶液可含有防腐剂例如苯扎氯铵、羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯、和氯丁醇。
合适的药物载体描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company中，这是本领域的一本标准参考书。

Claims (23)

1.式(I)化合物
Figure A0081278400021
或其可药用盐或前药，其中Q是Q1，(C1-C3烷基)-O-Q1，(C1-C3烷基)-S-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)2-Q1，或(C1-C3烷基)-N(R20)-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C8烷基；被0-3个R1a取代的C2-C8链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C8炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R3是H、C1-C6烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-C(＝S)(C1-C6烷基)、或-C(＝O)NR21R22；或者，R2和OR3一起形成C＝O或C＝N-OH；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成被0-3个R5c取代的3-7元环烷基环；R5和R5a形成的环烷基环可任选苯并稠合，其中所述苯并稠合环可被0-3个R5c取代；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R6是H或C1-C6烷基；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3、或4；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C3-C8环烷基；X是键；被0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；被0-3个Rxb取代的C3-C10环烷基；被0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或被0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2、或3；u是0、1、2、或3；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-C(＝O)O-、或-OC(＝O)-；Z是H；被0-2个R12取代的C1-C8烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；环B是6、7、或8元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；其中每个另外的内酰胺碳原子被0-2个R11取代；且该内酰胺任选含有选自-N＝、-NH-、-N(R10)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)2-的杂原子；此外，在相邻原子上的两个R11可一起形成C3-C6碳环稠合基团、苯并稠合基团、或5-6元杂芳基稠合基团；其中所述5-6元杂芳基稠合基团包含1-2个选自N、O、和S的杂原子；其中所述苯并稠合基团或5-6元杂芳基稠合基团被0-3个R13取代；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-2个R10a取代的C1-C6烷基；被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环任选被0-3个R10b取代；R10a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-4个R10b取代的芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环任选被0-3个R10b取代；R10b在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R11在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R14a是H、苯基、苄基、或C1-C6烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H，C1-C6烷基，或C2-C6烷氧基烷基，被0-4个R17a取代的芳基，或芳基-CH2-，其中所述芳基被0-4个R17a取代；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、-NH2、-N(CH3)2、或C1-C4卤代烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR17R18可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R19在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19b在每种情况下，独立地选自H和C1-C6烷基；R20是H、OH、C1-C4烷基、苯基、苄基、或苯乙基；R21在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基；且R22在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或前药，其中：Q是Q1，(C1-C3烷基)-O-Q1，(C1-C3烷基)-S-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)2-Q1，或(C1-C3烷基)-N(R20)-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R3是H、C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝S)(C1-C4烷基)、或-C(＝O)NR21R22；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C5炔基；被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成被0-3个R5c取代的3-7元环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R6是H、甲基、或乙基；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、或2；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；X是键；被0-3个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C3-C6环烷基；或被0-2个Rxb取代的5-6元杂环；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、或2；u是0、1、或2；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、或-S(＝O)2NH-；Z是H、卤素；被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；环B是7元内酰胺，其中所述内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；其中每个另外的内酰胺碳原子被0-2个R11取代；且该内酰胺任选含有选自-N＝、-NH-、-N(R10)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)2-的杂原子；此外，在相邻原子上的两个R11可一起形成C3-C6碳环稠合基团、苯并稠合基团、或5-6元杂芳基稠合基团；其中所述5-6元杂芳基稠合基团包含1-2个选自N、O、和S的杂原子；其中所述苯并稠合基团或5-6元杂芳基稠合基团被0-3个R13取代；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；被0-2个R10a取代的C1-C6烷基；被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环任选被0-3个R10b取代；R10a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、或被0-4个R10b取代的芳基；R10b在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R11在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基、或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR17R18可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R20是H、OH、C1-C4烷基、苯基、苄基、或苯乙基；R21在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基；且R22在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、和苯乙基。
3.权利要求2的化合物，其中环B选自： 或 其中每个苯并稠合基团被0-3个R13取代。
4.权利要求2的化合物，所述化合物是式(Ia)化合物：
Figure A0081278400124
或其可药用盐或前药，其中Q是Q1，(C1-C3烷基)-O-Q1，(C1-C3烷基)-S-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)-Q1，(C1-C3烷基)-S(＝O)2-Q1，或(C1-C3烷基)-N-(R20)-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、或乙基；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成被0-3个R5c取代的3-7元环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、或2；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；X是键；被0-3个Rxb取代的苯基；被0  3个Rxb取代的C3-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、或2；u是0、1、或2；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NH-、或-NHC(＝O)-；Z是H、卤素；被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；环B选自：和
Figure A0081278400152
R11在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基、或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR18R19可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；且R20是H、OH、C1-C4烷基、苯基、苄基、或苯乙基。
5.权利要求4的式(Ia)化合物：其中：环B选自和
Figure A0081278400173
Q是Q1或(C1-C3烷基)-O-Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、或乙基；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；被0-3个R5c取代的C3-C6环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C6碳环；被0-3个R5c取代的苯基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成C4-C7环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-，被0-3个R5c取代的C3-C10环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH6、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、或2；R8和R8a在每种情况下，独立地选自H、甲基、和乙基；X是键；被0-3个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C3-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、或2；u是0、1、或2；R9和R9a在每种情况下，独立地选自H、F、甲基、和乙基；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-NHC(＝O)-、或-C(＝O)NH-；Z是H、F、Cl、Br；被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、＝O、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；R11a在每种情况下，独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH2、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C6烷基、和C2-C6烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR15R16可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；R17是H、芳基、芳基-CH2-、C1-C6烷基、或C2-C6烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；或者，-NR18R19可以是选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、高哌啶基、哌嗪基、和N-甲基哌嗪基的杂环；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基。
6.权利要求5的化合物，其中Q是Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R2是H、甲基、或乙基；R5是H、OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成C4-C7环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是-(CHR8)p-；p是0或1；R8是H、甲基、或乙基；X是键；被0-2个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键、-V-、-CH2-V-、-V-CH2-、或-CH2-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、＝O、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C4烷基、和C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、苯乙基、CH3CH2C(＝O)-、CH3C(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3OC(＝O)-、CH3CH2S(＝O)2-和CH3S(＝O)2-；R17是H、苯基、苄基、C1-C4烷基、或C2-C4烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、和丁基。
7.权利要求6的化合物，其中：Q是Q1；Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1a取代的C3-C6环烷基；被0-3个R1b取代的苯基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C6碳环；被0-3个R1b取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(甲基)OC(＝O)-、(乙基)OC(＝O)-、(丙基)OC(＝O)-、和(丁基)OC(＝O)-；R2是H或甲基；R5是H、OR14；被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；或被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；或者，R5和R5a可一起形成环丁基、环戊基、环己基、或环庚基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；被0-1个Rxb取代的苯基；被0-1个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-1个Rxb取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、和异噁唑基；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；Y是键、-V-、-V-CH2-、或-CH2V-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C4烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；被0-4个R12b取代的苯基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、和丁基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基。
8.权利要求7的化合物，其中Q是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)；-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、苯基-、2-氟苯基-、3-氟苯基-、4-氟苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-；呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-、3，5-二甲基异噁唑-4-基-CH2CH2-、苯基-丙基-；苄基-CH(NH2)-、苄基-CH(NHC(＝O)-O-tBu)-、苄氧基-CH2-、吡咯烷-2-基-、或3-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基-；R2是H或甲基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CHCH2CH3、反式-CH2CH＝CHCH2CH3、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡-CH、-CH2C≡-CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-；甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基；R5a是H；或者，R5与R5a可一起形成环戊基、环己基、或环庚基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；
Figure A0081278400291
Figure A0081278400292
或
Figure A0081278400293
Y是键、-CH2-V-、-V-、或-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-PhO-苯基)CH2-、(3-PhO-苯基)CH2-、(4-PhO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉代)CH2CH2-、或(N-哌啶基)CH2CH2-；R11在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、2-氟苯基-、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CH3-苯基、4-MeO-苯基-、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、4-CF3-吡啶-2-基-、4-CH3-吡啶-2-基-、噻唑-2-基-、氮杂环庚烷-1-基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、和N，N-二丁基氨基；且R13在每种情况下，独立地选自H、MeO、F、和Cl。
9.权利要求5、6、7或8的化合物，其中所述化合物是式(Ic)化合物；或其可药用盐或前药。
10.权利要求5、6、7或8的化合物，其中所述化合物是式(Id)化合物；
Figure A0081278400312
或其可药用盐或前药。
11.权利要求5、6、7或8的化合物，其中所述化合物是式(Ie)化合物；或其可药用盐或前药。
12.选自下列的化合物：3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-苄基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丙基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(3，5-二氟苯氧基)丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(3，5二氟苯氧基)丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-苄基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-环戊基甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丙基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲氧基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(4-三氟甲基苄氧基)丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-(2，4-二氟苄氧基)丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-乙烯基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苄氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-4-环己基氧基丁基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-3-环丙基丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(R)-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代-4-苯基丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-6-苯基己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-异丁基-3(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-5，5-二甲基己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代己基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2(R)-甲基-3(S)-羟基-1-氧代-3-(4-丙氧基苯基)丙基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；2(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3-(S)-羟基戊酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；4-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基丁酸(2-氧代-1-(3-苯氧基苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基庚酸(1-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-氧代氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(4-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚-6-烯基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚-6-烯基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-(噻吩-2-基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(3-(S)-羟基-2-(R)-(噻吩-2-基)甲基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-7-甲氧基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-环丁基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(3，5-二氟苄基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(呋喃-2-基)甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基(吡啶-2-基))-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丁基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环戊基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代丁基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(3-丁烯基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-(3-甲基丁基)-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-乙基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-丙基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(2-(R)-丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(4-(S)-氨基-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(4-(S)-(叔丁氧基羰基氨基-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(3-(叔丁氧基羰基吡咯烷-2-(R)-基)-3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代丙基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(3-(R)-羟基-2-(R)-甲基-1-氧代-3-(吡咯烷-2-(R)-基)丙基)-氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(4-苄氧基-3-(R)-羟基-2-(R)-异丙基-1-氧代丁基氨基-7-氯-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；2-(4-(S)-氨基-3-(S)-羟基-2-(S)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；2-(4-(S)-(叔丁氧基羰基氨基-3-(S)-羟基-2-(S)-甲基-1-氧代-5-苯基戊基)氨基-7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-环丙基甲基-5-(噻唑-2-基)-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-环丙基甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-苯氧基苄基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(R)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-3-(S)-甲基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-苯氧基苄基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(3-(S)-乙酰氧基-2-(R)-异丁基-1-氧代庚基)氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(S)-(5-环戊基-2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-甲氧基-1-氧代戊基)氨基-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；1-(1-羟基戊基)环己烷甲酸(5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代辛基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代壬基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-5-(呋喃-2-基)-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮；2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-庚酸(2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)氮杂环庚烷-3-(S)-基)酰胺；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-环戊基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-苄基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-苄基-1-丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-5-环庚基-1-甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-环庚基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-丁基-5-环庚基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(S)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代戊基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-1(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(N，N-二丁基氨基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-正丁基-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-5-正丁基-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-苄基-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-(2-吡啶甲基)-5-正丁基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-异丁基-3-(S)-羟基-1-氧代庚基)氨基-1-甲基-5-高哌啶子基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；3-(2-(R)-环丙基甲基-1，3-二氧代庚基)氨基-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-酮；和1-戊炔基环己烷甲酸(5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺。
13.权利要求12的化合物，其中内酰胺环B中的碳3的立体化学是S构型。
14.权利要求12的化合物，其中内酰胺环B中的碳3的立体化学是R构型。
15.式(Ib)化合物：
Figure A0081278400411
其中：环B选自和 Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C10环烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-、和(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-；R5是OR14；被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；或被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或C2-C4链烯基；或者R5和R5a可一起形成C4-C7环烷基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、NR15R16，被O-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被O-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是-(CHR8)p-；p是0或1；R8是H、甲基、或乙基；X是键；被0-2个Rxb取代的苯基；被0-3个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-2个Rxb取代；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；Y是键、-V-、-CH2-V-、-V-CH2-、或-CH2-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、＝O、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和C1-C4卤代烷基-S-；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、C1-C4烷基、和C2-C4烷氧基烷基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、苯乙基、CH3CH2C(＝O)-、CH3C(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3OC(＝O)-、CH3CH2S(＝O)2-和CH3S(＝O)2-；R17是H、苯基、苄基、C1-C4烷基、或C2-C4烷氧基烷基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、和丁基。
16.权利要求15的化合物，其中：Q1是被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1a取代的C2-C6链烯基；被0-3个R1a取代的C2-C6炔基；被0-3个R1b取代的C3-C6环烷基；被0-3个R1b取代的苯基；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、OR14、Cl、F、Br、I、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C6碳环；被0-3个R1b取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R1b取代；R1b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(甲基)OC(＝O)-、(乙基)OC(＝O)-、(丙基)OC(＝O)-、和(丁基)OC(＝O)-；R5是OR14；被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；或被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、甲基、乙基、丙基、或丁基；或者，R5和R5a可一起形成环丁基、环戊基、环己基、或环庚基环；R5b在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、＝O、NR15R16，被0-3个R5c取代的C3-C7环烷基；被0-3个R5c取代的C3-C7碳环；被0-3个R5c取代的苯基；和含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R5c取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R5c在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；被0-1个Rxb取代的苯基；被0-1个Rxb取代的C5-C6环烷基；或含有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-1个Rxb取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、和异噁唑基；Rxb在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；Y是键、-V-、-V-CH2-、或-CH2V-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、或-N(R19)-；Z是H、F、Cl、Br，被0-2个R12取代的C1-C4烷基；被0-2个R12取代的C2-C4链烯基；被0-2个R12取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R11在每种情况下，独立地选自H、NR18R19、CF3；被0-1个R11a取代的C1-C4烷基；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11a在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、＝O、NR15R16、CF3；被0-3个R11b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-7元杂环，其中所述5-7元杂环被0-3个R11b取代；其中所述5-7元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、和四唑基；R11b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；被0-4个R12b取代的苯基；被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或含有1-4个选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环被0-3个R12b取代；R12b在每种情况下，独立地选自H、OH、Cl、F、Br、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R13在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16、和CF3；R14在每种情况下，独立地选自H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基、和丁基；R15在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、或丁基；R16在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；R18在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基；且R19在每种情况下，独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、和苯乙基。
17.权利要求16的化合物，其中：Q1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)；-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、苯基-、2-氟苯基-、3-氟苯基-、4-氟苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-；呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-、3，5-二甲基异噁唑-4-基-CH2CH2-、苯基-丙基-；苄基-CH(NH2)-、苄基-CH(NHC(＝O)-O-tBu)-、苄氧基-CH2-、吡咯烷-2-基-、或3-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基-；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、顺式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、顺式-CH2CH＝CHCH2CH3、反式-CH2CH＝CHCH2CH3、顺式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反式-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡-CH、-CH2C≡-CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-(H2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、2-呋喃基-CH2-、3-呋喃基-CH2-、2-噻吩基-CH2-、3-噻吩基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、2-噁唑基-CH2-、4-噁唑基-CH2-、5-噁唑基-CH2-、3-异噁唑基-CH2-、4-异噁唑基-CH2-、5-异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-；甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基；R5a是H；或者，R5与R5a可一起形成环戊基、环己基、或环庚基；W是键、-CH2-、或-CH(CH3)-；X是键；
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Figure A0081278400492
或
Figure A0081278400493
Y是键、-CH2-V-、-V-、或-V-CH2-；V是键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-氟苯基)CH2-、(3-氟苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2-、(2-氯苯基)CH2-、(3-氯苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-PhO-苯基)CH2-、(3-PhO-苯基)CH2-、(4-PhO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-氟苯基)CH2CH2-、(3-氟苯基)CH2CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(2-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(2，3-二氟苯基)CH2CH2-、(2，4-二氟苯基)CH2CH2-、(2，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，6-二氟苯基)CH2CH2-、(3，4-二氟苯基)CH2CH2-、(3，5-二氟苯基)CH2CH2-、(2，3-二氯苯基)CH2CH2-、(2，4-二氯苯基)CH2CH2-、(2，5-二氯苯基)CH2CH2-、(2，6-二氯苯基)CH2CH2-、(3，4-二氯苯基)CH2CH2-、(3，5-二氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-4-氯苯基)CH2CH2-、(3-氟-5-氯苯基)CH2CH2-、(3-氯-4-氟苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉代)CH2CH2-、或(N-哌啶基)CH2CH2-；R11在每种情况下，独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、2-氟苯基-、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CH3-苯基、4-MeO-苯基-、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)CH2-、(4-氯苯基)CH2-、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-氟苯基)CH2CH2-、(4-氯苯基)CH2CH2-、(4-CH3-苯基)CH2CH2-、(4-CF3-苯基)CH2CH2-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、4-CF3-吡啶-2-基-、4-CH3-吡啶-2-基-、噻唑-2-基-、氮杂环庚烷-1-基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、和N，N-二丁基氨基；且R13在每种情况下，独立地选自H、MeO、F、和Cl。
18.权利要求15、16、或17任一项的化合物，其中所述化合物是式(If)化合物；或其可药用盐或前药。
19.权利要求15、16、或17任一项的化合物，其中所述化合物是式(Ig)化合物；
Figure A0081278400522
或其可药用盐或前药。
20.权利要求15、16、或17任一项的化合物，其中所述化合物是式(Ih)化合物；
Figure A0081278400523
或其可药用盐或前药。
21.药物组合物，其中包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的化合物和可药用载体。
22.治疗与β-淀粉样蛋白生成有关的神经病的方法，包括给需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的化合物。
23.抑制γ-分泌酶活性的方法，包括给需要这种抑制的宿主施用治疗有效量的能抑制γ-分泌酶活性的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的化合物。
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