KR20010033408A - 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐 및 관련 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성 억제제의 제조시에 합성 중간체로서 유용한 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐 및 관련된 화합물에 관한 것이다.

Description

폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐 및 관련 화합물{Polycyclic α-Amino-ε-Caprolactams and Related Compounds}

알츠하이머병 (AD)은 기억력, 인지력, 논리력, 판단력 및 감정적 안정성의 진행적 상실로 점차적으로 심각한 정신적 퇴폐 및 결국에는 사망에 까지 이르게 하는 것을 임상적 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환이다. AD는 노화된 인간에게서 진행성 정신적 실조 (치매)의 매우 공통적인 원인이며, 미국에서는 사망의 4번째로 가장 공통적인 의학적 원인을 나타내는 것으로 믿어진다. AD는 인종 및 종족집단에서 관찰되어 왔으며, 현재 및 미래의 공중보건상의 주된 문제로 대두되어 왔다. 질병은 현재 미국에서만 약 200만 내지 300만에게 침범한 것으로 추정되고 있다. AD는 현재 불치병이다. AD를 효과적으로 예방하거나 그의 증상 및 경과를 반전시키는 치료방법으로 현재 알려진 것은 없다.

AD에 걸린 개체의 뇌는 노인성 플라그 (또는 아밀로이드 플라그), 아밀로이드 혈관 장애 (혈관내의 아밀로이드 침착물) 및 신경원섬유 농축체로 불리우는 특징적인 병소를 나타낸다. 이들 병소의 대다수, 특히 아밀로이드 플라그 및 신경원섬유엉킴은 일반적으로 AD에 걸린 환자에게서 기억 및 인지기능에 중요한 인간의 뇌의 여러 영역에서 발견된다. 더 제한적인 해부학적 분포로 더 소수의 이들 병소는 또한 임상적 AD를 갖지 않는 대부분의 노화된 인간의 뇌에서 발견된다. 아밀로이드 플라그 및 아밀로이드 혈관병변은 또한 삼염색체성 (Trisomy) 21 (다운 증후군), 및 네덜란드형 (Dutch Type; HCHWA-D) 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌출혈이 있는 개체의 뇌의 특징을 나타낸다. 현재, AD의 확정적 진단은 통상적으로 질병으로 사망한 환자의 뇌조직에서, 또는 드물게는 침습성 신경외과수술 중에 채취된 뇌조직의 작은 조직생검 샘플에서 상기 언급한 병소를 관찰하는 것을 필요로 한다.

AD 및 상기 언급한 그밖의 다른 질환의 특징인 아밀로이드 플라그 및 혈관 아밀로이드 침착물 (아밀로이드 혈관병변)의 주된 화학적 구성성분은 β-아밀로이드 펩티드 (βAP) 또는 때때로 Aβ, AβP 또는 β/A4로 명명되는 약 39-43 아미노산의 약 4.2 킬로달톤 (kD) 단백질이다. β-아밀로이드 펩티드는 글레너 (Glenner) 등¹에 의해 최초로 정제되었으며, 부분적인 아미노산 서열이 제공되었다. 그의 분리과정 및 첫번째 28개의 아미노산에 대한 서열 데이타는 미국 특허 제 4,666,829호²에 기술되어 있다.

분자생물학 및 단백질 화학적분석은 β-아밀로이드 펩티드가 인간을 포함한 다양한 동물의 다수의 조직에서 세포에 의해 정상적으로 생성되는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)라고 불리우는 훨씬 더 큰 전구체 단백질의 소단편임을 밝혀내었다. APP 코드화 유전자의 구조에 대한 지식은 β-아밀로이드 펩티드가 프로테아제 효소(들)에 의해 APP로부터 분해되는 펩티드 단편으로서 생성된다는 것을 증명하였다. β-아밀로이드 펩티드 단편이 APP로부터 분해되고 계속해서 뇌조직 및 뇌 및 수막 혈관의 벽에 아밀로이드 플라그로서 침착되는 정확한 생화학적 기전은 현재 알려지지 않았다.

여러가지 일련의 증거들은 β-아밀로이드 펩티드의 진행성 뇌침착이 AD의 병인론에서 씨눈의 역할을 수행하며, 수년 또는 수십년 까지 인지증상에 앞서서 일어날 수 있음을 시사하고 있다 (참조예: Selkoe³). 가장 중요한 일련의 증거는 APP의 770-아미노산 이소형태 (isoform)의 아미노산 717에서 미스센스 DNA 돌연변이가 AD의 유전적으로 결정된 (가족성) 형태를 갖는 다수의 가족의 병에 걸린 구성원에서는 발견될 수 있지만 병에 걸리지 않은 구성원에서는 발견되지 않으며 (Goate, et al.⁴; Chartier Harlan, et al.⁵; 및 Murrell, et al.⁶), 스웨덴 변이체 (Swedish variant)라고 불리운다는 사실의 발견이다. 스웨덴 가족군에서 발견되는 리신⁵⁹⁵-메티오닌⁵⁹⁶을 아스파라긴⁵⁹⁵-로이신⁵⁹⁶으로 변화시키는 이중돌연변이 (이소형태와 관련하여)는 1992년에 보고되었다 (Mullan, et al.⁷). 유전적 연관관계의 분석은 APP 유전자에서의 특정한 그밖의 다른 돌연변이 뿐만 아니라 이들 돌연변이가 이러한 가족중의 병에 걸린 구성원에서 AD의 특수한 분자적 원인임을 입증하였다. 또한, APP의 770-아미노산 이소형태의 아미노산 693에서의 돌연변이는 β-아밀로이드 펩티드 침착질환 HCHWA-D의 원인인 것으로 확인되었으며, 아미노산 692에서 알라닌을 글리신으로 변화시키는 것은 일부의 환자에서는 AD를, 다른 환자에게서는 HCHWA-D를 닮은 표현형을 발생시키는 것으로 보인다. AD의 유전적인 기본을 갖는 증례에서 APP에서의 이러한 돌연변이 및 그밖의 돌연변이의 발견은 APP의 변형 및 그후에 그의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 침착이 AD를 야기시킬 수 있음을 입증한다.

AD 및 그밖의 다른 β-아밀로이드 펩티드 관련된 질병의 원인기전을 이해하는데 있어서 이루어진 진보에도 불구하고, 질병(들)을 치료하는 방법 및 조성물의 개발에 대한 필요성은 남아 있다. 이론적으로, 치료방법은 생체내에서 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제할 수 있는 약물을 기본으로 하는것이 유리할 것이다.

생체내에서 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 화합물은 그의 기술내용이 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있는 것으로서 발명의 명칭을 "시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련된 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 방법"으로 하여 1997. 12. 22자 출원된 미국 특허 출원 제08/996,422호 (대리인서류번호 제 002010-062호)에 기술되어 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

관련된 출원에 대한 앞뒤 참조

본 출원은 37 C.F.R. § 1.53(b)(2)(ii)에 따라 1996. 12. 23자 미국 특허 출원 제08/780,025호로부터 전환된 미국 가출원 제60/064,851호를 우선권으로 청구한 출원으로서, 발명의 명칭을 "시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련된 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 방법"으로 하여 1997. 12. 22자 출원된 미국 특허 출원 제08/996,422호 (대리인서류번호 제002010-062호)의 부분연속출원이다. 이들 각각의 출원은 그대로 본 명세서에 참고로 포함되었다.

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성의 억제제의 제조시에 합성 중간체로서 유용한 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐 및 관련된 화합물에 관한 것이다.

참고문헌

이하의 간행물, 특허 및 특허출원들은 본 출원에 위첨숫자로 인용되어 있다:

상기의 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 각각 개개의 간행물, 특허 또는 특허출원이 그대로 참고로 포함되도록 구체적이며 개별적으로 지적된 것 만큼 그와 동일한 정도까지 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 화합물로서 미국 특허 출원 제08/996,422호에 기술된 시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련된 화합물의 제조에 유용한 중간체 부류의 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그의 구성의 한 관점에서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:

상기식에서,

W는 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 ε-카프롤락탐이고,

여기에서,

고리 A는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

고리 B는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

고리 C는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

R¹은 수소 및 아미노-차단기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R³는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 내지 2의 정수이다.

바람직하게는 R¹은 수소, tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아세틸, 1-(1'-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐 (Acm), 알릴옥시카르보닐 (Aloc), 벤질옥시메틸 (Bom), 2-p-비페닐이소프로필옥시카르보닐 (Bpoc), tert-부틸디메틸실릴 (Bsi), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), 9-플루오레닐-메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로페닐설페닐 (Nps), 3-니트로-2-피리딘설페닐 (NPys), 트리플루오로아세틸 (Tfa), 2,4,6-트리메톡시벤질 (Tmob), 트리틸 (Trt) 등이다. 더욱 바람직하게는 R¹은 수소 또는 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이다.

n이 1 또는 2인 경우에, 각각의 R²는 바람직하게는 (및 n=2인 경우에는 독립적으로) 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특히 바람직한 R²치환체에는 예를들어 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-에닐, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-하이드록시벤질, p-하이드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-에닐, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃(시스 및 트랜스), -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜 (예를들어 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), -CH₂-나프틸 (예를들어 1-나프틸 및 2-나프틸), -CH₂-(4-모르폴리닐), p-(4-모르폴리닐-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일, 티엔-3-일 등이 포함된다.

바람직하게는 R³는 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특히 바람직한 R³치환체에는 예를들어 수소, 메틸, 2-메틸프로필, 헥실, 메톡시카르보닐메틸, 3,3-디메틸-2-옥소부틸, 4-페닐부틸, 시클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로헥실 등이 포함된다.

R⁴가 존재하는 경우에, 이것은 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

바람직하게는 m은 0 또는 1이다. 더욱 바람직하게는 m은 0이다.

W는 바람직하게는 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 치환된 ε-카프롤락탐이다:

상기식에서 A, B, R³, R⁴및 m은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

더욱 바람직하게는 W는 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐이다:

상기식에서 A, B 및 R³는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 별도의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 또한 W가 상기 예시된 각각의 치환된 ε-카프롤락탐으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

고리 A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 고리 A 및 B는 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 더욱 바람직하게는, 고리 A 및 B는 독립적으로 아릴이다.

특히 바람직한 A 및 B 고리는 예를들어 페닐, 플루오로-치환된 페닐을 포함하는 치환된 페닐, 시클로헥실 등을 포함한다. A 및 B 고리가 서로 융합된 경우에, 이들은 바람직하게는 나프틸 또는 치환된 나프틸 고리를 형성한다.

특히 바람직한 C 고리에는 예를들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 등이 포함된다.

본 발명의 한가지 바람직한 구체예에서, W는 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 및 그의 염이다:

상기식에서,

각각의 R⁵는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁶는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 내지 4의 정수이고;

q는 0 내지 4의 정수이다.

바람직하게는 R⁵및 R⁶는 독립적으로 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 티오알콕시 및 치환된 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R⁵및 R⁶가 존재하는 경우에, 이들은 플루오로이다.

R⁷은 바람직하게는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R⁷은 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특히 바람직한 R⁷치환체에는 예를들어 수소, 메틸, 2-메틸프로필, 헥실, 메톡시카르보닐메틸, 3,3-디메틸-2-옥소부틸, 4-페닐부틸, 시클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로헥실 등이 포함된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, W는 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 및 그의 염이다:

여기에서 R⁵, R⁶및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, r은 0 내지 3의 정수이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, W는 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 및 그의 염이다:

여기에서 R⁵및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

아직도 또 다른 본 발명의 바람직한 구체예에서, W는 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 및 그의 염이다:

여기에서 R⁵및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

바람직한 치환된 ε-카프롤락탐 (즉, W)에는 예를들어, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-(메톡시아세틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-(3,3-디메틸부탄-2-오닐)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-시클로프로필-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-(2',2',2'-트리플루오로-에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일 및 7-메틸-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-디시클로헥실[b,d]아제핀-6-온-5-일이 포함된다.

본 발명의 화합물에는 예를들어 다음의 화합물 및 이들의 염이 포함된다:

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-아미노)-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-아미노)-7-(메톡시카르보닐메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-(메톡시카르보닐메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-아미노)-7-(3,3-디메틸-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-(3,3-디메틸-2-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-7-메틸-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-디시클로헥실[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-tert-류시닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-tert-류시닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]-아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]-아제핀-6-온;

5-(L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-9,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노-10,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-아미노헥사히드로피리도[a]벤즈[d]아제핀-6-온;

9-아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온;

9-(N'-Boc-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온;

9-(N'-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온;

7-아미노-1,3,4,7,12,12a-헥사히드로피리도[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온;

1-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온;

1-(N'-Boc-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온;

1-(N'-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온.

바람직한 화합물에는 하기 표 I, II, III, IV 및 V에 제시된 화학식으로 정의되는 화합물 및 그의 염이 포함된다:

미국 특허 출원 제08/996,422호에 기술된 화합물의 데옥시 유도체도 또한 생체내에서 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 것으로 발견되었다. 이러한 화합물은 이것과 함께 동일자로 출원된, 발명의 명칭이 "데옥시아미노산 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 방법"인 미합중국 특허출원 (대리인 서류번호 제002010-136호) (이것의 기술내용은 그대로 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다.

따라서, 본 발명은 그의 구성의 또 다른 관점에서 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:

상기식에서,

W는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 ε-카프롤락탐이고,

여기에서,

고리 A는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

고리 B는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

고리 C는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

R¹은 수소 및 아미노-차단기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 화학식로 표시되며, 단 적어도 하나의 Y는 -(CHR²)_a-NH-이고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

a는 2 내지 6의 정수이고;

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 내지 2의 정수이다.

화학식 II에서 Y가 -(CHR²)_a-NH-기인 경우에, 정수 a는 바람직하게는 2, 3 또는 4이며, 더욱 바람직하게는 2 또는 4이고, 더더욱 바람직하게는 a는 2이다. 바람직한 구체예에서, Y는 화학식 -CHR²-CH₂-NH- (여기에서 R²는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)를 갖는다.

화학식 II에서 R¹, R², R³, R⁴, A, B, C, W, m, n, 등에 대해 바람직한 구체예는 화학식 I의 화합물에 대해 본 명세서에서 기술한 바와 동일하다.

본 발명의 화합물에는 예를들어 다음의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

5-[N'-Boc-2S-아미노프로필]아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

5-(2S-아미노프로필)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온.

바람직한 화합물에는 하기 표 VI에 제시된 화학식으로 정의되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.

발명의 상세한 설명

본 발명을 그의 모든 관점에서 기술할 목적으로, 다음의 용어들은 달리 지적되지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는다. 그밖의 다른 용어들도 모두 본 기술분야에서 인지되고 있는 그들의 통상적인 의미를 갖는다.

정의

용어 "β-아밀로이드 펩티드"는 분자량이 약 4.2 kD인 39-43 아미노산 펩티드를 의미하며, 이 펩티드는 정상적인 β-아밀로이드 펩티드의 돌연변이 및 해독후 변형을 포함하는 글레너 (Glenner) 등¹에 의해 기술된 단백질의 형태와 실질적으로 동종이다. 어떤 형태이든지, β-아밀로이드 펩티드는 β-아밀로이드 전구체 단백질 (APP)이라고 불리우는 큰 막-스패닝 (membrane-spanning) 당단백질의 약 39-43 아미노산 단편이다. 그의 43-아미노산 서열은 이하의 서열 또는 실질적으로 그에 대해 상동성인 서열이다:

"알킬"은 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-헥실, 데실 등과 같은 기로 예시된다.

"치환된 알킬"은 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다.

"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬렌기를 의미한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로 예시된다.

"치환된 알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 추가로, 이러한 치환된 알킬렌 기에는 알킬렌기상의 2개의 치환체가 융합되어 알킬렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성한 경우도 포함된다. 바람직하게는, 이러한 융합된 시클로알킬기는 1 내지 3개의 융합된 고리 구조를 함유한다.

"알케닐렌"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 알케닐렌기를 의미한다. 이 용어는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를들어, -CH₂CH=CH- 및 -C(CH₃)=CH-) 등과 같은 기로 예시된다.

"치환된 알케닐렌"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알케닐렌기를 의미한다. 추가로, 이러한 치환된 알킬렌기에는 알킬렌기상의 2개의 치환체가 융합되어 알킬렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성한 경우도 포함된다.

"알크아릴"은 바람직하게는 알킬렌 부위에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 아릴 부위에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-아릴기를 의미한다. 이러한 알크아릴기는 벤질, 펜에틸 등으로 예시된다.

"알콕시"는 "알킬-O-"기를 의미한다. 바람직한 알콕시기에는 예를들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.

"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-"기를 의미하는데, 여기에서 치환된 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

"알킬알콕시"는 "-알킬렌-O-알킬"기를 의미하며, 예를들어 메틸렌메톡시 (-CH₂OCH₃), 에틸렌메톡시 (-CH₂CH₂OCH₃), n-프로필렌-이소프로폭시 (-CH₂CH₂CH₂OCH-(CH₃)₂), 메틸렌-tert-부톡시 (-CH₂-O-C(CH₃)₃) 등이 포함된다.

"알킬티오알콕시"는 "-알킬렌-S-알킬"기를 의미하며, 예를들어 메틸렌티오메톡시 (-CH₂SCH₃), 에틸렌티오메톡시 (-CH₂CH₂SCH₃), n-프로필렌-티오-이소프로폭시 (-CH₂CH₂CH₂SCH(CH₃)₂), 메틸렌티오-tert-부톡시 (-CH₂SC(CH₃)₃) 등이 포함된다.

"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2 부위의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 (-CH=CH₂), n-프로페닐 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로페닐 (-C(CH₃)=CH₂) 등이 포함된다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알케닐기를 의미한다.

"알키닐"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2 부위의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 의미한다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH₂C≡CH) 등이 포함된다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알키닐기를 의미한다.

"아실"은 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)-기를 의미하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

"아실아미노"는 -C(O)NRR기를 의미하며, 이 경우에 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 이루어진 군중에서 선택되거나, 두개의 R 기가 결합하여 헤테로시클릭기를 형성하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

"아미노"는 -NH₂기를 의미한다.

"치환된 아미노"는 -N(R)₂기를 의미하는데, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로 이루어진 군중에서 선택되거나, 2개의 R 기가 결합하여 헤테로시클릭을 형성한다. 두개의 R기가 수소인 경우에 -N(R)₂는 아미노기이다. 치환된 아미노기의 예로는 예를들어 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민이 포함된다.

용어 "아미노-차단기" 또는 "아미노-보호기"는 아미노기에 결합하여 아미노 기에서 일어나는 원치않는 반응을 방지하며, 통상적인 화학적 및/또는 효소적 방법에 의해 제거되어 아미노기를 재형성시킬 수 있는 기를 의미한다. 본 발명에서는 어떠한 공지의 아미노-차단기라도 사용될 수 있다. 일반적으로, 아미노-차단기는 생성된 차단된-아미노기가 후속단계의 예정된 화학적 반응 또는 일련의 반응들에서 사용된 특정의 반응시약 및 반응조건에 대해 비반응성이 되도록 선택된다. 반응(들)이 완료된 후에, 아미노-차단기는 선택적으로 제거하여 아미노기를 재생시킨다. 적합한 아미노-보호기의 예로는 예를들어, tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 아세틸, 1-(1'-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐 (Acm), 알릴옥시카르보닐 (Aloc), 벤질옥시메틸 (Bom), 2-p-비페닐이소프로필옥시카르보닐 (Bpoc), tert-부틸디메틸실릴 (Bsi), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로페닐설페닐 (Nps), 3-니트로-2-피리딘설페닐 (NPys), 트리플루오로아세틸 (Tfa), 2,4,6-트리메톡시벤질 (Tmob), 트리틸 (Trt) 등이 포함된다. 필요에 따라, 고체 지지체에 공유적으로 부착된 아미노-차단기가 사용될 수도 있다.

"아미노아실"은 -NRC(O)R기를 의미하며, 이 경우에 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

"아미노아실옥시"은 -NRC(O)OR기를 의미하며, 이 경우에 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O- 및 헤테로시클릭-C(O)O-기를 의미하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

"아릴"은 단일 고리 (예를들어, 페닐) 또는 다수의 축합된 (융합된) 고리 (예를들어, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 탄소 원자수 6 내지 14의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.

아릴 치환체에 대한 정의에 의해 달리 구속되지 않는 한, 이러한 아릴기는 아실옥시, 하이드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체에는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시가 포함된다.

"아릴옥시"는 아릴-O-기를 의미하며, 여기에서 아릴기는 역시 상기에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하여 상기에서 정의한 바와 같다.

"카르복시알킬"은 "-C(O)O알킬" 및 "-C(O)O-치환된 알킬"기를 의미하며, 여기에서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.

"시클로알킬"은 단일의 시클릭 고리 또는 다수의 축합된 고리를 갖는 탄소 원자수 3 내지 12의 시클릭 알킬기를 의미한다. 이러한 시클로알킬기는 예를들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일의 고리 구조, 또는 아다만타닐 등과 같은 다수의 고리 구조를 포함한다.

"치환된 시클로알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 치환체를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.

"시클로알케닐"은 단일의 시클릭 고리 및 적어도 하나의 내부불포화 포인트를 갖는 탄소 원자수 4 내지 8의 시클릭 알케닐기를 의미한다. 적합한 시클로알케닐기의 예로는 예를들어 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 포함된다.

"치환된 시클로알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 시클로알케닐기를 의미한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.

"헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 고리내에 (한개 이상의 고리가 있는 경우) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 의미한다.

헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 달리 구속되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴기는 아실옥시, 하이드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일의 고리 (예를들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다수의 축합된 고리 (예를들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리딜, 피롤릴 및 푸릴이 포함된다.

"헤테로아릴옥시"는 "-O-헤테로아릴"기를 의미한다.

"헤테로고리" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가지며, 1 내지 15개의 탄소 원자 및 고리내에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 일가의 포화 또는 불포화기를 의미한다.

헤테로시클릭 치환체에 대한 정의에 의해 달리 구속되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 카르복실알킬, 케토, 티오케토, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기는 단일의 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭에는 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.

헤테로고리 및 헤테로아릴의 예에는 피롤, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 등, 및 N-알콕시-질소 함유 헤테로고리가 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

"헤테로시클로옥시"는 "-O-헤테로고리"기를 의미한다.

"케토" 또는 "옥소"는 "=O"기를 의미한다.

"옥시아실아미노"는 -OC(O)NRR기를 의미하며, 이 경우에 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

"티올"은 -SH기를 의미한다.

"티오알콕시"는 -S-알킬을 의미한다.

"치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬기를 의미한다.

"티오아릴옥시"는 아릴-S-기를 의미하는데, 여기에서 아릴기는 역시 상기에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하여 상기에서 정의한 바와 같다.

"티오헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-S-기를 의미하는데, 여기에서 헤테로아릴기는 역시 상기에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하여 상기에서 정의한 바와 같다.

"티오케토"는 "=S"기를 의미한다.

하나 이상의 치환체를 함유하는 상기 정의한 어떠한기에 관해서도, 이러한 기는 물론 입체적으로 불가능하고/하거나 합성적으로 실시불가능한 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해된다.

용어 "5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온"은 하기의 화학식을 갖는 폴리시클릭 ε-카프롤락탐 고리 시스템을 의미한다:

여기에서는 명명을 위한 목적으로, 원자 및 결합은 각각 도시된 바와 같이 번호를 매기거나 문자를 붙인다.

용어 "5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온"은 하기 화학식을 갖는 폴리시클릭 ε-카프롤락탐 고리 시스템을 의미한다:

여기에서는 명명을 위한 목적으로, 원자 및 결합은 각각 도시된 바와 같이 번호를 매기거나 문자를 붙인다.

용어 "1,3,4,7,12,12a-헥사히드로피리도[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온"은 하기 화학식을 갖는 폴리시클릭 ε-카프롤락탐 고리 시스템을 의미한다:

여기에서는 명명을 위한 목적으로, 원자 및 결합은 각각 도시된 바와 같이 번호를 매기거나 문자를 붙인다.

용어 "4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2(1H)-온"은 하기 화학식을 갖는 폴리시클릭 ε-카프롤락탐 고리 시스템을 의미한다:

여기에서는 명명을 위한 목적으로, 원자 및 결합은 각각 도시된 바와 같이 번호를 매기거나 문자를 붙인다.

용어 "염(들)"은 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도된 화하식 I의 화합물의 염을 의미하며, 단지 그의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등, 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기산의 염이 포함된다.

용어 "보호기" 또는 "차단기"는 화합물의 하나 이상의 히드록실, 티올, 카르복실 또는 그밖의 다른 보호가능한 관능기에 결합하는 경우에, 이들 기에서 일어나는 반응을 방지하며, 통상적인 화학적 및/또는 효소적 단계에 의해 제거되어 비보호된 관능기를 재형성시킬 수 있는 기를 의미한다. 사용되는 특정한 제거가능한 차단기는 중요하지 않으며, 바람직한 제거가능한 히드록실 차단기에는 알릴, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리딘, 펜아실, tert-부틸디페닐실릴, 및 히드록실 관능기에 화학적으로 도입된 다음에 추후에 생성물의 성질과 상화성이 있는 온화한 조건하에서 화학적 또는 효소적 방법에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그밖의 다른 기가 포함된다.

바람직한 카르복실 보호기에는 생성물의 성질과 상화성이 있는 온화한 가수분해 조건에 의해 제거될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸 등과 같은 에스테르가 포함된다.

화합물 제조

본 발명의 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐 및 관련된 화합물은 이하의 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용할 수 있는 출발물질로부터 제조할수 있다. 일반적이거나 바람직한 공정조건 (즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제시되는 경우에, 달리 지적되지 않는 한 다른 공정조건도 또한 사용될 수 있음은 인식될 수 있을 것이다. 최적반응조건은 사용된 특정의 반응물 또는 용매에 따라 변화될 수 있으나, 이러한 조건은 일상적인 최적화절차에 의해 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 명백한 것으로, 통상적인 보호기가 특정의 관능기가 원치않는 반응을 일으키는 것을 방지하기 위해서 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 대해 적합한 보호기의 선택 및 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 예를들어, 다수의 보호기, 및 그들의 도입 및 제거는 문헌 (T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991⁸, 및 이 문헌에 인용되어 있는 참고문헌)에 기술되어 있다.

바람직한 합성방법에서, 본 발명의 화합물은 우선 폴리시클릭 ε-카프롤락탐을 아미노화시켜 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐을 생성시킴으로써 제조된다. 필요한 경우, 그후에 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐의 아미노기는 모노- 또는 디아미노산 유도체와 커플링시켜 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.

본 발명에서 출발물질로서 사용된 폴리시클릭 ε-카프롤락탐은 시판품을 이용할 수 있거나, 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 시판품인 물질로부터 제조할 수 있다. 예를들어, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온은 클로로메틸아미드 중간체를 문헌 (R.F.C. Brown et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 이 문헌에 인용되어 있는 참고문헌)에 기술된 방법을 사용하여 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 대표적인 폴리시클릭 ε-카프롤락탐, 즉 5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성방법은 반응식 1에 도시되어 있다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 자명한 바와 같이, 반응식 1에 도시된 합성절차 및 이하에 기술된 반응조건들은 다른 폴리시클릭 ε-카프롤락탐의 제조를 위해 적절한 출발물질 및 시약을 선택함으로써 변형될 수 있다.

반응식 1에서 보는 바와 같이, R⁵, R⁶, p 및 q가 상기에서 정의한 바와 같은 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체 6은 2-브로모톨루엔 유도체 1과 2-브로모아닐린 유도체 4로부터 여러 단계를 거쳐서 용이하게 제조될 수 있다. 이 합성방법에서는, 2-브로모톨루엔 유도체 1을 우선 상응하는 2-메틸페닐보로네이트 에스테르 2로 전환시킨다. 이 반응은 일반적으로는 화합물 1을 약 -80℃ 내지 약 -60℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 1 시간 동안, THF와 같은 불활성 희석제 중에서 약 1.0 내지 약 2.1 당량의 알킬리튬 시약, 바람직하게는 sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬으로 처리함으로써 수행된다. 그후, 생성된 리튬 음이온을 동일반응계에서 과량, 바람직하게는 1.5 당량의 트리메틸보레이트와 같은 트리알킬보레이트로 처리한다. 이 반응은 일차적으로는 -80℃ 내지 약 -60℃에서 수행한 다음에 약 0.5 내지 약 3 시간 동안 약 0℃ 내지 약 30℃로 가온한다. 생성된 메틸보로네이트 에스테르는 일반적으로는 분리하지 않지만, 바람직하게는 반응 혼합물을 과량, 바람직하게는 약 2.0 당량의 피나콜로 처리함으로써 동일반응계 내에서 피나콜 에스테르로 전환시킨다. 이 반응은 일반적으로는 주위 온도에서 약 12 내지 약 24 시간 동안 수행하여 두개의 R^a기가 바람직하게는 함께 결합하여 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-를 형성한 2-메틸페닐보로네이트 에스테르 2를 수득한다.

별도의 반응에서, 2-브로모아닐린 유도체 3의 아미노기는 화합물 3을 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 디-tert-부틸-디카보네이트로 처리함으로써 N-Boc 유도체 4로 전환시킨다. 일반적으로, 이 반응은 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 48 시간 동안 수행하여 N-Boc-2-브로모아닐린 유도체 4를 수득한다.

반응식 1에 더 도시된 바와 같이, 그후에 2-메틸페닐보로네이트 에스테르 2 및 N-Boc-2-브로모아닐린 유도체 4를 커플링시켜 비페닐 유도체 5를 생성시킬 수 있다. 이 반응은 일반적으로는 화합물 4를 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 존재하에서 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 화합물 2 및 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 탄산칼륨과 접촉시킴으로써 수행된다. 일반적으로, 이 커플링반응은 약 6 내지 24 시간 동안, 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 불활성 대기하에 희석제, 바람직하게는 20% 물/디옥산 중에서 수행한다.

그후, 비페닐 유도체 5는 2-메틸기를 카르복실화시키고, 이어서 폐환시켜 ε-카프롤락탐을 형성시킴으로써 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 6으로 용이하게 전환시킨다. 카르복실화 반응은 일반적으로 화합물 5를 약 -100℃ 내지 약 -20℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 6 시간 동안 THF와 같은 불활성 희석제 중에서, 약 2.0 내지 약 2.5 당량의 sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등과 같은 적합한 염기와 접촉시킴으로써 수행된다. 그후, 생성된 디음이온 (dianion)은 과량의 무수 이산화탄소로 처리하여 카르복실레이트를 형성시킨다. 카르복실레이트를 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 메탄올과 같은 적합한 희석제 중의 과량의 염화수소로 처리하여 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 6을 수득한다. 다양한 다른 폴리시클릭 ε-카프롤락탐 화합물은 상술한 방법의 통상적인 변형방법에 의해 제조할 수 있다.

대표적인 폴리시클릭 ε-카프롤락탐 화합물을 아민화시키는 바람직한 합성방법은 반응식 2에 도시되어 있다. 반응식 2에 도시된 합성방법 및 그 다음의 반응조건은 본 발명의 다른 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐을 제조하기 위한 적절한 출발물질 및 반응시약을 선택함으로써 변형될 수 있음은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 자명한 것이다.

반응식 2에서 보는 바와 같이, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 6은 통상적인 반응시약 및 조건을 사용하여 임의로 N-알킬화시켜 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체 7을 생성시킨다. 일반적으로, 이 반응은 우선 화합물 6을 약 -78℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 6 시간 동안, DMF, THF 등과 같은 불활성 희석제 중에서 약 1.0 내지 1.5 당량의 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 적합한 염기와 접촉시킴으로써 수행된다. 그후, 생성된 음이온은 동일반응계 내에서 과량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2.0 당량의 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 할라이드 등, 일반적으로는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드로 처리한다. 이 반응은 일반적으로는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 약 1.0 내지 약 48 시간 동안 수행하여 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체 7을 수득한다.

그후, 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 7은 화합물 7을 약 1.0 내지 약 2.0 당량의 알킬니트라이트의 존재하에서 과량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등과 같은 적합한 염기와 접촉시킴으로써 옥심화시킨다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 알킬니트라이트에는 예를들어 부틸니트라이트, 이소아밀니트라이트 등이 포함된다. 이 반응은 일반적으로는 약 -10℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 6 시간 동안 THF 등과 같은 불활성 희석제 중에서 수행하여 7-알킬-5-옥시모-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체 8을 수득한다.

그후, 통상적인 반응시약 및 조건을 사용한 화합물 8의 폐원 반응으로 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9를 수득한다. 바람직하게는, 이 폐원 반응은 옥심 8을 라니닉켈과 같은 촉매의 존재하에서 수소화시킴으로써 수행된다. 이 반응은 일반적으로 약 200 psi 내지 약 600 psi의 수소하에 약 70℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 8 내지 48 시간 동안, 희석제, 바람직하게는 에탄올과 암모니아 (약 20:1)의 혼합물 중에서 수행한다. 또한 달리, 또 다른 바람직한 방법에서는 옥심을 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 4 시간 동안 10% Pd/C 및 약 30 내지 약 60 psi의 수소를 사용하여 폐원시킬 수도 있다. 생성된 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9는 일반적으로 재결정화 및/또는 크로마토그라피와 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 정제한다.

또 다른 방법으로, 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9는 우선 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 6의 5-요오도 유도체 10을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 문헌 (A.O. King et al.¹⁰)에 기술된 바와 같이, 화합물 6을 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 약 3 내지 30 분 동안 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, TMEDA 등과 같은 과량의 트리알킬아민의 존재하에 과량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 2.5 당량의 트리메틸실릴요오다이드로 처리한 다음, 약 1.1 내지 약 2.0 당량의 요오드 (I₂)를 첨가함으로써 수행된다. 일반적으로, 요오다이드를 첨가한 후에 반응액을 약 0℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 4 시간 동안 교반하여 5-요오도-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 10을 수득한다.

그후, 화합물 10으로부터 알칼리금속 아지드를 사용한 요오다이드의 치환반응으로 5-아지도-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 11을 수득한다. 일반적으로, 이 반응은 화합물 10을 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 48 시간 동안 DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 나트륨아지드와 접촉시킴으로써 수행된다.

그후, 아지도 유도체 11은 통상적인 방법 및 반응시약을 사용하여 상응하는 아미노 유도체 12로 폐원시킨다. 예를들어, 아지도기는 바람직하게는 화합물 11을 희석제, 바람직하게는 THF와 물의 혼합물 중에서 과량, 바람직하게는 약 3 당량의 트리페닐포스핀과 접촉시킴으로써 폐원시킨다. 이 폐원반응은 일반적으로는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 48 시간 동안 수행하여 5-아미노-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 12를 수득한다.

그후, 화합물 12의 아미노기는 통상적인 아미노 차단기를 사용하여 보호하거나 차단한다. 바람직하게는, 화합물 12를 과량, 바람직하게는 약 2 내지 약 3 당량의 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에서 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 디-tert-부틸디카보네이트로 처리한다. 이 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 3 내지 약 24 시간 동안 THF와 같은 불활성 희석제 중에서 수행하여 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 13을 제공한다.

그후, 화합물 13을 임의로 N-알킬화시켜, 아미노기는 탈보호시킨 후에 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9를 수득한다. N-알킬화 반응은 일반적으로 화합물 13을 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 세슘카보네이트 등과 같은 적합한 염기의 존재하에서 약 1.0 내지 1.5 당량의 알킬할라이드, 치환된 알킬할라이드 또는 시클로알킬할라이드로 처리함으로써 수행된다. 이 반응은 일반적으로는 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 48 시간 동안 DMF 등과 같은 불활성 희석제 중에서 수행된다.

이 N-알킬화 반응에서 사용하기에 적합한 대표적인 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬 할라이드에는 예를들어 1-요오도-2-메틸프로판, 메틸브로모아세테이트, 1-클로로-3,3-디메틸-2-부타논, 1-클로로-4-페닐부탄, 브로모메틸시클로프로판, 1-브로모-2,2,2-트리플루오로에탄, 브로모시클로헥산, 1-브로모헥산 등이 포함된다.

그후, N-Boc 보호기를 통상적인 방법 및 반응시약을 사용해서 제거하여 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9를 수득한다. 이 탈차단반응은 일반적으로 N-Boc 화합물 13을 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 8 시간 동안 1,4-디옥산과 같은 불활성 희석제 중에서 무수 염화수소로 처리함으로써 수행된다. 생성된 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9는 일반적으로 재결정화 및/또는 크로마토그라피와 같은 잘 알려진 방법을 사용해서 정제한다.

5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9는 또한 반응식 3에 도시된 바와 같은 아지드 전이반응을 통해 제조될 수도 있다.

반응식 3에서 보는 바와 같이, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 6을 우선 통상적인 반응시약 및 조건을 사용하여 상술한 바와 같이 N-알킬화시켜 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체 7을 제공한다.

그후, 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 7을 아지드 전이시약과 반응시켜 5-아지도-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 14를 수득한다. 일반적으로, 이 반응은 우선 화합물 7을 약 -90℃ 내지 약 -60℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 2.0 시간 동안 THF와 같은 불활성 희석제 중에서 과량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량의 리튬디이소프로필아민 등과 같은 적합한 염기와 접촉시킴으로써 수행된다. 그후, 생성된 음이온은 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐아지드 (트리실아지드)와 같은 과량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2 당량의 아지드 전이시약으로 처리한다. 이 반응은 일반적으로 약 -90℃ 내지 약 -60℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 2.0 시간 동안 수행한다. 그후, 반응 혼합물은 일반적으로 과량의 빙초산으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 약 2 내지 4 시간 동안, 약 35℃ 내지 약 50℃로 가열하여 5-아지도-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체 14를 수득한다. 통상적인 반응시약 및 조건을 사용하여 상술한 바와 같이 화합물 14를 폐원시켜 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9를 수득한다.

필요한 경우에, 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 9 및 관련된 화합물의 아릴 고리는 수소화촉매의 존재하에서 수소로 처리함으로써 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 화합물 9를 탄소상 로듐과 같은 촉매의 존재하에 약 10 내지 약 100 psi의 압력에서 수소로 처리함으로써 수행된다. 이 반응은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 96 시간 동안 에틸아세테이트/아세트산 (1:1) 등과 같은 적합한 희석제 중에서 수행된다.

폴리시클릭 α-아미노-ε카프롤락탐을 제조한 후에, α-아미노기는 모노- 또는 디펩티드 유도체 (즉, 아미노산 유도체)와 커플링시켜 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 4는 대표적인 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐, 즉 화합물 9와 R²및 n이 상기 정의한 바와 같고 R^1'가 아미노-차단기인 모노- 또는 디펩티드 유도체 15와의 커플링반응을 도시한 것이다.

반응식 4에 도시된 바와 같이, 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온 9와 모노- 또는 디펩티드 15의 커플링반응은 아미드 16을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로 적어도 화학량론적 양의 아미노 화합물 9 및 모노- 또는 디펩티드 15를 통상적인 커플링 반응조건하에 일반적으로 에틸디이소프로필아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에서, 표준 커플링시약과 반응시킴으로써 수행된다. 임의로, 이 반응에서는 N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같은 잘 알려져 있는 커플링 촉진제가 사용될 수도 있다. 일반적으로, 이 커플링반응은 THF와 같은 불활성 희석제 중에서 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 72 시간 동안 수행하여 아미드 16을 수득한다.

적합한 커플링시약에는 예를들어 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카보디이미드 (EDC), 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 디이소프로필카보디이미드 (DIC) 등과 같은 카보디이미드, 및 N,N'-카르보닐디이미다졸, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등과 같은 기타의 잘 알려진 커플링시약이 포함된다. 커플링시약은 또한 고체지지체에 결합될 수도 있다. 예를들어, EDC의 폴리머 지지된 형태는 문헌 (Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7685¹¹)에 기술되어 있다. 또한, 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필-3-에틸카보디이미드 (PEPC) 및 그의 상응하는 폴리머 지지된 형태가 커플링시약으로서 사용될 수도 있다. 간략하면, PEPC는 우선 에틸이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)피롤리딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 우레아를 4-톨루엔설포닐클로라이드로 처리하여 PEPC를 생성시킨다. 폴리머 지지된 형태는 PEPC를 표준조건 하에서 클로로메틸화 스티렌/디비닐벤젠 수지 (Merrifield's resin)와 같은 적절한 수지와 반응시켜 적절한 반응시약을 생성시킴으로써 제조된다. 이러한 방법은 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있는 1996. 6. 14자 미국 가특허출원 제60/019,790호에 더욱 상세히 기술되어 있다.

커플링반응에서 사용된 모노- 또는 디펩티드 유도체는 시판품을 이용할 수 있거나, 통상적인 방법 및 반응시약을 사용하여 시판품인 출발물질로부터 제조할 수 있다. 모노- 및 디펩티드 유도체는 천연 및 비천연 아미노산으로부터 유도될 수 있다. 예를들어, 적합한 모노펩티드 유도체 (즉, 아미노산 유도체)에는 실례로서 N-Boc-글리신, N-Boc-L-알라닌, N-Boc-L-발린, N-Boc-L-로이신, N-Boc-L-이소로이신, N-Boc-tert-L-로이신, N-Boc-L-메티오닌, N-Boc-L-페닐알라닌, N-Boc-L-페닐글리신, N-Boc-L-아스파르트산 β-tert-부틸에스테르, N-Boc-L-글루탐산 β-tert-부틸에스테르, N-Boc-Nε-Cbz-L-리신, N-Boc-노르로이신 등이 포함된다. 디펩티드의 예로는 단지 실례로서 N-Boc-글리시닐-L-알라닌, N-Boc-L-알라니닐-L-알라닌, N-Boc-L-알라니닐-L-발린, N-Boc-글리시닐-L-페닐글리신, N-Boc-L-페닐글리시닐-L-발린 등이 포함된다.

아미드 16을 형성시킨 후에, 아미노-차단기 R^1'는 일반적으로 제거하여 아미노기를 재형성시킨다. 예를들어, R^1'가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에 N-Boc기는 화합물 16을 1,4-디옥산과 같은 불활성 희석제 중에서 무수 염화수소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 이 반응은 일반적으로, 반응 혼합물에 염화수소 가스를 도입시키면서 약 -10℃ 내지 약 15℃ 범위의 온도에서, 그후에는 약 1 내지 약 24시간 동안 약 10℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 그밖의 다른 아미노-차단기는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 인지된 방법을 사용하여 제거할 수 있다.

경우에 따라, 화학식 II의 데옥시 유도체도 통상적인 반응시약 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 합성방법은 발명의 명칭을 "데옥시아미노산 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성을 억제하는 방법"으로하여 본 출원과 동일자로 출원된 미국 특허 출원 제 ( )호 (대리인 서류번호 제 002010-136호) (이것의 기술내용은 그대로 본 명세서에 참고로 포함되어 있다) 및 이하에 기술된 실시예에 더욱 상세히 기술되어 있다.

본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백한 것으로, 본 발명의 폴리시클릭 α-아미노-ε카프롤락탐은 하나 이상의 키랄중심을 함유할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 수 있다. 그러나, 필요한 경우에 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 이러한 화학식 I의 폴리시클릭 α-아미노-ε-카프롤락탐의 입체이성질체 (및 풍부혼합물)는 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부혼합물)은 예를들어, 광학적으로 활성인 출발물질 또는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 입체선택적 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물을 예를들어, 키랄 칼럼크로마토그라피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리시킬 수 있다.

유용성

본 발명의 화합물은 β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성의 억제제의 제조시에 합성 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 중간체는 예를들어, 인간을 포함한 포유동물에서 알츠하이머병을 진단 및 치료하는데 유용한 화합물의 제조에 있어서 유용성을 갖는다.

예를들어, β-아밀로이드 펩티드 유리 및/또는 그의 합성의 억제제의 제조시에 본 발명의 다양한 화합물을 사용하는 것은 본 명세서에 그의 기술내용이 그대로 참고로 포함되어 있는 1997. 12. 19자 미국 특허 출원 제08/996,422호¹³에 기술되어 있다.

이하의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 어떠한 방식도 되지 않는다.

이하의 실시예에서, 이하의 약어들은 달리 지적되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다. 그밖의 모든 다른 약어들은 그들의 일반적으로 채택되는 의미를 갖는다.

BEMP = 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린

Boc = tert-부톡시카르보닐

BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

bd = 넓은 이중선 (스펙트럼)

bs = 넓은 단일선 (스펙트럼)

℃ = 섭씨온도

calcd = 계산량

δ = 테트라메틸실란으로부터 하부자장 ppm으로 나타낸 화학적이동

d = 이중선 (스펙트럼)

dd = 이중선의 이중선 (스펙트럼)

DIC = 디이소프로필카보디이미드

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DMF = 디메틸포름아미드

DMAP = 디메틸아미노피리딘

DMSO = 디메틸설폭사이드

EDC = 에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

ee = 에난티오머적 과량

eq. = 당량

Et = 에틸

EtOAc = 에틸아세테이트

g = 그램

h = 시간

HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 또는 비스(트리메틸실릴)아민

HOAc = 아세트산

HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트

HPLC = 고성능 액체크로마토그라피

휴니그 염기 (Hunig's base) = 디이소프로필에틸아민

IPA = 이소프로필알콜

L = 리터

m = 다중선 (스펙트럼)

M = 리터당 몰

max = 최대

Me = 메틸

meq = 밀리당량

㎎ = 밀리그램

mL = 밀리리터

㎜ = 밀리미터

mmol = 밀리몰

MW = 분자량

N = 노르말

ng = 나노그램

㎚ = 나노미터

NMR = 핵자기공명

OD = 흡광도

PEPC = 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카보디이미드

PP-HOBT = 피페리딘-피페리딘-1-하이드록시벤조트리아졸

psi = 제곱인치 당 파운드

φ= 페닐

q = 사중선 (스펙트럼)

quint. = 오중선 (스펙트럼)

rpm = 분당 회전수

s = 단일선 (스펙트럼)

t = 삼중선 (스펙트럼)

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

tlc 또는 TLC = 박층크로마토그라피

μL = 마이크로리터

UV = 자외선

또한, 특정의 화합물 및 반응시약에 대한 시판품 공급원을 지적하기 위하여 다음과 같은 약어들이 사용되었다:

Aldrich = Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA

Fluka = Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA

Lancaster = Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USA

Sigma = Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA

Bachem = Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA

Novabiochem = Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087

이하의 실시예에서 모든 온도는 (달리 지적되지 않는 한) 섭씨온도이다. 하기 일반적 방법은 이하의 실시예에 기술된 화합물을 제조하기 위해 지시된 바와 같이 사용되었다.

일반적 방법 A

5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체의 제조

단계 A: DMF (150 mL) 중의 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (30 mmol)의 교반용액에 97% NaH (1.08 g, 45 mmol)를 조금씩 가하였다. 즉시 거품이 일어났으며, 이어서 다량의 침전이 형성되었다. 10분 후에, 알킬할라이드 (33 mmol)를 가하였다. 침전은 빠르게 용해하였으며, 약 10분 이내에 청정용액이 수득되었다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 30℃의 회전증발기 상에서 가능한 한 완전하게 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 (100 mL)를 가하고, 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후에, 잔류물을 일반적으로 크로마토그라피시켜 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을 제공하였다.

단계 B: 단계 A에서 수득한 7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1 당량)을 THF에 용해시키고, 이소아밀니트라이트 (1.2 당량)를 가하였다. 혼합물을 빙욕중에서 0℃로 냉각시켰다. NaHMDS (1.1 당량, THF 중의 1 M)를 적가하였다. 한시간 동안 또는 반응이 완결될 때 까지 교반한 후에, 혼합물을 농축시킨 다음 1 N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기부분을 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.

단계 C: 단계 B에서 생성된 옥심을 EtOH/NH₃(20:1)에 용해시키고, 100℃에서 10 시간 동안 라니닉켈 및 수소 (500 psi)를 사용하여 봄베 (bomb) 내에서 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다.

일반적 방법 B

플루오로-치환된 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 유도체의 제조

문헌 (Robin D. Clark and Jahangir, Tetrahedron 1993, 49(7), 1351-1356¹⁴)의 방법의 변형방법을 사용하였다. 구체적으로는, 적절히 치환된 N-Boc-2-아미노-2'-메틸비페닐을 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. sec-부틸리튬 (시클로헥산 중의 1.3 M, 2.2 당량)을 온도가 -65℃ 이하로 유지되도록 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 -25℃로 가온하고, 그 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 무수 CO₂로 혼합물에 30초 동안 거품을 일으켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 조심스럽게 물로 켄칭하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음, 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기부분을 건조시키고 농축시켜 조물질을 수득하였다. 조물질을 메탄올에 용해시키고, 용액을 HCl로 포화시켰다. 혼합물을 12 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켜 조락탐을 수득하고, 이것을 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 정제하였다.

일반적 방법 C

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 분할

환저플라스크에 메탄올 중의 라세미 유리염기 아민 (1.0 당량)을 가하고, 이어서 디-p-톨루오일-D-타타르산 모노하이드레이트 (1.0 당량)를 가하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 적당한 용적의 메탄올에 재용해시킨 다음, 대기에 노출시켜 실온에서 교반하였다 (8-72 시간). 고체를 여과하여 제거하였다. 에난티오머적 과량은 35℃에서 유속을 1.0 mL/분으로 하여 15% 아세토니트릴 및 85% H₂O와 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하는 키랄 HPLC (Chiracel ODR)에 의해 결정하였다. 그후, 분할된 디-p-톨루오일-D-타타르산염을 pH 9-10에 도달할 때 까지 EtOAc 및 포화 NaHCO₃에 용해시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 다시 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거하였다. 여액은 진공중에서 농축시켰다. 유리 아민을 MeOH에 용해시키고, HCl (12 M, 1.0 당량)을 가하였다. 염을 진공중에서 농축시키고, 생성된 필름을 EtOAc와 함께 연마하였다. HCl 염을 여과하여 EtOAc로 세정하였다. ee는 키랄 HPLC에 의해 측정하였다. 이 일반적 방법을 사용하여 또한 다른 5-아미노-7-알킬-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온을분할할 수도 있다.

일반적 방법 D

EDC 커플링방법

환저플라스크를 질소대기하에서 THF 중의 카르복실산 (1.0 당량), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (1.1 당량) 및 아민 (1.0 당량)으로 충전시켰다. 적절한 양 (유리아민의 경우에는 1.1 당량, 하이드로클로라이드 아민염인 경우에는 2.2 당량)의 휴니그 염기 (Hunig's base)와 같은 염기를 잘 교반된 혼합물에 가하고, 이어서 EDC (1.1 당량)를 가하였다. 실온에서 4 내지 17 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (또는 유사한 용매) 및 물에 녹이고, 포화중탄산나트륨 수용액, 1 N HCl, 염수로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 제거하여 생성물을 수득하였다.

일반적 방법 E

N-Boc 제거방법

1,4-디옥산 중의 N-Boc 화합물의 교반용액 (0.03-0.09 M)을 통해 무수 HCl 가스의 스트림을 통과시키고, N₂하의 빙욕중에서 10-15 분 동안 ∼10℃로 냉각시켰다. 냉각욕을 치우고, 용액을 출발물질의 소비에 관하여 TLC로 모니터하면서, 2-24 시간 동안 교반하며 실온으로 가온하였다. 용액을 농축시켰다 (일부의 경우에는 CH₂Cl₂에 용해시킨 다음, 재농축시키고, 60-70℃의 진공오븐에 넣어 대부분의 잔류 디옥산을 제거하였다). 잔류물은 일반적으로 더 정제하지 않고 사용하였다.

일반적 방법 F

피리딘의 폐원 및 후속 아실화 반응

단계 A - 피리딘의 폐원

치환된 피리딘 하이드로클로라이드를 에탄올에 용해시켰다. 알루미나 상의 로듐을 가하고, 혼합물을 60 psi의 수소대기하에 40℃에서 6 내지 18시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 단계 B에서 사용되는 조생성물을 수득하였다.

단계 B - 피페리딘의 아실화

단계 A의 조생성물을 클로로포름과 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물 중에서 격렬하게 교반하였다. 클로로아세틸클로라이드 (약 1.1 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 한시간 동안 교반하였다. 유기부분을 분리하여 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.

일반적 방법 G

프리델-크래프트 알킬화반응

적절하게 치환된 클로로아세트아미드 (1 당량) 및 삼염화알루미늄 (2.4 당량)을 o-디클로로벤젠 중에서 교반하였다. 혼합물을 1 내지 4 시간 동안, 150℃ 내지 환류온도로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 얼음 위에 부었다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기부분을 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 결정화 또는 크로마토그라피에 의해 정제하였다.

일반적 방법 H

아지드 전이반응

락탐 출발물질을 THF에 용해시키고, 교반된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아민 (1.1 당량)과 같은 적절한 염기를 서서히 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. THF 중의 트리실아지드 (1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 빙초산 (4.2 당량)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 2 내지 4 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기부분을 건조시키고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.

일반적 방법 I

아지드 폐원반응

아지드 출발물질 (1 당량)을 4% 물/THF에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (2.8 당량)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 수성 염산으로 추출하였다. 수성부분을 에테르로 세척한 다음 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기부분을 건조시키고 농축시켜 조아민을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.

실시예 1

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이 드의 합성

단계 A - 7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

환저플라스크를 DMF 9.0 mL 중의 수소화나트륨 (0.295 g, 7.46 mmol)으로 충전하고, 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.3 g, 6.22 mmol) (CAS #20011-90-9, 문헌 (R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 여기에 인용된 참고문헌)에 기술된 바와 같이 제조)으로 처리하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 메틸요오다이드 (1.16 mL, 18.6 mmol)로 처리하고, 빛을 배제한 상태에서 17 시간 동안 계속해서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응액을 CH₂Cl₂/H₂O로 희석하고, NaHSO₄용액, H₂O로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 증발시키고 섬광크로마토그라피 (SiO₂, CHCl₃)시켜 무색고체로서 표제화합물 0.885 g (63%)을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 7.62 (d, 2H), 7.26-7.47 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

C₁₅H₁₃NO (MW = 223.27); 질량분광분석 (MH+) 223.

C₁₅H₁₃NO에 대한 분석 계산치: C, 80.69 H, 5.87 N, 6.27; 실측치: C, 80.11 H, 5.95 N, 6.23.

단계 B - 7-메틸-5-옥시모-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A의 생성물 (0.700 g, 3.14 mmol)을 톨루엔 20 mL에 용해시키고, 부틸니트라이트 (0.733 mL, 6.28 mmol)로 처리하였다. 반응온도를 0℃로 저하시키고, 용액을 N₂대기하에서 KHMDS (9.42 mL, 0.5 M)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 NaHSO₄의 포화용액으로 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 희석하여 분리시켰다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 표제화합물을 크로마토그라피 (SiO₂, 98:2 CHCl₃/MeOH)에 의해 정제하여 무색고체로서 0.59 g (80%)을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₁₅H₁₂N₂O₂(MW = 252.275); 질량분광분석 (MH+) 252.

C₁₅H₁₂N₂O₂에 대한 분석 계산치: C, 71.42 H, 4.79 N, 11.10; 실측치: C, 71.24 H, 4.69 N, 10.87.

단계 C - 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 B의 생성물 (0.99 g, 3.92 mmol)을 3A 에탄올 중의 10% Pd/C (0.46 g) 상에서 35 psi의 파르장치에서 수소화시켰다. 32 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 포움을 얻고, 이것을 Et₂O 중의 HCl (g)의 포화용액으로 처리하였다. 생성된 무색고체를 여과하고, 냉 Et₂O로 세정한 다음 진공건조시켜 표제화합물 0.66 g (61%)을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 9.11 (bs, 3H), 7.78-7.41 (m, 8H), 4.83 (s, 1H), 3.25 (s, 3H).

C₁₅H₁₄N₂OㆍHCl (MW = 274.753); 질량분광분석 (MH+유리염기) 238.

C₁₅H₁₄N₂OㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 65.57 H, 5.50 N, 10.19; 실측치: C, 65.27 H, 5.67 N, 10.13.

실시예 2

5-(S)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

메탄올 중의 라세미 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.0 당량) 및 디-p-톨루오일-D-타타르산 모노하이드레이트 (1.0 당량)를 사용하여 일반적 방법 C에 따라 표제화합물을 고체로서 제조하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 에난티오머성 과량은 키랄 HPLC에 의해 측정하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

에난티오머 1: 체류시간 = 9.97 분

에난티오머 2: 체류시간 = 8.62 분

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 9.39 (s, 2H), 7.75-7.42 (m, 8H), 4.80 (s, 1H), 3.30 (s, 3H).

C₁₅H₁₅ClN₂O (MW = 274.75); 질량분광분석 (MH⁺) 239.1.

C₁₅H₁₅ClN₂O₃에 대한 분석 계산치: C, 65.57 H, 5.50 N, 10.20; 실측치: C, 65.51 H, 5.61 N, 10.01.

실시예 3

5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H,7H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A - 5-요오도-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.0 g, 4.77 mmol) (문헌 R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 여기에 인용된 참고문헌에 기술된 바와 같이 제조) 및 Et₃N (2.66 mL, 19.12 mmol)의 용액을 CH₂Cl₂중에서 -15℃에서 5.0 분 동안 교반하고, TMSI (1.36 mL, 9.54 mmol)로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, I₂(1.81 g, 7.16 mmol)을 한번에 가하고, 반응액을 3 시간에 걸쳐 5-10℃로 가온하였다. 반응액을 포화 Na₂SO₃로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 희석하여 분리시켰다. 유기층을 Na₂SO₃및 NaHSO₃로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 유기층을 약 20 mL로 농축시키고, 추가의 헥산 20 mL로 희석하였다. 표제화합물을 여과하여 황갈색 침전물로서 분리하거나, 크로마토그라피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH, 99:1)하여 황색고체를 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 8.05 (bs, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.79 (s, 1H).

C₁₄H₁₀INO (MW = 335.139); 질량분광분석 (MH+) 336.

C₁₄H₁₀INO에 대한 분석 계산치: C, 50.17 H, 3.01 N, 4.18; 실측치: C, 49.97 H, 3.01 N, 4.06.

단계 B - 5-아지도-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A의 생성물을 DMF에 용해시키고 NaN₃1.2 당량으로 처리하였다. 23℃에서 17 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc/H₂O로 희석하고, 분리하여 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 뜨거운 EtOAc로부터 연마하여 황갈색 분말로서 표제화합물을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 10.51 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.27 (s, 1H).

C₁₄H₁₀N₄O (MW = 250.13); 질량분광분석 (MH+) 251.

단계 C - 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H,7H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 B의 생성물을 THF/H₂O에 용해시키고, Ph₃P 3.0 당량의 존재하에 23℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응액을 50% HOAc/톨루엔으로 희석하고, 분리하여 수층을 톨루엔으로 추출한 다음 중발시켜 오일상 잔류물을 수득하였다. 잔류물의 pH는 1 N NaOH의 첨가에 의해 pH 7.0으로 조정하고, 생성된 HOAc 염을 수집하여 진공건조시켰다. 이 염을 THF 중의 디-tert-부틸디카보네이트 (1.05 당량) (Aldrich) 및 Et₃N (2.1 당량)으로 처리하였다. 23℃에서 5 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 여과하여 표제화합물을 무색분말로서 분리하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 7.69-7.31 (m, 8H), 7.11 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

C₁₉H₂₀N₂O₃(MW = 324.16); 질량분광분석 (MH+) 325.

실시예 4

5-아미노-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-아미노)-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성

DMF 중의 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (0.2 g, 0.617 mmol) (실시예 3)의 용액을 Cs₂CO₃(0.22 g, 0.678 mmol)로 처리하고, 60℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 1-요오도-2-메틸프로판 (0.078 mL, 0.678 mmol)을 가하고, 17 시간 동안 교반을 계속하였다. 23℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 염수로 수회 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 표제화합물은 크로마토그라피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH 9:1)에 의해 정제하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₂₃H₂₈N₂O₃(MW = 380.41); 질량분광분석 (MH+) 381.

C₂₃H₂₈N₂O₃에 대한 분석 계산치: C, 72.61 H, 7.42 N, 7.36; 실측치: C, 72.31 H, 7.64 N, 7.17.

단계 B - 5-아미노-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 일반적 방법 E를 사용하여 탈보호시키고, 중화하여 에틸아세테이트로 추출한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공건조시킨 후에 연하게 착색된 고체로서 표제화합물을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 7.63-7.31 (m, 8H), 4.35 (bs, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.02 (bs, 2H), 0.55 (d, 3H), 0.29 (d, 3H).

C₁₈H₂₀N₂O (MW = 280.17); 질량분광분석 (MH+) 281.

실시예 5

5-아미노-7-(메톡시카르보닐메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-아미노)-7-(메톡시카르보닐-메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

DMF 중의 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.03 g, 3.08 mmol) (실시예 3)의 용액을 Cs₂CO₃(1.10 g, 3.39 mmol)로 처리하고 60℃로 가온하였다. 이 반응 혼합물에 메틸브로모아세테이트 (0.321 mL, 3.39 mmol) (Aldrich)를 가하고, 17 시간 동안 교반을 계속하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 염수로 수회 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 표제화합물을 크로마토그라피 (SiO₂, CHCl₃)에 의해 정제하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₂₂H₂₄N₂O₅(MW = 396.44); 질량분광분석 (MH+) 397.

C₂₂H₂₄N₂O₅에 대한 분석 계산치: C, 66.65 H, 6.10 N, 7.07; 실측치: C, 66.28 H, 5.72 N, 6.50.

단계 B - 5-아미노-7-(메톡시카르보닐메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 일반적 방법 E를 사용하여 탈보호시켜서, 증발 및 진공건조시킨 후에 무색고체로서 표제화합물을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 7.72-7.42 (m, 8H), 4.92 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).

C₁₇H₁₆N₂O₃ㆍHCl (MW = 332.78); 질량분광분석 (MH+유리염기) 297.

실시예 6

5-아미노-7-(3,3-디메틸-2-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-아미노)-7-(3,3-디메틸-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

DMF 중의 5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (0.2 g, 0.617 mmol) (실시예 3)의 용액을 Cs₂CO₃(0.3 g, 0.925 mmol)로 처리하고 60℃로 가온하였다. 이 반응 혼합물에 1-클로로-3,3-디메틸-2-부타논 (0.096 mL, 0.74 mmol) (Aldrich)을 가하고, 17 시간 동안 교반을 계속하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 염수로 수회 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 표제화합물을 무색고체로서 분리하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₂₅H₃₀N₂O₄(MW = 422.522); 질량분광분석 (MH+) 423.

C₂₅H₃₀N₂O₄ㆍ0.6825 mol H₂O에 대한 분석 계산치: C, 69.05 H, 7.27 N, 6.44; 실측치: C, 69.03 H, 7.27 N, 6.60.

단계 B - 5-아미노-7-(3,3-디메틸-2-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 일반적 방법 E를 사용하여 탈보호시켜서, 증발 및 진공건조시킨 후에 무색고체로서 표제화합물을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 9.14 (bs, 3H), 7.76-7.32 (m, 8H), 4.99 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (d, 1H), 1.15 (s, 9H).

C₂₀H₂₂N₂O₂ㆍHCl (MW = 358); 질량분광분석 (MH+유리염기) 323.

실시예 7

5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌 Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) 및 여기에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조) 및 1-클로로-4-페닐부탄 (Aldrich)을 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 B : 5-하이드록시이미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.37 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H).

C₁₅H₁₃NO (MW = 370.45); 질량분광분석 (MH+) 371.2.

단계 C : 5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.27 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.33 (m, 1H).

(MW = 356.47); 질량분광분석 (MH+) 357.3.

실시예 8

5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌 R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 여기에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (Aldrich)을 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계B : 5-하이드록시이미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.6 (m, 1H), 4.15 (m, 1H).

(MW = 292.34); 질량분광분석 (MH+) 293.2.

실시예 9

5-아미노-7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌 R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 여기에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조) 및 1-브로모-2,2,2-트리플루오로에탄 (Aldrich)을 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 A : 7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.46 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.06 (m, 1H).

단계 B : 5-하이드록시이미노-7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 4.13 (m, 1H), 5.27 (m, 1H).

(MW = 320.27); 질량분광분석 (MH+) 321.2.

실시예 10

5-아미노-7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌 R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 여기에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조) 및 브로모시클로헥산 (Aldrich)을 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 A : 7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.35 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 4.03 (m, 1H).

실시예 11

5-아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (문헌 R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹및 여기에 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조) 및 1-브로모헥산 (Aldrich)을 사용하여 일반적 방법 A에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 12

5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 4-플루오로-2-메틸페닐보로네이트 피나콜 에스테르의 합성

2-브로모-5-플루오로톨루엔 (1.0 당량) (Aldrich)을 THF 중에서 -78℃에서 교반하였다. sec-부틸리튬 (1.05 당량, 시클로헥산중의 1.3 M)을 서서히 가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 그후, 트리메틸보레이트 (1.5 당량) (Aldrich)를 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 피나콜 (2 당량) (Aldrich)을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂중에서 슬러리화시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 불활성화된 실리카겔 상에서 크로마토그라피 (Et₃N)시켜 정제하여 표제화합물을 수득하였다.

단계 B - N-Boc-2-브로모아닐린의 합성

2-브로모아닐린 (1 당량) (Aldrich) 및 디-tert-부틸-디카보네이트 (1.1 당량) (Aldrich)를 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 하우스진공 (house vacuum)을 사용하여 직접 증류시켜 표제화합물을 수득하였다.

단계 C - N-Boc-2-아미노-4'-플루오로-2'-메틸비페닐의 합성

N-Boc-2-브로모아닐린 (1 당량) (단계 B), 아릴보로네이트 에스테르 (1.1 당량) (단계 A), K₂CO₃(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.02 당량)을 질소하에 20% 물/디옥산 중에서 교반하였다. 용액을 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기부분을 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 1:1 CH₂Cl₂/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하였다.

단계 D - 9-플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 C의 생성물을 사용하여 일반적 방법 B에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

(MW = 227.24); 질량분광분석 (MH+) 228.0.

단계 E - 9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

9-플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (1.당량) (단계 D), 세슘카보네이트 (1.1 당량) (Aldrich) 및 메틸요오다이드 (1.1 당량) (Aldrich)를 주위 온도에서 16 시간 동안 무수 DMF 중에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기부분을 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.33 (s, 3H), 3.42 (d, 1H), 3.54 (d, 1H).

(MW = 241.27); 질량분광분석 (MH+) 242.0.

단계 F - 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]-아제핀-6-온의 합성

단계 E의 생성물을 사용하여 일반적 방법 A의 단계 B 및 C에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

일반적 방법 A/단계 B : 5-하이드록시이미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.44, 3.47 (단일선, 3H).

(MW = 270.26); 질량분광분석 (MH+) 271.4.

일반적 방법 A/단계 C : 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.08 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.30 (s, 1H).

(MW = 256.3); 질량분광분석 (MH+) 257.0.

실시예 13

5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A에서 2-브로모-4-플루오로톨루엔 (Lancaster)을 사용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 D : 10-플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃/DMSO-d₆): δ= 3.34 (q, 2H), 9.91 (s, 1H).

(MW = 227.24); 질량분광분석 (MH+) 228.0.

단계 E : 10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.33 (s, 3H), 3.42 (d, 1H), 3.57 (d, 1H).

(MW = 241.27); 질량분광분석 (MH+) 242.0.

단계 F : 5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

일반적 방법 A/단계 B : 5-하이드록시이미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.43, 3.47 (단일선, 3H).

(MW = 270.26); 질량분광분석 (MH+) 271.4.

일반적 방법 A/단계 C : 5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.06 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.28 (s, 1H).

(MW = 256.3); 질량분광분석 (MH+) 257.0.

실시예 14

5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 B에서 2-브로모-4-플루오로아닐린 (Lancaster) 및 단계 C에서 o-톨릴보론산 (Aldrich)을 사용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 D : 13-플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.5 (bm, 2H).

(MW = 227.24); 질량분광분석 (MH+) 227.8.

단계 E : 13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 3.33 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.52 (d, 1H).

(MW = 241.27); 질량분광분석 (MH+) 241.8.

단계 F : 5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

일반적 방법 A/단계 B : 5-하이드록시이미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.39, 3.44 (단일선, 3H).

(MW = 270.26); 질량분광분석 (M+) 270.1.

일반적 방법 A/단계 C : 5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.06 (bs, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.35 (s, 1H).

R_f(5% 메탄올/클로로포름) = 0.3

실시예 15

5-아미노-7-메틸-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-디시클로헥실[b,d]아제핀-6-온의 합성

5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드 (실시예 1)를 EtOAc/HOAc의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 탄소상 로듐 (5%)을 가하고, 혼합물을 3 일 동안, 60 psi의 수소하에 60℃에서 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 SCX-양이온교환 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

(MW = 250.38); 질량분광분석 (MH+) 251.3.

실시예 16

(S)- 및 (R)-5-(L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A - (S)- 및 (R)-5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (0.429 g, 2.26 mmol) (Aldrich)을 THF에 용해시키고, HOBt 하이드레이트 (0.305 g, 2.26 mmol) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (0.45 g, 1.89 mmol) (실시예 1)으로 처리하였다. 온도를 0℃로 저하시키고, 반응 혼합물을 EDC (0.449 g, 2.26 mmol) (Aldrich)로 처리하고, N₂하에서 17 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H₂O로 희석하여 1.0 N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성된 부분입체이성질체를 10% IPA/헵탄을 사용하여 1.5 mL/분의 속도로 키랄셀 (Chiralcel) OD 칼럼 상에서 분리시켰다.

이성질체 1: 체류시간 3.37 분

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 7.62-7.33 (m, 9H), 5.26 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, 3H).

선광도: [α]₂₀= -96＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

C₂₃H₂₇N₃O₄(MW = 409.489); 질량분광분석 (MH+) 409.

C₂₃H₂₇N₃O₄에 대한 분석 계산치: C, 67.46 H, 6.64 N, 10.26; 실측치: C, 68.42 H, 7.02 N, 9.81.

이성질체 2: 체류시간 6.08 분

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 7.74 (bd, 1H), 7.62-7.32 (m, 8H), 5.28 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (d, 3H).

선광도: [α]₂₀= 69＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

C₂₃H₂₇N₃O₄(MW = 409.489); 질량분광분석 (MH+) 409.

C₂₃H₂₇N₃O₄에 대한 분석 계산치: C, 67.46 H, 6.64 N, 10.26; 실측치: C, 67.40 H, 6.62 N, 10.02.

단계 B - (S)- 및 (R)-5-(L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

별도의 반응플라스크에서 단계 A의 각각의 이성질체를 디옥산에 용해시키고, 과량의 HCl (g)로 처리하였다. 17 시간 동안 교반한 후에, 증발 및 진공건조시켜 표제화합물을 무색고체로서 분리하였다.

이성질체 1:

C₁₈H₁₉N₃O₂ㆍHCl (MW = 345.832); 질량분광분석 (MH+유리염기) 309.

선광도: [α]₂₀= -55＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

이성질체 2:

C₁₈H₁₉N₃O₂ㆍHCl (MW = 345.832); 질량분광분석 (MH+유리염기) 309.

선광도: [α]₂₀= +80＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

실시예 17

(S)- 및 (R)-5-(L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A - (S)- 및 (R)-5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (0.656 g, 3.02 mmol) (Aldrich)을 THF에 용해시키고, HOBt 하이드레이트 (0.408 g, 3.02 mmol), DIPEA (1.05 mL, 6.05 mmol) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드 (0.75 g, 2.75 mmol) (실시예 1)로 처리하였다. 온도를 0℃로 저하시키고, 반응 혼합물을 EDC (0.601 g, 3.02 mmol) (Aldrich)로 처리하고, N₂하에서 17 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H₂O로 희석하여 1.0 N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 생성된 부분입체이성질체를 10% IPA/헵탄을 사용하여 1.5 mL/분의 속도로 키랄셀 (Chiralcel) OD 칼럼 상에서 분리시켰다.

이성질체 1: 체류시간 3.23 분

선광도: [α]₂₀= -120＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

C₂₅H₃₁N₃O₄(MW = 437.544); 질량분광분석 (MH+) 438.

이성질체 2: 체류시간 6.64 분

선광도: [α]₂₀= +50＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

C₂₅H₃₁N₃O₄(MW = 437.544); 질량분광분석 (MH+) 438.

단계 B - (S)- 및 (R)-5-(L-발리닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

별도의 반응플라스크에서 단계 A의 각각의 이성질체를 디옥산에 용해시키고, 과량의 HCl (g)로 처리하였다. 17 시간 동안 교반한 후에, 증발 및 진공건조시켜 표제화합물을 무색고체로서 분리하였다.

이성질체 1:

C₂₀H₂₃N₃O₂ㆍHCl (MW = 373.88); 질량분광분석 (MH+유리염기) 338.

선광도: [α]₂₀= -38＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

이성질체 2:

C₂₀H₂₃N₃O₂ㆍHCl (MW = 373.88); 질량분광분석 (MH+유리염기) 338.

선광도: [α]₂₀= +97＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

실시예 18

(S)- 및 (R)-5-(L-tert-류시닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A - (S)- 및 (R)-5-(N-Boc-L-tert-류시닐)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-tert-로이신 (0.698 g, 3.02 mmol) (Fluka)을 THF에 용해시키고, HOBt 하이드레이트 (0.408 g, 3.02 mmol), DIPEA (1.05 mL, 6.05 mmol) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드 (0.75 g, 2.75 mmol) (실시예 1)로 처리하였다. 온도를 0℃로 저하시키고, 반응 혼합물을 EDC (0.601 g, 3.02 mmol) (Aldrich)로 처리하고, N₂하에서 17 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H₂O로 희석하여 1.0 N HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 부분입체이성질체를 10% IPA/헵탄을 사용하여 1.5 mL/분의 속도로 키랄셀 (Chiralcel) OD 칼럼 상에서 분리시켰다.

이성질체 1: 체류시간 3.28 분

선광도: [α]₂₀= -128＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

C₂₆H₃₃N₃O₄(MW = 451.571); 질량분광분석 (MH+) 452.

이성질체 2: 체류시간 5.52 분

선광도: [α]₂₀= +26＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

C₂₆H₃₃N₃O₄(MW = 451.571); 질량분광분석 (MH+) 452.

단계 B - (S)- 및 (R)-5-(L-tert-류시닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

별도의 반응플라스크에서 단계 A의 각각의 이성질체를 디옥산에 용해시키고, 과량의 HCl (g)로 처리하였다. 17 시간 동안 교반한 후에, 증발 및 진공건조시켜 표제화합물을 무색고체로서 분리하였다.

이성질체 1:

C₂₁H₂₅N₃O₂ㆍHCl (MW = 387.91); 질량분광분석 (MH+유리염기) 352.

선광도: [α]₂₀= -34＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

이성질체 2:

C₂₁H₂₅N₃O₂ㆍHCl (MW = 387.91); 질량분광분석 (MH+유리염기) 352.

선광도: [α]₂₀= +108＠589 ㎚ (c=1, MeOH).

실시예 19

5-(L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온 (실시예 1)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 20

5-(L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 1)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 21

5-(L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 12)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 22

5-(L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 13)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 23

5-(L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 14)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 24

5-(L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 8)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 25

5-(L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 26

5-(L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 8)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계B - 5-(L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 27

5-(L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온 (실시예 7)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

실시예 28

5-(L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 11)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 2.17 (bm, 1H), 3.98, 4.07 (이중선, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.24, 5.33 (이중선, 1H).

(MW = 407.55, 유리염기); 질량분광분석 (MH+) 408.1.

실시예 29

5-(L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 12)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 2.05-2.27 (bm, 1H), 3.96, 4.07 (이중선, 1H), 5.26, 5.32 (이중선, 1H).

(MW = 355.41, 유리염기); 질량분광분석 (MH+) 356.3.

C₂₀H₂₂FN₃O₂ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 61.30 H, 5.92 N, 10.72; 실측치: C, 61.15 H, 6.22 N, 10.69.

실시예 30

5-(L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 13)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-발리닐)-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 2.05-2.30 (bm, 1H), 3.97, 4.06 (이중선, 1H), 5.23, 5.32 (이중선, 1H).

(MW = 355.41, 유리염기); 질량분광분석 (MH+) 356.3.

C₂₀H₂₂FN₃O₂ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 61.30 H, 5.92 N, 10.72; 실측치: C, 61.04 H, 5.90 N, 11.01.

실시예 31

5-(L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

N-Boc-L-발린 (Aldrich) 및 5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (실시예 14)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 5-(L-발리닐)-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 2.05-2.28 (bm, 1H), 3.98, 4.07 (이중선, 1H), 5.27, 5.34 (이중선, 1H).

(MW = 355.41, 유리염기); 질량분광분석 (MH+) 356.4.

C₂₀H₂₂FN₃O₂ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 61.30 H, 5.92 N, 10.72; 실측치: C, 61.24 H, 6.07 N, 10.86.

실시예 32

5-아미노-9,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 B에서 2-브로모-4-플루오로아닐린 (Lancaster)을 사용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 D : 9,13-디플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

(MW = 245.23); 질량분광분석 (MH+) 246.0.

단계 F : 5-아미노-9,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.14 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.32 (s, 1H).

(MW = 274.3); 질량분광분석 (MH+) 275.0.

실시예 33

5-아미노-10,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A에서 2-브로모-4-플루오로톨루엔 (Lancaster) 및 단계 B에서 2-브로모-4-플루오로아닐린 (Lancaster)을 사용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

단계 D : 10,13-디플루오로-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

(MW = 245.23); 질량분광분석 (MH+) 246.0.

단계 E : 10,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 3.30 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.58 (d, 1H).

단계 F : 5-아미노-10,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.06 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.27 (s, 1H).

(MW = 274.3); 질량분광분석 (MH+) 275.0.

실시예 34

9-아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 8-페닐퀴놀린의 합성

디옥산 (50 mL)/H₂O (10 mL) 중의 8-브로모퀴놀린 (1.0 g, 4.81 mmol) (Aldrich)의 탈기용액을 페닐보론산 (0.64 g, 5.29 mmol) (Aldrich), Pd(Ph₃P)₄(0.050 g, 0.04 mmol) 및 K₂CO₃(0.73 g, 5.29 mmol)로 처리하였다. N₂대기하에서 4 시간 동안 환류시킨 후에, 반응액을 냉각시키고 EtOAc로 희석하여 분리시켰다. Na₂SO₄상에서 건조시키고 SiO₂크로마토그라피 (95:5 헥산/EtOAc)시킨 후에, 표제화합물을 무색오일로서 분리하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 8.97 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87-7.39 (m, 9H).

C₁₅H₁₁N (MW = 205); 질량분광분석 (MH+) 206.

단계 B - 8-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성

단계 A의 생성물 (0.99 g, 4.82 mmol)을 문헌 (Honel, M., et al., J.C.S. Perkin I, (1980), 1933-1938)에 기술된 방법에 따라 수소화시켰다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 7.46 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.96 (m, 2H).

C₁₅H₁₅N (MW = 209); 질량분광분석 (MH+) 210.

단계 C - 1-클로로메틸아세틸-8-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성

단계 B의 생성물 (1.0 g, 4.78 mmol)을 CH₂Cl₂(20 mL)/H₂O (20 mL)에 용해시키고, NaHCO₃(0.602 g, 7.18 mmol)로 처리한 다음, 이어서 클로로아세틸클로라이드 (0.478 mL, 5.26 mmol)로 처리하였다. 23℃에서 17 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 CH₂Cl₂로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 SiO₂크로마토그라피 (CHCl₃/헥산 9:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 무색고체로서 분리하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₁₇H₁₆ClNO (MW = 286.77); 질량분광분석 (MH+) 287.

C₁₇H₁₆ClNO에 대한 분석 계산치: C, 71.45 H, 5.64 N, 4.90; 실측치: C, 71.63 H, 5.60 N, 4.87.

단계 D - 5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온의 합성

단계 C의 생성물 (0.89 g, 3.11 mmol)을 23℃에서 AlCl₃(0.87 g, 6.54 mmol)와 철저히 혼합하고, 혼합물을 5-7 분 동안 100℃에서 순수하게 가열하였다. 격렬한 가스방출이 있은 후에, 용융된 혼합물을 냉각시키고 CH₂Cl₂/NaHCO₃(포화)로 수회 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 표제화합물을 크로마토그라피 (SiO₂, CHCl₃/헥산 9:1)에 의해 정제하여 무색오일을 수득하였으며, 이것은 정치하면 고화하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₁₇H₁₅NO (MW = 249.312); 질량분광분석 (MH+) 250.

C₁₇H₁₅NO에 대한 분석 계산치: C, 81.90 H, 6.06 N, 5.62; 실측치: C, 81.75 H, 6.11 N, 5.86.

단계 E - 9-옥시모-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온의 합성

단계 D의 생성물 (0.490 g, 1.97 mmol)을 THF 및 부틸니트라이트 (0.46 mL, 3.93 mmol)에 용해시키고, 0℃에서 KHMDS (0.5 M, 4.52 mL, 2.26 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응액을 냉 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 생성물을 SiO₂크로마토그라피 (CHCl₃/MeOH, 99:1)에 의해 정제하였다. 표제화합물은 무색고체로서 분리되었다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₁₇H₁₄N₂O₂(MW = 278.3); 질량분광분석 (MH+) 279.

C₁₇H₁₄N₂O₂ㆍ0.3317 mol H₂O에 대한 분석 계산치: C, 71.82 H, 5.19 N, 9.85; 실측치: C, 71.85 H, 5.09 N, 9.59.

단계 F - 9-아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온의 합성

단계 E의 생성물 (0.360 g, 1.29 mmol)을 100℃ 및 500 psi에서 10 시간 동안 EtOH (50 mL)/NH₃(무수) (5.0 mL) 중의 Ra/Ni (0.05 g) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 생성된 여액을 SiO₂상에서 크로마토그라피 (CHCl₃/MeOH, 98:2)시켜 무색오일로서 표제화합물을 수득하였으며, 이것은 정치하면 고화하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₁₇H₁₆N₂O (MW = 264.326); 질량분광분석 (MH+) 266.

C₁₇H₁₆N₂O에 대한 분석 계산치: C, 77.25 H, 6.10 N, 10.60; 실측치: C, 77.23 H, 6.15 N, 10.49.

실시예 35

9-(N'-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A - 9-(N'-Boc-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온의 합성

N-Boc-알라닌 (Aldrich) 및 9-아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온 (실시예 34에서 제조)을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₂₅H₂₉N₃O₄(MW = 435.521); 질량분광분석 (MH+) 436.

C₂₅H₂₉N₃O₄ㆍ0.4102 mol H₂O에 대한 분석 계산치: C, 67.79 H, 6.79 N, 9.49; 실측치: C, 67.83 H, 6.91 N, 9.29.

단계 B - 9-(N'-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온 하이드로클로라이드의 합성

단계 A의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

C₂₀H₂₁N₃O₂ㆍHCl (MW = 371.6); 질량분광분석 (MH+유리염기) 335.

실시예 36

7-아미노-1,3,4,7,12,12a-헥사히드로피리도[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온의 합성

단계 A - N-클로로아세틸-2-벤질피페리딘의 합성

2-벤질피리딘을 사용하여 일반적 방법 F에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

(MW = 251.8); 질량분광분석 (MH+) 252.0.

단계 B - 1,3,4,7,12,12a-헥사히드로[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온의 합성

N-클로로아세틸-2-벤질피페리딘을 사용하여 일반적 방법 G에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1.3-1.9 (6H), 2.42 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.96 (q, 2H), 4.66 (d, 1H), 7.2 (m, 4H).

(MW = 215.3); 질량분광분석 (MH+) 216.1.

단계 C - 7-옥시모-1,3,4,7,12,12a-헥사히드로피리도[2,1-b][3]-벤즈아제핀-6(2H)-온의 합성

1,3,4,7,12,12a-헥사히드로[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온 (단계 B로부터)을 사용하여 일반적 방법 A (단계 B)에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

(MW = 244.3); 질량분광분석 (MH+) 245.0.

단계 D - 7-아미노-1,3,4,7,12,12a-헥사히드로[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온의 합성

7-옥시모-1,3,4,7,12,12a-헥사히드로피리도[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온 (단계 C로부터)을 사용하여 일반적 방법 A (단계 C)에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1.3-1.9 (6H), 2.42 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.96 (q, 2H), 4.66 (d, 1H), 7.2 (m, 4H).

(MW = 230.3); 질량분광분석 (MH+) 231.1.

실시예 37

1-(N'-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2(1H)-온의 합성

단계 A - N-클로로아세틸-3-페닐피페리딘의 합성

3-페닐피리딘 하이드로클로라이드 (Aldrich)를 사용하여 일반적 방법 F에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 B - 4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온의 합성

N-클로로아세틸-3-페닐피페리딘을 사용하여 일반적 방법 G에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): d = 1.32-1.57 (2H), 2.08 (m, 2H), 2.81 (t, 1H), 3.13 (bs, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.50 (d, 1H).

(MW = 201.3); 질량분광분석 (MH+) 202.1.

단계 C - 1-옥시모-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2(1H)-온의 합성

단계 B의 생성물을 사용하여 일반적 방법 A (단계 B)에 따라 표제화합물을 제조하였다.

단계 D - 1-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2(1H)-온의 합성

단계 C의 생성물을 사용하여 일반적 방법 A (단계 C)에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.86 (t, 1H), 3.17 (bs, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 5.39 (s, 1H).

(MW = 216.3); 질량분광분석 (MH+) 217.4.

단계 E - 1-(N'-Boc-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온의 합성

N-tert-Boc-L-알라닌 (Aldrich) 및 단계 D의 생성물을 사용하여 일반적 방법 D에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

(MW = 387.48); 질량분광분석 (MH+) 388.1.

단계 F - 1-(N'-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2(1H)-온의 합성

단계 E의 생성물을 사용하여 일반적 방법 E에 따라 표제화합물을 제조하였다.

물리적 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 2.85 (t, 1H), 3.16 (bs, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 6.40 (d, 1H).

(MW = 287.4); 질량분광분석 (MH+) 288.1.

실시예 38

5S-[N'-(2S-하이드록시-3-메틸부티릴)-2S-아미노프로필]아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

단계 A - N-Boc-L-알라니날의 합성

첨가여두가 장착된 플라스크에 메틸렌클로라이드 (50 mL)를 가하고, -78℃로 냉각시킨 후, 옥살릴클로라이드 1.6 mL (18.3 mmol, 2.4 당량)를 가하였다. 이것을 5 분 동안 교반하면서, 이때 CH₂Cl₂20 mL에 용해된 디메틸설폭사이드 1.8 mL (25.4 mmol, 3.3 당량)를 5 분에 걸쳐 가하였다. 이것을 추가로 5 분 동안 교반한 후에 CH₂Cl₂20 mL 중의 N-Boc-L-알라니놀 1.4 g (7.8 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 6.5 mL (46.6 mmol, 6.0 당량)를 가하고, 반응액을 10 분 동안 실온으로 가온하였다. 반응액을 0.1 N 수성 HCl 200 mL로 켄칭하고, 이것을 CH₂Cl₂2×100 mL로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO₃100 mL로 세척하고, 이어서 포화 NaCl 100 mL로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 잔류하는 오일을 에틸아세테이트 (EtOAc)를 사용하여 실리카겔 플러그에 통과시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 목적하는 생성물 1.14 g (85%)을 수득하였다.

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 9.56 (s, 1H, CHO), 5.06 (bs, 1H, NH), 4.24 (bq, 1H, CH), 1.45 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.33 (d, 3H, J=7.2 Hz, CHCH₃).

C₈H₁₅NO₃에 대한 M⁺(이온스프레이) 계산치 173.2, 수득치 174.2 (M+1H).

단계 B - 5S-[N'-(tert-부틸옥시카르보닐)-2S-아미노프로필]-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

메탄올 50 mL 중의 5S-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 620 ㎎ (2.6 mmol, 1.0 당량) (실시예 1로부터)의 용액에 N-Boc-L-알라니날 653 ㎎ (3.8 mmol, 1.4 당량) (단계 A로부터)을 가하고, 이어서 나트륨시아노보로하이드라이드 74 ㎎ (1.2 mmol, 0.5 당량)을 가하였다. 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 메틸렌클로라이드 50 mL에 용해시키고, 수성 포화 NaHO₃50 mL로 세척하였다. 수층을 메틸렌클로라이드 50 mL로 재추출하였다. 유기용매를 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 조생성물을 섬광크로마토그라피 (1:1 헥산:에틸아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 309 ㎎ (30%)을 수득하였다.

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 7.64-7.31 (m, 8H, 방향족 Hs), 4.04 (bs, 1H, CHN), 3.73 (bs, 1H, CHCH₃), 3.34 (s, 3H, NCH₃), 2.78 (dd, 1H, J=4.9, 12.0 Hz, CHHN), 2.48 (dd, 1H, J=6.8, 12.0 Hz, CHHN), 1.43 (s, 9H, CCH₃), 1.17 (d, 3H, J=6.8 Hz, CHCH₃).

C₂₃H₂₉N₃O₃에 대한 M⁺(이온스프레이) 계산치 395.5, 수득치 396.1 (M+1H).

단계 C - 5S-(2S-아미노프로필)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈-[b,d]아제핀-6-온의 합성

디옥산 30 mL 중의 5S-[N'-(tert-부틸옥시카르보닐)-2S-아미노프로필]아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 317 ㎎ (0.8 mmol) (단계 B로부터)의 용액을 통해서 15 분 동안 HCl (g)로 거품을 일으켰다. 이것을 실온에서 17 시간 동안 교반하면서, 이때에 용매를 진공중에서 제거하여 백색고체 248 ㎎ (94%)을 수득하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) 7.73-7.45 (m, 8H, 방향족 Hs), 3.76 (m, 1H, CHCH₃), 3.38 (m, 5H, NCH₃및 CH₂N), 1.46 (d, 3H, J=6.4 Hz, CHC H₃).

C₁₈H₂₁N₃O에 대한 M⁺(이온스프레이) 계산치 295.4, 수득치 296.4 (M+1H).

단계 D - 5S-[N'-(2S-하이드록시-3-메틸부티릴)-2S-아미노프로필]아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온의 합성

4:1 테트라히드로푸란 (THF): 디메틸포름아미드 (DMF) 25 mL 중의 5S-(2S-아미노프로필)-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 240 ㎎ (0.8 mmol, 1.0 당량) (단계 C로부터)의 용액에 2-하이드록시-3-메틸부티르산 125 ㎎ (1.1 mmol, 1.3 당량), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 184 ㎎ (1.0 mmol, 1.2 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 139 ㎎ (0.9 mmol, 1.1 당량) 및 디이소프로필에틸아민 0.5 mL (2.9 mmol, 3.5 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류하는 오일을 CH₂Cl₂30 mL로 희석하여 0.1 N 수성 HCl 25 mL로 세척하였다. 수층을 CH₂Cl₂25 mL로 역추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켰다. 조생성물을 섬광칼럼크로마토그라피 (에틸아세테이트)에 의해 정제하여 백색고체로서 목적하는 생성물 38 ㎎ (12%)을 수득하였다.

NMR 데이타는 다음과 같았다:

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 7.62-7.37 (m, 8H, 방향족 Hs), 6.67 (d, 1H, J=9.0 Hz, NHCO), 4.61 (m, 1H, CHCH₃), 4.40 (bs, 1H, CHNH), 4.13 (d, 1H, J=3.8 Hz, CHOH), 3.38 (s, 3H, NCH₃), 2.95 (m, 2H, CH₂NH), 2.10 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 1.26 (d, 3H, J=6.4 Hz, CHCH₃), 1.06 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH₃)₂), 0.93 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH₃)₂).

C₂₃H₂₉N₃O₃에 대한 M⁺(이온스프레이) 계산치 395.5, 수득치 396.1 (M+1H).

C₂₃H₂₉N₃O₃에 대한 분석 계산치: C, 69.85 H, 7.39 N, 10.62; 실측치: C, 69.63 H, 7.44 N, 10.32.

이하의 실시예는 본 발명의 합성 중간체로부터 제조된 화합물을 세포내에서 β-아밀로이드 생성을 억제하는 그의 능력을 측정하기 위해 어떻게 분석하는지, 또는 생체내에서 β-아밀로이드 유리 및/또는 합성을 억제하는 그의 능력을 측정하기 위해 어떻게 시험하는지를 설명하는 것이다.

실시예 39

β-아밀로이드 생성의 억제제의 검출을 위한 세포선별

본 실시예의 방법을 사용하여 화합물은 스웨덴 돌연변이를 갖는 세포주에서 β-아밀로이드 생성을 억제하는 그들의 능력에 대해 분석할 수 있다. 이 선별시험방법에서는 국제특허출원공개 제 94/10569¹⁵및 시트론 (Citron) 등¹⁶에서 기술한 방식으로 Lys₆₅₁Met₆₅₂의 Asn₆₅₁Leu₆₅₂(APP751 넘버링)로의 이중돌연변이를 함유하는 아밀로이드 전구체단백질 751 (APP751)에 대한 유전자로 안정하게 형질감염된 세포 (K293 = 인간 신장세포주)를 사용하였다. 이 돌연변이는 통상적으로 스웨덴 돌연변이라고 불리우며, "293 751 SWE"로 명명되는 세포를 코닝 (Corning) 96-웰 플레이트에서 10% 소태자혈청이 보충된 둘베코의 최소필수배지 (Sigma, St. Louis, MO)내에 웰당 2-4×10⁴세포의 비율로 도말하였다. 세포수는 β-아밀로이드 ELISA 결과가 분석시험의 선형범위 (mL 당 ∼0.2 내지 2.5 ng) 내에 이르도록 하기 위해서 중요하다.

10% 이산화탄소로 평형화된 배양기에서 37℃로하여 밤새 배양한 후, 배지를 제거하고 2 시간의 전처리 기간 동안 웰당, 시험할 화합물 (약물)을 함유하는 배지 200 μL 씩으로 교체하고, 세포를 상기한 바와 같이 배양하였다. 약물 원료는 처리에 사용된 최종 약물농도에서 디메틸설폭사이드의 농도가 0.5%를 초과하지 않고, 실제로는 통상적으로 0.1%가 되도록 100% 디메틸설폭사이드 중에서 제조하였다.

전처리기간의 종료시에 배지를 다시 제거하고 상기한 바와 같은 신선한 약물-함유 배지로 교체하고, 세포를 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 처리 후에, 플레이트를 베크만 (Beckman) GPR 내에서 1200 rpm으로 하여 실온에서 5 분 동안 원심분리하여 조절된 배지로부터 세포파편을 펠릿화시켰다. 각각의 웰로부터, 조절된 배지 또는 그의 적절한 희석액 100 μL를 국제특허출원공개 제 94/10569¹⁵에 기술된 바와 같이 β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 13-28에 대한 항체 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327¹⁷]으로 전피복된 ELISA 플레이트에 옮기고, 4℃에서 밤새 저장하였다. 다음 날, β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 1-5에 대한 표지된 항체 3D6 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327¹⁷]을 사용하는 ELISA 분석을 수행하여 생성된 β-아밀로이드 펩티드의 양을 측정하였다.

화합물의 세포독성 효과는 한센 (Hansen) 등¹⁸의 방법의 변형방법에 의해 측정한다. 조직배양 플레이트 내에 남아 있는 세포에 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움브로마이드 (MTT) (Sigma, St. Louis, MO) 원용액 (5 ㎎/mL) 25 μL를 최종농도가 1 ㎎/mL이 되도록 가하였다. 세포를 37℃에서 한시간 동안 배양하고, 동일용적의 MTT 용해완충액 (50% 디메틸포름아미드 중의 20% w/v 나트륨도데실설페이트, pH 7.4)을 첨가하여 세포활성을 정지시켰다. 완전한 추출은 실온에서 밤새 진탕함으로써 이루어졌다. 세포생존도의 지표로서 OD_562㎚와 OD_650㎚의 차이를 몰레큘라디바이스 (Molecular Device's) UV_max마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다.

β-아밀로이드 펩티드 ELISA의 결과는 표준곡선에 맞추어서 β-아밀로이드 펩티드 mL당, ng으로서 표시하였다. 세포독성에 대해 표준화시키기 위해서 이들 결과를 MTT 결과로 나누어서 약물-비함유 대조군으로부터 얻은 결과의 백분율로서 표시하였다. 모든 결과는 적어도 6회의 반복시험의 평균치와 표준편차로 나타내었다.

시험화합물은 이 분석시험방법을 사용하여 세포에서 β-아밀로이드 펩티드 생성 억제활성에 대해 분석하였다. 본 분석시험의 결과를 사용하여 본 발명의 중간체로부터 제조된 화합물이 10 ㎍/mL로 사용하였을 때 대조군과 비교하여 β-아밀로이드 펩티드 생성을 적어도 30% 까지 억제하는 것을 증명할 수 있다.

실시예 40

β-아밀로이드 유리 및/또는 합성의 생체내 억제

본 실시예는 본 발명의 중간체 화합물로부터 제조된 화합물을 β-아밀로이드 유리 및/또는 합성의 생체내 억제에 대하여 어떻게 시험할 수 있었는지를 설명하는 것이다. 이들 실험을 위해서는 3 내지 4 개월된 PDAPP 마우스를 사용하였다 [Games et al., (1995) Nature 373: 523-527¹⁹]. 시험하고자 하는 화합물에 따라서, 화합물은 통상적으로 1 내지 10 ㎎/mL의 농도로 제제화하였다. 화합물의 낮은 용해도인자 때문에 이들은 옥수수유 (Safeway, South San Francisco, CA), 옥수수유 중의 10% 에탄올, 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 (Research Biochemicals International, Natick MA) 및 카르복시-메틸-셀룰로즈 (Sigma Chemical Co., St. Louis MO)와 같은 다양한 비히클을 사용하여 제제화할 수 있다.

마우스에게는 26 게이지 니들을 사용하여 피하로 투약하였으며, 3 시간 후에 동물들을 CO₂마취시켜 안락사시키고, 0.5 M EDTA, pH 8.0의 용액으로 피복된 1 ㏄ 25 G 5/8" 튜버큘린 주사기/니들을 사용한 심장천자에 의해 혈액을 채취하였다. 혈액을 EDTA를 함유하는 벡톤-디킨슨 바큐테이너 튜브 (Becton-Dickinson vacutainer tube)에 넣고 5℃에서 1500 ×g으로 15 분 동안 스핀다운시켰다. 그후, 마우스의 뇌를 적출하고 피질과 해마를 절제하여 얼음위에 놓아 두었다.

1. 뇌 분석시험

효소-결합된 면역흡착시험 (ELISAs)을 위한 해마 및 피질조직을 제조하기 위하여, 각각의 뇌 부분을 콘테스 자동화 유봉 (Kontes motorized pestle) (Fisher, Pittsburgh PA)을 사용하여 10 용적의 빙냉 구아니딘 완충액 (5.0 M 구아니딘-HCl, 50 mM 트리스-HCl, pH 8.0) 내에서 균질화시켰다. 균질물을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 회전플랫폼 (rotating platform) 상에서 온화하게 흔들어 주고, β-아밀로이드를 정량화하기 전에 -20℃에서 저장하였다.

뇌 균질물을 빙냉 카제인 완충액 [0.25% 카제인, 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 0.05% 나트륨아지드, 20 ㎍/mL 아프로티닌, 5 mM EDTA, pH 8.0, 10 ㎍/mL 로이펩틴]으로 1:10 희석함으로써 구아니딘의 최종농도를 0.5 M로 저하시킨 후에, 4℃에서 20 분 동안 16,000 ×g으로 원심분리하였다. 샘플은 필요에 따라, 첨가된 0.5 M 구아니딘 하이드로클로라이드와 함께 카제인 완충액을 첨가하여 ELISA 측정을 위한 최적범위에 도달하도록 더 희석하였다. β-아밀로이드 표준품 (1-40 또는 1-42 아미노산)은 최종농도가 0.1% 소혈청알부민 (BSA) 존재하의 0.5 M 구아니딘과 일치하도록 제조하였다.

β-아밀로이드 (아미노산 1-40) 및 β-아밀로이드 (아미노산 1-42) 둘다를 정량화하는 총 β-아밀로이드 샌드위치 ELISA는 β-아밀로이드에 대한 두개의 모노클로날 항체 (mAb)로 구성된다. 포획항체 (capture antibody) 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327¹⁷]은 β-아밀로이드의 아미노산 13-28에 대해 특이적이다. β-아밀로이드의 아미노산 1-5에 대해 특이적인 항체 3D6 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555²⁰]은 비오티닐화되어 분석시험에서 리포터 (reporter) 항체로서 작용한다. 3D6 비오티닐화 방법은 100 mM 중탄산나트륨 pH 8.5 완충액이 사용되는 것을 제외하고는 면역글로부린의 NHS-비오틴 라벨링을 위한 제조자 (Pierce, Rockford IL)의 프로토콜을 이용한다. 3D6 항체는 분비된 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 또는 전체길이의 APP를 인식하지 않으며, 단지 아미노 말단 아스파르트산을 갖는 β-아밀로이드 종류만을 검출한다. 분석시험은 ∼50 pg/mL (11 pM)의 감도의 하한선을 가지며, 1 ng/mL 이하의 농도에서 내인성 쥐 β-아밀로이드 펩티드에 대해 교차반응성을 나타내지 않는다.

β-아밀로이드 (아미노산 1-42)의 레벨을 정량화하는 샌드위치 ELISA의 배치는 포획항체로서 mAb 21F12 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555²⁰] (β-아밀로이드의 아미노산 33-42를 인식한다)를 이용한다. 비오티닐화 3D6은 또한 ∼125 pg/mL (28 pM)의 감도 하한선을 갖는 본 분석시험에서 리포터 항체이다.

266 및 21F12 포획 mAbs를 실온에서 밤새 96 웰 면역시험 플레이트 (Costar, Cambridge MA)내에 10 ㎍/mL로 피복시켰다. 그후, 플레이트를 흡인시키고 실온에서 적어도 1 시간 동안 PBS 완충액 중의 0.25% 인간 혈청알부민으로 차단시킨 다음, 사용할 때 까지 4℃에서 저장 및 건조시켰다. 플레이트는 사용하기 전에 세척완충액 (트리스-완충된 식염수, 0.05% 트윈 20)으로 재수화시켰다. 샘플과 표준품을 플레이트에 가하고 4℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 시험의 각 단계 사이에 세척완충액으로 ≥3회 세척하였다. 카제인 배양완충액 (0.25% 카제인, PBS, 0.05% 트윈 20, pH 7.4) 내에서 0.5 ㎍/mL로 희석한 비오티닐화된 3D6을 실온에서 1 시간 동안, 웰내에서 배양하였다. 카제인 배양완충액에 1:4000으로 희석된 아비딘-HRP (Vector, Burlingame CA)를 실온에서 1 시간 동안 웰에 가하였다. 비색기질인 슬로우 (Slow) TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA)를 가하고, 15분 동안 반응시킨 다음, 2 N H₂SO₄를 첨가하여 효소반응을 중지시켰다. 반응생성물은 450 ㎚ 및 650 ㎚에서의 흡광도 차이를 측정하는 몰레큘라 디바이스 브이맥스 (Molecular Devices Vmax) (Molecular Devices, Menlo Park CA)를 사용하여 정량화하였다.

2. 혈액 분석시험

EDTA 혈장을 검체희석액 (0.2 gm/L 나트륨포스페이트ㆍH₂O (일염기성), 2.16 gm/L 나트륨포스페이트ㆍ7H₂O (이염기성), 5 gm/L 티머로살, 8.5 gm/L 염화나트륨, 0.5 mL 트리톤 X-405, 6.0 g/L 글로부린-비함유 소혈청알부민, 및 물)으로 1:1 희석하였다. 검체희석액 중의 샘플과 표준품을, 검체희석액을 기술된 카제인 희석액 대신에 사용하는 것을 제외하고는 뇌 분석시험의 경우에 상술한 총 β-아밀로이드 분석시험 (266 포획/3d6 리포터)을 사용하여 분석시험하였다.

상술한 것 이외의 제제도 또한 포유동물에게 경구 송달 및 정맥내 송달을 위해 사용할 수 있다. 경구 송달의 경우에는, 화합물을 100% 옥수수유와, 또는 다른 식으로 80% 옥수수유, 19.5% 올레산 및 0.5% 라브라필을 함유하는 용액에 혼합시킬 수 있다. 화합물은 상기한 용액과 1 ㎎/mL 내지 10 ㎎/mL 범위의 농도로 혼합시킬 수 있다. 용액상태의 화합물은 바람직하게는 포유동물에게 체중 ㎏당, 5 mL의 투여용적으로 경구투여된다. IV 송달을 위해서는, 화합물을 바람직하게는 3% 에탄올, 3% 솔루톨 HS-15 및 94% 식염수의 용액과 혼합시킨다. 화합물은 바람직하게는 0.25 ㎎/mL 내지 5 ㎎/mL 범위의 농도로 상기한 용액과 혼합시킨다. 용액상태의 화합물은 바람직하게는 체중 ㎏당, 2 mL의 투여용적으로 포유동물에게 IV에 의해 투여된다.

전술한 설명으로부터, 본 빌명의 조성물 및 방법에서의 다양한 변형 및 변경이 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해 이루어질 수 있다. 첨부된 특허청구범위의 범주내에 속하는 이러한 모든 변형도 본 발명에 포함되는 것이다.

Claims (39)

1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.

   〈화학식 I〉

   상기식에서,

   W는 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 ε-카프롤락탐이고,

   여기에서,

   고리 A는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

   고리 B는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

   고리 C는 이것이 결합된 ε-카프롤락탐의 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

   R¹은 수소 및 아미노-차단기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   각각의 R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R³는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   각각의 R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   m은 0 내지 2의 정수이고;

   n은 0 내지 2의 정수이다.
2. 제 1 항에 있어서, R¹이 수소, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 1-(1'-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시메틸, 2-p-비페닐이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸디메틸실릴, 벤조일, 벤질, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로페닐설페닐, 3-니트로-2-피리딘설페닐, 트리플루오로아세틸, 2,4,6-트리메톡시벤질 및 트리틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, R¹이 수소 및 tert-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, 각각의 R²가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
5. 제 4 항에 있어서, 각각의 R²가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, 2-메틸-n-부틸, 6-플루오로-n-헥실, 페닐, 벤질, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 알릴, 이소-부트-2-에닐, 3-메틸펜틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂CH₂-시클로프로필, -CH₂CH₂-시클로헥실, -CH₂-인돌-3-일, p-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 펜에틸, 벤질, m-하이드록시벤질, p-하이드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-벤질, p-(CH₃)₃COC(O)CH₂O-벤질, p-(HOOCCH₂O)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, p-(N-모르폴리노-CH₂CH₂O)-벤질, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-이미다졸-4-일, -CH₂-(3-테트라히드로푸라닐), -CH₂-티오펜-2-일, -CH₂(1-메틸)시클로프로필, -CH₂-티오펜-3-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, -CH₂-C(O)O-t-부틸, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-에닐, -CH[CH(CH₃)₂]COOCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH(O-t-부틸)CH₃, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₄NH-Boc, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂-피리딜, 피리딜, -CH₂-나프틸, -CH₂-(4-모르폴리닐), p-(4-모르폴리닐-CH₂CH₂O)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH₂CH₂SCH₃, 티엔-2-일 및 티엔-3-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
6. 제 1 항에 있어서, R³가 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
7. 제 6 항에 있어서, R³가 수소, 메틸, 2-메틸프로필, 헥실, 메톡시카르보닐메틸, 3,3-디메틸-2-옥소부틸, 4-페닐부틸, 시클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
8. 제 1 항에 있어서, W가 하기 화학식의 화합물의 군으로부터 선택되는 치환된 ε-카프롤락탐인 화합물.
9. 제 8 항에 있어서, 고리 A 및 B가 동일하거나 상이하며, 이들 각각이 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
10. 제 9 항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
11. 제 10 항에 있어서, 고리 A 및 B가 독립적으로 아릴인 화합물.
12. 제 8 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐인 화합물.
13. 제 12 항에 있어서, 고리 A 및 B가 동일하거나 상이하며, 이들 각각이 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
14. 제 13 항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
15. 제 14 항에 있어서, 고리 A 및 B가 독립적으로 아릴인 화합물.
16. 제 12 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 또는 그의 염인 화합물.

    상기식에서,

    각각의 R⁵는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

    각각의 R⁶는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

    R⁷은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아실, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    p는 0 내지 4의 정수이고;

    q는 0 내지 4의 정수이다.
17. 제 16 항에 있어서, R⁵및 R⁶가 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 티오알콕시 및 치환된 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
18. 제 16 항에 있어서, R⁷이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
19. 제 18 항에 있어서, R⁷이 수소, 메틸, 2-메틸프로필, 헥실, 메톡시카르보닐메틸, 3,3-디메틸-2-옥소부틸, 4-페닐부틸, 시클로프로필메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
20. 제 16 항에 있어서, W가 5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-(메톡시아세틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-(3,3-디메틸부탄-2-오닐)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-일, 7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일, 13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온-5-일 및 7-메틸-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-디시클로헥실[b,d]아제핀-6-온-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 ε-카프롤락탐인 화합물.
21. 제 8 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐인 화합물.
22. 제 21 항에 있어서, 고리 A 및 B가 동일하거나 상이하며, 이들 각각이 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
23. 제 22 항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
24. 제 23 항에 있어서, 고리 A 및 B가 독립적으로 아릴인 화합물.
25. 제 24 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 또는 그의 염인 화합물.

    상기식에서,

    각각의 R⁵는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

    각각의 R⁶는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

    p는 0 내지 4의 정수이고;

    r은 0 내지 3의 정수이다.
26. 제 25 항에 있어서, R⁵및 R⁶가 독립적으로 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 티오알콕시 및 치환된 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
27. 제 8 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐인 화합물.
28. 제 27 항에 있어서, 고리 A가 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
29. 제 22 항에 있어서, 고리 A가 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
30. 제 29 항에 있어서, 고리 A가 아릴인 화합물.
31. 제 30 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 또는 그의 염인 화합물.

    상기식에서,

    각각의 R⁵는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

    p는 0 내지 4의 정수이다.
32. 제 31 항에 있어서, R⁵가 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 티오알콕시 및 치환된 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
33. 제 8 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐인 화합물.
34. 제 33 항에 있어서, 고리 A가 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
35. 제 34 항에 있어서, 고리 A가 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
36. 제 35 항에 있어서, 고리 A가 아릴인 화합물.
37. 제 36 항에 있어서, W가 하기 화학식의 치환된 ε-카프롤락탐 또는 그의 염인 화합물.

    상기식에서,

    각각의 R⁵는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

    p는 0 내지 4의 정수이다.
38. 제 37 항에 있어서, R⁵가 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 카르복실, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 티오알콕시 및 치환된 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
39. 5-아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-아미노)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-아미노)-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-(2-메틸프로필)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-아미노)-7-(메톡시카르보닐메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-(메톡시카르보닐메틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-아미노)-7-(3,3-디메틸-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-(3,3-디메틸-2-부타노일)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-(2',2',2'-트리플루오로에틸)-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-시클로헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-7-메틸-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-디시클로헥실[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-알라니닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-tert-류시닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-tert-류시닐)아미노-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-알라니닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-알라니닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-알라니닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-알라니닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-알라니닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-7-시클로프로필메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-7-펜부틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-7-헥실-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-9-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-10-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(N-Boc-L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-(L-발리닐)아미노-13-플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-9,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노-10,13-디플루오로-7-메틸-5,7-디히드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온;

    5-아미노헥사히드로피리도[a]벤즈[d]아제핀-6-온;

    9-아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온;

    9-(N'-Boc-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온;

    9-(N'-L-알라니닐)아미노-5,6-디히드로-4H-퀴노[8,1-ab][3]벤즈아제핀-8(9H)-온;

    7-아미노-1,3,4,7,12,12a-헥사히드로피리도[2,1-b][3]벤즈아제핀-6(2H)-온;

    1-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온;

    1-(N'-Boc-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온;

    1-(N'-L-알라니닐)아미노-4,5,6,7-테트라히드로-3,7-메타노-3H-3-벤즈아조닌-2-(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.