JP4116437B2 - β−アミロイドペプチドの放出および/または合成を阻害するラクタム化合物 - Google Patents
β−アミロイドペプチドの放出および/または合成を阻害するラクタム化合物 Download PDFInfo
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Description
β−アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害することにより、アルツハイマー病の治療に有用である特定のラクタムは、PCT出願番号PCT/US97/22986に記載されている。
用語「ee」または「エナンチオマー過剰(率)」は、一方のエナンチオマーであるE1が両方のエナンチオマーの混合物(E1+E2)中で過剰であるパーセントを意味し、等式:
((E1-E2)+(E1+E2))×100%=ee
により計算される。当該分野において周知のように、エナンチオマー過剰は化合物またはその誘導体のキャピラリー電気泳動およびキラルHPLCにより決定できる。
例えば、式(2)の化合物を酸(例えばメタンスルホン酸または硫酸)と接触させる。通常、反応は溶媒として選択した酸中で行われる。代表的には、最初に反応物を約-20℃〜約0℃で混合し、ついでほぼ周囲温度〜約60℃までの温度に昇温させる。代表的には、環化反応は約12〜72時間を必要とする。反応完了の際には、式(2)の生成物は、抽出、析出、クロマトグラフィー、ろ過、トリチュレーション、結晶化などを含む通常の方法により回収される。
このようなアルコキシカルボニルアミン保護基の脱離は当該分野において周知であり、認められている。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (第1版および第2版、Wiley-Interscience) ならびにBen-Ishai, Tetrahedron, 43, 439-450 (1987)を参照。
1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
乾燥DMF(15mL)中の水素化ナトリウム (1.1 当量)のスラリーに2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン (0.0042 mol)をDMF(10 mL)溶液として加えた。次いで、ヨウ化メチル(約2当量)を加えた。TLCにより完了を確認した時点で、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC (LC 2000)により精製し、酢酸エチル/ヘキサン系を用いて溶離して3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンを得た。
1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
モルトン(Morton)フラスコ(20L)に、MTBE (5.52 L、7容量)および(N-メチルアミノ)アセトアルデヒドジメチルアセタール(614 g、5 mol) を加えて室温で溶液を形成した。重炭酸ナトリウム(546g、6.5 mol)と水(6.31 L、8容量)とを合わせることにより製造した重炭酸ナトリウム溶液を、モルトン反応フラスコに加えた。混合物を10℃未満に冷却し、塩化フェニルアセチル(789 g, 5 mol)のMTBE (789 mL)溶液を、冷却した反応混合物に1時間かけて滴下した。添加後、反応混合物を室温で1時間、攪拌した。この段階で、HPLC分析は反応が完了したことを示した。MTBE (4容量)での抽出処理、無水硫酸マグネシウム乾燥、続いてロータリーエバポレーターでの濃縮により、N-メチル-N-(2,2-ジメトキシエチル)フェニルアセトアミドを液体として得た(1.187kg、98%)。(M+H)+=237.9。強窒素(strong nitrogen)雰囲気下でモルトンフラスコ(5L)にH2SO4(1.42 L)を添加し、N-メチル-N-(2,2-ジメトキシエチル)フェニルアセトアミド(712g、3mol)を反応フラスコに滴下すると発熱した(22〜78℃)。次いで、得られた反応物を110℃まで3時間、加熱し、次いで室温まで冷却してモルトンフラスコ(20L)に移した。10℃未満で、反応混合物を水性水酸化ナトリウムを用いてクエンチした (9.18 L、5 N)。酢酸エチルでの抽出後処理(2×2.85 L)、硫酸ナトリウムでの乾燥、続いて固体になるまでの濃縮により、3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンを固体として得た(520g、73.5%)。さらなる純度のために、この物質をMTBEから再結晶させて固体を得た。mp=81〜82℃;(M+H)+=174.2。
1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
モルトンフラスコ(22L)にジクロロメタン (4.73L、8容量)、N-メチルフェネチルアミン (591g、4.33 mol)および水性重炭酸ナトリウム(水4.73 L中436.7g、5.2mol)を加えた。混合物を5℃未満に冷却し、塩化クロロアセチル(513.7g、4.55mol)のジクロロメタン (887mL)溶液を、冷却した反応混合物に70分間かけて滴下した。滴下の後、HPLC分析は反応が完了していることを示した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮してN-メチル-N-(2-フェニルエチル)-1-クロロアセトアミドを得た(915.7g、99.8%):(M+H)=212.1。
(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン(1.544g、8.12mmol)をメタノール(15mL)中で穏やかに加熱して溶液を形成した。別のフラスコ中で、ジ-p-トルオイル-1-酒石酸(3.12g、8.08mmol)をメタノール(15mL)中に溶解し、ピペットを介して温アミン溶液に添加した。固体が析出するので混合物を加熱した。さらにメタノール(30mL)を加えて溶液にし、これを30〜40分間還流した後、ゆっくりと周囲温度まで冷却して固体を得た。約18時間攪拌した後、ろ過により固体を回収し、少量の冷メタノールでリンスして(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩を得た(2.24g、96%収率、94.7% ee)。
(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン(6.0g、31.5mmol)を、メタノール(75mL)中で穏やかに加熱して溶液を形成し、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(12.2g、31.5mmol)の温メタノール(75mL)溶液を合わせた。液体に種結晶を添加すると、固体が生じた。追加のメタノール(100mL)を加え、混合物を攪拌した。約18時間攪拌した後、ろ過により固体を回収して、少量の冷却メタノールによりリンスして固体を得た(6.7g)。固体をメタノール(200mL)と合わせ、攪拌した。18時間後、固体を回収して(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩を得た(4.4g)。実施例4に記載の方法により塩基を単離して表題化合物を得た (96%ee)。
(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
22 Lの容器中で、窒素下で1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン (438g、2.3mol)を加熱(約40℃)してメタノール(4.38mL)溶液を得た。別のフラスコに、ジ-p-トルオイル-1-酒石酸(889.7g、2.3mol)をメタノール(4.38L)中に溶解し、約40℃まで加熱した後、1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの溶液を加えた。加熱を継続し、追加のメタノール(6.13L)を加えた後、混合物を約45分間還流し、次いでゆっくりと周囲温度まで冷却して固体を得た。約18時間の攪拌後、ろ過により固体を回収し、少量の母液でリンスし、風乾させた後、酢酸エチル(約2L)を用いて、(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩を得た(561.6g)。(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩,ジクロロメタン(6.57L) および1N 水酸化ナトリウム水溶液 (6.57L)を合わせ、攪拌する。層を分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液(3.28L)で2回、ブライン (2.46 L)で1回抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートさせて表題化合物を得た(250g、57. 4%、94.1% ee)。
(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン塩酸塩の合成
1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン (31.9g、168mmol)を、酢酸イソプロピル(約300mL)中でスラリー化し、45℃まで加熱した。別のフラスコ中で、(R)-(-)-D-マンデル酸(25.0g、164mmol)を、溶液が形成されるまでイソプロピルアルコール(約130mL)中で加熱し、1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン/酢酸イソプロピルスラリー(上記より得たもの)に加えて液体を得、そこから迅速に析出物が形成された。混合物を45℃で、約3時間、攪拌した。5-ニトロサリチルアルデヒド (2-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾアルデヒド)(1.40g、8.38mmol、5mol%)を温溶液に加え、混合物を45℃で攪拌した。約14時間後、スラリーを周囲温度まで冷却し、2時間、攪拌した後、固体をろ過により回収して冷酢酸イソプロピル(70mL)でリンスし、減圧オーブン中で40℃で乾燥させて(S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン (R)-マンデル酸塩を得た(46.62g、82.9%収率、98.4% ee)。
(N)-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリル)-1-(L-アラニニル)-(S)-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
丸底フラスコに、N-t-Boc-L-アラニン (1.0当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物(約1.1当量)および (S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン (1.0当量) (THF中)を窒素雰囲気下で入れた。ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1.1当量)をよく攪拌した混合物に加え、続いてEDC (1.1当量)を加えた。4〜17時間、周囲温度で攪拌した後、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチルおよび水の中に採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1N水性HCl、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、1-(N-t-Boc-L-アラニニル) アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンを得た:質量分光法(M+H)+、362.3。
(N)-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリル)-1-(L-アラニニル)-(S)-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンの合成
丸底フラスコに、窒素雰囲気下でTHF(3.76L)中N-t-Boc-L-アラニン (249.5g、1.32mol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(232.2g、1.52 mol)および (S)-1-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オン (250.8g、1.32mol)を入れた。混合物を5℃未満に冷却した後、ヒューニッヒ塩基(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、188.4g、1.45mol)、続いてEDC(283.7g、1.45mol)を添加した。6時間攪拌した後、反応混合物を周囲温度まで加温し、約14時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチル(3.76L)および水 (1.76L)中に採取し、層を分離し、有機層を水(1.76L)で抽出し、水層を合わせ、酢酸エチル(1.76L)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (1.76L)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターでエバポレートして1-(N-t-Boc-L-アラニニル)アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-2-オンを得た(463g、97.2%)。
活性成分30mgを各々含有する錠剤を以下のようにして製造する。
各々40mgの医薬を含むカプセル剤を以下のように製造する。
活性成分を各々25mg含有する坐剤を以下のようにして製造する。
投薬量5.0mlあたり医薬を50mg、各々含有する懸濁剤を以下のようにして製造する。
15mgの医薬を各々含むカプセル剤を以下のように製造する。
局所用製剤を以下のように製造し得る。
β-アミロイド産生の阻害の検出に関する細胞性スクリーニング
スウェーデン(Swedish)変異を有する細胞株におけるβ-アミロイド産生阻害能力について、上記の式Iの多数の化合物をアッセイした。このスクリーニングアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質751(APP751。これは、2重の変異、国際特許出願公開番号94/105698およびCitronら12に記載の様式でLys651Met652からAsn651Leu652(APP751ナンバリング)を有する)の遺伝子で安定にトランスフェクトした細胞(K293=ヒト腎臓細胞株)を利用した。この変異は、一般に、スウェーデン変異と称され、細胞(「293 751 SWE」と表される)をCorning96ウェルプレートに、1ウェルあたり2〜4×104細胞で、ダルベッコ最小必須培地(Sigma, St. Louis, MO)+10%ウシ胎仔血清中にプレーティングした。アッセイの直線範囲内でβ-アミロイドELISA結果を達成するためには細胞数が重要である(約0.2〜2.5ng/mL)。
β-アミロイドの放出および/または合成のインビボ抑制
本実施例では、どのようにして本発明の化合物をβ-アミロイドの放出および/または合成のインビボ抑制に関して試験し得たかを例示する。これらの実験には3〜4月齢のPDAPPマウスを用いた [Gamesら(1995)Nature 373:523-527]。どの化合物を試験するかに依存して、化合物を通常、1〜10mg/mLで処方する。化合物の溶解係数が低いので、種々のビヒクル(例えば、コーン油、コーン油中10%エタノール、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Research Biochemicals International, Natick MA)およびカルボキシ-メチル-セルロース(Sigma Chemical Co., St. Louis MO))とともに処方しても良い(Safeway, South San Francisco, CA)。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)用の海馬および皮質組織を調製するために、Kontes電動きね(Fisher, Pittsburgh PA)を用いて脳の各領域を氷冷グアニジン緩衝液(5.0M グアニジン-HCl、50mM Tris-HCl、pH 8.0)10容量中ホモジナイズする。ホモジネートを、3〜4時間、室温でロータリープラットフォームで穏やかに振盪し、β-アミロイドの定量前に-20℃で保存する。
EDTA血漿を、標本希釈液(0.2 g/lリン酸ナトリウム H2O (1塩基性)、2.16g/l リン酸ナトリウム 7H2O (2塩基性)、0.5g/l チメロサール、8.5 g/l 塩化ナトリウム、0.5 ml Triton X-405、6.0 g/lグロブリン不含ウシ血清アルブミンおよび水)中で1:1で希釈する。標本希釈液中のサンプルおよび標準を、記載のカゼイン希釈液の代わりに標本希釈液を用いること以外は脳アッセイに関する上記の方法と同様にして、全β-アミロイドアッセイ(266捕獲/3D6レポーター)を用いてアッセイする。
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WO2009082437A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
WO2012040444A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of patients with incipient alzheimer's disease |
US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
CN102690231B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-07-09 | 南京友杰医药科技有限公司 | 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法 |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
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AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
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CA3160153A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Michelle Machacek | Prmt5 inhibitors |
WO2024049931A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
WO2024091437A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US20240207425A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
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---|---|---|---|---|
KR20000069654A (ko) * | 1996-12-23 | 2000-11-25 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 시클로알킬, 락탐, 락톤 및 관련 화합물, 그의 약제학적 조성물및 그를 사용한 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성억제 방법 |
CA2324474A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
CA2390376A1 (en) * | 1999-11-09 | 2001-05-17 | William Leonard Scott | .beta.-aminoacid compounds useful for inhibiting .beta.-amyloid peptide release and/or its synthesis |
AU2002224322A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Eli Lilly And Company | Lactam dipeptide and its use in inhibiting beta-amyloid peptiderelease |
UA77165C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
UA74849C2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-02-15 | Lilly Co Eli | Lactam |
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