JP2010533723A

JP2010533723A - βアミロイド生成の阻害剤

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Publication number: JP2010533723A
Application number: JP2010517095A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．カッジアーノトーマス; エム．モーリスコイ; エル．ハリソンボイド; エフ．クレフトＩｉｉアンソニー; エム．クブラックデニス; エム．スプリンガーデーン
Original assignee: ワイス・エルエルシー
Priority date: 2007-07-16
Filing date: 2008-07-14
Publication date: 2010-10-28
Also published as: PE20090445A1; PA8789701A1; CA2693959A1; EP2193117A1; CL2008002060A1; TW200911779A; US20090023801A1; WO2009012205A1

Abstract

βアミロイドの生成と関係がある状態の治療に有用な新規なスルホンアミド化合物について記載し、その調製経路についても記載する。このスルホンアミド化合物は以下の構造であり、Ｒ_４〜Ｒ_３については本明細書で規定している。こうした化合物および／またはこうした化合物のプロドラッグと、生理的に適合性のある担体とを含有する医薬組成物も提供される。こうした化合物は、βアミロイド生成の阻害、ならびにアルツハイマー病、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、全身性アミロイドーシス、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）、およびダウン症候群の治療に特に有用である。
【化１】

Description

本発明は、アルツハイマー病による影響の治療において有用な、βアミロイド生成の阻害剤に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者における最も一般的な形の認知症（記憶喪失）である。脳中に認められるＡＤの主な異常な病変は、斑および脈管症の形のβアミロイドタンパク質の細胞外沈着、および凝集した過剰リン酸化タウタンパク質の細胞内神経原線維濃縮体からなる。証拠が示すところによると、脳におけるβアミロイドレベルの上昇は、タウ病理より先に起こるばかりでなく、認知機能低下とも相互に関係がある。研究では、βアミロイドのＡＤにおける原因としての役割をさらに示唆するものとして、凝集したβアミロイドが、細胞培養物中のニューロンに対して毒性であることが示されている。

βアミロイドタンパク質は、３９〜４２アミノ酸のペプチドから主に構成され、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるより大きい前駆体タンパク質から、βセクレターゼおよびγセクレターゼというプロテアーゼの連続した作用によって生成される。稀ではあるが、早期発症ＡＤの症例は、βアミロイドタンパク質全体またはそのより凝集傾向の４２アミノ酸のアイソフォームの過剰生成をもたらす、ＡＰＰの遺伝子突然変異のためであるとされている。さらに、ダウン症候群患者は、ＡＰＰをコードする遺伝子を含んでいる余分の染色体を有する。このような個体は、βアミロイドレベルが上昇しており、晩年にＡＤを発症する。

βアミロイド生成のフェニルスルホンアミドおよび複素環スルホンアミド阻害剤が記載されている。米国特許第６，８７８，７４２号、第６，６１０，７３４号、および第７，１６６，６２２号、ならびに米国特許出願公開第２００５／０１９６８１３号および第２００５／０１７１１８０号を参照されたい。βアミロイド生成の、含フルオロおよび含トリフルオロアルキル複素環スルホンアミドおよびフェニルスルホンアミド阻害剤も記載されている。米国特許出願公開第２００４／０１９８７７８号および第２００７／０２４９７２２号を参照されたい。

βアミロイド生成の阻害およびアルツハイマー病の症状の治療において有用な化合物および組成物が引き続き求められている。

一態様では、Ｒ_１〜Ｒ_３が本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物について述べる。

別の態様では、このような化合物を含有する医薬組成物について述べるが、このような組成物は、生理的に適合性のある担体を含有する。

別の態様では、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物について述べるが、このような組成物は、生理的に適合性のある担体を含有する。

さらに別の態様では、対象においてβアミロイド生成を阻害する方法について述べるが、この方法は、本明細書に記載の化合物の送達を包含する。

さらにまた別の態様では、対象におけるアルツハイマー病、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、全身性アミロイドーシス、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）、およびダウン症候群の治療方法について述べるが、この方法は、本明細書に記載の化合物の対象への投与を包含する。

別の態様では、薬剤キットについて述べる。このキットは、本明細書に記載の医薬組成物を含む容器を有する。

さらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製方法について述べる。

本発明の他の態様および利点は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかとなろう。

本明細書に記載のとおりに調製した５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドのサンプルの粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフである。

式（Ｉ）の１，２アミノアルコールの、含ハロアルキルアリールスルホンアミドまたはヘテロアリールスルホンアミド誘導体が提供される。このような化合物は、ＡＰＰからのβアミロイドタンパク質生成の阻害剤であり、したがって、βアミロイドレベルの増大と関連付けられる生理的状態（たとえばＡＤ、ダウン症候群）の治療に有用である。このような化合物は、βアミロイドタンパク質レベルを低下させ、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群などの疾患に感受性があるかまたは罹患している患者において有用である。このような化合物を投与した結果としてβアミロイドタンパク質レベルがより低くなれば、そうした患者の脳において有毒なβアミロイド凝集物が減少するはずである。

式（Ｉ）の化合物は、次の構造

［式中、Ｒ_１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ_２は、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり、Ｒ_３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである］または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝産物である。

一実施形態では、Ｒ_１は、アリールまたは置換アリールである。別の実施形態では、Ｒ_１は、６〜１４員の不飽和炭素環または６〜１４員の置換された不飽和炭素環である。一例では、Ｒ_１は、次の構造である。

［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮＨ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＣＯＮ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、およびＮＨＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）の中からそれぞれ独立に選択され、またはＲ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１１とＲ^１２、もしくはＲ^１０とＲ^１１が縮合して、（ｉ）３〜８個の炭素原子を含んでいる飽和した環、（ｉｉ）５〜８個の炭素原子を含んでいる不飽和の環、または（ｉｉｉ）環の主鎖にＯ、ＮおよびＳの中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる複素環を形成しており、環（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＣＮを含めた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］Ｒ_１は、フェニルまたは置換フェニルであることが望ましい。Ｒ_１は、ハロゲン化されたフェニルであることがより望ましい。Ｒ_１は、４−クロロフェニルであることがより一層望ましい。

別の実施形態では、Ｒ_１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、たとえば、その主鎖に０〜１個のＯもしくはＳ原子および０〜４個のＮ原子を有する不飽和の５員または６員環であり、その環は、環の主鎖に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。一例では、Ｒ_１は、次の構造である。

［式中、Ｒ_１３は、Ｈ、ハロゲン、およびＣＦ_３の中から選択され、Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ_１４、およびＮの中からそれぞれ独立に選択され、Ｗ、ＹまたはＺの少なくとも１つはＣであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、およびＮＲ_１５の中から選択され、Ｒ_１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの中から選択され、Ｒ_１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２アリール、ＳＯ_２置換アリール、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯアリール、およびＣＯ置換アリールの中から選択される。］Ｒ_１は、チオフェンまたは置換チオフェンであることが望ましい。Ｒ_１は、ハロゲン化チオフェンであることがより望ましい。Ｒ_１は、２−クロロ−チオフェン−５−イルであることがより一層望ましい。

上で規定したとおり、本明細書では、この化合物は、Ｒ_２がハロアルキルまたは置換ハロアルキルを含む必要がある。用語「ハロアルキル」は、本明細書では、アルキル基に結合した少なくとも１個のハロゲンを含んでいる、以下で定義するようなアルキルを指し、すなわち、ハロゲンは、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子に結合していてよい。一実施形態では、ハロアルキルは、アルキル鎖の少なくとも１個の炭素原子上に１、２または３個のハロゲン原子を含み、たとえば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、およびＣＦ_３である。別の実施形態では、アルキル鎖の炭素原子の１個または複数がハロゲン化されていてもよい。さらに別の実施形態では、ハロアルキルには、１個または複数のフッ素原子で置換されているアルキルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ_２は−（ＣＨ_ｍＸ’_ｎ）_ｚＣＨ_ｐＸ’_ｑであり、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎ＝２であるという条件で、それぞれ独立に０〜２であり、ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝３であるという条件で、それぞれ独立に０〜３であり、ｚは０〜１２であり、Ｘ’はハロゲンであり、但し、ｎおよびｑは同時に０にはならない。ｚは０〜５であることが望ましい。Ｒ_２はＣＦ_３であることがより望ましい。

別の実施形態では、Ｒ_２は−（ＣＨ_ｍ（Ｒ_５）_ｙＸ’_ｎ）_ｚＣＨ_ｐ（Ｒ_５）_ｏＸ’_ｑであり、ｙ、ｍおよびｎは、ｙ＋ｍ＋ｎ＝２であるという条件で、それぞれ独立に０〜２であり、ｏ、ｐおよびｑは、ｏ＋ｐ＋ｑ＝３であるという条件で、それぞれ独立に０〜３であり、ｚは０〜１２であり、Ｘ’はハロゲンであり、但し、ｎおよびｑは同時に０にはならず、Ｒ_５は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６置換アルキニル、アミノ、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、またはアリールチオである。Ｒ_２は、（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）ＣＦ_３であることが望ましい。

別の実施形態では、Ｒ_３は、アリールまたは置換アリールである。Ｒ_３は、フェニルまたは置換フェニルであることが望ましい。Ｒ_３は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているフェニルであることがより望ましい。Ｒ_３は、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−クロロフェニルであることがより一層望ましい。

一実施形態では、Ｒ_１が置換フェニルまたは置換チオフェンであり、Ｒ_２がＣＦ_３であり、Ｒ_３がフェニル、または１個または複数のハロゲン原子で置換されているフェニルであり、但し、スルホンアミド窒素原子に結合している炭素原子はＳ立体配置を有し、またＲ_２およびＲ_３に結合している炭素原子はＲ立体配置を有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。

この化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる場合もあり、化合物の一部は、１つまたは複数の不斉（キラル）中心を含んでいる場合もあるので、光学異性体およびジアステレオ異性体を生じさせることがある。したがって、化合物は、このような光学異性体およびジアステレオ異性体；ならびにラセミ体の立体異性体、および鏡像異性体に関して純粋な分割された立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、水和物、およびプロドラッグを包含する。こうしたジアステレオ異性体は、当業者に知られている技術を使用して分離することができる。ジアステレオ異性体は、キラルな分取液体クロマトグラフィーを使用して分離することが最も好都合である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ_２およびＲ_３に結合している炭素原子の箇所でＲ立体配置を有する。別の実施形態では、この化合物は、スルホンアミド窒素原子を有する炭素のところでＳ立体配置を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ_２およびＲ_３に結合している炭素原子ではＲ立体配置、スルホンアミド窒素原子を有する炭素ではＳ立体配置を有する。

この化合物は、描かれている構造の生物活性を特徴とする、本明細書で示す構造の互変異性体形態を包含する場合もある。さらに、この化合物は、薬学的にまたは生理学的に許容できる酸、塩基、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属の誘導体である塩の形で使用することもできる。

薬学的に許容できる塩は、たとえば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に知られている許容できる酸を含めて、有機および無機の酸から生成することができる。

薬学的に許容できる塩は、無機塩基、望ましくは、たとえばナトリウム、リチウム、またはカリウムを含めて、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩から生成することもできる。無機塩基の例としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウムが挙げられる。薬学的に許容できる塩は、アンモニウム塩、すなわち、モノ、ジ、およびトリメチルアンモニウム、モノ、ジ、およびトリエチルアンモニウム、モノ、ジ、およびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ、ジ、およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基から生成することもできる。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、およびこれらの混合物の中から選択される。

これらの塩ならびに他の化合物は、その形態で投与されるとｉｎｖｉｖｏで活性部分に変換し得るエステル、カルバマート、および他の従来の「プロドラッグ」形態の形にすることができる。一実施形態では、プロドラッグはエステルである。別の実施形態では、プロドラッグはカルバマートである。たとえば、参照により援用される、Ｂ．ＴｅｓｔａおよびＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ、「ＰｒｏｄｒｕｇｓＲｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ“ＡｄＨｏｃ”ＡｐｐｒｏａｃｈａｓａＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔｔｏＬｉｇａｎｄＤｅｓｉｇｎ」、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ、第１６巻（３）：２３３〜２４１頁、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編（１９９６年）を参照されたい。

本明細書で論述する化合物は、化合物が細胞または対象によって処理されて生成した特有の産物である「代謝産物」も包含する。代謝産物は、ｉｎｖｉｖｏで生成されたものであることが望ましい。

用語「アルキル」は、本明細書では、直鎖および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すのに使用する。一実施形態では、アルキル基は、１から約１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９またはＣ_１０）。別の実施形態では、アルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）。別の実施形態では、アルキル基は、１から約４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３またはＣ_４）。

用語「アルケニル」は、本明細書では、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を指すのに使用する。一実施形態では、アルケニル基は、２から約１０個の炭素原子を含んでいる（すなわち、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９またはＣ_１０）。別の実施形態では、アルケニル基は、１または２個の炭素−炭素二重結合、および２から約６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）。

用語「アルキニル」は、本明細書では、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を指すのに使用する。一実施形態では、アルキニル基は、２から約１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９またはＣ_１０）。別の実施形態では、アルキニル基は、１または２個の炭素−炭素三重結合、および２から約６個の炭素原子を含んでいる（すなわち、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）。

用語「シクロアルキル」は、本明細書では、環式の飽和脂肪族炭化水素基を指すのに使用する。シクロアルキルという用語には、単環、または縮合して多環式の環構造を形成している２個以上の環を含めることができる。そのためシクロアルキル基には、１から約５個の環を有する環系を含めることができる。一実施形態では、シクロアルキル基は、３から約１４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３またはＣ_１４）。別の実施形態では、シクロアルキル基は、３から約６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）。

用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換シクロアルキル」は、限定するものではないが、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、アミノ、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオを含めた１個または複数の置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基をそれぞれ指す。

用語「置換ハロアルキル」は、限定するものではないが、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、アミノ、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオなどの１個または複数の置換基をアルキル部分上に有するハロアルキルを指す。

用語「アリールチオ」とは、本明細書では、結合点が硫黄原子を介しており、アリール基は上述のように置換されていてよいＳ（アリール）基を指す。

用語「アルコキシ」とは、本明細書では、結合点が酸素原子を介しており、アルキル基は上述のように置換されていてよいＯ（アルキル）基を指す。

用語「アリールオキシ」とは、本明細書では、結合点が酸素原子を介しており、アリール基は上述のように置換されていてよいＯ（アリール）基を指す。

用語「アルキルカルボニル」とは、本明細書では、結合点が炭素原子を介しており、カルボニル部分およびアルキル基は上述のように置換されていてよいＣ（Ｏ）（アルキル）基を指す。

用語「アルキルカルボキシ」とは、本明細書では、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を介しており、アルキル基は上述のように置換されていてよいＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。

用語「アルキルアミノ」とは、本明細書では、結合点が窒素原子を介しており、アルキル基は上述のように置換されていてよい第二級および第三級両方のアミンを指す。アルキル基は、同じでも異なるものでもよい。

用語「ハロゲン」とは、本明細書では、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基を指す。

用語「アリール」とは、本明細書では、たとえば炭素原子約５〜２０個の芳香族炭素環系を指し、単環、または縮合もしくは結合した環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成している縮合もしくは結合した不飽和多環をこれに含めることができる。そのためアリール基には、１から約５個の環を有する環系を含めることができる。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、およびフルオレニルが挙げられるがこれに限らない。

用語「置換アリール」とは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ_２アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールなどの、置換されていてよい１個または複数の置換基で置換されているアリール基を指す。置換アリール基は、１から約４個の置換基で置換されていることが望ましい。

用語「複素環」または「複素環式」とは、本明細書では、安定な飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の３〜２０員複素環を指すのに区別なく使用する場合がある。複素環式の環は、その主鎖に、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄原子などの１個または複数のヘテロ原子とを有する。一実施形態では、複素環式の環は、環の主鎖に１から約４個のヘテロ原子を有する。複素環式の環が環の主鎖に窒素または硫黄原子を含んでいるとき、窒素または硫黄原子は酸化されていてもよい。さらに、複素環式の環が窒素原子を含んでいるとき、窒素原子は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２アリール、ＳＯ_２置換アリール、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯアリール、またはＣＯ置換アリールで置換されていてもよい。複素環式の環は、その結果として生じる複素環式の環構造が化学的に安定であるという前提で、ヘテロ原子または炭素原子のどちらを介して結合していてもよい。複素環式の環が多環式の環であるとき、２、３、４または５個の環を含んでいてよい。

様々な複素環基が当業界で知られており、限定するものではないが、含酸素環、含窒素環、含硫黄環、混合ヘテロ原子を含んでいる環、ヘテロ原子を含んでいる縮合環、およびこれらの組合せが挙げられる。複素環基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、およびキサンテニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書では、ヘテロ原子を含んでいる安定な単環式または多環式の５〜２０員芳香族環を指す。ヘテロアリール環は、その主鎖に、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄原子などの１個または複数のヘテロ原子とを有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、環の主鎖に１個から約４個のヘテロ原子を含んでいる。ヘテロアリール環が環の主鎖に窒素または硫黄原子を含んでいるとき、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。さらに、ヘテロアリール環が窒素原子を含んでいるとき、窒素原子は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２アリール、ＳＯ_２置換アリール、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯアリール、またはＣＯ置換アリールで置換されていてもよい。ヘテロアリール環は、その結果として生じる複素環式の環構造が化学的に安定であるという前提で、ヘテロ原子または炭素原子のどちらを介して結合していてもよい。ヘテロアリール環が、ヘテロ原子を含んでいる多環式の環であるとき、２、３、４または５個の環を含んでいてよい。

様々なヘテロアリール基が当業界で知られており、限定するものではないが、含酸素環、含窒素環、含硫黄環、混合ヘテロ原子を含んでいる環、ヘテロ原子を含んでいる縮合環、およびこれらの組合せが挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナプテン（ｔｈｉｏｎａｐｔｈｅｎｅ）、インドリル、ベンズアゾリル、プリンジニル（ｐｕｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナプチルリジニル（ｎａｐｔｈｙｌｒｉｄｉｎｙｌ）、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、およびプリニル環が挙げられる。

用語「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」とは、本明細書では、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ペルフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ_２アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールなどの、置換されていてもよい１個または複数の置換基を有する複素環またはヘテロアリール基を指す。置換複素環基または置換ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の置換基を有してよい。

式（Ｉ）の化合物は、以下で例示する記述およびスキームに従って調製することができる。

化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の技術者によく知られている技術および試薬を使用して、いくつかの経路によって調製することができる。したがって、この化合物は、以下で記載する方法、ならびに有機合成技術で知られている合成法またはそれらの方法の変形形態を使用して、当業者の手で調製することができる。

スキーム１で概略を述べる方法において、式（Ｉ）の化合物は、まず、ハロゲン化アセトフェノン、第１の塩基、およびホスホノ酢酸トリアルキルを反応させて、α，β−不飽和エステルを生成することにより調製できる。一例では、ハロゲン化アセトフェノンは、Ｒ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_３（化合物Ａ）（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）である。別の例では、ハロゲン化アセトフェノンは、化合物Ａ１（Ｒ_３については上で規定している）である。

α，β−不飽和エステルの調製に利用する第１の塩基は、当業者の手で選択することができる。利用することのできる塩基の例としては、参照により援用されるＷ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ第２５巻：７３〜２５３頁（１９７７年）に記載されている塩基が挙げられる。通常、第１の塩基は、水素化ナトリウムまたはテトラメチルグアニジンである。ホスホノ酢酸トリアルキルは、（Ｒ_６Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ_７（Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、フェニル、または置換フェニルである）であることが望ましい。一実施形態では、Ｒ_７はベンジルまたは置換ベンジルである。反応は通常、限定するものではないがテトラヒドロフランなどの溶媒中で実施する。しかし、他の溶媒を利用することもでき、上で引用しており参照により援用されるＷａｄｓｗｏｒｔｈに記載の溶媒が挙げられる。そうすることによって、α，β−不飽和エステルＢ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）を調製する。

別の例では、α，β−不飽和エステルＢ１（Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）を調製する。

次いで、限定するものではないが接触水素化などの、当業者に知られている技術を使用して、α，β−不飽和エステルを飽和エステルに還元する。一実施形態では、金属触媒の存在下で水素ガスを使用して水素化を実施する。様々な金属触媒を利用することができ、参照により援用されるＳ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ニューヨーク、２００１年、９３〜９４頁に記載の金属触媒が挙げられる。一例では、飽和エステルＣ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）を還元によって調製する。

別の例では、飽和エステルＣ１（Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）が還元によって調製される。

次いで、飽和エステルをエノラートに変換する。通常、エノラートへの変換は、アルカリ金属（Ｍ）アミド塩基、アルカリ金属水素化物、またはアルカリ金属アルコキシドを使用して実施する。アルカリ金属アミド塩基は、リチウムアミド塩基であることが望ましい。一実施形態では、リチウムアミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジメチルアミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。別の実施形態では、アルカリ金属水素化物は、特に、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。別の実施形態では、アルカリ金属アルコキシドは、特にカリウムｔ−ブトキシドである。エノラートへの変換は、不活性溶媒の存在下で実施する。用語「不活性」溶媒とは、本明細書では、反応混合物中で任意の化学試薬と反応しない、またはその妨げとならない任意の有機溶媒を指す。エノラートの調製で使用するそのような不活性溶媒は、当業者の手で選択することができ、限定するものではないが、特に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、グリム、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはジオキサンが挙げられる。一例では、エノラートは、化合物Ｄ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７については上で規定しており、Ｍは、リチウムアミド塩基から転移したアルカリ金属イオンである）である。

別の例では、エノラートは、化合物Ｄ１（Ｒ_３およびＲ_７については上で規定しており、Ｍは、リチウムアミド塩基から転移したアルカリ金属イオンである）である。

次いでエノラートをアジド−エステルＥ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）に変換する。アジド−エステルは通常、当業者の手で容易に選択することのできるアジド転移剤を使用して調製する。様々なアジド転移剤を当業者の手で選択することができ、参照により援用されるＤ．Ａ．ＥｖａｎｓおよびＴ．Ｃ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１０９巻：６８８１〜６８８３頁、１９８７年に記載のものが挙げられる。一実施形態では、アジド転移剤は、トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドである。

別の例では、アジド−エステルＥ１（Ｒ_３およびＲ_７は上で規定している）を調製する。

次いで、アジド−エステルを還元して、アミノエステルＦ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）とする。還元は、当業者に知られている技術および試薬を使用して実施することができる。一実施形態では、接触水素化を使用して還元を実施する。還元での使用に適する試薬は、当業者の手で選択することができ、参照により援用されるＲ．Ｌａｒｏｃｋ、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：ニューヨーク、１９９９年、８１５〜８２０頁に記載の試薬が挙げられる。通常、接触水素化は、水素ガスおよび上述のような金属触媒を使用して実施する。

別の例では、還元してアミノエステルＦ１（Ｒ_３およびＲ_７は上で規定している）を生成する。

次いで、このアミノエステルをスルホニル化してスルホンアミドエステルにする。一実施形態では、スルホニル化は、特に、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用して実施する。別の実施形態では、スルホニル化は、参照によりその全体が援用される米国特許第６，６１０，７３４号、第６，８７８，７４２号、および第７，１６６，６２２号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１９８７７８号に記載のとおりに実施する。一実施形態では、スルホニル化は、以下のもの（Ｒ_８〜Ｒ_１３、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺについては上で規定しており、ＬＧは脱離基である）などのスルホニル化剤を使用して実施する。用語「脱離基」は、本明細書では、第１の化学物質と第２の化学物質が反応して第１の化学物質からはずれた化学的部分を指す。スルホニル化剤からはずすことのできる脱離基の例として、特に、塩素やフッ素などのハロゲン原子、またはスルホナート（たとえばメシラート、トシラート、トリフラート）が挙げられる。

一例では、スルホンアミドエステルは、化合物Ｇ（Ｒ_１〜Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）である。

別の例では、スルホンアミドエステル化合物Ｇ１（Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_７については上で規定している）を調製する。

次いで、当業者に知られている技術を使用し、スルホンアミドエステルを還元して、式（Ｉ）の化合物にする。還元は、参照により援用されるＲ．Ｌａｒｏｃｋ、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：ニューヨーク、１９９９年、１１１７〜１１２０頁に記載の変換および試薬を使用して実施することができる。スルホンアミドエステルは、水素化ホウ素リチウムを使用して還元することが望ましい。

本明細書に記載の化合物の調製方法の例をスキーム２で述べる。この例では、トリフルオロメチルアセトフェノンＡ１を、水素化ナトリウムの存在下、ＴＨＦ中でホスホノ酢酸トリアルキルと反応させて、化合物Ｂ１を得る。接触水素化によって、エステルＣ１が得られる。このエステルを、ＴＨＦ中でリチウムジイソプロピルアミドを使用してエノラートに変換する。このエノラートをトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドと反応させて、アジドＥ１を得る。アジドＥ１のアジド基を接触水素化によって還元して、アミンＦ１を生成する。塩基および溶媒の存在下、塩化スルホニルを使用してアミンＦ１をスルホニル化すると、スルホンアミドＧ１が得られる。次いで、ＴＨＦ中で水素化ホウ素リチウムを使用し、スルホンアミドＧ１のエステル基を還元して化合物（Ｉ）とする。得られるアルコールの混合物は、キラルな分取液体クロマトグラフィーによって分離するのが最も好都合である。

式（Ｉ）の化合物の別の調製方法は、スキーム３に示すものであり、最初にα，β−不飽和エステルのα，β−不飽和カルボン酸への加水分解を含む。一例では、α，β−不飽和エステルは化合物Ｂである。別の例では、α，β−不飽和エステルＢ１を加水分解する。加水分解は、参照により援用されるＲ．Ｌａｒｏｃｋ、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：ニューヨーク、１９９９年、１９５９〜１９６８頁に記載の試薬および条件を使用して実施することができる。一実施形態では、加水分解は、当業者の手で容易に選択することのできる塩基の存在下で実施する。通常、加水分解は水の存在下で実施する。一例では、加水分解から調製されるα，β−不飽和カルボン酸は化合物Ｈ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）である。

別の例では、α，β−不飽和カルボン酸Ｈ１（Ｒ_３については上で規定している）を調製する。

次いで、参照により援用されるＡ．Ｂｅｃｋｗｉｔｈ、「ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ編、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：ニューヨーク、１９７０年、９１頁に記載の試薬および条件などの、当業者に知られている技術を使用して、α，β−不飽和カルボン酸を混合無水物に変換する。通常、変換は、Ｒ_１６ＣＯＸ’’（Ｒ_１６はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｘ’’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはカルボキシラートである）を使用して実施する。一実施形態では、カルボキシラートは、限定するものではないが、トリメチルアセタート、イソバレラート、またはジフェニルアセタートである。一例では、Ｒ_１６ＣＯＸ’’は、塩化トリメチルアセチル、塩化イソバレロイル、または塩化ジフェニルアセチルなどの塩化アシルである。変換は、第２の塩基の存在下で実施することが望ましい。様々な第２の塩基を当業者の手で選択することができ、限定するものではないが、特に、トリエチルアミンなどの第三級アミンが挙げられる。一例では、混合無水物は、化合物Ｊ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_１６については上で規定している）である。

別の例では、混合無水物Ｊ１（Ｒ_３およびＲ_１６については上で規定している）を調製する。

次いで、混合無水物を、キラル補助基を含んでいる求核剤と反応させる。表現「キラル補助基を含んでいる求核剤」は、本明細書では、キラル補助基を含んでいる化学化合物を指す。キラル補助基を含んでいる求核剤は、第２の化学化合物と反応し、第２の化学化合物中の１個または複数の置換基でキラリティーを形成させることが望ましい。キラル補助基を含んでいる求核剤は、別個の試薬として加えてもよいし、または混合無水物との反応直前にその場で生成してもよい。混合無水物は、キラル補助基を含んでいる様々な求核剤で処理することができる。一実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、含オキサゾリジノン化学化合物または含イミダゾリジノン化合物である。別の実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、以下のものの中から選択される。

別の実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、リチウム（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンである。

一例では、キラル補助基を含んでいる求核剤と混合無水物との反応によって、化合物Ｋ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）が得られる。

別の例では、キラル補助基を含んでいる求核剤と混合無水物との反応によって、化合物Ｋ１（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）が得られる。

別の例では、混合無水物を、キラル補助基を含んでいる求核剤と反応させて、化合物Ｋ２（Ｒ_３については上で規定している）を調製する。

次いで、キラル補助基を含んでいる化合物を、限定するものではないが、接触水素化などの、当業者に知られている技術を使用して還元する。還元は、上で引用しており参照により本明細書に援用されるＳ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａのものなどの、当業者に知られている試薬および条件を使用して実施することができる。還元は、水素ガスおよび金属触媒を使用して実施することが望ましい。一例では、化合物Ｌ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）を生成する。

別の例では、化合物Ｌ１（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）を生成する。

別の例では、還元した後に化合物Ｌ２（Ｒ_３については上で規定している）を調製する。

次いで、還元した化合物を塩基と反応させるが、塩基は、特に、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびＬＤＡなどのリチウムアミド塩基を含めて、当業者の手で容易に選択することができる。他の適切な塩基は、上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓに記載の塩基から選択することができる。反応は、特に、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、グリム、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサンなどの不活性溶媒中で実施することが望ましい。このステップにおいて有用な追加の溶媒は、上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓで提示されているとおりに、当業者の手で選択することができる。それから生成される化合物を、次いで、通常はアジド転移剤を使用してアジドイミドに変換する。当業者ならば、限定するものではないが、トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドを含めて、適切なアジド転移剤を容易に選択することができるはずである。上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓらに列挙されているものを含めて、他の適切なアジド転移剤を利用することもできる。アジドイミドを生成する反応は、酸によるクエンチングを使用して終了することが望ましい。当業者ならば、反応を失活させるのに適する試薬を容易に選択することができるはずである。適切な試薬としては、限定するものではないが、酢酸などの水性の酸、または上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓに記載のものを挙げることができる。

アジドイミドは通常、主に２種のジアステレオ異性体として調製される。実際、アジド基を有する炭素の立体中心は、アジ化基質中のキラル補助基の選択によって大部分が制御される。詳細には、（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノンの使用では、アジドを有する炭素は主に（Ｓ）配置を生じた。一例では、アジドイミドＭ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）を調製する。

別の例では、アジドイミドＭ１（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）を調製する。

別の例では、アジドイミド化合物Ｍ２（Ｒ_３については上で規定している）を調製する。

次いで、Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ニューヨーク、２００１年、３７７〜３７９頁に記載の変換および試薬などの、当業界で知られている還元技術を使用し、アジドイミドを還元してアミノ−イミド塩とする。還元は通常、特に、接触水素化によって実施する。一実施形態では、水素化は、水素ガスおよび金属触媒を使用して実施する。還元は、プロトン供給源の存在下でも実施する。用語「プロトン供給源」とは、本明細書では、アミン基をそれ自身でプロトン化するか、または溶媒との反応によって、アミン基をプロトン化することのできる物質を生じるかのいずれかによって、望ましくない副反応を防止することのできる化学化合物を指す。一実施形態では、プロトン供給源は、特に、塩酸などの無機酸、または塩化プロピオニルなどのハロゲン化アシルである。塩酸または塩化プロピオニルの存在下で還元を実施することが望ましい。一例では、還元から調製されるアミノ−イミドは、化合物Ｎ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定しており、Ｘ_１は、有機カルボン酸または無機酸に由来する対イオンである）である。一実施形態では、Ｘ_１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆなどのハロゲン、メシラート、トシラート、トリフラートなどのスルホナートである。

別の例では、アミノ−イミドは、化合物Ｎ１（Ｒ_２、Ｒ_３およびＸ_１については上で規定している）である。

別の例では、アミノ−イミドは、化合物Ｎ２（Ｒ_３およびＸ_１については上で規定している）。

別の例では、アミノ−イミドは、化合物Ｎ３（Ｒ_３については上で規定している）。

次いで、アミノ−イミドをスルホニル化して、スルホンアミド−イミドを生成する。スルホニル化は通常、上述のように当業界で知られている技術を使用して実施する。一実施形態では、スルホニル化は、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用して実施する。一例では、スルホンアミド−イミドＰ（Ｒ_１〜Ｒ_３については上で規定している）を調製する。

別の例では、スルホンアミド−イミドＰ１（Ｒ_１〜Ｒ_３については上で規定している）を調製する。

別の例では、スルホンアミド−イミドＰ２（Ｒ_１およびＲ_３については上で規定している）を調製する。

次いで、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、限定するものではないが、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを含めて、当業者に知られている技術および試薬を使用し、スルホンアミド−イミドを還元して式（Ｉ）の化合物にする。しかし、還元剤および溶媒の選択は、当業者の能力の範囲内である。

式（Ｉ）の化合物を調製する別の例は、スキーム４に示すものであり、エステルＢ１を加水分解してカルボン酸Ｈ１を得ることを含む。この酸を、トリエチルアミンおよびＴＨＦ存在下で塩化トリメチルアセチルと反応させて、混合無水物に変換する。次いで、混合無水物を、キラルな非ラセミオキサゾリジノンのリチウムアニオンで処理して、アシルオキサゾリジノンＫ２を得る。Ｋ２のオレフィン部分を接触水素化によって還元すると、還元されたオキサゾリジノンＬ２が得られる。Ｌ２をＴＨＦ中にてカリウムヘキサメチルジシラジドで処理した後、トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドと反応させ、次いで酢酸で失活させると、アジドＭ２が主に２種のジアステレオ異性体の混合物として得られる。アジドＭ２を上述のように還元すると、アミンＮ２が得られ、これをスルホニル化して、スルホンアミドＰ２を得ることができる。ＴＨＦ中で水素化ホウ素リチウムを使用して、アシルオキサゾリジノンを還元すると、化合物（Ｉ）が得られる。得られるアルコールの混合物は、キラルな分取液体クロマトグラフィーによって最も好都合に分離することができる。

式（Ｉ）の化合物への別の経路をスキーム５に示す。この方法では、当業者に知られている技術を使用して、まずハロゲン化アセトフェノンをα，β−不飽和カルボン酸Ｈに変換する。一実施形態では、このステップで調製されるα，β−不飽和カルボン酸は、化合物Ｈ１（Ｒ_３については上で規定している）でよい。

反応は、Ｊ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、第１巻：２１０頁（１９４２年）で提示されている試薬および条件を使用して実施することが望ましい。一実施形態では、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸を使用して、ハロゲン化アセトフェノンをα，β−不飽和カルボン酸に変換する。一例では、ハロゲン化アセトフェノンは化合物Ａである。別の例では、ハロゲン化アセトフェノンは化合物Ａ１である。

次いで、参照により援用されるＳ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ニューヨーク、２００１年、９３〜９４頁で提示されているものなどの当業界の技術を使用し、α，β−不飽和カルボン酸を水素化して飽和カルボン酸とする。一実施形態では、水素化は接触水素化である。接触水素化は、水素ガスおよびパラジウム／炭素を使用して実施することが望ましい。一例では、カルボン酸は、化合物Ｒ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）である。

別の例では、カルボン酸は、化合物Ｒ１（Ｒ_３については上で規定している）である。

次いで、当業界および上述の技術を使用して、カルボン酸を混合無水物に変換する。変換は、上で引用しており参照により援用されるＡ．Ｂｅｃｋｗｉｔｈで提示されている試薬および条件を使用して実施することができる。変換は通常、上述のようにＲ_１６ＣＯＸ’’（Ｒ_１６およびＸ’’については本明細書で規定している）を使用して実施する。Ｒ_１６ＣＯＸ’’は塩化アシルであることが望ましい。一例では、塩化アシルは、塩化トリメチルアセチル、塩化イソバレロイル、または塩化ジフェニルアセチルである。変換は、上述のように第２の塩基の存在下で実施することが望ましい。第２の塩基は、限定するものではないが、トリエチルアミンなどの第三級の塩基を含めて、当業者の手で選択することができる。一例では、混合無水物は、化合物Ｓ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_１６については上で規定している）である。

別の例では、混合無水物は、化合物Ｓ１（Ｒ_３およびＲ_１６については上で規定している）である。

次いで、混合無水物を、上で規定したように、キラル補助基を含んでいる求核剤と反応させる。キラル補助基を含んでいる求核剤は、オキサゾリジノンまたはイミダゾリジノンであることが望ましい。一実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、リチウム（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンである。別の実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、リチウム（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンである。

一例では、混合無水物Ｓとキラル補助基を含んでいる求核剤との反応から、化合物Ｌを調製する。別の例では、混合無水物とキラル補助基を含んでいる求核剤との反応から、化合物Ｌ１を調製する。別の例では、混合無水物とキラル補助基を含んでいる求核剤との反応から、化合物Ｌ２を調製する。

次いで、上で論述した試薬および条件を使用して、この化合物を塩基と反応させた後、アジド−イミドに変換する。この変換は通常、上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓに記載のものなどのアジド転移剤を使用して実施する。一実施形態では、アジド転移剤は、トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドである。一例では、アジド−イミドＭを調製する。別の例では、アジド−イミドＭ１を調製する。別の例では、アジド−イミドＭ２を調製する。

次いで、当業界で知られている技術、具体的には上述の技術を使用し、アジド−イミドを還元して、アミノ−イミド塩とする。一例では、アミノ−イミドは化合物Ｎである。別の例では、アミノ−イミドは化合物Ｎ１である。別の例では、アミノ−イミドは化合物Ｎ２である。別の例では、アミノ−イミドは化合物Ｎ３である。

次いで、上述の技術および試薬を使用し、アミノ−イミドをスルホニル化して、スルホンアミド−イミドとする。望ましくは、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用してスルホニル化を実施する。一例では、スルホンアミド−イミドは化合物Ｐである。別の例では、スルホンアミド−イミドは化合物Ｐ１である。別の例では、スルホンアミド−イミドは化合物Ｐ２である。

次いで、上述のように当業者に知られている技術を使用し、スルホンアミド−イミドを還元して、式（Ｉ）の化合物とする。

一例では、オキサゾリジノンＬ２およびアジドＭ２への代替経路は、スキーム６に示すものである。トリフルオロメチルケトンＡ１を、α，β−不飽和カルボン酸Ｈ１に変換し、これを水素化して、飽和カルボン酸Ｒ１を得る。酸Ｒ１のオキサゾリジノンＬ２への変換を実施する。立体異性体Ｌ２を、クロマトグラフィーによって分離し、次いでアジドＭ２の単一の異性体に変換する。

式（Ｉ）の化合物のさらに別の調製方法をスキーム７に記載する。この方法では、参照により本明細書に援用されるＥｎｄｅｒｓ，Ｄ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５年）、３０６〜３１０頁の手順を使用して、ハロゲン化アセトフェノン、イソシアノ酢酸アルキル、および塩基を反応させる。イソシアノ酢酸アルキルは、ＣＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ_１７であり、Ｒ_１７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであることが望ましい。一例では、ハロゲン化アセトフェノンは化合物Ａである。別の例では、ハロゲン化アセトフェノンはＡ１である。

そうすることによって、化合物Ｔ（Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_１７については上で規定している）を調製する。

別の例では、化合物Ｔ１（Ｒ_３およびＲ_１７については上で規定している）を調製する。

次いで、参照により援用されるＲ．Ｌａｒｏｃｋ、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：ニューヨーク、１９９９年、２０〜２３頁および１１１７〜１１２０頁で提示されている試薬および条件を使用して、この化合物を還元する。一実施形態では、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元を実施し、次いで水素化ホウ素リチウムと反応させて、化合物Ｕ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）を得る。

別の例では、水素化ホウ素ナトリウムによる還元および水素化ホウ素リチウムとの反応から、化合物Ｕ１を調製する。

次のステップは、アミンを得るための酸による加水分解を含む。当業者ならば、加水分解での使用に適する酸を容易に選択することができるはずである。一実施形態では、酸は塩酸である。しかし、加水分解は、参照により援用されるＡ．Ｂｅｃｋｗｉｔｈ、「ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ編、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：ニューヨーク、１９７０年、８１６〜８３３頁で論述されている加水分解試薬および条件を利用して、当業者によって実施することができる。通常、アミンは、２種のジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。一例では、アミンは、化合物Ｖ（Ｒ_２およびＲ_３については本明細書で規定している）である。

別の例では、アミンは化合物Ｖ１（Ｒ_３については本明細書で規定している）である。

次いで、限定するものではないが、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物などの、上述の技術および試薬を使用し、アミンをスルホニル化して、式（Ｉ）の化合物を得る。

一例（スキーム８）では、その方法は、Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５年）、３０６〜３１０頁の方法を使用し、トリフルオロメチルアセトフェノンＡ１をイソシアノ酢酸アルキルと反応させて、四置換オレフィンＴ１を得ることを含む。メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、Ｔ１のオレフィン基を還元する。次いで、粗製材料をＴＨＦ中にて水素化ホウ素リチウムで処理して、アルコールＵ１を２種のジアステレオ異性体のラセミ混合物として生成する（合計４異性体）。ホルムアミド基の酸加水分解によって、対応するアミン異性体が得られ、これをスルホニル化して、キラルな分取液体クロマトグラフィーによる分離後に化合物（Ｉ）を得る。

スキーム３に記載の方法の変形形態である式Ｉの化合物の別の調製方法は、スキーム９に示すものである。この方法では、上述の試薬および技術を使用して、α，β−不飽和エステルをα，β−不飽和カルボン酸に加水分解する。一例では、α，β−不飽和エステルは化合物Ｂである。別の例では、α，β−不飽和エステルは化合物Ｂ１である。

α，β−不飽和エステルの加水分解は、条件および試薬については上で論述および提示しており、それによってα，β−不飽和カルボン酸が得られる。一例では、α，β−不飽和カルボン酸は化合物Ｈである。別の例では、α，β−不飽和カルボン酸は化合物Ｈ１である。

次いで、上述のように、また上で引用しており参照により援用されるＡ．Ｂｅｃｋｗｉｔｈ、「ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ編、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：ニューヨーク、１９７０年、９１頁に列挙されているように、当業者に知られている技術および試薬を使用し、カルボン酸を混合無水物に変換する。変換は通常、Ｒ_１６ＣＯＸ’’（Ｒ_１６およびＸ’’については上で規定している）を使用して実施する。Ｒ_１６ＣＯＸ’’は塩化アシルであることが望ましい。一例では、塩化アシルは、特に、塩化トリメチルアセチル、塩化イソバレロイル、または塩化ジフェニルアセチルである。変換は、当業者の手で容易に選択することのできる第２の塩基の存在下で実施することが望ましい。一実施形態では、第２の塩基は、特に、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基である。一例では、混合無水物は化合物Ｊである。別の例では、混合無水物Ｊ１を調製する。

次いで、混合無水物を、上で詳細に論述したように、キラル補助基を含んでいる求核剤と反応させる。一実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、オキサゾリジノンである。別の実施形態では、キラル補助基を含んでいる求核剤は、リチウム（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンである。

一例では、化合物Ｋを調製する。別の例では、化合物Ｋ１を調製する。別の例では、化合物Ｋ２を調製する。

次いで、限定するものではないが、接触水素化などの、当業者に知られている技術を使用して、この化合物を還元することができる。水素化は、参照により援用されるＧｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．およびＬｉｕ，Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第６０巻：６１９８〜６２０１頁（１９９５年）で提示されている試薬および条件を使用して実施することが望ましい。一例では、Ｐｄ−Ｃを使用して水素化を実施する。別の例では、還元によって化合物Ｌが得られる。別の例では、還元によって化合物Ｌ１が得られる。さらに別の例では、還元によって化合物Ｌ２が得られる。

次いで、この化合物を塩基と反応させるが、塩基は、当業者の手で容易に選択することができ、上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓに記載のものでよい。このステップでの使用に適する塩基として、限定するものではないが、カリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。塩基と反応させた後、アジド転移剤を使用して生成物をアジド−イミドに変換する。当業者ならば、上で引用しており参照により援用されるＤ．Ａ．Ｅｖａｎｓに記載のものを含めて、適切なアジド転移剤を容易に選択できるはずである。一実施形態では、アジド転移剤はトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドである。一例では、アジド−イミドは化合物Ｍである。別の例では、アジド−イミドは化合物Ｍ１である。別の例では、アジド−イミドは化合物Ｍ２である。

次いで、ペンダントカルボニル基の還元によってアジド−イミドをアジド−アルコールに還元して、アジド−アルコールを得る。還元は通常、当業者の手で容易に選択することのできる還元剤を使用して実施する。一例では、還元剤は水素化ホウ素リチウムである。一例では、アジド−アルコールは、化合物Ｘ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）である。

別の例では、アジド−アルコールは、化合物Ｘ１（Ｒ_３については上で規定している）である。

次いで、当業者に知られている技術を使用し、アジド−アルコールを還元してアミノ−アルコールにする。還元は、参照により援用されるＳ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ニューヨーク、２００１年、３７７〜３７９頁で提示されている試薬および条件を使用して、接触水素化によって実施することが望ましい。一実施形態では、水素化は、水素ガスおよび金属触媒を使用して実施する。一例では、アミノ−アルコールは、化合物Ｙ（Ｒ_２およびＲ_３については上で規定している）である。

別の例では、アミノ−アルコールは、化合物Ｙ１（Ｒ_３については上で規定している）である。

最後に、当業界で知られている技術および試薬を使用し、アミノ−アルコールを上述のようにスルホニル化して、式（Ｉ）の化合物を得る。アミノ−アルコールは、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用してスルホニル化することが望ましい。

さらにまた別の例において、式（Ｉ）の化合物の一調製方法は、スキーム１０に提示するものであり、アジドＭ１のオキサゾリジノン基のペンダントカルボニルを水素化ホウ素リチウムで還元して、アジドアルコールＸ１を得ることを含む。Ｘ１のアジド基の還元によって、アミノアルコールＹ１が得られる。次いで、アミノアルコールＹ１を直接スルホンアミド化合物（Ｉ）に変換してもよいし、またはアミンをスルホニル化する前に、当業者に知られている適切なヒドロキシル保護基を用いてもよい。次いで、化合物（Ｉ）を、（直接、または適切なヒドロキシル保護基を除去後）キラルな分取液体クロマトグラフィーによる分離によって単離することができる。

記載した方法を使用して調製した化合物の分析
当業者に知られているＸ線結晶学技術を使用して、本明細書に記載の５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの粉末ＸＲＤパターンを取得した。図１を参照されたい。一実施形態では、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドのＸＲＤパターンは、１本の大きいピークおよび数本のより小さいピークを含んでいる。５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドのＸＲＤは、２θ＝約６．４°±０．３°にピークを含む。５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドのＸＲＤは、２θ＝約１４．８°±０．３°、１６．１°±０．３°、１８．３°±０．３°、１９．１°±０．３°、１９．５°±０．３°、２２．１°±０．３°、２２．６°±０．３°、または２４．３°±０．３°にも様々な強度で１本または複数のピークを含むものでよい。当業者ならば、粉末Ｘ線回折パターンのピーク強度は様々でよいことが容易にわかるであろう。一実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンの１本または複数のピークの強度は、特に結晶外形、結晶サイズにより様々でよい。

化合物の使用方法
式（Ｉ）の化合物は、βアミロイド生成の阻害剤である。プロテアーゼ特異的アッセイを使用する予備調査では、典型的な式（Ｉ）の化合物が、プロテアーゼ活性に関して特異的な阻害を示すことがわかっている。したがって、この化合物は、βアミロイドレベルのモジュレーションが治療利益となる様々な状態の治療および予防に有用である。そのような状態には、特に、たとえば、アミロイド脈管症、脳アミロイド血管症、全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病（ＡＤ）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、封入体筋炎、ダウン症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）が含まれる。化合物は、症状、または状態の進行を緩和するのに十分な量で投与することが望ましい。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、異常なβアミロイドレベルと関連付けられる状態の診断に有用な試薬の作製において利用することもできる。たとえば、式（Ｉ）の化合物を使用して、様々な診断アッセイにおいて有用となる抗体を作製することができる。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、および合成抗体、またはこれらの断片の作製方法は、当業者によく知られている。たとえば、Ｅ．ＭａｒｋおよびＰａｄｌｉｎ、「ＨｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、第４章、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１１３巻、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年６月）；ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎならびにその既知の多くの変更形態；国際公開第８６／０１５３３号；英国特許出願公開第２１８８６３８Ａ号；Ａｍｉｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３３巻：７４７〜７５３頁（１９８６年）；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８６巻：１００２９〜１００３３頁（１９８９年）；国際公開第９０／０７８６１号；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第３３２巻：３２３〜３２７頁（１９８８年）；ならびにＨｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４６巻：１２７５〜１２８１頁（１９８８年）を参照されたい。これらの文献を参照により援用する。別法として、式（Ｉ）の化合物それ自体をそのような診断アッセイで使用することもできる。選択した試薬（たとえば抗体または式（Ｉ）の化合物）にかかわらず、たとえば放射性免疫測定法および酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を含めた適切な診断形式が当業者によく知られており、限定するものでない。

また、βアミロイド生成の阻害剤を検出する細胞、無細胞、およびｉｎｖｉｖｏのスクリーニング方法が当業界で知られている。そのようなアッセイとして、特に放射性免疫測定法および酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を挙げることができる。たとえば、Ｐ．Ｄ．Ｍｅｈｔａ，ら、ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｉｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＰａｔｈｏｌｏｇｙ、第２巻、Ｂｕｌｌｏｃｋら編、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ボストン、９９〜１１２頁（１９９１年）、国際公開第９８／２２４９３号、欧州特許第０６５２００９号、米国特許第５，７０３，１２９号および第５，５９３，８４６号を参照されたい。これらの文献を参照により援用する。適切なｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏスクリーニングアッセイの選択は、限定するものでない。

一実施形態では、対象においてβアミロイド生成を阻害する方法が提供され、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を対象に送達することを含む。

医薬組成物および製剤
１種または複数の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物のプロドラッグ、またはその組合せを含有する医薬組成物も提供される。

本明細書に記載の化合物は、化合物を選択した目的の特定の状態を考慮して、任意の望ましい経路によって対象に投与することができる。「対象」とは、βアミロイドレベルをモジュレートすることが望ましい状態の１つまたは複数を抱えている、またはそのリスクがあると認められている任意の適切なヒトを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、いくつかのヒトの状態の治療および／または予防に有用である。本明細書では、「予防」は、その状態のリスクがあると確認されているが、そうとはまだ診断されていない対象、および／またはその任意の症状をまだ示していない対象における症状の予防を包含する。

こうした化合物は、任意の適切な送達経路、たとえば、特に、経口、注射、吸入（経口、鼻腔内、および気管内を含める）、経皮、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、脳内、硬膜外、気管内、直腸、経膣経路によって送達または投与することができる。化合物は、経口的に、吸入によって、または適切な非経口経路によって送達することが最も望ましい。当業界で知られているように、直腸および経膣の送達は、坐剤によるものでよい。化合物は、生理的に適合性のある従来の医薬担体と組み合わせて製剤することができる。場合により、式（Ｉ）の化合物の１種または複数を、他の活性薬剤と混合してもよい。

生理的に適合性のある適切な担体は、当業者の手で容易に選択することができる。たとえば、適切な固体担体としては、特に、着香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働き得る１種または複数の物質が挙げられる。粉末では、担体は、細かくした固体を細かくした活性成分と混和したものである。錠剤では、活性成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに成形する。粉末および錠剤は、活性成分を９９％まで含有することが好ましい。適切な固体担体としては、たとえば、リン酸カルシウムまたはリン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、デンプン、糖（たとえば、ラクトースおよびスクロースを含める）、セルロース（たとえば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含める）、ポリビニルピロリジン、低融点ろう、イオン交換樹脂、ならびにカオリンが挙げられる。

液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシルの調製で使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物などの薬学的に許容できる液体担体、または薬学的に許容できる油または脂に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、他の適切な薬学的な添加剤、たとえば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調整剤、安定剤、または浸透性調整剤を含有してもよい。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例として、水（特に、上記のような添加剤、たとえばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを含める）およびその誘導体、ならびに油（たとえば、分留ヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、およびゴマ油）が挙げられる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでよい。無菌の液体担体は、無菌の液体中に使用して、非経口投与用の組成物を生成する。

場合により、医薬組成物の調製で習慣的に用いられる添加剤を組成物中に含めることもできる。そうした成分としては、たとえば、甘味剤または他の着香剤、着色剤、保存剤、および抗酸化剤、たとえば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられる。

無菌の溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、たとえば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって利用することができる。無菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体組成物の形でしてよい。

吸入剤としての使用向けに調製するとき、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と、噴霧スプレーポンプ、または吸入用乾燥粉末による送達に適する薬学的な媒体を使用して、流体の単位用量として調製することが適当である。エアロゾルとしての使用では、化合物は、必要または望ましい場合には、共溶媒や湿潤剤などの通常の成分と共に、ガス状または液化性の噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどと合わせて加圧エアロゾル容器用に製剤し、そうした容器に詰める。たとえば、経口または鼻腔内吸入用の計量された用量の、１回、２回、またはより多い作動での送達も提供される。用量を１または２回の作動で送達することが適当である。しかし、他の適切な送達方法も容易に決定することができる。

医薬組成物は、たとえば錠剤またはカプセル剤としての単位剤形にすることが好ましい。そのような剤形では、組成物が、適量の活性成分を含有する単位用量に小分けされており、単位剤形は、包装された組成物、たとえば、投与単位の粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジ、または液体を含有する小袋でよい。単位剤形は、たとえば、カプセル剤または錠剤それ自体でもよいし、または包装形態にした適切な数のそのような任意の組成物でもよい。

本明細書に記載するとおり、式（Ｉ）の化合物の治療または予防に有益な量は、疾患、たとえばＡＤの症状を緩和する量、または症状の発現もしくはより重篤な症状の発現を予防する化合物の量である。化合物の有益な量は、その製剤および送達経路に応じて様々となり得る。たとえば、生物学的に等価な量の薬物を送達するために、化合物が注射または吸入用に製剤されているときより多い量を経口的に送達することができる。個々の用量（すなわち１単位あたり）の化合物は、約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇの範囲にあることが適当である。しかし、ある実施形態では、そうした用量は、たとえば、約１μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇのより少ない範囲から選択することができる。これらの量は毎日提供することが望ましい。しかし、特定の認知障害または他の状態の治療または予防において使用する投与量は、診療医の主観で決定することができる。関与する変動要素として、特定の認知障害、患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。たとえば、本明細書に記載の化合物の活性プロフィールおよび効力に基づき、出発用量を１日約１３０〜約３００ｍｇとし、１日量を１日約１０００ｍｇに徐々に増加させるものが、ヒトにおける所望の投与量レベルとなり得る。

別法として、患者が毎日薬物を服用する必要性を回避するために、持続送達デバイスの使用が望ましい場合もある。「持続送達」とは、活性薬剤、すなわち式Ｉの化合物の放出を、送達環境に置かれるまで遅らせてから、後に薬剤を持続放出することであると定義される。当業者には、適切な持続送達デバイスが知られている。適切な持続送達デバイスの例として、たとえば、ヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号、第４，９５９，２１７号、および第５，２９２，５１５号）；特にＡｌｚａ（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはＭｅｒｃｋ（欧州特許第３１４，２０６号）に記載のものなどの浸透圧ポンプ；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）やエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）などの疎水性膜材料；生物吸収性高分子系（たとえば、国際公開第９８／４４９６４号、ＢｉｏｘｉｄおよびＣｅｌｌｏｍｅｄａ；米国特許第５，７５６，１２７号および米国特許第５，８５４，３８８号を参照されたい）が挙げられ、他の生物吸収性移植デバイスは、たとえば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸共重合体から構成されていると記載されており（たとえば米国特許第５，８１７，３４３号（ＡｌｋｅｒｍｅｓＩｎｃ．）を参照されたい）、これらの文書すべてを参照により援用する。化合物は、このような持続送達デバイスで使用するために、本明細書に記載のとおりに製剤することができる。

別の態様では、生成物を送達するための薬剤キットが提供される。キットは、所望の送達経路用に製剤された化合物を擁する包装または容器を含んでいることが適当である。たとえば、そのキットが吸入による投与用に設計されたものであれば、エアロゾルまたは噴霧送達用に製剤された式（Ｉ）の化合物を吸入による所定の用量で含有する懸濁液を含んでいてよい。キットは、投与についての説明書および活性薬剤に関する挿入物を含んでいることが適当である。場合により、キットは、生成物の循環レベルをモニターすることについての説明書と、たとえば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー、またはラベルを含めた、そのようなアッセイを実施するための材料とをさらに含んでいてもよい。このようなキットは、所望の適応症の治療に適する形で簡単に包装される。たとえば、キットは、スプレーポンプまたは他の送達装置の使用説明書も含んでいてよい。

そのようなキットに適する他の構成要素は、所望の適応症および送達経路を考慮して、当業者に容易に明らかとなろう。用量は、所定の長さの時期の間、毎日、毎週、もしくは毎月、または処方されたとおりに繰り返すことができる。

以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物およびその合成方法の実例である。これらの化合物を製造するための本明細書に記載の特定の条件が、本発明の範囲から逸脱することなく様々となり得ることは、当業者には容易に理解されよう。他の式Ｉの化合物、ならびに他のその塩、水和物、および／またはプロドラッグが本発明の範囲内にあることもさらに理解されよう。

（実施例１〜５）
５−クロロ−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（３）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（４）

ステップ１：メチル−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エノアート
ＮａＨ（３．２９ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散液）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却したものに、ホスホノ酢酸トリメチル（１５．０ｇ、１３．３ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その後冷却浴を取り外した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いでトリフルオロアセトフェノン（１３．０６ｇ、７５ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃで分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６ｍｏｌ％の出発ホスホン酸エステルが混入したＥ／Ｚ異性体の混合物として１８．１５ｇの油状物を得た。この材料を次のステップでそのまま使用した。¹H NMR 500 MHz (ジメチルスルホキシド(DMSO)-d₆): δ 3.50 (s, 3 H), 6.84
(d, 0.8 H, J = 1.16 Hz), 6.90 (s, 0.2 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 7.39-7.46 (m, 4
H).

ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸メチル
ステップ１からのエステル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５００ｍｇ）を用いて１気圧の水素で１時間水素化した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）試薬で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、灰色の油状物を得た。ＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５／９５））にかけると、１．８９ｇの表題化合物（８１％）が無色の油状物として得られた。¹H NMR 500 MHz (DMSO-d₆): δ 2.96-3.08 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 4.00-4.06 (m, 1 H), 7.30-7.39
(m, 5 H). MS (+ESI): m/z 233 [M+H]⁺.

ステップ３：メチル−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタノアート
−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（３．８３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、１．８Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、予冷した（−７８℃）４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸メチル（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にカニューレから加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、その後トリシルアジド（２．５４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液をカニューレから迅速に加えた。３分後、反応混合物にＡｃＯＨ（２．５３ｍｍｏｌ、１５２ｍｇ、１３９μＬ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌで希釈し、混合物を３０秒間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。ＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５／９５））にかけると、表題化合物（５６９ｍｇ、３５％）がジアステレオ異性体の９：１混合物として得られた。¹H NMR 500 MHz (DMSO-d₆): δ 3.54 (s, 0.3 H), 3.64 (s, 2.7 H), 4.29-4.33 (m, 1 H), 4.91 (d, J =
7.54 Hz, 0.9 H), 5.22 (d, J = 5.80 Hz, 0.1 H), 7.33-7.37 (m, 3 H), 7.43-7.45
(m, 2 H).

ステップ４：２−アミノ−４，４，４，−トリフルオロ−３−フェニル−酪酸メチルエステル
メチル−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタノアート（５１６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を用いて１気圧で水素化した。１．５時間後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）試薬で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、無色から淡黄色の油状物４００ｍｇを得た。この材料をＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。¹H NMR 500 MHz (DMSO-d₆): δ 1.20 (s, 0.2 H), 1.72 (s, 1.8 H), 3.37 (s, 0.3 H), 3.59 (s, 2.7 H),
3.84-3.89 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 5 H); MS (+ESI): m/z 248 [M+H]⁺.

ステップ５：２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４，４，４，−トリフルオロ−３−フェニル−酪酸メチルエステル
ステップ４からの２−アミノ−４，４，４，−トリフルオロ−３−フェニル−酪酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍＬ）に溶かした冷却（０℃）溶液に、塩化５−クロロ−２−チエニルスルホニル（１９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物にピリジン（１．５当量、１．２１ｍｍｏｌ、９６ｍｇ、１０９μＬ）を加えた。反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。ＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）にかけると、表題化合物（２６８ｍｇ、７７％）がジアステレオ異性体の８．４：１混合物として得られた。¹H NMR 500 MHz (DMSO-d₆): δ 3.06 (s, 0.36 H), 3.50 (s, 2.64 H), 3.93-3.98 (m, 1 H), 4.40-4.45
(m, 1 H), 7.10 (d, J = 4.03 Hz, 0.88 H), 7.17 (d, J = 4.15 Hz, 0.12 H),
7.24-7.34 (m, 5.88 H), 7.38 (d, J = 4.15 Hz, 0.12 H), 9.02 (d, J = 9.15 Hz,
0.88 H), 9.36 (d, J = 9.15 Hz, 0.12 H). MS (-ESI): m/z 426 [M-H]^-.

ステップ６：５−クロロ−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１）
２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−４，４，４，−トリフルオロ−３−フェニル−酪酸メチルエステル（１６１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７５４ｍｍｏｌ、３７７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。気泡がそれ以上現れなくなるまで、２ＮＨＣｌを慎重に加えた。真空中で溶媒を除去し、残渣に水（２ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。ＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）にかけると、表題化合物（１１６ｍｇ、７７％）がジアステレオ異性体の９：１混合物として得られた。¹H NMR 500 MHz (DMSO-d₆): δ 2.86-2.97 (m, 2 H), 3.79-3.87 (m, 2 H), 4.66 (t, J = 9.64 Hz, 0.1
H), 5.07 (t, J = 2.92 Hz, 0.9 H), 7.15 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 7.28-7.37 (m, 5.9
H), 7.46 (d, J = 4.02 Hz, 0.1 H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 0.9 H), 8.35 (d, J =
8.81 Hz, 0.1 H). 補正¹H
NMR 500 MHz (DMSO-d₆): δ 2.86-2.97 (m, 2 H),
3.79-3.87 (m, 2 H), 5.07 (t, J = 2.92 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.32 Hz, 1 H),
7.28-7.37 (m, 6 H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 1 H). MS (-ESI): m/z 398 [M-H]^-.

ステップ７：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（３）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（４）の調製
ステップ６からの５−クロロ−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの一部をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏから再結晶化して、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドを、主要なジアステレオ異性体（これらはそれ以上精製しなかった）として得た。母液を蒸発にかけ、材料をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏから再結晶化した。この材料をＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５））によって精製して、微量なジアステレオ異性体としての５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミドを、主要なジアステレオ異性体を５％含有するオフホワイトの固体として得た。このサンプルをキラル高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤカラム、２×２５ｃｍ、７０％のヘキサン中ＥｔＯＨ）にかけて、表題化合物である白色固体としての５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（４）、および５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（３）を得た。
(3) MS (-ESI): m/z 398 [M-H]^-.
(4) MS (-ESI): m/z 398 [M-H]^-.

５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（２）および５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（５）の調製
表題化合物は、以下で記載する実施例８方法Ｂステップ１〜３の方法を使用し、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの代わりに２，２，２−トリフルオロアセトフェノンを用いて調製した。生成物をラセミ体として単離し、キラル分取ＨＰＬＣによってその各鏡像異性体に分離した。
(2) MS (-ESI): m/z 398 [M-H]^-.
(5) MS (-ESI): m/z 397.9 [M-H]^-.
ＣＨＩＲＡＬＰＲＥＰ（登録商標）ＬＣ条件：ＶＡＲＩＡＮ（登録商標）分取ＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５×４．６ｍｍ）、移動相１５％のエタノールヘキサン溶液、流速１．０ｍＬ／分。
保持時間：（２）６．７８３分（面積５０．１４％）、（５）７．５７７分（面積４７．５２％）。

＊これらの異性体に任意に割り当てた絶対立体配置
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（４）の絶対立体配置は、この物質の単結晶Ｘ線分析から割り当てた。５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（３）の絶対立体配置は、２種の物質が鏡像異性体であったので、４から導いた。

（実施例６）
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド（６）

ステップ１：４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブト−２−エン酸
４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エン酸は、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノン、無水酢酸、および酢酸ナトリウムから、Ｓｅｖｅｎａｒｄの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、第４４巻、２００３年、７１１９頁）によって、Ｅ：Ｚオレフィンの５：１混合物として調製した。

ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸
４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エン酸（６．０５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて１気圧で水素化した。２４時間後、溶液を濾過して、表題化合物（６ｇ）を固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.64 (brs, 1 H), 3.86, (m, 1 H), 3.04, (dd, 1 H, J = 11, 4.9 Hz),
2.90 (dd, 1 H, J = 11, 7.6 Hz).

ステップ３：（４Ｓ）−４−ベンジル−（３Ｓ）−３−（４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン
４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素中で０℃に冷却し、これにトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ピバロイル（０．７６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。

（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．１３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素中で−７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。アニオンを３０分間撹拌し、上述の混合無水物の溶液にカニューレから加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。１ＭＮａＨＳＯ_４（５ｍＬ）で反応を失活させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をプールし、飽和ブライン溶液で１回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去すると、２．５ｇの油状物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、単一のジアステレオ異性体（ピーク１）５２０ｍｇ、およびジアステレオ異性体混合物（３６：６４）７２０ｍｇが得られた。ピーク１のデータ：¹H NMR (CDCl₃): δ 7.30 (m, 8 H), 7.14 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 4.50 (m, 1 H), 3.73 (dd,
1 H, J = 9.7, 20 Hz), 4.10 (m, 3 H), 3.55 (dd, 1 H, J = 5.0, 20 Hz), 3.20 (dd,
1 H, J = 3.4, 14 Hz), 2.68 (dd, 1 H, J = 9.7, 14 Hz).

ステップ４：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチリル）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン
ステップ３で上記のように得たオキサゾリジノン（ピーク１、０．５２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素中で−７８℃に冷却した。これに、カリウムヘキサメチルジシリルアミドの溶液（トルエン中０．５Ｍ）（３．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌した。トリシルアジド（０．３８５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を調製し、−７８℃に冷却した。この溶液をカニューレからアニオン溶液に加えた。３分後、酢酸（０．４５ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌し、室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）および飽和ブライン（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、８６０ｍｇの油状物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、３３１ｍｇの表題化合物が油状物として得られた。この材料を次のステップでそのまま使用した。¹H NMR (CDCl₃): δ 5.85 (d, 1 H, J = 10.9 Hz).

ステップ５：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチリル）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
ステップ４に記載のアジド（０．３３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた、１ＮのＨＣｌジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）を含有する溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて１気圧で終夜水素化した。サンプルを濾過し、溶媒を除去すると、２６５ｍｇの表題化合物が得られた。¹H NMR (CDCl₃): δ 5.72 (d, 1 H, J = 8.6 Hz).

ステップ６：Ｎ−（Ｓ）−［１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−プロピル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニル−ブチリル）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（２６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。塩化４−クロロ−フェニルスルホニル（０．１９３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１５分間撹拌し、次いでアミン塩酸塩の溶液に加えた。溶液を終夜撹拌し、室温に温めた。反応が不完全であったので、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）および塩化スルホニル（５０ｍｇ）を加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して固体（３６０ｍｇ）とした。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が固体（２９３ｍｇ）として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。

ステップ７：４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド
ステップ６からのスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ／ＴＨＦ（２．０ｍＬ、（１：１））溶液を水（５μＬ）で処理し、０℃に冷却した。これにＬｉＢＨ_４溶液（１００μＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体（４９ｍｇ）として得られた。サンプルを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化した。融点１２９〜１３１℃。MS (-ESI): m/z 392.0 [M-H]^-.

（実施例７〜８）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（７）（方法Ｂ）
ならびに
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（８）（以下の方法ＡまたはＢ）

方法Ａ：
ステップ１：Ｅ／Ｚ３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エン酸メチルエステル
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に加えた。トリメチルホスホノアセタート（０．８７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。テトラメチルグアニジン（０．７２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。混合物がゆっくりと室温になるようにし、２２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注いだ。有機相を蒸留水（３×）、ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を濃縮して未精製の油状物とし、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これによって、所望の生成物が黄色の油状物（１．１３ｇ、８９％、Ｅ／Ｚ異性体の混合物）として得られた。

ステップ２：Ｅ／Ｚ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸
上記のように得たＥ／Ｚ３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エン酸メチルエステル（１．０４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた後、蒸留水（８ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間激しく撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発にかけ、濃ＨＣｌを使用して水性残渣をｐＨ＝２に酸性化した。酸水溶液相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮すると、オフホワイトの結晶固体（０．９３５ｇ、９５％）が生成物として生成した。この生成物は、ＥおよびＺ異性体（６０／４０）の混合物であった。

ステップ３：４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エノイル］オキサゾリジン−２−オン
Ｅ／Ｚ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（０．９０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．４６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）をこの順にシリンジで加えた。ドライアイス／アセトン浴を氷浴と交換し、反応液を０℃で２時間撹拌し、次いで反応液を−７８℃に冷却し直した。

別個のフラスコにおいて、上記反応と同時に実施したが、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．６３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、次いでｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応液を２時間撹拌した。２時間が経過する頃に、この第２の反応液をシリンジに取り、第１の反応液に加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。次いで、ドライアイス／アセトン浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌した。

次いで反応混合物を０℃に冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）を（最初は慎重に）加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈および抽出した。水相を除去し、１ＮＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、蒸留水、およびブラインを使用して有機相を順次抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の中間体（１．４１ｇ、９６％）を得た。MS (+ESI): m/z 412.7 [M+H]⁺.

ステップ４：４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］オキサゾリジン−２−オン
標準の水素化ボトルに、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エノイル］オキサゾリジン−２−オン（１．０３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素触媒（１１４ｍｇ）を装入した。ボトルをＰａｒｒ水素化処理装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）に取り付け、１６時間振盪した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過し、試薬および溶媒を蒸発にかけて、生成物をオフホワイトの固体（１．０ｇ、９６％）として得た。MS (+ESI): m/z 414 [M+H]⁺.

ステップ５：（４Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
基質の４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］オキサゾリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド０．５Ｍトルエン溶液（０．５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有するシリンジをドライアイスで冷却し、その内容物をこの混合物に滴下した。溶液を１時間撹拌した。２，４，６−トリシルアジド（０．０８２ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させたものを、ドライアイスで冷却したシリンジで混合物に直ちに加えた。混合物を３分間撹拌し、次いで酢酸（ＨＯＡｃ、０．０６６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を全部一度に加えた。混合物が室温になるようにし、３日間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ブライン（２×）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の油状物とし、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１を溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これによって生成物が油状物（０．０５３ｇ、４９％）として得られた。MS (+ESI): m/z 454 [M]⁺.

ステップ６：（４Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩
標準の水素化ボトルに１０％パラジウム担持炭素触媒（０．００６ｇ）を装入し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた（４Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．０３８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた塩化プロピオニル（０．０１５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。ボトルをＰａｒｒ水素化処理装置に取り付け、１６時間振盪した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）試薬のパッドで濾過し、溶媒を蒸発にかけて、生成物を淡黄色の固体として得、これを次の手順でそれ以上精製せずに使用した。

ステップ７：Ｎ−（Ｓ）−（１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）−５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミド
塩化５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル（０．０２８ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０１８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物に、（４Ｓ）−３−（２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に溶かした溶液として加えた。混合物を２４時間撹拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発にかけて未精製の油状物とし、これを、ヘキサン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）４：１を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これによって、所望の中間体が油状物（０．０２０ｇ、５１％）として得られた。MS (+ESI): m/z 609 [M+H]⁺.

ステップ８：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊、２Ｒ＊）−２（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−チオフェン−２−スルホンアミド（８）
基質のＮ−（Ｓ）−（１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）−５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミド（０．０１９５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解させたものに、窒素雰囲気中でＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０３２ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。混合物を１６時間撹拌した。気体放出が止むまで２ＮＨＣｌ溶液（３〜４滴）を慎重に加えて、反応を失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および蒸留水（２ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の油状物を生成し、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、次いでキラル分取ＨＰＬＣ（実施例５の方法を使用する）によって分離して、所望の生成物を油状物（０．００２ｇ）として収率１４％で得た。MS (-ESI): m/z 434 [M-H]^-.

方法Ｂ：
ステップ１：３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミルアミノ−ブト−２−エン酸エチルエステル
（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．ら．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５年）、３０６〜３１０頁を参照されたい）
カリウムｔ−ブトキシド（９５％、０．８１１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を−７８℃に冷却した。次いで、イソシアノ酢酸エチル（純度９５％、０．７９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。滴下後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４４１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を混合物に滴下し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間温めた。１ＮＨＣｌ（６．９ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ層をデカントし、確保しておき、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発にかけた。粗製材料を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を勾配溶離（０〜３％のＥｔＯＡｃ）で使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、表題オレフィンを単一の（Ｚ）異性体（１．７４９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、７９％）として得た。

ステップ２：Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−ホルムアミド
３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミルアミノ−ブト−２−エン酸エチルエステル（１．７４０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（０．６１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発にかけ、残渣を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした。次いで、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、６．７３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。泡立ちが静まるまで、２ＮＨＣｌで反応を慎重に失活させた。少量の水およびジエチルエーテルを加えて、懸濁液の流動性を保つ助けとした。次いで混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）およびＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。（注：後続の作業では、酢酸エチル抽出とＣＨ_２Ｃｌ_２抽出の順番を変えて、若干の乳濁液の問題を回避した。）有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発にかけた。粗製材料を、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を勾配溶離（１〜５％のＭｅＯＨ）で使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（約１．７５：１の比、０．８３４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５５％）として得た。

ステップ３：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド
上記のように得たＮ−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−ホルムアミドのジアステレオ異性体混合物（０．８１２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を３ＮＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で４．５時間撹拌した。溶液のｐＨを約２５％のＮａＯＨで約１０に調整し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した（２回目および３回目の抽出前に水相を「塩析させた」）。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発にかけて、想定していた未精製のアミン（７０５ｍｇ）を得た。

塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（３８８μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．１ｍＬ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（０．３７２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、上記アミン（７０５ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させたものを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２ＮＨＣｌ（２×）、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発にかけて、生成物の未精製の混合物を得た。材料を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶離（５〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、２種のジアステレオ異性体のラセミ混合物（約１．７５：１の比、７９４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。この材料を、キラルな分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（７）（０．３５９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、３０％）と共に、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（８）（０．１１９ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１０％）を得た。(7) MS (-ESI): m/z 434 [M-H]^-. (8) MS (-ESI): m/z 434
[M-H]^-. ＣＨＩＲＡＬＰＲＥＰ（登録商標）ＬＣ条件：ＶＡＲＩＡＮ（登録商標）分取ＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤカラム（５×５０ｃｍ）、移動相１５％のエタノールヘキサン溶液、流速１００ｍＬ／分。キラル分析用ＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム。

＊８の絶対立体配置は、単結晶Ｘ線分析によって確認した。

方法Ｃ：
化合物８（１．３２ｇ、異性体の混合物）を方法Ｂに従って調製し、続いて以下の条件を使用して精製した。すなわち、Ｖａｒｉａｎ（商標）分取ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤカラム（２×２５ｃｍ）、移動相１０％のエタノールヘキサン溶液、流速２２ｍＬ／分。キラル分析用ＬＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム。そうして得た化合物８（０．３６０ｇ）は、合計不純物を約５パーセント含んでいた。上記材料のサンプル（０．２３０ｇ）を以下の条件を使用してさらに精製した。すなわち、Ｖａｒｉａｎ（商標）分取ＬＣ、Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（５×２５ｃｍ）、移動相１０ｍＭ酢酸アンモニウム中５７％のアセトニトリル、流速８５ｍＬ／分。これによって、化学純度およびキラル純度が９９．９％である０．１９０ｇの化合物８が得られた。

（実施例９〜１０）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（９）
および
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１０）

ステップ１：４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−２−エン酸ｔ−ブチルエステル
４’−フルオロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）および（ジメトキシ−ホスファニルオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１１．６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温にてテトラメチルグアニジン（６．３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）で４８時間かけて処理した。溶液を１ＮＨＣｌで抽出し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレフィン異性体の１：１混合物である油状物（１４．６ｇ、９６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 6.51 (d, 0.5 H, J = 1.4 Hz), 6.22 (s, 0.5 H), 1.5 (s, 4.5 H), 1.23
(s, 4.5 H).

ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−２−エン酸
硫酸（２．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）に溶かした、十分に撹拌した０℃の溶液に、４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−２−エン酸ｔ−ブチルエステル（１４．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を４時間かけて室温に温め、撹拌を１８時間続けた。この溶液をＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ、２．５Ｎ）で慎重に処理した。層を分離し、有機層を追加のＮａＯＨ（４０ｍＬ、２．５Ｎ）で洗浄した。水層をプールし、ｐＨを濃ＨＣｌで１に調整した。水性の混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、１０％Ｎａ_２ＳＯ_４（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これによって、９．１３ｇの生成物がオレフィンの混合物として得られた。¹H NMR (CDCl₃): δ 10.68 (s, 1 H), 6.58 (s, 0.5 H), 6.29 (s, 0.5 H).

ステップ３：（Ｓ）−４−ベンジル−３−［４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−２−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−２−エン酸（８．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化ピバロイル（４．６０ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１時間かけて室温に温めた。次いで溶液を−７８℃に冷却し直した。

（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジノン（７．０４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメタン（２５ｍｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。これに、溶液が赤色になるまでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６４Ｍ）（約２５ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでこの冷混合無水物にアニオン溶液を加えた。混合物を終夜撹拌し、室温に温めた。溶液を冷却し直し、Ｎａ_２ＳＯ_４の飽和水溶液で失活させ、室温に温めた。有機溶媒を真空中で除去し、材料をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。プールした有機層を、１ＮＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油状物１５．６ｇを得た。この材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色固体として得た。MS (APPI): m/z 394 [M+H]⁺.

ステップ４：（Ｓ）−４−ベンジル−３−［４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−オキサゾリジン−２−オン
Ａ（Ｓ）−４−ベンジル−３−［４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−２−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（７２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を用いて１気圧で１６時間かけて水素化した。サンプルをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）試薬で濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）試薬をＥｔＯＨ（２×２５ｍＬ）ですすいだ。真空中で溶媒を除去して、表題化合物６７０ｍｇを油状物として得、これを静置すると凝固した。この混合物を次のステップでそのまま使用した。¹H NMR (CDCl₃): δ 3.87 (dd, 0.5 H), 3.67 (dd, 0.5 H), 3.55 (dd, 0.5 H), 3.44 (dd, 0.5
H).

ステップ５：３−［（Ｓ）−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−オキサゾリジン−２−オン（６７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をＮ_２中で−７８℃に冷却した。これに、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（３．５ｍＬ、０．５Ｍのトルエン溶液）を加えた。この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。トリシルアジド（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を調製し、−７８℃に冷却した。アニオン溶液に、この溶液をカニューレから加えた。３分後、反応をＨＯＡｃ（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で失活させた。反応液を３時間かけて室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．９５ｇの油状物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、４８０ｍｇの表題化合物が油状物として得られた。

ステップ６：（Ｓ）−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１オール
３−［（Ｓ）−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を水（０．２ｍＬ）で処理し、次いで０℃に冷却した。この溶液に、ＬｉＢＨ_４（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、一晩かけて室温に温めた。反応液を１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で失活させた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物とした。油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物２２０ｍｇを油状物として得た。この材料を次のステップでそのまま使用した。

ステップ７：（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１オール塩酸塩
（Ｓ）−２−アジド−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１オール（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌエタノール溶液（１ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解させた。この混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を用いて１気圧で２４時間かけて水素化した。溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）試薬で濾過し、真空中で溶媒を除去して、塩をガラスとして得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。

ステップ８：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（９）および５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１０）
（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１オール塩酸塩（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を、１−メチル−モルホリン（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１５分間撹拌し、０℃に冷却し、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物（０．１８０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を撹拌し、一晩かけて室温に温めた。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で１０分間かけて処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、生成物（５０ｍｇ）を油状物として得た。後続のＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムでのクロマトグラフィーにかけると、２４ｍｇの１Ｓ，２Ｒ異性体（９）が非晶質固体として得られ、さらに１８ｍｇの１Ｓ，２Ｓ異性体（１０）も得られた。(9) MS (-ESI): m/z 415.9 [M-H]^-. HRMS: C₁₄H₁₂ClF₄NO₃S₂
- H⁺の計算値, 415.9805; 実測値(ESI, [M-H]^-), 415.9816. (10) MS (-ESI): m/z 415.9 [M-H]^-.
HRMS: C₁₄H₁₂ClF₄NO₃S₂ -
H⁺の計算値, 415.9805; 実測値(ESI, [M-H]^-), 415.9804. ９の絶対立体配置は、実施例４の化合物から類推して割り当てた。実施例４のＸ線データおよびＮＭＲデータを使用して、生物学的なデータと一致している活性のある立体異性体を指定した。１０の絶対立体配置は、９のジアステレオ異性体である化合物に基づき割り当てた。

（実施例１１〜１２）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１１）
および
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１２）

これらの化合物は、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノンから、方法Ｂを使用する実施例８の化合物とちょうど同じような方法で調製した。収率：ステップ１、６６％；ステップ２、４７％；ステップ３、１回目のクロマトグラフィー（シリカゲル）、５３％の４異性体の混合物；ステップ３、２回目のクロマトグラフィー（キラル分取ＬＣ）、６％の１１および７％の１２。(11) MS (-ESI): m/z 416 [M-H]^-. HRMS: C₁₄H₁₂ClF₄NO₃S₂
- H⁺の計算値, 415.9805; 実測値 (ESI, [M-H]^-), 415.9820. (12) MS (-ESI): m/z 416 [M-H]^-.
HRMS: C₁₄H₁₂ClF₄NO₃S₂ -
H⁺の計算値, 415.9805; 実測値 (ESI, [M-H]^-), 415.9822. １１および１２の絶対立体配置は、実施例４の化合物から類推して割り当てた。詳細には、実施例４のＸ線データおよびＮＭＲデータを使用して、生物学的データと一致した活性のある立体異性体を指定した。１１および１２の絶対立体配置は、任意に割り当てたが、生物活性の傾向による裏付けがなされている。

（実施例１３〜１４）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１３）
および
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド（１４）

この化合物は、市販の１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンから、方法Ｂを使用する実施例８の化合物とちょうど同じような方法で調製した。しかし、有機相を蒸発させてステップ３の粗生成物混合物を得ると、沈殿が生成した。沈殿を収集し、実施例８方法Ｂステップ３に従って、母液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物の全異性体を含有するクロマトグラフィー画分から得られた材料を、蒸発ステップからの沈殿と合わせ、次いで（実施例８方法Ｂの方法を使用する）キラル分取ＨＰＬＣにかけて、表題化合物を得た。収率：ステップ１、６９％；ステップ２、４６％；ステップ３、１回目のクロマトグラフィー（シリカゲル）および沈殿、７３％；ステップ３、２回目のクロマトグラフィー（キラル分取ＨＰＬＣ）、７％の１３。７％の１４を得るのに、３回目のキラル分取ＬＣ分離が必要であった。MS (-ESI): m/z 432 [M-H]^-. １３の絶対立体配置は、実施例４の化合物から類推して割り当てた。実施例４のＸ線データおよびＮＭＲデータを使用して、生物学的データと一致した活性のある立体異性体を指定した。１４の絶対立体配置は、任意に割り当てたが、生物活性の傾向による裏付けがなされている。

（実施例１５）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドの分析
実施例８方法Ｃに記載のとおりに調製した５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドのサンプルを、粉末Ｘ線回折を使用して分析した。

以下のパラメータを有するＤ８ＡＤＶＡＮＣＥ（登録商標）粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して、Ｘ線回折データを取得し、Ｘ線回折パターンを得た。図１を参照されたい。

電圧：４０ｋＶ、
電流：４０．０ｍＡ、
走査範囲（２θ）：５〜３５°、
走査ステップサイズ：０．０１°、
合計走査時間：３３分、
検出器：ＶＡＮＴＥＣ（商標）検出器、および
散乱防止スリット：１ｍｍ。

（実施例１６）
最も多く存在する形のβアミロイドであるＡβ４０およびＡβ４２のＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）からの発生を低下させる化合物の活性を、ヒトアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）レポーター構築物であるｈＡＰＰ−ＲＥＰＮＬ_７５１を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞からの、馴化培地の電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイで測定した（Ｓｕｇｈｉｒ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ（１９９２年）第２６７巻：２５６０２〜２５６０８頁）。Ａβペプチドが、ヒトＡＰＰ導入遺伝子を保有する細胞によって細胞培養培地に高レベルで分泌され、この生成をモジュレートする能力があるか化合物を試験した。馴化培地中のＡβペプチドを、サンドイッチイムノアッセイによって、ＭＳＤＥＣＬ検出システムを用いて定量化した。細胞代謝は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩（ＭＴＳ）キット（Ｏｗｅｎ試薬の生体内還元性によって細胞のミトコンドリア活性を測定する）を使用して測定した。このアッセイは、以下のプロトコールからなる。

Ａ．Ａβ低下アッセイ
１．ｈＡＰＰ−ＲＥＰＮＬ_７５１ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレートに播種し、集密度が約６０〜７０％になるまでインキュベートした。
２．培地を除去し、細胞を洗浄し、新鮮な無血清培地（Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ）を細胞にのせた。
３．化合物を希釈し、次いで細胞培地に加えた。
４．細胞を化合物と共に、指示された時間インキュベートした。
５．ストレプトアビジンでコートしたＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒ（ＭＳＤ）プレート（ＭＳＤ標準ＭＵＬＴＩ−ＡＲＲＡＹ（登録商標）９６プレート、カタログ番号Ｐ１１ＳＡ−１）をＴＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０試薬）で３回洗浄した。
６．２０μＬの馴化培地を細胞から取り出し、ＴＴＢＳで予洗したＭＳＤプレートに加えた。
７．合成Ａβ４０およびＡβ４２の検量線希釈液を調製し、ＭＳＤプレートに加えた。
８．１％ＭＳＤＢｌｏｃｋｅｒＡ中に試薬混合物を調製した（適切な濃度のビオチン標識６Ｅ１０抗体、Ａβ４０、Ａβ４２の検出抗体、およびＭＳＤルテニウム標識タグ抗体）。
９．２０μＬの試薬混合物をサンプルプレートに分配した。
１０．プレートを振盪しながら４℃で終夜インキュベートした。
１１．プレートをＴＴＢＳで３回洗浄した。
１２．ウェルあたり１５０μＬの読取り用緩衝液を加えた（ＭＳＤ（登録商標）ＲｅａｄＢｕｆｆｅｒＴ、カタログ番号Ｒ９２ＴＣ−２、蒸留水で１倍にしたもの）。
１３．プレートを２時間以内にＭＳＤ（登録商標）プレートリーダーで読み取った。

Ｂ．ＭＴＳアッセイ
１．細胞を９６ウェルプレートに播種し、集密度が約６０〜７０％になるまでインキュベートした。
２．培地を除去し、細胞を洗浄し、新鮮な無血清培地（Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ）を細胞にのせた。
３．化合物を希釈し、次いで細胞培地に加えた。
４．細胞を化合物と共に、指示された時間インキュベートした。
５．ロボットを使用し、細胞から馴化培地を取り出し、ＴＴＢＳで予洗したＭＳＤ（登録商標）プレート（上記＃６を参照されたい）に移した。
６．細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中で２回洗浄し、ＭＴＳ溶液を細胞上に播いた。１時間後、それをプレートリーダーによって５６０ｎｍで読み取って、代謝活性を求めた。

Ｃ．結果の分析
アッセイは、検量線の回帰係数、妥当なシグナルノイズ比、検量線範囲内にあるサンプルシグナルなどを含めた、特定の性能判定基準に基づき可否を決定した。詳細なパラメータは、アッセイの実施前に各組織型について確立し、完全な分析手順に含めた。

両方のアッセイ（ＭＴＳおよびＭＳＤ（登録商標）ＥＬＩＳＡ）からのプレートデータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥＸＣＥＬ（登録商標）スプレッドシートに移して、毒性、および化合物によって引き起こされた阻害があるかを判定した。Ａβの検量線は、重み１／ｙのＬＳＷ（商標）ツールバーヒルスロープモデル４２（ヒルスロープ、すなわち、ａ〜ｄ；ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄを有する一般のシグモイド曲線）を使用して作成した。阻害データは、上述のように作成した検量線を利用して（たとえば、検量線を利用して生の値から絶対Ａβ値を逆算する）、生の値を絶対Ａβ値に翻訳／変換した後、ＬＳＷ（商標）ツールバーヒルスロープモデル６８（ＨｉｌｌスロープおよびＢｍａｘ〜０；ｙ＝Ｂｍａｘ＊（１−（ｘ＾ｎ／（Ｋ＾ｎ＋ｘ＾ｎ）））を有するリガンド−受容体結合／シグモイド）を使用して、媒体処理したウェルのＡβ値（値はすべてバックグラウンドを差し引いてある）の平均に対するパーセントとして示した。アッセイ性能を検証するための内蔵されている制御装置をチェックして、アミロイドがアッセイの線形の検出範囲内にあること、細胞の発現が正しいこと、およびＭＳＤそれ自体が品質管理（ＱＣ）基準に従って機能していたことを確認した。

Ｄ．応答の測定
阻害％＞５０％をこのアッセイの陽性応答または興味深い結果とみなすことができる。ＥＣ_５０測定を実施した。

Ｅ．βアミロイドアッセイ基準化合物
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（ＥＣ_５０Ａβ４０＝６ｎＭ、ＥＣ_５０Ａβ４２＝５ｎＭ、国際公開第２００４／０９２１５５号、データは示さない）。これらのデータは、実施例１５を使用して作成した。

（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブタンアミド（ＥＣ_５０Ａβ４０＝１０９ｎＭ、ＥＣ_５０Ａβ４２＝７９ｎＭ、国際公開第２００２／４７６７１号、データは示さない）。これらのデータは、実施例１５を使用して作成した。

γ−セクレターゼ酵素を標的とすることによりβアミロイド合成を低下させる化合物の懸念は、この酵素がＡＰＰ以外の他の基質、特にＮｏｔｃｈ基質の切断にも関与することである。Ｎｏｔｃｈ切断の阻害は、Ｔ細胞分化の不全および消化管の病変を含めて、いくつもの副作用を引き起こすことがわかっている。したがって、胃腸の副作用を回避するために、Ｎｏｔｃｈに優先してＡＰＰを切断する選択性が要望される。Ｎｏｔｃｈの切断における化合物の活性は、全細胞Ｎｏｔｃｈ機能アッセイで測定することができる。これは、化合物がＮｏｔｃｈのＳ３（γセクレターゼ様）プロセシングに影響を及ぼすかを判定するアッセイである。このアッセイでは、レポーター遺伝子のトランス活性化の低下によって明らかになるＳ３切断活性阻害の測定が可能になる。詳細には、常時活性型のＮｏｔｃｈ（細胞外ドメインの欠失を有する）が、γ−セクレターゼによって切断されると、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）を放出し、これが、ＨＥＳプロモーターによって統御される可溶性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子をトランス活性化する。そこで、ＳＥＡＰトランス活性化を発光アッセイによって検出する。このアッセイは、以下のプロトコールからなる。

材料および方法
（ｉ）材料：Ｐ８Ｈ６誘導性安定発現株は、Ｔｅｔリプレッサー、Ｎｏｔｃｈ（ｐＺＸ１）、およびＨＥＳ１−ＳＥＡＰ（ｐＺＸ２）レポーター構築物を安定して発現するＴ−ＲＥＸ（商標）ＣＨＯ−Ｋ１由来のものとした。Ｗａｌｌａｃ１４５０Ｖｉｃｔｏｒ（商標）発光カウンターを使用して、発光シグナルを測定した。他のすべての材料および試薬は、入手可能な最高品質のものとし、すべて市販品として供給されたものであった。

（ｉｉ）構築物の説明
ｐＺＸ１：ｐｃＤＮＡ５／ＴＯベクターのＨｉｎｄＩＩＩ／ＸｈｏＩ部位でクローン化された、細胞外ドメインが除去されているマウスＮｏｔｃｈ１：細菌ではアンピシリン抵抗性、細胞ではハイグロマイシン抵抗性。
ｐＺＸ２：ｐｃＤＮＡ３．１のＮｏｔＩ／ＡｐａＩ部位でクローン化され、ＣＭＶプロモーターが欠失している、マウスＨＥＳ１プロモーターとレポーター遺伝子ＳＥＡＰ。

（ｉｉｉ）手順
１．１０％のＦＢＳ（低テトラサイクリン）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシン、１ｍｇ／ｍＬのＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（登録商標）抗生物質、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、および１％のペニシリン−ストレプトマイシンを含有し、最終誘導濃度０．２μｇ／ｍＬでドキシサイクリンを補充したＨａｍ’ｓＦ１２完全増殖培地においてＰ８Ｈ６細胞を増殖させた。細胞を９６ウェル組織培養プレートに８０００／ウェルで播種した。

２．試験化合物の入った０．２％ＤＭＳＯ／２５ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液を、２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、７４１ｎＭ、２４７ｎＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９ｎＭ、および３ｎＭの最終作用濃度で希釈した。次いで、希釈した化合物を、９６ウェル組織培養プレートのＰ８Ｈ６細胞に加えた。媒体サンプルについては、同体積の０．２％ＤＭＳＯ／２５ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液を加えた。

３．細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。

４．ＣｌｏｎｔｅｃｈのＧＲＥＡＴＥＳＣＡＰＥ（商標）ＳＥＡＰ化学発光検出キットを製造者の説明書に従って使用して、馴化培地中のＳＥＡＰレベルを評価した。簡潔に述べると、１５μＬの馴化培地を４５μＬの希釈緩衝液と混合し、６５℃で４５分間インキュベートした。冷却した後、アッセイ緩衝液を加え、サンプルをＣＳＰＤ（登録商標）基質と共にインキュベートした。

５．Ｗａｌｌａｃ１４５０ＶＩＣＴＯＲ（商標）発光カウンターで発光を測定した。

結果の分析
ＥＣ_５０は、Ｎｏｔｃｈによって誘導されたＳＥＡＰレベルを最大応答の５０％に減少させることが推定される化合物濃度とした。所与のアッセイからのＥＣ_５０は、以下の判定基準を満たした場合にのみ、平均に使用することができる。
１．６０％を超えるＮｏｔｃｈ活性％を示すより少ないアッセイ用量が存在する（より少ない用量を考慮外にする）。
２．３０％より少ないＮｏｔｃｈ活性％を示し、最大阻害に到達する、より多いアッセイ用量が存在する（たとえば、所与の化合物が、いくつかの用量にわたり８０％阻害（Ｎｏｔｃｈ活性％は約２０％）を実現することができ、したがって２０％が最大阻害とみなされることになる）（より多い用量を考慮外にする）。

データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥＸＣＥＬ（登録商標）形式で分析した。ＥＣ_５０は、Ｂ０〜ｎｓｂモデル（モデル５９）のシグモイド阻害を使用して、ＬＳＷによって算出した。各アッセイプレートは、基準化合物５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミドの用量反応曲線を含んでいた。この化合物については、国際公開第２００４／０９２１５５号で論述されている。以下のデータは、その広報に示されていない。アッセイプレートを受け入れるには、この基準化合物のＥＣ_５０が、１５０〜３５０ｎＭの範囲内に含まれなければならない。

Ｆ．Ｎｏｔｃｈアッセイ基準化合物
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチル−４，４，４−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（ＥＣ_５０＝２２５ｎＭ）。
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブタンアミド（ＥＣ_５０＝６８ｎＭ）。この化合物は、国際公開第２００２／４７６７１号で論述されているが、このデータは示されていない。

式（Ｉ）の化合物のβアミロイド阻害活性は、ＭＳＤＥＣＬアッセイを使用して測定した。Ｎｏｔｃｈプロセシングの阻害は、安定なトランスフェクションレポーターアッセイを使用して測定した。以下の表１を参照されたい。

本明細書で引用したすべての公報は、参照により本明細書に援用される。本発明を特定の実施形態に即して説明してきたが、本発明の真意から逸脱することなく変更がなされてもよいことは理解されよう。そのような変更は、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims

以下の構造の化合物

［式中、
Ｒ_１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ_２は、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり、
Ｒ_３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである］
または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝産物。
Ｒ_１が、６〜１４員不飽和炭素環または置換６〜１４員不飽和炭素環である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、以下の構造である、請求項１または２に記載の化合物。

［式中、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮＨ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＣＯＮ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、およびＮＨＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択され、または
Ｒ^８とＲ^９、またはＲ^９とＲ^１０、またはＲ^１１とＲ^１２、またはＲ^１０とＲ^１１の１つまたは複数が縮合して、
（ｉ）３〜８個の炭素原子を含んでいる飽和した環、
（ｉｉ）５〜８個の炭素原子を含んでいる不飽和の環、または
（ｉｉｉ）環の主鎖にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる複素環式の環
を形成しており、環（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＣＮを含めた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］
Ｒ_１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１がハロゲン化フェニルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１が４−クロロフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１が、その主鎖に０〜１個のＯまたはＳ原子と０〜４個のＮ原子を有する不飽和の５または６員環であり、前記環は、前記環の主鎖に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、以下の構造である、請求項７に記載の化合物。

［式中、
Ｒ_１３は、Ｈ、ハロゲン、およびＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｗ、ＹおよびＺは、Ｃ、ＣＲ_１４、およびＮからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｗ、ＹまたはＺの少なくとも１つはＣであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、およびＮＲ_１５からなる群から選択され、
Ｒ_１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２アリール、ＳＯ_２置換アリール、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯ（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯアリール、およびＣＯ置換アリールからなる群から選択される。］
Ｒ_１がチオフェンまたは置換チオフェンである、請求項７または８に記載の化合物。
Ｒ_１がハロゲン化チオフェンである、請求項７から９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１が２−クロロ−チオフェン−５−イルである、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物。
スルホンアミド窒素原子を有する炭素の箇所でＳ立体配置を有する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が−（ＣＨ_ｍＸ’_ｎ）_ｚＣＨ_ｐＸ’_ｑであり、
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎ＝２であるという条件で、それぞれ独立に０〜２であり、
ｐおよびｑは、ｐ＋ｑ＝３であるという条件で、それぞれ独立に０〜３であり、
ｚは０〜１２であり、
Ｘ’はハロゲンであり、
但し、ｎとｑは同時に０にならない、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２がＣＦ_３である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
ｚが０〜５である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が−（ＣＨ_ｍ（Ｒ_５）_ｙＸ’_ｎ）_ｚＣＨ_ｐ（Ｒ_５）_ｏＸ’_ｑであり、
ｙ、ｍおよびｎは、ｙ＋ｍ＋ｎ＝２という条件で、それぞれ独立に０〜２であり、
ｏ、ｐおよびｑは、ｏ＋ｐ＋ｑ＝３という条件で、それぞれ独立に０〜３であり、
ｚは０〜１２であり、
但し、ｎとｑは同時に０にならず、
Ｘ’はハロゲンであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６置換アルキニル、アミノ、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、およびアリールチオである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が、少なくとも１個のフッ素原子を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２が（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）ＣＦ_３である、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_３がアリールまたは置換アリールである、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ_３が、１個または複数のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ_３が３，５−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−クロロフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３に結合している炭素原子のところでＲ立体配置を有する、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３に結合している炭素原子のところでＳ立体配置を有する、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１が置換フェニルまたは置換チオフェンであり、
Ｒ_２がＣＦ_３であり、
Ｒ_３がフェニル、または１個または複数のハロゲン原子で置換されているフェニルであり、
但し、スルホンアミド窒素原子に結合している炭素原子はＳ立体配置を有し、
またＲ_２およびＲ_３に結合している炭素原子はＲ立体配置を有する、請求項１に記載の化合物。
５−クロロ−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
２θ＝約６．４°±０．３°にピークを含むＸ線回折ピークパターンを有する、請求項２６に記載の化合物。
Ｘ線回折ピークパターンが、２θ＝約１４．８°±０．３°、１６．１°±０．３°、１８．３°±０．３°、１９．１°±０．３°、１９．５°±０．３°、２２．１°±０．３°、２２．６°±０．３°、または２４．３°±０．３°に１本または複数のピークをさらに含む、請求項２７に記載の化合物。
５−クロロ−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルプロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド、または薬学的に許容できるこれらの塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝産物である、請求項１に記載の化合物。
薬学的に許容できる塩が塩基の塩である、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
請求項１から３１のいずれかに記載の化合物と、生理的に適合性のある担体とを含む医薬組成物。
請求項１から３１のいずれかに記載の化合物のプロドラッグと、生理的に適合性のある担体とを含む医薬組成物。
対象においてβアミロイド生成を阻害する方法であって、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物、または請求項３２または３３に記載の医薬組成物を送達することを含む方法。
前記化合物を、経口的に、注射によって、吸入によって、経皮的に、また坐剤として送達する、請求項３４に記載の方法。
対象において、アルツハイマー病、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、全身性アミロイドーシス、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）、およびダウン症候群からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物、または請求項３２または３３に記載の組成物を、前記疾患の症状または進行を緩和するのに十分な量で投与することを含む方法。
請求項３２または３３に記載の医薬組成物を含む容器を含む薬剤キット。
請求項１から２９のいずれかに記載の化合物の調製方法であって、（１）、すなわち
１（ａ）ハロゲン化アセトフェノン、第１の塩基、およびホスホノ酢酸トリアルキルを反応させて、α，β−不飽和エステルを生成するステップ、
１（ｂ）前記α，β−不飽和エステルを還元して、飽和エステルとするステップ、
１（ｃ）前記飽和エステルをエノラートに変換するステップ、
１（ｄ）前記エノラートをアジド−エステルに変換するステップ、
１（ｅ）前記アジド−エステルを還元して、アミノ−エステルとするステップ、
１（ｆ）前記アミノ−エステルをスルホニル化して、スルホンアミド−エステルとするステップ、および
１（ｇ）前記スルホンアミド−エステルを還元するステップ
を含み、または前記方法は（２）、すなわち
２（ａ）α，β−不飽和エステルを加水分解して、α，β−不飽和カルボン酸とするステップ、
２（ｂ）前記α，β−不飽和カルボン酸を混合無水物に変換するステップ、
２（ｃ）前記混合無水物を、キラル補助基を含む求核剤と反応させるステップ、
２（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を還元するステップ、
２（ｅ）ステップ（ｄ）の生成物を塩基と反応させるステップ、
２（ｆ）ステップ（ｅ）の生成物をアジド−イミドに変換するステップ、
２（ｇ）前記アジド−イミドをアミノ−イミドに還元するステップ、
２（ｈ）前記アミノ−イミドをスルホニル化して、スルホンアミド−イミドとするステップ、および
２（ｉ）前記スルホンアミド−イミドを還元するステップ
を含み、または前記方法は（３）、すなわち
３（ａ）ハロゲン化アセトフェノンをα，β−不飽和カルボン酸に変換するステップ、
３（ｂ）前記α，β−不飽和カルボン酸を水素化して、飽和カルボン酸とするステップ、
３（ｃ）前記カルボン酸を混合無水物に変換するステップ、
３（ｄ）前記混合無水物を、キラル補助基を含む求核剤と反応させるステップ、
３（ｅ）ステップ（ｄ）の生成物を塩基と反応させるステップ、
３（ｆ）ステップ（ｅ）の生成物をアジド−イミドに変換するステップ、
３（ｇ）前記アジド−イミドをアミノ−イミドに還元するステップ、
３（ｈ）前記アミノ−イミドをスルホニル化して、スルホンアミド−イミドとするステップ、および
３（ｉ）前記スルホンアミド−イミドを還元するステップ
を含み、または前記方法は（４）、すなわち
４（ａ）ハロゲン化アセトフェノン、イソシアノ酢酸アルキル、および塩基を反応させるステップ、
４（ｂ）ステップ（ａ）の生成物をメタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元するステップ、
４（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を水素化ホウ素リチウムと反応させるステップ、
４（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を酸で加水分解して、アミンとするステップ、および
４（ｅ）前記アミンをスルホニル化するステップ
を含み、または前記方法は（５）、すなわち
５（ａ）α−β−不飽和エステルを加水分解して、α，β−不飽和カルボン酸とするステップ、
５（ｂ）前記カルボン酸を混合無水物に変換するステップ、
５（ｃ）前記混合無水物を、キラル補助基を含む求核剤と反応させるステップ、
５（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を還元するステップ、
５（ｅ）ステップ（ｄ）の生成物を塩基と反応させるステップ、
５（ｆ）ステップ（ｅ）の生成物をアジド−イミドに変換するステップ、
５（ｇ）前記アジド−イミドを還元して、アジド−アルコールとするステップ、
５（ｈ）前記アジド−アルコールを還元して、アミノ−アルコールとするステップ、および
５（ｉ）前記アミノ−アルコールをスルホニル化するステップ
を含む方法。
ステップ１（ａ）において、前記ホスホノ酢酸トリアルキルが（Ｒ_６Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ_７であり、Ｒ_６がＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよび置換アルキルであり、Ｒ_７がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項３８に記載の方法。
ステップ１（ｃ）において、リチウムアミド塩基を使用して反応を実施する、請求項３８に記載の方法。
前記リチウムアミド塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、請求項４０に記載の方法。
ステップ１（ａ）において、前記第１の塩基が水素化ナトリウムまたはテトラメチルグアニジンである、請求項３８に記載の方法。
ステップ１（ｅ）において、前記アジド−エステルを接触水素化によって還元する、請求項３８に記載の方法。
ステップ１（ｇ）において、水素化ホウ素リチウムを使用して前記スルホンアミド−エステルを還元する、請求項３８に記載の方法。
ステップ２（ｄ）を接触水素化によって実施する、請求項３８に記載の方法。
ステップ２（ｇ）において、前記アジド−イミドを接触水素化によって還元する、請求項３８に記載の方法。
ステップ１（ｇ）またはステップ２（ｉ）において、水素化ホウ素リチウムを使用して前記スルホンアミド−イミドまたはスルホンアミド−エステルを還元する、請求項３８に記載の方法。
酢酸ナトリウムおよび無水酢酸を使用してステップ３（ａ）を実施する、請求項３８に記載の方法。
ステップ１（ｂ）またはステップ３（ｂ）を接触水素化によって実施する、請求項３８に記載の方法。
ステップ４（ａ）において、前記イソシアノ酢酸アルキルがＣＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ_１７であり、Ｒ_１７がＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項３８に記載の方法。
ステップ４（ｄ）において、前記アミンが２種のジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する、請求項３８に記載の方法。
ステップ５（ｇ）において、水素化ホウ素リチウムを使用して前記アジド−アルコールを調製する、請求項３８に記載の方法。
ステップ５（ｈ）において、接触水素化を使用して前記アミノ−アルコールを調製する、請求項３８に記載の方法。
ステップ１（ｄ）、２（ｆ）、３（ｆ）、または５（ｆ）のいずれかにおいて、アジド転移剤を使用して前記アジド−エステルまたはアジド−イミドを調製する、請求項３８に記載の方法。
前記アジド転移剤がトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドである、請求項５４に記載の方法。
ステップ１（ｆ）、ステップ２（ｇ）、ステップ３（ｇ）、ステップ４（ｅ）、またはステップ５（ｉ）において、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用して前記スルホニル化を実施する、請求項３８に記載の方法。
キラル分取液体クロマトグラフィーを使用して式（Ｉ）の化合物を単離する、請求項３８から５６のいずれかに記載の方法。
ステップ２（ｂ）またはステップ５（ｂ）において、塩化トリメチルアセチルおよびトリエチルアミンを使用して前記混合無水物を調製する、請求項３８に記載の方法。
ステップ２（ｃ）またはステップ３（ｄ）において、キラル補助基を含む前記求核剤がオキサゾリジノンである、請求項３８に記載の方法。
前記オキサゾリジノンが次式

である、請求項５９に記載の方法。
ステップ５（ｄ）を接触水素化によって実施する、請求項３８に記載の方法。
ステップ２（ｅ）、３（ｅ）、または５（ｅ）のいずれかにおいて、前記塩基がカリウムヘキサメチルジシラジドである、請求項３８に記載の方法。
ステップ２（ｂ）において、前記混合無水物が以下の構造である、請求項３８に記載の方法。

［式中、Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。］
ステップ３（ｃ）において、前記混合無水物が以下の構造である、請求項３８に記載の方法。

［式中、Ｒ_１６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。］
式（１）の化合物において、Ｒ_２がトリフルオロメチルである、請求項３８から６６のいずれかに記載の方法。
請求項１から３１のいずれかに記載の化合物、または請求項３２または３３に記載の医薬組成物の、医薬の調製での使用。
対象においてβアミロイド生成を阻害する医薬を調製する際の、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物、または請求項３２または３３に記載の医薬組成物の使用。
対象において、アルツハイマー病、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、全身性アミロイドーシス、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）、およびダウン症候群からなる群から選択される疾患を治療する医薬を調製する際の、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物、または請求項３２または３３に記載の医薬組成物の使用。