JP4615861B2 - キラル的に純粋なα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸の生産 - Google Patents
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Description
1つの態様において、本発明は、α−アミノ酸のキラル的に純粋なS−エナンチオマーの調製方法を含む。
さらなる態様において、2−アミノアルコール、アルデヒドおよびオキシムのキラル的に純粋なS−エナンチオマーの調製方法が提供される。
さらに別の態様において、N−スルホニルα−アミノ酸のキラル的に純粋なS−エナンチオマーの調製方法が提供される。
さらなる態様において、キラル的に純粋なN−スルホニル2−アミノアルコール、アルデヒドおよびオキシムの調製方法が提供される。
1つの態様において、本発明はキラルなα−アミノ酸の調製方法に関する。
キラル的に純粋な化合物は以下に記載する方法を用いて調製することができる。常套技術を参照することにより、当業者であれば容易に、有機合成の技術で知られている適当な合成方法および試薬を選択することができ、あるいは以下の方法を改変することができよう。例えば、Comprehensive Organic Synthesis、”Selectivity、Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”、ed.、I. Fleming、Pergamon Press、New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry、”The Synthesis and Reactions of Organic Compounds”、ed. J.F. Stoddard、Pergamon Press、New York (1979)を参照されたい。
1つの態様において、本発明は、キラル的に不純なα−アミノ酸からのキラル的に純粋なα−アミノ酸の調製方法を提供する。キラル的に純粋なα−アミノ酸XXXXVIの調製のために、新規なStreckerα−アミノ酸合成の不斉バリアントが用いられる(スキーム14;J. Org. Chem. 54:1055-1062 (1989))。この経路(スキームI)において、アルデヒドXXXXVIIをシアン化物塩およびα−メチルベンジルアミンまたはその塩と1:1:1のモル比で好適な溶媒中で反応させて化合物XXXXVIIIを得る。望ましいシアン化物塩としてはシアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムが挙げられる。しかし、他の好適なシアン化物塩も本発明の方法において使用するために容易に選択できる。好ましくは、溶媒は1:1のメタノール:水である。好ましくは、反応は約12〜約24時間、もっとも好ましくは約18時間行う。しかし、より長いあるいは短い反応時間も容易に用いることができる。場合により、この反応の後、沈殿を含む懸濁液が生じるが、これをろ過および洗浄(例えば水)して粉末を得てもよい。化合物XXXXVIIIを無機強酸に溶解し、好ましくは化合物との混合時に冷却して(例えば約0℃〜約10℃)化合物XXXXIXを得る。好ましくは、無機強酸は硫酸である。しかしその他の無機強酸も容易に選択することができる。反応混合物を無機塩基で中和し、有機溶媒で抽出して化合物XXXXIXを得る。好ましくは、抽出には酢酸エチルまたはその他の好適な化合物を用い、さらに乾燥および濃縮して化合物XXXXIXを得る。水素化分解反応を好適な触媒(例えばPdまたはRaNi)の存在下、圧力下(例えば3atm)で行い、ろ過して触媒を除いた後、濃縮して溶媒を除いて化合物XXXXXを得る。次いで化合物XXXXXを酸水溶液に溶解して式XXXXVIの誘導体を得る。XXXXXを乾燥させて粉末形態にした場合、それを無機強酸に高温で溶解してキラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を得る。例えば、100℃で塩酸を用いるとよい。当業者であれば、その他の酸およびその他の好適な温度を容易に選択することができる。もっとも好ましくは、加水分解工程を約12〜18時間、あるいはそれ以上行う。1つの好適な態様において、該工程は16時間行う。場合により、その結果得られる反応混合物を濃縮して、アミノ酸塩および1当量のアンモニウム塩からなる生成物を得てもよい。この例において、生成物はアミノ酸塩酸塩と1当量の塩化アンモニウムである。この生成物を水に溶解し、これに塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウム)を添加し、溶液を形成する。
別の態様において、本発明は、β−分枝したアルキル置換基を有するキラル的に不純なN−スルホニルα−アミノ酸を分割して、キラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸を提供するためのスキームを提供する。好ましくは、N−スルホニルα−アミノ酸はN−スルホニルβ−エチルノルバリンである。別の態様において、ノルバリン化合物の代わりに以下から選択される化合物を用いてもよい:N−スルホニルβ−エチルノルバリン、N−スルホニルバリン、およびN−スルホニルβ−n−プロピルノルロイシン。あるいは、当業者であれば、対応するキラル的に純粋な化合物の調製のために、β−分枝したアルキル置換基を有するN−スルホニルα−アミノ酸を選択して本発明の方法に用いることができる。
本発明の方法はキラル的に純粋なSエナンチオマーのα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸の合成の効率的な経路を提供し、これらは様々な目的に有用な2−アミノアルコールまたはN−スルホニル2−アミノアルコールおよびそれらの中間体の調製に有用である。
R3は、以下からなる群から選択される:水素、アルキル、および置換されたアルキル;
R4は、以下からなる群から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、アルキルシクロアルキル、置換されたアルキルシクロアルキル、フェニル(置換された)アルキル、アルキルOH、置換されたアルキルOH、アルキルOBn、置換されたアルキルOBn、アルキルピリジル、置換されたアルキルピリジル、アルキルフラニル、置換されたアルキルフラニル、CH(OH)フェニル、CH(OH)置換されたフェニル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、N−置換された−ピペリジニル、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換されたテトラヒドロチオピラン、2−インダン、置換された2−インダン、フェニル、置換されたフェニル、アルキルNHR7、および置換されたアルキルNHR7;
(ただしR3およびR4の両方が水素であることはない);
R7は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルOH、置換されたアルキルOH、アルキルSR8、または置換されたアルキルSR8;
R8は、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、または置換されたベンジル;
あるいは、R3およびR4は連結して環を形成してもよい;
R5は、以下からなる群から選択される:水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、CH2シクロアルキル、置換されたCH2シクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、およびCH2CH2QR9;
Qは、O、NHまたはS;
R9は、低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、または置換されたフェニル;
R6は、以下からなる群から選択される:水素、ハロゲンおよびCF3;
Tは、以下からなる群から選択される:
W、YおよびZは、独立に以下からなる群から選択される:C、CR10およびN(ただし、W、YおよびZの少なくとも1つはCでなければならない);
R10は、以下からなる群から選択される:水素およびハロゲン;
Xは、以下からなる群から選択される:O、S、SO2、およびNR11;
R11は、以下からなる群から選択される:水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、フェニル、および置換されたフェニル]。
シアン化ナトリウム(12.0g、244.8mmol)および2−エチルブチルアルデヒド(10.0mL、81.3mmol)をH2O(300mL)中の炭酸アンモニウム(25.4g、325.3mmol)に添加した。エタノール(300mL)を添加し、塩を沈殿させた。反応混合物を90℃に加熱した。1時間後、混合物は均一となり、90℃で18時間撹拌した。25℃に冷却した後、約500mLの溶媒を減圧下で除去した。濃HClを添加して混合物をpH1−2まで酸性にし、沈殿を形成させた。これをろ過し、沈殿をEtOAcから再結晶させて5−(1−エチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオンを白色固体(12.9g、93%)として得た。質量スペクトル(−ESI):169(M−H)−
5−(1−エチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(12.3g、72.3mmol)を150mLのNaOH水溶液(11.6g、289.2mmol)に溶解した。溶液を密封容器中で1時間マイクロ波により加熱した(マイクロ波条件:15分@100%出力、150℃、50psi、次いで5分0%出力、次いで15分@100%出力、150℃、50psi、この順番の繰り返し)。水および水酸化アンモニウムを反応混合物から減圧下で除去し、その結果得られる粗アミノ酸およびNaOH混合物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
(+)−(1S,2R)−エフェドリン半水化物(16.7g、95.6mmol)を185mLのEtOH中のN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリン(31.2g、95.6mmol)の懸濁液に添加した。混合物を弱く加熱して固体および形成した沈殿を溶解した。5℃に18時間冷却し、その結果得られる懸濁液をろ過し、沈殿を冷EtOHおよびEtOAcで洗浄して27%の収率でジアステレオマーの塩を得た。塩を沸騰しているEtOAc(420mL)から再結晶させ、ろ過した。その結果得られる白色固体を300mLのEtOAcおよび300mLの1N HClに溶解した。層を分離し、有機抽出物を1N HCl(2x200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮してN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリンを白色固体(5.6g、18%)として得た。キラルHPLC[キラルパックAD(25x0.46cm)、8:2ヘキサン(0.1%TFA):イソプロパノール、L−異性体は9.6分で溶出し、D−異性体は13.1分で溶出した]により96%キラル純度が示された。[α]D 25=+4.5°(c=1%溶液、MeOH)。質量スペクトル(−ESI):325(M−H)−。C11H16ClNO4S2についての理論計算値:C、40.55;H、4.95;N、4.30、実測値:C、40.30;H、4.78;N、4.16
THF(150mL)中の0℃のN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリン(5.6g、17.2mmol)にTHF中の1Mボランテトラヒドロフラン複合物(69mL、69mmol)の溶液を添加漏斗から滴下した。15分後、反応混合物を25℃に昇温させ、18時間撹拌した。これをゆっくりと90mLのMeOH中の10%AcOHでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し(3x200mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して白色沈殿(5.1g、96%収率、96%キラル純度)を得た。沈殿をヘプタン/EtOAc、4:1で再結晶させ、光学的に純粋な5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミドを白色針状物質(4.4g、81%収率)として得た。mp113−114℃、[α]D 25=+4.5°(c=1%溶液、DMSO)、質量スペクトル(−ESI):310(M−H)−、C11H18ClNO3S2についての理論計算値:C、42.37;H、5.82;N、4.49、実測値:C、42.37;H、5.79;N、4.38
二クロム酸ピリジニウム(2.4g、6.4mmol)をCH2Cl2(20mL)中の5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミド(0.5g、1.6mmol)の溶液に添加した。18時間後、反応混合物をセライト栓でろ過した。ろ液を濃縮し、その結果得られる残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1:4EtOAc−ヘキサン)によって精製して5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミドを白色固体(303mg、61%)として得た。[α]D 25=+136.76°(c=1%溶液、CHCl3)、質量スペクトル(−ESI):308(M−H)−、C11H16ClNO3S2についての理論計算値:C、42.64;H、5.21;N、4.52、実測値:C、42.57;H、5.24;N、4.52
方法2
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミド
A.(2S)−3−エチル−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}ペンタンニトリル
80mLの1:1MeOH/H2O中の(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン塩酸塩(1.2g、7.6mmol)に、シアン化カリウム(0.5g、7.6mmol)および2−メチルブチルアルデヒド(0.94mL、7.6mmol)を添加した。30分後に沈殿が形成した。20時間後、懸濁液をろ過しH2Oで洗浄して(2S)−3−エチル−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}ペンタンニトリルを白色粉末(1.29g、74%)として得た。質量スペクトル(+ESI):310(M+H)+、C15H22N2についての理論計算値:C、78.21;H、9.63;N、12.16、実測値:C、77.90;H、9.75;N、12.32
0℃の25mL硫酸に、少しずつ(2S)−3−エチル−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}ペンタンニトリル(2.7g、11.6mmol)を添加した。混合物を25℃に昇温した。2日後、反応混合物を約100gの粉砕した氷に注いだ。濃NH4OHを添加して酸を中和した。この混合物をEtOAcで抽出し(3x100mL)、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および濃縮して3−エチル−N2−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−ノルバリンアミド(2.6g、90%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。質量スペクトル(+ESI):249(M+H)+、C15H24N2Oについての理論計算値:C、72.54;H、9.74;N、11.28、実測値:C、72.24;H、10.04;N、11.01
3−エチル−N2−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−ノルバリンアミド(2.6g、10.5mmol)および5%Pd/C(800mg)の混合物を24時間Parr装置でH2、3atm下で振盪した。混合物をセライト栓でろ過し溶媒を減圧下で除去して3−エチル−L−ノルバリンアミドを白色固体(1.4g、93%)として得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。質量スペクトル(+ESI):145(M+H)+
3−エチル−L−ノルバリンアミド(1.2g、4.8mmol)を濃HCl(10mL)に溶解し100℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮してアミノ酸塩酸塩と1当量のNH4Clからなる白色固体を得、これを次の反応に精製せずに用いた。
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミド
窒素注入管、機械的スターラーおよびストッパー付きの添加漏斗を備えた3Lの3首フラスコに水素化ホウ素リチウム(THF中145mLの2M溶液、0.29mol)を入れた。溶液を窒素下に置き、0℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(73.8mL、0.58mol)を30分間滴下した。氷浴をのぞき、その結果得られるスラリーを25℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、米国仮特許出願第60/339264号にしたがって調製した3−エチル−L−ノルバリン(21.1g、0.145mol)を固体として少しずつ15分添加した。反応混合物をゆっくりと25℃に昇温し、氷浴を溶かした。25℃で3日後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(217mL)を80分間注意深く添加した。溶液をさらに40分間25℃で撹拌し、水浴中60℃、減圧下で濃縮した。その結果得られたスラリーを20%水酸化ナトリウム(37.5mL)で塩基性にした。水(37.5mL)を添加し、すべての水層をメチレンクロリド(300mL)で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で濃縮して3−エチル−L−ノルバリノールを油(17.3g、91%)として得、これをすぐに使用するかあるいはフリーザーで一晩保存した:旋光度[α]D 25=−3.7°(1%溶液、DMSO);1H NMR(DMSO−d6、500mHz):δ4.38(ブロードs、1H)、3.35(dd、δ3.32のブロードsとオーバーラップ、J=4.5、10.3Hz、3H)、3.14(dd、J=7.9、10.2Hz、1H)、2.63(m、1H)、1.45−1.05(m、5H)、0.82および0.81(2つのオーバーラップするトリプレット、J=7.4Hz、6H);MS(+ESI):[M+H]+、132(60%)
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(1−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−2−スルホンアミド
アッセイ条件
A.セミ分取RP−HPLC条件:
ユニポイント(Unipoint)ソフトウェアを備えたギルソン(Gilson)セミ分取HPLCシステム
カラム:Phenomenex C18 Luna 21.6mmx60mm、5μ
溶媒A:水(0.02%TFAバッファー)
溶媒B:アセトニトリル(0.02%TFAバッファー)
溶媒グラジエント:時間0:10%B;2.5分:10%B;14分:90%B
流速:22.5mL/分
生成物ピークをUV吸収に基づいて回収し、濃縮した。
ケムステーション(ChemStation)ソフトウェアを備えたヒューレットパッカード(Hewlett Packard)1100MSD
カラム:YMC ODS−AM 2.0mmx50mm 5μカラム23℃;
3μL注入;
溶媒A:水(0.02%TFAバッファー)
溶媒B:アセトニトリル(0.02%TFAバッファー)
グラジエント:時間0:95%A;0.3分:95%A;4.7分:10%A;4.9分:95%A
流速1.5mL/分;
検出:254nm DAD;
API−ESスキャニングモードポジティブ(Scanning Mode Positive)150−700;フラグメンテーター70mV
ZMD(Waters)またはプラットフォーム(Platform)(Micromass)またはLCZ(Micromass)
カラム:ゾルバックス(Zorbax)SB−C8
溶媒:アセトニトリル+H2O(0.1%TFAまたは0.1%FA含有)
グラジエント:2.5分15%アセトニトリル−95%アセトニトリル
流速3ml/分
検出:ELSD検出(SEDEX 55)
UV253検出(Schimadzu)
リプレッサー・リリース・アッセイ(RRA)
実施例1から4に記載のようにして調製した化合物を公表された方法[Shuey、D.J.、Sheiffele、P.、Jones、D.、Cockett、M.I.、and Quinet、E.M. (1999)、”Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in mammalian cells”、Society for Neuroscience Abstracts、Vol. 25、29th Annual Meeting of Society for Neuroscience、Miami Beach、Florida、October 23-28、1999]に従ってRRAにて試験した。簡単に説明すると、このアッセイは以下のように行う。
CHO−K1細胞を完全DMEM培地(DMEM−高グルコース、10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、および1%ペニシリン−ストレプトマイシン含有)で37℃、5%CO2で培養する。200万の細胞をトランスフェクションの24時間前に10cmシャーレに播く。
化合物を2種類のプロトコールを用いて希釈する;1つのプロトコールは固形の化合物(バイアル中の計量された粉末)についてのものであり、もう1つのプロトコールは溶液(DMSO中20mM、96−ウェルプレート)中の化合物についてのものである。両プロトコールについて、25mMHepesおよび25mMHepes/1%DMSOを希釈液として用いるために新たに調製する。Hepes/DMSOをすべての被験プレートに対して希釈コントロールとして用いる。
ルシフェラーゼアッセイ(LucLite試薬、(Packard))を行い、パッカードトップカウント装置(Packard TopCount instrument)で読みを得る。培地を各96−ウェルプレートからのぞき、ウェルあたり100μLのPBS(Mg2+およびCa2+含有)と混合する。等量(100μL)のLucLite溶解/基質バッファーを各ウェルに添加し、プレートを密封し、暗黒化でロータリーシェーカーで室温で15−30分間混合する。ルシフェラーゼの読みをトップカウント装置によって得る。測定は相対光ユニット(RLU)として表し、以下のようにMSエクセル(MS Excel)で計算及び分析する。
ここで例証した化合物に関するアッセイ結果を以下の表に表す。化合物は、少なくとも1.5倍のルシフェラーゼ活性の上昇を20μg/mLにおいてもたらし、シグナルの消失(0.75倍の上昇以下)によって判断して非毒性である場合、RRAにおいて活性であるとみなす。「倍」の上昇とは、希釈コントロールと比べたルシフェラーゼ活性の量である(相対光ユニットで測定)。SEMは倍の上昇の平均の標準誤差を表す(ここでは示さない)。すべての被験化合物は非毒性であることが判明した。
Claims (35)
- 以下の工程を含む光学活性なα−アミノ酸の塩の製造方法:
(a)RC(O)Hおよびシアン化物塩をキラルなα−メチルベンジルアミンまたはその塩と反応させ、ろ過して生成物(a)の塩:
ここで、
Rは、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換されたC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換されたC2−C6アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ベンジル、置換されたベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルからなる群より選択され;
該置換されたアルキルのアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルケニルのアルケニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルキニルのアルキニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたベンジルのベンジルは、そのベンゼン環上に、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有し;
該置換されたシクロアルキルのシクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、およびアミノアルキルからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有する;
を得る工程;
(b)無機強酸と生成物(a)を反応させ、生成物(b)を形成する工程;
(c)工程(b)の無機強酸を中和する工程;
(d)生成物(b)を中和された無機強酸から抽出する工程;
(e)生成物(b)を触媒の存在下で水素化して生成物(c)を得る工程;
および、
(f)強酸水溶液中で生成物(c)を加水分解する工程。 - 請求項1の方法によって製造された光学活性なα−アミノ酸の塩を中和することを含む光学活性なα−アミノ酸の製造方法。
- 反応工程(a)を12から24時間続ける請求項1の方法。
- 工程(a)を溶媒中で行い、溶媒および 生成物(a)を含む懸濁液を得、さらに該懸濁液をろ過し、ろ過物を水で洗浄して生成物(a)の粉末を得る工程を含む請求項1の方法。
- シアン化物塩が、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムから選択される請求項1の方法。
- 無機強酸が硫酸である請求項1の方法。
- 工程(b)が0℃にて生成物(a)を硫酸に添加することによって行われる請求項6の方法。
- 工程(c)が水酸化アンモニウムである無機強塩基を用いて行われる請求項1の方法。
- 工程(d)を酢酸エチルを抽出溶媒として用いて行う請求項1の方法であって、工程(d)後にさらに乾燥、ろ過、および濃縮により生成物(b)を得る工程を含む方法。
- 触媒がパラジウムである請求項1の方法。
- 工程(e)が3atmの圧力下で行われる請求項1の方法。
- 工程(f)を温度100℃で行う請求項1の方法。
- 工程(e)後にさらに、工程(e)の生成物をろ過して触媒を除去し、濾液を濃縮して溶媒を除去する工程を含む請求項1の方法。
- 工程(f)を16時間行う請求項1の方法。
- 工程(b)の無機強酸および工程(f)の強酸水溶液が塩酸であり、工程(f)の生成物がα−アミノ酸の塩酸塩および1当量の塩化アンモニウムを含み、工程(f)後にさらに、
(g)工程(f)の生成物を濃縮する工程を含む請求項1の方法。 - さらに
(h)アミノ酸塩酸塩と1当量の塩化アンモニウムを水に溶解し、
(i)水酸化ナトリウムを工程(h)の生成物に添加して溶液を形成させる工程を含む請求項15の方法。 - 光学活性な2−アミノアルコールの製造方法であって:
請求項1の方法によって製造された該α−アミノ酸の塩を塩基と反応させて α−アミノ酸を形成させる工程;
α−アミノ酸を2−アミノアルコールへと還元する工程;および、
2−アミノアルコールを再結晶させる工程を含む、方法。 - 式(R)2CH(CH2)nCH(CO2H)NH−S(O)2R’(ここに、nは0〜10であり、
Rは、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換されたC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換されたC2−C6アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ベンジル、置換されたベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニル、およびCH(OH)−4−SCH3−フェニルからなる群から選択され、
R’は、H、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換されたC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換されたC2−C6アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環、置換された複素環、フェニル、ベンジル、および置換されたベンジルからなる群から選択され、
ここに、
該置換されたアルキルのアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルケニルのアルケニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルキニルのアルキニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたベンジルのベンジルは、そのベンゼン環上に、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有し;
該置換された複素環の複素環は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオからなる群より選択される1個ないし4個の置換基を有し;
該置換されたシクロアルキルのシクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、およびアミノアルキルからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有する)
で示されるβ−分枝アルキル置換基を有する光学活性なN−スルホニルα−アミノ酸の製造方法であって:
(a)エタノール中にモル比1:1にて光学活性なエフェドリン半水化物と式(R)2CH(CH2)nCH(CO2H)NH−S(O)2R’で示されるN−スルホニルα−アミノ酸を混合し ;
(b)工程(a)の生成物を80℃に加熱して固体を溶解させる工程;
(c)工程(b)の生成物を冷却して沈殿を形成させる工程;
(d)沈殿をろ過してジアステレオマーの塩を得る工程;
(e)ジアステレオマーの塩を再結晶させる工程;
(f)有機溶媒および強酸水溶液に再結晶したジアステレオマー塩を溶解し、層を分離して有機抽出物を得る工程;
(g)有機抽出物を強酸水溶液を用いて洗浄する工程;および、
(h)有機抽出物を乾燥および濃縮する工程
を含む、方法。 - N−スルホニルα−アミノ酸がN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンである請求項18の方法であって、工程(d)後にさらに、該ジアステレオマー塩をエタノールと酢酸エチルで洗浄する工程を含む方法。
- 工程(c)を5℃で18時間行う請求項18の方法。
- 工程(c)を室温で行う請求項18の方法。
- 工程(e)を沸騰した酢酸エチル中で行う請求項18の方法。
- さらに再結晶したジアステレオマー塩をろ過により収集する工程を含む請求項18の方法。
- 工程(g)を塩酸を用いて行う請求項18の方法。
- 工程(h)の乾燥をNa2SO4 を用いて行う請求項18の方法。
- 式(R)2CH(CH2)nCH(CH2OH)NH−S(O)2R’(ここに、nは0〜10であり、
Rは、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換されたC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換されたC2−C6アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ベンジル、置換されたベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニル、およびCH(OH)−4−SCH3−フェニルからなる群から選択され、
R’は、H、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換されたC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換されたC2−C6アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、複素環、置換された複素環、フェニル、ベンジル、および置換されたベンジルからなる群から選択され、
ここに、
該置換されたアルキルのアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルケニルのアルケニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルキニルのアルキニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたベンジルのベンジルは、そのベンゼン環上に、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有し;
該置換された複素環の複素環は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオからなる群より選択される1個ないし4個の置換基を有し;
該置換されたシクロアルキルのシクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、およびアミノアルキルからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有する)
で示される光学活性なN−スルホニル2−アミノアルコールの製造方法であって:
請求項18の方法によって製造されたβ−分枝アルキル置換基を有するN−スルホニルα−アミノ酸をN−スルホニル2−アミノアルコールへと還元する工程;および、
N−スルホニル2−アミノアルコールを再結晶させる工程
を含む、方法。 - N−スルホニル2−アミノアルコールが式(I)で表されるものであるか、またはその医薬上許容される塩であり、式(I)が以下の構造を有する請求項26の方法:
R3は以下からなる群から選択される:水素および(R) 2 CH;
R4は以下からなる群から選択される:水素および(R) 2 CH;
(ただし、R3とR4の両方が水素であることはない);
Rは、C 1 −C 6 アルキル、置換されたC 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、置換されたC 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニル、置換されたC 2 −C 6 アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ベンジル、置換されたベンジル、CH 2 シクロアルキル、CH 2 −3−インドール、CH(C 1 −C 6 アルキル)−2−フラン、CH(C 1 −C 6 アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C 1 −C 6 アルキル)フェニル、およびCH(OH)−4−SCH 3 −フェニルからなる群から選択され;
ここに、
該置換されたアルキルのアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルケニルのアルケニルは、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルキニルのアルキニルは、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたベンジルのベンジルは、そのベンゼン環上に、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有し;
該置換されたシクロアルキルのシクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、およびアミノアルキルからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有し;
R5は 水素であり;
R6は以下からなる群から選択される:水素、ハロゲンおよびCF3;
Tは:
R10は以下からなる群から選択される:水素およびハロゲン;
(ただし、W、YおよびZの少なくも1つはCでなければならない);
Xは以下からなる群から選択される:O、S、SO2、およびNR11;
R11は以下からなる群から選択される:水素、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、およびフェニル;
ただし、化合物が1または複数のキラル中心を含む場合、少なくともα−アミノ酸由来のキラル中心はS−立体化学でなければならない]。 - R6がハロゲンである請求項27の方法。
- R6が塩素または臭素である請求項27の方法。
- WとZの両方がCである請求項27の方法。
- R4がS−立体化学 である請求項27の方法。
- XがS、WがC、ZがC、R6がハロゲン、R4がS−立体化学であり、R3が水素 である請求項27の方法。
- XがS、そしてW、YおよびZが独立にCまたはCR10である請求項27の方法。
- 以下の工程を含む光学活性なN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンの製造方法:
(a)エタノール中にモル比1:1にて(+)−エフェドリン半水化物とN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンを混合する工程;
(b)最低でも80℃に加熱して固体を溶解させる工程;
(c)工程(b)の混合物を冷却して沈殿を形成させる工程;
(d)沈殿をエタノールと酢酸エチルで洗浄してN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンのジアステレオマーの塩を得る工程;
(e)N−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンのジアステレオマーの塩を再結晶させる工程;
(f)再結晶させたN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンのジアステレオマーの塩を酢酸エチルと1N塩酸の1:1の混合液に加え、N−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリン遊離酸を形成させる工程;
(g)その遊離酸を抽出し、有機抽出物を得る工程;
(h)有機抽出物を塩酸で洗浄する工程;および、
(i)洗浄した有機抽出物を乾燥および濃縮する工程。 - 以下の工程を含む光学活性なα−アミノ酸の製造方法:
(a)アルデヒドおよびシアン化カリウムをα−メチルベンジルアミンまたはその塩酸塩と反応させ、ろ過して生成物(a)を得る工程;
ここで、
Rは、C1−C6アルキル、置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換されたC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換されたC2−C6アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、ベンジル、置換されたベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルからなる群より選択され;
該置換されたアルキルのアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルケニルのアルケニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたアルキニルのアルキニルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし3個の置換基を有し;
該置換されたベンジルのベンジルは、そのベンゼン環上に、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有し;
該置換されたシクロアルキルのシクロアルキルは、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、およびアミノアルキルからなる群より選択される1個ないし5個の置換基を有する;
を得る工程;
(b)硫酸と生成物(a)を反応させ、生成物(b)を得る工程;
(c)工程(b)の反応物中の硫酸を中和する工程;
(d)生成物(b)を中和された酸から抽出する工程;
(e)生成物(b)を触媒の存在下で水素化して生成物(c)を得る工程;
(f)生成物(c)を塩酸中にて混合し、光学活性なα−アミノ酸の塩を得る工程;および
(g)該α−アミノ酸の塩を中和する工程。
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