BRPI0710470A2 - métodos para preparar seletivamente um aminoálcool quiral e uma sulfonamida quiral - Google Patents

Abstract

MéTODOS PARA PREPARAR SELETIVAMENTE UM AMINOáLCOOL QUIRAL E UMA SULFONAMIDA QUIRAL. Um método para preparar seletivamente um 25-aminoálcool útil na preparação de uma amida sulfonada ou acilada com alquila, substituída por arila ou substituida por heteroarila, é descrito. O método envolve reagir um diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila com um (4S)-4-benzil-3-[(S)-trifluorometil-alcanoil substituído por alquila] -1,3-oxazolidin-2-ona, para produzir um 1-(1S,2S)- { [(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il] -carbonil}-trifluorometil-alquila substituida por alquila]hidrazina-1-(hidroximetil)-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila. Este dicarboxilato é então reduzido para produzir 1 -(1 S,2 S)- [trifluorometil-alquila substituida por alquilalhidrazina- 1- (hidroximetil)- 1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butila. O produto resultante é desbloqueado com um ácido para produzir o sal de adição de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidrazino-metil-alcan-1-ol. O sal de adição de ácido de (2S,3S)-trifluoro-2 -hidrazino-metil-alcan-1-ol é hidrogenado na presença um catalisador de metal adequado para produzir o HCl de aminoálcool de (23,3S)-2-amino-trifluoro-metil-alcan-1-ol.

Description

"MÉTODOS PARA PREPARAR SELETIVAMENTE UMAMINOÁLCOOL QUIRAL E UMA SULFONAMIDA QUIRAL"FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A Mal de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência(perda da memória) na idade madura. As principais lesões patológicas da ADencontradas no cérebro consistem nos depósitos extracelulares da proteínabeta amilóide na forma de placas e aglomerados neurofibrilares intracelularesda proteína tau hiperfosforilada agregada. Recente evidência tem revelado queos níveis elevados de beta amilóide no cérebro não apenas precedem apatologia tau, como também se correlacionam com o declínio cognitivo.Ainda sugerindo um papel causativo para beta amilóide na AD5 recentesestudos mostraram que o beta amilóide agregado é tóxico para os neurôniosna cultura celular e tem um efeito prejudicial sobre a memória. Isto sugereque a redução dos níveis do beta amilóide é uma estratégia terapêutica viávelpara o tratamento da AD.

A proteína beta amilóide é composta principalmente de 39 a42 peptídeos de aminoácidos e é produzida de uma proteína precursora maiordenominada de proteína precursora amilóide (APP) mediante a açãoseqüencial das proteases beta e gama secretase. Não obstante ratos, os casosde AD de início prematuro têm sido atribuídos às mutações genéticas na APP,que levam a uma superprodução ou da proteína beta amilóide total ou de seuisoforma de 42 aminoácidos mais propensos a agregação. Além disso, aspessoas com a Síndrome de Down possuem um cromossoma extra quecontém o gene que codifica a APP e, assim, possuem níveis elevados de betaamilóide e, invariavelmente, desenvolvem a AD mais tarde na vida.

Métodos para produzir os compostos de heteroaril sulfonamidasubstituída úteis como inibidores do beta amilóide foram descritos [PatenteU.S. n° 6.610.734; Patente U.S. n° 6.878.742]. Estes métodos incluíram aconstrução de um auxiliar quiral de oxazolidona de Evans acilado, o qual éentão convertido no enolato correspondente e eletrofilicamente aminado comtristil azida para produzir o intermediário chave desejado [J. Am. Chem. Soe.109: 6881-6883 (1987)]. O intermediário de azida é então hidrolisado noácido α-azido e reduzido no aminoácido-α quiralmente puro, o qual pode serconvertido nos 2-aminoálcoois N-sulfonílicos correspondentes. Entretanto,este método utiliza reagentes, notavelmente a tristil azida, os quais não sãoadequados para a produção em larga escala.

O de que se necessita são de métodos melhorados de produzircompostos que sejam eficazes em reduzir a produção do beta amilóide.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção fornece um método de produzirum aminoálcool 1S, 2S tendo dois centros quirais, que seja útil na produçãode vários compostos alvo. O método da invenção evita reagentes que nãopossam ser usados para elevar e possibilitar a preparação dos compostos alvosem cromatografia e com excelentes pureza quiral, pureza química eestabilidade.

A invenção ainda fornece um método para introduzirestereosseletivamente um nitrogênio-S em um 2S-aminoálcool quiral, demodo a preparar compostos alvos tendo uma configuração 1S,2S.

Outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes daseguinte descrição detalhada da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção fornece métodos de produzir um aminoálcool1S,2S, ou um sal do mesmo, tendo pelo menos um centro quiral doaminoálcool sendo sulfonilado ou acilado com resíduos contendo um grupoalquila, arila substituída ou heteroarila substituída.

Os aminoálcoois tendo dois centros quirais, sais e derivados, eseus intermediários, podem ser preparados de acordo com a presenteinvenção. Tipicamente, os aminoálcoois 2S são caracterizados pela fórmula:<formula>formula see original document page 4</formula>

Adequadamente, na fórmula acima, η é 0 a cerca de 10; Ri eR2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, CF3, cicloalquila,cicloalquila substituída, fenila, fenila substituída, benzila, benzila substituída,CH2-cicloalquila, CH2-3-indol, CH(alquila inferior)-2-furano, CH(alquilainferior)-4-metoxifenila, CH(alquila inferior)fenila ou CH(OH)-4-SCH3-fenila; e R' é selecionado dentre H, alquila inferior, alquila inferiorsubstituída, alquenila inferior, CF3, heterociclo, heterociclo substituído, fenila,fenila substituída, benzila, benzila substituída, cicloalquila e cicloalquilasubstituída, entre outros grupos adequados. Em uma forma de realização, aalquila inferior substituída é uma fluoroalquila. Estes compostos podem serfacilmente convertidos nos compostos desejados, incluindo, sem limitação, osaldeídos correspondentes, oximas e os seus sais, hidratos e pró-medicamentosfarmaceuticamente aceitáveis. Entretanto os compostos produzidos pelosmétodos da presente invenção não ficam limitados pelas fórmulas acima.

Como aqui usada, a expressão "quiralmente puros" refere-se acompostos que se acham na forma de cerca de 100 % enantiomérica-S (ou R)medida por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) quiral. Nãoobstante muitos dos exemplos aqui fornecidos ilustrem a formação doenantiômero-S, a presente invenção pode dar o enantiômero-R se o auxiliarfor mudado. Outros métodos de medir a pureza quiral incluem os métodosanalíticos convencionais, incluindo a rotação específica, e métodos químicosconvencionais. No entanto, a técnica usada para medir a pureza quiral não éuma limitação na presente invenção.

Como aqui usada, a expressão "farmaceuticamente útil"refere-se a compostos tendo um efeito biológico desejado, quer como umestimulante ou supressor imunes, adjuvante ou agente vacinai terapêuticos.De forma semelhante, uma variedade de compostos que são adequados parauso nas aplicações não farmacêuticas, por exemplo um diagnóstico, ummarcador, entre outros, pode ser produzida pelo método da invenção. Noentanto, outros compostos farmaceuticamente úteis podem ser produzidos poreste método.

Os compostos produzidos pela presente invenção e quaisquercompostos alvos em que eles sejam convertidos podem ser usados na formade sais derivados de ácidos ou bases farmacêutica ou fisiologicamenteaceitáveis. Outros sais incluem os sais com metais alcalinos ou metaisalcalino-terrosos, tais como o sódio (por exemplo o hidróxido de sódio), opotássio (por exemplo o hidróxido de potássio), o cálcio ou o magnésio.

Estes sais, bem como outros compostos produzidos pelométodo da invenção, podem estar na forma de ésteres, carbamatos e outrasformas convencionais de "pró-medicamentos", as quais, quandoadministradas nessas formas, se transformam no componente ativo in vivo.Em uma forma de realização desejável, os pró-medicamentos são ésteres. Ver,por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, uProdrugs Revisited: The "Ad Hoc"Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews,16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996).

O termo "alquila" é aqui usado para referir-se a gruposhidrocarbonetos alifáticos saturados tanto de cadeia reta quanto ramificadatendo um a dez átomos de carbono, preferivelmente um a oito átomos decarbono, e o mais preferível um a seis átomos de carbono; como aqui usada, aexpressão "alquila inferior" refere-se a grupos hidrocarbonetos alifáticossaturados de cadeia reta e ramificada tendo um a seis átomos de carbono.

A expressão "alquila substituída", como recém-descrita, tendode um a três substituintes selecionados do grupo incluindo halogênio, CN,OH, NO2, amino, arila, heterocíclico, arila substituída, heterocíclicosubstituído, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, alquilóxi substituído,alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e alquiltio. Estes substituintespodem ser ligados a qualquer carbono de um grupo alquila, alquenila oualquinila, contanto que a ligação constitua um componente químico estável.

Como aqui usado, uma fluoroalquila é uma alquila substituída,que é substituída por um a três átomos de flúor. Como aqui usado,trifluorometila, isto é, CF3 refere-se a uma fluoroalquila tendo um átomo decarbono, átomo de carbono este que é o ponto de ligação.

O termo "arila" é aqui usado para referir-se a um sistemaaromático carbocíclico, o qual pode ser um anel único, ou anéis aromáticosmúltiplos fundidos ou ligados entre si, de modo que pelo menos uma partedos anéis fundidos ou ligados forme o sistema aromático conjugado. Osgrupos arila incluem, porém sem limitar, fenila, naftila, bifenila, antrila,tetraidronaftila, fenantrila e indano.

A expressão "arila substituída" refere-se a arila como recém-definida, tendo um a quatro substituintes do grupo que inclui halogênio, CN,OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquilóxi substituído,alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio.

A expressão "benzila substituída" refere-se a um grupo benzila(Bn) tendo substituídos no anel benzeno de um a cinco substituintes do grupoque inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila, alcóxi,arilóxi, alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino eariltio.

O termo "heterocíclico" é aqui usado para descrever um anelmonocíclico estável de 4 a 7 membros ou um anel heterocíclico multicíclicoestável que seja saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, e queconsista em átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionadosdo grupo incluindo átomos de N, O e S. Os átomos de N e S podem seroxidados. O anel heterocíclico também inclui qualquer anel multicíclico emque qualquer dos anéis heterocíclicos definidos acima seja fundido a um anelarila. O anel heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomode carbono, contanto que a estrutura resultante seja quimicamente estável.Tais grupos heterocíclicos incluem, por exemplo, tetraidrofurano, piperidinila,piperazinila, 2-oxopiperidinila, azepinila, pirrolidinila, imidazolila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, morfolinila,indolila, quinolinila, tienila, furila, benzofuranila, benzotienila, tiamorfolinila,sulfóxido de tiamorfolinila, isoquinolinila e tetraidrotiopirano.

A expressão "heterocíclico substituído" é aqui usada paradescrever o heterocíclico recém-definido tendo um a quatro substituintesselecionados do grupo que inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila,alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, alcóxi, alcóxisubstituído, arilóxi, arilóxi substituído, alquilóxi, alquilóxi substituído,alquilcarbonila, alquilcarbonila substituída, alquilcarbóxi, alquilcarbóxisubstituído, alquilamino, alquilamino substituído, ariltio ou ariltio substituído.

A expressão "cicloalquila substituída" é aqui usada paradescrever um anel à base de carbono tendo mais do que 3 átomos de carbono,que forma um anel estável e tendo de um a cinco substituintes selecionadosdo grupo consistindo de halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, alquilasubstituída, alcóxi, arilóxi, alquilóxi substituído, alquilcarbonila,alquilcarbóxi, alquilamino, alquilamino substituído, ariltio, heterocíclico,heterocíclico substituído, aminoalquila e aminoalquila substituída.

O termo "alcóxi" é aqui usado para referir-se ao grupoO(alquila), em que o ponto de ligação é através ao átomo de oxigênio, e aalquila pode ser opcionalmente substituída. O termo "arilóxi" é aqui usadopara referir-se ao grupo O(arila), em que o ponto de ligação é através doátomo de oxigênio e a arila pode ser opcionalmente substituída. O termo"alquilcarbonila" é aqui usado para referir-se ao grupo CO(alquila), em que aalquila pode ser opcionalmente substituída e o ponto de ligação é através doátomo de carbono do grupo carbonila. O termo "alquilcarbóxi" é aqui usadopara referir-se ao grupo COO(alquila), em que a alquila pode seropcionalmente substituída e o ponto de ligação é através do átomo de carbonodo grupo carbóxi. O termo "aminoalquila" refere-se tanto a aminassecundárias quanto a terciárias em que os grupos alquila ou alquilasubstituída, contendo um a oito átomos de carbono, podem ser ou os mesmosou diferentes e o ponto de ligação esteja no átomo de nitrogênio.

O termo "halogênio" refere-se a Cl, Br, F ou I.

A expressão "base não nucleofílica forte" refere-se a umreagente básico que não atue como um nucleófilo em relação aos reagentesutilizados na reação. Várias bases não nucleofílicas são conhecidas na técnicae incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, lítio diisopropilamida epotássio hexametildissilazina.

A expressão "base aquosa" refere-se a uma solução compostade, no mínimo, uma base e água. Várias bases que facilmente se dissolvemem água são conhecidas na técnica e incluem os hidróxidos de metaisalcalinos tais como o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio ou o hidróxidode potássio, entre outros. A solução de base aquosa pode ainda conter outrosreagentes que não interfiram com as reações da presente invenção, e incluamsolventes orgânicos tais como os solventes de tetraidrofiirano, metanol, etanolou hidrocarboneto, sais tais como o cloreto de sódio, e tampões, entre outros.

A expressão "ácida aquosa" refere-se a uma solução compostade, no mínimo, um ácido e água. A solução ácida aquosa pode ainda conteroutros reagentes que não interfiram com as reações da presente invenção.

As expressões "ácido forte" ou "base forte" referem-se a umácido ou uma base que seja altamente ionizada na solução. Ácidos fortescomuns incluem HCl, HBr, HI5 HNO3, H2SO4 e HClO4. Bases fortes comunsincluem os hidróxidos dos metais alcalinos (Li, Na, K, Cs) e os hidróxidos dasterras alcalinas pesadas (Ca, Sr, Ba).Os termos ácido "inorgânico" ou base "inorgânica" incluemácidos e bases que não contêm carbono.

A expressão "solvente orgânico" pode incluir qualquersolvente contendo carbono conhecido na técnica, o qual não reaja com osreagentes utilizados na reação, e inclui solventes de hidrocarboneto saturado,solventes de hidrocarboneto insaturado, incluindo os solventes dehidrocarboneto aromático, álcoois, halocarbonetos, éteres e acetatos, entre outros.

SÍNTESE

Os métodos sintéticos da invenção são descritos no seguinteesquema. Estes métodos, junto com os métodos sintéticos conhecidos nastécnicas orgânicas sintéticas ou em variações destes métodos por uma pessoahabilitada na técnica, são usados na presente invenção. Ver, de uma formageral, Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiencyin Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, Nova Iorque(1991); Comprehensive Organie Chemistry, iiThe Synthesis and Reactions ofOrganie Compounds", ed. J. F. Stoddard, Pergamon Press, Nova Iorque(1979). No esquema a seguir, o termo "BOC" refere-se a um grupo t-butilóxicarbonila.<formula>formula see original document page 10</formula>

Esquema I

O ácido no material de partida é ativado. Como ilustrado, umhaleto de acila é preparado. Métodos alternativos, por exemplo a preparaçãode um anidrido misturado, podem ser utilizados. Como ilustrado no EsquemaI, um azodicarboxilato de dialquila é reagido no carbânion na posição 2, sobcondições frias, com uma (4S)-4-benzil-3-[(S)-trifluorometil-alcanoil alquila-substituído]-l,3-oxazolidin-2-ona, que tenha sido dissolvida em lítiodiisopropilamida (LDA) ou potássio bis(trimetil)sililamida, e um sistema desolvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano, THF). Esta abordagem foirelatada pelo grupo Evans [Tetrahedron 44, (1988), 5525, JACS, 104, (1982),1734]. No exemplo aqui fornecido, o axodicarboxilato de di-terc-butila éusado para facilidade de remoção em uma reação adequada. Em outra formade realização, o substituinte pode ser dibenzila, bis(2-tricloroetila), dialquilaou diarila, ou outro grupo adequado selecionado por uma pessoa habilitada natécnica. De forma semelhante, no exemplo aqui fornecido, uma 4(S)-benzil-oxazolidinona é usada como o auxiliar quiral, porém outras oxazolidinasquirais 4-e 3,4-dissubstituídas [por exemplo, (4S)-4-feniloxazolidinona]conhecidas de uma pessoa habilitada na técnica, podem ser usadas.

Em uma forma de realização, o sistema de solvente para aLDA compreende tetraidrofurano (THF). O solvente pode também conteroutros solventes, incluindo, por exemplo, heptano, etilbenzeno, ou misturasdestes. Tipicamente, o THF é o componente principal do sistema de solventes.A reação do diazeno-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila com o ânion formadoda oxazolidinona acilada pode ser extinta com ácido acético glacial. O THF éremovido por destilação e substituição por tolueno, a separação das camadas ea lavagem por duas vezes com NaHCOs saturado e água fornecem umasolução de tolueno. O tolueno é removido por destilação a vácuo. O produtoresultante é um l-(lS,2S)-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquila substituída por alquila)hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila. Esta metodologia pode também ser aplicada asistemas não fluorados.

O 1 -(1 S,2S)- {[(4 S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquila substituída por alquila)hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila resultante é reduzido. A redução envolve areação do l-(lS,2S)-(l-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquila substituída por alquila)hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila e LiBH4 em tetraidrofurano e água, ou, alternativamente, éter t-butil metílico (TBME) e água. Tipicamente, a reação é deixada prosseguir porpelo menos cerca de 16 horas antes da adição de um ácido (por exemplo,HCl) à mistura de reação. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é lavada.A solução é então extraída até que um sólido seja obtido. A solução éesfriada, o sólido é filtrado e lavado com acetonitrila. Depois disso, umaamostra do sólido pode ser ensaiada para garantir que o produto tenha umponto de fusão de mais do que 181°C.

O 1 -(1 S,2S)- {[(4S)-[trifluorometil-alquila substituída poralquila)hidrazina-l-(hidroximetil)-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila édesbloqueado para produzir o sal de adição de ácido do (2S,3S)-trifluoro-hidrazino-metil-alcan-l-ol.. O desbloqueio é obtido pela mistura do 1-(lS,2S)-[trifluorometil-alquila substituída por alquila)hidrazina-l-(hidroximetil)-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila com um ácido forte, porexemplo HCl. Tipicamente, isto é realizado em uma temperatura de cerca de30°C a 50°C. Alternativamente, se o éster dibenzílico for utilizado ao invés deum éster terc-butílico, então outros métodos de desbloqueio podem serusados, por exemplo O. Pouparbid, C. Greck e J-P, Genet, Synlett, 1998,1279.

O HCl de aminoálcool de (23,3S)-2-amino-trifluorometil-metil-acan-l-ol é hidrogenado com o sal de adição de ácido de (23,3 S)-trifluoro-2-hidrazino-metil-alcan-l-ol na presença de catalisadores de metaladequados. Exemplos de catalisadores de metal adequados incluem, porexemplo, PrC>2, Pd e RaNi. Outros catalisadores podem ser facilmentesubstituídos.

Em uma forma de realização, o método da invenção aindacompreende a etapa de triturar o produto resultante em um solvente adequado,para remover os contaminadores de metal aprisionados do catalisador. Istopode ser realizado com o uso de acetonitrila ou 20 % (p/p) deacetonitrila/EtOAc para remover o complexo de aminoálcool -catalisador dosal de HCl do aminoálcool primariamente insolúvel.

Vantajosamente, o método da invenção fornece um novométodo de construir uma oxazolidona Evans acilada alfa-amino, a qual evita atristil azida e outros reagentes, que não sejam adequados para a produção emlarga escala. O produto resultante é útil na síntese de uma variedade decompostos alvo farmaceuticamente úteis, em que a amina do aminoálcool éreagida para formar uma sulfonamida, ou acilada com alquila, arilasubstituída ou heteroarila substituída.

O aminoálcool resultante pode então ser usado na síntese de uma variedade de produtos desejáveis. Por exemplo, o aminoálcool produzidode acordo com o método da invenção pode ser usado para produzir oscompostos de sulfonamida substituída por arila ou substituída por heteroariladescritos em Porte et ai., Pedido de Patente Provisória U.S. ns 60/793.852,depositado em 21 de abril de 2006, depositado na mesma data deste, intitulado iiTrifluoromethyl-Containing Phenylsulfonamide Beta AmyloidInhibitors", Patentes U.S. nos 6.878.742, U.S. 6.610.734, WO 092152A1.Técnicas adequadas para as reações de acilação descritas aqui podem serfacilmente selecionadas por uma pessoa habilitada na técnica. Ver, de formageral, Vogel's Textbook of Practical Organie Chemistry and Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2aEdição (1991).

Para os compostos de sulfonamida substituída por arila ouheteroarila, tais como aqueles descritos nos documentos exemplares acimadescritos, o 2S-aminoálcool ou o sal do mesmo podem ser reagidos com um solvente adequado e uma base terciária na presença do haleto sulfonil arilasubstituída (por exemplo, o cloreto de sulfonila) ou o éster de sulfonato desulfonil heteroarila substituída (por exemplo, o éster pentafluorofenil-sulfonílico).

Exemplos de solventes adequados incluem o diclorometano, o THF, o éter metil-terc-butílico, e a piridina. Exemplos de bases terciáriasadequadas incluem, por exemplo, a metilmorfolina, piridinas, trietilamina,trimetilamina, etilmetilpropilamina, DMAP e diisopropiletilamina.

Em uma forma de realização, a invenção ainda compreende aetapa de proteger o aminoálcool mediante sililação antes de reagir oaminoálcool com o composto de arilsulfonila substituída ou o composto deheteroarilsulfonila substituída. Na conclusão da reação, o produto édesbloqueado para produzir a arila substituída desejada ou aheteroarilsulfonamida substituída.

Os compostos de arila substituída ou de heteroarilsulfonamidasubstituída, preparados com o uso dos lS,2S-aminoálcoois da presenteinvenção, têm utilidade para a prevenção e tratamento dos distúrbios queenvolvem a produção do beta amilóide, incluindo as doençascerebrovasculares. Os compostos da presente invenção têm utilidade para aprevenção e tratamento da AD, em virtude de sua capacidade de reduzir aprodução do beta amilóide.

Os seguintes exemplos são ilustrativos dos métodos desintetizar os 2S-aminoálcoois de acordo com a invenção, e métodos desintetizá-los. Será facilmente entendido por uma pessoa habilitada na técnica,que as condições específicas aqui descritas para produzir estes compostos,podem ser variadas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Seráainda entendido que outros compostos, bem como outros sais, hidratos, e/ouseus pró-medicamentos, podem ser sintetizados com o uso do método dainvenção.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DO HCl DE (2S,3S)-2-AMINO-4,4,4-TRIFLUORO-3 -METIL-BUT AN-1-OL

A. Preparação da (4S)-4-benzil-3-[(2E)-4,4,4-trifluoro-3-metil-but-2-enoil]-l,3-oxazolidin-2-ona

(4S)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona (828 g, 4,67 moles) foidissolvida em 6,8 litros de THF e esfriada entre -40 a -50°C. À solução de(4S)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona, foi adicionado BuLi 2,5 M em hexano(1302 g, 1880 ml, 4,70 moles, 1,01 equivalente) enquanto se mantinha atemperatura abaixo dos -40°C. A solução fria do sal de Li de (4S)-4-benzil-1,3-oxazolidin-2-ona, foi adicionado o cloreto de ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-butenóico (887 g, 5,14 mmoles, 1,1 equivalente) durante 10 a 40minutos, deixando-se a temperatura elevar-se e lavando-se com 0,4 litro deTHF. A reação foi aquecida até 20 a 25°C e agitada durante 2 horas. 0,9 litrode água foi acrescentado e agitou-se por 16 horas. O THF foi removido pordestilação com uma temperatura do banho de 35°C e vácuo < 40 mm Hg.Tolueno (5,8 litros) foi adicionado e as fases divididas. 4 litros de NaHCOasaturado foram usados para lavar (2x), a mistura foi filtrada através de Celitee as fases foram divididas. 2,5 litros de água (2x) foram usados como umalavagem e a camada de tolueno foi filtrada através de Celite. A águaremanescente foi removida. O tolueno foi removido por destilação com umatemperatura do banho de 40°C e vácuo < 40 mm Hg. No final de destilação, oproduto iniciou a cristalizar-se com uma temperatura de pote de 3 0°C. Adestilação prossegue até uma temperatura de pote de 35°C, dando uma massamóvel sólida de 1456 g. O sólido é dissolvido em 2,9 litros (2 volumes) deEtOH (99,5 % de EtOH:0,5 % de tolueno). Enquanto em agitação em 20 a 25°C, água (1,09 litro, 0,75 volume) foi adicionada durante 1 hora, formandocristais. A agitação continuou por 16 horas em 15 a 25°C, seguida porresfriamento até 0 a 50C e mantendo-se por 1 hora. Os cristais foram filtrados,lavados com o filtrado e secados em 50°C por 16 horas, dando 1229 g, 84%de (4S)-4-benzil-3 - [(2E)-4,4,4-trifluoro-3 -metil-but-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona.

B. Preparação de (4S)-4-Benzil-3-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-metil-butanoil]-l, 3-oxazolidin-2-ona

(4S)-4-benzil-3-[(2E)-4,4,4-trifluoro-3-metil-but-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (4) (1327 g, 4,24 moles) e 50,6 g de Pd/C a 5% (50 % deumidade) foram adicionados ao vaso de hidrogenação e purgados com N2para remover o ar. 16,8 litros de EtOH (99,5 % de EtOH:Q.5 % de tolueno)foram esfriados até 0 a -5 °C, adicionados ao vaso e purgados parahidrogenação, enquanto de mantinha a temperatura em 0 a -5°C. Ahidrogenação foi iniciada com 20 psig (138 kPa.man.) de H2, mantendo-se atemperatura em 0 a -5°C por 17 a 34 horas até a quantidade teórica de H2 tersido consumida. A mistura foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ e o filtrofoi lavado com 24 litros de EtOAc. A fim de remover o Pd, foi necessárioremover o EtOH, substituí-lo por tolueno e filtrar a solução de tolueno. Osolvente foi removido dando um sólido, que foi dissolvido em 6 litros detolueno, seguido por agitação por 2 horas em 0 a 5°C, e filtrando-se em umbloco de Celite de 1 kg. O tolueno (4 litros) foi usado como uma lavagem. Otolueno foi removido e 1 litro de EtOH foi adicionado, seguido por agitaçãoem 10°C por 2 horas. A filtração e a lavagem foram realizadas com 0,2 litrosde EtOH e 1 litro de heptano. O produto foi secado em 35°C por 15 horas,dando um rendimento de 61 %, 810 g, de 5 com a relação de SS para RS de96:4. O filtrado foi concentrado até 412 g de um sólido macio amarelo.

C. Preparação de l-((lS,2S)-l-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil) hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila

(4 S)-4-benzil-3 - [(3S)-4,4,4-trifluoro-3 -metilbutanoil] -1,3-oxazolidin-2-ona (5) (92 % de ee) (268,4 g, 0,851 moles) foi dissolvido em1,8 litro de THF. A solução foi agitada sob N2 e esfriada a -75°C. Em -70 a -76°C, adicionar LDA 1,0 M em heptano/tetraidrofurano/etilbenzeno (470 ml,0,940 mol, 1,1 equivalente) durante 2 horas. A solução foi agitada por 30minutos em menos do que -70°C. Azodicarboxilato de di-terc-butila (240 g,1,02 mol, 1,2 equivalente) foi dissolvido em 900 ml de THF e a solução foiesfriada até 0 a 5°C. Uma solução de 146 ml de ácido acético glacial foipreparada em 200 ml de THF. A solução de azodicarboxilato de di-terc-butilafoi acrescentada tão rapidamente quanto possível, mantendo-se a temperaturaabaixo de -70°C. Isto usualmente leva cerca de 1 hora. Após oasodicarboxilato de di-terc-butila ter sido adicionado, agitação por 3 minutos,e a solução de ácido acético foi adicionada tão rapidamente quanto possível,deixando-se a temperatura elevar-se à medida em que ela estava sendoadicionada. A solução foi aquecida até temperatura ambiente durante umperíodo de 2 horas. O frasco foi preparado para a destilação e o THF foiremovido com uma temperatura de camisa de 35°C, em 60 a 70 mm Hg. 2litros de tolueno e 1,2 litro de água, foram adicionados. As camadas foramseparadas e lavadas com 1 litro de água, 1 litro de HCl 0,25 M, duas vezescom 0,5 litro de NaHCOs saturado, e duas vezes com 0,5 litro de água. Asolução de tolueno foi adicionada a um frasco preparado para destilação emvácuo com uma temperatura de camisa de 3O°C e 20 a 1 mm Hg; Umrendimento quantitativo de 7 (464 g) como um óleo é o resultado usual.

D. Preparação de l-[(lS,2S)-3,3,3-trifluoro-l-(hidroximetil)-2-metilpropil]hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila

O óleo de l-((lS,2S)-l-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidina-3 -il] -carbonil} -3,3,3 -trifluoro-2-metilpropil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila (464 g, 0,851 mol) da etapa C foi dissolvido em 5,8 litros de éter t-butil metílico (TBME), e 15,3 g de água (0,851 mol, 1 equivalente) foramadicionados. A solução foi esfriada até 0 a 5°C. Uma solução de LiBH4 (31,37g, 1,44 mol, 1,7 equivalente) em 690 ml de THF foi preparada mediante oresfriamento do THF até 0 a 10°C, e adicionando-se o LiBH4 lentamente sobN2. A solução de LiBH4 foi acrescentada durante 1 hora em 0 a 5°C, e levadacom 100 ml de TBME. A mistura foi agitada por 16 horas, aquecida atétemperatura ambiente. 2 litros de água foram adicionados e agitou-se até quea evolução de gás fosse interrompida. Uma solução de 1 litro de HCl 1 M foipreparada e adicionada à mistura de reação até que ela alcançasse o pH de 1 a2 (cerca de 850 ml foram necessários). A fase aquosa foi separada e a faseorgânica foi lavada duas vezes com 1 litro de água (pH 4 após a segundalavagem), 1 litro de NaHCOs saturado diluído com água 9:1 (pH 9), duasvezes com 0,5 litro de salmoura, e secada através de 300 g de MgSO4. Asolução foi filtrada. A solução foi extraída até que um sólido fosse obtido sobalto vácuo (< 10 mm Hg) dando 420 g. 2,5 volumes (1050 ml) de CH3CNforam adicionados e levados ao refluxo para dissolver o sólido. A solução foiesfriada até 20 a 250C e agitada por 16 horas. O sólido foi filtrado e lavadocom CH3CN, dando 214,4 g, rendimento de 68 %. O ponto de fusão deve serde mais do que 181°C para garantir a pureza quiral. A HPLC foi desenvolvidapara garantir que nenhuma (4S)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona ficasse noproduto.

E. Preparação do HCl de (2S,SS)-4,4,4-Trifluoro-2-hidrazino-3-metil-butan-l-ol

1 - [(1S ,2 S)-3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil] -hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila (214,4 g, 0,576 mol) foidissolvido em 640 ml de THF. A solução foi aquecida a 30°C, e HClconcentrado (240 ml, 2,87 moles, 5 equivalentes) foi adicionado em gotasdurante 20 minutos em 30 a 50°C. A solução foi mantida em 50°C por 2 horase o THF foi removido com aspirador a vácuo em 30 a 60°C. A solução deHCl foi lavada duas vezes com 300 ml de TBME. A fase aquosa foi entãoextraída até um sólido branco, com o uso de aspirador e bomba de vácuo em50 a 60°C. O sólido resultante foi secado em 50°C sob vácuo em < 10 mmHg, dando 108,3 g, rendimento de 90 %, de HCl de (2S,3S)-4,4,4-trifluoro-2-hidrazino-3-metil-butan-1-ol.

F. Preparação de HCl de (2S,3S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-metil-butan-l-ol

HCl de (2S,3S)-4,4,4-trifluoro-2-hidrazino-3-metil-butan -l-ol(130 g, 0,623 mol) foi dissolvido em 1,4 litro de MeOH com 60 ml de HClconcentrado. A solução foi hidrogenada com 10 g de PtO2 em 50 psig (345kPa.man.) por 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtro foi lavado com 1 litrode MeOH. O MeOH foi removido até a secura sob vácuo em 30 a 40°C. Osólido foi precipitado com duas porções de 1 litro de MeOH. O sólido foiagitado com 0,5 litro de MeOH por 1 hora e o NH4Cl foi removido porfiltração. Para remover mais NH4Cl, o filtrado pôde ser concentrado até 2/3do volume e o NH4Cl cristalizado pôde ser removido por filtração. O filtradofoi concentrado até a secura e secado em 35°C em < 10 mm Hg. O cloridretopôde ser purificado por agitação com 20 % v/v de CH3CN: EtOAc removendouma coloração verde e removendo essencialmente todo o Pt ao nível de 10ppm.

<formula>formula see original document page 19</formula>EXEMPLO 2

PREPARAÇÃO DE 5-CLORO-N-[(lS,2S)-3,3,3-TRIFLUORO-1 -(HTOROXIMETIL)-2-METILPROPIL]-TIOFENO-2-SULFONAMIDA

HCl de (2S,3 S)-1 -amino-4,4,4-trifluoro-3-metil-butan-1 -ol(10) (385,5 g, 1,99 mol) foi agitado com 3,8 litros de CH2Cl2, e 1007 g (9,96moles, 5 equivalentes) de 1-metilmorfolina foram acrescentados com umalavagem de 200 ml de CH2Cl2. Em 20 a 30°C, Me3SiCl (443 g, 4,08 moles,2,05 equivalentes) ficou durante 15 a 30 minutos. A solução foi agitada por 1hora em 20 a 30°C, depois esfriada até 10 a 20°C. 454 g (2,09 moles, 1,05equivalente) de cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonila foram adicionadosdurante 10 a 15 minutos em 18 a 24°C e lavados com 190 ml de CH2Cl2. Atemperatura elevou-se a 31,5 0C durante 30 minutos com o reator em umbanho a 30°C. A mistura foi agitada por 16 horas e testada por HPLC paragarantir que o excesso (1 a 10 %) de cloreto de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilapermanecesse. 22 ml de 1-metilpiperazina (0,199 mol, 0,1 equivalente) foramadicionados. O solvente foi removido por destilação sob vácuo em 90 mm Hgem um banho em 20 a 30°C. 3,65 litros de acetato de isopropila e H2SO4 2 N(2 litros) foram adicionados, a mistura foi agitada por 20 minutos, e ascamadas foram separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com 0,5litro de acetato de isopropila. 2 litros de H2SO4 2 N, 2,5 litros de NaHCO3saturado e 2 litros de água foram usados como uma lavagem. As camadasforam clarificadas por filtração através de um filtro de 0,2 μΜ. O acetato deisopropila foi removido sob vácuo (40 a <10 mm Hg) até a secura, dando 675g de 5-cloro-N-[(lS,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(hidroximetil)-2-

metilpropil]tiofeno-2-sulfonamida bruto. O produto foi recristalizado de 10volumes de EtOAc/heptano 1:4, dando 499 g após a secagem em 55°Cpor 16horas. Um segundo grupo de 49 g pôde ser obtido dos licores-mãe para umrendimento total de 548 g, 81 %.Todas as publicações citadas neste relatório descritivo ficamaqui incorporadas como referência. Embora a invenção tenha sido descritacom referência a uma forma de realização particularmente preferida, seráobservado que modificações podem ser feitas sem que se afaste do espírito dainvenção. Pretende-se que tais modificações se situem dentro do escopo dasreivindicações anexas.

Claims (20)

1. Método para preparar seletivamente um aminoálcool quiralútil na preparação de uma amina sulfonada ou acilada com um resíduocontendo um grupo alquila, alquila substituída, arila substituída ou heteroarilasubstituída, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) reagir azodicarboxilato de di-terc-butila com um ânionderivado de (4S)-4-benzil-3-[(S)-trifluorometil-alcanoil substituído poralquila]-1,3-oxazolidin-2-ona, para produzir um 1-(1S,2S)-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquila substituída poralquila]hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila;(b) reduzir o 1-(lS,2S)-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquila substituída por alquila]-hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila de (a) para produzir o 1-(1S,2S)-trifluorometil-alquila substituída por alquila]hidrazina-1-(hidroxi-metil)-1,2-dicarboxilatode di-terc-butila;(c) desbloquear o produto de (b) com um ácido, para produziro sal de adição de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidrazino-metilalcan-1-ol; e(d) hidrogenar o sal de adição de ácido de (2S,3S)-trifluoro-2-hidrazino-metilalcan-1-ol na presença de catalisador de metal adequado paraproduzir o HCl de aminoálcool de (2S,3S)-1-amino-trifluoro-metilalcan-1-ol.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que compreende ainda a etapa de triturar o produto de (d) em umsolvente adequado para remover contaminadores de metal aprisionados docatalisador.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação (a) é realizada sobcondições frias.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação (a) compreende aindareagir a (4S)-4-benzil-3-[(S)-trifluorometil-alcanoil substituído por alquila]-- 1,3-oxazolidin-2-ona com lítio diisopropilamida ou potássiobis(trimetil)sililamida em um sistema de solvente adequado.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o solvente compreende tetraidrofurano.

6. Método de acordo com a reivindicação 4 ou a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação (a) ainda compreendeextinguir a reação com ácido acético glacial.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de redução (b) é realizada pelareação do 1 -(1S ,2S)-( 1 - {[(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3 -oxazolidina-3 -il] -carbonil} -trifluorometil-alquila substituída por alquila]hidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila e LiBH4 em tetraidrofurano e água, ou éter t-butil-metílico e água.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a etapa de desbloqueio (c) compreendemisturar o l-(lS,2S)-[trifluorometil-alquila substituída por alquila]hidrazina - 1-(hidroximetil)-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila com HCl.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o HCl concentrado é adicionado ao l-(lS,2S)-[trifluorometil-alquila substituída por alquila]hidrazina-l-(hidroximetil)-l,2-dicarboxilato dedi-terc-butila em 30°C a 50°C.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que o catalisador na etapa de hidrogenação éselecionado do grupo consistindo de PtO2, PdO2 e RaNi.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação compreende:reagir o azodicarboxilato de di-terc-butila com o ânionderivado de (4 S)-4-benzil-3 - [(3 S)-4,4,4-trifluoro-3 -metilbutanoil] -1,3-oxazolidin-2-ona para produzir um l-((lS,2S)-l-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidina-3 -il] -carbonil} -3,3,3 -trifluoro-2-metilpropil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a etapa de redução compreende:reduzir o 1-((lS,2S)-1-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina--3 -il] -carbonil} -3,3,3 -trifluoro-2-metilpropil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila de (a) para produzir o 1-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(hidroximetil)--2-metilpropil]hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, caracterizado pelo fato de que a etapa de desbloqueio compreendedesbloquear o produto de (b) com um ácido para produzir o sal de adição deácido de (2S,3S)-4,4,4-trifluoro-2-hidrazino-3-metil-butan-l-ol.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que a etapa de hidrogenação compreende:hidrogenar o sal de adição de ácido de (2S,3S)-4,4,4-trifluoro--2-hidrazino-3-metil-butan-1-ol na presença de catalisador de metal adequadopara produzir o aminoálcool de HCl de (2S,3S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-metil-butan-1-ol.

15. Método para preparar seletivamente uma sulfonamidaquiral, sendo 1S, 2S, aril sulfonamida ou sulfonamida heterocíclica,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) reagir um diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila poruma (4S)-4-benzil-3-[(S)-alcanoil substituído por trifluorometil-alquila]-1,3-oxazolidin-2-ona para produzir um 1-(lS,2S)-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-alquila substituída por trifluorometil-alquila)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila;(b) reduzir o 1-(lS,2S)-(1-{[(4S)-4-benzil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquila substituída poralquila)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila de (a) para produzir o 1-(1S,2S)-[trifluorometil-alquila substituída por alquila]hidrazina-1-(hidroximetil)-l,2-dicarboxilato de di-terc-butila;(c) desbloquear o produto de (b) com um ácido para produzir osal de adição de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidrazino-metil-alcan-1-ol;(d) hidrogenar o sal de adição de ácido de (2S,3S)-trifluoro-2-hidrazino-metil-alcan-1-ol na presença de catalisador de metal adequado paraproduzir o HCl de aminoálcool de (2S,3S)-2-amino-trifluoro-metil-alcan-1-ol;(e) triturar o produto de (d) em um solvente adequado pararemover os contaminadores de metal aprisionados do catalisador; e(f) reagir o aminoálcool ou sal do mesmo com um sulfonilcloreto substituído por arila ou heterocíclico.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a etapa de reação (e) ainda compreende misturar oaminoálcool ou sal do mesmo com um solvente adequado e uma baseterciária.

17. Método de acordo com a reivindicação 15 ou reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de proteger oaminoálcool mediante sililação antes da reação (f) e, em seguida à reação (f),desbloquear a produção da 5-halo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]tiofeno-2-sulfonamida.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17,caracterizado pelo fato de que o cloreto de sulfonila heterocíclico é um 5-halo-tiofeno-sulfonil cloreto.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18,caracterizado pelo fato de que o 5-halo-tiofeno-sulfonil cloreto é o 5-cloro-tiofeno-2-sulfonil cloreto.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que o 5-halo-tiofeno-sulfonil cloreto é dissolvido em diclorometano.