BRPI0707742A2 - processo para preparar um composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO São fornecidos processos para preparação de derivados de N-(2-hidroxialquil) heteroareno e benzenossulfonamida substituído por trifluoroalquila de fórmula (I) (em que as variáveis são definidas de acordo com as reivindicações) que compreendem reagir o amino álcool substituído por trifluoroalquila, um cloreto de sulfonila e um sistema base/solvente selecionado do grupo que consiste em (a) 4-metilmorfolina/acetato de isopropila,(b) base de Húnig/tetraidrofurano, (c) 4-metilmorfolina/acetonitrila, (d) 4-metilmorfolina/propionitrila e (e) 4-metilmorfolina/tolueno. Fórmulas (1) e (II).
Description
"PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Essa invenção diz respeito a inibidores da produção de betaamilóide que têm utilidade no tratamento de mal de Alzheimer.
Mal de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência(perda de memória) nos idosos. As lesões patológicas médias de ADencontradas no cérebro consistem em depósitos extracelulares de proteínabeta amilóide na forma de placas e angiopatia e emaranhados intracelularesneurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada agregada. Evidência recenterevelou que níveis elevados de beta amilóide no cérebro não precedem apenaspatologia tau, mas também correlaciona com declínio cognitivo.Adicionalmente sugere um papel causativo para beta amilóide em AD,estudos recentes mostraram que beta amilóide agregada é tóxica paraneurônios em cultura celular.
Compostos heterocíclicos e fenil-sulfonamida, especificamentecompostos sulfonamida heterocíclicos contendo flúor e trifluoroalquila,mostraram ser úteis para inibir produção de β-amilóide.
O que é preciso na tecnologia são processos alternados parapreparar compostos sulfonamida usados para inibir produção de β-amilóide.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, são fornecidos processos para preparar álcooissubstituídos por trifluoroalquil sulfonamida.
Em um outro aspecto, são fornecidos processos para prepararálcoois substituídos por trifluoroalquil sulfonamida das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Em um aspecto adicional, são fornecidos processos parapreparar álcoois substituídos por trifluoroalquil sulfonamida da seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Ainda em um outro aspecto, é fornecido um processo parapreparar 5 -cloro- [N-( 1 S)-3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil] tiofeno-2-sulfonamida.
Ainda em um aspecto adicional, é fornecido um processo parapreparar 4-cloro- [N-( 1 S)-3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil] benzenossulfonamida.
Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão facilmenteaparentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
São fornecidos processos para preparar compostos substituídospor sulfonamidas. Desejavelmente, os processos são para preparar compostosheterocíclicos ou fenil-sulfonamida contendo trifluoroalquila. Uma rota decompostos heterocíclicos ou fenil-sulfonamida contendo trifluoroalquila é,portanto, fornecida a partir do trifluoroalquil amino álcool e cloreto desulfonila correspondentes por meio de apenas 1 etapa. Este processo tambémevita a necessidade de quaisquer etapas de proteção e desproteção.
Em uma modalidade, os seguintes compostos heterocíclicos oufenil-sulfonamida contendo trifluoroalquila são preparados.
em que R1 e R2 são independentemente selecionados entre H,alquila C1 a C6, alquila C1 a C6 substituído, CF3, alquenila C2 a C6, alquenilaC2 a C6 substituído, alquinila C2 a C6 e alquinila C2 a C6 substituído; R éselecionado entre H, alquila Ci a C6 e alquila Ci a C6 substituído; R4 éselecionado entre (CF3)nalquila, (CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquilfenila, (CF3)nalquil(fenila substituído) e (F)ncicloalquila; η é 1 a 3; R5 éselecionado entre H, halogênio e CF3; W, Y e Z são independentementeselecionados entre C, CR6 e N, em que pelo menos um de W, Y ou Z é C; X éselecionado entre O, S, SO2 e NR7; R6 é selecionado entre H, halogênio,alquila Ci a C6 e alquila Ci a C6 substituído; R7 é selecionado entre H, alquilaCi a C6 e cicloalquila C3 a C8; R8, R9, R10, Ru e R12 são independentementeselecionados entre H, halogênio, alcóxi Ci a C6, alcóxi Ci a C6 substituído,NO2, alquila Ci a C6 e alquila Ci a C6 substituído; ou R8 e R9; R9 e R10; R11 eR12; ou R10 e R11 são fundidos para formar (i) um anel saturado a base decarbono contendo 3 a 8 átomos de carbono; (ii) um anel insaturado a base decarbono contendo 3 a 8 átomos de carbono; ou (iii) um anel heterocíclicocontendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre O, N e S na cadeia principaldo anel; em que anéis (i) a (iii) podem ser substituídos por 1 a 3 substituintesincluindo alquila Ci a C6 ou alquila Ci a C6 substituído; ou um salfarmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-droga destes.
Em uma modalidade, R1 - R3 são H ou alquila CrC6. Em umexemplo, R1-R3 são H. Em um outro exemplo, R e R são CH3 e R é H. Emum exemplo adicional, R é CH3 e R e R são H.
Em uma outra modalidade, R4 é (CF3)nalquila ou(F)ncicloalquila. Em um exemplo, R4 é (CF3)2CH. Em um outro exemplo, R4 é
Em um exemplo adicional, R4 é (CH2CF3)2CH.
Ainda em um outro exemplo, R4 é CF3CH2(CH3)CH. Ainda em um outroexemplo, R4 é (F)2cicloalquila.
Em uma modalidade adicional, R5 é halogênio.
Em uma outra modalidade, os seguintes compostosheterocíclicos ou fenil-sulfonamida contendo trifluoroalquila são fornecidos,onde R1-R5, R8-R12, W, X, Y e Z são definidos anteriormente.
<formula>formula see original document page 5</formula>
O ponto de anexação do anel heterocíclico W-X-Y-Z-C aogrupo SO2 não é uma limitação. O anel pode ser anexado ao grupo SO2 pormeio de um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio.
Em um exemplo, os compostos são tiofenossulfonamidas emais desejavelmente 5-halo tiofeno sulfonamidas e mais desejavelmente 5-halo tiofeno sulfonamidas com β-ramificações na cadeia lateral de um álcoolprimário.
Em um outro exemplo, os compostos são furansulfonamidas.
Assim, os compostos têm uma estrutura em que X é O. Em uma modalidadedesejável, as furansulfonamidas são caracterizadas por β-ramificações nacadeia lateral de um álcool primário.
Em um exemplo adicional, os compostos são pirazolsulfonamidas. Assim, o composto tem uma estrutura em que X é NR , W é Ne Z e Y são C ou CR6, com a condição que pelo menos um de Y ou Z deve ser C.
Em um outro exemplo, o álcool substituído por trifluoroalquilsulfonamida é 5-Cloro-N-[(lS)-3,3,3-trifluoro-l-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]tiofeno-2-sulfonamida ou 4-Cloro-N-[(l S)-3,3,3-trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]benzenossulfonamida.
Ainda em um outro exemplo, R1 a R3 são H, R4 é (CF3)2CH,desejavelmente de estereoquímica S, R5 é halogênio e W=C, X=S, Y=CH,Z=CH com a sulfonamida anexada a C-2 do anel tiofeno.
Em um exemplo adicional, R1 a R3 são H, R5 é halogênio,W=C, X=S, Y=CH, Z=CH com a sulfonamida anexada a C-2 do anel tiofenoe R4 é da estrutura:<formula>formula see original document page 6</formula>
Em um outro exemplo, R1 a R3 são H, R4 é (CH2CF3)2CH5 R5 éhalogênio e W=C5 X=S, Y=CH, Z=CH com a sulfonamida anexada a C-2 doanel tiofeno.
Em um exemplo adicional, R1 e R2 são CH3, R3 é H, R4 éCF3CH2(CH3)CH, R5 é halogênio e W=C, X=S, Y=CH, Z=CH com asulfonamida anexada a C-2 do anel tiofeno.
Ainda em um outro exemplo, R1 é CH3, R2 é H, R3 é H, R4 é(CF3)2CH, R5 é halogênio e W=C, X=S, Y=CH, Z=CH com a sulfonamidaanexada a C-2 do anel tiofeno.
Ainda em um exemplo adicional, R1 a R3 sao H, R4 é(F)2cicloalquila, R5 é halogênio e W=C, X=S, Y=CH, Z=CH com asulfonamida anexada a C-2 do anel tiofeno.
Os processos para formar os álcoois substituídos portrifluoroalquil sulfonamida, dessa forma, incluem reagir uma amino álcoolsubstituído por trifluoroalquila e um haleto de sulfonila em um sistema debase/solvente. Ver esquema 1. Em uma modalidade, o processo inclui reagirum amino álcool substituído por trifluoroalquila, um cloreto de sulfonila e umsistema de base/solvente. Os inventores observaram que usando sistemasespecíficos base/solvente, são obtidos maiores rendimentos dos produtos dasulfonamida. Os sistemas base/solventes incluem 4-metil morfolina/acetato deisopropila; base de Hünig/tetraidrofurano; 4-metil morfolina/acetonitrila; 4-metil morfolina/propionitrila; e 4-metil morfolina/tolueno.Esquema 1
<formula>formula see original document page 7</formula>
Desejavelmente, o processo é realizado a uma temperatura decerca de -10 a cerca de 80 0C. Mais desejavelmente, o processo é realizado auma temperatura de cerca de 0 a cerca de 45 °C.
Os álcoois substituídos por trifluoroalquil sulfonamida podem,dessa forma, ser isolados a partir do sistema solvente/base em altosrendimentos. Em uma modalidade, os álcoois substituídos por trifluoroalquilsulfonamida são isolados realizando uma troca de solvente. Assimprocedendo, álcoois substituídos por trifluoroalquil sulfonamida altamentepuros são isolados. Desejavelmente, o solvente utilizado no sistemasolvente/base é trocado por um anti-solvente. Mais desejavelmente, o solventeutilizado no sistema solvente/base é lentamente trocado por um anti-solvente.
Uma variedade de anti-solventes pode ser utilizada para isolarálcoois substituídos por trifluoroalquil sulfonamida altamente puros e incluiheptano ou um anti-solvente que tem uma polaridade similar ao heptano, taiscomo hexanos ou cicloexano. Desejavelmente, o anti-solvente é heptano.Versados na técnica serão facilmente capazes de selecionar um anti-solventeadequado para uso em processos usando o conhecimento dos versados natecnologia e os preceitos aqui fornecidos.
Em uma modalidade, o amino álcool substituído portrifluoroalquila é da estrutura:<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1-R4 são definidos anteriormente. Em uma outramodalidade, o amino álcool substituído por trifluoroalquila utilizado é daestrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em um exemplo, R4 é (CF3)nalquila tal como CF3CH2,CH(CH3)CH2CF3, CH(CH2CF3)2, CH(CF3)CH3, ou CH(CF3)2. Em um outroexemplo, R4 é (F)ncicloalquila, desejavelmente (F)2cicloalquila, maisdesejavelmente (F)2ciclohexano e biciclo[3.1.0]hexano e mais desejavelmente4,4-difluorocicloexano e 4,4-difluorobiciclo[3.1.0]-3-hexano. Em umexemplo adicional, o amino álcool substituído por trifluoroalquila é um sal de(2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-1 -ol. Ainda em umaoutra modalidade, o amino álcool substituído por trifluoroalquila é um salcloridrato (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-1 -ol.
O cloreto de sulfonila reage com amino álcool substituído portrifluoroalquila. Em uma modalidade, o cloreto de sulfonila é da seguinteestrutura, onde R5, W, X, Y e Z são definidos anteriormente. Desejavelmente,R5 é cloreto.
Em uma modalidade, o cloreto de sulfonila é da estrutura,onde R5 é definido anteriormente:
<formula>formula see original document page 8</formula>
O cloreto de sulfonila pode ser também da estrutura, onde R -R12 são definidos anteriormente:<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma outra modalidade, o cloreto de sulfonila é da seguinteestrutura, onde R11 é definido anteriormente e está em qualquer posição noanel benzeno incluindo as posições orto, meta e para. Desejavelmente, R11 éhalogênio, nitro, alquila C1 a C6, ou alcóxi C1 a C6. Mais desejavelmente, R11é cloreto, nitro, metila, ou metóxi.
<formula>formula see original document page 9</formula> Os compostos podem conter um ou mais átomos de carbonoassimétricos e alguns dos compostos podem conter um ou mais centros(quiral) assimétricos e podem assim dar origem a isômeros e diastereômerosóticos. Embora mostrados sem relação à estereoquímica, quando oscompostos contêm um ou mais centros quirais, pelo menos o centro quiral doβ-amino álcool é de estereoquímica S. Desejavelmente, os centros quiraisincluem o átomo de carbono ao qual o átomo N, R3 e R4 são anexados (oátomo de carbono α), o átomo de carbono em que o OH, R1 e R2 são anexados(o átomo de carbono β), ou uma combinação destes. Mais desejavelmente, oátomo de carbono α é quiral. Mais desejavelmente, o átomo de carbono α équiral e é de estereoquímica S. Assim, os compostos incluem tais isômerosdiastereômeros óticos; bem como os estereoisômeros enanciomericamentepuros, racêmico e resolvido; bem como outras misturas dos estereoisômeros Re S e sais hidratos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes.
O termo "alquila" é aqui usado para referir-se gruposhidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia reta quanto ramificada tendoum a dez átomos de carbono (por exemplo, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cg, C9,ou C10), tal como um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1, C2, C3, C4,C5, C6, C7, ou C8), um a seis átomos de carbono (por exemplo, C1, C2, C3, C4,C5, ou C6), ou um a quatro átomos de carbono (por exemplo, Cb C2, C3, ouC4). O termo "alquila inferior" refere-se a grupos hidrocarboneto alifáticosaturado tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo um a seis átomos decarbono (por exemplo, C1, C2, C3, C4, C5, ou C6), desejavelmente um a quatroátomos de carbono (por exemplo, C1, C2, C3, ou C4). O termo "alquenila"refere-se grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada com pelomenos uma ligação dupla carbono-carbono e dois a oitos átomos de carbono(por exemplo, C2, C3, C4, C5, C6, C7, ou C8), dois a seis átomos de carbono(por exemplo, C2, C3, C4, C5, ou C6) ou dois a quatro átomos de carbono (porexemplo, C2, C3, ou C4). O termo "alquinila" refere-se grupos alquila tanto decadeia reta quanto ramificada com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e dois a oitos átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, C4, C5, C6, C7,ou C8), dois a seis átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, C4, C5, ou C6), oudois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2, C3, ou C4).
Os termos "alquila substituído", "alquenila substituído" e"alquinila substituído" referem-se a grupos de alquila, alquenila e alquinilacomo descritos anteriormente tendo de um a três substituintes incluindohalogênio, CN, OH, NO2, amino, arila, arila substituído, heterocíclico,heterocíclico substituído, heteroarila, heteroarila substituído, alcóxi, alcóxisubstituído, arilóxi, arilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi,alquilamino e ariltio. Em um exemplo, o substituinte é selecionado entrehalogênio, CN, OH, NO2, amino, arila, heterocíclico, heteroarila, alcóxi,arilóxi, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio. Em um outroexemplo, o substituinte é selecionado entre halogênio, CN, OH, NO2, amino,arila, heterocíclico, heteroarila e alcóxi. Esses substituintes podem seranexados a qualquer carbono de um grupo alquila, alquenila, ou alquiniladesde que a anexação constitua uma fração química estável.
O termo "cicloalquila" é aqui usado para descrever um anelsaturado a base de carbono tendo mais do que 3 átomos de carbonos e queforma um anel estável. O termo cicloalquila pode incluir grupos onde dois oumais grupos de cicloalquila se fundiram para formar um anel multicíclicoestável. Desej avelmente, cicloalquila refere-se a um anel tendo cerca de 4 acerca de 9 átomos de carbono e mais desejavelmente cerca de 6 átomos decarbono.
O termo "cicloalquila substituído" é aqui usado para referir-sea um grupo cicloalquila descrito anteriormente e tendo de um a cincosubstituintes incluindo, sem limitação, halogênio, CN, OH, NO2, amino,alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alcóxi,arilóxi, alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino,alquilamino substituído, ariltio, heterocíclico, heterocíclico substituído,heteroarila, heteroarila substituído, aminoalquila e aminoalquila substituído.
Em um exemplo, os substituintes são selecionados entre halogênio, CN, OH,NO2, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi, alquilcarbonila,alquilcarbóxi, alquilamino, ariltio, heterocíclico, heteroarila e aminoalquila.
Em um outro exemplo, os substituintes são selecionados entre halogênio, CN,OH, NO2, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, heterocíclico eheteroarila.
O termo "arila" é aqui usado para referir-se a um sistemaaromático carbocíclico, que pode ser um único anel, ou múltiplos anéiscarboxílicos, desej avelmente anéis aromáticos, fundidos ou ligados um nooutro de maneira tal que pelo menos uma parte dos anéis fundidos ou ligadosforme o sistema aromático conjugado. Os grupos arila incluem, mas semlimitações, fenila, naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila, fenantrila e indano.
Desejavelmente, um grupo arila tem seis a quatorze átomos de carbono.
O termo "arila substituído" refere-se à arila definidaanteriormente tendo um a quatro substituintes incluindo halogênio, CN, OH,NO2, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi,alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio. Emum exemplo, o substituinte pode ser selecionado entre halogênio, CN5 OH5NO2, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi,alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio. Em um outro exemplo, osubstituinte pode ser selecionado entre halogênio, CN, OH, NO2, amino,alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila e alcóxi.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" aqui usado pode serusado intercambiavelmente para referir-se a um anel heterocíclicomonocíclico ou multicíclico com 3 a 9 membros, saturado ou parcialmenteinsaturado, estável. O anel heterocíclico tem em sua cadeia principal átomosde carbono e um ou mais heteroátomos incluindo átomos de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Em uma modalidade, o anel heterocíclico contém 1 acerca de 4 heteroátomos na cadeia principal do anel. Quando o anelheterocíclico contém átomos de nitrogênio ou enxofre na cadeia principal doanel, os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser oxidados. O termo"heterociclo" ou "heterocíclico" também refere-se aos anéis multicíclicos emque um anel heterocíclico é fundido a um anel arila de cerca de 6 a cerca de14 átomos de carbono. O anel heterocíclico pode ser anexado ao anel arila pormeio de um heteroátomo ou átomo de carbono desde que a estrutura do anelheterocíclico resultante seja estável quimicamente. Em uma modalidade, oanel heterocíclico inclui sistemas multicíclicos tendo 1 a 5 anéis.
Uma variedade de grupos heterocíclicos é conhecida natécnica e incluem, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendonitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos misturados,anéis contendo heteroátomos fundidos e combinações destes. Exemplos degrupos heterocíclicos incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, piperidinila,2-oxopiperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, piranila, pironila, dioxinila, piperazinila, ditiolila, oxatiolila,dioxazolila, oxatiazolila, oxazinila, oxatiazinila, benzopiranila, benzoxazinilae xantenila.O termo "heteroarila" aqui usado refere-se à um anelaromático contendo heteroátomo monocíclico ou multicíclico com 5 a 14membros, estável. O anel heteroarila tem em sua cadeia principal átomos decarbono e um ou mais heteroátomos incluindo átomos de nitrogênio, oxigênioe enxofre. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém 1 a cerca de 4heteroátomos na cadeia principal do anel. Quando o anel heteroarila contémátomos de nitrogênio ou enxofre na cadeia principal do anel, os átomos denitrogênio ou enxofre podem ser oxidados. O termo "heteroarila" tambémrefere-se aos anéis multicíclicos em que um anel heteroarila é fundido a umanel arila. O anel heteroarila pode ser anexado ao anel arila por meio de umheteroátomo ou átomo de carbono desde que a estrutura do anel heterocíclicoresultante seja estável quimicamente. Em uma modalidade, o anel heteroarilainclui sistemas multicíclicos tendo 1 a 5 anéis.
Uma variedade de grupos heteroarila é conhecida na técnica eincluem, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendo nitrogênio,anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos misturados, anéiscontendo heteroátomos fundidos e combinações destes. Exemplos de gruposheteroarila incluem, sem limitação, anéis furila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,azepinila, tienila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila,oxatriazolila, oxepinila, tiepinila, diazepinila, benzofuranila, tionaptano,indolila, benzazolila, purindinila, piranopirrolila, isoindazolila, indoxazinila,benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzodiazonila, naptilridinila,benzotienila, piridopiridinila, acridinila, carbazolila e purinila.
O termo "heterociclo substituído" e "heteroarila substituído"aqui usado refere-se a um grupo heterociclo ou heteroarila tendo um ou maissubstituintes incluindo halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila,alquenila, alquinila, perfluoroalquila Ci a C3, perfluoroalcóxi Ci a C3, alcóxi,arilóxi, alquilóxi incluindo -0-(alquila Ci a Cio) ou -0-(alquila Ci a Ciosubstituído), alquilcarbonila incluindo -CO-(alquila Cj a Cj0) ou -CO-(alquilaCi a Cio substituído), alquilcarbóxi incluindo -COO-(alquila C1 a C10) ou -COO-(alquila C1 a C10 substituído), -C(NH2)=N-OH,, -S02-(alquila C1 a C10),-SO2-Calquila C1 a C10 substituído), -0-CH2-arila, alquilamino, ariltio, arila,ou heteroarila, em que grupos pode ser opcionalmente substituídos. Em umexemplo, os substituintes podem ser selecionados entre halogênio, CN, OH,NO2, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, perfluoroalquila C1 aC3, perfluoroalcóxi C1 a C3, alcóxi, arilóxi, alquilóxi incluindo -0-(alquila C1a C10) ou -0-(alquila C1 a C10 substituído), alquilcarbonil incluindo -CO-(alquila C1 a C10) ou -CO-(alquila C1 a C)0 substituído), alquilcarbóxiincluindo -COO-(alquila C1 a C10) ou -COO-(alquila C1 a C10 substituído), -C(NH2)=N-OH,, -S02-(alquila C1 a C10), -S02-(alquila C1 a C10 substituído), -0-CH2-arila, alquilamino, ariltio, arila, ou heteroarila. Em um outro exemplo,os substituintes podem ser selecionados entre halogênio, CN, OH, NO2,amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, perfluoroalquila C1 a C3,perfluoroalcóxi C1 a C3, alcóxi, arila, ou heteroarila. Um grupo heterociclo ouheteroarila substituído pode ter 1, 2, 3, ou 4 substituintes.
O termo "alcóxi" é aqui usado para referir-se ao grupo OR,onde R é alquila ou alquila substituído. O termo "alcóxi inferior" refere-segrupos alcóxi tendo um a seis átomos de carbono.
O termo "arilóxi" é aqui usado para referir-se ao grupo OR,onde R é arila ou arila substituído.
O termo "ariltio" é aqui usado para referir-se ao grupo SR,onde R é arila ou arila substituído.
O termo "alquilcarbonila" é aqui usado para referir-se aogrupo RCO, onde R é alquila ou alquila substituído.
O termo "alquilcarbóxi" é aqui usado para referir-se ao grupoCOOR, onde R é alquila ou alquila substituído.
O termo "aminoalquila" refere-se tanto a aminas secundáriasquanto terciárias em que os grupos alquila ou alquila substituído, contendoum a oito átomos de carbono, que pode ser tanto o mesmo quanto diferente eo ponto de anexação é no átomo de nitrogênio.
O termo "halogênio" refere-se a Cl, Br, F, ou I.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados a partirde ácidos orgânicos e inorgânicos incluindo, por exemplo, ácido acético,propiônico, lático, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico,mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico,metanosulfônico, naftalenosulfônico, benzenosulfônico, toluenosulfônico,canforsulfônico e conhecidos similares aceitáveis. Sais também podem serformados a partir de bases inorgânicas, desejavelmente sais de metaisalcalinos incluindo, por exemplo, sódio, lítio, ou potássio e bases orgânicas,tal como amônio sais, mono-, di- e trimetilamônio, mono-, di- e trietilamônio,mono-, di- e tripropilamônio (iso e normal), etildimetilamônio,benzildimetilamônio, cicloexilamônio, benzilamônio, dibenzilamônio,piperidínio, morfolina, pirrolidínio, piperazínio, 1-metilpiperidínio, 4-etilmorfolina, 1-isopropilpirrolidínio, 1,4-dimetilpiperazínio, 1-n-butilpiperidínio, 2-metilpiperidínio, 1-etil-2-metilpiperidínio, mono-, di- etrietanolamônio, etil dietanolamônio, n-butilmonoetanolamônio,tris(hidroximetil)metilamônio, fenilmonoetanolamônio e similares.
Sais de álcali e sais de metais alcalinos terrososfisiologicamente aceitáveis podem incluir, sem limitação, sais de sódio,potássio, cálcio e magnésio na forma de ésteres e carbamatos.
Esses sais, bem como outros compostos, podem ser na formade ésteres, carbamatos e outras formas de "pró-drogas" convencionais que,quando administrados em tal forma, convertem à fração ativa in vivo. Em umamodalidade, as pró-drogas são ésteres. Em uma outra modalidade, as pró-drogas são carbamatos. Ver, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, "ProdrugsRevisited: O "Ad Hoc" Approach as um Complement to Ligand Design",Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996).
Em uma modalidade, é fornecido um processo para preparar 5-cloro-N-[(lS)-3,33-trifluoro-l-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]tiofeno-2-sulfonamida e inclui reagir (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-1 -ol, 5-clorotiofeno-2-cloreto de sulfonila e 4-metilmorfolina em acetato de isopropila. Ver, esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade, um processo é descrito parapreparar 4-cloro-N- [(1 S)-3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil] benzenossulfonamida e inclui reagir (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-l-ol, cloreto de 4-clorobenzeno-2- sulfonila e 4-metilmorfolina em acetato de isopropila. Ver, esquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os exemplos seguintes são apenas ilustrativos e não devem seruma limitação na presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação de 5-Cloro-N-[(lS)-3,3,3-trifluoro-l-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]tiofeno-2-sulfonamida
A uma suspensão de (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-1 -ol (2 g, 8,1 mmol) em acetato de isopropila (10 mL),4-metil morfolina (2,7 mL, 24,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a20 a 25 °C por 5 a 10 minutos e então cloreto de 5-clorotiofeno-2- sulfonila(2,0 g, 9,2 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 20 a 25 0Cpor 6 a 18 horas. Água (10 mL) foi adicionada à mistura da reação e o sólidodissolvido. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavadacom NaHC03 10 % (10 mL) e NaCl 10 % (10 mL) e heptano (10 mL) foiadicionado à camada de acetato de isopropila (cerca de 10 mL). A mistura foireduzida em volume por cerca da metade pela destilação em condiçõesatmosféricas. Enquanto a solução permaneceu a 80 a 90 0C, heptano (10 mL)foi adicionado por 5 a 10 minutos. Um sólido começou a se formar durante aadição de heptano. Após a adição, a mistura foi resfriada a 20 a 25 °C, asolução foi agitada por 1 a 2 horas e então adicionalmente resfriada a 5 a 10°C por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com heptano (5 mL)e seco em forno para dar 2,15 g (67 %) de um sólido branco gelo. Pureza deHPLC de 98 % de área e pureza quiral >99 % por HPLC.
Exemplo 2 - Preparação de 4-Cloro-N-[(lS)-3,3,3-trifluoro-l-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]benzenossulfonamida
A uma suspensão de (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-l-ol (5 g, 20,2 mmol) em acetato de isopropila (50 mL)foi adicionado 4-metil morfolina (5 mL, 45,5 mmol). A mistura foi agitada a20 a 25 °C por 5 a 10 minutos e então cloreto de 4-clorobenzeno sulfonila(4,5 g, 21,3 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 20 a 250C por 6 a 18 horas. Água (25 mL) foi adicionada à mistura da reação e osólido dissolvido. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foilavada com NaHC03 10 %(25 mL) e NaCl 10 % (25 mL) e heptano (50 mL)foi adicionado à camada de acetato de isopropila (cerca de 50 mL). A misturafoi reduzida em volume por cerca da metade pela destilação em condiçõesatmosféricas. Enquanto a solução permaneceu a 80 a 90 °C, heptano (50 mL)foi adicionado por 5 a 10 minutos. Um sólido começou a se formar durante aadição de heptano. Após a adição, a mistura foi resfriada a 20 a 25 °C, asolução foi agitada por 1 a 2 horas e então adicionalmente resfriada a 5 a 10°C por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com heptano (15mL) e seco em forno para dar 6,44 g (83 %) de um sólido branco desbotado.Pureza de HPLC de 98 % de área.
Todas as publicações citadas nessa especificação estão aquiincorporadas pela referência. Embora a invenção tenha sido descrita comreferência às modalidades particulares, percebe-se que modificações podemser feitas sem fugir do espírito da invenção. Tais modificações devem seenquadrar no escopo das reivindicações anexas.
Claims (23)
1. Processo para preparar um composto, o dito composto sendoálcool substituído por trifluoroalquil sulfonamida da estrutura: <formula>formula see original document page 19</formula> em que:R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila Ci a C6, alquila C1 a C6 substituído, CF3, alquenila C2 aC6, alquenila C2 a C6 substituído, alquinila C2 a C6 e alquimia C2 a C6substituído;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila Cj a C6 ealquila Ci a C6 substituído;R4 é selecionado do grupo que consiste em (CF3)nalquila,(CF3)n(alquila substituído), (CF3)nalquil fenila, (CF3)nalquil(fenila substituído)e (F)ncicloalquila;η é 1 a 3;R5 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio e CF3;W, Y e Z são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em C, CR6 e N, em que pelo menos um de W, Y ou Z é C;X é selecionado do grupo que consiste em O, S, SO2 e NR ;R6 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio,alquila Cj a C6 e alquila C1 a C6 substituído;R7 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila Cj a C6 ecicloalquila C3 a Cg;R8, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em H, halogênio, alquila Ci a C6, alquila Ci a C6substituído, alcóxi C1 a C6, alcóxi Ci a C6 substituído e NO2; ouR8 e R9; R9 e R10; R11 e R12; ou R10 e R11 são fundidos paraformar:(i) um anel saturado a base de carbono contendo 3 a 8 átomosde carbono;(ii) um anel insaturado a base de carbono contendo 3 a 8átomos de carbono; ou(iii) um anel heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomosselecionados do grupo que consiste em O, N e S na cadeia principal do ditoanel;em que anéis (i) a (iii) são opcionalmente substituídos por 1 a-3 substituintes compreendendo alquila Ci a C6 ou alquila Cj a C6 substituído.ou um sal, hidrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveisdestes;caracterizado pelo fato de que compreende reagir um aminoálcool substituído por trifluoroalquila, um cloreto de sulfonila e um sistema debase/solvente selecionado do grupo que consiste em (a) 4-metilmorfolina/acetato de isopropila, (b) base de Hünig/tetraidrofurano, (c) 4-metilmorfolina/acetonitrila, (d) 4-metil morfolina/propionitrila e (e) 4-metilmorfolina/tolueno.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito álcool substituído por trifluoroalquil sulfonamida é daestrutura: <formula>formula see original document page 19</formula>
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o dito cloreto de sulfonila é da estrutura: <formula>formula see original document page 19</formula>
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que R5 é cloro.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito álcool substituído por trifluoroalquil sulfonamida é daestrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>
6. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 5,caracterizado pelo fato de que o dito cloreto de sulfonila é da estrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>em que, R11 é cloro, nitro, metila, ou metóxi.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o dito cloreto de sulfonila é da estrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito amino álcool substituído por trifluoroalquila é daestrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que o dito amino álcool substituído portrifluoroalquila é da estrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é CH(CH3)CF3.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que o dito amino álcool substituído portrifluoroalquila é (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-1 -ol.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o dito álcool substituído por trifluoroalquil sulfonamida é 5-Cloro-[N-[(lS)-3,3,3-trifluoro-l-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]tiofeno-2-sulfonamida.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o dito álcool substituído por trifluoroalquil sulfonamida é 4-Cloro-[Ν-[(1 S)-3,3,3-trifluoro-1-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]benzenossulfonamida.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de base/solvente é acetatode isopropila e 4-metilmorfolina.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de base/solvente étetraidrofurano e base de Hünig.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de base/solvente éacetonitrila e 4-metil morfolina.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de base/solvente épropionitrila e 4-metil morfolina.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de base/solvente é toluenoe 4-metil morfolina.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente isolar o ditoálcool substituído por trifluoroalquil sulfonamida pela execução de umsolvente trocado com heptano.
20. Processo para preparar um composto, o dito compostosendo 5 -cloro- [N-( 1 S)-3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]tiofeno-2-sulfonamida, caracterizado pelo fato de que compreendereagir (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-l-ol, cloreto de-5-clorotiofeno-2- sulfonila e 4-metilmorfolina em acetato de isopropila.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que compreende adicionalmente isolar a dita 5-cloro-[N-(lS)--3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]tiofeno-2-sulfonamidapela troca do dito acetato de isopropila com heptano.
22. Processo para preparar um composto, o dito compostosendo 4-cloro-[N-( 1 S)-3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]benzenossulfonamida, caracterizado pelo fato de que compreendereagir (2S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butano-l-ol, cloreto de-4-clorobenzeno-2- sulfonila e 4-metilmorfolina em acetato de isopropila.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que compreende adicionalmente isolar a dita 4-cloro-[N-(IS)--3,3,3 -trifluoro-1 -(hidroximetil)-2-(trifluorometil)propil]benzenossulfonamidapela troca do dito acetato de isopropila com heptano.
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