ES2383861B1 - Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados. - Google Patents

Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados.#La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, además de los posibles derivados de la misma.#Además la presente invención se refiere a unos intermedios de reacción para la síntesis de las crambescidinas y de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivado.

Description

Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados,
La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, además de los posibles derivados de la misma.
Además la presente invención se refiere a unos intermedios de reacción para la síntesis de las crambescidinas y de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La familia de las crambescidinas presenta un gran número de alcaloides que se caracterizan por presentar un ion guanidinio pentacíclico en su estructura. Esta familia de alcaloides posee una gran importancia debido a que muchos de sus miembros presentan notables propiedades biológicas, tales como actividades anticancerígena, antifúngica, antivírica y bloqueadora de canales de Ca2+.
La cimipronidina es un producto natural guanidínico que en la actualidad se puede considerar el producto natural que presenta el núcleo básico de las crambescidinas. El extracto butanólico de la planta Cimicifuga racemosa (compuesto por cimipronidina; ácidos cimicifúgicos A, B y F; ácido fukinólico, ácido ferúlico y ácido isoferúlico) ha mostrado afinidad por el receptor 5-HT7 (J. Nat. Prod. 2005, 68, 1266–1270).
Los antagonistas de los canales de calcio son medicamentos usados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como angina, arritmias (ritmos irregulares) e hipertensión. El calcio es necesario para la contracción de las células del músculo liso, del músculo esquelético y del músculo cardiaco. En el caso del músculo cardiaco, la contracción se produce por la alteración del movimiento del calcio a través de los canales en las células cardiacas. Los antagonistas de los canales de calcio ayudan a suprimir irregularidades en el ritmo cardiaco.
El calcio es importante también para los vasos sanguíneos, ayudando al control de la presión arterial. Los antagonistas de los canales de calcio provocan la relajación de la musculatura lisa arterial, siendo usados en el tratamiento de la hipertensión. El verapamilo, el nifedipina y el diltiazem son antagonistas de los canales de calcio con similares, aunque no idénticos, sitios de acción. Como el músculo cardiaco depende de la entrada de calcio a sus células para funcionar adecuadamente, los antagonistas de los canales de calcio pueden afectar al funcionamiento normal del corazón. Efectos colaterales peligrosos incluyen supresión de la función cardiaca, llevando a insuficiencia cardiaca congestiva, frecuencias cardiacas bajas y disminución de la tensión arterial.
Debido a lo anterior, se hace necesario el poder obtener nuevos compuestos que ejerzan un papel antagonista sobre los canales de calcio y que no tengan efectos negativos sobre el funcionamiento del corazón.
Los océanos y los mares son una fuente de un extenso grupo de productos naturales con estructura única, que son principalmente acumulados en invertebrados como las esponjas y los moluscos (Burkhard et al. Drug. Dis.Today 2003, 8(2), 536–544). Varios de estos compuestos muestran una pronunciada actividad farmacológica y son candidatos interesantes para nuevos medicamentos en varias áreas de tratamiento (Newman et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022– 1037). Las esponjas han provisto más productos naturales que cualquier otro organismo, debido en parte a su propensión a producir metabolitos bioactivos (Faulkner et al. Nat. Prod. Rep. 2002,19, 1–48).
Por lo tanto existe la necesidad de obtener nuevos compuestos capaces de modular los canales de calcio (VDCC), los cuales puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
En este mismo sentido unos productos naturales que se postulan como antagonistas de los canales de calcio son las crambescidinas, procedentes principalmente de la esponja Crambe crambe. Dentro de este tipo de productos naturales está la crambescidina 800, conocida por su efecto protector frente al estrés oxidativo en células neuronales (J. Nat. Med. 2007, 61(3), 288–295), como agente antimalárico (J. Antibiot. 2006, 59(9), 583–590) o al igual que la crambescidina 816, como modulador de los canales de calcio (J. Nat. Prod. 1993, 56(7), 1007–1015). Sin embargo la extracción de este tipo de productos naturales supone llevar a cabo procedimientos complicados, mediante los cuales no se llegan a obtener grandes rendimientos y en la mayoría de los casos el poder purificar el extracto de dicha esponja se hace complicado. La obtención de las crambescidinas de fuentes naturales por extracción y purificación es un proceso arduo y largo debido a la complejidad estructural de estos alcaloides y a la mezcla de compuestos similares (p.ej. otras crambescidinas, crambescinas, crambidina y ptilomicalina A) que suelen presentar las esponjas y estrellas de mar que las contienen. Las principales características estructurales que presentan las crambescidinas son grupos polares (un catión guanidinio, alcoholes y aminas) y, a la vez, una cadena hidrocarbonada apolar larga.
A pesar de que este tipo de compuestos se postulan como buenos inhibidores de los canales de calcio o como agentes para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, o neurodegenerativas o en el tratamiento de tumores, presentan la limitación de que su extracción del medio natural es escasa. Por lo tanto es necesario el poder desarrollar nuevos procedimientos de síntesis química mediante los cuales se puedan obtener dichas crambescidinas.
Dada la escasez natural de las crambescidinas, la única forma de obtener cantidades sustanciales de estos compuestos es mediante síntesis química. La síntesis de algunos miembros de la familia de las crambescidinas se ha llevado a cabo por los siguientes cinco grupos de investigación:
-
Snider (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 549–557).
-
Murphy (Tetrahedron 1996, 52, 8315–8332; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 251–254; Tetrahedron 2007, 63, 11771– 11780).
El principal problema de los dos métodos anteriores de síntesis es la diastereoselección inexistente de la adición de guanidina (o su precursor) en la formación de la pirrolidina, con la consecuente pérdida de al menos el 50% del sustrato de cadena carbonada acíclica en las últimas etapas de síntesis. Otro inconveniente que presenta este método es la inaccesibilidad de los miembros de la familia de las crambescidinas que presentan un hidroxilo en la posición 13 (como las crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844). Además, el método de síntesis del grupo del Dr. Murphy carece de la cadena carbonada lateral que da lugar a los miembros de mayor peso molecular de la familia de las crambescidinas, como las crambescidinas 800 y 816.
-
Nagasawa (Org. Lett. 2002, 4, 177–180; Chem. Record 2003, 3, 201–211; YakugakuZasshi 2003, 123, 387–398).
Con este método de síntesis no se pueden sintetizar los miembros de mayor peso molecular de la familia de las crambescidinas por carecer de la cadena lateral. Este método tampoco permite la síntesis de los miembros hidroxilados en la posición 13 (como las crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844).
-
Overman (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657–2658; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6944–6945; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4893–4903; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4904–4914; WO 01/00626; US 2003/0176697; WO 2004/028452; Bioorg. Med. Chem. 2004, 14, 3445–3449; US 2005/0239804; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3380–3390; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652–15658).
Con el método de síntesis desarrollado por el grupo del Dr. Overman se han sintetizado ptilomicalina A; crambescidinas 359, 431, 657 y 800; 13,14,15-isocrambescidinas 657 y 800; ácido crambescidina y neofolitispate 2, pero no se ha podido sintetizar ningún miembro hidroxilado en la posición 13 (crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844).
-
Gin (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1802–1803).
El método de síntesis desarrollado por el grupo del Dr. Gin está orientado a la síntesis de crambidina, miembro de la familia de las crambescidinas que presenta un núcleo tetracíclico en vez del núcleo pentacíclico más común (presente en la ptilomicalina A; en las crambescidinas 359, 431, 657, 673, 687, 800, 816, 818, 826, 830, 834 y 844; en el ácido crambescidina, en los neofolitispates 1–3 y en las isocrambescidinas 657 y 800). El problema que presenta este método es que no es posible sintetizar otros miembros de la familia por ciclación de la crambidina (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652–15658).
Por lo tanto, debido a todos los problemas enunciados anteriormente, se hace necesario desarrollar un procedimiento de síntesis mediante el cual se obtengan buenos rendimientos de las crambescidinas y que además implique el uso reacciones con reactivos comerciales baratos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
A tenor de todo lo anteriormente expuesto, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, incluyendo los derivados de la misma, que supone una mejora frente a las metodologías ya conocidas.
Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
O Y
OR1
X
R2
(I)
donde X se selecciona entre un átomo de N u O, un grupo -N-R3 o un grupo de fórmula general (II):
R3 R3
(II)
Y se selecciona entre un grupo -CO-, un grupo –CH2- o un compuesto de fórmula (III):
MeO
(III)
R1 se selecciona es grupo alquilo C1-C4. R2 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C3, H o un compuesto de fórmula general (IV):
(IV)
15 R3 se selecciona entre un grupo protector de aminas o amidas, (tal cual se describe en Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; John Wiley & Sons: Hoboken, New Yersey, 2007 cuyo contenido se incorpora aquí por referencia), o un grupo -COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-MeC6H4SO2-, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si(R6)3 o -OR7;
R4 se selecciona entre H o un grupo alquilo C1-C3, -CH2OH, un grupo alquenilo C2-C7, un grupo –CF3 o un grupo arilo 20 sustituido o sin sustituir;
R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etilo;
R6 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o fenilo.
R7 se selecciona entre H, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2- o -CO2R5. representa los puntos de unión.
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos. Según una realización preferida X se selecciona entre un átomo de N u –O-. Según otra realización preferida X es un grupo –NR3. Según otra realización preferida X es un compuesto de fórmula general (II). Según una realización preferida, Y es un grupo –CO-. Según otra realización preferida, Y es –CH2-. Según otra realización preferida, Y es un compuesto de fórmula (III). Según una realización preferida, R1 es un grupo alquilo C1-C2. Según otra realización preferida, R1 es un metilo. Según otra realización preferida, R1 es un etilo. Según una realización preferida, R2 es un compuesto de fórmula general (IV). Según otra realización preferida, R2 es H. Según una realización preferida, R3 es un grupo protector de aminas o amidas. Según otra realización preferida, R3 se selecciona entre un grupo –COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-
MeC6H4SO2-, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si(R6)3 o –OR7. Según otra realización preferida, R3 es un grupo –COOR5. Según una realización preferida, R4 se selecciona entre un grupo metilo o H. Según otra realización preferida, R4 es un grupo metilo. Según otra realización preferida, R4 es H. Según una realización preferida, R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo
o un grupo 2-(trimetilsilil)etilo. De manera preferida, R5 es terc-butilo. Según una realización preferida:
-
X es un átomo de N u –O-.
-
Y es un grupo -CO-.
-
R1 es un grupo alquilo C1-C2.
-
R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
-
R4 se selecciona entre H o metilo. Según otra realización preferida:
-
X es un átomo de N u –O-.
-
Y es un grupo -CO-.
-
R1 es un metilo.
-R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
-R4 es H. Según otra realización preferida:
-
X es un átomo de N u –O-.
-
Y es un grupo -CO-.
-
R1 es un metilo.
-
R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
-R4 es metilo. Según otra realización preferida:
-
X es un átomo de N u –O-.
-
Y es un grupo -CO-.
-
R1 es un etilo.
-
R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
-R4 es metilo. Según otra realización preferida:
-
X es un átomo de N u –O-.
-
Y es un grupo -CO-.
-
R1 es un etilo.
-
R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
-R4 es H. Según una realización preferida:
-
X es un compuesto de fórmula general (II):
-
Y es un compuesto de fórmula (III):
-
R1 es un grupo alquilo C1-C2.
-
R2 es H.
-
R3 es un grupo éster –COOR5.
-
R5 se selecciona entre butilo, isobutilo o terc-butilo. Según otra realización preferida:
-
X es un compuesto de fórmula general (II):
-
Y es un compuesto de fórmula (III):
-
R1 es un metilo.
-
R2 es H.
-
R3 es un grupo éster –COOR5.
-R5 es terc-butilo. Según otra realización preferida:
-
X es un compuesto de fórmula general (II):
-
Y es un compuesto de fórmula (III):
-
R1 es un etilo.
-
R2 es H.
-
R3 es un grupo éster –COOR5.
-R5 es terc-butilo. Según una realización preferida:
- X es un compuesto de fórmula general (II): 5 - Y es –CH2-:
-
R1 es un metilo.
-
R2 es H.
-
R3 es un grupo éster –COOR5.
-
R5 es terc-butilo. 10 Según una realización preferida el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
OH
O MeO N
OMe
H N NH CO2But CO2But
CO2But CO2But
O
O
OMe
O
O
H
O
O
OMe
O
O
Me
O
O
OEt
O
O
Me
O
O
OEt
O
O
H
O
O
N
N NH
O
OO
O
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos. Preferiblemente, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
CO2But CO2But
O
O
OMe
O
O
H
O
O
OEt
O
O
H
O
5 o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) como intermedio de reacción para la síntesis de crambescidinas, de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.
10 Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula general (I) como intermedio de la síntesis de crambescidinas o de cimipronidina o de cualquiera de sus derivados que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula (VI) o un compuesto de fórmula general (VII):
O
Y
OR1
W
R8
(V)
SMe NHBoc
+ BocN DMF, 23 °C, 12 h ; ó
(VI)
H OZ
(Ph3P)4Pd + MeCN, calor, 3h
(VII)
donde
10 R1 e Y se definen igual que anteriormente. R8 se selecciona entre H o cualquier halógeno. Boc es terc-butoxicarbonilo. W se selecciona entre –NH, un grupo NR3, u –O-. R3 se define como anteriormente.
15 Z se selecciona entre un grupo H cuando se lleva a cabo una reacción de Heck,, SnBu3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Stille, MgG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Kumada, B(R9)2 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Suzuki, Si(R10)3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Hiyama o ZnG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Negishi.
B(R9)2 se selecciona entre –BF3K, 9-BBN, -B(OH)2, -B(OMe)2, -B(OEt)2, o-C6H4(O)2B- o (Me2C-O-)2B20 R10 se selecciona entre –F, -OMe, -OEt, -Me o –CH2Ph. G se selecciona entre cualquier halógeno.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general
(V) que comprende el siguiente esquema de reacciones:
Ph3P CO2Me
Boc2O, DMAP
PhMe MeO2C
MeO2C CO2Me O
O O O O+
N MeCN N 90 °C, 20 h N N H 23 °C, 45 min CO2But CO2But CO2But
HgCl2, Et3N
H2, Pd(C) React. Lawesson
MeO2C Y Y O
O
S
N AcOEt, 23 °C W THF W
CO2But 4 atm, 24 h CO2But 60 °C, 15 min CO2But
Ph3P CO2R1 CF3CO2H
PhMe CO2R1 CH2Cl2
Y
(V)
W
85 °C, 60 h
23 °C, 4 h CO2But
donde
5 Y, R1 y W se definen como anteriormente.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general
(V) que comprende el siguiente esquema de reacciones:
Ph3P CO2R1 T, Et3NCHCl3 R1O2C Y
(V)COWHY
CH2Cl2
O
W 23 °C, 16 h
PPh3
0 °C, 30 min
Ph3P CO2R1
R1O2C Y R8 Et3NCHCl3
(V)
COWH Y
CH2Cl2O 23ºC, 16h 0ºC, 30min
W PPh3
donde
Y, W y R1 se definen como anteriormente.
T es cualquier reactivo halogenante, seleccionado del grupo formado por Cl2, Br2, I2, N-clorosuccinimida, Nbromosuccinimida o N-yodosuccinimida.
En la presente invención se entiende por grupo hidrocarbilo a un grupo univalente por eliminación de un hidrógeno de 20 un hidrocarburo.
En la presente invención el término “alquilo” se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, tercbutilo etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre amino, amido,
25 éster carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, alcóxido, tiol, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, arilo o heteroarilo o combinaciones de estos grupos. Cuando el grupo alquilo está sustituido, lo está preferentemente por uno o varios grupos amina, amida o éter, que a su vez pueden estar o no sustituidos por grupos alquilo, amida, cicloalquilo o éteres y estos a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no.
En la presente invención el término “alquenilo” se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o
30 ramificadas, que tienen de 2 a 7 átomos de carbono Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido
seleccionado de entre amino, amido, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, alcóxido, tiol, amino, acilamino, ciano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, arilo o heteroarilo o combinaciones de estos grupos. Cuando el grupo alquenilo está sustituido, lo está preferentemente por uno o varios grupos amina, amida o éter, que a su vez pueden estar o no sustituidos por grupos alquilo, amida, cicloalquilo o éteres y estos a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no.
El término cicloalquilo se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo.
El término arilo se refiere, en la presente invención, a anillos aromáticos sencillos o múltiples, que tienen de entre 5 a 18 eslabones en los que se ha eliminado un protón del anillo. Preferentemente el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aún más preferiblemente es un fenilo. Los grupos arilo son por ejemplo, pero sin limitarse a fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto de fórmula general (V) (2E)-{3,6-[N,N’-bis(tercbutoxicarbonil)carbamimidoil]azano}oct-2-enodioato de dimetilo
SMe
MeO2C CO2MeBocN NHBoc MeO2C CO2Me
N HgCl2, Et3N N
H DMF, 23 °C, 12 h
BocN NHBoc
(VIII) 89% (V)
Sobre una disolución del compuesto de fórmula (VIII) (28 mg, 0.13 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera de argón se adicionaron N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-S-metilisotiourea (42 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (0.05 mL, 0.39 mmol, d
0.725 g/cm3). Sobre la mezcla de reacción resultante, se añadió cloruro de mercurio (39 mg, 0.143 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Transcurrido este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida, se adicionó agua y se extrajo con Et2O (3 × 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl (sat.), se secaron (MgSO4), se filtraron y se llevaron a sequedad. El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 7:3) obteniéndose el producto (V) como un aceite incoloro (53 mg, R= 89%).
1H RMN [300 MHz, 5 (ppm), CDCl3]: 9.81 (1H, s, NH), 5.60 (1H, s, H-2), 4.76–4.62 (1H, m, H-6), 3.70 (3H, s, OMe), 3.65 (3H, s, OMe), 3.43–3.28 (1H, m, H-7), 3.16–2.93 (2H, m, H-7, H-4), 2.47 (1H, dd, J = 15.7, 9.4 Hz, H-4), 2.21 (1H, ddd, J = 12.7, 12.2, 3.2 Hz, H-5), 1.85 (1H, ddd, J = 12.7, 7.5, 4.3 Hz, H-5), 1.50 (18H, s, 2 × C(CH3)3). 13C RMN [75 MHz, 5 (ppm), CDCl3]: 171.3, 168.1, 158.8, 151.2, 94.9, 77.3, 60.0, 51.8, 50.8, 37.6, 29.9, 28.0, 26.5. EM (ESI); m/z (int. rel.): 494 ([M + K]+, 25), 478 ([M + Na]+, 59), 456 ([M + H]+, 100). HRMS (CI): Calculado para C21H33N3O8 [M + H]+ = 456.2346;observado = 456.2347. IR (NaCl) 5 (cm-\): 2980, 1797, 1714, 1603, 1369, 1136. AE:Calculado para C21H33N3O8: C 55.37%, H 7.30%, N 9.23%; observado: C 55.67%, H 7.43%, N 9.19%. Rf:0.28 (n-hexano/AcOEt; 7:3).
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto de fórmula general (V): (2E)-2-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-6-oxo-3,6-epoxihex2-enoato de etilo
O
O (IX) CO2Et Br + H (X) O SnBu3 (Ph3P)4Pd MeCN A, 3h 60% O O O H CO2Et
13
(V)
A una disolución de Pd(PPh3)4 (10.5 mg, 0.01 mmol) en MeCN seco y desgasificado (2 mL) se adicionó el compuesto de fórmula (IX) (50 mg, 0.2 mmol) y el estannano de fórmula (X) (68 mg, 0.18 mmol). La disolución resultante se calientó a reflujo durante 3 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O, se filtró sobre tierra de
5 diatomeas y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se separó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 7:3) obteniéndose el producto (V) (30 mg, 60%).
1H RMN [300 MHz, 5 (ppm), CDCl3]: 4.79 (t, J = 3.8 Hz, 1 H, H-5’), 4.22 (q, J = 7.1, 2 H, OCH2CH3), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, H-2’), 3.39 (m, 2 H, H-4), 2.75 (2 H, m, H-5), 2.15 (dt, J = 3.9, 6.8 Hz, 2 H, H-4’), 1.90 (dt, J= 6.4, 12.7 Hz, 2 H, H-3’),
0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, OCH2CH3). 13C RMN [75 MHz, 5 (ppm), CDCl3]: 173.6, 166.4, 163.8, 145.3, 103.2, 66.5, 60.7, 10 26.7, 26.3, 22.2, 20.5, 13.6.
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto de fórmula general (V): (2E)-{3,6-[N,N’-bis(tercbutoxicarbonil)carbamimidoil]azano}hex-2-enoato de metilo (84).
SMe
BocN
NHBoc CO2Me CO2Me
HgCl2, Et3NN
N H DMF, 23 °C, 12 h BocN
NHBoc
(XI) (V)
15 A una disolución del producto del compuesto de fórmula (XI) (175 mg, 1.24 mmol),N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-Smetilisotiourea (396 mg, 1.36 mmol) y trietilamina (0.5 mL, 3.72 mmol, d 0.725 g/cm3) en DMF seca (15 mL) bajo atmósfera de argón se adicionó cloruro de mercurio (369 mg, 1.36 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Transcurrido este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se redisolvió en Et2O, se lavó con NH4Cl, se secó (MgSO4), se filtró y se llevó a sequedad. El residuo
20 resultante se purificó por columna cromatográfica (n-hexano/AcOEt,7:3) obteniéndose el producto (V) como un sólido blanco(370 mg, 78%).
1H RMN [500 MHz, 5 (ppm), CDCl3]:5.81 (1H, t, J = 1.8 Hz, H-2), 3.81 (2H, t, J = 7.1 Hz, H-6), 3.64 (3H, s, OMe), 3.20 (2H, td, J = 7.7, 1.8 Hz, H-4), 1.92 (2H, p, J = 7.4 Hz, H-5), 1.49 (18, s, 2 × C(CH3)3). 13C RMN [125 MHz, 5 (ppm), CDCl3]:168.3, 158.5, 152.0, 149.2, 95.8, 83.3, 52.3, 50.8, 32.1, 27.9, 20.9. EM (ESI); m/z (int. rel.): 406 ([M + Na]+, 33),
25 384 ([M + H]+, 100). HRMS (CI): Calculado para C18H30N3O6 [M + H]+ = 384.2135; observado = 384.2130. IR (NaCl) 5 (cm-\): 2979, 1751, 1706, 1653, 1596, 1392, 1283, 1137, 848. AE:Calculado para C18H29N3O6: C 56.38%, H 7.62%, N 10.96%; observado: C 56.90%, H 7.70%, N 11.29%.P.F.: 125-127 ºC. Rf:0.26 (n-hexano/AcOEt; 4:1)

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    O Y
    OR1
    X R2
    (I)
    donde X se selecciona entre un átomo de N u O, un grupo NR3, o un grupo de fórmula general (II):
    R3 R3 Y se selecciona entre un grupo -CO-, un grupo –CH2- o un compuesto de fórmula (III): OH
    MeO R1 es grupo alquilo C1-C4; R2 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C3, H o un compuesto de fórmula general (IV):
    R4
    (IV)
    R3 se selecciona entre un grupo protector de aminas o amidas, un grupo -COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-MeC6H4SO2-, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si(R6)3 o OR7;
    R4 se selecciona entre H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alquenilo C2-C7, un grupo –CF3 o un grupo arilo.
    20 R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etilo.
    R6 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o fenilo. R7 se selecciona entre H, PhCH2, 4-MeOC6H4CH2 o -CO2R5;
    representa los puntos de unión
    o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.
  2. 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X se selecciona entre un átomo de N u –O-.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II).
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un grupo –NR3.
  5. 5.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es un grupo -CO-.
  6. 6.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es un compuesto de fórmula (III).
  7. 7.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es –CH2-.
  8. 8.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 es un grupo alquilo C1-C2.
  9. 9.
    El compuesto según la reivindicación 8, donde R1 es un metilo.
  10. 10.
    El compuesto según la reivindicación 8, donde R1 es un etilo.
  11. 11.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es un compuesto de fórmula general (IV).
  12. 12.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es H.
  13. 13.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde R3 es un grupo protector de aminas o amidas.
  14. 14.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde R3 se selecciona entre un grupo –COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4SO2, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si(R6)3 o OR7.
  15. 15.
    El compuesto según la reivindicación 14, donde R3 es un grupo –COOR5.
  16. 16.
    El compuesto según la reivindicación 11, donde R4 se selecciona entre H o metilo.
  17. 17.
    El compuesto según la reivindicación 16, donde R4, es H.
  18. 18.
    El compuesto según la reivindicación 16, donde R4 es metilo.
  19. 19.
    El compuesto según la reivindicación 14, donde R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etilo.
  20. 20.
    El compuesto según la reivindicación 19, donde R5 es terc-butilo.
  21. 21.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u –O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un metilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es H.
  22. 22.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u –O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un metilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es metilo.
  23. 23.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u –O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un etilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es metilo.
  24. 24.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u –O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un etilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es H.
  25. 25.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II), Y es un compuesto de fórmula (III), R1 es un metilo, R2 es H, R3 es un grupo éster –COOR5 y R5 es terc-butilo.
  26. 26.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II), Y es un compuesto de fórmula (III), R1 es un etilo, R2 es H, R3 es un grupo éster –COOR5 y R5 es terc-butilo.
  27. 27.
    El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II),Y es –CH2-, R1 es un metilo, R2 es H, R3 es un grupo éster –COOR5 y R5 es terc-butilo.
  28. 28.
    Uso del compuesto de fórmula general (I) de las reivindicaciones 1 a 27, como intermedio en la síntesis de crambescidinas, de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.
  29. 29. Procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula general (I) tal cual se define en las reivindicaciones 1 a 27, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula (VI) o un compuesto de fórmula general (VII): O
    Y OR1
    W
    R8
    (V)
    SMe
    NHBoc
    DMF, 23 °C, 12 h
    + BocN ; ó
    10 (VI)
    H O
    Z
    (Ph3P)4Pd
    +
    MeCN, calor, 3h
    HgCl2, Et3N
    (VII)
    donde
    15 R1 e Y se definen como en la reivindicación 1; R8 se selecciona entre H o cualquier halógeno; Boc es terc-butoxicarbonilo; W se selecciona entre –NH, un grupo NR3, u –O-; R3 se define como en la reivindicación 1 y
    20 Z se selecciona entre un grupo H cuando se lleva a cabo una reacción de Heck,, SnBu3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Stille, MgG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Kumada, B(R9)2 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Suzuki, Si(R10)3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Hiyama o ZnG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Negishi;
    B(R9)2 se selecciona entre –BF3K, 9-BBN, -B(OH)2, -B(OMe)2, -B(OEt)2, o-C6H4(O)2B- o (Me2C-O-)2B-; 25 R10 se selecciona entre –F, -OMe, -OEt, -Me o –CH2Ph; y G se selecciona entre cualquier halógeno.
  30. 30. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) de la reivindicación 29, que comprende el siguiente esquema de reacciones:
    Ph3P CO2Me
    Boc2O, DMAP
    PhMe MeO2C
    MeO2C CO2Me O
    O O O O+
    N MeCN N 90 °C, 20 h N N H 23 °C, 45 min CO2But CO2But CO2But
    H2, Pd(C) React. Lawesson
    MeO2C Y Y O
    O
    S CO2But 4 atm, 24 h CO2But 60 °C, 15 min CO2But N AcOEt, 23 °C W THF W
    Ph3P CO2R1
    CF3CO2H PhMe CO2R1 CH2Cl2
    Y
    (V)
    W
    85 °C, 60 h
    23 °C, 4 h CO2But
    donde Y, R1 y W tal cual se definen en la reivindicación 29.
  31. 31. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) de la reivindicación 29, que comprende el siguiente esquema de reacciones:
    Ph3P CO2R1 T, Et3N
    CHCl3 R1O2C Y
    (V)
    COWH
    Y
    CH2Cl2
    O
    W 23 °C, 16 h
    PPh3
    0 °C, 30 min
    Ph3P CO2R1
    R1O2C Y R8 Et3NCHCl3
    (V)
    COWH
    CH2Cl2Y O 23ºC, 16h 0ºC, 30min
    W PPh3
    15 donde Y, W y R1 tal cual se definen en la reivindicación 29. T es cualquier reactivo halogenante.
  32. 32. El procedimiento según la reivindicación 31, donde el reactivo halogenante se selecciona del grupo formado por: Cl2, Br2, I2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201031743
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 26.11.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : C07D307/26 (2006.01) C07D207/20 (2006.01)
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A
    B B SNIDER et al., Journal Organic Chemistry 1992, vol 57, págs 2526-2528. "Biomimetic synthesis of the bicyclic guanidine moietis of Crambines A and B", todo el documento. 1-32
    A
    JP 2007055936A, (KYOTO UNIVERSITY) 08.03.2007 & Base de Datos CAPLUS en STN (Chemical Abstrats Services), accesion number 2007:251888, página 14 tabla. 1-32
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 17.11.2011
    Examinador M. P. Fernández Fernández Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201031743
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de
    búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201031743
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 17.11.2011
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-32 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-32 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201031743
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    B B SNIDER et al., Journal Organic Chemistry 1992, vol 57, págs 2526-2528. "Biomimetic synthesis of the bicyclic guanidine moietis of Crambines A and B", todo el documento. 1992
    D02
    JP 2007055936A, (KYOTO UNIVERSITY) 08.03.2007 & Base de Datos CAPLUS en STN (Chemical Abstrats Services), accesion number 2007:251888, página 14 tabla. 08.03.2007
  33. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La solicitud se refiere a un compuesto de fórmula general (I) (reivindicaciones 1-27), el procedimiento para su síntesis (reivindicación 29) y su uso como intermedio de síntesis de crambescidinas y cimipronidina. También se reivindica, reivindicaciones 30-32, el procedimiento de síntesis del producto de fórmula general (V) de la reivindicación 29.
    El documento D1 divulga la síntesis de la parte de guanidina bicíclica de la estructura de las crambinas A y B (ver página 2526), los intermedios de síntesis divulgados en D1 son distintos de los reivindicados en la solicitud (ver página 2527 columna izquierda), por otra parte no es posible cuestionar la actividad inventiva de las reivindicaciones 1-29 de la solicitud teniendo en cuenta las múltiples posibilidades de rutas sintéticas dada la complejidad de estas estructuras de origen natural. El documento D2 divulga un procedimiento de preparación de 2-alquilidentetrahidrofuranos del tipo del compuesto de fórmula (V) de la solicitud cuando Y=CH2, W=O y del compuesto de fórmula (I) de la solicitud cuando Y=CH2, X=O y R2=alquilo 1-3, ver tabla en la página 14 de D2 y compuestos B y C en la página 4; sin embargo no se considera que D2 afecte a la novedad y actividad inventiva de la solicitud ya que el procedimiento de síntesis propuesto para (V) es distinto del divulgado en la página 7 de D2 y los compuestos de fórmula (I) descritos en la solicitud no están anticipados en D2.
    En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1-32 de la solicitud cumplen los requisitos sobre novedad y actividad inventiva previstos en los Art 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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