EA014559B1 - Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) - Google Patents
Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) Download PDFInfo
- Publication number
- EA014559B1 EA014559B1 EA200801635A EA200801635A EA014559B1 EA 014559 B1 EA014559 B1 EA 014559B1 EA 200801635 A EA200801635 A EA 200801635A EA 200801635 A EA200801635 A EA 200801635A EA 014559 B1 EA014559 B1 EA 014559B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- propylamine
- naphthyloxy
- thienyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Способ получения (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, включающий: а) взаимодействие (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) с оптически активной D-винной кислотой или кислой солью, являющейся производным D-винной кислоты, с образованием смеси диастереоизомерных солей N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина и D-винной кислоты (2:1); б) выделение соли (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат (2:1) из смеси диастереоизомерных солей в органическом растворителе, воде или их смеси и выделение (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (S)-(III) действием неорганического или органического основания; в) деметилирование (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина действием алкилированного производного хлороформа формулы ClCOOR (R = C-С-алкил, или C-C-арил, или алкиларил), в частности фенил-, этил- или метилхлорформиата; и г) гидролитическое высвобождение основания дулоксетина формулы (I) и возможное превращение основания в соль при помощи соответствующей кислоты или соли слабого основания, причем на стадии (а) в качестве оптически активного вещества используют D-винную кислоту в молярном соотношении 1:2 относительно вещества формулы (III), или кислый D-тартрат щелочного металла, или аммония тартрат, или, альтернативно, алкиламмония тартрат формулы (IV) в молярном соотношении 1:1 относительно вещества формулы (III).
Description
В большинстве способов синтеза для реакции использованы уже оптически активный промежуточный продукт формулы (II), т.е. (8)-Ы,Ы-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламин. В случае синтеза многих оптически активных веществ разделение или получение оптически чистых промежуточных продуктов приводит к более высоким выходам, чем при разделении конечных продуктов. Однако в случае дулоксетина оказалось, что, когда его в дальнейшем обрабатывают согласно схеме 1, снова происходит рацемизация. Конечный продукт, полученный таким образом, не является, следовательно, свободным от оптических изомеров и необходимо снова его перекристаллизовать. Безусловно, это уменьшает выход в способе.
Решение в отношении нежелательной рацемизации в ходе реакции согласно схеме 1 предложено в XVО 2004/056795 А1. Авторами выбран способ получения рацемического дулоксетина и его разделения при помощи подходящей хиральной кислоты. Применяя данный способ, авторы, безусловно, предотвращают возможную рацемизацию; однако, с другой стороны, обрабатывая также нежелательный (К)-энантиомер до финальной стадии, они увеличивают потери. В данном описании в качестве самой подходящей кислоты предложена ди-п-толуилвинная кислота; в νθ 2005/108386 А1 в примерах упомянуто применение 1 экв. данного производного винной кислоты при разделении рацемического дулоксетина, т.е. 130 г для 100 г основания.
В оригинальных патентах реакция согласно схеме 1 применялась в качестве катализаторов. Указанные основания являются достаточно дорогостоящими, и, когда их применяют, необходимо избегать влаги, с которой они могут интенсивно взаимодействовать.
В νθ 2004/056795 также опубликован способ проведения реакции согласно схеме 1, где применение катализатора фазового переноса позволяет обеспечить протекание реакции также с более слабыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов.
Согласно предыдущему изобретению авторов данного изобретения (патент Чехии 297560, νθ 2006/045255) для получения (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина (дулоксетина) выгодно применять оптически неактивный (К8)-Н,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (III)
который разделяют с применением оптически активной кислоты, предпочтительно Ό-винной кислоты.
Оптически активную кислоту используют в стехиометрическом соотношении с веществом формулы (III). Выделяют (8)-энантиомер, который в дальнейшем деметилируют с использованием алкилированных хлорформиатов, после чего проводят гидролиз и выделяют вещество формулы (I).
- 1 014559
Получение соли дулоксетина описано в примере 2 (способ 2) патента И8 5362886. Конечный продукт получают при помощи реакции взаимодействия концентрированной соляной кислоты с раствором дулоксетина основания в этилацетате. Кристалл дулоксетина гидрохлорида в качестве зародыша добавляют к подкисленной реакционной смеси и разбавляют смесь при помощи дополнительного количества этилацетата; после 30 мин перемешивания смесь концентрируют до достижения исходного объема и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при температуре 0°С в течение 1 ч. Однако при воспроизведении данной методики оказалось, что полученный дулоксетина гидрохлорид был не бесцветным, а имел цвет от слегка розоватого до коричневатого, что может приводить к загрязненному продукту. Молекула дулоксетина является сравнительно нестабильной, особенно в кислой среде. Учитывая, что дулоксетина гидрохлорид обычно получают путем нейтрализации основания соляной кислотой, неочищенный продукт может содержать различные загрязнения. Следовательно, способ окончательной очистки очень важен для получения желаемого качества вещества, а также желаемого выхода.
В настоящем изобретении предложено полное и очень выгодное решение для получения дулоксетина.
Описание изобретения
Изобретение относится к новому способу получения (8)-И-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина формулы (I)
и его фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, гидрохлорид, который включает разделение (К.8)-Н,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III)
сначала путем превращения его в смесь диастереоизомерных солей И,М-диметил-3-(1-нафтилокси)3-(2-тиенил)пропиламина/И-тартрата при помощи реакции взаимодействия с оптически активной винной кислотой в молярном соотношении 1:2 по отношению к веществу формулы (III) или с оптически активным тартратом щелочного металла, или тартратом аммония, или тартратом алкиламмония формулы (IV), в молярном соотношении 1:1, с последующим выделением соли (8)-Н,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина/И-тартрата (2:1) (схема 2) из смеси диастереоизомерных солей в органическом рас творителе, воде или их смеси.
Схема 2
(8)-Н,И-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (8)-(Ш) затем выделяют из соли (8)-М,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/О-тартрат (2:1) путем действия неорганического или органического основания с последующим деметилированием при помощи алкилхлорформиата формулы С1СООК (К=С1-С5-алкил, или С6-С12-арил, или алкиларил) и, наконец, путем гидролитического выделения дулоксетина основания формулы (I).
Вместо тартрата аналогичным путем можно использовать Ό-винную кислоту в комбинации с калия (натрия, лития) гидроксидом, гидроксиламином или соответствующим алкиламином в эквимолярном соотношении к Ό-винной кислоте.
- 2 014559
Исходное вещество формулы (III) получают согласно схеме 1 реакцией взаимодействия (К.8)-Ы,М-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина с 1-фторнафталином в растворе диметилсульфоксида при 80-150°С в присутствии основания, выбранного из карбонатов, гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов. Это условие позволяет осуществлять катализ в присутствии более слабого основания без применения катализаторов фазового переноса.
Для разделения (К§)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) используют оптически активную кислоту. Согласно настоящему изобретению предпочтительно можно использовать 0,5 экв. Ό-винной кислоты или 1 экв. Ό-тартрата щелочного металла, или Ό-тартрата аммония или, альтернативно, тартрата алкиламмония формулы (IV). Монокалия Ό-тартрат оказался особенно предпочтительным.
Преимущества способа получения согласно изобретению в сравнении с использованием 1 экв. Ό-винной кислоты включают:
(1) соль можно легко получить в водной среде, особенно в смеси воды и полярного апротонного растворителя (например, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА)). Согласно предпочтительному воплощению полярный апротонный растворитель, например диметилсульфоксид, используют в качестве реакционной среды уже на стадии получения соединения формулы (III) и после выполнения реакции реакционную среду только разбавляют водой (по меньшей мере двойное количество (по объему) воды по отношению к полярному апротонному растворителю), добавляют 0,5 экв. винной кислоты или 1 экв. монокалия тартрата и после охлаждения отфильтровывают выпадающую в осадок соль, что исключает трудоемкое экстрагирование основания органическим растворителем;
(2) лучшая способность к кристаллизации желаемой соли (§)-Ы,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламин/Э-тартрат (2:1), что приводит к облегчению воспроизводимости разделения и также к более высокой оптической чистоте получаемой соли;
(3) возможность использования легко регенерируемого монокалия тартрата или только 0,5 экв. винной кислоты, что приводит к уменьшению затрат в отношении исходных материалов и также к получению меньшего количества отходов во время изготовления.
Использование недериватизированной винной кислоты или ее кислых солей является преимуществом по следующим причинам:
(а) малая молекулярная масса, что приводит к использованию меньшего количества сравнительно дорогостоящего хирального агента (необходимо взять на 1 моль основания (III), например, 75 г винной кислоты (0,5 экв.), или 188 г монокалия тартрата (1 экв.), или 424 г ди-п-толуилвинной кислоты (1 экв.));
(б) легкое восстановление в форме непосредственно используемого кислого тартрата (во время восстановления из водных маточных растворов после добавления 1 экв. минеральной кислоты кристаллизуется очень плохо растворимый в воде кислый тартрат (например, монокалия тартрат)). Напротив, производные винной кислоты на основе сложных эфиров, например ди-п-толуилвинная кислота, обычно нестабильны в щелочной водной среде (возможность гидролиза); кроме того, во время выделения из водных маточных растворов обычно необходимо, после подкисления, выполнять экстрагирование органическим растворителем и кристаллизацию.
Соль (§)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П-тартрат (2:1) выделяют из смеси диастереоизомерных солей из растворителя, выбранного из группы алифатических или циклических сложных эфиров, например тетрагидрофурана или диэтилового эфира, С3-С6-кетонов, например ацетона, или низших спиртов, например С1-С3-спиртов, или из воды, или смеси указанных растворителей в подходящем соотношении, при температурах от 0 до 80°С. Предпочтительно используют водный раствор тетрагидрофурана, содержащий от 0 до 10% воды.
(8)-Ы,М-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (8)-(Ш) выделяют из соли (8)-М,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламинЮ-тартрат (2:1) путем действия неорганического или органического основания в среде воды и несмешивающегося с водой органического растворителя.
Полученный (8)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин (8)-(Ш) деметилируют на следующей стадии. Деметилирование осуществляют действием алкил- или арилхлорформиата из группы соединений общей формулы С1СООЯ, где Я выбран из группы, состоящей из С|-С5-алкилов или С6-С12арилов или алкиларилов, в смеси растворителей из толуола и диизопропилэтиламина при температурах от 50 до 110°С с последующим гидролизом при помощи гидроксида щелочного металла.
Нежелательный (К.)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин можно возвратить в производственный процесс после его рацемизации при помощи неорганического или органического основания, например калия трет-бутанолата, в среде органического растворителя, предпочтительно в диметилсульфоксиде. После завершения реакции смесь разбавляют водой и вводят в процесс в качестве возвратной порции вместе с первичным исходным материалом перед разделением рацемического (К.8)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) на отдельные диастереоизомеры.
- 3 014559
Основание дулоксетин можно перевести в любую фармацевтически приемлемую соль. Ранее были описаны гидрохлорид и оксалат, причем гидрохлорид обычно используют в медицинских целях.
Способ получения соли гидрохлорида из дулоксетина основания представляет собой другой аспект настоящего изобретения. Получение указанной соли обычно осуществляют путем реакции взаимодействия основания дулоксетина с концентрированной соляной кислотой в среде этилацетата. Однако сейчас оказалось, что замещение этилацетата низшим кетоном, таким как, например, этилметилкетон, приводит к более высоким выходам дулоксетина гидрохлорида более высокого качества, особенно когда дулоксетина гидрохлорид получают и выделяют способом согласно настоящему изобретению. Для сравнения влияния использованного растворителя на качество вещества использовали загрязненный дулоксетина гидрохлорид, который получили в качестве второй фракции из маточных растворов после их концентрирования. В таблице представлена распечатка ВЭЖХ-анализа (С18 обращенно-фазовая колонка, подвижная фаза: вода/ацетонитрил, фосфатный буфер рН 7,6), где показан анализ исходного вещества и затем очищенного вещества, полученного после 1 ч нагревания в колбе с обратным холодильником в шестикратном количестве растворителя (т.е. 6 мл растворителя на 1 г исходного вещества), охлаждения до комнатной температуры, фильтрации и высушивания.
Влияние использованного растворителя на качество вещества
| Примесь | Исходное вещество | Вещество, очищенное в этилацетате | Вещество, очищенное в этил метилкетоне |
| НЕТТО,28 | 0,26% | 0,16% | 0,09% |
| НКТ 0,53 | 0,54% | 0,42% | 0,38% |
| ННТ 0,88 | 0,42% | 0,12% | < 0,05% |
| КВТ 1,05 | 0,40% | 0,36% | 0,30% |
| КВТ 1,27 | 0,44% | 0,19% | 0,11% |
| ННТ 1,68 | 0,15% | 0,09% | < 0,05% |
| ННТ 2,24 | 0,08% | < 0,05% | < 0,05% |
| НКТ 2,29 | 0,07% | < 0,05% | < 0,05% |
| КВТ 3,17 | 0,61% | 0,30% | < 0,05% |
| Суммарное содержание примесей | 2,97% | 1,64% | 0,88% |
ККТ* - ге1айуе ге1еп11оп йте, относительное время удерживания на хроматограмме.
Из таблицы явно видно, что содержание всех примесей ниже в случае использования кетона, в данном случае этилметилкетона. Следовательно, очевидно, что кетоны являются более подходящими растворителями для получения дулоксетина гидрохлорида, чем сложные эфиры, такие как, например, этилацетат, как во время его получения нейтрализацией основания соляной кислотой, так и для его возможной очистки.
Можно ожидать, что кетоны также будут более подходящими растворителями, чем сложные эфиры, для получения других фармацевтически приемлемых солей дулоксетина, таких как, например, гидробромид и гидросульфат.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано в следующих примерах.
Примеры
Пример 1. (К.§)-П,П-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П-тартрат.
Смесь Ы,П-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина (185 г, 1 моль), калия гидроксида (112 г, 2 моль) и 1-фторнафталина (146 г, 1 моль) в диметилсульфоксиде (1000 мл) перемешивают при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до 20°С смесь фильтруют, разбавляют водой (3 л), добавляют монокалия Ό-тартрат (188 г, 1 моль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 0,5 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Выход: 328 г (85%).
- 4 014559
Пример 2. (КБ)-^№Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П-тартрат.
Смесь Ы,М-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина (185 г, 1 моль), калия гидроксида (112 г, 2 моль) и 1-фторнафталина (146 г, 1 моль) в диметилсульфоксиде (1000 мл) перемешивают при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до 20°С смесь фильтруют, разбавляют водой (3 л), добавляют Ό-винную кислоту (75 г, 0,5 моль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 0,5 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Выход: 313 г (81%).
Пример 3. (δ)-Ν,Ν-Диметил-3 -(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/О-тартрат.
(В§)-М,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П-тартрат (773 г, 1 моль) растворяют в теплом тетрагидрофуране (1500 мл) с добавлением воды (40 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 24 ч. Выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизовывают еще раз в тетрагидрофуране (400 мл) с добавлением воды (12 мл), следуя той же самой методике.
Выход: 170 г (22%).
Оптическая чистота: 99,5% ее (СЕ)*.
Пример 4. (§)-^№Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П)-тартрат.
(КБ)-^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П)-тартрат (773 г, 1 моль) растворяют в тетрагидрофуране (1500 мл) с добавлением воды (40 мл) при кипячении с обратным холодильником. После постепенного охлаждения до комнатной температуры к смеси по каплям добавляют диэтиловый эфир (300 мл) в течение 6 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном.
Выход: 232 г (30 %).
Оптическая чистота: 93% ее (СЕ).
Пример 5. (§)-№Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорид (дулоксетин).
Диизопропилэтиламин (210 мл) добавляют к раствору (8)-^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропанамина (311 г; 99,6% ее) в толуоле (1200 мл) и затем добавляют фенилхлорформиат (150 мл) при 60°С. Через 2 ч перемешивания при 80°С смесь охлаждают, встряхивают с разбавленным раствором соляной кислоты, водой и 2% раствором натрия гидрокарбоната. Органическую фазу высушивают натрия сульфатом и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле (300 мл) и добавляют по каплям 5 М раствор калия гидроксида (400 мл) при кипячении с обратным холодильником. После 2 ч кипячения смесь выпаривают до половины объема, разбавляют водой (1000 мл) и экстрагируют толуолом (300 мл). Органическую фазу высушивают натрия сульфатом и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этилметилкетоне (300 мл) и добавляют по каплям при 0°С концентрированную НС1 (1 моль), разбавленную этилметилкетоном (300 мл); затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы затем отфильтровывают.
Выход: 250 г (75%), температура плавления: 167-169°С.
Перекристаллизация из этилметилкетона позволяет получить бесцветный кристаллический дулоксетина гидрохлорид, температура плавления 170,5-171,5°С.
Оптическая чистота: 99,9% ее (СЕ), химическая чистота: 99,9% (высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ).
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения (8)-№метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, включающий:а) взаимодействие (КБ)-^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) с оптически активной Ό-винной кислотой или кислой солью, являющейся производным Ό-винной кислоты, с образованием смеси диастереоизомерных солей ^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина и Ό-винной кислоты (2:1);- 5 014559б) выделение соли (8)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/П-тартрата (2:1) из смеси диастереоизомерных солей в органическом растворителе, воде или их смеси и выделение (8)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (8)-(Ш) действием неорганиче-в) деметилирование (8)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина действием алкилхлорформиата формулы С1СООК (К=С1-С5-алкил, или С6-С12-арил, или алкиларил), в частности фенил-, этил- или метилхлорформиата; иг) гидролитическое высвобождение основания дулоксетина формулы (I) и возможное превращение основания в соль при помощи соответствующей кислоты или соли слабого основания, отличающийся тем, что на стадии а) в качестве оптически активного вещества используют Ό-винную кислоту в молярном соотношении 1:2 относительно вещества формулы (III), или кислый Ό-тартрат щелочного металла, или аммония тартрат, или, альтернативно, алкиламмония тартрат формулы (IV) в молярном соотношении 1:1 относительно вещества формулы (III).
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию на стадии а) осуществляют в присутствии воды.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в смеси растворителей, состоящей из воды и полярного апротонного растворителя, при 2-10-кратном избытке (по объему) воды относительно полярного апротонного растворителя.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид.
- 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) для выделения соли (8)-Ы,М-диметил-3-(1нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/О-тартрата (2:1) из смеси диастереоизомерных солей используют растворитель, выбранный из группы алифатических и циклических сложных эфиров, С3-С6-кетонов, С1-Сз-спиртов и воды или их смеси, при температуре от 0 до 80°С.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют водный раствор тетрагидрофурана, содержащий от 0 до 10% воды.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии г) вещество формулы (I) превращают в его гидрохлорид путем реакции с соляной кислотой в среде растворителя этилметилкетона и полученный дулоксетина гидрохлорид кристаллизуют из указанного растворителя.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060007A CZ299270B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| PCT/CZ2006/000096 WO2007076733A2 (en) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | A METHOD FOR THE PREPARATION OF (S)-N-METΗYL-3-(l-NAPHTHYLOXY)-3-(2-THIENYL)PROPYLAMINE HYDROCHLORIDE (DULOXETINE) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801635A1 EA200801635A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014559B1 true EA014559B1 (ru) | 2010-12-30 |
Family
ID=38042666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801635A EA014559B1 (ru) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8071791B2 (ru) |
| EP (2) | EP2172464B1 (ru) |
| AT (1) | ATE523503T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299270B6 (ru) |
| EA (1) | EA014559B1 (ru) |
| PL (1) | PL1968965T3 (ru) |
| PT (1) | PT1968965E (ru) |
| UA (1) | UA94931C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007076733A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1971591A2 (en) * | 2005-12-12 | 2008-09-24 | Medichem, S.A. | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts |
| US8278463B2 (en) | 2008-04-04 | 2012-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride |
| WO2016137667A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Coiled Tubing Specialties, Llc | Steerable hydraulic jetting nozzle, and guidance system for downhole boring device |
| WO2017059297A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Phylagen, Inc. | Product authentication and tracking |
| CN114163415B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-03-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| WO2006045255A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007433A (ko) | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| DE10212301A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen |
| DE60329640D1 (de) | 2002-07-09 | 2009-11-19 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Monoalkyl-Beta-Aminoalkoholen |
| GB0410470D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| TW200639162A (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-16 | Teva Pharma | Pure duloxetine hydrochloride |
-
2006
- 2006-01-04 CZ CZ20060007A patent/CZ299270B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 EP EP10000373.0A patent/EP2172464B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-22 WO PCT/CZ2006/000096 patent/WO2007076733A2/en active Application Filing
- 2006-12-22 PL PL06840860T patent/PL1968965T3/pl unknown
- 2006-12-22 EA EA200801635A patent/EA014559B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 UA UAA200810089A patent/UA94931C2/ru unknown
- 2006-12-22 EP EP06840860A patent/EP1968965B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-22 PT PT06840860T patent/PT1968965E/pt unknown
- 2006-12-22 AT AT06840860T patent/ATE523503T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 US US12/159,905 patent/US8071791B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-10-05 US US13/253,441 patent/US8207356B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| WO2006045255A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SORBERA L.A. ET AL.: "Duloxetine Oxalate". DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 25, no. 9, 2000, pages 907-916, XP002350273, ISSN: 0377-8282, cited in the application, scheme 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA94931C2 (ru) | 2011-06-25 |
| WO2007076733A2 (en) | 2007-07-12 |
| EP1968965B1 (en) | 2011-09-07 |
| EP2172464A3 (en) | 2010-05-12 |
| EP2172464B1 (en) | 2015-08-26 |
| PL1968965T3 (pl) | 2011-12-30 |
| CZ20067A3 (cs) | 2007-07-11 |
| EP1968965A2 (en) | 2008-09-17 |
| US20120029212A1 (en) | 2012-02-02 |
| EA200801635A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EP2172464A2 (en) | 2010-04-07 |
| US8071791B2 (en) | 2011-12-06 |
| WO2007076733A3 (en) | 2007-08-23 |
| PT1968965E (pt) | 2011-11-10 |
| US20080293952A1 (en) | 2008-11-27 |
| ATE523503T1 (de) | 2011-09-15 |
| US8207356B2 (en) | 2012-06-26 |
| CZ299270B6 (cs) | 2008-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7709662B2 (en) | Method of manufacturing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| US11472770B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| US20120029210A1 (en) | Process for the synthesis of strontium ranelate and its hydrates | |
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| EA014559B1 (ru) | Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) | |
| AU2007243490A1 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| EP2132192B1 (en) | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride | |
| WO2007045405A1 (en) | Process for the preparation of duloxetine | |
| WO2015137407A1 (ja) | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法、その製造中間体及び結晶 | |
| TW200813002A (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
| JP2020511453A (ja) | ラセミ３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法 | |
| US20210040031A1 (en) | Process for the preparation of Safinamide Mesylate intermediate | |
| WO2009130708A2 (en) | Preparation of duloxetine and its salts | |
| CZ20041073A3 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| US20110230666A1 (en) | process for the separation of enantiomerically pure compounds | |
| JP2007533671A (ja) | クロピドグレルの立体選択的な製造方法 | |
| WO2009109992A1 (en) | Novel process for preparation of duloxetine and intermediates for use therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |