JP2020511453A - ラセミ３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法 - Google Patents
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Abstract
ラセミ３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離のための方法。本発明は、分割剤（ＩＩ）（−）−２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸（以下：ジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸）による、式ｒａｃ−Ｉのラセミ３−アルキルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離のための方法である。【化１】
Description
本発明は、分割剤（ＩＩ）（−）−２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸（以下：ジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸）による、式（ｒａｃ−Ｉ）のラセミ３−アルキルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離のための方法に関する。当該ラセミ化合物および分割剤の式は、図１に示されており、ここで、ｒａｃ−Ｉの式において、ＲはＣ１〜Ｃ３炭素鎖長の直鎖状または分岐鎖状アルキル基、特にメチル基（ｒａｃ−Ｉａ、Ｒ＝Ｍｅ）、エチル基（ｒａｃ−Ｉｂ、Ｒ＝Ｅｔ）、またはイソプロピル基（ｒａｃ−Ｉｃ、Ｒ＝ｉＰｒ）を意味する。
Ｃ３位にアルキル置換基を有さない親化合物であるニペコチン酸エチルエステル（ｒａｃ−Ｉｄ、Ｒ＝Ｈ）およびその光学異性体は、薬理作用を有する化合物の合成に広く使用される中間体である。この構造は、例えば、様々な二重作用Ｘａ因子／トロンビン阻害剤化合物（Ｕ．Ｔｒｓｔｅｎｊａｋ，Ｊ．Ｉｌａｓ，Ｄ．Ｋｉｋｅｌｊ：Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１４，５，１９７−２０２）、コリン作動性アゴニスト（Ｓ．Ｈ．Ｚｏｒｎ，Ｒ．Ｓ．Ｄｕｍａｎ，Ａ．Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ，Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｅｔｔｉ，Ｅ．Ｇｉｒａｌｄｏ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｅｎｎａ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８７，２４２（１），１７３−１７８）、ＧＡＢＡ取込みの阻害剤（ｓ．Ｂｊｏｒｇｅ，Ａ．Ｂｌａｃｋ，Ｈ．Ｂｏｃｋｂｒａｄｅｒ，Ｔ．Ｃｈａｎｇ，Ｖ．Ｅ．Ｇｒｅｇｏｒ，Ｓ．Ｊ．Ｌｏｂｂｅｓｔａｅｌ，Ｄ．Ｎｕｇｉｅｌ，Ｍ．Ｒ．Ｐａｖｉａ，Ｌ．Ｒａｄｕｌｏｖｉｃ，Ｔ．Ｗｏｏｌｆ：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，２１（３），１８９−１９３）に含まれる。
Ｃ３位に、それぞれ、メチル基（ｒａｃ−Ｉａ、Ｒ＝Ｍｅ）（例えば：Ｔ．Ｇｕｚｉ，Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ．Ｋ．Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓ，Ｃ．Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｃｈａｏ：米国特許第６，３６２，１８８号（２００２．０３．２６．）、Ｔ．Ｇｕｚｉ，Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ．Ｋ．Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓ，Ｃ．Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｃｈａｏ：ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０００），国際公開第２００００３７４５８（Ａ１）号（２０００．０６．２９．））、エチル基（ｒａｃ−Ｉｂ、Ｒ＝Ｅｔ）（Ｇｕｚｉ，Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ．Ｋ．Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓ，Ｃ．Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｃｈａｏ：ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０００），国際公開第２００００３７４５８（Ａ１）号（２０００．０６．２９．）、Ｇ．Ｊ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ｌ．Ｙａｎｇ：米国特許第５，４９２，９１６（Ａ）号（１９９６．０２．２０．），Ｇ．Ｊ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ｌ．Ｙａｎｇ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ：米国特許第５，７２１，２５０（Ａ）号（１９９８．０２．２４．），Ｇ．Ｊ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ｌ．ＹａｎｇＭ．Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｒ．Ｎａｒｇｕｎｄ：国際公開第１９９５１３０６９（Ａ１）号（１９９５．０５．１８．），Ｔ．Ｎａｇａｓｅ，Ｔ．Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ：国際公開第２００９０９９０８６（Ａ１）号（２００９．０８．１３．））、ベンジル基（ｒａｃ−Ｉｅ、Ｒ＝Ｂｎ）（Ｊ．Ｍ．Ｃｈｏ，Ｓ．Ｒｏ，Ｄ．Ｓｈｉｎ，Ｙ−Ｌ．Ｈｙｕｎ，Ｊ．Ｈ．Ｌｅｅ，Ｇ．Ｈ．Ｙｏｎ，Ｅ．Ｂ．Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｋ．Ｌｅｅ，Ｃ．Ｓ．Ｐａｋ，Ｈ．Ｇ．Ｃｈｅｏｎ，Ｓ．Ｄ．Ｒｈｅｅ，Ｗ．Ｈ．Ｊｕｎｇ，Ｈ．Ｃ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｈ．Ｊｏ，Ｅ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．Ｉｍ：国際公開第２００８１１７９８２（Ａ１）号（２００８．１０．０２．））、を含むラセミニペコチン酸エチルエステル誘導体も、当技術分野において知られている。
当該ラセミｎ−プロピルおよびｎ−ブチル（ｒａｃ−Ｉｆ、Ｒ＝Ｐｒ；ｒａｃ−Ｉｇ、Ｒ＝Ｂｕ）誘導体は、同様に、成長ホルモン放出化合物の中間体として開示されている（Ｇ．Ｊ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ｌ．Ｙａｎｇ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ：米国特許第５，７２１，２５０（Ａ）号（１９９８．０２．２４．）、Ｇ．Ｊ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ｌ．Ｙａｎｇ，Ｍ．Ｈ．Ｃｈｅｎｇ，Ｒ．Ｎａｒｇｕｎｄ：国際公開第９５／１３０６９号（１９９５．０５．１８．））。しかしながら、当技術分野において、ラセミ３−イソプロピル誘導体（ｒａｃ−Ｉｃ、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）についてのデータを見出すことはできない。
Ｃ３位にキラリティ中心を有するニペコチン酸エチルエステルおよび３−アルキル誘導体の鏡像対の生物学的効果は非常に異なり得、したがって、光学異性体の効率的な分離は実際に非常に重要である。Ｂｅｔｔｏｎｉらは、まず、ラセミニペコチン酸エチルエステル（ｒａｃ−Ｉｄ）の光学異性体の分離について記載している（Ｇ．Ｂｅｔｔｏｎｉ，Ｅ．Ｄｕｒａｎｔｉ，Ｖ．Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９７２，１０２，１８９）。当該ラセミエステルを、５倍体積の９５％のエタノールに温めながら溶解させ、当量の天然の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を加え、次いで、冷却しながら当該ジアステレオマー塩を結晶化させ、それをろ過した後、９５％エタノールから再結晶させて、ラセミ材料の半分に基づいて５６％の収率において純粋なジアステレオマー塩を得た。光学的に活性な塩基を、無色のオイルの形態において、水酸化ナトリウムによって当該塩から遊離させた。Ｍａｇｎｕｓら（Ｐ．Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．Ｓ．Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，１１６６−１１７０）およびＳｃｈｅｒｉｎｇ社の同僚たちは、２００２年に、ファーネシルタンパク質転移酵素（ＦＰＴ）酵素の新規の阻害剤の調製のためにこれと同じ方法を適用した（Ｔ．Ｇｕｚｉ，Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ．Ｋ．Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓ，Ｃ．Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｃｈａｏ：米国特許第６，３６２，１８８号（２００２．０３．２６．））。
ｒａｃ−Ｉａ（Ｒ＝Ｍｅ）エステルの分割について、いくつかの手順が記載されている。当該方法の１つにより（Ｔ．Ｇｕｚｉ，Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ．Ｋ．Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓ，Ｃ．Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｃｈａｏ：米国特許第６，３６２，１８８号（２００２．０３．２６．）、Ｔ．Ｇｕｚｉ，Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ．Ｋ．Ｍａｌｌａｍｓ，Ａ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｊ．Ｄｏｌｌ，Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓ，Ｃ．Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｃｈａｏ：ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０００），国際公開第２００００３７４５８（Ａ１）（２０００．０６．２９））、アセトン／水溶媒混合物において、非天然（−）−（Ｓ，Ｓ）−酒石酸によってｒａｃ−Ｉａの分割を実施し、結果として、結晶化したジアステレオマー塩から、１８％の収率において（Ｓ）−Ｉａエナンチオマーが得られた。
当該方法の主な欠点は、本発明者らにとって有用なＩａエナンチオマーの調製において、非天然の、したがって非常に高価な（−）−（Ｓ，Ｓ）−酒石酸を使用しなければならない点であった。別の手順において（Ｓ．Ｎ．Ｏｗｅｎ，Ｅ．Ｍ．Ｓｅｗａｒｄ，Ｃ．Ｊ．Ｓｗａｉｎ，Ｂ．Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ：国際公開第００５６７２７号（２０００．０９．２８．）特許出願）、酢酸エチル／イソプロパノール＝１／４の混合物から結晶化させたラセミ塩基に基づき、４分の１モルのＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸によって、当該ジアステレオマー塩の調製が実施された。ラセミ塩基の半分に基づき、当該塩から２５％の収率において当該（＋）−（Ｒ）−Ｉａ異性体が得られた。当該分割も、酢酸エチル中において、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸によって実施された（Ｓ．Ｎ．Ｏｗｅｎ，Ｅ．Ｍ．Ｓｅｗａｒｄ，Ｃ．Ｊ．Ｓｗａｉｎ，Ｂ．Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ：国際公開第２０００５６７２７号（２０００．０９．２８．））。
反応混合物から、ラセミ塩基の半分に基づいて５６％の収率において、（Ｒ）−Ｉａエナンチオマーを含有するジアステレオマー塩が得られ、（Ｒ）−１ａＨＣｌ塩の調製についても記載されている。言及された分割方法の欠点は、少ないまたは中程度の収率においてのみジアステレオマー塩を得ることができ、その純粋な形態においてろ液中に残留するエナンチオマーを調製するための解決策を提供しない点である。
アセトン／水＝４／１の混合物中での、（Ｒ，Ｒ）−酒石酸によるラセミ３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ｒａｃ−Ｉｅ）の分割が、記事（Ｌ．Ｙａｎｇ，Ｇ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ｋ．Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．Ｊａｃｋｓ，Ｋ．Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．Ｄ．Ｓｃｈｌｅｉｍ，Ｗ．Ｆｅｅｎｅｙ，Ｗ．Ｗ．−Ｓ．Ｃｈａｎ，Ｓｈ−Ｈ．Ｌ．Ｃｈｉｕ，Ｒ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２４３９−２４４１．Ｌ．Ｙａｎｇ，Ｇ．Ｍｏｒｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ａ．Ｐａｔｃｈｅｔｔ，Ｋ．Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．Ｊａｃｋｓ，Ｋ．Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．Ｄ．Ｓｃｈｌｅｉｍ，Ｗ．Ｆｅｅｎｅｙ，Ｗ．Ｗ．−Ｓ．Ｃｈａｎ，Ｓｈ−Ｈ．Ｌ．Ｃｈｉｕ，Ｒ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２４３９−２４４１．）に記載されている。当該記事によれば、結晶化されたジアステレオマー塩から当該（Ｓ）−Ｉｅ塩基を得ている。
しかしながら、当技術分野にあって、ｒａｃ−Ｉｂ、ｒａｃ−Ｉｃ、およびｒａｃ−Ｉｆ、ｇエステルの分割のための既知の方法は存在せず、これらの化合物の純粋なエナンチオマーは、今のところ他の方法（例えば、不斉合成）によっては調製されていない。
したがって、本発明者らは、従来の文献調査から、ｒａｃ−Ｉａの光学異性体の分離に対して、その低い効率ならびに分割剤として高価な非天然酒石酸またはその誘導体の使用という欠点を持つ、当該３−アルキルニペコチン酸エチルエステルの方法のみが見出され、また純粋な形態においてろ液中に存在するエナンチオマーを回収するための解決策が全く提供されていないことを知った。これまでのところ、当該化合物Ｉｂ〜ｇのエナンチオマーの調製に対して、解決策またはエナンチオ選択的製造方法は開示されていない。
当該ｒａｃ−Ｉａの分割のための既知の手順の欠点、およびＩｂ、ｃエステルのエナンチオマーの分離のための利用可能な方法が当技術分野に存在しないことを考慮して、本発明者らの目的は、ラセミエステルのジアステレオマー塩形成成果物による高いエナンチオマー純度の（＋）−Ｉａ〜ｃおよび（−）−Ｉａ〜ｃの製造のための工業的規模の方法を作り上げることであった。本発明者らは、困難で極端な環境を必要とする技術工程を含まず、生成物を、単純な操作を使用して、適切な純度において、高効率によって単離することができる方法を開発することを目指した。
本発明者らの実験において、本発明者らは、予想外に、意外なことに、当該ｒａｃ−Ｉａ化合物が、好適な溶媒中において、それらの分割において決して使用されなかった式ＩＩのジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸と反応して、良好に結晶化するジアステレオマー塩を形成し、塩は、高いエナンチオマー純度の（Ｒ）−Ｉａ、（Ｒ）−Ｉｂ、または（Ｓ）−Ｉｃ異性体を含み、ならびに高収率において得ることができることを見出した。
本発明者らは、予想外に、簡単な加工操作によるジアステレオマー塩形成のろ液から、当該（Ｓ）−Ｉａ、（Ｓ）−Ｉｂ、または（Ｒ）−Ｉｃエナンチオマーを、例えば、塩酸塩の形態において、高いエナンチオマー純度にて得ることができること、ならびに、溶液中に残留するほぼラセミ組成物のＩａ〜ｃ化合物を、ジアステレオマー塩形成方法に再利用することができることも見出した。すなわち、本発明者らが開発した塩形成のろ過の処理によって、本発明者らは、予想外に、溶液中に純粋なＩａ〜ｃエナンチオマーの当該沈殿した結晶性塩酸塩以外に、少量だが、実質的に、Ｉａ〜ｃのラセミ組成物が残っており、結果として、それらは、分割方法の第一ジアステレオマー塩形成工程においてロスなく再利用することができる、そのような精度の高い分離を達成した。
本発明者らは、分割によって得られた結晶ジアステレオマー塩から、所望であれば一度再結晶させることによって、完全に純粋な形態の適切なＩａ〜ｃエナンチオマーを含有する当該塩を得ることができ、再結晶のろ液に残った物質は、分割方法へと再利用することができることについても述べている。したがって、ラセミ体の割合の再循環を考慮して、ラセミ化合物Ｉａ〜ｃの両方のエナンチオマーを、優れた効率（＞９３％の収率）において、鏡像体過剰率＞９８％純度で調製することができる。
当該方法の大きな利点は、同じ分割剤によって、３つ全てのラセミ体（（ｒａｃ−Ｉａ〜ｃ）を、素晴らしい効率においてそれらのエナンチオマーに分割することができる点である。ジアステレオマー塩の調製は安価であり、穏やかな条件下において、製薬業において使用される低毒性溶媒中で実施することができる。塩の再結晶および塩形成ろ液の処理から回収されたｒａｃ−Ｉａ〜ｃの再循環は、分割方法の効率を増加させるだけでなく、環境負荷も著しく減少させる。
本発明者らによって製造された当該（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ、（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ、および（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ塩は、新規であり、当技術分野においてまだ知られていない。さらに、新規の化合物は、（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌ、（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩、およびそれらの鏡像対、それぞれ、それ自体既知の方法においてそれらから遊離され得る式（Ｒ）−Ｉｂ、（Ｓ）−Ｉｂ、（Ｒ）−Ｉｃ、および（Ｓ）−Ｉｃのエナンチオマーである。
当該Ｉａエナンチオマーの絶対立体配置は、当技術分野において既知である。これに基づいて、当該ｒａｃ−Ｉａが分割されるとき、当該（Ｒ）−Ｉエナンチオマーは、ＩＩによって形成された結晶性ジアステレオマー塩中に濃縮され、当該（Ｓ）−Ｉａ異性体はろ液中に残ることが見出された。本発明者らが最初に調製したＩｂおよびＩｃエナンチオマーの絶対立体配置を、単結晶Ｘ線回折によって特定した。したがって、当該結晶性ジアステレオマーは、（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩおよび（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩのジアステレオマー塩組成物を含む。
本発明による方法は、当技術分野において既知の方法の１つによって調製されたラセミ塩基ＩａまたはＩｂまたはＩｃによって実施され、当該方法において、それらは、好ましくは、例えば塩酸塩などから新たに遊離され、温めながらアセトンに別々に溶解され、次いで、当該ラセミ塩基の量に対して０．８から１．２当量、好ましくは１当量、の量において分割剤ＩＩが加えられ、次いで、必要であれば、撹拌しながら当該沸騰溶液に適切なジアステレオマーの種晶が加えられ、当該混合物が室温まで冷却される。当該（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩまたは当該（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩまたは当該（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩジアステレオマーのいずれかを過剰に含む出発ラセミ体に応じて、結晶性ジアステレオマー塩をろ過によって分離し、アルカリ水で撹拌した後に、抽出によってそれらから（Ｒ）−Ｉａ、（Ｒ）−Ｉｂ、または（Ｓ）−Ｉｃ塩基を得る。あるいは、所望であれば、処理の前に、結晶性ジアステレオマー塩を、好適な溶媒、例えばアセトンまたはイソプロパノールなどから再結晶させ、その後処理することもできる。ジアステレオマー塩形成および場合による再結晶における収集したろ液をエバポレートし、（Ｓ＞Ｒ）−Ｉａ、（Ｓ＞Ｒ）−Ｉｂ、または（Ｒ＞Ｓ）−Ｉｃ塩基を、アルカリ水で撹拌した後に抽出によって残留物から回収し、有機溶媒をエバポレートした後、エバポレーション残留塩基を、酢酸エチル塩酸溶液に溶解させ、次いで当該溶液を冷却し、結晶化させた高エナンチオマー純度の（Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌ、（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌ、または（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩をろ別し、当該ろ液をエバポレートし、（Ｒ，Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌ、（Ｒ，Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌ、または（Ｒ，Ｓ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩のほぼラセミ組成物の残留物から、アルカリ水で撹拌した後に抽出によって当該塩基を回収し、ジアステレオマー塩形成方法に再利用する。本発明のこの方法は、図２のｒａｃ−Ｉｂ分割方法の一例によって示されるが、当該フローチャートに示される種類の一連の操作に、本発明者らの方法の実践形態は限定されない。
本発明の利点を以下にまとめる。
製薬学的観点において非常に重要なｒａｃ−Ｉａ〜ｃアミンの光学異性体のジアステレオマー塩形成分離のために、新規の知られていない方法を開発し、当該方法において、大量に利用可能な天然の原材料から調製された分割剤によって形成されたジアステレオマー塩は、それらの優れた結晶化傾向により、簡単な結晶化方法によって効率的に回収し、精製することができ、したがって、ｒａｃ−Ｉａの場合、当技術分野において既知の方法より簡単な方法において、高い化学的および光学的純度のＩａのエナンチオマーを、経済的に調製することができ、ｒａｃ−Ｉｂおよびｒａｃ−Ｉｃの光学異性体の分離のために開発した本方法は、科学文献により、新規で、非常に効率的でスケーラブルな分割方法である。
本方法の別の利点は、ジアステレオマー塩の形成および再結晶ならびに処理工程のための好適な溶媒が安価で良好に再生可能であり、その上、使用される現代の医薬品製造方法に対する基準を満たし、分割の効率が、当該塩形成パラメータの変化にあまり影響されず、当該方法は安定であり、工業規模に対して好適である点である。
本発明の方法のさらなる利点は、分割方法において、両方の純粋なＩａ、Ｉｂ、またはＩｃエナンチオマーの調製が簡単であり、処理操作に組み入れられたエナンチオマー濃縮工程によって実施することができ、ならびに残留ラセミ画分を分割方法の最初へと再利用することができ、それにより純粋なエナンチオマーへのラセミ物質の全体量の分解を提供することができる点である。
本方法によって製造されるジアステレオマー塩は新規の安定な化合物であり、薬学的に活性な物質の合成に直接使用することができ、あるいは、場合により当該Ｉａ〜ｃアミンまたは当該遊離アミンの塩酸塩を簡単な化学物質およびそれらの分離操作によって遊離させることができる。
まとめると、本発明者らは、ｒａｃ−Ｉａ〜ｃアミンから開始するＩａ〜ｃエナンチオマーの経済的および工業的規模の調製にとって好適な、そのような新規の方法を開発した。本方法によって得られるＩａ〜ｃエナンチオマーの純度は、医薬品中間体に対する益々厳しくなる品質要求を満たしている。
本発明の方法を、本発明の主題を制限しない以下の実施形態によって例示する。
１． ３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ｒａｃ−Ｉａ）の分割
ｒａｃ−Ｉａアミン（１３．９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌのアセトンに溶解させ、温めた当該溶液に少量の（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ種晶（約０．０５ｇ）を加え、次いで、撹拌しながらジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸一水和物（ＩＩ、２３．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をゆっくりと冷ました。結果として得られる懸濁液を、半時間後に還流冷却下において加熱して沸騰させ、半時間撹拌した後に、再びゆっくりと冷ました。当該結晶性懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでろ別し、アセトンで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。当該ヌッチェ湿潤ケーキ（約２７．５ｇ）を室温で乾燥させた（乾燥重量１８．４ｇ）。当該乾燥塩を熱イソプロパノール（４０４ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら室温で冷まし、さらに２時間撹拌し、ろ過し、フィルター上においてイソプロパノールで洗浄した。再結晶させた乾燥（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩジアステレオマー塩は、１５．２ｇの重量、８３％であり、（Ｒ）−Ｉａエナンチオマー過剰、鏡像体過剰率：９８．５％（ＨＰＬＣ）、Ｍｐ：１８８℃（分解）であった。
ｒａｃ−Ｉａアミン（１３．９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を１４０ｍｌのアセトンに溶解させ、温めた当該溶液に少量の（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ種晶（約０．０５ｇ）を加え、次いで、撹拌しながらジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸一水和物（ＩＩ、２３．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物をゆっくりと冷ました。結果として得られる懸濁液を、半時間後に還流冷却下において加熱して沸騰させ、半時間撹拌した後に、再びゆっくりと冷ました。当該結晶性懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでろ別し、アセトンで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。当該ヌッチェ湿潤ケーキ（約２７．５ｇ）を室温で乾燥させた（乾燥重量１８．４ｇ）。当該乾燥塩を熱イソプロパノール（４０４ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら室温で冷まし、さらに２時間撹拌し、ろ過し、フィルター上においてイソプロパノールで洗浄した。再結晶させた乾燥（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩジアステレオマー塩は、１５．２ｇの重量、８３％であり、（Ｒ）−Ｉａエナンチオマー過剰、鏡像体過剰率：９８．５％（ＨＰＬＣ）、Ｍｐ：１８８℃（分解）であった。
必要であれば、当該ジアステレオマー塩を、当該塩形成のろ液から得られたエバポレーション残留物と同じように処理することもできる（下記のパラグラフを参照されたい）。そのように生成された（Ｒ）−Ｉａ．ＨＣｌのエナンチオマー純度は９８．５％であり、Ｍｐ：１３８〜１４０℃、［α］Ｄ：−５．３（ｃ：１、ＣＨＣｌ３）である。
国際公開第００／５６７２７号（出願番号ＰＣＴ／ＧＢ００／０００９７４）［１１］（Ｍｅｒｃｋ）の開示において、［α］Ｄ＋９．０（ｃ：１、ＭｅＯＨ）として（Ｒ）−１塩基の回転が得られるが、その一方で、当該塩基から調製された（Ｒ）−１．ＨＣｌ塩の特定の回転は、当該特許による遊離塩基に対して反対の符号であり、［α］Ｄ−５．０（ｃ：１、ＭｅＯＨ）、当該塩酸塩は、酢酸エチル／メタノール混合物から得られ、Ｍｐ：１４３〜１４４℃であることに留意すべきである。
当該塩形成のアセトンろ液を真空下において濃縮した。残留物に、７０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液および２００ｍｌのジクロロメタンを加え、１５分間撹拌した後、当該相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍｌ）、当該ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において濃縮した。残留オイルに、酢酸エチル中における０．４５Ｍの乾燥ＨＣｌの２００ｍｌを加え、エバポレーションによって当該溶液の量を半分まで減少させた。２時間撹拌した後、結晶化した塩（Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌをろ過し、フィルター上において酢酸エチルで洗浄し（３×５ｍｌ）、室温で乾燥させた。当該乾燥（Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌの質量は６．５ｇ（７８％）であり、Ｍｐ：１３８〜１４０℃；［α］Ｄ：＋５．１（ｃ：１、ＣＨＣｌ３）、鏡像体過剰率９８．５％である。
当該再結晶させたジアステレオマー塩のイソプロパノールろ液を真空下において濃縮し、残留物（３．３ｇ）を、当該ジアステレオマー塩形成のろ液と同様に処理した。このようにして回収した（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ塩基の量は１．２ｇであり（出発ラセミ塩基の半分に基づいて１７％）、鏡像体過剰率：１７．０％であった。同様に、当該ジアステレオマー塩形成のろ液、および当該結果として得られる（Ｓ）−Ｉａ塩基の塩酸塩形成において使用した酢酸エチルろ液を処理することによって、１．４ｇ（出発ラセミ塩基の半分に基づいて２０％）のほぼラセミ組成物の（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ（鏡像体過剰率：２１％、当該再生された塩基は、ジアステレオマー塩形成方法へと再利用することができる）を得ることができる。
２． 再生されたＩａ塩基の分割の繰り返し
当該再生された（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ塩基（２．６ｇ、鏡像体過剰率１９．６％）を、２６ｍｌのアセトンに溶解させ、種晶を加えた後、温めながら４．４４ｇの分割剤ＩＩを加えた。当該混合物を撹拌しながら冷まし、次いで、当該沈殿したジアステレオマー塩（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩをろ過して、フィルター上において少量のアセトンで洗浄し、乾燥させた（２．５２ｇ）。当該塩を５５ｍｌのイソプロパノールから２回再結晶させ、結果として得られた純粋な１．７５ｇの（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ塩（鏡像体過剰率：９９．４％、収率６２％）は、元の分割からのジアステレオマー塩と同じように使用することができる。
当該再生された（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ塩基（２．６ｇ、鏡像体過剰率１９．６％）を、２６ｍｌのアセトンに溶解させ、種晶を加えた後、温めながら４．４４ｇの分割剤ＩＩを加えた。当該混合物を撹拌しながら冷まし、次いで、当該沈殿したジアステレオマー塩（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩをろ過して、フィルター上において少量のアセトンで洗浄し、乾燥させた（２．５２ｇ）。当該塩を５５ｍｌのイソプロパノールから２回再結晶させ、結果として得られた純粋な１．７５ｇの（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ塩（鏡像体過剰率：９９．４％、収率６２％）は、元の分割からのジアステレオマー塩と同じように使用することができる。
元の分割のろ液と類似の方法において、当該ジアステレオマー塩形成のアセトンろ液を後処理し、１．４５ｇの（Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌ塩（鏡像体過剰率：９９．５％）を得た。
３． ３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ｒａｃ−Ｉｂ）の分割
当該ｒａｃ−Ｉｂ．ＨＣｌ塩（２０．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（２８．７ｇ、２７１．０ｍｍｏｌ）を溶解させた２００ｍｌの蒸留水に加え、沈殿したオイルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。当該相を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において濃縮した。残留した無色のオイルのｒａｃ−Ｉｂ塩基（１６．７ｇ）を１６７ｍｌのアセトンに溶解させ、温めた当該溶液に少量の（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ種晶（約０．０５ｇ）を加えた。撹拌しながら、ジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸一水和物（ＩＩ、２６．４ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を加え、最初に、当該濃い結晶性懸濁液を希釈するために加熱して還流させ、次いで、当該反応混合物をゆっくりと冷ました。当該結晶性懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでヌッチェ上においてろ過し、アセトンで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。当該ヌッチェ湿潤ケーキ塩（約２７ｇ）を室温で乾燥させた（乾燥重量１８．１ｇ）。当該乾燥塩を熱イソプロパノール（２７０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら冷まし、さらに室温で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液をイソプロパノールで洗浄した。再結晶させた乾燥（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ塩は、１５．４ｇ、７２％であり、（Ｒ）−Ｉｂエナンチオマー過剰の鏡像体過剰率：９８．０％（ＨＰＬＣ）、Ｍｐ：１８６℃（分解）であった。
当該ｒａｃ−Ｉｂ．ＨＣｌ塩（２０．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（２８．７ｇ、２７１．０ｍｍｏｌ）を溶解させた２００ｍｌの蒸留水に加え、沈殿したオイルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。当該相を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において濃縮した。残留した無色のオイルのｒａｃ−Ｉｂ塩基（１６．７ｇ）を１６７ｍｌのアセトンに溶解させ、温めた当該溶液に少量の（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ種晶（約０．０５ｇ）を加えた。撹拌しながら、ジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸一水和物（ＩＩ、２６．４ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を加え、最初に、当該濃い結晶性懸濁液を希釈するために加熱して還流させ、次いで、当該反応混合物をゆっくりと冷ました。当該結晶性懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでヌッチェ上においてろ過し、アセトンで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。当該ヌッチェ湿潤ケーキ塩（約２７ｇ）を室温で乾燥させた（乾燥重量１８．１ｇ）。当該乾燥塩を熱イソプロパノール（２７０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら冷まし、さらに室温で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液をイソプロパノールで洗浄した。再結晶させた乾燥（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ塩は、１５．４ｇ、７２％であり、（Ｒ）−Ｉｂエナンチオマー過剰の鏡像体過剰率：９８．０％（ＨＰＬＣ）、Ｍｐ：１８６℃（分解）であった。
必要であれば、当該ジアステレオマー塩を、当該塩形成のろ液から得られたエバポレーション残留物と同じように処理することもできる（下記のパラグラフを参照されたい）。そのように生成された（Ｒ）−Ｉｂ．ＨＣｌのエナンチオマー純度は＞９８．５％であり、Ｍｐ：１３４〜１３６℃、［α］Ｄ：−４．５（ｃ：１、ＣＨＣｌ３）である。
当該ジアステレオマー塩形成のアセトンろ液を真空下において濃縮した。残留物に、８０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液および２００ｍｌのジクロロメタンを加え、１５分間撹拌した後、当該相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍｌ）、当該ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において濃縮した。残留オイル（１０．４ｇ）に、０．４５Ｍの乾燥塩酸酢酸エチルの２６０ｍｌを加え、エバポレーションによって当該溶液の量を半分まで減少させた。２時間撹拌した後、結晶化させた塩（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌをろ過し、酢酸エチルによってフィルター上で洗浄し（３×５ｍｌ）、室温で乾燥させた。当該乾燥（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌは７．５ｇ（７５％）であり、Ｍｐ：１３４〜１３６℃；［α］Ｄ：＋４．４（ｃ：１、ＣＨＣｌ３）、鏡像体過剰率９８．０％であった。
当該再結晶させたジアステレオマー塩のイソプロパノールろ液を真空下において濃縮し、残留物（２．７ｇ）を当該ジアステレオマー塩形成のろ液と同様に処理した。このようにして回収した（Ｓ，Ｒ）−Ｉｂ塩基の量は１．０４ｇであり（出発ラセミ塩基の半分に基づいて１２％）、鏡像体過剰率：２０％であった。同様に、当該ジアステレオマー塩形成のろ液、および当該結果として得られる（Ｓ）−Ｉｂ塩基の塩酸塩形成において使用した酢酸エチルろ液を処理することによって、２．８８ｇのオイル（出発ラセミ塩基の半分に基づいて３４％）のほぼラセミ組成物の（Ｓ，Ｒ）−Ｉｂ（鏡像体過剰率：４．５％、当該再生された塩基は、ジアステレオマー塩形成方法へと再利用することができる）を得ることができる。
４． 再生されたＩｂ塩基の分割の繰り返し：
当該再生された（Ｓ、Ｒ）−Ｉｂ塩基（３．９ｇ、鏡像体過剰率６．５％）を、３９ｍｌのアセトンに溶解させ、種晶を加えた後、温めながら６．１６ｇの分割剤ＩＩを加えた。当該混合物を撹拌しながら冷まし、次いで、当該沈殿したジアステレオマー塩（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩをろ過して、フィルター上において少量のアセトンで洗浄し、乾燥させた（４．０８ｇ）。当該塩を６６ｍｌのイソプロパノールから再結晶させ、結果として得られた純粋な３．４６ｇの（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ塩（鏡像体過剰率：９９．２％、収率６９％）は、元の分割からのジアステレオマー塩と同じように使用する。
当該再生された（Ｓ、Ｒ）−Ｉｂ塩基（３．９ｇ、鏡像体過剰率６．５％）を、３９ｍｌのアセトンに溶解させ、種晶を加えた後、温めながら６．１６ｇの分割剤ＩＩを加えた。当該混合物を撹拌しながら冷まし、次いで、当該沈殿したジアステレオマー塩（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩをろ過して、フィルター上において少量のアセトンで洗浄し、乾燥させた（４．０８ｇ）。当該塩を６６ｍｌのイソプロパノールから再結晶させ、結果として得られた純粋な３．４６ｇの（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ塩（鏡像体過剰率：９９．２％、収率６９％）は、元の分割からのジアステレオマー塩と同じように使用する。
元の分割のろ液と類似の方法において、当該ジアステレオマー塩形成のアセトンろ液を後処理し、１．５０ｇの（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌ塩（７６％、鏡像体過剰率：９８．４％）を得た。
５．１． （ｒａｃ−Ｉｃ）の３−イソプロピルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下において、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザンの２１ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）の溶液を、（−７８）℃から（−６５）℃において、６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中における１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、この温度において２０分間撹拌した。次いで、２．２ｍｌの２−ヨードプロパンを滴加し、冷却を止めて室温まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。当該反応混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液および５０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。エバポレーション残留物を、カラムクロマトグラフィによって、酢酸エチル−シクロヘキサン＝１−４溶離液を使用して精製した。このようにして調製した１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−イソプロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートに、１０ｍｌの２．５Ｍの塩酸酢酸エチルを加えた。室温で２時間撹拌した後、ｒａｃ−Ｉｃの沈殿した結晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量：３．３７ｇ。
窒素雰囲気下において、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザンの２１ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）の溶液を、（−７８）℃から（−６５）℃において、６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中における１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、この温度において２０分間撹拌した。次いで、２．２ｍｌの２−ヨードプロパンを滴加し、冷却を止めて室温まで昇温させ、さらに１８時間撹拌した。当該反応混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液および５０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。エバポレーション残留物を、カラムクロマトグラフィによって、酢酸エチル−シクロヘキサン＝１−４溶離液を使用して精製した。このようにして調製した１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−イソプロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートに、１０ｍｌの２．５Ｍの塩酸酢酸エチルを加えた。室温で２時間撹拌した後、ｒａｃ−Ｉｃの沈殿した結晶をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量：３．３７ｇ。
５．２． （ｒａｃ−Ｉｃ）の３−イソプロピルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの分割
当該ｒａｃ−Ｉｃアミン（１９．５ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を１５７ｍｌのアセトンに溶解させ、少量の（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ種晶（約０．０５ｇ）を温めた当該溶液に加え、撹拌しながらジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸一水和物（ＩＩ、２８．７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を加え、最初に、当該濃い結晶性懸濁液を希釈するために撹拌しながら加熱して還流させ、次いで、当該反応混合物をゆっくりと冷ました。当該結晶性懸濁液を室温で一晩撹拌し、ヌッチェ上においてろ過し、アセトンで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。当該ヌッチェ湿潤ケーキ塩を室温で乾燥させた（乾燥重量１８．１ｇ、７７％）。当該乾燥塩を熱イソプロパノール（１８５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら冷まし、さらに室温で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液をイソプロパノールで洗浄した。再結晶させた乾燥（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ塩は、１６．８７ｇ、７０％であり、（Ｓ）−Ｉｃエナンチオマー過剰の鏡像体過剰率：９８．４％（ＨＰＬＣ）、Ｍｐ：１６４〜１６８℃（分解）であった。
当該ｒａｃ−Ｉｃアミン（１９．５ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を１５７ｍｌのアセトンに溶解させ、少量の（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ種晶（約０．０５ｇ）を温めた当該溶液に加え、撹拌しながらジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸一水和物（ＩＩ、２８．７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を加え、最初に、当該濃い結晶性懸濁液を希釈するために撹拌しながら加熱して還流させ、次いで、当該反応混合物をゆっくりと冷ました。当該結晶性懸濁液を室温で一晩撹拌し、ヌッチェ上においてろ過し、アセトンで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。当該ヌッチェ湿潤ケーキ塩を室温で乾燥させた（乾燥重量１８．１ｇ、７７％）。当該乾燥塩を熱イソプロパノール（１８５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら冷まし、さらに室温で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液をイソプロパノールで洗浄した。再結晶させた乾燥（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ塩は、１６．８７ｇ、７０％であり、（Ｓ）−Ｉｃエナンチオマー過剰の鏡像体過剰率：９８．４％（ＨＰＬＣ）、Ｍｐ：１６４〜１６８℃（分解）であった。
必要であれば、当該ジアステレオマー塩を、当該塩形成のろ液から得られたエバポレーション残留物と同じように処理することもできる（下記のパラグラフを参照されたい）。そのように生成された（Ｓ）−Ｉｃ．ＨＣｌのエナンチオマー純度は＞９８．５％であり、Ｍｐ：１５２〜１５４℃、［α］Ｄ：−３．９（ｃ：１、ＣＨＣｌ３）である。
当該ジアステレオマー塩形成のアセトンろ液を真空下において濃縮した。残留物に、３５ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）および１００ｍｌのジクロロメタンを加え、１５分間撹拌した後、当該相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍｌ）、当該ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下において濃縮した。残留油（１２．０ｇ）に、０．５Ｍの乾燥塩酸酢酸エチルの１５０ｍｌを加え、エバポレーションによって当該溶液の量を３分の２まで減少させた。２時間撹拌した後、結晶化させた塩（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌをろ過し、冷酢酸エチルによってフィルター上で洗浄し（３×５ｍｌ）、室温で乾燥させた。当該乾燥（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌは３．５ｇ（３６％）であり、Ｍｐ：１５２〜１５４℃；［α］Ｄ：＋４．０（ｃ：１、ＣＨＣｌ３）、鏡像体過剰率９９．７％であった。
当該（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩の抽出の後に得られるろ液から、それに溶存する（Ｒ）−Ｉｃアミンを、アルカリ化および抽出によって回収することができ、ならびにより濃縮された塩酸酢酸エチルで処理することによって、新規の塩酸塩生成を得ることができ、または当該再生された塩基は、分割方法へと再利用することができる。
Claims (9)
- 式ｒａｃ−Ｉ（ここで、式Ｉにおいて、Ｒは、メチル基（Ｉａ）、エチル基（Ｉｂ）、またはイソプロピル基（Ｉｃ）を意味する）の３−アルキルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの高エナンチオマー純度の光学異性体（（Ｒ）−Ｉａ〜ｃおよび（Ｓ）−Ｉａ〜ｃ）の製造方法であって、前記ｒａｃ−Ｉａ〜ｃアミンを、０℃から５６℃の間の温度において、好適な有機溶媒、好ましくはアセトンに別々に溶解させ、０．８〜１．２モル当量の量の式ＩＩの（−）−２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸（ジアセトン−Ｌ−ケトグロン酸）分割剤、好ましくはその一水和物と反応させ、当該分割剤を溶解させた後、場合により、当該溶液を適切な立体配置を有するＩａ〜ｃエナンチオマーおよび分割剤ＩＩから製造した純粋なジアステレオマー塩によって種添加してもよく、次いで、当該混合物を冷却した後、ジアステレオマー塩をろ過によって分離し、適切な高エナンチオマー純度の（Ｒ）−Ｉａまたは（Ｒ）−Ｉｂまたは（Ｓ）−Ｉｃエナンチオマーを、直接または有機溶媒、好ましくはイソプロパノールからのそれらの再結晶の後に、結晶性（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩまたは（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩまたは（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ塩のいずれかから遊離させ、場合により、それらから、塩酸によって、有機溶媒中における該結晶性（Ｒ）−Ｉａ．ＨＣｌ、（Ｒ）−Ｉｂ．ＨＣｌ、および（Ｓ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩を得て、それをろ過によって分離してもよく、結晶性ジアステレオマー塩を処理したのと同じ方法において、ジアステレオマー塩形成および再結晶のろ液から得られた残留物中に残留する（Ｓ＞＞Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ、（Ｓ＞＞Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ、および（Ｒ＞＞Ｓ）−Ｉａ．ＩＩ塩からの分離によって、（Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌ、（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌ、および（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌの高エナンチオマー純度の結晶性生成物を単離し、これらの後者の化合物のろ過の後、結晶性ジアステレオマー塩の処理において残った最終ろ液から、抽出の後にｐＨ調節およびエバポレーションによって、ほぼラセミ組成物のＩａ−ｃアミンを得て、それを、当該分割方法のジアステレオマー塩形成工程に再利用することを特徴とする、方法。
- 前記ジアステレオマー塩形成反応が、双極性非プロトン溶媒、好ましくはアセトン中において、約２０℃から該溶液の沸点の間の温度において実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 前記ジアステレオマー塩形成試薬ＩＩが、前記ジアステレオマー塩を形成するために、前記ラセミＩａ〜ｃアミンの０．８当量から１．２当量の量において使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法の実践。
- 前記結晶性ジアステレオマー塩の前記異性体純度を、好適な溶媒、好ましくはイソプロパノールからの再結晶によって上げることを特徴とする、請求項１〜３に記載の方法の実践。
- 前記対応する（Ｒ）−Ｉａまたは（Ｒ）−Ｉｂまたは（Ｓ）−Ｉｃエナンチオマーが、水性アルカリ分解の後に、抽出およびエバポレーションによって前記結晶性ジアステレオマー塩から得られ、かつ、純粋な結晶性（Ｒ）−Ｉａ．ＨＣｌまたは（Ｒ）−Ｉｂ．ＨＣｌまたは（Ｓ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩が、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、および純粋な塩酸によって、エバポレーション残留物から得られ、塩酸塩形成のろ液の残留物中に残るほぼラセミＩａ〜ｃアミンが、ｐＨ調節および抽出後のエバポレーションによって得られ、前記分割方法の前記ジアステレオマー塩形成工程に再利用されることを特徴とする、請求項１から４に記載の方法の実践。
- 前記（Ｓ）−Ｉａまたは（Ｓ）−Ｉｂまたは（Ｒ）−Ｉｃエナンチオマーが、水性アルカリ分解の後に、抽出およびエバポレーションによって、ジアステレオマー塩形成および再結晶の前記ろ液から得られ、純粋な結晶性（Ｓ）−Ｉａ．ＨＣｌまたは（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌまたは（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩が、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、および純粋な塩酸によって、該エバポレーション残留物から得られ、該塩酸塩形成の該ろ液の該残留物中に残る該ほぼラセミＩａ〜ｃアミンが、ｐＨ調節および抽出後のエバポレーションによって得られ、当該分割方法のジアステレオマー塩形成工程に再利用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法の実践。
- 前記の（Ｒ）−Ｉａ．ＩＩ塩、（Ｒ）−Ｉｂ．ＩＩ塩、および（Ｓ）−Ｉｃ．ＩＩ塩。
- 前記の（Ｒ）−Ｉｂ光学活性アミン、（Ｓ）−Ｉｂ光学活性アミン、（Ｒ）−Ｉｃ光学活性アミン、および（Ｓ）−Ｉｃ光学活性アミン。
- 前記の（Ｒ）−Ｉｂ．ＨＣｌ塩、（Ｓ）−Ｉｂ．ＨＣｌ、（Ｒ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩、および（Ｓ）−Ｉｃ．ＨＣｌ塩。
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