PT85206B

PT85206B - Processo para a preparacao de pirrolidinomas substituidas

Info

Publication number: PT85206B
Application number: PT8520687A
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Frostl; William Bencze; Max Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-06-29
Publication date: 1992-07-31
Also published as: IL82941A0; DD260929A5; PT85206A

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de pirrolidin-2-onas substituídas com a fórmula

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE PIRROLIDINONAS SUBSTITUÍDAS em que é um radical fenilo ou naftilo o qual é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, é alquilideno inferior, e R e hidrogénio ou alquilo inferior e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Estes compostos possuem propriedades nootrópicas e podem ser usadas como ingredien tes activos de drogas nootrópicas. São preparadas, por exemplo, condensando, um com o outro, compostos com as fórmulas

(II)

(III) em que Z é um grupo com a fórmula -X.-C(=0)-Z„ (lia) e Z_ X ± 3 z é hidrogénio, ou Z é hidrogénio e Z é um grupo com a

X M fórmula -C(=0)-x^-Z^/IIIa), em que cada um de entre Z₃ e é um radical removível e R*₂ θ um radical R^ ou um grupo protector de amino, ou os seus sais, e removendo um grupo protector de amino R'₂ que possa estar presente.

VA presente invento relaciona-se com um processo para a produção de pirrolidin-2-onas substituídas com a fórmula ,0

tuído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior,

ou sob a forma de sal, de preferência sob a forma de sais farmacêuticamente aceitáveis.

ser não substituído ou pode, de acordo com o que seja indicado, transportar um, dois ou mais, por exemplo um, dois ou três, substituintes idênticos ou diferentes seleccionados entre o grupo dos seleccionados anteriormente, e é por exemplo fenilo ou fenilo que e substituído tal como foi atrás indicado, de preferência fenilo mono- ou di-substituído, ou é naftilo não substituído, por exemplo 1-naftilo ou, com menor preferência, 2-naftilo.

Ao longo desta apresentação, os radicais e compostos qualificados pela expressão inferior serão considerados como significando por exemplo os radicais e compostos que contêm até 7 átomos de carbono inclusive, de preferência ate 4 átomos de carbono inclusive.

Alquilo inferior é por exemplo C^-C^ alquilo, de preferência alquilo, de preferência C^-C^ alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, mas pode ser também isobutilo, butilo secundário, butilo terciário ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.

exemplo

alcoxi, de preferência C -C alcoxi tal como metoxi, etoxi, £ 4 propoxi, isopropoxi ou butoxi, mas pode ser também isobutoxi, butoxi secundário, butoxi terciário ou um grupo pentiloxi, hexiloxi ou heptiloxi.

Halogénio é por exemplo halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusive, tal como cloro ou fluor, ou também bromo.

Alquilideno inferior é por exemplo alquilideno inferior ligado terminalmente tal como o correspondente ^cj“^cy alquilideno, de preferência C^-C^ alquilideno, por exemplo metileno, etilideno, 1,1-propilideno ou

1.1- (3-metil)butilideno (isopentilideno), mas pode ser também 1,1-butilideno, 2,2-propilideno (isopropilideno) ou

1.1- (2-metil)propilideno (isobutilideno).

Sais de adição de ácidos de compostos com a fórmula I são, por exemplo, sais farmacêuticamente aceitáveis com ácidos minerais apropriados tais como ácidos halídricos, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, por exemplo hidrocloretos, hidrobrornetos, sulfatos, bissulfatos ou fosfatos, ou sais com ácidos orgânicos apropriados carboxílicos ou sulfónicos tais como ácidos mono- ou di-carboxílicos alifáticos livres ou hidroxilados, por exemplo acetatos, oxalatos, succinatos, fumaratos, maleatos, ascorbatos ou citratos, ou ácidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos ou ácidos sulfâmicos substituídos em N, por exemplo metanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos ou N-ciclo-hexil-sulfamatos (ciclomatos).

Para isolamento ou purificação, e também possível usar sais farmacêuticamente inapropriados. Apenas são usados terapêuticamente os sais não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, e assim estes sais são preferidos.

Os compostos com a fórmula I e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente nootrópicas. Por exemplo, quando administrados a ratinhos em doses de cerca de 0,1 mg/kg i.p. e p.o., reduzem o efeito amnesiogénico produzido por um choque eléctico num mesmo grau que o obtido após a administração de uma dose nootrópicamente activa de piracetam (100 mg/kg i,p.). 0 teste em dois compartimentos, por exemplo, pode ser usado para demonstrar a acção nootrópica.

Pode ser citada a biliografia que se segue como rdacionada com modelos farmacológicos desta espécie: S. J. Sara and Lefevre, Psychopharmacologia 25, 32-40 (1972), Hypoxia-induced amnésia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam, Boggan, W.O. and Schelesinger, K., in Behavioral Biology 12, 127-134 (1974).

Alem disso, os compostos com a fórmula I apresentam um forte efeito de melhoria da memória no teste de esquiva (acção de evitar) passivo por conversão de uma voltagem superior numa voltagem inferior de acordo com Mon dadori and Waser, Psychopharmacology 63, 297-300 (1979),. Os compostos são eficazes quando administrados intraperitonealmente 3o minutos antes dc teste de aprendizagem (doses eficazes 0,1, 1, 10 mg/kg). Foi também observado um efeito acentuado quando os compostos foram administrados oralmente 60 minutos antes do teste de aprendizagem (doses eficazes 0,1, 1, 10 mg/kg) e intraperitonealmente directamente após o teste de aprendizagem (doses eficazes 0,1, 1, 10 mg/kg).

Os compostos com a fórmula I e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem assim ser usados como agentes nootrópicos, por exemplo para o tratamento da insuficiência cerebral, especialmente perturbaçêes da memória de origens diversas tais como demência senil ou demência do tipo de Alzheimer, e também as sequelas do traumatismo crâneano e da apoplexia.

Ο invento relaciona-se em particular com compostos com a fórmula I, em que R é um radical fenilo ou naftilo que e não substituído ou é mono- ou di-substituido por C^-C alquilo, alcoxi, halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusive e/ou por trifluorometilo, X^ é C^-C^ alquilideno, e é hidrogénio ou C^-C alquilo, e com os sais, de preferência seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se ainda especialmente com os compostos com a fórmula I, em que é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé tal como cloro, C_-C.

4 alcoxi tal como metoxi, ^c-j_^-c ₄ alquilo tal como metilo, ou por trifluorometilo, ou é naftilo não substituído, X^ é C^-C? alquilideno ligado terminalmente tal como metileno, isobutilideno ou isopentilideno, e R₂ é hidrogénio e com os sais de preferência seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se ainda muito particularmente com compostos com a fórmula I, em que é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé tal como cloro, ou é naftilo não substituído, X^ é C^-C^ alquilideno ligado terminalmente tal como metileno, e R₂ é hidrogénio ou C^-C^ alquilo tal como metilo ou etilo, e com os sais, de preferência seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se primeiro e principalmente com compostos com a fórmula I, em que é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé tal como cloro, ou é naftilo não substituído, X^ é C^-C? alquilideno ligado terminalmente tal como metileno, e é hidrogénio ou alquilo tal como metilo ou etilo, e com os sais, de preferência seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se primeiro e principalmente com compostos com a fórmula I, em que R^ é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé tal como cloro, X é • X

C^-C^ alquilideno ligado terminalmente tel como metileno, isobutilideno ou isopentilideno, e R₂ é hidrogénio ou C^-C^ alquilo tal como metilo ou etilo, e com os sais, de preferên cia seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento relaciona-se específicamente com os compostos com a fórmula I referidos nos Exemplos e com os seus sais, de preferência farmacêuticamente aceitáveis.

invento também se relaciona com um processo para a preparação de compostos com a fórmula I e seus sais, processo esse que se baseia em métodos conhecidos per se. Este processo consiste em

a) condensar um com o outro compostos com as fórmulas

(III) em que Z^ é um grupo com a fórmula -^-0(=0)-Z₃ (lia) e Z₂e hidrogénio, ou Z^ é hidrogénio e Z^ é um grupo com a fórmula -C(=O)-X^-Z^ (Illa), em que cada um de entre Z^ e Z^ é um radical removível e R'2 é um radical R₂ ou grupo protector de amino, ou seus sais, ou

b) se submeter um composto com a fórmula

(IV), em que Z é um grupo com a fórmula

-CH_-(f (=0)-H(R'2)-C (=0)-CH -Z (IVa) e Z é hidrogénio, ou 2 2 4b

Z é um grupo com a fórmula -CH -C (=0)-N(R'2)-H (IVb) e Z

2b é um grupo com a fórmula -CH₂C(=O)-Z₃ (IVc), ou seus sais, ou um composto com a fórmula

em que Z é um grupo com a fórmula -CH -CH(R )-CH -C(=0)-Z_ *7 2 X a <3 (Va) ou -C (=0) -C^-CHÍR^) -CH₂~Z₄ (Vb) ou seus sais, para ciclização intramolecular, em cujas fórmulas atrás referidas cada um de entre Z e Z e um radical removível e R'2 é um

4 radical R^ ou um grupo protector de amino, ou

c) se condensar um com o outro compostos com as fórmulas

R₁-CH(CH₂Z₄)-CH₂-C(=O)-Z₃ (Via) ou

Xi-/ ú° ^(VIb) and

(VII), e em cada caso se remover um grupo protector de amino R'2 que possa estar presente, se necessário se separar uma resultante mistura de isómeros nos seus componentes e se isolar o isómero com a fórmula I e, se desejado, se converter um composto resultante num outro composto com a fórmula I, se separar uma mistura resultante de enantiómero ou diastereómeros nos seus componentes, e/ou se converter um resultante composto livre num sal ou se converter um sal resultante no composto livre ou num outro sal.

Radicais removíveis Z$ e Z₄ são, por exemplo grupos hidroxi esterificados reactivos, e radicais removíveis Z$ podem ser também grupos hidroxi livres ou eterificados ou, com menos preferência grupos amino ou amónio.

Grupos hidroxi esterificados reactivos apropriados são por exemplo átomos de halogénio e pode ser também um grupo sulfoniloxi. Z$ como halogénio pode ser cloro, e Z como halogénio pode ser cloro, bromo ou iodo. Um grupo sulfoniloxi Z^ pode ser um derivado sulfoniloxi a partir de um ácido sulfónico orgânico ou de um ácido halossulfónico tal como alcanossulfoniloxi, e é por exemplo metanossulfoniloxi ou etanossulfoniloxi, benzenos sulfoniloxi não substituído ou substituído, por exemplo benzenossulfoniloxi, p-bromobenzenossulfoniloxi ou p-tosiloxi ou fluorossulfoniloxi.

Hidroxi esterificado Z₃ é por exemplo hidroxi eterificado por N-hidroxi-succinimida ou por um álcool alifático, aralifático ou aromático, e é por exemplo l-(2,5-dioxo)-pirrolidinoxi, alcoxi inferior, por exemplo metoxi, etoxi, isopropoxi ou butoxi terciário, fenil-alcoxi inferior, por exemplo benziloxi, ou fenoxi não substituído ou substituído, por exemplo fenoxi, pentaclorofenoxi, pnitrofenoxi ou 2,4-dinitrofenoxi.

Grupos amino apropriados Z₃ são grupos amino primários, secundários e terciários tais como amino, mono- ou di-alquil inferior-amino, por exemplo metilamino, etilamino ou dimetilamino, alquileno inferior-amino ou aza-, oxa- ou tia-alquileno inferior-amino, por exemplo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 1-morfolinilo, ou anilino não substituído ou substituído, por exemplo anilino, p-nitrianilino ou 2,4-dinitroanilino, e também grupos imidazolilo.

Grupoa amónio Z

são por exemplo grupos amónio quaternário, tais como tri-alquilo inferior

-amónio, por exemplo trimetilamónio, trietilamónio, ou

N-isopropil-N,N-dimetilamónio, ou grupos de amónio quaternário derivados de bases de azoto aromáticas, tais como piridinio.

Sais dos materiais de partida e intermediários atrás mencionados são por exemplo sais metálicos tais como sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio, potássio ou de lítio, de compostos II (Z^=H ou Z^ = OH), III (Z = H) ou IV (Z = IVa) ou sais de adição m o de ácidos por exemplo hidrocloretos ou hidrobrornetos, de compostos III (Ζ_π = H) ou IV (Z_ = IVa; Z_r = H).

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Grupos protectores de amino apropriados R'2 são, por exemplo, grupos alfa-aralquilo não substituídos ou substituídos tais como grupos benzilo, ou grupos benziloxicarbonilo, grupos hidroximetilo esterificados ou eterificados tais como pivaloiloximetilo, metoximetilo, 2-cloroetoximetilo ou benziloximetilo, tetra-hidropiranilo ou tri-alquil inferior-sililo tal como trimetilsililo. O grupo protector é introduzido, por exemplo fazendo reagir o composto a ser protegido com um derivado halogénio apropriado ou com cloroiodometano (¢1-0^1), pivalato de um metal

alcalino (por exemplo sódio), metóxido, etóxido de 1,2-dicloro ou alcoolato de benzilo, ou com dihidropirano, 0 amino protegido é consequentemente, por exemplo, sililamino tal como trialquilsililamino, por exemplo trimetilsililamino, mas pode ser também fenil- difenil- ou trifenilalquil inferior-amino tal como benzilmmino, difenilmetilamino ou tritilamino.

As reacções são realizadas e os novos materiais de partida e produtos intermediários são preparados por meéodos análogos aos utilizados para fazer reagir materiais de partida conhecidos e para se obter produtos intermediários conhecidos. São usados para as reacções os agentes auxiliares apropriados tais como agentes de catalização, de condensação e de solvólise e/ou solventes ou diluentes e, condições de reacção tais como condições de temperatura e de pressão, e também, quando apropriado, gases inertes, mesmo que a sua menção expressa não seja feita subsequentemente.

A condensação de compostos II e III de acordo coma variante a) do processo e a ciclização dos compostos IV e V de acordo com a variante b) do processo são efectuadas do modo habitual, começando a partir dos compostos II e III e a partir de um composto IV, em que é hidroxi reactivo esterificado ou eterificado ou Z^ é hidroxi reactivo esterificado, por exemplo na presença de um agente de condensação básico ou usando reagente II ou III, em que Z_ ou Z_ é hidrogénio, ou um composto IV em que Z_ 12 5 contém um grupo com a fórmula -NH-R e Z é hidrogénio, sob

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a forma de um sal metálico; e começando a partir de compostos II ou IV, em que Z₃ é hidroxi, por exemplo com desidratação do sal de amónio formado inicialmente, por exemplo por aquecimento a seco, por exemplo com uma variação da o o temperatura entre cerca de 60 el80 C, ou, de preferência, por tratamento com um agente hidrofílico.

Exemplos de agentes de condensação básicos são hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, ametos de metal alcalino tais como ameto de sódio, ou ametos de metal alcalino derivadas de aminas secundárias alifáticas estereo-quimícamente impedidas, por exemplo N,N-diisopropilameto de lítio, e também alcanolatos inferiores de metal alcalino, tal como butanolato terciário de potássio, e também metalonato de sódio.

Hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino terroso tais como hidróxido de sódio ou de potássio e também bases orgânicas de azoto tais como tri-alquil inferior-aminas, por exemplo trietilamina, ou bases de azoto aromáticas terciárias, por exemplo piridina, são também apropriados para a reacção de compostos II e III em que Z^ é um grupo -X^-C(=0)-Z^ (Ila), Z₂ é hidrogénio e Z₃é hidroxi reactivo esterificado.

Agentes hidrofílicos são por exemplo carbodiimidas tais como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou haletos ou ésteres de ácido carbónico ou, especialmente, de oxiácidos de enxofre ou fosforoso, taLs como carbonatos de di-alquilo inferior ou pirocarbonatos de di-alquilo inferior, por exemplo pirocarbonato de dietilo, fosgénio, sulfitos de

dialquilo inferior, por exemplo sulfito de dime tilo, ou fosfitos de tri-alquilo inferior, por exemplo fosfito de trimetilo, ou, de preferência fosfitos de trifenilo não substituídos ou substituídos, por exemplo fosfito de trifenilo.

Materiais de partida II podem ser preparados por exemplo, por ciclização de um correspondente éster de alquilo inferior de ácido 4-amino-3-R^-butírico, por exemplo por tratamento com ácido sulfurico ou com ácido clorídrico em etanol, para formar a correspondente 4-R^-pirrolidin-2-ona (II; Z^ = H) e, para se obter compostos II, em que Z^ é um grupo IIa, fazendo reagir o referido composto, na presença de um agente de condensação básico, por exemplo metanolato de sódio, com um composto com a fórmula Z^-X^-C(=0)-Z₃ (VIII), em que Z^ é iodo, bromo, ou cloro e Z^ é de preferência alcoxi inferior, por exemplo metoxi, se necessário hidrolisando o produto da reacção (II; Z^ = Ila; Z₃ = hidroxi eterificado) para formar o ácido correspondente (II; Z^ = Ila; Z^ = hidroxi), por exemplo por tratamento com solução de hidróxido de sódio, se necessário halogenando o referido ácido, por exemplo com cloreto de tionilo, e, se necessário, condensando o produto da reacção (II; Z₁ = Ila, Z₃ = halogénio, por exemplo cloro) com amónia ou uma amina com a fórmula Z₃~H (ix).

São conhecidos todos os materiais de partida III, em que Z₂ é hidrogénio e R₂ é alquilo inferior, podem ser obtidos por exemplo por reacção de um éster de di-alquilo inferior de iminodi (ácido acético) ou de um éster di-alquilo inferior de benziliminodi (ácido acético)

com uma alquil inferior-amina.

Os materiais de partida III, em que Z₂ é um grupo III a, podem ser obtidos começando a partir dos correspondentes compostos III, por exemplo os atrás mencionados, em que Z₂ é hidrogénio, por condensação com compostos com a fórmula Z^-X^-C(=0)-Z₃ (VIII; Z₃ = halogénio) .

Numa apresentação preferida da variante a) do processo, o material de partida é, por exemplo, um composto com a fórmula II, em que Z^ é um grupo com a fórmula -X^-C(=0)-Z₃ fila; Z₃ = OH), composto esse que é feito reagir na presença de um éster de ácido fosforoso, por exemplo fosfito de trifenilo, com um composto de com a fórmula III, em que Z^ é hidrogénio. 0 reagente II é obtido de preferência fazendo reagir a correspondente 4-R^-pirrolidin-2-ona com um composto correspondente com a fórmula Z^-X^-C(=0)-Z^ (VIII; Z^ = bromo, Z₃ = alcóxi inferiofc, por exemplo metoxi) na presença de um alcanolato inferior de metal alcalino, por exemplo metanolato de sódio, e subeequentemente hidrolisando o éster resultante (II; Z^ = lia, Z^ = alcóxi inferior, por exemplo metoxi), por exemplo por tratamento com solução de hidróxido de sódio, e subsequente tratamento com um ácido.

Numa outra apresentação preferida da variante a) do processo, um composto II, em que Z^ é hidrogénio, é feito reagir na presença de um hidreto de metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio, em dioxano, com um composto III, em que Z^ é um grupo com a fórmula IIIa

(Ζ = cloro ou bromo).

ΤΓ materiais de partida IV, em e hidrogénio, ou Z$ é um são preparaOs que Z$ é um grupo iVa e Ζθ grupo IVb e Z é um grupo com a fórmula IVc,

O dos de preferência in situ e ciclizados sem serem isolados, por exemplo fazendo reagir um composto com a fórmula

Ri—ζ /N-X1-CONH2 (XI) *“*K s

com um composto com a fórmula

Z₄-CH₂-C(=0)-N (R¹ ₂)-C(=O)CH₂-Z₄ (XII) οώ primeiro com um composto com a fórmula Z₄-CH₂C(=O)-N(R'₂)H (XIII), e depois com um composto com a fórmula z₄-ch₂c(=o)-z₃ (XIV).

Contudo, é também possível fazer reagir um composto com a fórmula

(II), em que Z

e um grupo com a fórmula

^-0(=0)-^(lia) com um composto com a fórmula

H N-CH C(=0)-N(R'2)-C(=0)CH_o-Z„ (XV)

2 24 ou primeiro com um composto com a fórmula

H N-C(=O)-N(R* )-Η(XVI)

2 e depois com um composto XIV.

As reacções atrás referidas são efectuadas de preferência na presença de um dos agentes de condensação básicos referidos. Cada um de Z^ e Z^ têm também os significados atrás indicados, sendo o significado preferido de Z^ alcoxi inferior ou fenoxi não substituído ou substituído e sendo o de Z, cloro, bromo ou iodo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo p-tosiloxi.

Os intermediários V são também de preferência preparados in situ e ciclizados sem serem isolados, por exemplo por reacção de um composto com a fórmula

(VII) em condições básicas, com um composto com a fórmula

Z -CH -CH(R )-CH -C(=O)-Z (Via) ou com um composto com a fórmula

Ri-

(vib)

para formar um produto intermediário V, em que Z? no primeiro caso é um grupo Va ou Vb e no segundo caso é um grupo Vb (Z^ = hidroxi), intermediário esse que reage ainda de acordo com o invento sem ser isolado.

Numa apresentação preferida da variante b) do processo, é feita reagir uma 4-R^-pirrolidin-2-ona (II; Ζ_χ = H) na presença de um alcanolato na presença de metanolato de sódio ou de hidreto de sódio, com um composto com a fórmula

Z^X^C (=0) -N(H) -CH₂C (=0) -N(R' ₂) -C (=0)CH₂-Z₄ (XXIV) ou primeiro com um composto com a fórmula

Ζ₄-Χ_χ-σ(=0)-Z₃ (VIII; Z₄ = cloro ou bromo, Z₃ = amino) e depois com um composto com a fórmula

Z₄-CH₂-C(=O)-N(R'₂)-C(=O)CH₂-Z₄ (XXV), para formar um produto intermediário IV, em que Z₅ é um grupo IVa e Ζθ é hidrogénio, o qual pode ser isolado se a reacção for realizada na presença de um alccoolato de metal alcalino, ou que reage ainda de acordo com o invento sem isolamento se a reacção se realizar na presença de um hidreto de metal

alcalino.

Numa outra apresentação preferida da variante b) do processo, um composto III (Z^ = III a; Z₄ = halogénio) é feito reagir com um ácido com a fórmula H N-CH -C(R_)-CH -C(=0)-Z_ (XXVI; Z_o = OH) ou um seu derivado carboxi reactivo, tal como um haleto ou um éster, por exemplo um éster de alquilo inferior ou um não substituído ou substituído, por exemplo o seu ester fenílico, nitrato em p, para formar um produto intermediário V(Z^=Va) que se torma cíclico nas condições básicas atrás mencionadas.

A reacção de compostos VIa ou VIb de acordo com a variante ç) do processo é realizada do modo habitual, começando a partir de compostos VIa, por exemplo em condições neutras ou básicas, isto é num solvente inerte, se necessário com aquecimento, e, começando a partir de compostos VIb, por exemplo na presença de um agente de condensação ácido. Exemplos de agentes de condensação básicos são hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, ametos de metal alcalino tal como ameto de sódio, ou ametos de metal alcalino derivados de aminas secundárias alifáticas estereo quimicamente impedidas, por exemplo Ν,Ν-diisopropilameto de lítio, alcanolatos inferiores de metal alcalino fcais como butanolato terciário de potássio, e também metanolato de sódio, hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino terroso tal como hidróxido de sódio ou de potássio, assim como bases de azoto orgânico tais como tri-alquil inferior-aminas, por exemplo trietil-

amina, ou bases de azoto aromáticas terciárias, por exemplo piridina. Os agentes de condensação ácidos são, por exemplo, ácidos proáicos fortes tais como ácidos minerais, por exemplo ácido súlfurico ou ácido clorídrico.

São preparados materiais de partida VI a e VIb, por exemplo, por reacção de um composto com a fórmula R^-CH₂“CH=O (XXI), após metalação na posição-alfa, por exemplo por tratamento com um hidreto de metal alcalino ou com um alcanolato inferior de metal alcalino, com um composto com a fórmula Z^-CE^-Cf (=0)-Z^ (XXII); Z3 = alcóxi inferior; Z₄ = halogénio) e por tratamento do produto da reacção com um agente de redução aproriado para a redução do grupo formilo em hidroximetilo, por exemplo com cianoboro hidreto de sódio. 0 hidroxi-ester resultante VIa, se necessário após tratamento preliminar com um agente de halogenação tal como tribrometo de fósforo e piridina, podem então ser feitos reagir com reagente em condições neutras ou básicas ou podem ser ciclizados em condições acídicas para formar o correspondente composto VIb.

Os materiais de partida VII são obtidos, por exemplo, condensando um com o outro compostos com as fórmulas H₂N-X^-C(=0)-Z^ (XXIII; Z^ = alcóxi inferior ou fenoxi não substituído ou substituído) e

(III; z₂ = H)

A libertação de radiais protegidos temporariamente, por exemplo a remoção de um grupo protector de amino R¹ , é fectuada de um modo habitual, por exemplo por hidrogenólise, por exemplo na presença de um catalizador de platina ou de paládio, ou por solvólise tal como hidrólise suave, por exemplo por tratamento com água em condições neutras ou francamente acídicas, por exemplo por tratamento com um ácido méneral ou carboxílico diluido aquoso, por exemplo ácido clorídrico ou acético diluídos.

Os compostos que se podem obter pelo processo do invento podem ser convertidos do modo habitual noutros compostos com a fórmula I.

Assim, por exemplo, podem ser introduzidos substituintes no radical dos compostos. Por exemplo, pode ser introduzido alquilo inferior por reacção com um haleto de alquilo inferior na presença de tricloreto de alumínio, e alcóxi inferior por exemplo por azotação, redução do grupo azoto no grupo amino, diazotação do referido grupo amino e tratamento do sal de diazónio com o correspondente alcanol inferior, com aquecimento. 0 halogénio pode ser introduzido, por exemplo, por tratamento com cloro ou bromo, convenientemente na presença de um ácido de Lewis, por exemplo cloreto (III) de ferro. Contudo, é também possível substituir halogénio por trifluorometilo, por exemplo por tratamento com trifluoroiodometano na presença de po de cobre ou de iodeto (I) de cobre.

Além disso, compostos com a fórmula I, em que R₂ é hidrogénio, podem ser substituídos por um radical R^ diferente de hidrogénio, por exemplo por reacção com um haleto de alquilo inferior na preeença de uma base tal como foi especificado para variantes a) e b) do processo por exemplo hidreto de sódio. Recíprocamente, alquilo inferior R₂ pode ser substituído por hidrogénio, por exemplo por tratamento com um éster de alquilo inferior de ácido halofórmio e subsequente hidrólise.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos processos, os novos compostos podem apresentar-se sob a forma de um dos possíveis isómeros, por exemplo dependendo do número de átomos de carbono assimétricos eles podem apresentar-se sob a forma de isómeros ópticos, por exemplo sob a forma de um enantiómero tal como um antípoda ou diastereómero, ou sob a forma das suas misturas, tais como misturas de enantiómeros, por exemplo racematos, misturas de diastereómeros ou misturas de racematos.

Misturas resultantes de diastereómeros e misturas de racematos podem ser separadas de um modo conhe-. eido nos diastereoisómeros ou racematos puros tendo como base as diferenças físico-químicas entre os componentes, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Os racematos resultantes podem também ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente ópticamente activo, com o auxílio de microorganismos ou por reacção de um composto com a fórmula I com um ácido ópticamente activo ou

um seu anidrido, ou com um éster reactivo de um álcool ópticamente activo, e separando o resultante éster diastereómerico, por exemplo tendo como base as suas diferentes solubilidades, nos diastereómeros, a partir dos quais os enantiómeros podem ser isolados por tratamento com agentes apropriados. Os compostos racémicos com a fórmula I, podem também ser separados em misturas de dias tereoisómeros por reacção com um composto auxiliar ópticamente activo, por exemplo com um ácido ópticamente activo, para formar misturas de sais de diastereómeros, e separação destes últimos nos diastereómeros, a partir dos quais podem ser isolados os enentiómeros de um modo convencional apropriado.

Exemplos de ácidos ópticamente activos usados convencionalmente com esta finalidade são ácidos carboxílicos ou sulfónicos ópticamente activos tais como ácido D- ou L-tartárico, ácido di-o-toluoiltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforossulfónico ou ácido quínico,

Além disso, os compostos resultantes formadores de sais livres podem ser convertidos em sais de um modo conhecido per se, por exemplo por reacção de uma solução do composto livre num solvente apropriado ou numa mistura de solventes com um ácido correspondente ou com um permutador iónico apropriado.

Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres de um modo conhecido per se, por exemplo por tratamento com uma base tal como um hidróxido de metal alcalino, um carbonato ou bicarbonato metálico, ou amónia.

Os sais resultantes podem ser convertidos noutros sais de um modo conhecido per se, por exemplo tratando um sal de um ácido orgânico com um sal metálico apropriado tal como sal de sódio, de bário ou de prata, de um ácido num solvente apropriado no qual um sal inorgânico que se forma é insolúvel precipitando-se assim a partir da mistura da reacção.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem ser também obtidos sob a forma de hidratos ou incluir o solvente usado para cristalização.

Devido á relação intima entre os novos compcsbos sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, as referências feitas ao longo desta apresentação aos compostos livres e aos seus sais também se aplicam por analogia aos correspondentes sais e compostos livres.

invento também se relaciona com estas apresentações do processo em que um composto que se pode obter como produto intermediário em qualquer estádio do processo é usado como material de partida e os passos restantes são realizados, ou se usa um material de partida sob a forma de um sal ou, de preferência, e formado sob as condições da reacção.

Assim, tal como foi mencionado, de acordo com a variante b) do processo, os produtos inter-

mediários com as fórmulas IV e V podem ser formados in situ e feitos depois reagir sem ser isolados.

invento também se relaciona com novos materiais de partida desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos do invento, especialmente o grupo de materiais de partida que resultam nos compostos com a fórmula I que foram referidos no inicio como sendo preferidos, com processos para a sua preparação, e com a sua utilização como produtos intermediários.

Os novos compostos com a fórmula I podem ser usados por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapêuticamente eficaz do ingrediente activo, facultativamente em conjunto com veículos farmacêuticamente aceitáveis, sólidos ou líquidos, que sejam apropriados para administração entérica, por exemplo oral, ou parentérica. Assim as composições utilizadas são comprimidos ou cápsulas de gelatina que contêm o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os comprimidos podem conter também agentes de ligação, por exemplo silicato de magnésio e alumínio, amidos tais como amidos de milho, trigo, arroz ou araruta, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, se desejado, agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio,

e/ou misturas efervescentes, ou agentes de adsorção, agentes de coloração, materiais aromáticas e edulcorantes. Os novos compostos com a fórmula I podem também ser usados sob a forma de composições para administração parentérica ou de soluções de infusão. Essas soluções são de preferencia soluções ou suspensões aquosas isotónicas as quais, por exemplo no caso de formulações liofilizadas que contêm o ingrediente activo isoladamente ou em conjunto com um veículo, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, por exemplo preservativos, agentes de estabilização, agentes de humidificação e/ou emulsificadores, agentes de solubinidade, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As composições farmacêuticas do invento podem, se desejado, conter outras substâncias farmacologicamente activas, são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por métodos convencionais de mistura, granulação, adoçamento, dissolução ou liofilização, e contêm entre cerca de 0,1 e 100%, de preferência entre cerca de 1 e 50% (liofilizados até 100%), do ingrediente activo.

invento também se relaciona com a utilização de compostos com a fmrmula I, de preferência sob a forma de composições farmacêuticas.

A dosagem pode depender de diferentes factores, tal como o modo de aplicação, espécie, idade e/ou situação individual do doente. As doses diarias para administração oral variam entre cerca de 0,25 e 10 mg/kg, e para animais de sangue quente tendo um peso corporal de

cerca de 70 kg, de preferência em doses diárias de cerca de 20 mg a 500 mg.

invento e ilustrado pelos exemplos que se seguem.

Exemplo 1 : 5,08 g (44,6 mmol) de piperazino-3,5-diona e 300 ml de dimetilformamida são adicionados a 22,4 g (44,6 mmol) de 2-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il/-acetato de pentaclorofenilo e a mistura é agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. A mistura da reacção e evaporada até a secura a 70° C sob pressão reduzida e o resíduo é agitado durante 1 hora em 150 ml de acetato de etilo. Após a adição de 150 ml de éter dietílico, o precipitado é filtrado com sucção, lavado com 50 ml de éter dietílico e seco, proporcionando 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-3,5-dioxopiperazina com p.f. 251°-254°C, a qual pode ser posteriormente purificada por recristalização a partir de 300 ml de butanol, lavagem com 50 ml de éter dietílico e secagem.

material de partida pode ser preparado por exemplo como se segue:

g (565 mmol) de sódio são adicionados fraccionadamente a 410 ml de etanol. Eepois do sódio se ter dissolvido completamente, são adicionados 107 g (545 mmols) de 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidina e esta carga mé agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada até a secura por evaporação sob pressão reduzida, e seca durante a noite a 100° C sob pressão reduzida. A 4-(p-clorofenil)-2-oxopirroli-

dina de sódio resultante é suspensa em 340 ml de tolueno, e adiciona-se gota a gota uma solução de 63,7 ml (95,9 g;

574 mmols) de bromoacetato de etilo, com agitação, a de 20° a 25°C. A carga é agitada durante 16 horas, concentrada até a secura por evaporação sob pressão reduzida a cerca de 70° C e o resíduo é dividido entre 300 ml de água e 600 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada até a secura por evaporação sob pressão reduzida. 0 2-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-il/-acetato de etilo é purificado por destilação sob pressão reduzida; p.e. = 176-178° c a 0,02 torr (0,027 mbar).

95,6 g (340 mmol) de 2-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-il/-acetato de etilo são dissolvidos em 440 ml de metanol. São adicionados 22,5 g (40 mmol) de hidróxido de potássio a 80% e a mistura é aquecida sob refluxo durante 16 horas sendo então concentrada por evaporação sob pressão reduzida a 70°C. 0 resíduo é misturado com 200 ml de ácido clorídrico e a solução é extraída com 800 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio saturado concentrada até 500 ml, sendo adicionados 200 ml de hexano. 0 precipitado cristalino é filtrado com sucção e seco, para dar origem a ácido 2-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-il/-acético com um ponto de fusão de 142°-143°C. 0 produto adicional pode ser obtido concentrado o líquido mãe por evaporação, misturando o resíduo em 200 ml de acetato de etilo e cristalizando o produto por adição de 100 ml de hexano.

73,5 g (290 mmol) de ácido 2-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-il/-acético são suspensos em 900ml de tetrahidrofurano. São adicionados a suspensão 92,5 g (350 mmols) de pentaclorofenol e a carga e agitada a temperatura ambiente ate se formar uma solução transparente. A solução e arrefecida num banho de gelo e é adicionada gota a gota durante 30 minutos uma solução de 65,8 g (319 mmols) de diciclo hexilcarbodiimida em 180 ml de tetrahidrofurano. A carga é agitada durante 1 hora num banho de gelo e depois durante 16 horas á temperatura ambiente. A diciclohexilureia precipitada é separada por filtração e o filtrado é concentrado até a secura por evaporação sob pressão reduzida a 60°C e recristalizada a partir de 400 ml de acetato de etilo, para dar origem a 2-(4-(p-clorofenil)-2-pirrolidin-l-il7-acetato de pentaclorofenil com um ponto de fusão de 135°-136°C. 0 produto adicional ppde ser obtido concentrando o líquido mãe.

Exemplo 2: São também obtidos de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/ -4-metil-3,5-dioxopiperazina com p.f. 2O1°-2O3° C e !_/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-4-etil-3,5-dioxopiperazina com p.f. 181-183°C.

Exemplo 3: Comprimidos contendo cada um 50 mg de 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-3,5-dioxopiperazina podem ser preparados como se segue:

Composição (para 1.000 comprimidos)

ingrediente activo	500,0 g
lactose	500,0 g
amido de batata	352,0 g
gelatina	8,0 g
talco	60,0 g
estearato de magnésio	10,0 g
sílica(dispersa altamente)	20,0 g
etanol	q.b.

ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata e esta mistura é humidificada com uma solução alcoólica de gelatina e granulada através de um crivo. 0 granulado é seco sendo então misturado com a restante fécula de batata, o talco, o estearato de magnésio e a sílica altamente dispersa e a mistura é prensada para dar origem a comprimidos pesando 145,0 g cada e contendo 50,0 mg do ingrediente activo. Se desejado, os comprimidos podem ter uma ranhura para se poderem partir para se conseguir um melhor ajustamento da dose.

Exemplo 4: Comprimidos revestidos com películas contendo cada um deles 100 mg de 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-3,5-dioxopiperazina podem ser preparados como se segue:

Composição (para 1.000 comprimidos)
ingrediente activo	100,00	g
lactose	100,00	g
amido de trigo	70,0 g
talco	8,50	g
estearato de cálcio	1,50	g
hidroxipropil metil-celulose	2,36	g
goma-laca	0,64	g
água	q.b.
cloreto de metileno	q.b.

ingrediente activo, a lactose e 40 g de amido de trigo são misturados e humedecidos com uma pasta preparada com 15 g de amido de trigo e água (com aquecimento) e a mistura e granulada. 0 granulado é seco e misturado com o restante amido de trigo, talco e o estearato de cálcio. A mistura é prensada para dar origem a comprimidos pesando 280 g. Os comprimidos são então revestidos com uma solução de hidroxipropil-metilcelulose e a goma-laca em cloreto de metileno. Os comprimidos revestidos têm um peso final de 283 g.

Exemplo 5: Composições farmacêuticas contendo um composto com a fórmula I de acordo com o Exemplo 2 podem ser também preparadas tal como foi descrito nos Exemplos 3 e 4.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 â. - Processo para a preparação de uma pirrolidin-2-ona substituída com a fórmula em que é substituído um radical fenilo ou naftilo o qual é não ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, e/ou trifluorometilo. X^ é alquilideno inferior, e R₂ é hidrogénio ou alquilo inferior sob a forma livre ou sob a forma de sal caracterizado por compreender:

a) a condensação de compostos com as formulas (II) (III) um com o outro, em que Z -Χ_χ-α(=Ο)-Ζ₃ (lia) e Z e Z3 e um grupo com cada um de entre um radical ou

Z

3 um ₁ é um grupo com a fórmula
2 é hidrogénio, ou Z^ e hidrogénio a fórmula -C(=O)-X^-Z^ (Illa), em que e Z₄ é um radical removível e R'₂ é grupo protector de amino, ou seus sais, ou

b) a sujeição de um composto com a fórmula (IV), em que Z_ é um grupo com a fórmula -CH -C(=0)-N(R* )-C(=0)-CH^-Z^ (IVa) e Ζ^ é hidrogénio, ou Z$ é um grupo com a fórmula -CH^-C(=0)-N(R')-H (IVb) e Zg é um grupo com a fórmula -0^0(=0)-Z^ (IVc), ou seus sais, ou um composto com a fórmula (V) em que Z? é um grupo com a fórmula -C^-CHÍR^) -CH₂C (=0) -Z₃ (Va) ou -Ο(=Ο)-σΗ₂-σΗ(Ε_χ)-σΗ₂-Ζ₄ (Vb) ou seus sais, a ciclização intramolecular, em cujas fórmulas atrás referidas cada um de Z^ e Z. e um radical removível e R'_
3 4 2 é um radical ^{ou um} 9^ruP° protector de amino, ou

c) a condensação de compostos com as fórmulas R^-CHÍCH^Z^)-CH₂-c(=o)-z₃ (via) ou (vib) (VII), um com o outro, e em cada caso a remoção de um grupo protector de amino R‘ que possa estar presente, se necessário a separação de uma mistura resultante de isómeros nos seus componentes e o isolamento do isómero com a fórmula I e, se desejado, a conversão de um composto resultante num outro composto com a fórmula I, a separação de uma mistura resultante de enantiómeros ou diastereómeros nos seus componentes, e/ou a conversão de um composto livre resultante num sal ou a conversão de um sal resultante no composto livre ou num outro sal.

2S . - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado par se preparar um composto com a fórmula I, ou um seu sal, em que R é um radical fenilo ou naftilo que é não substituído ou mono- ou di-substituido

36 por C^-C^alquilo, ^c-j_^_c ₄ alcoxi, halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé e/ou por trifluorometilo, X^ é

C -C alquilideno, e R é hidrogénio ou CL -C alquilo.

X / x /

3 ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto com a fórmula I ou um seu sal, em que é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé, C^-C^ alcoxi, C^-C^ alquilo, ou por trifluorometilo, ou é naftilo não substituído, X^ é Cj-Cy-alquilideno ligado terminalmente, e é hidrogénio.
4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto com a fórmula I, ou o seu sal, em que R^ é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénio tendo um número atómico de até 35 inclusivé, ou é um naftilo não susbtituido, X^ é C₁“C₇ alquilideno ligado terminalmente, e R₂ é hidrogénio ou ^Ci^-C4 alquilo.
5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto com a fórmula I, ou um seu sal, em que é fenilo ou fenilo que é substituído por halogénmo tendo um número atómico de até 35 inclusivé é ^c^^-c ₇ alquilideno ligado terminalmente e R^ é hidrogénio ou C^-C^ alquilo.
6&. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-3,5-dioxopiperazina ou um seu sal.

I
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-4-metil-3,5-dioxopiperazina, ou um seu sal.
8S. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar 1-/ 4-(p-clorofenil)-2-oxopirrolidin-l-ilacetil/-4-etil-3,5-dioxopiperazina, ou um seu sal.