DD260929A5 - Verfahren zur herstellung substituierter pyrrolidinone - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden substituierte Pyrrolidin-2-one der Formel (I) hergestellt, worin R1 einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, X1 fuer Niederalkyliden steht und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. Sie werden hergestellt, indem man z. B. Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin Z1 eine Gruppe der Formel X1C(O)Z3 (II a) und Z2 Wasserstoff oder Z1 Wasserstoff und Z2 eine Gruppe der Formel C(O)X1Z4 (III a) darstellt, wobei Z3 und Z4 jeweils abspaltbare Reste bedeuten und R 2 einen Rest R2 oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder deren Salze miteinander kondensiert und eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe R 2 abspaltet. Formeln (I), (II) und (III)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrolidinone mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit nootroper Wirkung und gedächtnisverbessernder Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Nootropika, beispielsweise zur Behandlung zerebraler Leistungsinsuffizienz.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit nootroper Wirkung bisher zur Verfügung standen zur Behandlung von zerebraler Leistungsinsuffizienz unterschiedlicher Genese.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit nootroper Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden substituierte Pyrrolidin-2-one der Formel

R₁- U-X₁-G-U IT-R₂ (D,

O O

hergestellt,

worin R₁ einen Unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, Χι für Niederalkyliden steht und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, bedeutet, in freier Form oder in, insbesondere pharmazeutisch verwendbarer, Salzform.

Der Phenyl- bzw. Naphthylrest Ri kann unsubstituiert oder wie angegeben einfach oder durch gleiche oder verschiedene der angegebenen Substituenten zwei- oder mehrfach, z. B. mono-, di- oder trisubstituiert, sein und steht beispielsweise für gegebenenfalls wie angegeben substituiertes, insbesondere mono- oder disubstituiertes. Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl,z. B. 1-oder in zweiter Linie 2-Naphthyl.

Vor-und nachstehend sind unter niederen Resten und Verbindungen beispielsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoff atome (C-Atome) aufweisen.

Niederalkyl ist beispielsweise C₁-C₇-AIkYl, vorzugsweise C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, kann aber auch Isobutyl, Sekundärbutyl, Tertiärbutyl oder eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe sein.

Niederalkoxy ist beispielsweise C₁-C₇-AIkOXy, vorzugsweise Ci-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy oder Butyloxy, kann aber auch Isobutyloxy, Sekundärbutyloxy, Tertiärbutyloxy oder eine Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppe sein.

Halogen ist beispielsweise Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Fluor, ferner Brom.

Niederalkyliden ist beispielsweise terminal gebundenes Niederalkyliden, wie entsprechendes C^C^AIkyliden, vorzugsweise Ci-Cg-Alkyliden, z. B. Methylen, Äthyliden, 1,1-Propyliden oder 1,1-(3-Methyl)butyliden (Isopentyliden), kann aber auch 1,1-Butyliden, 2,2-Propyliden (Isopropyliden) oder 1,1-(2-Methyl)propyliden (Isobutyliden) sein.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise pharmazeutisch verwendbare Salze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, oder Salze mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls hydroxylierten aliphatischen Mono-oder Dicarbonsäuren, z.B. Acetate, Oxalate, Succinate, Fumarate, Maleinate, Maleate, Ascorbinate oder Citrate, der aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z. B.

Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate).

Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze, die deshalb bevorzugt sind.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere nootrope Eigenschaften. So vermindern sie an der Maus in Dosen ab etwa 0,1 mg/kg i. p. sowie p. o. die amnesiogene Wirkung eines Elektroschocks in mindestens gleichem Ausmaß wie nach Verabfolgung einer nootrop wirksamen Dosis von Piracetam (100 mg/kg i.p.). Zum Nachweis der nootropen Wirkung kann beispielsweise der Two-Compartment-Test herangezogen werden.

Als Literatur über pharmakologische Modelle dieser Art seien z.B. genannt: S. J. Sara und D. Lefevre, Psychopharmacologia25, 32-40 (1972), Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam. Boggan, W.Ο., und Schlesinger, K., in Behavioral Biology 12,127-134(1974).

Im weiteren zeigen die Verbindungen der Formel I eine starke gedächtnisverbessernde Wirkung im Step-down Passive Avoidance Test nach Mondadori und Waser, Psychopharmacology 63,297-300(1979). Die Substanzen sind wirksam bei intraperitonealer Gabe 30 Minuten vordem Lernversuch (wirksame Dosen 0,1,1,10 mg/kg). Einedeutliche Wirkung war auch feststellbar bei peroraler Applikation 60 Minuten vordem Lernversuch (wirksame Dosen 0,1,1,10 mg/kg) sowie bei intraperitonealer Applikation unmittelbar nach dem Lemversuch (wirksame Dosen 0,1,1,10mg/kg).

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können dementsprechend als Nootropika, beispielsweise zur Behandlung zerebraler Leistungsinsuffizienz, insbesondere von Gedächtnisstörungen unterschiedlicher Genese, wie senile Demenz oder Demenz vom Alzheimer-Typ, ferner von Folgezuständen von Hirntraumata und Apoplexien, Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35 und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, X₁ C₁-C₇-Alkyliden darstellt und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₇-A^yI darstellt, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes oder durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, C₁-C₄-AIkOXy, wie Methoxy, C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl bedeutet, X₁ terminal gebundenes Ci-CrAlkyliden, wie Methylen, Isobutyliden oder Isopentyliden, bedeutet und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl oder Äthyl, darstellt, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft ganz besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes oder durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl bedeutet, X₁ terminal gebundenes Ci-Cs-Alkyliden, wie Methylen, Isobutyliden oder Isopentyliden, bedeutet und R₂ Wasserstoff oder d-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Äthyl, bedeutet, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl bedeutet, X₁ terminal gebundenes Ci-C^Alkyliden, wie Methylen, darstellt und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl oder Äthyl bedeutet, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung von in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft konkret das auf an sich bekannten Methoden beruhendes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formeln

(II) und Z₂-N^ V-Rj

worin Z₁ eine Gruppe der Formel -X₁-C)=O)-Z₃ (Il a) und Z₂ Wasserstoff oder Z₁ Wasserstoff und Z₂ eine Gruppe der Formel -Cf=O)-X₁-Z₄(IIIa) darstellt, wobei Z₃ und Z₄ jeweils abspaltbare Reste bedeuten und R₂ einen Rest R₂ oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder deren Salze miteinander kondensiert oder b) eine Verbindung der Formel

/Z₅

V (IV),

worin Z₅ eine Gruppe der Formel

-CH2-C(=O)-I\I(R₂))-C(=O)-CH₂-Z₄ (IVa) und Z₆ Wasserstoff bedeutet oder Z₅ eine Gruppe der Formel -CH₂-C(=O)-N(R₂)-H (IVb) und Z₆ eine Gruppe der Formel -CH₂Ci=O)-Z₃ (IVc), oder deren Salze oder eine Verbindung der Formel

worin Z₇ eine Gruppe der Formeln

-CH₂-CH(R₁)-CH₂-C(=O)-Z₃ (Va)

oder

-Cf=O)-CH₂-CH(R₁J-CH₂-Z₄ (Vb)

bedeutet, oder deren Salze intramolekular cyclisiert, wobei Z₃ bzw. Z₄ jeweils abspaltbare Reste bedeuten und R₂ einen Rest R₂ oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder

c) Verbindungen der Formeln Ρ!-ΰΗ(ΰΗ₂Ζ₄)-ΰΗ₂-ΰ(=Ο)-Ζ₃ (VIa) bzw.

Ri-V .Ο (VIb) und H₂N-X₁-C-N^ Vr_{2 (V}||),

miteinander kondensiert und jeweils eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe R₂ abspaltet, erforderlichenfalls ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das Isomere der Formel I isoliert und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Enantiomeren- oder Diastereomerengemisch in die Komponenten aufspaltet und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältltliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Abspaltbare Reste Z₃ bzw. Z₄ sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen, abspaltbare Reste Z₃ ferner freie oder verätherte Hydroxygruppen oder in zweiter Linie Amino- oder Ammoniogruppen. Als reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen kommen beispielsweise Halogenatome, im Falle von Z₄ auch Sulfonyloxygruppen in Betracht. Halogen Z₃ ist beispielsweise Chlor, Halogen Z₄ beispielsweise Chlor, Brom oder Jod. Sulfonyloxy Z₄ ist beispielsweise von einer organischen Sulfonsäure oder einer Halogensulfonsäure abgeleitetes Sulfonyloxy, wieNiederalkansulfonyloxy,z. B. Methan-oderÄthansulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy, oder Fluorsulfonyloxy.

Veräthertes Hydroxy Z₃ ist beispielsweise mit N-Hydroxysuccinimid oder einem aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohol veräthertes Hydroxy, wie 1-(2,5-Dioxo)pyrrolidinoxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropyloxy oder Tertiärbutyloxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, z. B. Phenoxy, Pentachlorphenoxy, p-Nitrophenoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy.

Als Aminogruppen Z₃ kommen primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, wie Amino, Mono- oder Diniederalkylamino,

z. B. Methylamino, Äthylamino oder Dimethylamino, Niederalkylenamino bzw. Aza-, Oxa- oder Thianiederalkylenamino, z. B.

1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Morpholinyl, oder gegebenenfalls substituiertes Anilino, z. B. Anilino, p-Nitranilino oder 2,4-Dinitranilino, ferner 1-lmidazolylgruppen, in Betracht.

Ammoniogruppen Z₃ sind beispielsweise quaternäre Ammoniogruppen, wie Triniederalkylammonio, z. B. Trimethylammonio, Triäthylammonio oder N-lsopropyl-N,N-dimethyl-ammonio, oder von aromatischen Stickstoffbasen abgeleitete quaternäre Ammoniogruppen, wie Pyridinio.

Salze der genannten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind beispielsweise Metall-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-oder Lithiumsalze, von Verbindungen Il (Z₁ = H oder Z₃ = OH), III (Z₂ = H) oder IV (Z₅ = IVa) oder Säureadditionssalze,

z. B. Hydrochloride oder Hydrobromide, von Verbindungen III (Z₂ = H) oder IV (Z5 = IVa; Z₆ = H).

Geeignete Aminoschutzgruppen R₂ sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte a-Aralkyl-, wie Benzyl-, oder Benzyloxycarbonylgruppen, veresterte oder veretherte Hydroxymethylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, 2-Chlorethoxymethyl oder Benzyloxymethyl, Tetrahydropyranyl oder Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl. Die Schutzgruppe wird beispielsweise durch Umsetzung der zu schützenden Verbindung mit einem entsprechenden Halogenderivat bzw. mit Chlorjodmethan (CI-CH₂I), einem Alkalimetall-, z. B. Natriumpivalat, -methanolat, -1,2-dichlorethanolat oder -benzylalkoholat und bzw. mit Dihydropyran, eingeführt. Geschütztes Amino ist dementsprechend beispielsweise Silylamino, wie Trimethylsilylamino, z. B. Trimethylsilylamino, kann aber auch Phenyl-, Diphenyl- oder Triphenylniederalkylamino, wie Benzylamino, Diphenylmethylamino oder Tritylamino sein.

Die Durchführung der verfahrensgemäßen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.

Die Kondensation von Verbindungen Il und III gemäß Verfahrensvariante a) sowie die Cyclisierung von Verbindungen IV bzw. V gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt in üblicherweise, ausgehend von Verbindungen Il und III und von Verbindungen IV, worin Z₃ reaktionsfähiges verestertes oder veräthertes Hydroxy bzw. Z₄ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder, indem man die Reaktionskomponente Il bzw. Ill, worin Zi bzw. Z₂ Wasserstoff ist, oder eine Verbindung IV, worin Z₅ eine Gruppe der Formel -NH-R₂ aufweist bzw. Z₆ Wasserstoff ist, in einer Metallsalzform einsetzt, und ausgehend von Verbindungen Il bzw. IV, worin Z₃ Hydroxy ist, beispielsweise unter Dehydratisierung des primär gebildeten Ammoniumsalzes, beispielsweise durch trockenes Erhitzen, z. B. auf etwa 60 bis etwa 18O⁰C, oder insbesondere Behandeln mit einem wasserbindenden Mittel.

Basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide,N/vie Natriumamid, oder von sterisch gehinderten aliphatischen Sekundäraminen abgeleitet Alkalimetallamide, z. B. Lithium-N,N-diisopropyl-amid, ferner Alkalimetallniederalkanolate, wie Kaliumtertiärbutanolat, ferner Natriummethanolat Für die Umsetzung von Verbindungen Il und III, worin Z₁ eine Gruppe-Xi-C(=O)-Z₃ (Ma), Z₂ Wasserstoff und Z₃ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist, sind ferner Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, sowie organische Stickstoffbasen, wie Triniederalkylamine, z. B. Triäthylamin, oder tertiäre aromatische Stickstoffbasen, ζ. B. Pyridin, geeignet.

Saure Kondensationsmittel sind beispielsweise starke Protonensäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure in Essigsäure oder Dibutyläther oder Chlorwasserstoffsäure in Diäthyl-oder Methyl-tertiärbutyläther.

Wasserbindende Mittel sind beispielsweise Carbodiimide, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder Halogenide oder Ester der Kohlensäure oder insbesondere von Sauerstoffsäuren des Schwefels oder Phosphors, wie Diniederalkylcarbonate, bzw. -pyrocarbonate, z. B. Diäthylpyrocarbonat, Phosgen, Diniederalkylsulfite, z. B. Dimethylsulfit, oder Triniederalkylphosphite, z. B.

Trimethylphosphit, oder vor allem gegebenenfalls substituierte Triphenylphosphite, z. B. Triphenylphosphit.

Ausgangsstoffe Il können beispielsweise hergestellt werden, indem man einen entsprechenden 4-Amino-3-Ributtersäureniederalkylester, beispielsweise durch Behandeln mit Schwefelsäure oder äthanolischer Salzsäure, zu dem entsprechenden 4-R_rPyrrolidin-2-on (II; Zi = H) cyclisiert und zur Herstellung von Verbindungen II, worin Zi eine Gruppe Ha bedeutet, dieses in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. von Natriummethanolat, mit einer Verbindung der Formel Z₄-X₁-Ct=O)-Z₃ (VIII) umsetzt, wobei Z₄ Iod, Brom oder Chlor und Z₃ insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy, bedeutet, das Reaktionsprodukt (II; Zi = Ha; Z₃ = veräthertes Hydroxy) erforderlichenfalls zur entsprechenden Säure (II; Zi = Ha; Z₃ = Hydroxy) hydrolysiert, beispielsweise durch Behandeln mit Natronlauge, diese erforderlichenfalls, beispielsweise mittels Thionylchlorid, halogeniert und das Reaktionsprodukt (II; Z₁ = Ma; Z₃ = Halogen, z.B. Chlor) erforderlichenfalls mit Ammoniak oder einem Amin der Formel Z₃-H(IX) kondensiert.

Ausgangsstoffe III, worin Z₂ und R₂ Wasserstoff bedeuten, sind sämtlichst bekannt. Ausgangsstoffe III, worin Z₂ Wasserstoff und R₂ Niederalkyl bedeutet, können z.B. durch Umsetzung eines lminodi(essigsäure)diniederalkylesters bzw. Benzyliminodi(essigsäure)-diniederalkylesters mit einem Niederalkylamin erhalten werden.

Ausgangsstoffe III, worin Z₂ eine Gruppe IHa bedeutet, können ausgehend von den, z.B. wie vorstehenden entsprechenden Verbindungen Hl, worin Z₂ Wasserstoff ist, durch Kondensation mit Verbindungen der Formel Z₄-Xi-C(=O)-Z₃ (VIII; Z₃-Halogen) erhalten werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel Il aus, worin Z₁ eine Gruppe der Formel -X₁-Cf=O)-Z₃ (Il a; Z₃ = OH) bedeutet, und setzt diese in Gegenwart eines Phosphorigsäureesters, z. B. von Triphenylphosphit, mit einer Verbindung der Formel III um, worin Z₂ für Wasserstoff steht. Die Reaktionskomponente Il wird dabei vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden 4-R_rpyrrolidin-2-ons mit einer entsprechenden Verbindung der Formel Z₄-X₁-Cf=O)-Z₃ (VIII; Z₄ = Brom, Z₃ = Niederalkoxy, z. B. Methoxy) in Gegenwart eines Alkalimetallniederalkanolates, z. B. von Natriummethanolat, und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Esters (II; Z₁ = Ha, Z₃ = Niederalkoxy, z. B. Methoxy), beispielsweise durch Behandeln mit Natronlauge, und anschließende Säurebehandlung, erhalten.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) setzt man eine Verbindung II, worin Z₁ Wasserstoff ist, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides, z. B. von Natriumhydrid in Dioxan, mit einer Verbindung III um, worin Z₂ eine Gruppe der Formel lila (Z₄ = Chlor oder Brom) darstellt.

Ausgangsstoffe IV, worin Z₅ eine Gruppe IVa und Z₆ Wasserstoff oder Z₅ eine Gruppe IVe und Z₆ eine Gruppe der Formel IVg bedeutet, werden vorzugsweise in situ hergestellt und ohne Isolierung cyclisiert, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel

Ri- S ^N-Xi-CONH_{2 (X|)}

mit einer Verbindung der Formeln

Z₄-CH2-C(=O)-N(R₂)-C(=O)CH₂-Z₄ (XII)

bzw. oder zunächst mit einer Verbindung der Formel

Z₄-CH₂CI=O)-N(R₂)H (XIII),

und anschließend mit einer Verbindung der Formel

Z₄-CH₂CI=O)-Z₃ (XlV)

umsetzt. Man kann aber auch eine Verbindung der Formel

worin Z₁ eine Gruppe der Formel

-X₁-Cf=O)-Z₃ (Ma)

bedeutet, mit einer Verbindung der Formeln

H₂N-CH₂C(=O)-N<R₂)-C(=O)CH2-Z₄ (XV)

oder zunächst mit einer Verbindung der Formel

H₂N-N(R₂J-H (XVI)

und anschließend mit einer Verbindung XIV umsetzen.

Die vorstehenden Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines der genannten basischen Kondensationsmittel vorgenommen. Ebenso haben Z₃ und Z₄ jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen, wobei Z₃ insbesondere für Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy und Z₄ insbesondere für Chlor, Brom oder Jod oder eine

Sulfonyloxygruppe, z. B. p-Toluolsulfonyloxy steht.

Auch Zwischenprodukte V werden vorzugsweise in situ hergestellt und ohne Isolierung cyclisiert, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel

^N

^[~^R2 (VII)

unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel

Z₄-CH₂-CH(R₁)-CH₂-C(=O)-Z₃ (VIa)

oder mit einer Verbindung der Formel

^Rl-\ /0 (VIb)

umsetzt. Dabei wird intermediär ein Zwischenprodukt V gebildet, worin Z₇ im erstgenannten Fall eine Gruppe Va oder Vb und im zweitgenannten Fall eine Gruppe Vb (Z₄ = Hydroxy) bedeutet, die erfindungsgemäß weiterreagiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) setzt man ein 4-R!-Pyrrolidin-2-on (II; Z₁ = H) in Gegenwart eines Alkalimetallalkanolates oder -hydrides, ζ. B. von Natriummethanolat oder Natriumhydrid, mit einer Verbindung der Formel

Z₄-X₁-C(=O)-N(H)-CH₂C(=O)-N(R₂)-C(=O)CH₂-Z₄ (XXIV)

oderzunächstmiteinerVerbindung der Formel Z₄-X₁-CI=O)-Z₃(VIIIjZ₄ = Chlor oderBrom,Z₃ = Amino) und anschließend mit einer Verbindung der Formel Z₄-CH2-C(=O)-CH2-N(R2)-C(=O)CH2-Z₄ (XXV) um. Dabei wird intermediär ein Zwischenprodukt IV gebildet, worin Z₅ eine Gruppe IVa und Z₆ Wasserstoff bedeutet, das isoliert werden kann, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates vornimmt, bzw. erfindungsgemäß weiterreagiert, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides vornimmt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) setzt man eine Verbindung III (Z₂ = MIa; Z₄ = Halogen) mit einer Säure der Formel H₂N-CHy-C(RT)-CH₂-CI=O)-Z₃ (XXVI; Z₃ = OH) oder einem reaktionsfähigen Carboxyderivat, wie dem Halogenid oder einem Ester, z. B. einem Niederalkyl- oder gegebenenfalls substituierten, wie pnitrierten, Phenylester, davon um. Dabei wird intermediär ein Zwischenprodukt V (Z₇ = Va) gebidlet, das unter den erwähnten basischen Bedingungen erfindungsgemäß cyclisiert.

Die Umsetzung von Verbindungen VIa bzw. Vl b gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt in üblicher Weise, ausgehend von Verbindungen VIa beispielsweise unter neutralen oder basischen Bedingungen, d. h. in einem inerten Lösungsmittel, erforderlich unter Erwärmen, und ausgehend von Verbindungen Vl b beispielsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels. Basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, oder von sterisch gehinderten aliphatischen Sekundäraminen abgeleitet Alkalimetallamide, z. B. Lithium-N,N-diisopropyl-amid, ferner Alkalimetallniederalkanolate, wie Kaliumtertiärbutanolat, ferner Natriummethanolat, ferner Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, sowie organische Stickstoffbasen, wie Triniederalkylamine, z. B. Triäthylamin, oder tertiäre aromatische Stickstoffbasen, ζ. B. Pyridin. Saure Kondensationsmittel sind beispielsweise starke Protonensäuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure.

Ausgangsstoffe Vl a bzw. Vl b werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel Ri-CH₂-CH=O (XXI) nach Metallierung in α-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallniederalkanolat, mit einer Verbindung der Formel Z₄-CH₂-CI=O)-Z₃ (XXII; Z₃ = Niederalkoxy; Z₄ = Halogen) umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem für die Reduktion der Formylgruppe zu Hydroxymethyl geeigneten Reduktionsmittel, z. B. mit Natriumcyanoborhydrid, behandelt. Der gebildete Hydroxyester Vl a kann dann, erforderlichenfalls nach Vorbehandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortribromid und Pyridin, unter neutralen oder basischen Bedingungen mit der Reaktionskomponente umgesetzt oder unter sauren Bedingungen zur entsprechenden Verbindung VIb cyclisiert werden.

Ausgangsstoffe VII werden beispielsweise erhalten, indem man Verbindungen der Formeln H₂N-X₁-Cf=O)-Z₃ (XXIII; Z₃ = Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy) und

Z₂-N^ ^N-Ra (III; Z₂ = H)

miteinander kondensiert.

Die Freisetzung intermediär geschützter Reste, z. B. Abspaltung einer Aminoschutzgruppe R₂, erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. in Gegenwart von Platin-oder Palladiumkatalysatoren, bzw. Solvolyse, wie milde Hydrolyse, z.B. Behandlung mit Wasser unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, z.B. durch Einwirkung von verdünnt-wäßrigen Mineral- oder Carbonsäuren, z. B. von verdünnter Salz- oder Essigsäure.

Verfahrensgemäß erhältliche Verbindungen können in üblicherweise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.

So kann man beispielsweise in den Rest Ri von Verbindungen Substituenten einführen, Niederalkyl beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, Niederalkoxy beispielsweise durch Nitrieren, Reduktion der Nitrogruppezur Aminogruppe, Diazotieren derselben und Behandeln des gebildeten Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Niederalkanol unter Erwärmen und Halogen beispielsweise durch Behandeln mit Chlor oder Brom, vorteilhaft in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. von Eisen-lll-chlorid. Man kann aber auch Halogen durch Trifluormethyl ersetzen, beispielsweisedurch Behandeln mitTrifluorjodmethan in Gegenwart von Kupferpulver oder Kupfer-l-jodid.

Ferner kann man Verbindungen der Formel I, worin R₂ Wasserstoff ist, durch einen von Wasserstoff verschiedenen ReStR₂ substituieren, beispielsweisedurch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart einer für die Verfahrensvariante

a) und b) angegebenen Base, wie Natriumhydrid. Umgekehrt kann man Niederalkyl R₂ durch Wasserstoff ersetzen, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäureniederalkylester und nachfolgende Hydrolyse.

Die neuen Verbindungen könnende nachwahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren,

z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Isomere, wie in Form eines Enantiomeren, wie Antipoden bzw. Diastereomeren oder als Gemische derselben, wie Enantiomerengemische, z. B. Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren bzw. Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, mit einer optisch aktiven Säure oder einem Anhydrid davon bzw. einem reaktionsfähigen Ester eines optisch aktiven Alkohols und Trennung des erhaltenen diastereomeren Esters,

z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Enantiomeren durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Racemate Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung in Diastereomerengemische, z. B. mit einer optisch aktiven Säure in Gemische diastereomerer Salze, und Trennung derselben in die Diastereomeren, aus denen die Enantiomeren in der jeweils üblichen Weise freigesetzt werden können, gespalten werden.

Für diesen Zweck übliche optisch aktive Säuren sind z. B. optisch aktive Carbon- oder Sulfonsäuren, wie D- oder L-Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Ferner können erhaltene freie salzbildende Verbindungen in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, z. B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer entsprechenden Säure oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Metailcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze überführt werden, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer organischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchen ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.

Die Verbindungen, einschließlich ihre Salze, können auch in Form der Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

So können, wie erwähnt. Zwischenprodukte der Formeln IV und V gemäß der Verfahrensvariante b) in situ gebildet und ohne Isolierung weiterumgesetzt werden.

Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere die zu den eingangs als bevorzugt gekennzeichneten Verbindungen der Formeln I führende Ausgangsstoffauswahl, die Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Zwischenprodukte, bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen der Formel I können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßmittel aufweisen. Ferner kann man die neue Verbindung der Formel I in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakolosich wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,25 und etwa 10mg/kg und für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen 20 mg und etwa 500 mg.

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung: Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drucke in mbar angegeben.

Beispiel 1:

22,4g (44,6mMol) 2-/4-{p-Chlorphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl/essigsäurepentachlorphenylester werden mit 5,08g (44,6mMol) Piperazin-3,5-dion und 300ml Dimethylformamid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft 7O⁰C unter vermindertem Druck zur Trockne ein, verrührt 1 Stunde mit 150 ml Essigester, versetzt mit 150 ml Diäthyläther, saugt ab, wäscht mit 50 ml Diäthyläther nach und läßt trocknen. Man erhält 1-/4-(p-Chlorphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-ylacetyl/-3,5-dioxopiperazin vom Smp. 251-254°C, das durch Umkristallisieren aus 300 ml Butanol, Waschen mit 50 ml Diäthyläther und Trocknen weiter gereinigt werden kann.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermaßen hergestellt werden:

13g (565mMol) Natrium werden portionsweise in 410 ml Äthanol eingetragen. Nach vollständiger Auflösung fügt man 107 g (545mMol)4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin hinzu, läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und trocknet über Nacht bei 100⁰C unter vermindertem Druck. Das erhaltene Natrium-4-(p-chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin wird in 340 ml Toluol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 20 bis 25⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 63,7 ml (95,9g; 574mMol) Bromessigsäureäthylester versetzt. Man läßt 16Stunden nachrühren, dampft unter vermindertem Druck bei etwa 70⁰C zurTrockne ein und verteiltzwischen 300 ml Wasser und 600 ml Essigester. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält2-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]essigsäureäthylester, derzur Reinigung unter vermindertem Druck destilliert wird; Kp = 176-178⁰C bei 0,02 Torr (0,027mbar).

95,6g (34OmMoI) 2-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]essigsäureät'hylester werden in 440ml Methanol gelöst, mit 22,5g (4OmMoI) Kaliumhydroxid (80%ig) versetzt und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck bei 70°C ein, versetzt mit 200ml zu Salzsäure und schüttelt mit 800 ml Essigester aus. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, auf 500mi eingeengt und mit 200 ml Hexan versetzt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 2-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]essigsäure vom Smp. 142— 143°C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Aufnehmen in 200ml Essigesterund Kristallisieren durch Hinzufügen von 100ml Hexan kann weiteres Produkt gewonnen werden.

73,5g (29OmMoI) 2-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)essigsäure werden in 900ml Tetrahydrofuran suspendiert, mit 92,5g (35OmMoI) Pentachlorphenol versetzt und bei Raumtemperatur bis zur klaren Auflösung gerührt. Man kühlt im Eisbad ab, fügt innerhalb von 30 Minutentropfenweiseeö^gOigmMoDDicyclohexylcarbodiimid^elöstin 180 ml Tetrahydrofuran, hinzu, läßt 1 Stunde im Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren,filtriert von dem ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab, dampft bei 60°C unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert aus 400 ml Essigester um. Man erhält 2-[4-(p-ChlorphenyU^-oxo-pyrrolidin-i-ylJessigsäurepentachlorphenylestervom Smp. 135-136⁰C. Durch Einengen der Mutterlauge kann weiteres Produkt gewonnen werden.

Beispiel 2:

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ferner

1-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacetyl]-4-methyl-3,5-dioxo-piperazin vom Smp. 201-203°C, und 1-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacetyl]-4-äthyl-3,5-dioxo-piperazin vom Smp. 181-183⁰C.

Beispiel 3:

Tabletten, enthaltend je 50mg i-^p-ChlorphenylW-oxo-pyrrolidin-i-ylacetyll-S.ö-dioxo-piperazin können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (1 000 Tabletten)	500,0 g
Wirkstoff	500,0 g
Lactose	352,0 g
Kartoffelstärke	8,0 g
Gelatine	60,0 g
Talk	10,0 g
Magnesiumstearat	20,0 g
Siliciumdioxid (hochdisper.)	q.s.
Ethanol

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zurfeineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 4:

Lacktabletten, enthaltend je 100 mg 1-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacetyl]-3,5-dioxo-piperazin können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1 000 Tabletten)	100,00 g
Wirkstoff	100,00 g
Lactose	70,00 g
Maisstärke	8,50 g
Talk	1,50 g
Calciumstearat	2,36 g
Hydroxypropyl-methylcellulose	0,64 g
Schellack	q.s.
Wasser	q.s.
Methylenchlorid

Der Wirkstoff, die Lactose und 40g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zuTabletten (Gewicht: 280 mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283g.

Beispiel 5:

In analoger Weise wie in den Beispielen 3 und 4 beschrieben kann man auch pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Beispiel 2 herstellen.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrrolidin-2-one der Formel

Rl—_N ^N-Xi-C-N^ ^N-R₂ (I),

worin R-i einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, X₁ für Niederalkyliden steht und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formeln

Ri-' /N-Zi (II) und Z₂-N^ ^N-R₂ (|||)

worin Z₁ eine Gruppe der Formel -X₁-Cf=O)-Z₃ (Ha) und Z₂ Wasserstoff oder Z₁ Wasserstoff und Z₂ eine Gruppe der Formel-Cf=O)-X₁-Z₄ (lila) darstellt, wobei Z₃ und Z₄ jeweils abspaltbare Reste bedeuten und R₂ einen Rest R₂ oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder deren Salze miteinander kondensiert oder
b) eine Verbindung der Formel

(IV),

worin Z₅ eine Gruppe der Formeln

-CH₂-C(=O)-N(R2)-C(=O)-.CH₂-Z₄ (IVa), und Z₆ Wasserstoff bedeutet oder Z₅ eine Gruppe der Formel -CH₂-C(=O)N(R₂)-H (IVb) und Z₆ eine Gruppe der Formel -CH₂C(=O)-Z₃ (IVc) oder deren Salze oder eine Verbindung der Formel

^Z7>-x!-c-n(
8 -

⁷>-x!-c
V 8

worin Z₇ eine Gruppe der Formeln

-CH₂-CH(R₁)-CH₂-C(=O)-Z₃ (Va)

oder

-C(=O)-CH₂-CH(R₁)-CH₂-Z₄ (Vb)

bedeutet, oder deren Salze intramolekular cyclisiert, wobei Z₃ bzw. Z₄ jeweils abspaltbare Reste bedeuten und R₂ einen Rest R₂ oder eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder c) Verbindungen der Formeln R₁-CH(CH₂Z₄)-CH₂-C(=O)-Z₃ (VIa) bzw.

R₁-' \ (VIb) und H₂N-Xi-C-N' \-R₂

miteinander kondensiert und jeweils eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe R₂ abspaltet, erforderlichenfalls ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das Isomere der Formel I isoliert und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Enantiomeren- oder Diastereomerengemisch in die Komponenten aufspaltet und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt* werden, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-AIRyI, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35 und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, X₁ Cr-C₇-Alkyliden darstellt und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkYl darstellt und ihre Salze.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ unsubstituiertes oder durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₄-AIkYl oderTrifluormethyl substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl bedeutet, X-i terminal gebundenes Ci-Cy-Alkyliden bedeutet und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-A^yI darstellt, und ihre Salze.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ unsubstituiertes oder durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl bedeutet, X₁ terminal gebundenes d-Ce-Alkyliden bedeutet und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl bedeutet, und ihre Salze.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, substituiertes Phenyl bedeutet, X₁ terminal gebundenes CH^U-Alkyliden darstellt und R₂ Wasserstoff oder C₁-C₄-A^yI bedeutet, und ihre Salze.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 -[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacetyl]-3,5-dioxo-piperazin gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon hergestellt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 -[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacetyl]-4-methyl-3,5-dioxo-piperazin gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon hergestellt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[4-(p-Chlorphenyl)-2-oxo-pyrrolidin-1-ylacetyl]-4-äthyi-3,5-dioxo-piperazin gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon hergestellt wird.