JP2004516278A - 一酸化窒素合成酵素阻害物質であるリン酸塩 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物、すなわち（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸、リン酸との化合物、またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体は、誘導的一酸化窒素合成酵素の比較的非吸湿性の選択的阻害物質として有用である。

Description

【０００１】
本発明は、新規なアミジノ化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用、特に誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害物質としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
一酸化窒素は、可溶性グアニレートシクラーゼ酵素の内在性の刺激物質であり、多くの生物学的作用に関与する。過剰な一酸化窒素の産生は、敗血症性ショックを含む多くの症状や多くの炎症性疾患にも関与すると考えられている。Ｌ−アルギニンからの一酸化窒素の生化学的合成は、酵素ＮＯ合成酵素により触媒される。ＮＯ合成酵素の多くの阻害物質が記載されており、治療的な使用について提案されている。
【０００３】
ここ最近、この分野では、内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）よりも誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）または神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）に対して選択性を示すＮＯ合成酵素阻害物質を提供することが目的とされている。
【０００４】
そこで、ＷＯ ９８／３０５３７は、式：
【化４】

で表わされる選択的ＮＯ合成酵素阻害物質、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を記載している。
【０００５】
ＷＯ ９８／３０５３７による好適な塩としては、有機酸および無機酸の両者または塩基と形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩基の塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムやカリウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。塩酸塩が例示されており、吸湿性であると述べられている。
【０００６】
本発明は、例えばＷＯ ９８／３０５３７に例示されている塩酸塩よりもかなり吸湿性が低い選択的ｉＮＯＳ阻害物質を提供しようとするものである。
【０００７】
そこで、本発明者らは、選択的ｉＮＯＳ阻害物質であってＷＯ ９８／３０５３７の範囲に含まれる化合物の中に、比較的非吸湿性であるといった利点を示すものが含まれることを見出した。比較的非吸湿性の化合物は、大気からの水分を容易に吸収しないので有用であり、そのため、単離、製剤化および取扱いが容易である。
【０００８】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化５】

の化合物、またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体が提供される。
【０００９】
したがって、本発明は、（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸、リン酸との化合物、またはその溶媒和物（好ましくは水和物）もしくは生理学的に機能性の誘導体を提供する。本発明には、この化合物の全ての多形体が含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の分子はそれぞれ、少なくとも１個の水分子、例えば１個、２個または３個の水分子、特には１個または３個の水分子と会合している。１つの特に好ましい態様において、本発明は、（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸、リン酸との化合物、（１：１）水和物を提供する。
【００１０】
当業者であれば、リン酸が２種以上の形態で存在することが理解される。本発明において使用するための好ましい形態は、オルトリン酸である。
【００１１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、２５℃で６０％以下の相対湿度にて実質的に潮解性（すなわち、大気中の水分を急速に取込む）ではない。更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、２５℃で７０％以下の相対湿度にて実質的に潮解性ではない。
【００１２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、２５℃で７０％の相対湿度にて、吸着による５％ ｗ／ｗを超える質量の変化を受けない。更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、２５℃で７０％の相対湿度にて、吸着による２％ ｗ／ｗを超える質量の変化を受けない。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、２５℃で７０％の相対湿度にて、吸着による１％ ｗ／ｗを超える質量の変化を受けない。
【００１３】
医薬品における使用に適する式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、会合した溶媒が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない会合溶媒を含む溶媒和物は、例えば式（Ｉ）の化合物ならびにその溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体の製造における中間体として使用するためのものとして、本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、例えば体内で変換され得ることによって式（Ｉ）の化合物と同じ生理学的機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学的誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的に機能性の誘導体の例としては、エステル、アミドおよびカルバメートが挙げられ、好ましくはエステルおよびアミドである。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルおよびアミドは、酸基がＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキルまたはアミノ酸エステルもしくはアミドへと変換されたものでありうる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるアミドおよびカルバメートは、アミノ基がＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキルまたはアミノ酸アミドもしくはカルバメートへと変換されたものでありうる。
【００１６】
上記で述べたように、式（Ｉ）の化合物は、ＮＯ合成酵素の阻害物質である。ＷＯ ９８／３０５３７では、これが、一般に以下の式：
【化６】

の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体のためのものとして示されている。リン酸塩は例示されていない。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、ＮＯ合成酵素の阻害物質、特にｉＮＯＳの阻害物質を適応できる臨床的症状の予防および治療に用途がある。そのような症状としては、炎症性の症状、ショック状態、免疫障害および胃腸運動の障害が挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、偏頭痛などの中枢神経系の疾患や異脂血症などの代謝障害の予防および治療にも使用できる。
【００１８】
ショック状態とは、ＮＯの過剰産生により起こるものを意味し、例えば敗血症性ショック、出血性ショック、外傷性ショック、または劇症肝炎もしくはサイトカイン（例えばＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２）による治療やサイトカイン誘導剤（例えば５，６−ジメチルキサンテノン酢酸）による治療により起こるショックなどが挙げられる。
【００１９】
炎症性症状および免疫障害の例としては、関節におけるもの、特に関節炎（例えば慢性関節性リウマチ、変形性関節症、補綴による関節障害）、または胃腸管におけるもの（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の炎症性腸疾患、胃炎および感染により起こる粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症薬により引き起こされる腸症）、気道におけるもの（例えば成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、上部気道炎症性疾患（例えばアレルギー性鼻炎などの鼻炎）もしくは慢性閉塞性肺疾患）、心臓におけるもの（例えば心筋炎）、神経組織におけるもの（例えば多発性硬化症）、膵臓におけるもの（例えば糖尿病やその合併症）、腎臓におけるもの（例えば糸球体腎炎）、皮膚におけるもの（例えば皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹）、眼におけるもの（例えば緑内障）、ならびに移植臓器におけるもの（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば全身性エリテマトーデス）およびウイルス感染もしくは細菌感染の炎症性後遺症が挙げられる。
【００２０】
更に、アテローム性動脈硬化症において、そして例えば脳または虚血性心臓疾患における低酸素性もしくは虚血性傷害（再灌流を伴うものまたは伴わないもの）の後でｉＮＯＳによりＮＯが過剰産生される、ということについての証拠がある。
【００２１】
胃腸運動の障害としては、腸閉塞、例えば術後腸閉塞および敗血症の間に起こる腸閉塞が挙げられる。
【００２２】
中枢神経系の疾患とは、ＮＯの過剰産生が関わるものを意味し、例えば偏頭痛、精神病、不安、精神分裂症、睡眠障害、脳虚血、ＣＮＳ外傷、癲癇、多発性硬化症、ＡＩＤＳ痴呆症、慢性神経変性疾患（例えばＬｅｗｙ小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病）、ならびに急性および慢性疼痛、ならびに非アドレナリン非コリン作動性神経が関与し得る症状（例えば持続勃起、肥満および過食）が挙げられる。
【００２３】
急性疼痛の例としては、筋骨格の疼痛、術後の疼痛および手術による疼痛が挙げられる。慢性疼痛の例としては、慢性炎症性疼痛（例えば慢性関節性リウマチおよび変形性関節症）、神経原性疼痛（例えば帯状疱疹後疼痛、糖尿病に関連する糖尿病性神経障害、三叉神経痛、機能性腸障害に伴う疼痛、例えば過敏性腸症候群、非心臓性胸痛および交感神経依存性疼痛）、ならびに癌および線維筋痛症に伴う疼痛が挙げられる。
【００２４】
ＮＯの過剰産生は、リポタンパク質リパーゼ活性に作用して高トリグリセリド血症を引き起こすことにより代謝性障害に関与する。ｉＮＯＳの選択的阻害物質は、異脂血症などのＮＯの過剰産生が関与する代謝状態において有用である。
【００２５】
更に、ＮＯ合成酵素の阻害は、ＨＩＶ感染に伴うリンパ球の減少の防止、放射線療法の間の腫瘍の放射線感受性の増大化、ならびに腫瘍の増殖、腫瘍の進行、血管新生および転移の軽減において有利となり得る。
【００２６】
したがって、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における、一酸化窒素合成酵素の阻害物質を適応できる（例えばｉＮＯＳ阻害物質を適応できる）臨床的症状の予防または治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の治療上有効な量を投与することを含む上記方法を提供する。特に、本発明は、関節炎、アレルギー性鼻炎または喘息などの炎症性および／または免疫障害の予防または治療の方法を提供する。更にもう１つの好ましい態様において、本発明は、疼痛、偏頭痛、腸閉塞および過敏性腸症候群から選択される臨床的症状の予防または治療の方法を提供する。
【００２７】
別の態様において、医療的処理において使用するための、特にヒトなどの哺乳動物における一酸化窒素合成酵素の阻害物質（例えばｉＮＯＳ阻害物質）を適応できる臨床的症状の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体が提供される。特に、関節炎、アレルギー性鼻炎または喘息などの炎症性および／または免疫障害の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体が提供される。もう１つの好ましい態様において、疼痛、偏頭痛、腸閉塞および過敏性腸症候群の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体が提供される。
【００２８】
治療効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の量は、勿論、その特定の式（Ｉ）の化合物、投与経路、治療を受ける被験体および治療しようとする特定の障害もしくは疾患に応じて変わり得る。本発明の化合物は、経口で、または注射により、０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与できる。ヒト成人に対する用量範囲は、一般に、０．１ｍｇ〜１０ｇ／日、好ましくは１ｍｇ〜１ｇ／日である。バラになっている単位で提供される錠剤または他の剤形の形態は、好都合には、そうした投薬量で、またはその量の複数回分として有効な量の本発明の化合物を含むことができ、例えば０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、通常はおよそ１ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位が挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体は単独で投与可能であるが、それらを医薬製剤とすることが好ましい。
【００３０】
したがって、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体、および薬学的に許容される担体もしくは添加剤、および場合により１種以上の他の治療成分を含む医薬製剤を提供する。
【００３１】
また、本発明は、一酸化窒素合成酵素の阻害物質（例えばｉＮＯＳ阻害物質）を適応できる臨床的症状、例えば関節炎、アレルギー性鼻炎または喘息などの炎症性および／または免疫障害の予防または治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の使用を提供する。もう１つの好ましい態様において、一酸化窒素合成酵素の阻害物質（例えばｉＮＯＳ阻害物質）を適応できる、疼痛、偏頭痛、腸閉塞および過敏性腸症候群から選ばれる臨床的症状の予防または治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体が提供される。
【００３２】
以下、「活性成分」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００３３】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、吸入（種々のタイプの定量噴霧式加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によりつくることができる微細粒状の粉体またはミストを含む）、直腸内ならびに局所（皮膚、口腔内、舌下および眼内を含む）の投与に適するものが挙げられるが、多くの好適な経路は、例えばレシピエントの症状や障害に応じて決めることができる。製剤は、好都合には、単位剤形とすることもできるし、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製することもできる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体もしくは微粉砕された固体担体もしくはそれらの両者と均一かつ完全に結合させ、次に必要であれば生成物を目的の製剤へと成形することにより調製される。
【００３４】
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤などのバラになっている単位；粉剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとすることができる。また、活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としてもよい。
【００３５】
錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより製造できる。圧縮型錠剤は、適当な装置内で、自由流動性の形態（例えば粉末または顆粒）の活性成分を、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤または分散剤などと混合して圧縮することにより調製できる。成形型錠剤は、適切な装置内で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することにより製造できる。この錠剤は、場合により、コーティングしたり刻み目を入れることができ、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出をもたらすように製剤化することもできる。
【００３６】
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。この製剤は、単回投与用または複数回投与用の容器、例えば密閉したアンプルやバイアルに入れることもできるし、使用直前に無菌の液状担体（例えば生理食塩水または注射用の水）を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保存することもできる。用時調合注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【００３７】
直腸内投与用の製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤とすることができる。
【００３８】
口内（例えば口腔内または舌下）での局所投与用の製剤としては、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの風味付けした基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は比較的非吸湿性であるために、錠剤などの固形の形態での投与に特に好適である。
【００４０】
１つの好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を含む固体剤形を提供する。
【００４１】
好ましい単位剤形は、上記で述べたような活性成分の有効な用量またはその適当な一部を含むものである。
【００４２】
本発明の製剤は、上記で特に述べた成分に加えて、問題の製剤のタイプに関連する当業界で慣用の他の薬剤を含むことができると理解すべきであり、例えば、経口投与に適するものとしては矯味矯臭剤が挙げられる。
【００４３】
本発明の更にもう１つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の製造方法であって、
（ｉ） 式（ＩＩ）：
【化７】

の化合物、またはそのエナンチオマー、塩もしくは保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化８】

［式中、Ｌは脱離基であり、最も好適にはＣ_１−６アルコキシ基（例えばエトキシ）、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基（例えばベンジルチオ）、１−もしくは２−ナフチルメチルチオ基またはヘテロ環基である］
の化合物またはその塩と反応させ；
続いて以下のステップ：
（ｉｉ） 得られた化合物を一リン酸塩へと変換する；
（ｉｉｉ） 場合により保護基を取り除く；
（ｉｖ） 場合により、エナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分離させる；
（ｖ） 場合により、生成物を、その対応する溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体へと変換する
を任意の順番で行うことを含む上記方法が提供される。
【００４４】
この方法により調製される好ましい式（Ｉ）の化合物は、水性溶剤（例えば水、アルコール水溶液もしくはアセトニトリル水溶液）または極性有機溶剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン）などの適当な溶剤からの再結晶により精製される。再結晶のための好ましい溶剤はエタノール水溶液である。
【００４５】
１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応から得られる化合物をリン酸（好ましくはオルトリン酸）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００４６】
好ましくは、得られた化合物をリン酸塩へと変換するステップは、トルエンおよびリン酸水溶液を用いる二相系反応を含む。
【００４７】
１つの好ましい実施形態においては、（ｉ）のステップに続いて、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、塩もしくは保護された誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩との反応から得られる水層にトルエンを添加して、二相系の混合物を形成し；この混合物からトルエン層を分離し；そのトルエン層にリン酸の水溶液を添加して、別の二相系混合物を形成し；そしてこの更なる混合物から水層を分離させる。
【００４８】
ＬがＣ_１−６アルコキシである場合、上記のステップ（ｉ）における反応は、溶液中でアルカリｐＨ（例えばｐＨ８〜１１、好適にはｐＨ５〜１０．５）で低温（例えば−５℃〜２５℃、好適には２０℃）にて行うことができる。Ｌがアルキルチオ、アラルキルチオまたはアリールチオ基である場合、その反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはＣ_１−４アルコール（例えばエタノール）などの有機溶剤中で、中程度の温度（例えば１０〜４０℃、好適には周囲温度）にて行うことができる。
【００４９】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、
【化９】

である。
【００５０】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化１０】

である。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体は、式（ＩＶ）：
【化１１】

［式中、Ｘは脱離基であり、最も好適にはＢｒなどのハロ基である］
の化合物またはそのエナンチオマー、塩もしくは保護された誘導体を、式（Ｖ）
【化１２】

の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体と反応させることにより調製できる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物およびその塩は、例えばＳｈｅａｒｅｒら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７， ３８， １７９−１８２に記載されているような当業者に周知である有機化学の方法により調製できる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる保護基は、常法により、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ， 第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”に記載されている方法を用いて使用できる。その文献の中には、そのような基を取り除くための方法も記載されている。
【００５４】
上記の反応において、第一級アミンは、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などのカルバメートとして適切に保護され、それらは酸性条件下で、例えば塩酸または臭化水素酸などによる処理や水素化分解により取り除くことができる。
【００５５】
当業者であれば理解されるように、そのような保護基の使用は、別の基の存在下での１つの基の選択的除去を容易にして単一のアミノ官能基の選択的官能基化を可能にするための、式（ＩＩ）の化合物におけるアミノ基の直交保護（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を含み得る。例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、水素化分解により選択的に除去できる。また、当業者であれば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（前掲）に記載されているような慣用の手段により利用可能な他の直交保護戦略が判るだろう。
【００５６】
本発明のエナンチオマー化合物は、（ａ） 例えばキラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分割法または適切なジアステレオ異性体の調製および分離による、対応するラセミ混合物成分の分離、または（ｂ） 上記方法による適当なキラル出発物質からの直接合成、により得ることができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物から対応する溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体への任意の変換は、当業者に公知の方法により行うことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の三水和物は、対応する一水和物から、高湿度の環境に２４時間暴露することにより調製できる。
【００５８】
ここで本発明を、単に例示の目的で、添付の図面を参照しながら説明する。
【００５９】
図１は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の全等温線プロットである。
【００６０】
図２は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の別の全等温線プロットである。
【００６１】
図３は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の更に別の全等温線プロットである。
【００６２】
図４は、（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸（塩酸との化合物）についての、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の比較水分収着等温線プロットである。
【００６３】
図５は、式（Ｉ）の化合物（三水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の全等温線プロットである。収着および脱着のパターンは重なっている。収着等温線は相対湿度３０％から出発して９０％まで増大し、続いて９０％のＲＨから０％のＲＨへの脱着が起こった。
【００６４】
図６は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）のＸ線回析パターンである。
【００６５】
図７は、式（Ｉ）の化合物（三水和物）のＸ線回析パターンである。
【００６６】
実施例 １ ：式 （ＩＩ） の化合物の調製
Ａ ）ステージ １ ： Ｌ− ホモセリンラクトンの調製
【化１３】

この反応は、窒素雰囲気下で行った。水（４ Ｖｏｌ）、イソプロピルアルコール（４ ｖｏｌ）および氷酢酸（１．６ ｖｏｌ）中のＬ−メチオニン（１モル当量（ｍｏｌ．ｅｑ．）、１．０ ｗｔ）の撹拌懸濁液を調製し、これにブロモ酢酸（１．０ ｗｔ）を添加した。懸濁液を５０℃まで加熱し、その温度で２０分間保持した。温度を約８２〜８５℃まで上昇させ、溶液を更に５時間加熱した。その橙褐色の溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粘稠で暗褐色のスラリーを、減圧下で２時間加熱した（水浴温度９０℃）。スラリーを放置冷却し、次にジオキサン（２ ｖｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌに懸濁し、室温で最低３時間撹拌した。結晶個体を濾過により回収し、イソプロピルアルコール（１．５ ｖｏｌ）に懸濁した。懸濁液を少なくとも１時間撹拌した。再度、固体を濾過により回収し、減圧下で５０〜６０℃にて乾燥して、Ｌ−ホモセリンラクトンをオフホワイト色の結晶固体として得た。
【００６７】
Ｂ ）ステージ ２ ： （２Ｓ）−２− アミノ −４− ブロモブタン酸臭化水素酸塩の調製
【化１４】

この反応は、窒素雰囲気下で行った。Ｌ−ホモセリンラクトン（１．０モル当量、１．０ ｗｔ）をＮ_２の静止雰囲気（ｓｔａｔｉｃ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）下で２０±５℃にて氷酢酸（２ ｖｏｌ）中に懸濁し撹拌した。この懸濁液に、（８ ｖｏｌ）の酢酸中の臭化水素の４５％（ｗ／ｖ）（８ ｖｏｌ）溶液を添加した。内容物を４時間かけて５２±１℃まで徐々に加熱し、次に５２±１℃で１６時間撹拌して、黄色または橙色の溶液中に懸濁している白色固体を得た。内容物を２０±２℃まで冷却し、２０±２℃で少なくとも２時間保持して、生成物を完全に沈殿させた。固体を濾過により回収した。次に、ケーキをまず酢酸（３回×２ ｖｏｌ）で、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ；３回×２ ｖｏｌ）で洗浄した。生成物を減圧オーブン内で４５±５℃にて一定重量になるまで乾燥し、白色／オフホワイト色の結晶固体として回収した。
【００６８】
Ｃ ）ステージ ３ ： （２Ｓ）−２− アミノ −４− ブロモブタン酸 ｔｅｒｔ− ブチル硫酸塩の調製
【化１５】

この反応は、窒素雰囲気下で行った。（２Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモブタン酸臭化水素酸塩（１モル当量、１．０ ｗｔ）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ ｖｏｌ）中でＮ_２雰囲気下で５±３℃にて約１時間にわたり懸濁し撹拌した。内容物の温度を５±３℃で維持しながら、この懸濁液に濃硫酸（１．２当量、０．４４５ ｗｔ）を約３０分かけて滴下した。内容物を１８±３℃まで温め、その温度にて１０分間撹拌した。氷酢酸（２．５ ｖｏｌ）を約１０分かけて添加し、次に反応混合物を、透明な溶液が得られるまで強く撹拌した（最長３時間）。撹拌を１８±３℃にて少なくとも２時間継続した。結晶化が起こったら、反応混合物を１８±３℃にて少なくとも４時間ねかした。次に、そのスラリーにトルエン（５．５ ｖｏｌ）を５０分かけて添加した。得られた白色の混合物を１８±３℃で１８時間撹拌した後で、生成物を濾過により回収した。濾過ケーキを酢酸エチル（２．５ ｖｏｌ）で洗浄した。湿り気のある生成物を新しい酢酸エチル（１０ ｖｏｌ）で２０±３℃にて１時間にわたりスラリー化した。生成物を再度、濾過により回収し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した（２回×２．５ ｖｏｌ）。生成物を減圧オーブン内で２０±５℃で乾燥した。
【００６９】
Ｄ ）ステージ ４ ： （２Ｓ）−４− ブロモ −２−［（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル ） アミノ ］ ブタン酸 ｔｅｒｔ− ブチルの調製
【化１６】

この反応は、窒素雰囲気下で行った。無水炭酸水素ナトリウム（２．０モル当量）を水（３．０ ｖｏｌ）中で２０±３℃にて静止Ｎ_２雰囲気下で強く撹拌した。酢酸エチル（３．０ ｖｏｌ）を添加し、混合物を５±２℃まで冷却した。内容物の温度を５±２℃に維持しながら、水（２．０ ｖｏｌ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル硫酸塩（１．０モル当量、１．０ ｗｔ）の溶液を約２０分かけて添加した。次に、内容物を５±２℃に維持しながら、反応混合物に酢酸エチル（２．０ ｖｏｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．９６当量）の溶液を５分かけて添加した。この二相系混合物を２０±３℃まで放置して温め、次に更に３〜５時間撹拌した。層を一夜かけて放置して分離させた。水層を除去し、有機層を食塩水で洗浄した（１回×５ ｖｏｌ）。層を分離させ、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮して、無色の油状物を得た。この無色の油状物は静置すると固化して、硬い白色固体になった。
【００７０】
Ｅ ）ステージ ５ ： Ｓ−（２− アミノエチル ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル ）−Ｌ− ホモシステイン酸 ｔｅｒｔ− ブチルの調製
【化１７】

この反応は、窒素雰囲気下で行った。無水炭酸カリウム（３．０モル当量）を、メタノール（５ ｖｏｌ）中のシステアミン塩酸塩（１．５モル当量）の撹拌懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下で２０±３℃にて添加した。混合物を３０分間撹拌した後、内容物の温度を２０±３℃に維持しながら、メタノール（５ ｖｏｌ）中の（２Ｓ）−４−ブロモ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０モル当量、１．０ ｗｔ）の溶液を滴下した。反応混合物を２５±２℃にて４時間撹拌した。反応混合物を、３０℃未満の水浴を用いて減圧下で濃縮して、白色の残渣を得た。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ；８ ｖｏｌ）と水（８ ｖｏｌ）とで分配した。１０分間にわたり十分に振盪／混合した後、層を分離させた。水相を除去し、有機相を３０℃未満の水浴を用いて減圧下で、およそ半分の容量（約４ ｖｏｌ）になるまで濃縮した。内容物の温度を２０±３℃に維持しながら、この撹拌したＴＢＭＥ溶液にギ酸（１．０モル当量）を滴下した。反応混合物を２０±３℃にて１時間撹拌し、その間に、白色の析出物が形成された。混合物を少なくとも１６時間にわたり５±２℃まで冷却した。生成物を濾過により回収し、次に追加のＴＢＭＥ（２回×１ ｖｏｌ）で洗浄した。固体を減圧オーブン内で４０±２℃にて一定重量になるまで乾燥して、生成物を白色の結晶固体として得た。
【００７１】
実施例 ２ ：式 （ＩＩ） の化合物の別法による調製
（２Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモブタン酸臭化水素酸塩（１．０ ｗｔ、１．０ｍｏｌ）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＢＡ、５ ｖｏｌ）中で約５℃にて静止窒素雰囲気下で懸濁し撹拌した。内容物の温度を約１５℃に維持しながら、この懸濁液に濃硫酸（純度９８％；１．２モル当量）を２０分かけて添加した。次に、内容物をおよそ２０℃まで温め、２０℃にて少なくとも７時間撹拌した。硫酸添加の終点から１〜２時間後に、結晶が観察された。内容物の温度を約２０℃に維持しながら、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８モル当量）を約６０分かけて添加した。この水性溶液のｐＨをチェックしたところ、９以上であることが判った。層を分離させ、水層を捨てた。別の容器で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９９％；０．９５モル当量）をＴＢＭＥ（２ ｖｏｌ）中に溶解させた。内容物の温度を２０℃以下に維持しながら、この溶液を上記ＴＢＡ溶液に２０分かけて添加した。溶液を約２０℃にて４時間撹拌した。
【００７２】
３２％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（４ ｖｏｌ）を反応槽に入れ、約１０℃まで冷却した。内容物の温度を１０〜２０℃に維持しながら、システアミン塩酸塩（１．２モル当量）を添加した。次に、この混合物を約３０分間撹拌して、その塩酸塩を完全に中和した。内容物の温度を１０〜２０℃に維持しながら、Ａｌｉｑｕａｔ １７５（メチルトリブチルアンモニウムクロリド；７５％ ｗ／ｗ水溶液；０．０５ｍｏｌ）を添加した。温度を約２０℃に維持しながら、この水性溶液に上記のＴＢＡ／ＴＢＭＥ溶液を２０分かけて添加した。次に、二相系混合物を約２０℃で約２０時間撹拌した。次に、内容物の温度を約２０℃に維持しながら、水（４ ｖｏｌ）を約１０分かけて添加した。１５分間撹拌することにより、２つの透明な層を得た。水層を分離させ、捨てた。有機層を水で洗浄した（２回×４ ｖｏｌ）。その有機溶液を、ＴＢＭＥ（６〜８ ｖｏｌ）の添加により希釈した。次に、内容物の温度を約２０℃に維持しながら、ギ酸（９８％ ｗ／ｗ；０．８モル当量）を、撹拌したＴＢＡ／ＴＢＭＥ溶液に２０分かけて添加した。反応混合物を２４時間にわたり−５℃まで冷却した。生成物を濾過により回収し、次に追加のＴＢＭＥで洗浄した（２回×１ ｖｏｌ）。次に、固体を減圧オーブン内で４０±５℃にて乾燥して、生成物を白色の結晶固体として得た。この方法の反応スキームを以下に示す。
【００７３】
【化１８】

実施例 ３ ：式 （ＩＩＩ） の化合物の調製
【化１９】

この反応は窒素雰囲気下で行った。エタンチオアミド（１ ｗｔ、１当量）を、窒素雰囲気下で撹拌しながらアセトニトリル（１４ ｖｏｌ）に添加した。得られたスラリーを６５±２℃まで加熱したところ、黄色の溶液が形成された。この溶液に、別のアセトニトリル（３ ｖｏｌ）中の１−（クロロメチル）ナフタレン（２．４７ ｗｔ、１．０５当量）の溶液を滴下し、内容物の温度を６０〜６５℃に維持するように制御した。添加が完了したら、アセトニトリルの別の一部（１ ｖｏｌ）をライン洗浄として用いた。得られた溶液を７０±２℃まで加熱した。１０〜２０分以内に、結晶が観察された。このスラリーを７０±２℃にて全体で３時間にわたり加熱し、次に室温まで冷却した。固体を濾過し、ケーキをアセトニトリルで洗浄した（２回×５ ｖｏｌ）。得られた白色固体を減圧下で４５±５℃にて少なくとも１６時間乾燥した。
【００７４】
実施例 ４ ：式 （Ｉ） の化合物（一水和物）の調製
この反応は窒素雰囲気下で行った。ギ酸を（１：１で）附帯するＳ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモシステイン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物（式ＩＩの化合物）（１．０モル当量、１．０ ｗｔ）と１−ナフチルメチルエタンイミドチオエート塩酸塩（式ＩＩＩの化合物）（１．２モル当量）との混合物を、酢酸エチル（６ ｖｏｌ）中で、室温にて２時間撹拌した。水（８．５ ｖｏｌ）を添加し、混合物を３０分間強く撹拌した。層を落ち着かせ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステイン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩を含む水層を回収した。水層を０℃まで冷却し、トルエン（５ ｖｏｌ）を添加した。温度を２℃に維持しながら、３２％ ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液（２．５モル当量）をゆっくり添加し、その二相系混合物を１０分間強く撹拌した。層を分離させ、水層を容器に戻し、トルエン層を保存した。トルエン（２．５ ｖｏｌ）を水層に添加し、混合物を０℃まで冷却した。温度を０℃に維持しながら、３２％ ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液（１．０モル当量）をゆっくり添加し、その二相系混合物を５分間強く撹拌した。層を分離させ、水層を捨て、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステイン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含むトルエン層を容器内で一緒に合わせた。オルトリン酸（１．５モル当量）の水溶液（２．５ ｖｏｌ）を添加した。その二相系混合物を７０℃で１２時間強く撹拌した。次に、水（４ ｖｏｌ）を添加し、混合物を４０℃まで冷却した。水層を分離させ、次に温度を３５℃に維持しながら濃アンモニア水を用いてｐＨを５．５に調整した。得られた水性溶液を７５℃まで加熱し、次に温度を７５℃に維持しながらエタノール（６．５ ｖｏｌ）を２０分かけて添加した。溶液を３０分かけて７５℃から５３℃へと徐々に冷却し、種晶を入れた。それを５３℃で２時間保持し、４時間かけて５℃まで徐々に冷却した。得られたスラリーをその温度で２０時間保持した。生成物を濾過により回収し、エタノール／水の１：１混合物（２ ｖｏｌ）、次にエタノール（２ ｖｏｌ）で洗浄した。式（Ｉ）の化合物、すなわち（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸（リン酸との化合物）（一水和物）を一定重量になるまで減圧中で６０℃にて乾燥した。
【００７５】
この方法の反応スキームを以下に示す。
【００７６】
【化２０】

上記の方法に従って調製した式（Ｉ）の化合物（一水和物）の３種のサンプルの吸湿性を、それらの重量変化％（ｗ／ｗ）を２５℃で０〜９０％の標的相対湿度バンドにわたり測定することにより調べた。得られた結果を図１〜３に示す。
【００７７】
これらの測定を行うために、次の装置およびパラメーターを用いた。
【００７８】
Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡＳＯＲＰ、シリアル：ＩＧＡ ＳＡ−０４０；
Ｈｉｄｅｎ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｅｒ、モデル：ＨＡＳ−０２２−１２０Ｅ、シリアル：ＨＡＬＩＧＡ−００４２；
−流速＝４９５ｍｌ／分
−等温パラメーター：
分析モード： Ｆ１
待ち：９７％まで
最短時間：１０分
最長時間：２４０分
Ｍ−レベル：０．２％
−等温シーケンス：
温度：２５℃
収着／％ 脱着／％
０ ８０
１０ ７０
２０ ６０
３０ ５０
４０ ４０
５０ ３０
６０ ２０
７０ １０
８０ ０
９０
−スキャン＝２（１サイクル）
図１〜３から、相対湿度７０％以下では、大気中の水分の有意な取込みは見られないことが判る。
【００７９】
（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸（オルトリン酸との化合物）（（１：１）水和物）のＸ線回析データを図６に示す。下記の表１に、用いた装置およびパラメーターを示す。下記の表２には、ピークの一覧を示す。
【００８０】
【表１】

【表２】

実施例 ５ ：式 （Ｉ） の化合物（三水和物）の調製
実施例４の方法に従って調製した式（Ｉ）の化合物の一水和物（５ｇ）を、８０％を超える相対湿度に２週間暴露した。生成物をＸ線粉末回析により分析したところ、三水和物であることが示された（図７）。
【００８１】
（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸（オルトリン酸との化合物）（（１：３）の水和物）についてのＸ線回析データを図７に示す。下記の表３に、用いた装置およびパラメーターを示す。下記の表４には、ピークの一覧を示す。
【００８２】
【表３】

【表４】

上記の方法に従って調製した式（Ｉ）の化合物（三水和物）のサンプルの吸湿性を、重量変化％（ｗ／ｗ）を２５℃で０〜９０％の標的相対湿度バンドにわたり測定することにより調べた。使用した装置およびパラメーターは図１〜３に示すデータの作成で用いたものと同じとした。結果を図５に示す。
【００８３】
比較例 Ａ
式（Ｉ）の化合物がリン酸塩である化合物の二塩酸塩は、下記に示すように、実施例１の中間生成物（つまりＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステイン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩）を塩化水素およびジオキサンと室温で反応させることにより調製した。
【００８４】
【化２１】

上記の方法に従って調製した二塩酸塩のサンプルの吸湿性を、その重量変化％（ｗ／ｗ）を２５℃で３０〜８０％の標的相対湿度バンドにわたり測定することにより調べた。結果を図４に示す。
【００８５】
相対湿度５０％以上で大気中の水分の急速な取込みがあったことが判る。相対湿度５５％では、この二塩酸塩は約１１％の質量変化を示し、相対湿度６０％では、この二塩酸塩は約２４％の質量変化を示し、相対湿度６５％では、この二塩酸塩は約３２％の質量変化を示した。３０〜７５％の相対湿度範囲の間の質量変化はおよそ４７％であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の全等温線プロットである。
【図２】
図２は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の別の全等温線プロットである。
【図３】
図３は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の更に別の全等温線プロットである。
【図４】
図４は、（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸（塩酸との化合物）についての、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の比較水分収着等温線プロットである。
【図５】
図５は、式（Ｉ）の化合物（三水和物）の水分の収着および脱着を示す、２５℃における標的相対湿度％に対する重量変化％（ｗ／ｗ）の全等温線プロットである。
【図６】
図６は、式（Ｉ）の化合物（一水和物）のＸ線回析パターンである。
【図７】
図７は、式（Ｉ）の化合物（三水和物）のＸ線回析パターンである。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
2. （２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］チオ｝ブタン酸、リン酸との（１：１）化合物、またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体。
3. リン酸がオルトリン酸である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 溶媒和物が水和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 水和物が一水和物である、請求項４に記載の化合物。
6. 水和物が三水和物である、請求項４に記載の化合物。
7. ヒトなどの哺乳動物における、一酸化窒素合成酵素の阻害物質を適応できる臨床的症状を予防または治療する方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
8. 臨床的症状が関節炎、喘息、鼻炎、腸閉塞、偏頭痛、疼痛および過敏性腸症候群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 医療的処置において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
10. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容される担体もしくは添加剤、および場合により１種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
11. 一酸化窒素合成酵素の阻害物質を適応できる臨床的症状の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
12. 臨床的症状が関節炎、喘息、鼻炎、腸閉塞、偏頭痛、疼痛および過敏性腸症候群から選択される、請求項１１に記載の使用。
13. 請求項１もしくは２で定義される化合物、またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の製造方法であって、
    （ｉ） 式（ＩＩ）：
    

    

    の化合物またはそのエナンチオマー、塩もしくは保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｌは脱離基である］
    の化合物またはその塩と反応させ；
    続いて以下のステップ：
    （ｉｉ） 得られた化合物を一リン酸塩へと変換する；
    （ｉｉｉ） 場合により保護基を取り除く；
    （ｉｖ） 場合により、エナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分離させる；
    （ｖ） 場合により、生成物を、その対応する溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体へと変換する
    を任意の順番で行うことを含む上記方法。
14. 得られた化合物を一リン酸塩へと変換するステップが、トルエンおよびリン酸水溶液を用いる二相系反応を含む、請求項１３に記載の方法。
15. （ｉ）のステップに続いて、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、塩もしくは保護された誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩との反応から得られる水層に、トルエンを添加して二相系の混合物を形成し；この混合物からトルエン層を分離し；そのトルエン層にリン酸水溶液を添加して、別の二相系混合物を形成し；そしてこの別の混合物から水層を分離させる、請求項１３または１４に記載の方法。

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