JP2013512878A

JP2013512878A - 新規化合物

Info

Publication number: JP2013512878A
Application number: JP2012541514A
Authority: JP
Inventors: ボールドウィン，イアン，ロバート; ダウン，ケネス，デビッド; フォールダー，ポール; ゲインズ，サイモン; ハンブリン，ジュリー，ニコル; レー，ジョエル; ルニス，クリストファー，ジェームズ; パー，ナイジェル，ジェームズ; リッチー，ティモシー，ジョン; ロビンソン，ジョン，エドワード; シンプソン，ジュリエット，ケイ; スメサースト，クリスチャン，アラン，ポール
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2013-04-18
Also published as: US20120238559A1; WO2011067364A1; EP2507226A1

Abstract

本発明は、特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。

【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）の活性又は機能の阻害剤である特定の新規化合物、前記化合物を調製するためのプロセス、前記化合物を含む医薬組成物、及び様々な障害の治療における前記化合物又は前記組成物の使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、例えば、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγの活性又は機能の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼの活性又は機能の阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、並びに関節リウマチ又は変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む疼痛等の障害の治療において有用であり得る。

細胞膜は、様々なシグナル伝達経路に参加することができる二次伝達物質の大きな貯蔵所を表す。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能及び調節に関連して、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋδ）は、膜リン脂質プールから二次伝達物質を作製する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ_２をＰＩ（３，４，５）Ｐ_３に変換し、これは二次伝達物質として機能する。また、ＰＩ及びＰＩ（４）ＰもＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化されて、それぞれ、ＰＩ３Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ_２に変換され得る。更に、これらホスホイノシチドは、５’−特異的、及び３’−特異的なホスファターゼにより他のホスホイノシチドにも変換され得る。したがって、ＰＩ３Ｋの酵素活性は、直接又は間接的に、細胞内シグナル伝達経路における二次伝達物質として機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプを生成させる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７年）；Ｌｅｓｌｉｅら．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１年）；Ｋａｔｓｏら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ．６１５−７５（２００１年）；Ｔｏｋｅｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２年））。現在まで、哺乳類のＰＩ３Ｋは８種同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式及び基質選択性に基づいて３つのメインクラス（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分類されている。インビトロでは、クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸塩（ＰＩ４Ｐ）、及びホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ_２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸塩（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスリン酸塩（ＰＩ（３，４）Ｐ_２、及びホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスリン酸塩（ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３を産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ及びＰＩ４Ｐをリン酸化することができる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７年）；Ｌｅｓｌｉｅら．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１年）；及びＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら，Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．２５３（１）ｐ．２３９−５４（１９９９年））。

クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニット及び制御サブユニットからなるヘテロダイマーであり、ファミリーは、制御パートナー及び制御機序に基づいてクラスＩａ及びクラスＩｂの酵素に更に分類される。クラスＩａの酵素は、５つの別個の制御サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β及びｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）からなり、全ての触媒ユニットは、全ての制御サブユニットと相互作用して様々なヘテロダイマーを形成することができる。一般に、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、活性化受容体又はＩＲＳ−１等のアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と制御サブユニットＳＨ２ドメインとの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化される。小さなＧＴＰアーゼ（例としてｒａｓ）は、受容体チロシンキナーゼの活性化と同時にＰＩ３Ｋの活性化にも関与する。ｐ１１０α及びｐ１１０βの両方は、全ての細胞種において構成的に発現するが、一方、ｐ１１０δの発現は、白血球集団及びいくつかの上皮細胞に更に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂの酵素は、ｐ１０１制御サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。更に、クラスＩｂの酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されていると思われる。

スキームＡ：ＰＩ（４，５）Ｐ_２のＰＩ（３，４，５）Ｐ_３への変換

上記スキームＡに示すように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ_２及びＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生成するホスホイノシチドのリン酸化は、以下にとって必須なものを含む様々なシグナル伝達経路のための二次伝達物質を生成する：細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、細胞のサイズ、細胞生存、アポトーシス、付着、細胞運動、細胞遊走、走化性、侵入、細胞骨格再構成、細胞形状の変化、小胞輸送及び代謝経路（Ｋａｔｓｏら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ．６１５−７５（２００１年）及びＳｔｅｉｎら．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００年））。

これらリン酸化型シグナル伝達産物の生成に関与するＰＩ３キナーゼの活性は、元々、イノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルスの癌タンパク質及び成長因子受容体チロシンキナーゼに関連しているとして同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ．２ｐ．３５８−６０（１９９２年））。しかし、より最近の生化学研究によって、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＡアイソフォームＰＩ３Ｋδ）が二重特異的キナーゼ酵素であることが明らかになった、これは、プロテインキナーゼ活性に加えて脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）活性を示し、且つ分子内の制御機構としての自己リン酸化を含む、基質として他のタンパク質をリン酸化ができることを意味する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．ＥＭＢＯＪ．１８（５）ｐ．１２９２−３０２（１９９９年））。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞の成長、インスリンによるグリコゲン合成酵素の刺激、ＴＮＦαに媒介される好中球のプライミング、及びスーパーオキシドの発生、並びに内皮細胞への白血球の遊走及び付着を含む。

ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞増殖、分化及びアポトーシスを含む広範囲の細胞応答に関与していると考えられる（Ｐａｒｋｅｒ，ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ，５（６）ｐ．５７７−７９（１９９５年）及びＹａｏら．Ｓｃｉｅｎｃｅ２６７（５２０６）ｐ．２００３−０６（１９９５年））。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の多くの局面に関与していると思われる。ｐ８５に関連するＰＩ３キナーゼは、抗原に応答してＴ細胞の活性化にとって重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に会合することが示されている（Ｐａｇｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ３６９ｐ．３２７−２９（１９９４年）及びＲｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４ｐ．５２７−３４（１９９６年））。ＣＤ２８を通じたＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の大きさ及び期間を増大させる。これら結果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン２（ＩＬ２）を含む多くの遺伝子の転写の増加に関連している（Ｆｒａｓｅｒら．Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１（４９９１）ｐ．３１３−１６（１９９１年））。

ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータガンマ依存性制御の媒介物質として同定され、Ｇベータガンマは、ヘテロトリマーであるＧタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８年））。近年（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）ｐ．４４１−５１（２００２年））、ＰＩ３Ｋγは、様々なＧ（ｉ）共役受容体を通して炎症性シグナルを中継し、例えば、マスト細胞機能、白血球の状況における刺激、及びサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス又はホルモンを含む免疫の中核をなすことが報告されている（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）ｐ．４４１−５１（２００２年）；Ｌａｗｌｏｒら．Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉ．１１４（Ｐｔ１６）ｐ．２９０３−１０（２００１年）；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら．Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎＣｅｌｌＢｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２））。

酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２及びワートマニン（以下）が広くＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用されている。これら化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバー間を識別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩのＰＩ３キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ_５０値は、１〜１０ｎＭの範囲にある。同様に、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ_５０値は、約１５〜２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７ｐ．４８１−５０７（１９９８年））、また、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対しては若干の阻害活性を示す。ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することにより、不可逆的にＰＩ３Ｋ活性を阻害する真菌の代謝産物である。ワートマニンによりＰＩ３Ｋ活性が阻害されると、その後細胞外因子に対して細胞が応答しなくなる。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋの刺激及びＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３の合成により、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵入する微生物による好中球の破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関している。ワートマニンで好中球を処理することにより、ｆＭＬＰ誘導性の呼吸バースト応答が妨げられる（Ｔｈｅｌｅｎら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１ｐ．４９６０−６４（１９９４年））。実際、他の実験の証拠に加えてワートマニンを用いたこれらの実験も、造血系の細胞、特に好中球、単球及び他の種類の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性及び慢性の炎症に関連する非記憶免疫反応の多くに関与していることを示す。

ワートマニンを使用した研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼ機能がＧタンパク質共役型受容体を通じた白血球シグナル伝達のいくつかの局面にも必要であるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１ｐ．４９６０−６４（１９９４年））。更に、ワートマニン及びＬＹ２９４００２が好中球の遊走及びスーパーオキシドの放出をブロックすることが示されている。

癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば細胞の成長及び増殖の増加並びに細胞生存の増加により、悪性腫瘍の形成の一因となることが現在ではよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路は、増殖及び生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これら経路の調節解除が、広範囲にわたるヒトの癌及び他の疾患の原因因子であることが現在知られている（Ｋａｔｓｏら．ＡｎｎｕａｌＲｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２００１年）１７ｐ．６１５−６７５及びＦｏｓｔｅｒら．Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅ（２００３年）１１６（１５）ｐ．３０３７−３０４０）。ＰＩ３Ｋエフェクタータンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３と特異的に相互作用する、保存されているプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）ドメインを通って原形質膜に移動することによりシグナル伝達経路及びネットワークを開始させる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１年）７０ｐ．５３５−６０２）。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３及びＰＨドメインを通じてシグナル伝達するエフェクタータンパク質としては、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｒａｃ又はＡｒｆＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）及びＡｒｆＧＡＰ（ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）が挙げられる。

Ｂ及びＴ細胞において、ＰＩ３Ｋは、Ｂ細胞におけるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及びＴ細胞におけるインターロイキン−２−誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）を含むタンパク質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの活性化を通じて重要な役割を有する。ＰＩ３Ｋが活性化されると、ＢＴＫ又はＩＴＫは原形質膜に移動し、次いで、そこでＳｒｃキナーゼによりリン酸化される。活性化されたＩＴＫの主な標的のうちの１つは、ホスホリパーゼＣガンマ（ＰＬＣγ１）であり、これは、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に加水分解し、カルシウム濃度及び活性化型Ｔ細胞におけるタンパク質キナーゼＣを活性化することができるジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の細胞内増加を開始させる。

クラスＩＡのｐ１１０α及びｐ１１０βとは異なり、ｐ１１０δは、組織を限定した様式で発現する。リンパ球及びリンパ系組織において高レベルで発現していることが、免疫系におけるＰＩ３Ｋ媒介性シグナル伝達の役割を示唆している。ｐ１１０δキナーゼが機能しないノックインマウスも生存可能であり、その表現型は、免疫シグナル伝達の欠損に限定されている（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）２９７ｐ．１０３１−４）。これらトランスジェニックマウスから、Ｂ細胞及びＴ細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの機能に対する知見が得られた。具体的には、ｐ１１０δは、ＣＤ２８及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達の下流のＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３形成に必要である。ＴＣＲの下流のＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要な効果は、Ａｋｔの活性化であり、これはサイトカインを産生するための様々な転写因子に加えて抗アポトーシス因子もリン酸化する。結果として、不活性ｐ１１０δを含むＴ細胞は、増殖並びにＴｈ１及びＴｈ２サイトカイン分泌に欠陥を有する。ＣＤ２８を通じたＴ細胞の活性化は、抗原によるＴＣＲ活性化の閾値を低下させて、増殖反応の大きさ及び期間を増大させる。これらの結果は、重要なＴ細胞増殖因子であるＩＬ２を含む多数の遺伝子の転写のＰＩ３Ｋδ依存性増加によって媒介される。

したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息、ＣＯＰＤ、及び嚢胞性線維症等の呼吸器疾患に関連するＴ細胞媒介性免疫反応の調節におけるその役割を介して治療効果を提供すると予測される。更に、Ｔ細胞を標的とする治療法は、コルチコステロイドを保持する特性を提供することができ（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら．Ｌａｎｃｅｔ（１９９２年）３３９ｐ．３２４−８）、これは、呼吸器疾患において単体で、又はグルココルチコステロイドの吸入若しくは経口投与と併用される有用な治療法を提供できることを示唆する。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息において長時間作用するベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）等の他の従来の治療法と共に使用してもよい。

脈管構造では、ＰＩ３Ｋδは内皮細胞で発現し、ＴＮＦαに応答してこれら細胞の付着促進性状態を調節することにより好中球の輸送に関与している（Ｐｕｒｉら．Ｂｌｏｏｄ（２００４年）１０３（９）ｐ．３４４８−５６）。内皮細胞のＴＮＦα誘導性シグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの役割は、Ａｋｔのリン酸化及びＰＤＫ１活性の薬理学的阻害により実証される。更に、ＰＩ３Ｋδは、血管透過性及びＶＥＧＦ経路を通じた気道組織浮腫に関与している（Ｌｅｅら．Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６年）１１８（２）ｐ．４０３−９）。これらの所見は、喘息に関連する白血球の血管外遊走及び血管透過性を共に減少させることによる、喘息におけるＰＩ３Ｋδ阻害の更なる効果を示唆する。更に、ＰＩ３Ｋδ活性は、インビトロ及びインビボの両方におけるマスト細胞の機能に必要であり（Ａｌｉら．Ｎａｔｕｒｅ（２００４年）４３１ｐ．１００７−１１及びＡｌｉら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００８年）１８０（４）ｐ．２５３８−４４、これは、ＰＩ３Ｋの阻害が、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎等のアレルギー適応症の治療効果をもたらすはずであることを更に示唆する。

また、Ｂ細胞の増殖、抗体分泌、Ｂ細胞抗原及びＩＬ−４受容体のシグナル伝達、Ｂ細胞抗原提示機能におけるＰＩ３Ｋδの役割もよく確立されており（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）２９７ｐ．１０３１−４；Ａｌ−Ａｌｗａｎら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７年）１７８（４）ｐ．２３２８−３５；Ｂｉｌａｎｃｉｏら．Ｂｌｏｏｄ（２００６年）１０７（２）ｐ．６４２−５０）、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患における役割を示す。したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、これらの適応症に対しても効果がある可能性がある。

ＰＩ３Ｋδの薬理学的阻害は、ＩＣＡＭでコーティングされたアガロースマトリクスインテグリン依存性バイアス系において、ｆＭＬＰ依存性好中球走化性を阻害する（Ｓａｄｈｕら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３年）１７０（５）ｐ．２６４７−５４）。ＰＩ３Ｋδの阻害は、好中球の媒介する食作用及び黄色ブドウ球菌に対する殺菌活性に影響を与えることなく、好中球の活性化、付着及び遊走を制御する（Ｓａｄｈｕら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００３年）３０８（４）ｐ．７６４−９）。全体として、データは、ＰＩ３Ｋδ阻害が先天性免疫防御に必要な好中球機能を全体的に阻害するはずがないことを示唆している。好中球におけるＰＩ３Ｋδの役割は、ＣＯＰＤ又は関節リウマチ等の組織の再構築に関与する炎症性疾患を治療するための更なる余地を提供する。

更に、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、直接又は間接的に、様々なヒト癌における腫瘍形成の一因でもあるという明確な証拠も存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ及びＳａｗｙｅｒｓ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ（２００２年）２（７）ｐ．４８９−５０１）。例えば、ＰＩ３Ｋδの阻害は、急性骨髄性白血病等の悪性血液障害を治療するための治療的役割を有している可能性がある（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６年）２５（５０）ｐ．６６４８−５９）。更に、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化突然変異は、結腸、並びに乳房及び肺等の様々な他の腫瘍にも関係している（Ｓａｍｕｅｌｓら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年）３０４（５６７０）ｐ．５５４）。

また、ＰＩ３Ｋが、痛みを伴う炎症状態における中枢性感作の確立に関与していることも示されている（Ｐｅｚｅｔら．ＴｈｅＪ．ｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００８年）２８（１６）ｐ．４２６１−４２７０）。

ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のこのような化合物が当技術分野において開示されている。しかし、ＰＩ３キナーゼによって媒介される病的反応の数を考慮すると、様々な状態の治療において使用することができるＰＩ３キナーゼの阻害剤が継続して必要とされている。

本発明者らは、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である新規化合物を見出した。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼ機序によって媒介される障害の治療及び予防等、不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関連する障害の治療において有用であり得る。このような障害としては、以下が挙げられる：喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、並びに関節リウマチ又は変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む疼痛。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、他のキナーゼよりもＰＩ３キナーゼに対して選択性を示すことができる。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示すことができる。

本発明は、特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は以下に定義する通りである）及びその塩に関する。

化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関連する障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物を使用して、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法、及びこれらに関連する障害を治療する方法に関する。本発明は、更に、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。

１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、独立して酸素及び窒素から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、又は−ＣＮにより置換されてもよい９員二環式ヘテロアリールであるか、あるいは、オキソにより置換されているピロリジニルに縮合しているフェニルであり、
Ｒ^２は、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、独立してＣ_１−６アルキル−ＣＯ_２Ｒ^５及び−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１〜２つの置換基により置換されてもよい５員ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｃ_１−６アルキル又は−ＣＨ_２ＮＲ^８Ｒ^９により置換されているピリジニルであり、
Ｒ^３は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^４は、水素又はメチルであり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、これらが結合している窒素と共に連結して、６員ヘテロシクリルを形成し、前記６員ヘテロシクリルは、酸素を含有してもよく、Ｃ_１−６アルキルにより置換されてもよく、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが結合している窒素と共に連結して、６員ヘテロシクリルを形成し、前記６員ヘテロシクリルは、硫黄原子を含有してもよく、１又は２つのオキソ置換基により置換されてもよい）
又はその塩（以下「本発明の化合物」）に関する。

１つの実施形態では、Ｒ^１は、独立して酸素及び窒素から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、又は−ＣＮにより置換されてもよい９員二環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^１は、１又は２つの窒素原子を含有し、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、又は−ＣＮにより置換されてもよい９員二環式ヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、１又は２つの窒素原子を含有し、Ｃ_１−６アルキルにより置換されてもよい９員二環式ヘテロアリールである。

１つの実施形態では、Ｒ^２は、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、独立してＣ_１−６アルキル及び−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１〜２つの置換基により置換されてもよい５員ヘテロアリールであるか、あるいは、−ＣＨ_２Ｒ^８Ｒ^９によって置換されているピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル又は−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７により置換されてもよいチアゾリルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２Ｒ^８Ｒ^９によって置換されているピリジニルである。

１つの実施形態では、Ｒ^３は、水素である。更なる実施形態では、Ｒ^３は、フルオロである。

１つの実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

１つの実施形態では、Ｒ^５は、ｔ−ブチルである。

１つの実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、これらが結合している窒素と共に連結して、ピペリジニルを形成する。更なる実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、これらが結合している窒素と共に連結して、Ｃ_１−６アルキルにより置換されてもよいモルホリニルを形成する。

１つの実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９は、これらが結合している窒素と共に連結して、１又は２つのオキソ置換基により置換されてもよいチオモルホリニルを形成する。

本発明は、上記置換基の組み合わせを全て包含すると理解されたい。

本発明の化合物は、実施例１〜３１の化合物及びその塩を含む。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
２，５−ジメチル−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
２，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−１Ｈ，１’Ｈ−５，６’−ビインダゾール−４’−イル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−フランカルボキサミド、
１，１−ｄｉメチルエチル４−（｛［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート、
２−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［（２−エチル−４−モルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、又は
これらの塩である。

更なる実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［（２−エチル−４−モルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、又は
これらの塩である。

用語及び定義
「アルキル」は、指定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６つのメンバー原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書においてそのように定義される場合、１以上の置換基で置換されてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つの又は３つの分岐を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル）及びヘキシルを含む。

「鏡像異性的に濃縮された」は、その鏡像異性体過剰率が０を超える生成物を指す。例えば、鏡像異性的に濃縮されたは、その鏡像異性体過剰率が５０％ｅｅ超、７５％ｅｅ超及び９０％ｅｅ超である生成物を指す。

「鏡像異性体過剰率」又は「ｅｅ」は、百分率として表される、一方に対する他方の鏡像異性体の過剰率である。結果として、ラセミ混合物に両方の鏡像異性体が等量に存在するので、鏡像異性体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、生成物の９５％を構成するように一方の鏡像異性体が濃縮された場合、鏡像異性体過剰率は、９０％ｅｅ（濃縮された鏡像異性体の量９５％から他の鏡像異性体の量５％を引いた量）になる。

「鏡像異性的に純粋である」とは、その鏡像異性体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。

「半減期」は、インビトロ又はインビボにおいて、物質の量の半分が化学的に別の種に変換されるのに必要な時間を指す。

「ハロ」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

「ヘテロアリール」は、別段の定義がない限り、環のメンバー原子として、１〜３つのヘテロ原子、例えば、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する芳香環を指す。１超のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書においてそのように定義される場合、１以上の置換基で置換されてもよい。本明細書におけるヘテロアリール基は、単環系であるか、又は縮合二環系である。単環式のヘテロアリール環は、５つのメンバー原子を有する。二環式のヘテロアリール環は、９つのメンバー原子を有する。単環式のヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルを含む。１つの実施形態では、単環式のヘテロアリールは、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルである。二環型のヘテロアリールはインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾキサゾリル、及びフロピリジニルを含む。１つの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル又はフロピリジニルである。

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄又は酸素原子を指す。

「ヘテロシクリル」は、別段の定義がない限り、環のメンバー原子として１つ又は２つのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の環を指す。しかし、ヘテロシクリル環は、芳香族ではない。特定の態様では、ヘテロシクリルは飽和している。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、不飽和であるが芳香族ではない。１超のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。本明細書におけるヘテロシクリルは、６つのメンバー原子を有する単環系である。ヘテロシクリル基は、本明細書においてそのように定義される場合、１又は２つの置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを含む。

「メンバー原子」は、鎖又は環を形成する原子を指す。１超のメンバー原子が鎖中及び環内に存在する場合、各メンバー原子は、鎖中及び環内の隣接するメンバー原子に共有結合している。鎖又は環において置換基を構成する原子は、鎖又は環におけるメンバー原子ではない。

「置換されてもよい」は、本明細書においてそのように定義される場合、ヘテロアリール等の基が、非置換であっても１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。

基に関して「置換される」とは、基内のメンバー原子に結合している水素原子が置き換えられていることを示す。用語「置換」は、このような置換されている原子の許容される原子価に従っており、且つ置換が、安定な化合物（すなわち、再配置、環化、又は排除等によって自発的に転換しない化合物）を生じさせるという暗黙の規定を含むことを理解されたい。特定の実施形態では、このような置換が原子の許容される原子価に従う限り、単一の原子が１超の置換基で置換されてもよい。好適な置換基は、各置換されている基又は置換されてもよい基について本明細書において定義される。

「薬学上許容可能な」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激又は他の問題若しくは合併症なくヒト及び動物の組織との接触において使用するのに好適であるか、合理的な効果リスク比に相応する化合物、物質、組成物、及び剤形を指す。

本明細書で使用するとき、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で用いられる記号及び慣習は、同時代の科学文献、例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと一致している。アミノ酸残基を示すために標準的な１文字表記又は３文字表記が一般的に使用され、これらは、特に明記しない限りＬ−立体配置であるとみなされる。特に明記しない限り、全ての出発物質は、商業的供給元から得、更に精製することなく使用した。具体的には、実施例及び明細書全体にわたって以下の略語を使用する場合がある：
ａｑ水性
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ｇグラム
ｈ時間
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ塩化水素
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡイソプロパノール
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍモル濃度
ＭＤＡＰ質量自動分取ＨＰＬＣ
ＭｅＯＨメタノール
ＭｅＣＮアセトニトリル
ｍｇミリグラム
ｍｉｎ分
ｍＬミリリットル
ｍｍｏｌミリモル
ｍｐ融点
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ _２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒ_ｔ保持時間
ＲＴ室温
ｓ秒
ＳＣＸ強陽イオン交換
Ｓｏｌｖｉａｓ触媒クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル］パラジウム−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ホスファン（１：１）
ＳＰＥ固相抽出
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ブラインに対する言及は全て、ＮａＣｌの飽和水溶液に対するものである。

「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物（水和物を含む）、複合体、多形、プロドラッグ、放射性標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体を全て含む。

本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶質若しくは非結晶形、又はこれらの混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物については、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組入れられた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識する。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及びＥｔＯＡｃ等の非水溶媒を含んでいてもよく、又は、結晶格子に組入れられる溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子に組入れられる溶媒である溶媒和物を典型的に「水和物」と呼ぶ。水和物は、可変量の水を含有している組成物に加えて化学量的な水和物も含む。本発明は、このような溶媒和物を全て含む。

当業者は、その様々な溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、様々な結晶構造が生じる能力）を示し得ることを更に認識する。これら様々な結晶形態は、典型的に「多形」として知られている。本発明は、このような多形を全て含む。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置及び結晶性固体状態の他の記述的な特性において異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解特性等の異なる物性を有する場合がある。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に使用することもできる。当業者は、例えば、化合物の作製又は再結晶において使用される反応条件又は試薬の変更又は調整等により異なる多形を生成できることを認識する。例えば、温度、圧力又は溶媒を変化させることにより、多形を生じさせることができる。更に、１つの多形は、特定の条件下で自然に別の多形に転換する場合がある。

また、本発明は、自然界で最も一般的にみられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１以上の原子が置換されていることを除いて式（Ｉ）の化合物及びその塩と同一であるアイソトープで標識された化合物を含む。本発明の化合物に組入れることができるアイソトープの例は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ及び１８Ｆ等の水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素のアイソトープを含む。

式（Ｉ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができるので、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは他の立体異性体、又はこれらの混合物として存在する場合もある。不斉炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中に存在する場合もある。キラル中心の立体化学が、式（Ｉ）、又は本明細書に例証される任意の化学構造中に存在すると指定されていない場合、構造は、任意の立体異性体及びその全ての混合物を包含することを意図する。したがって、１以上のキラル中心を含有している式（Ｉ）に係る化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、又は鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。

１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知である方法により分離することができる。例えば、このような分離は、以下によって実施することができる：（１）ジアステレオマーの塩、複合体又は他の誘導体の形成による；（２）例えば、酵素的酸化又は還元による、立体異性体特異的試薬を用いた選択反応による；あるいは、（３）例えば、結合しているキラルリガンドを備えるシリカ等のキラル支持体において、又はキラル触媒の存在下において等、キラル環境下における気体−液体又は液体クロマトグラフィーによる。当業者は、上記分離手順のうちの１つにより望ましい立体異性体を別の化学成分に変換する場合、望ましい形態を遊離させるための更なる工程が必要であることを認識する。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成により、又は不斉転換によって一方の鏡像異性体を他方に変換することにより特異的な立体異性体を合成することができる。

また、式（Ｉ）に係る化合物は、幾何学的な不斉中心を含有していてもよい。式（Ｉ）、又は本明細書に例証される任意の化学構造中に幾何学的な不斉中心の立体化学が存在すると指定されていない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びこれらの全ての混合物を包含することを意図する。同様に、このような互変異性体が平衡した状態で存在しようと、又は優先的に一方の形態で存在しようと、全ての互変異性体が式（Ｉ）に含まれる。

式（Ｉ）の化合物及びその塩に対する本明細書における言及は、遊離酸又は遊離塩基として、又はその塩として、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することを理解されたい。したがって、１つの実施形態では、本発明は、遊離酸又は遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。更なる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学上許容可能な塩に関する。

当業者は、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩を調製できることを認識する。実際、本発明の特定の態様では、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、それぞれの遊離塩基又は遊離酸よりも好ましい場合があり、その理由は、このような塩が、分子に対してより優れた安定性又は可溶性を付与して、剤形の形成を促進するためである。したがって、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物及びその薬学上許容可能な塩に関する。

本明細書で使用するとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象化合物の望ましい生物活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果を最低限しか示さない塩を指す。これら薬学上許容可能な塩は、化合物の最後の単離及び精製中にインサイチュで調製してもよく、遊離酸又は遊離塩基形態の精製化合物を、それぞれ好適な塩基又は酸と別々に反応させることにより調製してもよい。

例えば、式（Ｉ）の他の化合物及びその薬学上許容可能な塩の調製において中間体として使用するための、薬学的に許容し得ない対イオン又は関連する溶媒を有する塩及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。したがって、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を包含する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は酸性官能基を含有していてもよい。好適な薬学上許容可能な塩は、このような酸性官能基の塩を含む。代表的な塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩等の薬学上許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩等の薬学上許容可能な金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、並びにメチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミン等のヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容可能な有機一級、二級、及び三級アミンを含む。

特定の態様では、式（Ｉ）に係る化合物は、塩基性官能基を含有していてもよいので、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸は、薬学上許容可能な無機酸及び薬学上許容可能な有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコビル酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）及びナフタレン−２−スルホン酸塩を含む。

化合物の調製
本発明の化合物及びその塩は、標準的な化学反応を含む様々な方法によって作製することができる。任意の既に定義されている変数は、特に指示しない限り、引き続き既に定義されている意味を有する。実例となる一般的な合成法を以下に述べ、次いで、実施例のセクションにおいて本発明の具体的な化合物を調製する。

プロセスａ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｒ^４は水素である）及びその塩は、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｐは保護基である）の好適に保護された誘導体の脱保護を含むプロセスにより調製することができる。好適な保護基及びその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版，Ｊ．ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９年）に見出すことができる。

この例として、塩基、例えば水性水酸化ナトリウムにより処理する等、適切な条件下で脱保護することにより、例えば１−フェニルスルホニルを用いて、インダゾール環窒素を保護する（Ｐ）場合、式（ＩＡ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することができる。

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りである）は、式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は、上に定義された通りである）から、（ｉ）式Ｒ^２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸で処理するか、又は（ｉｉ）式Ｒ^２ＣＯＣｌ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸塩化物で処理することにより調製することができる。（ｉ）に好適な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等のカップリング試薬の存在下で、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で撹拌することを含む。あるいは、（ｉｉ）は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、酸塩化物等のアシル化剤で処理することにより実施することができる。

式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^３は、上に定義された通りである）は、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３は、上に定義された通りである）から、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の好適なパラジウム触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、８０〜１５０℃、例えば約１２０℃等の好適な温度で、４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール等の好適なハロゲン化物で処理することにより調製することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は上に定義された通りである）は、式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^３は、上に定義された通りである）から、マイクロ波照射下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の好適なパラジウム触媒の存在下で、トルエン等の好適な溶媒中で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、８０〜１５０℃、例えば１２０℃等の好適な温度で、ヘキサメチルジスタンナン等の好適なスタンナンで処理することにより調製することができる。

あるいは、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義された通りである）は、式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りである）から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はＳｏｌｖｉａｓ等の好適なパラジウム触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、８０〜１５０℃、例えば１２０℃等の好適な温度で、４−ブロモ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルで処理することにより調製することができる。

式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義された通りである）は、（ｉ）式Ｒ^２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸で処理するか、又は（ｉｉ）式Ｒ^２ＣＯＣｌ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸塩化物で処理することにより、上に定義された通りの式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。（ｉ）に好適な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等のカップリング試薬の存在下で、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で撹拌することを含む。あるいは、（ｉｉ）は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、酸塩化物等のアシル化剤で処理することにより実施することができる。

プロセスｂ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｒ^４はＨである）及びその塩は、式（ＶＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りである）から、マイクロ波照射下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２等の好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で、水性炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、６０〜１８０℃、例えば、約１４０℃等の好適な温度で、６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン等の好適なハロゲン化物で処理し、次いで、脱保護することを含むプロセスにより調製することができる。

式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義された通りである）は、式（ＶＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義された通りである）から、マイクロ波照射下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサン等の好適な溶媒中で、酢酸パラジウム等の好適な塩基の存在下で、６０〜１５０℃、例えば、約８０℃等の好適な温度で、４，４，４’，４’，６，６，６’，６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン等の好適なボロン酸塩で処理することにより調製することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りである）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３は、上に定義された通りである）から、（ｉ）式Ｒ^２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の好適な酸で処理するか、又は（ｉｉ）式Ｒ^２ＣＯＣｌ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸塩化物で処理することにより調製することができる。（ｉ）に好適な条件は、（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等のカップリング試薬の存在下で、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、例えば、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（市販）等の酸を撹拌することを含む。あるいは、（ｉｉ）は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、酸塩化物等の好適なアシル化剤でアシル化することにより実施することができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は上に定義された通りである）は、式（ＩＸ）の化合物：

（式中、Ｒ^３は、上に定義された通りである）から、エタノール及び水等の好適な溶媒中で、６０〜１００℃、例えば８０℃等の好適な温度で、鉄屑及び塩化アンモニウム等の還元剤で処理することにより調製することができる。

式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は上に記載された通りである）は、（市販されている）式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｒ^３及びＲ^４はＨである）から、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩等の好適な酸触媒の存在下で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、還流温度等の好適な温度で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで処理することにより調製することができる。

プロセスｃ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、上に定義された通りであり、Ｒ^１ａは、Ｒ^１又は適切に保護されているＲ^１であり、Ｒ^２は、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、且つ−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７によって置換されている５員ヘテロアリールであるか、又は−ＣＨ_２ＮＲ^８Ｒ^９により置換されているピリジニルである）及びその塩は、式（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）の化合物：

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｒ^２ａは独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、且つ−ＣＨ_２Ｘによって置換されている５員ヘテロアリールであるか、又は−ＣＨ_２Ｘによって置換されているピリジニルであり、Ｘは脱離基、例えばＣｌであり、Ｐは保護基、例えばベンゼンスルホニルである）から、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基、ヨウ化ナトリウム等の好適な活性化剤の存在下で、アセトニトリル等の好適な溶媒中で、それぞれ式ＮＨＲ^６Ｒ^７又はＮＨＲ^８Ｒ^９のアミンで処理し、２０℃〜１２０℃、例えば約７０℃等の好適な温度に加熱することを含むプロセスにより調製することができる。

当業者は、式（ＸＩＡ）の化合物においては、保護基Ｐがインダゾールの１位又は２位に存在し得ることを認識する。アミンとの反応後、保護基Ｐは、適切な条件下で脱保護により除去することができる。必要に応じて、Ｒ^１ａ基を脱保護してもよい。

式（ＸＩＡ）及び（ＸＩＢ）の化合物（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^３は、上に定義された通りであり、Ｒ^２ａは、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、且つ−ＣＨ_２Ｘによって置換されている５員ヘテロアリールであるか、又は−ＣＨ_２Ｘによって置換されているピリジニルであり、Ｘは、脱離基、例えばＣｌであり、Ｐは、保護基、例えばベンゼンスルホニルである）は、式（ＸＩＩＡ）又は（ＸＩＩＢ）の化合物：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^３及びＰは、上に定義された通りである）から、ピリジン等の好適な塩基の存在下で、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で、室温等の好適な温度で、式Ｒ^２ａＣＯＣｌ（式中、Ｒ^２ａは上に定義された通りである）の酸塩化物で処理することを含むプロセスにより調製することができる。

式Ｒ^２ａＣＯＣｌの化合物（式中、Ｒ^２ａは上に定義された通りである）は、クロロホルム等の好適な溶媒中で、ＤＭＦ（触媒量）の存在下で、塩化チオニルで処理し、還流等の好適な温度に加熱することにより式Ｒ^２ａＣＯ_２Ｈ（式中、Ｒ^２ａは上に定義された通りである）の化合物から調製することができる。

プロセスｄ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義された通りである）及びその塩は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は、上に定義された通りである）から、式Ｒ^２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸で処理することを含むプロセスにより調製することができる。

好適な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等のカップリング試薬の存在下で、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で撹拌することを含む。

式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^４は上に定義された通りであり、Ｒ^３はＨである）は、式（ＸＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、上に定義された通りである）から、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサン及び水の混合物等の好適な溶媒中で、炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、６０〜２００℃、例えば、約１１５℃等の好適な温度で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販）等の好適なボロン酸又はボロン酸エステルで処理することにより調製することができる。あるいは、このプロセスは、６０〜２００℃、例えば、約１５０℃等の好適な温度で、マイクロ波照射波下で実施してもよい。

あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義された通りである）は、式（ＸＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義された通りである）から、（ｉ）パラジウム炭素等の好適な触媒の存在下で、酢酸エチル等の好適な溶媒中で、室温、例えば約２０℃等の好適な温度で水素添加することにより、又は（ｉｉ）ＴｈａｌｅｓＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）中で、パラジウム炭素等の好適な触媒の存在下で、酢酸エチル等の好適な溶媒中で、２０〜４０℃、例えば３０℃等の好適な温度で、１〜５０ｂａｒ、例えば約３０ｂａｒ等の好適な圧力で水素添加することにより調製することができる。

式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^４は上に定義された通りであり、Ｒ^３はＨである）は、式（ＸＶＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、上に定義された通りである）から、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサン及び水の混合物等の好適な溶媒中で、炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、６０〜２００℃、例えば、約１１５℃等の好適な温度で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販）等の好適なボロン酸又はボロン酸エステルで処理することにより調製することができる。あるいは、このプロセスは、６０〜２００℃、例えば、約１５０℃等の好適な温度で、マイクロ波照射波下にて実施してもよい。

したがって、１つの実施形態では、本発明は、以下を含む、本発明の化合物を調製するプロセスを提供する：
ａ）式（ＩＡ）の化合物の適切に保護されている誘導体を脱保護する

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｐは保護基である）；
ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｒ^４はＨである）又はその塩については、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義された通りである）と好適なハロゲン化物とを反応させ、次いで脱保護する；
ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義された通りであり、Ｒ^１ａは、Ｒ^１又は適切に保護されているＲ^１であり、Ｒ^２は、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、且つ−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７によって置換されている５員ヘテロアリールであるか、又は−ＣＨ_２ＮＲ^８Ｒ^９により置換されているピリジニルである）又はその塩については、式（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）の化合物

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^３は上に定義された通りであり、Ｒ^２ａは独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、且つ−ＣＨ_２Ｘによって置換されている５員ヘテロアリールであるか、又は−ＣＨ_２Ｘによって置換されているピリジニルであり、Ｘは脱離基であり、Ｐは保護基である）と、それぞれ式ＮＨＲ^６Ｒ^７又はＮＨＲ^８Ｒ^９のアミンと反応させ、次いで、必要な場合脱保護する；あるいは
ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は、上に定義された通りである）と、式Ｒ^２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^２は上に定義された通りである）の酸とを反応させる。

使用方法
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の、基礎病理が（少なくとも部分的に）不適切なＰＩ３キナーゼ活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適切なＰＩ３キナーゼ活性」は、特に患者において予測される正常なＰＩ３キナーゼ活性から逸脱する任意のＰＩ３キナーゼ活性を指す。不適切なＰＩ３キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、あるいはＰＩ３キナーゼ活性のタイミング及び／又は制御における異常の形態を取り得る。このような不適切な活性は、例えば、不適切又は無制御な活性を導くプロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異に起因している可能性がある。したがって、別の態様では、本発明はこのような障害を治療する方法に関する。

このような障害としては、以下が挙げられる：喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性障害；血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患；血液系悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵臓炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子運動率；移植拒絶；移植片拒絶；肺外傷；並びに関節リウマチ又は変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む疼痛。

本発明の治療方法は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することにより、上記障害のうちの任意の１つを治療する方法を含む。

本明細書で使用するとき、障害に関して「治療する」とは以下を意味する：（１）障害又は障害の生物学発現のうちの１以上を寛解又は予防する、（２）（ａ）前記障害を引き起こすか又は前記障害の原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、あるいは（ｂ）前記障害の生物学的発現のうちの１以上に干渉する（３）前記障害に関連する症状又は作用のうちの１以上を緩和する、あるいは（４）前記障害又は前記病態の生物学的発現のうちの１以上の進行を遅らせる。

上述の通り、障害の「治療」は障害の予防を含む。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識する。医学では、「予防」とは、障害又はその生物学的症状発現の可能性又は重篤度を実質的に低下させるか、又はかかる障害又はその生物学的症状発現の発生を遅らせるために薬物を予防的に投与することを指すと理解される。

本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学上許容可能な塩又は他の薬学的に活性のある剤に関して「安全且つ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、患者の症状を治療するのに十分であるが、（合理的な効果／リスク比で）重大な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全且つ有効な量は、選択される具体的な化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される障害；治療される障害の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重、及び身体状況；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；望ましい治療効果；及び同様の要因によって変動するが、当業者は慣例的に決定することができる。

本明細書で使用するとき、「患者」はヒト（成人及び小児を含む）又は他の動物を指す。１つの実施形態では、「患者」はヒトを指す。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、全身投与及び局所性投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与を含む。非経口投与は、腸内又は経皮以外の投与経路を指し、典型的には注射又は注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下への注射又は注入を含む。局所性投与は、眼内、耳、膣内、吸入、及び鼻腔内への投与に加えて皮膚への塗布を含む。口を通じて吸入されようと鼻腔を通じて吸入されようと、吸入は、患者の肺への投与を指す。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、経口投与してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、吸入により投与してもよい。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、鼻腔内に投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、一度に投与してもよく、又は、所定の期間に様々な間隔で多数の用量が投与される投与レジメンに従って投与してもよい。例えば、用量を１日当たり１、２、３、又は４回投与してもよい。１つの実施形態では、用量を１日当たり一度投与する。更なる実施形態では、用量を１日当たり２度投与する。用量は、望ましい治療効果を達成するまで投与してもよく、又は望ましい治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩に好適な投薬レジメンは、吸収、分布及び半減期等のその化合物の薬物速度論的特性に依存し、これは当業者によって決定され得る。更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩についての、このようなレジメンを投与する期間を含む好適な投薬レジメンは、当業者の知識及び専門知識の範囲内で、治療される障害、治療される障害の重篤度、治療される患者の年齢及び身体状況、治療される患者の病歴、併用療法の性質、望ましい治療効果、及び同様の要因に依存する。更に、好適な投薬レジメンは、投薬レジメンに対する個々の患者の応答、又は個々の患者が変化を必要とする時間を考慮して、調整を必要とする場合があることを当業者は理解するであろう。

典型的な１日投薬量は、選択される具体的な投与経路に依存して変動し得る。典型的な経口投与用の１日投薬量は、全身体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、全身体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇである。例えば、経口投与用の１日投薬量は、患者１人当たり０．５ｍｇ〜２ｇ、例えば、患者１人あたり１０ｍｇ〜１ｇであってよい。

更に、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されたときに最終的にインビボにおいて式（Ｉ）の化合物を遊離させる、化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとして式（Ｉ）の化合物を投与することによって、当業者は、以下のうちの１つ以上を行うことができるようになる：（ａ）インビボにおける化合物の活性の開始を変化させる；（ｂ）インビボにおける化合物の作用期間を変化させる；（ｃ）インビボにおける化合物の輸送又は分布を変化させる；（ｄ）インビボにおける化合物の可溶性を変化させる；及び、（ｅ）化合物が遭遇する副作用又は他の問題を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的に又は酵素で切断可能な化合物の修飾物を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩及びカルバミン酸塩の調製物を含むこのような修飾物は、当業者に周知である。

本発明は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法を提供する。

１つの実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害は、呼吸器疾患（喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチ及び多発性硬化症を含む）；炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）；心血管疾患（血栓症及びアテローム性動脈硬化を含む）；血液系悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵臓炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子運動率；移植拒絶；移植片拒絶；肺外傷；並びに疼痛（関節リウマチ又は変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む）からなる群より選択される。

１つの実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、呼吸器疾患である。更なる実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、喘息である。更なる実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。

１つの実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、疼痛である。

１つの実施形態では、本発明は、薬物療法において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を提供する。更なる実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能な塩は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化されるが、必須ではない。したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を抽出することができるバルク形態で調製又はパッケージ化し、次いで、散剤又はシロップ剤等で患者に投与してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に別個の単位がそれぞれ式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含有している単位剤形で調製又はパッケージ化してもよい。単位剤形で調製するとき、本発明の医薬組成物は、典型的に、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、又は１ｍｇ〜７００ｍｇ、又は５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能な塩を含有し得る。

本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含有する。

本発明で使用する「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態又は粘稠度を与えることに関与する薬学上許容可能な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたとき式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩の効果を実質的に低下させる相互作用、又は薬学的に許容できない医薬組成物を生じさせる相互作用を回避するように、混合されたとき、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。更に、各賦形剤は、無論、例えば、十分に高純度の、薬学上許容可能なものでなければならない。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とは、典型的に、望ましい投与経路により患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。例えば、剤形は、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒｓ）、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ、及びカシェ剤等の経口投与；（２）再構成するための無菌液、懸濁剤及び散剤等の非経口投与；（３）経皮貼付剤等の経皮投与；（４）坐剤等の直腸投与；（５）エアゾール剤、液剤及び乾燥粉末等の吸入；並びに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、パスタ剤、スプレー、発泡体、及びゲル剤等の局所投与に適したものを含む。

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される具体的な剤形に依存して変動する。更に、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物において機能し得る具体的な機能について選択してもよい。例えば、均一な剤形の産生を促進する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。安定な剤形の産生を促進する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。患者に投与されたとき、ある臓器又は身体部分から別の臓器又は身体部分に式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩の運搬又は輸送する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。患者のコンプライアンスを強化する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔｓ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、特定の薬学上許容可能な賦形剤が１超の機能を発揮する場合があり、前記賦形剤が製剤中にどの程度存在するか、及びどのような他の賦形剤が製剤中に存在するかによって別の機能を発揮する場合もあることを認識する。

当業者は、本発明において使用するのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できる知識及び技術を有している。更に、薬学上許容可能な賦形剤について記載されており、且つ好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が入手可能な多数の情報源が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ（ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＬｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ）が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法のうちの一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）に記載されている。

したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、前記成分を混合することを含むプロセスに関する。式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度及び大気圧で混合することによって調製することができる。

１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を経口投与用に製剤化してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を吸入投与用に製剤化してもよい。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を鼻腔内投与用に製剤化してもよい。

１つの態様では、錠剤又はカプセル剤等の固体の経口剤形であって、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、希釈剤又は充填剤とを含む剤形に関する。好適な希釈剤及び賦形剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、及び第二リン酸カルシウムを含む。経口固体製剤形態は、結合剤を更に含んでいてもよい。好適な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン及びセルロース、並びにその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）を含む。経口固体製剤形態は、崩壊剤を更に含んでいてもよい。好適な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体製剤形態は、滑沢剤を更に含んでいてもよい。好適な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクを含む。

適切な場合、経口投与用投薬量単位製剤は、マイクロカプセル化してもよい。また、組成物は、例えば、ポリマー、ろう等の微粒子物質でコーティングするか又は埋め込むことにより、長時間又は持続して放出するように調製することもできる。

また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。このようなポリマーは、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンを含んでもよい。更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体にカップリングさせてもよい。

別の態様では、本発明は、液体の経口剤形に関する。液剤、シロップ剤及びエリキシル剤等の経口液体は、所与の量が、所定の量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含有するように単位剤形で調製してもよい。シロップ剤は、好適に着香された水溶液に式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁剤は、無毒なビヒクルに式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を分散させることにより製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ハッカ油等の着香用添加物、あるいは天然甘味料、又はサッカリン、又は他の人工甘味料等を添加してもよい。

別の態様では、本発明は、例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤又は溶液組成物として、吸入による患者への投与に適した剤形に関する。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む吸入に適した乾燥粉末組成物に関する。

吸入により肺に送達するための乾燥粉末組成物は、典型的に、微粉砕された粉末としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、微粉砕された粉末としての１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む。乾燥粉末において使用するのに特に適した薬学上許容可能な賦形剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール並びに単糖類、二糖類、及び多糖類を含む。微粉砕された粉末は、例えば、ミクロン化及びミリングによって調製することができる。一般に、サイズを小さくした（例えば、ミクロン化された）化合物は、（例えば、レーザー回折を用いて測定したとき）Ｄ_５０値が約１ミクロン〜約１０ミクロンであると定義することができる。

乾燥粉末は、乾燥粉末の形態の複数の（定量されていない用量の）薬剤を保存するのに好適なレザバーを有するレザバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与してもよい。ＲＤＰＩは、典型的には、レザバーから送達位置への各薬剤の用量を定量するための手段を含む。例えば、定量手段は、レザバーからの薬剤でカップを充填することができる第１の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能になる第２の位置まで移動可能である定量カップを含んでいてもよい。

あるいは、乾燥粉末は、複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのカプセル剤（例えばゼラチン又はプラスチック）、カートリッジ又はブリスターパックで提示されてもよい。ＭＤＰＩは、複数の規定の用量（又はその一部）の薬剤を収容している（又は他の方法で保有している）複数用量パック内に薬剤が含まれている吸入器である。ブリスターパックとして乾燥粉末を提示する場合、それは、乾燥粉末の形態の薬剤を封じ込めるための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的に、それからの薬剤の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、ブリスターは、ディスク型のブリスターパック上にほぼ円形に配置してもよく、又は、例えばストリップ若しくはテープを含む細長い形態であってもよい。各カプセル剤、カートリッジ又はブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含有してもよい。

エアゾール剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を液化された噴射剤に懸濁又は溶解させることにより形成することができる。好適な噴射剤は、ハロゲン化炭素、炭化水素及び他の液化ガスを含む。代表的な噴射剤は、以下を含む：トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタン。式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含むエアゾール剤は、典型的に、定量吸入装置（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は、当業者に公知である。

エアゾール剤は、製剤の物理的安定性を改善するか、弁の性能を改善するか、溶解性を改善するか、又は味を改善するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒及び他の賦形剤等の、ＭＤＩと共に典型的に使用される更なる薬学上許容可能な賦形剤を含有してもよい。

したがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、任意で界面活性剤及び／又は共溶媒と組み合わせられる、噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンとを含むエアゾール式医薬製剤が本発明の更なる態様として提供される。

本発明の別の態様によれば、噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン及びその混合物から選択されるエアゾール式医薬製剤を提供する。

好適な緩衝剤の添加により本発明の製剤を緩衝してもよい。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との吸入用粉末混合物を含有する、吸入器又は吹送器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル剤及びカートリッジを調製してもよい。各カプセル剤又はカートリッジは、一般的に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含有し得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、ラクトース等の賦形剤を含まずに提示されてもよい。

本発明に係る局所組成物における式（Ｉ）の活性化合物又はその薬学上許容可能な塩の比率は、調製される製剤の正確な種類に依存するが、一般的に、０．００１〜１０重量％の範囲内である。一般に、大部分の種類の調製物については、使用される比率は、０．００５〜１％、例えば、０．０１〜０．５％の範囲内である。しかし、吸入又は吹送用の粉末では、使用される比率は、通常、０．１〜５％の範囲内である。

エアゾール製剤は、好ましくは、各定量用量又は「一吹き（ｐｕｆｆ）」のエアゾールが２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように調整される。投与は、１日１回でもよく、１日数回、例えば、２、３、４、又は８回でもよく、各時点において、例えば１、２、又は３用量が投与される。エアゾールの全日用量は、１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲内である。吸入器又は吹送器におけるカプセル及びカートリッジにより送達される全日用量及び定量用量は、一般的に、エアゾール製剤で送達される用量の約２倍である。

懸濁エアゾール製剤の場合、微粒子（例えば、ミクロン化）薬物の粒径は、エアゾール製剤が投与されたとき実質的に全ての薬物が肺に吸入され得るような粒径でなければならず、したがって、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロンの範囲、例えば、１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンである。

本発明の製剤は、例えば、超音波処理又は高剪断ミキサを用いて、適切な容器内の選択された噴射剤中に、薬剤と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とを分散又は溶解させることにより調製することができる。プロセスは、望ましくは、制御された湿度条件下で実施される。

本発明に係るエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性、並びに薬学的許容性は、当業者に周知の技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、製品を長期間保存した後にＨＰＬＣアッセイにより決定することができる。物理的安定性データは、例えば、漏れ検査、弁送達アッセイ（１動作当たりの平均ショット重量）、用量再現性アッセイ（１動作当たりの活性成分）、及び噴霧の分布分析等の他の従来の分析技術によって得ることもできる。

本発明に係る懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術によって、例えば、後方光散乱機器を使用してフロキュレーション粒度分布を測定することによって、又はカスケードインパクションによる粒度分布の測定によって、又は「ツインインピンジャー」分析プロセスによって測定することができる。本明細書で使用するとき、「ツインインピンジャー」アッセイに関する言及は、ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ１９８８年，ｐａｇｅｓＡ２０４−２０７，ＡｐｐｅｎｄｉｘＸＶＩＩＣに定義されている通り、「装置Ａを用いて加圧吸入器において放出された用量の付着の測定」を意味する。このような技術は、エアゾール製剤の「吸入性画分（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅｆｒａｃｔｉｏｎ）」を計算することができる。「吸入性画分」を計算するために使用される１つの方法は、上に記載されたツインインピンジャーを用いて１動作当たりの送達される活性成分の合計量の百分率として表される、１動作当たりの下方の衝突チャンバに回収される活性成分の量である「微粒子画分」を参照することによる方法である。

用語「定量吸入装置」又はＭＤＩは、缶、缶を被覆する固定キャップ、及び前記キャップに位置する製剤調量弁を含むユニットを意味する。ＭＤＩシステムは、好適なチャネリング装置を含む。好適なチャネリング装置は、例えば、マウスピースアクチュエータ等の、バルブアクチュエータと、調量弁を介して充填キャニスターから患者の鼻又は口に薬剤を送達することができる円筒形又は円錐形状の経路とを含む。

ＭＤＩのキャニスターは、一般的に、プラスチック又はプラスチックコーティングされたガラス瓶、あるいは、好ましくは、任意で、陽極処理、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティングされてもよい金属缶、例えば、アルミニウム又はその合金等の、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる国際公開第９６／３２０９９号パンフレットには、内面の一部又は全てが、任意で１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）を含み、この溶液は、調量弁で閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ込み継手、又は圧接を介して缶に固定されてもよい。本明細書で教示されるＭＤＩは、当技術分野の方法により調製することができる（例えば、Ｂｙｒｏｎ、上記、及び国際公開第９６／３２０９９号を参照されたい）。好ましくは、キャニスターは、薬物調量弁がキャップ内に位置し、前記キャップが所定の位置に圧接されているキャップアセンブリを備えてもよい。

本発明の１つの実施形態では、缶の金属内面は、フルオロポリマー、より好ましくは、非フルオロポリマーとブレンドされたフルオロポリマーでコーティングされる。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明の更なる実施形態では、缶の金属内面全体が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。

定量弁は、１動作当たり定量の製剤を送達し、かつ弁を通じた噴射剤の漏出を防ぐガスケットを組込むように設計される。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒及び白色のブタジエンアクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレン等の任意の好適なエラストマー材を含んでもよい。好適な弁は、例えば、Ｖａｌｏｉｓ（フランス）（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋｐｌｃ（英国）（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）及び３Ｍ−ＮｅｏｔｅｃｈｎｉｃＬｔｄ（英国）（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））等、エアゾール業界において周知の製造業者から市販されている。

様々な実施形態において、ＭＤＩは、限定するものではないが、ＭＤＩを格納及び収容するための外装包装等の他の構造と併用してもよく、例えば、米国特許第６，１１９，８５３号；同第６，１７９，１１８号；同第６，３１５，１１２号；同第６，３５２，１５２号；同第６，３９０，２９１号；及び同第６，６７９，３７４号に記載されているものに加えて、限定するものではないが、米国特許第６，３６０，７３９号；及び同第６，４３１，１６８号に記載されているもの等の用量計量ユニットを含む。

薬学的エアゾール製造の分野の当業者に周知の従来のバルク製造方法及び機器は、充填キャニスターの市販製品用に大量バッチを調製するために用いることができる。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための１つのバルク製造法において、調量弁は、空のキャニスターを形成するアルミニウム缶に圧接される。微粒子状薬剤は、充填容器に添加され、液化された噴射剤が、任意の賦形剤と共に、前記充填容器を通して製造容器に加圧充填される。薬剤懸濁液が混合された後、充填機に再循環し、次いで、前記薬剤懸濁液のアリコートが、調量弁を通じてキャニスターに充填される。溶液懸濁エアゾール製剤を調製するためのバルク製造法の一例では、調量弁は、空のキャニスターを形成するためにアルミニウム缶に圧接される。液化された噴射剤は、任意の賦形剤及び溶解された薬剤と共に、充填容器を通して製造容器に加圧充填される。

別のプロセスでは、液化製剤のアリコートが、製剤が蒸発しないことを保証する十分に冷たい条件下で開いたキャニスターに添加され、次いで、調量弁がキャニスターに圧接される。

典型的に、薬学的に使用するために調製されるバッチにおいて、各充填されたキャニスターは、重量検査が行われ、バッチ番号でコード化され、放出試験前に保存するためにトレーに包装される。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む懸濁液及び溶液を噴霧器を介して患者に投与してもよい。噴霧化のために利用される溶媒又は懸濁化剤は、水、水性の生理食塩水、アルコール若しくはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、又はこれらの混合物等の任意の薬学上許容可能な液体であってよい。食塩水は、投与後に薬理学的活性をほとんど又はまったく示さない塩を利用する。アルカリ金属又はアンモニウムのハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はカリウム、ナトリウム、及びアンモニウム塩等の有機塩、又は例えばアスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸をこの目的のために使用してもよい。

他の薬学上許容可能な賦形剤を懸濁液又は溶液に添加してもよい。式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸等の無機酸；例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸；ＥＤＴＡ又はクエン酸及びその塩等の錯化剤；又はビタミンＥ又はアスコルビン酸等の酸化防止剤等の酸化防止を添加することにより安定化させてもよい。これらは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能な塩を安定させるために単独で又は組み合わせて使用してもよい。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩等の保存剤を添加してもよい。特に懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を添加してもよい。これらは、レシチン、ジナトリウムスルホスクシネート、オレイン酸及びソルビタンエステルを含む。

更なる態様では、本発明は、鼻腔内投与に適した剤形に関する。

鼻に投与するための製剤は、加圧されたエアゾール製剤を含んでもよく、水性製剤は、加圧されたポンプによって鼻に投与される。加圧されておらず、かつ鼻腔への局所投与に適した製剤が、特に対象となる。好適な製剤は、この目的のための希釈剤又は担体として水を含有する。緩衝剤、張度変性剤等の従来の賦形剤を含む肺又は鼻に投与するための水性製剤を提供してもよい。また、噴霧化により鼻に水性製剤を投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、流体ディスペンサ、例えば、流体ディスペンサのポンプ機構にユーザが印加した力が印加されたときに、それを通して定量の流体製剤が分配される分配ノズル又は分配オリフィスを有する流体ディスペンサから送達するための流体製剤として製剤化してもよい。このような流体ディスペンサは、一般的に、複数の定量の流体製剤の容器を備え、前記用量は、順次ポンプを作動させたときに分配可能である。分配ノズル又はオリフィスは、流体製剤を鼻腔に噴霧分配するためにユーザの鼻孔に挿入する構成であってもよい。前述の種類の液体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットに記載及び図示されており、この内容全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。ディスペンサは、流体製剤を収容するために容器に実装された圧搾ポンプを有する流体放出装置を収容する筐体を有する。前記筐体は、筐体に対して内側にカムに向かって移動可能な少なくとも１つの指で操作可能なサイドレバーと、前記筐体内で上方にポンプを圧縮させ、前記筐体の鼻ノズルを通してポンプステムから定用量の製剤汲み上げせるための容器とを有する。１つの実施形態では、流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に例証される一般的な種類である。

担体が固体である鼻腔内投与に適した医薬組成物は、鼻に近接した状態に保持されている粉末の容器から鼻腔を通って迅速に吸入することにより投与される２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含む。鼻内噴霧又は点鼻液として投与するための担体が液体である好適な組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩の水溶液又は油溶液を含む。

経皮投与に適した医薬組成物は、長期間患者の皮膚と緊密に接触した状態を保つことが意図される別々の貼付剤として提示されてもよい。例えば、活性成分は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６年）に一般的に記載されている通りイオン浸透療法に貼付剤から送達され得る。

局所投与に適している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー、エアゾール剤又は油剤として製剤化してもよい。

軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤は、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加した水性又は油性の基剤を用いて製剤化することができる。したがって、このような基剤は、水及び／又は、流動パラフィン又はラッカセイ油若しくはヒマシ油等の植物油、又はポリエチレングリコール等の溶媒等の油を含んでもよい。塩基の性質によって使用することができる増粘剤及びゲル化剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、みつろう、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリン、及び／又は非イオン性乳化剤を含む。

ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化することができ、一般的に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。

任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、デンプンを用いて、外用のための散剤を形成することができる。また、水性又は非水性の基剤を用いて、１以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤を含む滴剤を製剤化することができる。

局所用調製物は、１日当たり１回以上患部に塗布することにより投与してもよく；皮膚領域全体に、閉鎖包帯を有利に使用してもよい。粘着性のレザバー系により、連続又は長時間送達を達成することができる。

眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療の場合、組成物は、局所用の軟膏剤又はクリーム剤として塗布してもよい。軟膏剤に製剤化される場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩をパラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用してもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を含むクリーム剤に製剤化してもよい。

非経口投与に適した医薬組成物としては、酸化防止剤、バッファ、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射液；並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数用量用の容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアルで提示してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射剤用の水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から即時注射液及び懸濁剤を調製してもよい。

本発明に係る化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ_１／Ｍ_２／Ｍ_３受容体アンタゴニスト）、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質若しくは抗ウイルス剤等の抗感染剤、又は抗ヒスタミン剤から選択される１以上の他の治療剤と併用するか、又は含んでもよい。したがって、本発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、例えば、コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤、抗コリン剤、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質若しくは抗ウイルス剤等の抗感染剤、又は抗ヒスタミン剤から選択される１以上の他の治療活性剤とを含む組み合わせを提供する。本発明の１つの実施形態は、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、及び／又は抗コリン剤、及び／又はＰＤＥ−４阻害剤、及び／又は抗ヒスタミン剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを包含する。

本発明の特定の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示すことができる。したがって、本発明は、更なる態様において、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、別のＰＩ３キナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋγに対して選択的な化合物又はその薬学上許容可能な塩とを含む組み合わせを提供する。

本発明の１つの実施形態は、１つ又は２つの他の治療剤を含む組み合わせを包含する。

適切な場合、他の治療成分は、治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は可溶性等の物性を最適化するために、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩、又は酸付加塩等の塩の形態で、あるいはプロドラッグとして、あるいは例えば低級アルキルエステル等のエステルとして、あるいは例えば水和物等の溶媒和物として用いてもよいことが当業者には明らかである。また、適切な場合、治療成分は、光学的に純粋な形態で用いてもよいことも明らかである。

１つの実施形態では、本発明は、β_２−アドレナリン受容体アゴニストと共に式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを包含する。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、サルメテロール（ラセミ化合物であってもＲ鏡像異性体等の単一の鏡像異性体であってもよい）、サルブタモール（ラセミ化合物であってもＲ鏡像異性体等の単一の鏡像異性体であってもよい）、ホルモテロール（ラセミ化合物であってもＲ，Ｒジアステレオマー等の単一のジアステレオマーであってもよい）、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、及びこれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシラート）、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩を含む。１つの実施形態では、長時間作用型β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上に有効な気管支拡張を提供する化合物が好ましい。

他のβ_２−アドレナリン受容体アゴニストは国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、同第０２／０７０４９０号パンフレット、同第０２／０７６９３３号パンフレット、同第０３／０２４４３９号パンフレット、同第０３／０７２５３９号パンフレット、同第０３／０９１２０４号パンフレット、同第０４／０１６５７８号パンフレット、同第２００４／０２２５４７号パンフレット、同第２００４／０３７８０７号パンフレット、同第２００４／０３７７７３号パンフレット、同第２００４／０３７７６８号パンフレット、同第２００４／０３９７６２号パンフレット、同第２００４／０３９７６６号パンフレット、同第０１／４２１９３号パンフレット、及び同第０３／０４２１６０号パンフレットに記載されているものを含む。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、以下を含む：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学上許容可能な酸と共に形成される塩の形態であってもよい。

好適な抗炎症剤は、コルチコステロイドを含む。式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と組み合わせて使用することができる好適なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口及び吸入用コルチコステロイド、並びにこれらのプロドラッグである。例は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン），６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステル、又は１７，２１−ジプロピオナートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６を含む。好ましいコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルを含む。１つの実施形態では、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。

コルチコステロイドの例は、国際公開第２００２／０８８１６７号パンフレット、同第２００２／１００８７９号パンフレット、同第２００２／１２２６５号パンフレット、同第２００２／１２２６６号パンフレット、同第２００５／００５４５１号パンフレット、同第２００５／００５４５２号パンフレット、同第２００６／０７２５９９号パンフレット及び同第２００６／０７２６００号パンフレットに記載されているものを含んでもよい。

トランス活性化よりもトランス抑制に対する選択性を有し得、かつ併用療法において有用であり得るグルココルチコイド拮抗作用を有する非ステロイド性化合物は、以下の特許に含まれているものを含む：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、同第９８／５４１５９号パンフレット、同第０４／００５２２９号パンフレット、同第０４／００９０１７号パンフレット、同第０４／０１８４２９号パンフレット、同第０３／１０４１９５号パンフレット、同第０３／０８２７８７号パンフレット、同第０３／０８２２８０号パンフレット、同第０３／０５９８９９号パンフレット、同第０３／１０１９３２号パンフレット、同第０２／０２５６５号パンフレット、同第０１／１６１２８号パンフレット、同第００／６６５９０号パンフレット、同第０３／０８６２９４号パンフレット、同第０４／０２６２４８号パンフレット、同第０３／０６１６５１号パンフレット及び同第０３／０８２７７号パンフレット。更なる非ステロイド性化合物は、以下に含まれる：国際公開第２００６／０００４０１号パンフレット、同第２００６／０００３９８号パンフレット及び同第２００６／０１５８７０号パンフレット。

抗炎症剤の例は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。

ＮＳＡＩＤの例は、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト、及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えばＣＣＲ３アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト）、サイトカイン合成阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む。ｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例は、国際公開第９３／１３０５号パンフレット、同第９８／３０５３７号パンフレット、同第０２／５００２１号パンフレット、同第９５／３４５３４号パンフレット及び国際公開第９９／６２８７５に開示されているものを含む。ＣＣＲ３阻害剤の例は、国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものを含む。

１つの実施形態では、本発明は、特に、吸入に適した製剤の場合、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されており、且つＰＤＥ４のみの阻害剤であって、ＰＤＥ４に加えてＰＤＥ３及びＰＤＥ５等のＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない任意の化合物であってよい。

化合物は、ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］を含む。また、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られている）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態でもよく、これらは、米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）に記載されており、この特許及びこの特許が開示する化合物は、参照することにより全文が本明細書に組み込まれる。

他の化合物は、以下を含む：Ｅｌｂｉｏｎ製ＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら．１５ｔｈＥＦＭＣＩｎｔＳｙｍｐＭｅｄＣｈｅｍ（９月６−１０日，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８年，ＡｂｓｔＰ．９８；ＣＡＳレファレンス番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と命名された９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）であると同定されている、Ｐｆｉｚｅｒ製のベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；国際公開第９９／１６７６６号パンフレット中にＫｙｏｗａＨａｋｋｏにより開示されているベンゾジオキソール誘導体；ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ製のＫ−３４；Ｎａｐｐ製のＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら．ＥｕｒＲｅｓｐＪ［ＡｎｎｕＣｏｎｇＥｕｒＲｅｓｐＳｏｃ（９月１９−２３日，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８年］１９９８年，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：ＡｂｓｔＰ２３９３）；ロフルミラスト（ＣＡＳレファレンス番号１６２４０１−３２−３）及びＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ製のフタラジノン（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット、この開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）；プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在のＡｌｔａｎａにより調製及び公開されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である）；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓ製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；あるいは、Ｔ−４４０（ＴａｎａｂｅＳｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）、及びＴ２５８５。

更なる化合物は、国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｔｄ）及び国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｔｄ）（例えば、実施例３９９又は５４４に開示されている）に開示されている。また、更なる化合物は、国際公開第２００５／０５８８９２号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３４８号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３５３号パンフレット、及び国際公開第２００５／０９０３５４号パンフレット（全てＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ名義）に開示されている。

抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ_１又はＭ_３受容体のアンタゴニスト、Ｍ_１／Ｍ_３又はＭ_２／Ｍ_３受容体の二重アンタゴニスト、Ｍ_１／Ｍ_２／Ｍ_３受容体の汎アンタゴニストである化合物である。吸入を介して投与するための例示的な化合物は、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、アトロベントという名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）、及びチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、スピリーバという名称で販売されている、）を含む。また、国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているレバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）及びＬＡＳ−３４２７３も注目されている。経口投与のための例示的な化合物は、ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、又は臭化水素酸塩の場合ＣＡＳ１３３０９９−０７−７、エナブレックスという名称で販売されている）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、ジトロパンという名称で販売されている）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、酒石酸塩の場合ＣＡＳ１２４９３７−５２−６、デトロールという名称で販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、スパスモメンという名称で販売されている）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）、及びソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、又はＹＭ−９０５としても知られているコハク酸塩の場合ＣＡＳ２４２４７８−３８−２、ベシケアという名称で販売されている）。

更なる化合物は、国際公開第２００５／０３７２８０号パンフレット、同第２００５／０４６５８６号パンフレット及び同第２００５／１０４７４５号パンフレットに開示されている。本組み合わせは、以下を含むが、これらに限定されない：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物；及び
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。

他の抗コリン剤は、例えば以下を含む、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている化合物を含む：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホン酸塩；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。

更なる抗コリン剤は、例えば以下を含む、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている化合物を含む：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。

更なる化合物は、以下を含む：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。

１つの実施形態では、本発明は、Ｈ１アンタゴニストと共に式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例は、制限するものではないが、以下を含む：アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、及びフェキソフェナジン。更なる実施形態では、本発明は、Ｈ３アンタゴニスト（及び／又はインバースアゴニスト）と共に式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例は、例えば、国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレット及び同第２００６／０４５４１６号パンフレットに開示されている化合物を含む。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストは、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又はインバースアゴニスト）を含み、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５７−３９６０（２００３年）に開示されている化合物である。

したがって、本発明は、更なる態様では、ＰＤＥ４阻害剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、β_２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、コルチコステロイドと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、非ステロイド性ＧＲアゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、抗コリン剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、抗ヒスタミン剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、ＰＤＥ４阻害剤及びβ_２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、抗コリン剤及びＰＤＥ４阻害剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

好ましい態様では、本発明は、コルチコステロイドと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

更に好ましい態様では、本発明は、β_２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

上記組み合わせは、医薬組成物の形態で用いるために便利に提示されてもよく、したがって、薬学上許容可能な希釈剤又は担体と共に、上に定義される組み合わせを含む医薬組成物が、本発明の更なる態様を表す。

このような組み合わせの個々の化合物は、別個に順次又は同時に投与してもよく、複合医薬製剤として投与してもよい。１つの実施形態では、個々の化合物を複合医薬製剤で同時に投与する。当業者は、公知の治療剤の適切な用量を容易に認識する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と別の治療活性剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と非ステロイド性ＧＲアゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と抗コリン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と抗ヒスタミン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とＰＤＥ４阻害剤及びβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩と抗コリン剤及びＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

更に好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩とβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

以下の実施例は、本発明を例証する。本発明は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の具体的な実施形態について記載するが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかである。

一般的な方法
ＬＣＭＳ法
方法Ａ
摂氏３０度で、ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍｉ．ｄ．パッキング直径３．５μｍ）においてＨＰＬＣ解析を行った。

溶媒Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
溶媒Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった：

ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均し、交互スキャンポジティブ及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で質量スペクトルを記録した。

方法Ｂ
摂氏４０度でＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍｉ．ｄ．パッキング直径１．７μｍ）においてＨＰＬＣ解析を行った。

方法Ｃ
陽イオンエレクトロスプレーモードで作動するＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計、質量範囲１００〜１０００ａｍｕ。

ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎｍ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍｉ．ｄ．、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：ＭｅＣＮ９５％＋ギ酸の１％ｖ／ｖ水溶液０．０５％
溶媒Ｂ：ギ酸の０．１％ｖ／ｖ１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム（ａｑ）溶液
勾配：以下の勾配プロファイルに従って溶媒Ａ及び溶媒Ｂの混合物を使用する（混合物中の溶媒Ａの％として表す）：０％のＡ；０．７分間、０〜１００％のＡ；３．５分間、１００％のＡ；０．４分間、１００〜０％のＡ；０．２分間。

ＭＤＡＰ法
質量自動分取ＨＰＬＣ及びＭＳ条件
方法Ａ
固定相
この精製に使用した固定相は、粒径５μｍのＳｕｎｆｉｒｅＣ１８であった。

小型の分取カラム
カラム寸法：１００ｍｍ×１９ｍｍｉ．ｄ．
大型の分取カラム
カラム寸法：１５０ｍｍ×３０ｍｍｉ．ｄ．
溶出剤
以下の溶出剤を使用した：
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
３０ｍｇ以下の粗サンプルのための少量分取法
１０個の集中少量分取法が、使用するために利用可能である。方法の選択は、２つの要因に依存する。

１．一般的な分析ＬＣＭＳ法の対象成分の保持時間（ＲＴ）。

２．対象成分に近接して溶出される不純物の存在。

分析ＲＴから、５つの少量集中分取法のうちの１つを選択する。少量分取法は、最も極性の高い方法が、７分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、８分間のフラッシュを含むことを除いて、１０分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、５分間のフラッシュを含む。ランタイムの合計は１５分間である。

対象成分に近接して溶出される不純物が存在する場合、５つの長時間少量集中分取法が利用可能である。長時間少量分取法は、最も極性の高い方法が、１４分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、１１分間のフラッシュを含むことを除いて、２０分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、５分間のフラッシュを含む。ランタイムの合計は２５分間である。

全ての少量法の流速は２０ｍＬ／分であり、周囲温度で精製を行う。

少量分取用の注入体積は５００μＬである。

１０個の少量分取法及び勾配の有機範囲を以下に示す。勾配は、通常又は長時間ランについて同一である。

５〜３０％のＢ
１５〜５５％のＢ
３０〜８５％のＢ
５０〜９９％のＢ
８０〜９９％のＢ
フラッシュ工程では、溶出剤Ｂを０．５分間で９９％まで増加させ、次いで、更に４．５分間９９％で保持する。

９０ｍｇ以下の粗サンプルのための大量分取法
１０個の集中大量分取法が、使用するために利用可能である。方法の選択は少量分取と同じ２つの要因に依存する。ランタイム（勾配及びフラッシュ）は少量分取法と同じである。

全ての大量法の流速は４０ｍＬ／分であり、周囲温度で精製を行う。

大量分取用の注入体積は９８０μＬである。

５個の大量法の名称及び勾配の有機範囲を以下に示す。勾配は、通常又は長時間ランのいずれについても同一である。

ＵＶ検出
全ての方法についてＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの全ての波長の平均シグナルである。

ＭＳ条件
ＭＳ：ＷａｔｅｒｓＺＱ
イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
走査範囲：１００〜１０００ａｍｕ
走査時間：０．５０秒
走査間遅延：０．２０秒
方法Ｂ
カラムの詳細：ＸＢＲＩＤＧＥＣ_１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍｉ．ｄ．、パッキング直径５μｍ）
溶媒：
Ａ：アンモニア（ａｑ）でｐＨ１０に調整した１０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウム（ａｑ）。

Ｂ：ＭｅＣＮ
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均し、交互スキャンポジティブ及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で質量スペクトルを記録した。

方法Ｃ
Ｓｕｎｆｉｒｅ、低ｐＨ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥＣ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍｉｄ．５μｍ）
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
方法Ａ

収集はｕｖ、ｍｓ又は２つの組み合わせによってトリガーした。

ＵＶ検出は、選択された波長、一般的に２３０ｎｍ、２１０ｎｍ又は２５４ｎｍで行った。交互スキャンポジティブ及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で質量スペクトルを記録した。

方法Ｂ

方法Ｃ

方法Ｄ

方法Ｅ

方法Ｄ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥＣ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍｉｄ．５μｍ）
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
精製される化合物の分析保持時間に基づいて、下記の方法を選択する。

方法１

方法２

方法３

方法４

方法５

中間体及び実施例
商業的供給元の名称が化合物又は試薬の名称の後に記載されている場合、例えば、「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」又は「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」は、名称が記載されている商業的供給元等の商業的供給元から化合物Ｘを入手可能であることを意味する。本明細書中に参照されていない場合、化合物又は試薬は、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩ等の標準的な供給元から購入することができる。

同様に、文献又は特許の参照文献が化合物の名称の後に記載されている場合、例えば、化合物Ｙ（欧州特許第０１２３４５６号）は、名称が記載されている参照文献に、化合物の調製について記載されていることを意味する。

実施例の名称は、名称を構造と一致させる化合物命名プログラム（例えばＡＣＤ／ＮａｍｅＢａｔｃｈｖ９．０）を用いて得た。

中間体１
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１０ｇ）（ＳｉｎｏｖａＩｎｃ．から入手可能）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１６．０５ｇ）（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＥｕｒｏｐｅＬｔｄから入手可能）を、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解させた。２Ｍの炭酸ナトリウム（７０．７ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＤＣＭ付加物（１．９３ｇ）を添加し、混合物を１８時間１１５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、疎水性のフリットを使用して有機層及び水層を分離した。層を分離するために疎水性のフリットを使用して、更なる量のＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を合わせ、シリカ（８０ｇ）を添加した。真空内で溶媒を除去して粗物質を得、これを６０分間かけてシクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー（７５０ｇのカートリッジ、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ）によって精製した。真空内にて乾燥ラック上で一晩油を乾燥させた。黄色の発泡体をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）に溶解させ、各溶解後に真空内で溶媒を除去した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、真空内で溶媒を除去した。得られた固体を真空オーブン内で乾燥させて、黄色の発泡体として標題化合物（１２．８ｇ）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．７１分、ＭＨ^＋＝２４９
中間体２
１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

トルエン（１５ｍＬ）中６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．３ｇ）、ヘキサメチル二スズ（２．４ｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２ｇ）の混合物を、１時間１２０℃でマイクロ波照射下にて加熱した。溶出剤として４０〜６０℃の石油エーテルを使用して、シリカカートリッジに反応物を適用した。これを４０〜６０℃のエーテル：石油エーテルに交換した。適切な画分を蒸発させて、標題化合物１．２ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３．３分、ＭＨ^＋＝４３８
中間体３
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．９４ｇ）を少しずつ添加し、氷浴下で３０分間反応物を放置した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中ベンゼンスルホニル塩化物（３ｍＬ）を１５分間かけてゆっくり添加し、反応物を一晩ＲＴになるまで放置した。水（１００ｍＬ）を添加し、２０分間反応物を撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、水を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた有機物を７．５％の塩化リチウム（ａｑ）（５０ｍＬ×２）、次いで、水で洗浄した後、分離し、疎水性のフリットに通した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をシリカカートリッジに通し、ＤＣＭ（約３００ｍＬ）、次いで、ジエチルエーテル（約４００ｍＬ）で溶出した。純粋な画分を含有する生成物を合わせ、蒸発乾固させて、標題化合物（５．９ｇ）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＨ^＋＝３５４
中間体４
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２．２７８ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．６２３ｇ）及び炭酸ナトリウム（２．７１ｇ）を２つのマイクロ波バイアルに分割し、各バイアル中の各溶媒が８ｍＬになるように１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）に溶解させた。１０分間１００℃でマイクロ波下にてバイアルを加熱した。混合物を合わせ、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配し、層を分離させた。更なる酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で水層を抽出し、有機抽出物を合わせ、疎水性のフリットを通して濾過し、真空内で溶媒を除去して茶色の固体を得、これをシリカに予め吸着させ、１００ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に添加した。これを、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ上で６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で溶媒を除去して、オレンジ色の結晶として標題化合物を得、これを１時間高真空ライン上で乾燥させた。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分、ＭＨ^＋＝３８９
中間体５
２−メチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

ＤＣＭ（４ｍＬ）中２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（３５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びピリジン（０．１６７ｍＬ）中１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３００ｍｇ）に滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ）（２５ｍＬ）を添加し、反応物を１５分間激しく撹拌した。ＤＣＭを疎水性のフリットに通し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカカートリッジ上で精製し、シクロヘキサンでプレコンディショニングを行い、シクロヘキサンで洗浄し、次いで、エーテルで溶出した。エーテルを蒸発させて、標題化合物３７３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．４２分、ＭＨ^＋＝５６３。

中間体６
６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９．３９ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、次いで、濾取した。サンプルをシリカ粉末に吸収させ、次いで、固体をコンパニオン（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）にロードし、それを０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサン勾配を用いて１２０ｇのシリカカラム上で精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、オレンジの固体として標題化合物２ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１分、ＭＨ^＋＝２５８
中間体７
６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール

０℃の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．６７７ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌懸濁液に、６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、室温に加温した後、ベンゼンスルホニル塩化物（２．１７ｍＬ）を添加した。約２時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分配した。層を分離し、次いで、再度酢酸エチルでａｑを抽出した。次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）と共に固体を粉砕し、濾過して、黄色の固体として標題化合物を５．９６ｇ得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．２７分。

中間体８
６−ブロモ−３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５．９ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）に懸濁させ、鉄粉（４．１２ｇ）を添加した。懸濁液を加熱還流させた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで十分洗浄し、次いで、濾液をｐＨ８〜９に塩基性化した。次いで、約５分間二相系を撹拌した。次いで、層を分離し、ａｑを酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得、３００ｇのシリカカートリッジにロードし、０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサン勾配で精製し、関連する画分を合わせ、濃縮して、黄色の固体として標題化合物２．４ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１７分。ＭＨ^＋＝３７２。

中間体９
３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．９ｇ）、ヘキサメチル二スズ（２．６６ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４３１ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５９３ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に入れた。混合物を２つのマイクロ波バイアルに分割し、マイクロ波下で１時間１１０℃にて加熱した。混合物を合わせ、５０ｇのシリカカートリッジ上に注ぎ、シクロヘキサン、次いで、１：１シクロヘキサン：ジエチルエーテルで溶出して、標題化合物２．２５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝３．４６分。ＭＨ^＋＝４５６。

中間体１０
３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３５０ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２３０ｍｇ）、リン酸カリウム（６０１ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６９ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）と共にマイクロ波バイアルに入れ、混合物を３０分間で１１０℃にて加熱した。この時間後、混合物を水（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）の間で分配し、ＤＣＭ層を回収した。ａｑ層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を疎水性のフリットを使用して乾燥させ、真空内で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物３５０ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１６分。ＭＨ^＋＝４０７。

中間体１１
６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール

ジヒドロピラン（１００ｍＬ）中６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ）に、ＴＦＡ（０．０６８ｍＬ）を添加し、反応物を１．５時間還流させながら加熱した。冷却後、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。ＤＣＭをａｑから分離し、これをＤＣＭ（７０ｍＬ）で再度洗浄した。合わせた有機層を疎水性のフリットに通し、蒸発乾固させた。残留固体をエーテルと共に粉砕し、次いで、濾過した。固体物質をＤＣＭに溶解させ、定組成ＤＣＭ勾配を用いて、ＩＳＣＯＣｏｍｐａｎｉｏｎにおけるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。精製した画分を合わせ、蒸発乾固させて、標題化合物７．７８ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝３．５１分、ＭＨ⁻＝３２６／３２８
中間体１２
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６ｇ）、鉄屑（３．２９ｇ）及び塩化アンモニウム（０．４９２ｇ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに量り入れ、エタノール（６０ｍＬ）、次いで水（１８ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。目に見える層の分離はなかったので、反応物を濃縮して、酢酸エチル及びエタノールを除去した。次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）で有機層を洗浄した後、疎水性のフリットに通した。有機層を蒸発乾固させた。２５分間かけてＤＣＭ中１〜２％のメタノール勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、ＩＳＣＯＣｏｍｐａｎｉｏｎ）によって残渣を精製した。望ましい物質を含有する画分を合わせ、蒸発乾固させて、標題化合物３．９５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．８７分、ＭＨ⁻＝２９８
中間体１３
２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２つの別々のマイクロ波バイアルに、Ｎ−［６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１．１３ｇ）、酢酸カリウム（７９９ｍｇ）、４，４，４’，４’，６，６，６’，６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（２．０ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４８ｍｇ）を量り入れた。これに、１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波下で８０℃にて３０分間加熱した。マイクロ波を使用して、８０℃で更に３０分間バイアル２を加熱した。その後、合わせた反応混合物をシリカカートリッジ（１０ｇ）に通してメタノールで洗浄し、メタノールでプレコンディショニングした。溶液を乾燥させた。固体をＤＣＭ及び水の間で分離し、ＤＣＭ層を乾燥させた。ＤＣＭ及びメタノール（数滴）に物質を溶解させ、ｆｌｕｏｒｉｓｉｌに吸着させ、次いで、シクロヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルを用いてＩＳＣＯｃｏｍｐａｎｉｏｎのシリカカラム（８０ｇ）で精製した。適切な画分を合わせて、標題化合物１．２５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３５分。ＭＨ^＋＝４８３。

中間体１４
Ｎ−［６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

丸底フラスコに、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解している６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（２．７７ｇ）を導入し、次いで、ピリジン（１．１３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を数分間撹拌したまま放置した後、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（２．２６７ｇ）を添加した。反応混合物を１時間ＲＴで撹拌したまま放置した。この時間後、ＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウムａｑの間で反応混合物を抽出した。抽出された有機層を乾燥させた。粗物質をＤＣＭに溶解させ、ｆｌｕｏｒｉｓｉｌ上に吸着させた後、ＳｉＣｏｌｕｍｎ（４０ｇ）を使用してｃｏｍｐａｎｉｏｎ上に固体をロードし、シクロヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶出することにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発乾固させて、標題化合物２．６ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分、ＭＨ⁻＝３３９
中間体１５
１，４−ジメチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２５０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．０５１ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル塩化物（１００ｍｇ）を滴下した。反応物を２時間ＲＴで撹拌した。この時間後、飽和重炭酸ナトリウムａｑ（２５ｍＬ）を添加し、反応物を５分間激しく撹拌した後、ＤＣＭを疎水性のフリットに通し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、次いで、シクロヘキサンでプレコンディショニングされている２０ｇのシリカカートリッジ上に適用した。５０％のシクロヘキサン：エーテル（１００ｍＬ）でカラムを洗浄した後、化合物をエーテル、次いで、エーテル中５％のメタノールで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物３１０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４１分、ＭＨ^＋＝５６０
中間体１６
Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−フランカルボキサミド

ＲＴで、１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５８０ｍｇ）のピリジン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、２−フランカルボニル塩化物（０．１９９ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。この時間後、５ＮのＨＣｌで混合物を酸性化し、エーテル（２×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をａｑ重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フリット）、蒸発乾固させた。溶出剤としてエーテルを使用して、２０ｇのＳｉｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ上で残油を精製した。適切な画分を蒸発させて、無色の固体として標題化合物５１０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３．４１分、ＭＨ^＋＝５３２
中間体１７
Ｎ−｛１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−フランカルボキサミド（２１６ｍｇ）及び４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８２ｍｇ）とＳｏｌｖｉａｓ触媒（１１ｍｇ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液を、マイクロ波下で２０分間１２０℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、エーテル、次いで１０％の酢酸エチル：エーテルを用いて２０ｇのシリカカートリッジ上で残渣を精製した。適切な画分を蒸発乾固させ、オフホワイトの固体として標題化合物９０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３．３２分、ＭＨ^＋＝６２４
中間体１８
２−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

０℃の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．５ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ）を添加した。クロロホルム（２０ｍＬ）中２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（１．８ｇ）を滴下し、混合物を１時間１５分間０℃で撹拌した。前記混合物をＲＴに加温し、１８時間撹拌を続けた。２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（０．２ｇ）の更なる部分を混合物に添加し、これを３０分間ＲＴで撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出し、疎水性のフリットを使用して層を分離した。有機物を回収し、真空内で溶媒を除去して、茶色の固体を得、これをエーテル（１０ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾過し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、標題化合物１．６ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分、ＭＨ^＋＝５４８
中間体１９
２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物

２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３７０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空内で溶媒を除去した。残渣をクロロホルム（５ｍＬ）と共沸させ、３０分間高真空ライン上で乾燥させて、標題化合物を得た。物質は、ＲＴで長期間保存するのに適していなかったので、直ちに又は−２０℃で保存して２週間以内に用いた。

ＭｅＯＨ溶液としてＬＣＭＳを実行した（方法Ｂ）；Ｒ_ｔ＝０．７７分、ＭＨ^＋＝１９１
中間体２０
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３ｇ）及び炭酸カリウム（２．３２６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空内で約３０ｍＬまで濃縮した。次いで、それを２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）で酸性化し、真空内で濃縮した。得られた固体を熱ＭｅＯＨ／酢酸エチル（２：１）で処理し、十分洗浄した後、残りの固体を濾取した。真空内で濾液を濃縮して茶色の固体を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨでプレコンディショニングされている２×７０ｇのアミノプロピルカートリッジ上に添加した。前記カートリッジを、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中１０％のＨＣｌで溶出した。酸性画分を合わせ、真空内で溶媒を除去して、茶色の油状物として標題化合物５５０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．３８分、ＭＨ^＋＝１６０
中間体２１
１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４６ｇ）、１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２６５ｇ）を窒素下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に添加した。混合物を２日間１００℃で加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、真空内で濃縮した。アンモニア及びＤＣＭ中メタノールで溶出し、次いで、再度ＩＳＣＯＣｏｍｐａｎｉｏｎを使用して、３０〜８５％のＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配で溶出するシリカ（７０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製した。望ましい生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、茶色の固体として標題化合物（６６３ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１７分。ＭＨ^＋＝５３０。

中間体２２
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．４０６ｇ）を窒素下で撹拌しながらＤＭＦ（３０ｍＬ）に添加した。１５分間後、氷浴で反応物を冷却し、ベンゼンスルホニル塩化物（１．２９５ｍＬ）を添加した。３０分間氷浴中で反応混合物を撹拌し、次いで、ＲＴまで加温した。水（３０ｍＬ）を添加し、濾過により沈殿物を回収して、オレンジ色の固体として標題化合物４．８ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１９分。ＭＨ^＋＝３３９。

中間体２３
３−フルオロ−６−｛６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．６５ｇ）、４−ブロモ−６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（０．６９ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１８時間かけて１２０℃に加熱した。真空内で混合物を濃縮し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの勾配を使用するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩによりシリカカートリッジ（１００ｇ）によって精製して、オレンジ色の固体として標題化合物０．４８ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．３９分
中間体２４
２−（クロロメチル）−Ｎ−｛１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

クロロホルム（１０ｍＬ）中１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６６３ｍｇ）を０℃で撹拌した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．４３７ｍＬ）を添加し、次いで、クロロホルム（１０ｍＬ）中２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（４００ｍｇ）を添加し、撹拌を続けた。２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（１．６ｇ）を反応混合物に添加し、これを１８時間窒素下で撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウムａｑ（２５ｍＬ）で溶液を処理し、次いで、１０分間撹拌した。有機層を分離し、希釈した塩化ナトリウムａｑ（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性のフリットに通した。次いで、溶媒の一部を除去し、溶液をシリカカラム（ＦｌａｓｍａｓｔｅｒＩＩ、１００ｇのシリカカートリッジ）に適用し、６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサン勾配で溶出した。望ましい生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、白色の固体として標題化合物１１１ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３４分。ＭＨ^＋＝６８９。

中間体２５
６−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド

６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸（５００ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加し、混合物を１時間６５℃で加熱した。真空内で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム（５ｍＬ）と共沸させ、次いで、高真空ライン上で３０分間乾燥させて、オレンジ色の油状物（６５０ｍｇ）を得た。これは、６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニル塩化物であると推定された。

０℃の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．３７ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍＬ）を添加した。クロロホルム（１５ｍＬ）中６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボニル塩化物（１．５１９ｇ、粗物質）を滴下し、混合物を１５分間０℃で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で混合物を抽出し、疎水性のフリットにより層を分離した。

真空内で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、２×１００ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に添加した。１本のカートリッジを、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ上で６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。得られた固体を１：１のＤＣＭ：メタノールに溶解させ、メタノールでプレコンディショニングされている２０ｇのアミノプロピルカートリッジ上にロードした。次いで、１：１のＤＣＭ：メタノールでカートリッジを溶出し、得られた画分を窒素流下でブローダウンした。真空内で溶媒を除去して、ピンク色の固体として標題化合物４８７ｍｇを得た。第２のカートリッジを、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ上で６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：ＤＣＭで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ピンク色の固体として標題化合物の更なる部分４４９ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３１分。ＭＨ^＋＝５４２。

中間体２６
６−｛６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．８ｇ）、４−ブロモ−６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（０．８７９ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２１２ｇ）の混合物を１８時間１２０℃で加熱した。真空内で溶媒を除去し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの勾配を使用してシリカカートリッジ（１００ｇ）により残渣を精製して、オレンジ色の固体として標題化合物０．４２ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３４分。

中間体２７
４−ブロモ−６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール

ＤＭＦ（５ｍＬ）中４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２ｇ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．４４８ｇ）を添加した。反応物を１０分間２０℃で撹拌した。４−ニトロベンゼンスルホニル塩化物（２．２７８ｇ）を添加し、反応物を１時間２０℃で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、これを疎水性のフリットによって分離した。ＤＣＭ及びシクロヘキサンの勾配を使用してＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩの上のシリカ（２×１００ｇ）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物１．５４ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３９分
中間体２８
６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）１Ｈ−インダゾール−４−アミン（７７５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１２ｍｇ）、及び５−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７７５ｍｇ）をマイクロ波バイアルに導入し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を４時間１２０℃でマイクロ波下にて加熱した。真空内で溶媒を除去し、粗残渣を高真空ライン上に一晩置いた。得られた茶色の油状物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩにより精製した。粗物質をクロロホルムに溶解させ、２×１００ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に添加し、次いで、６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で溶媒を除去した。残渣を高真空ライン上で乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物３７１ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分、ＭＨ^＋＝５４５
中間体２９
６−［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２６５ｇ）、及び４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９６６ｇ）をマイクロ波バイアルに量り入れ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を３時間１２０℃でマイクロ波下にて加熱した。真空内で溶媒を除去し、粗残渣を真空オーブン内で一晩乾燥させた。得られた茶色の油状物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩにより精製した。残渣をクロロホルムに溶解させ、２×１００ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に添加し、次いで、６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で溶媒を除去した。得られた淡黄色の油状物を高真空ライン上で乾燥させて、ガラス状の黄色の固体として標題化合物７３７ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分、ＭＨ^＋＝５４４
中間体３０
４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

−５０℃の４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（６６．２ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。得られた懸濁液を−５０℃で１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（２２．３４ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次いで、水を添加することによりクエンチした。層を分離し、ＤＣＭでａｑを再抽出した。真空内でＴＨＦ層を濃縮し、次いで、ＤＣＭに再溶解させた。次いで、ＤＣＭ抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状残渣を得、これをシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）を用いて再結晶化させて、固体を得、これをメタノールと共に粉砕し、濾過により回収し、次いで、真空内で４５℃にて一晩乾燥させて、淡黄色の固体として標題化合物１０．５２ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分、ＭＨ^＋＝３５１
中間体３１
３−フルオロ−６−［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６６０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６８ｍｇ）、及び４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６１３ｍｇ）をマイクロ波バイアルに量り入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩１２０℃に加熱した。次いで、混合物をＲＴに冷却し、真空内で溶媒を除去した。真空オーブン内で粗物質を一晩乾燥させた。得られた濃茶色の油状物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩにより精製した。粗物質をクロロホルムに溶解させ、２×１００ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に添加し、次いで、８０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で溶媒を除去して、クリーム色の固体として標題化合物３５７ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３１分、ＭＨ^＋＝５６２
中間体３２
３−フルオロ−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

ＤＭＦ（４ｍＬ）中５−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６０５ｍｇ）を、３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６５０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、Ｐｄ（）Ｐｈ_３）_４（１６５ｍｇ）で処理し、次いで、１２０℃で２１時間加熱した。溶液を冷却し、濾過、次いで、蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解させ、１００ｇのシリカカートリッジにロードし、これをＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩを用いて６０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。適切なピークを合わせ、蒸発させて、白色の固体として標題化合物０．５７７ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３．２８分、ＭＨ^＋＝５６３
中間体３３
５−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．３９ｇ）を窒素下で氷浴にて冷却し、約１５分間水素化ナトリウム（０．３０８ｇ）（油中６０％分散物）で少しずつ処理した。反応物を４０分間氷浴中で撹拌したまま放置し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中塩化トシル（１．４６９ｇ）で処理した。反応物を窒素下で氷浴中にて撹拌したまま放置し、氷を一晩放置して融解させた。反応物を合計２０時間撹拌した。反応物を水（６ｍＬ）で慎重に処理し、５分間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）上に注ぎ、濾過し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で処理した。混合物を撹拌し、次いで、疎水性のフリットを用いて、フリットをカートリッジに押し出した。溶液を滴下で通し、次いで、更なるＤＣＭ（２×１５ｍＬ）を用いてこの手順を繰り返した。合わせた濾液を蒸発乾固させて、茶色の固体として標題化合物（１．８０２ｇ）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．７５分、ＭＨ^＋＝３５４
中間体３４
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（Ｓｉｎｏｖａから入手可能、３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６２ｍｇ）をゆっくり添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（２２１ｍｇ）を添加し、０℃で３時間撹拌を続けた。メタノール（２ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を慎重に添加することにより反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチルに抽出し、有機層を真空内で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶出した。望ましい生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮して、標題化合物４８ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９１分、ＭＨ^＋＝２２７
中間体３５
１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３００ｍｇ）、｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ボロン酸（４８２ｍｇ）、リン酸三カリウム（８４５ｍｇ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９７ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）に添加した。反応混合物を１５分間１００℃でマイクロ波下にて加熱した。この時間後、水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で反応混合物を分配した。有機層を抽出し、次いで、疎水性のフリットに通した。溶媒を除去して、粗混合物を得た。０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサン勾配で溶出するシリカ（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。望ましい生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮して、オレンジ色の固体として標題化合物３１２ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１分、ＭＨ^＋＝４１８
中間体３６
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（７５ｍｇ）及びピリジン（０．０２９ｍＬ）を窒素下でＲＴにて撹拌しながらＤＣＭ（５ｍＬ）に添加した。２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物（３８ｍｇ）を反応混合物に添加した。水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で反応混合物を分配した。有機層を抽出し、溶媒を除去して、標題化合物１００ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分、ＭＨ^＋＝５４３
中間体３７
１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル塩化物

丸底フラスコに１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１９０ｍｇ）を量り入れ、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加した。反応物を６時間加熱還流し、次いで、ＲＴで一晩置いた。この時間後、塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物２００ｍｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
中間体３８
４−ブロモ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル

丸底フラスコに４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（２０７ｍｇ）、ＰＳ−ＢＥＭＰ（９００ｍｇ）及び４−ニトロベンゼンスルホニル塩化物（３８０ｍｇ）を量り入れ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで撹拌した。反応物を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ：メタノールに溶解させ、（メタノールでプレコンディショニングされている）５ｇのＳＡＸカートリッジに通し、ＤＣＭ：メタノールで洗浄した。残渣を蒸発させて、淡いオレンジ色の固体として標題化合物３６０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２９分
中間体３９
４−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−インドール

マイクロ波バイアル中で４−ブロモ−２−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（２１５ｍｇ）、ＩＰＡ（２．５ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２．５ｍＬ）を混合し、１２０℃にて３０分間マイクロ波下で加熱した。２ＭＨＣｌ（ａｑ）を用いて反応物を酸性化し、次いで、ＤＣＭで抽出し、これを疎水性のフリットに通し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をメタノールと共に粉砕し、次いで、これを蒸発させて、標題化合物１１２ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８２分
中間体４０
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル塩化物

２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ）に、塩化チオニル（５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で８時間加熱した。塩化チオニル（５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。更なる塩化チオニル（５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、トルエンと共沸させて、標題化合物１．１２ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＳＭＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
中間体４１
６−ブロモ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール

５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７５６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１５３ｍｇ）を一度に添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中４−ニトロベンゼンスルホニル塩化物（８５０ｍｇ）を反応物に添加した。反応物を更に１時間撹拌した後、ＲＴに加温し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応物を激しく撹拌し、次いで、ＲＴで一晩放置した。反応混合物に酢酸エチル（約１０ｍＬ）を添加し、次いで、激しく撹拌した。反応物をＤＣＭ：メタノールに溶解させ、１ｇのＳＡＸカートリッジに通した。５０〜１００％のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配を用いてシリカカートリッジ上で残渣を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固させて、標題化合物４０１ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＨ^＋＝３８４
同様に、適切な臭化物又はヨウ化物から以下を調製した；

中間体４５
３−ブロモ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン

氷浴で０℃に冷却し、窒素下に置いておいた３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５３５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２１７ｍｇ）を添加した。水素発生が停止するまで、３０分間混合物を撹拌し、次いで、４−ニトロベンゼンスルホニル塩化物（６６２ｍｇ）を添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。次いで、混合物をＲＴに加温し、更に３０分間撹拌した。撹拌している水（１０ｍＬ）に溶液を注ぎ、１５分間急速撹拌した。得られた茶色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０℃の真空オーブン内で乾燥させて黄色の固体を得た。この粗物質をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩにより精製した。残渣をＤＣＭ：メタノール（１：１）に溶解させ、シリカに予め吸着させた。これを２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に添加し、次いで、４０分間かけて０〜５０％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で溶媒を除去して、白色の固体として標題化合物２３３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０１分、ＭＨ^＋＝３８４
中間体４６
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１４０ｍｇ）を添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．４４２ｍＬ）を添加し、１８時間２０℃で窒素下にて混合物を撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムａｑ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、疎水性のフリットで分離した。真空内で溶媒を除去し、残渣に１％のＬｉＣｌ（ａｑ）（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。相を分離し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）でａｑ相を抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、オフホワイトの固体として標題化合物９８ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．５３分、ＭＨ^＋＝２２７
実施例１
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド

ＨＡＴＵ（１．８２５ｇ）をＤＭＦ（９．６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液１．６ｍＬをＤＭＦ（１．６ｍｌ）中６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（０．８ｍｍｏｌ）に分配した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍＬ）を添加し、混合物を５分間静置させた。６−｛６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液０．２ｍＬを適切なバイアルに分配した。このバイアルに、６−メチル−２−ピリジンカルボン酸：ＨＡＴＵ溶液を添加し、４５２μＬで分配した。得られた溶液を５分間振盪し、ＲＴで一晩静置させた。この時間後、ＨＡＴＵ（１．８２５ｇ）をＤＭＦ（９．６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液１．６ｍＬをＤＭＦ（１．６ｍｌ）中６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（０．８ｍｍｏｌ）に分配した。ＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍＬ）を添加し、混合物を５分間静置させ、次いで、反応混合物に添加し、４５２μＬで分配した。溶液を５分間振盪し、４０℃で１時間オーブン内に入れた。Ｇｅｎｅｖａｃ（乾燥していない）中でＤＭＦを除去し、化合物をクロロホルム（３００μＬ）に溶解させた。メタノール、次いでクロロホルム（各２ｍＬ）でプレコンディショニングされているアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ）に溶液をロードした。酢酸エチル（５ｍＬ）中１０％のメタノールでカラムを溶出し、得られた画分を窒素流下でブローダウンした。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して溶媒を真空内で蒸発させて、必要な中間体を得た。この中間体をＩＰＡ（３００μＬ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（ａｑ）（３００μＬ）を添加した。溶液をＲＴで３２時間放置した。この時間後、２ＭのＨＣｌ（ａｑ）で溶液を中和し、窒素流れ下でブローダウンした。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して溶媒を真空内で蒸発させた。クロロホルム中１０％のメタノールに残渣を溶解させ、メタノール（１カラム体積）、次いでクロロホルム（１カラム体積）でプレコンディショニングされている５００ｍｇのアミノプロピルカートリッジ上に添加した。クロロホルム（１カラム体積）中１０％のメタノールでカラムを溶出し、得られた画分を窒素流下でブローダウンして、標題化合物５ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．０６分。ＭＨ^＋＝３８６。

同様に、適切なアミン及びカルボン酸から以下を調製した；

実施例１１
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド

２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μＬ）を添加した。混合物を振盪し、３０分間静置した。３−フルオロ−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．３３８ｇ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液０．４ｍＬを酸混合物に添加し、次いで、ピリジン（１６μＬ）を添加した。反応混合物を振盪し、２時間静置させた。２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μＬ）を添加した。この混合物を振盪し、３０分間静置させ、次いで、反応混合物に、次いで、ピリジン（１６μＬ）に添加した。反応物を一晩静置させた。２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μＬ）を添加した。この混合物を振盪し、３０分間静置させ、次いで、反応物に、次いで、ピリジン（１６μＬ）に添加した。反応物を３時間超撹拌した。２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸をクロロホルム（０．２ｍＬ）に溶解させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μＬ）を添加した。この混合物を振盪し、３０分間静置させ、次いで、反応物、次いで、ピリジン（１６μＬ）に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、窒素流下でブローダウンした。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して溶媒を真空内で蒸発させて、必要な中間体を得た。これをＩＰＡ（３００μＬ）に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（３００μＬ）を添加した。反応物をＲＴで週末の間放置した。２ＭのＨＣｌ（ａｑ）で溶液を中和し、窒素流れ下でブローダウンした。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して、溶媒を真空内で蒸発させて、標題化合物２ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝２．４分。ＭＨ^＋＝３９２。

実施例１６
Ｎ−［６−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

４−ブロモ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（７０ｍｇ）、１，４−ジメチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２ｍｇ）をマイクロ波バイアルに量り入れ、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１２０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、メタノールで予め洗浄され、メタノール：ＤＣＭで洗浄されているシリカ（１ｇ）カートリッジに通した。窒素ブローダウン下で溶媒を乾燥させた。ＭＤＡＰ（１０分間かけて定組成５０：５０溶媒ミックスを使用したこと以外方法Ａ）を使用して、残渣を精製した。精製された画分をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍｌ）を添加し、反応物を週末の間ＲＴで放置した。反応物を２ＭのＨＣｌ（ａｑ）を使用して中和し、窒素ブローダウン下で乾燥させた。残渣を水に取り、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチルを疎水性のフリットに通し、次いで、酢酸エチルでプレコンディショニングされているＳＡＸカートリッジに通した。溶媒を窒素ブローダウンにより蒸発させて、標題化合物１２ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．９２分。ＭＨ^＋＝３９６。

実施例１７
２−メチル−Ｎ−［６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

４−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−インドール（２４ｍｇ）、２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（４４ｍｇ）をマイクロ波バイアルに添加した。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間１４０℃にてマイクロ波下で加熱した。反応物をＤＣＭ：メタノールで洗浄した１ｇのシリカカートリッジに通した。溶媒をブローダウンで蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１．６ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解させ、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）に通し、アセトニトリルで洗浄し、ブローダウン下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１．６ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｄ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物８ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８５分。ＭＨ^＋＝３９０。

実施例１８
Ｎ−［６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１ｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液４００μＬを、マイクロ波容器内で、ＤＭＦ（４００μＬ）中５−フルオロ−４−ヨード−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１８ｍｍｏｌ）に分配した。Ｓｏｌｖｉａｓ触媒（４ｍｇ）を添加し、７００Ｗから始めて２０分間１３５℃を使用して、マイクロ波下で反応物を加熱した。Ｃ１８ＳＰＥ（ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡでプレコンディショニングされている）に溶液をロードし、ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中０．１％のＴＦＡでフラッシュした。窒素ブローダウン下で溶媒を除去した。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して溶媒を真空内で蒸発させた。サンプルをＩＰＡ（３００μＬ）に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（３００μＬ）を添加した。反応物を一晩静置させた。サンプルをＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｄ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して、溶媒を真空内で蒸発させて、標題化合物２ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８４分。ＭＨ^＋＝３９３。

同様に、適切な臭化物から以下を調製した；

実施例２４
２−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４４ｍｇ）及びトリメチルシラノレートカリウム（１４ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で反応混合物を分配した。溶媒を除去した。３０分間かけて、シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜２０％のメタノールの勾配を用いて、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒシリカカートリッジ（１０ｇ）により残渣を精製した。溶媒を除去して、標題化合物３１ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８４分。ＭＨ^＋＝３８９。

実施例２５
Ｎ−（６−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

マイクロ波バイアル内で、２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン（２１ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ）を合わせた。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウム（４４ｍｇ）を水（０．５ｍＬ）溶解させた。反応物を２０分間１４０℃でマイクロ波下にて加熱した。反応物をシリカカートリッジ（１ｇ）に通して濾過し、ＤＣＭ：メタノール（３：１）で洗浄した。次いで、窒素流下で溶媒を除去した。ＤＭＳＯ（１２００μＬ）及びメタノール（４００μＬ）に残渣を溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ｄ）を行った。生成物を含有する画分を一晩放置し、次いで、濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン：水（２ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解させ、凍結乾燥した。残渣をＤＣＭに溶解させ、数敵のＴＦＡを添加し、反応物を一晩放置した。残渣をＭＤＡＰ（方法Ａ）により更に精製し、次いで、窒素ブローダウン下で乾燥させて、標題化合物１３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８７分。ＭＨ^＋＝３７６。

実施例２６
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

ＨＡＴＵ（０．２５３ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１０２ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間静置させた。ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解している６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０７５ｇ）を添加し、溶液を１８時間ＲＴで静置させた。ＤＭＦをブローダウンにより除去し（乾燥ではない）、残渣をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）（メタノール（６ｍＬ）及びクロロホルム（６ｍＬ）でプレコンディショニングされている）にロードした。混合物を２時間カラム上で放置し、次いで、酢酸エチル：メタノール（１：１、１０ｍＬ）で溶出した。溶媒をブローダウンして乾燥させ、残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１ｍＬ、１：１）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。真空内で溶媒を除去し、真空オーブン（５０℃）内で一晩乾燥させて、標題化合物１８ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝３．２３分。ＭＨ^＋＝３８５。

実施例２７
Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−フランカルボキサミド

Ｎ−｛１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−フランカルボキサミド（８０ｍｇ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）のＩＰＡ（４ｍＬ）溶液をＲＴで１８時間撹拌した。溶液を１．５時間７０℃で加熱した。溶液を冷却し、２ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２ｍＬ）で中和し、窒素でパージして、ＩＰＡを除去した。得られた固体を濾過により回収し、５０℃にて真空内で乾燥させて、標題化合物３０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝１．５１分。ＭＨ^＋＝３４４。

実施例２８
１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

ＨＡＴＵ（０．１６２ｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０９７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間静置させた。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解している６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０５３ｇｌ）を添加し、溶液を１８時間ＲＴで静置させた。ＤＭＦを窒素流下でブローダウンして乾燥させ、残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１ｍＬ、１：１）に溶解させ、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。溶媒を真空内で除去して、標題化合物６ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝３．３４分。ＭＨ^＋＝４５７。

実施例２９
２−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−（クロロメチル）−Ｎ−｛１−（フェニルスルホニル）−６−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）及びピペリジン（０．５ｍＬ）をマイクロ波バイアルに添加し、次いで、９０℃にて１５分間マイクロ波下で加熱した。溶媒を窒素下で吹きとばした。ＩＰＡ（３ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍＬ）を添加し、２９時間反応混合物を撹拌した。反応物を５分間かけて５０℃に加熱し、次いで、一晩撹拌しながらＲＴに冷却した。２ＭのＨＣｌ（ａｑ）で混合物をｐＨ７に中和し、窒素流下で溶媒を除去した。得られた固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。画分を合わせて、窒素下で溶媒を除去した。残渣を水：１，４−ジオキサン（１：１）に溶解させ、次いで、凍結乾燥させて、オレンジ色の固体として標題化合物１５ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．５５分。ＭＨ^＋＝４５８。

同様に、適切な塩化物及びアミンから以下を調製した；

実施例３１
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド

６−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド（７５ｍｇ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（２５ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（２５ｍｇ）を小さな丸底フラスコに添加し、次いで、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間７０℃で加熱した。反応物をＲＴに冷却し、窒素流下で溶媒を除去した。残渣をＩＰＡ（２ｍＬ）に懸濁させ、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間ＲＴで撹拌し、１時間かけて５０℃に加熱し、次いで、ＲＴに冷却して、一晩撹拌し続けた。反応物を１時間かけて６０℃に加熱した。次いで、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（０．５ｍＬ）を添加し、２時間６０℃で反応物を撹拌した。２ＭのＨＣｌ（ａｑ）で反応物を中和し、真空内で溶媒を除去した。残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、濾過し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で蒸発させ、残渣をメタノールに取り、合わせ、ブローダウンして、標題化合物２４ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８５分。ＭＨ^＋＝５０１。

生物学的データ
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及びガンマアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読出しには、シグナルの生成における、単離プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインに対するＰＩＰ３の特異的且つ高親和性結合を利用する。簡潔に述べると、ユウロピウム（Ｅｕ）で標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ付ＰＨドメイン、ビオチン−ＰＩＰ３、及びストレプトアビジン−ＡＰＣからなるエネルギー伝達複合体からのビオチン化ＰＩＰ３の変位によりＰＩＰ３生成物を検出した。Ｅｕの励起は、ＡＰＣへのエネルギー伝達及び６６５ｎｍでの増感蛍光放出を導く。ＰＩ３キナーゼ活性によって形成されるＰＩＰ３は、ＰＨドメイン上の結合部位について競合し、エネルギー移動の消失及びシグナルの減少を生じさせる。

アッセイプロトコール
固体化合物は、典型的に、３８４ウェルのＶ底低体積Ｇｒｅｉｎｅｒプレートの全てのウェル（カラム６及び１８カラム以外）に１００％ＤＭＳＯ０．１μＬと共にプレーティングされる。カラム１〜１２及びカラム１３〜２４のプレートにわたって化合物を連続希釈し（１００％ＤＭＳＯで４倍）、ＤＭＳＯのみを含有するカラム６及び１８はそのまま残して、各試験化合物について１１の濃度を得た。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号３３−００１）製の特異的ＰＩ３キナーゼキットを用いてアッセイを実行した。

アッセイキットは以下からなる：
・４×ＰＩ３Ｋ反応バッファ（２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７）、６００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＭｇｃｌ_２、＜１％のコール酸塩（ｗ／ｖ）、＜１％のＣｈａｐｓ（ｗ／ｖ）、０．０５％のアジ化ナトリウム（ｗ／ｖ）を含有）
・ＰＩＰ２（１ｍＭ）
・３×ビオチンＰＩＰ３（５０μＭ）
・検出ミックスＣ（２６７ｍＭのＫＦを含有）
・検出ミックスＡ（６０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣを含有）
・検出ミックスＢ（３６μｇ／ｍＬのユウロピウム−抗−ＧＳＴ（抗−ＧＳＴ−Ｋ）及び９０μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＧＲＰ１−ＰＨ−ドメイン、及び１ｍＭのＤＴＴを含有）
・停止溶液（１５０ｍＭのＥＤＴＡを含有）
手動で、１００％の阻害対照（活性無し）のために、カラム１８だけに反応バッファ（１ｍＭのＤＴＴを含有）３μＬを添加する。

手動で、カラム１８以外の全てのウェルに２×酵素溶液３μＬを添加する。１５分間化合物と共にプレインキュベートする。

手動で、全てのウェルに２×基質溶液３μＬを添加する（カラム６は０％の阻害対照を表す）。

１時間プレートを放置する（光から被覆）（γの場合には、５０分間のインキュベーションだけが必要である）。

手動で、停止／検出溶液３μＬを全てのウェルに添加する。

１時間プレートを放置する（光から被覆）。

ＢＭＧＲｕｂｙｓｔａｒでアッセイを読み取り、比率データを利用して１１点の曲線を計算する。

ＮＢ基質溶液（濃縮物）は各アイソフォームによって異なる（以下を参照）。

アルファ
５００μＭのＡＴＰ、１６μＭのＰＩＰ２、及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。

ベータ
８００μＭのＡＴＰ、１６μＭのＰＩＰ２、及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。

デルタ
１６０μＭのＡＴＰ、１０μＭのＰＩＰ２、及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。

ガンマ
３０μＭのＡＴＰ、１６μＭのＰＩＰ２、及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。

分析法
ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＣ５０４−パラメータロジスティック曲線適合アルゴリズムを通してデータを処理した。

高対照と低対照（それぞれ、０％及び１００％の阻害）との間の％阻害に対して正規化する。

一次モジュール適合：勾配、最小、及び最大漸近線は変化する。

二次モジュール適合：（１）最小漸近線を固定、（２）最大漸近線を固定、（３）最小及び最大漸近線を固定。

曲線適合ＱＣ：ｐＸＣ５０９５％ＣＬ比率＞１０
−２０＜最小漸近線＜２０
８０＜最大漸近線＜１２０
実施例１〜３１の化合物を上記ＰＩ３Ｋα、β、δ、及び／又はγアッセイ又は類似のアッセイのうちの１以上で試験したところ、平均ｐＩＣ_５０は５以上であることが見出された。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、独立して酸素及び窒素から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、又は−ＣＮにより置換されてもよい９員二環式ヘテロアリールであるか、あるいは、オキソにより置換されているピロリジニルに縮合しているフェニルであり、
Ｒ^２は、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、独立してＣ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、及び−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１〜２つの置換基により置換されてもよい５員ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｃ_１−６アルキル又は−ＣＨ_２ＮＲ^８Ｒ^９により置換されているピリジニルであり、
Ｒ^３は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^４は、水素又はメチルであり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、これらが結合している窒素と共に連結して、６員ヘテロシクリルを形成し、前記６員ヘテロシクリルは、酸素原子を含有してもよく、Ｃ_１−６アルキルにより置換されてもよく、
Ｒ^８及びＲ^９は、これらが結合している窒素原子と共に連結して、６員ヘテロシクリルを形成し、前記６員ヘテロシクリルは、硫黄原子を含有してもよく、１又は２つのオキソ置換基により置換されてもよい）
又はその塩。
Ｒ^１が、１又は２つの窒素原子を含有し、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、又は−ＣＮにより置換されてもよい９員二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、独立して酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、独立してＣ_１−６アルキル及び−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１〜２つの置換基により置換されてもよい５員ヘテロアリールであるか、あるいは、−ＣＨ_２Ｒ^８Ｒ^９により置換されているピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、フルオロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
２，５−ジメチル−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
２，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−３−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−１Ｈ，１’Ｈ−５，６’−ビインダゾール−４’−イル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−フランカルボキサミド、
１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート、
２−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［（２−エチル−４−モルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
６−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド、である化合物又はこれらの塩。
薬学上許容可能な塩の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
薬物療法において使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩。
不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩。
不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用する薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩の使用。
安全かつ有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法。
不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、又は疼痛である請求項１３に記載の方法。
不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、関節リウマチ又は変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛又は中心性疼痛である、請求項１３に記載の方法。
不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息である、請求項１３に記載の方法。
不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害が、ＣＯＰＤである、請求項１３に記載の方法。