KR20190033526A - 병용 요법 - Google Patents

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KR20190033526A
KR20190033526A KR1020197001670A KR20197001670A KR20190033526A KR 20190033526 A KR20190033526 A KR 20190033526A KR 1020197001670 A KR1020197001670 A KR 1020197001670A KR 20197001670 A KR20197001670 A KR 20197001670A KR 20190033526 A KR20190033526 A KR 20190033526A
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pi3k
pi3k inhibitor
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cancer
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KR1020197001670A
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제프리 엘. 쿠톡
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인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본원은 제2 약제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택되는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 예를 들어, 암의 치료를 위한 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법, 및 조성물의 용도를 제공한다.

Description

병용 요법
본 출원은 2016년 6월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/354,637호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체는 참고로 본원에 포함된다.
배경
포스포이노시티드 3-키나아제(phosphoinositide 3-kinase)(PI3K) 시그널링 경로는 인간 암에서 가장 높게 돌연변이되는 시스템 중 하나이다. PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드 상의 3'-OH 기를 인산화하는 세포내 지질 키나아제의 고유하고 보존된 패밀리의 멤버이다. PI3K 패밀리는 별개의 기질 특이성, 발현 패턴, 및 조절 방식을 갖는 15 개 키나아제를 포함한다. 클래스 I PI3K(p110α, p110β, p110δ, 및 p110γ)는 전형적으로 티로신 키나아제 또는 G-단백질 연결 수용체에 의해 활성화되어, 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리스포스페이트(PIP3)를 생성하며, 이는 AKT/PDK1 경로, mTOR, Tec 패밀리 키나아제, 및 Rho 패밀리 GTPase에서의 것과 같은 후속 이펙터와 결합한다. 클래스 II 및 III PI3K는 포스파티딜이노시톨 3-비스포스페이트(PI(3)P) 및 포스파티딜이노시톨 (3,4)-비스포스페이트(PI(3,4)P2)의 합성을 통한 세포내 수송에서 핵심 역할을 수행한다. PI3K는 세포 성장을 조절하거나(mTORC1) 게놈 보존을 모니터링하는(ATM, ATR, DNA-PK, 및 hSmg-1) 단백질 키나아제이다.
클래스 I PI3K의 4 개의 포유동물 이소형이 있다: PI3K-α, β, δ(클래스 Ia PI3K) 및 PI3K-γ(클래스 Ib PI3K). 이들 효소는 PIP3의 생산을 촉매화하여, 세포 생존, 분화, 및 융합을 위해 중요한 후속 이펙터 경로의 활성화를 야기한다. PI3K-α 및 PI3K-β는 광범위하게 발현되며, 세포 표면 수용체로부터의 시그널링의 중요한 매개체이다. PI3K-α는 암에서 가장 자주 발견되는 돌연변이된 이소형이며, 인슐린 시그널링 및 글루코오스 항상성에서 역할을 갖는다(Knight et al. Cell (2006) 125(4):733-47; Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19). PI3K-β는 포스파타아제 및 텐신 동족체(phosphatase and tensin homolog)(PTEN)가 결실되는 암에서 활성화된다. 양측 이소형은 암에 대한 발달에서 소분자 치료제의 표적이다.
PI3K-δ 및 -γ는 백혈구에서 우선적으로 발현되며, 백혈구 기능에서 중요하다. 이들 이소형은 또한 혈액암의 발달 및 유지에 기여한다(Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6):753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4):603-8; Okkenhaug et al. Science (2002) 297(5583):1031-34). PI3K-δ는 PI3K 조절 서브유닛(p85)의 Sarc 동족체 2(SH2)와의 상호작용을 통하거나, RAS와의 직접 상호작용을 통해 세포 수용체(예를 들어, 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase))에 의해 활성화된다.
요약
본원은 적어도 부분적으로 선택된 제2 치료제와 조합된 PI3K 억제제를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제와 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된 제2 치료제의 조합은 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. PI3K 억제제 및 선택된 제2 치료제의 조합은 PI3K 억제제, 제2 치료제, 또는 둘 다가 단일요법 용량과 비교하여 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것에 비해 낮은 투여량으로 투여되게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 PI3K 억제제 또는 제2 치료제가 단일요법으로 투여되는 경우에 비해 낮은 빈도로 PI3K 억제제, 제2 치료제, 또는 둘 다가 투여되게 할 수 있다. 이러한 조합은 예를 들어, 부작용, 독성, 또는 이와 달리 고용량의 약제의 투여와 연관된 저항성 중 1 이상의 발생에서의 감소, 예방, 지연, 및/또는 감소에서 유리한 효과를 제공할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본원은 제2 약제(예를 들어, 1 이상의 제2 치료제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 조성물(예를 들어, 1 이상의 약학 조성물 또는 투여 형태)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 치료제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다. PI3K 억제제 및 제2 약제는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. PI3K 억제제 및 제2 약제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합을 포함하는 조성물(예를 들어, 1 이상의 조성물 또는 투여 형태)은 상승작용적이며, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들) 내에 존재하는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들) 내에 존재하는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%). 다른 실시양태에서, 소망하는 효과(예를 들어, 암의 치료, 억제(예를 들어, 50% 억제) 달성, 성장 억제(예를 들어, 50% 성장 억제) 달성, 또는 치료 효과 달성)를 야기하는 조성물(들) 내에 존재하는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 특정 실시양태에서, 치료 효과를 달성하는 PI3K 억제제의 투여 빈도는 PI3K 억제제가 단독으로 투여될 때에 비해 PI3K 억제제가 제2 약제와 조합되어 투여될 때 낮다(예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 또는 50% 낮음). 일부 실시양태에서, 치료 효과를 달성하는 제2 약제의 투여 빈도는 제2 약제가 단독으로 투여될 때에 비해 제2 약제가 PI3K 억제제와 조합되어 투여될 때 낮다(예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 또는 50% 낮음).
다른 양태에서, 본원은 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 제2 약제(예를 들어, 1 이상의 제2 치료제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제), 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본원은 암의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 암의 치료에서 사용하기 위한 조성물은 제2 약제(예를 들어, 1 이상의 제2 치료제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. PI3K 억제제 및 제2 치료제는 단일 용량 형태로, 또는 2 이상의 용량 형태로 존재할 수 있다.
PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 단일 조성물로 함께 투여되거나 2 이상의 상이한 조성물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 투여 형태로 별도로 투여될 수 있다. PI3K 억제제 및 제2 약제의 투여는 임의의 순서로 있을 수 있다. 예를 들어, PI3K 억제제는 제2 약제와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 예를 들어 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제는 양측 약제가 환자에서 동일한 시간에 치료적 수준으로 존재하도록 야기하는 타이밍으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 투여는 서로 부분적으로 중첩된다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 투여의 개시는 동시에 발생한다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 제2 약제를 이용한 치료를 개시하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제를 이용한 치료를 개시하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제의 투여는 제2 약제 투여의 중단 후에 계속된다. 일부 실시양태에서, 제2 약제의 투여는 PI3K 억제제 투여의 중단 후에 계속된다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 가산적이며, 예를 들어 조합의 효과는 함께 첨가된 이들의 개별 효과와 유사하다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 상승작용적이며, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 특정 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 투여 빈도는 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 투여 빈도에 비해 낮다(예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 또는 50% 낮음).
PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 활성 장애의 기간 동안, 또는 관해(remission) 또는 덜 활성인 질환의 기간 동안 투여될 수 있다. 조합은 제3 치료(예를 들어, 제3 치료제 또는 절차(예를 들어, 방사선 또는 수술)) 전에, 제3 치료와 동시에, 제3 치료 후에, 또는 장애의 관해 동안 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본원은 암 세포를 제2 약제(예를 들어, 1 이상의 제2 치료제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 성장, 생존력, 또는 둘 다를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다. 본원에 기재된 방법은 예를 들어, 동물 대상체에서 또는 치료 프로토콜의 일부로서 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 사용될 수 있다.
세포를 PI3K 억제제 및 제2 약제와 접촉시키는 것은 임의의 순서로 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포는 PI3K 억제제와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 제2 약제와 접촉된다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 상승작용적이며, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
다른 양태에서, 본원은 암을 치료하는데 사용하기 위한 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 조합을 제공하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본원은 의약에서 사용하기 위한 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 조합을 제공하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본원은 암을 치료하기 위한 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 조합의 용도를 제공하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본원은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 조합의 용도를 제공하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법의 추가 특징 또는 실시양태는 다음 중 1 이상을 포함한다:
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 대해 1 미만인 조합 지수 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 대해 0.7 미만인 조합 지수 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 대해 0.5 미만인 조합 지수 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 대해 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 미만인 조합 지수 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 대해 약 1과 동등한 조합 지수 값으로 나타내어진 바와 같이 가산적이다. 특정 실시양태에서, 조합 지수 값은 예를 들어, 본원에서 실시예에 기재된 바와 같이 50% 억제에서 평가된다. 특정 실시양태에서, 조합 지수 값은 예를 들어, 본원에서 실시예에 기재된 바와 같이 50% 성장 억제에서 평가된다. 특정 실시양태에서, 조합 지수 값은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제 또는 성장 억제에서 평가된다. 특정 실시양태에서, 조합 지수 값은 본원에서 실시예에 기재된 바와 같이 계산된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, 1, 2, 또는 3을 초과하는 상승작용 스코어 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 1을 초과하는 상승작용 스코어 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 2를 초과하는 상승작용 스코어 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 3을 초과하는 상승작용 스코어 값으로 나타내어진 바와 같이 상승작용적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, 0의 상승작용 스코어 값으로 나타내어진 바와 같이 가산적이다. 특정 실시양태에서, 상승작용 스코어는 본원에서 실시예에 기재된 바와 같이 계산된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과는 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 약제(예를 들어, PI3K 억제제 및 제2 약제)에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 크다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과는 예를 들어, 단일요법으로서(예를 들어, 동일한 용량의 PI3K 억제제를 이용한 단일요법에 의하거나, 동일한 용량의 제2 약제를 이용한 단일요법에 의함) 개별적으로 사용되는 약제에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 적어도 2 배, 적어도 3 배, 적어도 5 배, 또는 적어도 10 배 크다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과는 동일한 용량의 PI3K 억제제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 크다. 특정 실시양태에서, 조합에 의해 제공되는 항암 효과는 동일한 용량의 PI3K 억제제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 적어도 2 배, 적어도 3 배, 적어도 5 배, 또는 적어도 10 배 크다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합의 항암 효과는 동일한 용량의 제2 약제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 크다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합의 항암 효과는 동일한 용량의 제2 약제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 적어도 2 배, 적어도 3 배, 적어도 5 배, 또는 적어도 10 배 크다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 1 이상의 부작용은 예를 들어, 단일요법(예를 들어, 동일한 치료 효과를 달성하는 용량의 제2 약제 없이 PI3K 억제제를 포함하는 단일요법; 또는 PI3K 억제제 없이 제2 약제를 포함하는 단일요법)으로서 개별적으로 사용될 때의 각각의 약제의 부작용과 비교하여 감소된다. 예를 들어, 1 이상의 부작용, 독성, 또는 저항성의 발생 또는 발생 가능성에서의 감소, 예방, 지연, 또는 감소는, 이와 달리 적어도 하나의 약제, 예를 들어 PI3K 억제제의 투여와 연관될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 1 이상의 부작용은 동일한 치료 효과를 달성하는 용량의 제2 약제(또는 이의 약학적 허용 형태) 또는 PI3K 억제제(또는 이의 약학적 허용 형태)를 포함하는 단일요법의 부작용과 비교하여 감소된다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 부작용은 간 효소 수준, 예를 들어 독성을 나타내는 간 효소 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 적어도 하나의 약제에 대한 저항성, 예를 들어 PI3K 억제제에 대한 저항성(예를 들어, 획득 저항성)에서의 감소(예를 들어, 저항성의 척도에서의 감소 또는 저항성이 발달할 가능성 감소), 또는 저항성의 발달에서의 지연을 야기한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 미세 잔존 질환(minimal residual disease)(MRD)에서의 감소를 야기한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 PI3K 억제제) 및 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 제2 약제)의 조합은 예를 들어, 대상체에서 이전에 측정된 수준(예를 들어, 조합이 투여되기 전에 측정된 수준) 미만으로 대상체에서의 MRD를 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 단일요법, 예를 들어 PI3K 억제제 또는 제2 약제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 또는 그 후에 관찰된 수준 미만으로 대상체에서의 MRD를 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, MRD는 PI3K 억제제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 수준 미만으로 감소된다. 특정 실시양태에서, MRD는 제2 약제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 수준 미만으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 조합은 사전선택된 컷오프(cutoff) 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포) 미만으로 MRD의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 사전선택된 컷오프 값은 1000 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MRD가 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 사전선택된 컷오프 값) 미만인 경우 MRD 음성도를 나타낸다(또는 MRD-음성임). 일부 실시양태에서, MRD의 수준은 표준 실험실 방법론에 의해 검출가능하지 않다.
다른 양태에서, 본원은 암을 갖는 대상체에서 MRD의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은
(a) 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된 제2 약제)와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것("제1 치료"로도 지칭됨);
(b) 예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 1 이상의 방법(예를 들어, 유세포분석, 서열결정, 또는 PCR)에 의해 대상체에서 MRD의 수준을 모니터링하는 것; 및
(c) 대상체가 사전선택된 컷오프 값((예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포), 예를 들어, 요법 후 일정 기간 동안(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 6, 9, 12 개월)) 미만의 MRD 수준을 갖는 경우, 조합 치료를 변경하는 것(예를 들어, PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 용량 또는 빈도 감소(예를 들어, 약 20%, 30%, 40%, 또는 50%), 또는 제1 치료 중단)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 조합 치료를 변경한 후(예를 들어, PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 용량 또는 빈도를 감소(예를 들어, 약 20%, 30%, 40%, 또는 50%)시킨 후, 또는 제1 치료를 중단한 후) 대상체를 모니터링하는 것(예를 들어, 적어도 6 개월, 9 개월 또는 12 개월 동안)을 추가로 포함하며, MRD의 수준이 증가하는 경우, 예를 들어 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포))을 초과하여 증가하는 경우, 제2 치료가 투여된다. 일 실시양태에서, 제2 치료는 PI3K 억제제 단일요법이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료는 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상)와 조합된 PI3K 억제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 제2 치료는 제1 치료와 동일한 제2 약제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제2 치료는 제1 치료와 상이한 제2 약제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 치료는 제3 약제(예를 들어, 항-CD20 항체 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)와 조합된 PI3K 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 치료는 PI3K 억제제, 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상) 및 제3 약제(예를 들어, 항-CD20 항체 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)를 포함한다.
다른 양태에서, 본원은 암을 갖는 대상체에서 검출된 MRD의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은
(a) 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상으로부터 선택된 제2 약제)와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것("제1 치료"로도 지칭됨);
(b) 예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 1 이상의 방법(예를 들어, 유세포분석, 서열결정, 또는 PCR)에 의해 대상체에서 MRD의 수준을 모니터링하는 것; 및
(c) 대상체에서 MRD의 수준이 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포) 미만으로 감소하는 경우 제1 치료(예를 들어, 조합) 투여를 중단하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (d) 예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 방법 중 1 이상(예를 들어, 유세포분석, 서열결정, 또는 PCR)에 의해 대상체에서 MRD의 수준을 모니터링하는 것 및 (e) MRD의 수준이 증가하는 경우, 예를 들어 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포)을 초과하여 증가하는 경우, 제2 치료(예를 들어, PI3K 억제제를 포함하는 단일요법, 또는 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 추가 조합을 투여하는 것)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 단계 (b), (c), (d) 및 (e)는 1 회 이상 반복된다. 일 실시양태에서, 제2 치료는 PI3K 억제제 단일요법이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료는 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상)와 조합된 PI3K 억제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 제2 치료는 제1 치료와 동일한 제2 약제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제2 치료는 제1 치료와 상이한 제2 약제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 치료는 제3 약제(예를 들어, 항-CD20 항체 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)와 조합된 PI3K 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 치료는 PI3K 억제제, 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드, 또는 이의 조합 중 1 이상) 및 제3 약제(예를 들어, 항-CD20 항체 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)를 포함한다.
상술한 조성물 및 방법은 단일요법(예를 들어, PI3K 억제제, 제2 약제 또는 제3 약제의 단일치료제 투여 또는 투약)과 조합되어 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제를 이용한 단일요법을 투여받으며, 본원에 기재된 조합 조성물 또는 방법이 이어질 수 있다. 예를 들어, 대상체가 제1 단일요법(예를 들어, PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 제3 약제를 이용함)에 대해 감소된 반응성이 발달 중이거나, 발달 중인 것으로 확인된 경우, 본원에 기재된 조합 조성물 또는 방법 중 임의의 것이 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 조성물 또는 방법은 반응성을 개선한다(예를 들어, MRD 수준에서의 감소, 예를 들어 제1 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 MRD 수준 미만으로의 감소로 나타내어진 바와 같음). 대안적으로, 본원에 기재된 조합 조성물 또는 방법 중 임의의 것의 투여는 예를 들어, PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 제3 약제를 이용한 단일요법의 투여가 이어질 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은, 비제한적으로, 화학요법제, 방사선, 또는 수술을 포함한 추가 약제 또는 요법을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1, AMG-319, GSK 2126458, GSK 1059615, GDC-0032, GDC-0980, GDC-0941, XL147, XL499, XL765, BKM 120, GS1101, CAL 263, SF1126, PX-866, BEZ235, CAL-120, BYL719, RP6503, RP6530, TGR1202, INK1117, PX-886, BAY 80-6946, IC87114, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, TG100-115, GNE-477, CUDC-907, AEZS-136, BGT-226, PF-05212384, LY3023414, PI-103, LY294002, INCB-040093, CAL-130 및 보르트만닌 중 1 이상으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태이다. 화합물 1은 (S)-3-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온의 화학명을 갖고, 하기 구조이다:
Figure pct00001
.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브(GS1101, CAL-101), 또는 이의 약학적 허용 형태이다. 이델라리시브(GS1101, CAL-101)는 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 화학명을 갖고, 하기 구조이다:
Figure pct00002
.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마의 이중 억제제이다.
본원에 기재된 조합은 화학요법제인 제3 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 화학요법제는 예를 들어, 벤다무스틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 플루다라빈, 또는 이의 임의의 조합, 예컨대 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손) 또는 FC(플루다라빈, 사이클로포스파미드)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적 허용 부형제(예를 들어, 1 이상의 약학적 허용 부형제)를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 대상체에서의 암을 치료하는데, 예를 들어 본원에 기재된 암의 치료를 위해 치료상 효과적(예를 들어, 상승작용적으로 효과적)이다.
일 실시양태에서, 암은 조혈 기원의 것이다. 일 실시양태에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다. 일 실시양태에서, 암은 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종), T-세포 림프종, 피부 림프종, 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 다발성 골수종, 골수종, 또는 형질세포종이다. 일 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)이다.
다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 B 세포 비-호지킨 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 활성화 B-세포 유사 또는 미만성 거대 B-세포 림프종 배중심 B-세포-유사이다. 특정 실시양태에서, 암은 지연성(indolent) 비-호지킨 림프종, 예를 들어 소포성 림프종(follicular lymphoma)이다. 특정 실시양태에서, 암은 외투 세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 T-세포 비-호지킨 림프종이다.
일부 실시양태에서, 암은 T 세포 림프종, 예를 들어 말초 T 세포 림프종(peripheral T cell lymphoma)(PTCL) 또는 피부 T 세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma)(CTCL)이다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 인간이다. 일 실시양태에서, 대상체는 암, 예를 들어 본원에 기재된 암의 위험에 있거나 암으로 고통받는다.
일 실시양태에서, 방법은 예를 들어 치료제에 대한, 예를 들어 PI3K 억제제, 예컨대 화합물 1에 대한, 또는 제2 약제에 대한 암의 저항성을 지연시킨다. 일 실시양태에서, 방법은 암이 예를 들어, 치료제에 대해, 예를 들어 PI3K 억제제, 예컨대 화합물 1에 대해, 또는 제2 약제에 대해 저항성이 될 위험을 감소시킨다. 일 실시양태에서, 암은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 또는 36 개월 동안 저항성이(예를 들어, PI3K 억제제에 대해) 되지 않는다. 일 실시양태에서, 방법은 대상체에서의 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)를 연장시킨다. 일 실시양태에서, 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 또는 36 개월 동안 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)를 겪는다. 일 실시양태에서, 방법은 대상체가 완전 관해를 겪을 가능성을 증가시킨다. 일 실시양태에서, 대상체는 완전 관해를 겪는다. 일 실시양태에서, 방법은 미세 잔존 질환(MRD)의 수준에서의 감소를 야기한다. 일 실시양태에서, 대상체는 실질적으로 검출가능한 MRD를 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 치료상 효과적인 기간, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 또는 4 주, 또는 1, 2, 4, 6, 9, 또는 12 개월 동안 PI3K 억제제 및 제2 약제를 이용한 치료 후에 이들 특징(예를 들어, 관해) 중 1 이상을 나타낸다.
일 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제에 대해 감소된 반응성을 나타낸다(예를 들어, PI3K 억제제, 예를 들어 화합물 1을 이용한 치료에 대해 저항성 또는 난치성임). 일 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 이용한 단일요법 치료에 대해 감소된 감수성(예를 들어, 저항성 또는 획득 저항성)을 갖는 것으로 확인된다. 일 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태의 단일요법 치료에 대해 감소된 감수성(예를 들어, 저항성 또는 획득 저항성)을 갖는 것으로 확인된다. 일 실시양태에서, 대상체는 본원에 제공된 조합 요법 치료에 대해 증가된 감수성을 갖는 것으로 확인된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 치료제는 암을 치료하기 위한 유일한 치료적 활성 성분이다.
3 이상 약제의 추가 조합이 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제(예를 들어, 1 이상의 체크포인트 조절제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한 조성물(예를 들어, 약학 조성물)을 제공한다. PI3K 억제제 및 체크포인트 조절제는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, PI3K 억제제 및 체크포인트 조절제의 조합을 포함하는 1 이상의 조성물)은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, 체크포인트 조절제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제(예를 들어, 1 이상의 체크포인트 조절제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 체크포인트 조절제의 조합은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 체크포인트 조절제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 체크포인트 조절제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 체크포인트 조절제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C, 또는 두르발루맙, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 이의 조합이다.
특정 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제(예를 들어, 1 이상의 XPO1 억제제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 조성물(예를 들어, 1 이상의 약학 조성물 또는 투여 형태)을 제공한다. PI3K 억제제 및 XPO1 억제제는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, PI3K 억제제 및 XPO1 억제제의 조합을 포함하는 1 이상의 조성물)은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, XPO1 억제제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제(예를 들어, 1 이상의 XPO1 억제제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 XPO1 억제제의 조합은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, XPO1 억제제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, XPO1 억제제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, XPO1 억제제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
본원에 기재된 방법 및 조성물의 일 실시양태에서, XPO1 억제제는 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 또는 SL-801, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, XPO1 억제제는 셀리넥서이다.
특정 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체(예를 들어, 1 이상의 항-CD19 항체), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물)을 제공한다. PI3K 억제제 및 항-CD19 항체는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, PI3K 억제제 및 항-CD19 항체의 조합을 포함하는 1 이상의 조성물)은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, 항-CD19 항체, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체(예를 들어, 1 이상의 항-CD19 항체), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 항-CD19 항체의 조합은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 항-CD19 항체, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 항-CD19 항체, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, 항-CD19 항체, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
본원에 기재된 방법 및 조성물의 일 실시양태에서, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이다.
특정 실시양태에서, 본원은 TLR 작용제(예를 들어, 1 이상의 TLR 작용제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 조성물, 예를 들어 1 이상의 약학 조성물을 제공한다. PI3K 억제제 및 TLR 작용제는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, PI3K 억제제 및 TLR 작용제의 조합을 포함하는 1 이상의 조성물)은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, TLR 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 TLR 작용제(예를 들어, 1 이상의 TLR 작용제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 TLR 작용제의 조합은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, TLR 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, TLR 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, TLR 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 STING 작용제(예를 들어, 1 이상의 STING 작용제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 조성물, 예를 들어 1 이상의 약학 조성물을 제공한다. PI3K 억제제 및 STING 작용제는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, PI3K 억제제 및 STING 작용제의 조합을 포함하는 1 이상의 조성물)은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, STING 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 STING 작용제(예를 들어, 1 이상의 STING 작용제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 STING 작용제의 조합은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, STING 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, STING 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, STING 작용제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 Flt3 리간드(예를 들어, 1 이상의 Flt3 리간드), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 조성물, 예를 들어 1 이상의 약학 조성물을 제공한다. PI3K 억제제 및 Flt3 리간드는 단일 조성물로 또는 2 이상의 상이한 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, PI3K 억제제 및 Flt3 리간드의 조합을 포함하는 1 이상의 조성물)은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, Flt3 리간드, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
특정 실시양태에서, 본원은 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 Flt3 리간드(예를 들어, 1 이상의 Flt3 리간드), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 예를 들어 1 이상의 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브, 또는 둘 다) 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 Flt3 리간드의 조합은 상승작용적이고, 예를 들어 암을 치료하는데(예를 들어, 암 세포 성장 또는 생존력, 또는 둘 다를 감소시키는데) 상승작용 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, Flt3 리간드, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 각각의 약제가 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, Flt3 리간드, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음). 다른 실시양태에서, 암의 치료를 야기하는 조합에서 사용되는 PI3K 억제제, Flt3 리간드, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 적음).
본원에 기재된 조성물 및 방법에 포함되는 약제의 투여량에 관한 실시양태가 이어진다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제, 예를 들어 화합물 1은 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg의 투여량으로 투여되고, 제2 치료제는 매일 약 0.01 내지 약 1100 mg의 투여량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 방법 또는 조성물에서 사용되는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 적음). 다른 실시양태에서, 소망하는 효과(예를 들어, 암의 치료)를 야기하는 조성물(들)에 존재하는 PI3K 억제제, 제2 약제, 또는 둘 다의 양 또는 투여량은 예를 들어, 단일요법으로서 개별적으로 사용되는 각각의 약제의 양 또는 투여량에 비해 적다(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 적음).
일 실시양태에서, PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 제2 약제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 분자비는 약 10000:1 내지 약 1:10000의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 양의 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태 및 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 25 mg(예를 들어, 25 mg BID(매일 2 회))의 투여량의 화합물 1이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 25 mg(예를 들어, 25 mg BID)의 투여량에서 단일요법으로서 효과적이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, 암을 치료하는데 및/또는 암 세포 성장 또는 생존력을 감소시키는데, 25 mg(예를 들어, 25 mg BID) 미만의 투여량의 화합물 1이 효과적이다. 다른 실시양태에서, 조합에 포함되는 화합물 1의 투여량은 5 mg 내지 20 mg(예를 들어, 5 mg 내지 20 mg BID)이다. 다른 실시양태에서, 조합에 포함되는 화합물 1의 투여량은 10 mg 내지 25 mg(예를 들어, 10 mg 내지 25 mg BID), 15 mg 내지 25 mg(예를 들어, 15 mg 내지 25 mg BID), 5 mg 내지 50 mg(예를 들어, 5 mg 내지 50 mg BID), 5 mg 내지 25 mg(예를 들어, 5 mg 내지 25 mg BID), 5 mg 내지 10 mg(예를 들어, 5 mg 내지 10 mg BID), 10 mg 내지 15 mg(예를 들어, 10 mg 내지 15 mg BID), 15 mg 내지 20 mg(예를 들어, 15 mg 내지 20 mg BID), 20 mg 내지 25 mg(예를 들어, 20 mg 내지 25 mg BID), 25 mg 내지 30 mg(예를 들어, 25 mg 내지 30 mg BID), 30 mg 내지 35 mg(예를 들어, 30 mg 내지 35 mg BID), 35 mg 내지 40 mg(예를 들어, 35 mg 내지 40 mg BID), 40 mg 내지 45 mg(예를 들어, 40 mg 내지 45 mg BID), 또는 45 mg 내지 50 mg(예를 들어, 45 mg 내지 50 mg BID)이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 투여량은 22.5 mg(예를 들어, 22.5 mg BID), 20 mg(예를 들어, 20 mg BID), 17.5 mg(예를 들어, 17.5 mg BID), 15 mg(예를 들어, 15 mg BID), 12.5 mg(예를 들어, 12.5 mg BID), 10 mg(예를 들어, 10 mg BID), 7.5 mg(예를 들어, 7.5 mg BID), 또는 5 mg(예를 들어, 5 mg BID)이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제, 예를 들어 화합물 1은 매일 2 회(BID), 매일 1 회, 2 일 1 회, 3 일 1 회, 4 일 1 회, 5 일 1 회, 6 일 1 회, 또는 매주 1 회의 투여 빈도로 투여된다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, 암을 치료하는데 및/또는 암 세포 성장 또는 생존력을 감소시키는데, 매일 2 회(BID), 매일 1 회, 2 일 1 회, 3 일 1 회, 4 일 1 회, 5 일 1 회, 6 일 1 회, 또는 매주 1 회의 투여 빈도로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1)가 효과적이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 150 mg(예를 들어, 150 mg BID)의 투여량의 이델라리시브이다. 특정 실시양태에서, 이델라리시브는 150 mg(예를 들어, 150 mg BID)의 투여량에서 단일요법으로서 효과적이다. 특정 실시양태에서, 이델라리시브 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, 암을 치료하는데 및/또는 암 세포 성장 또는 생존력을 감소시키는데, 150 mg(예를 들어, 150 mg BID) 미만의 투여량의 이델라리시브가 효과적이다. 일부 실시양태에서, 조합에 포함되는 이델라리시브의 투여량은 30 mg 내지 135 mg(예를 들어, 30 mg 내지 135 mg BID)이다. 특정 실시양태에서, 이델라리시브의 투여량은 135 mg(예를 들어, 135 mg BID), 120 mg(예를 들어, 120 mg BID), 105 mg(예를 들어, 105 mg BID), 90 mg(예를 들어, 90 mg BID), 75 mg(예를 들어, 75 mg BID), 60 mg(예를 들어, 60 mg BID), 45 mg(예를 들어, 45 mg BID), 또는 30 mg(예를 들어, 30 mg BID)이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고 매일 2 회, 매일 1 회, 2 일 1 회, 3 일 1 회, 4 일 1 회, 5 일 1 회, 6 일 1 회, 또는 매주 1 회의 투여 빈도로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이델라리시브 및 제2 약제의 조합은 예를 들어, 암을 치료하는데 및/또는 암 세포 성장 또는 생존력을 감소시키는데, 매일 2 회(BID), 매일 1 회, 2 일 1 회, 3 일 1 회, 4 일 1 회, 5 일 1 회, 6 일 1 회, 또는 매주 1 회의 투여 빈도로 투여되는 이델라리시브가 효과적이다.
일 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 예를 들어 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 약제는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은
(a) 제1 기간 동안 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 단일요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것;
(b) 제1 기간 후에, 제2 기간 동안 제2 약제 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제를 포함하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 병용 요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것; 및
(c) 선택적으로 단계 (a) 및 (b)를 1 회 이상 반복하는 것을 포함하는, 대상체가 PI3K 억제제를 이용한 치료에 대한 저항성을 발달시킬 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은
(a) 제1 기간 동안, 제2 약제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 단일요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것;
(b) 제1 기간 후에, 제2 약제 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제를 포함하는 병용 요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것; 및
(c) 선택적으로 단계 (a) 및 (b)를 1 회 이상 반복하는 것을 포함하는, 대상체가 PI3K 억제제를 이용한 치료에 대한 저항성을 발달시킬 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 단일요법에 대한 저항성(예를 들어, 획득 저항성)을 발달시키는 것으로 확인된다.
특정 양태에서, 본 발명은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체의 저항성을 지연시키거나 감소시키는 방법을 제공한다. 관련 양태에서, 본원은 암을 갖는 대상체의 저항성을 지연시키거나 감소시키는데 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 포함한다. 실시양태에서, 저항성은 PI3K 억제제에 대한 저항성이다. 실시양태에서, 방법은 제2 치료제 전에 PI3K 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암이 PI3K 억제제에 대해 저항성이 될 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 관해를 연장하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체가 완전 관해를 겪을 가능성을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 미세 잔존 질환(MRD)의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본원은 미세 잔존 질환(MRD)의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 제2 치료제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 상승작용적 양을 포함한다.
본 발명은 상술한 양태 및/또는 실시양태 중 임의의 1 이상의 모든 조합 뿐 아니라, 상세한 설명 및 실시예에 기재된 실시양태 중 임의의 1 이상과의 조합을 포함한다.
참고로 결합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 참고로 그 전체가 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본원에 포함된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 H9 세포주에서 화합물 1 및 셀리넥서의 조합의 상승작용 효과를 나타낸 아이소볼로그램(isobologram)을 나타낸다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 명세서가 귀속되는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나", "한" 및 "상기"는 문맥이 명확하게 달리 기술하지 않는 경우 복수 참조를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 경우, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 의존한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "작용제"는 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는, 예컨대 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 활성 또는 발현을 증가시키는 화합물 또는 약제를 지칭한다. 따라서, 용어 "작용제"는 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 본원에서 일부 작용제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하는 한편, 표적 폴리펩티드가 멤버인 단일 형질도입 경로의 다른 멤버와 상호작용하는 것에 의해 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 향상시키는 화합물 및/또는 약제가 또한 이 정의 내에 구체적으로 포함된다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며, 이들은 예컨대 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 활성 또는 발현을 감소시키거나 억제하는 것에 의해, 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 기능을 감소시키거나 억제하는 능력을 갖는 화합물 또는 약제를 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 억제제는 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 기능을 완전히 폐지할 필요가 없으며, 일부 실시양태에서, 활성을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 감소시킨다. 본원에서 일부 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하는 한편, 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 단일 형질도입 경로의 다른 멤버와 상호작용하는 것에 의해 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 이 정의 내에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 생물학적 활성의 비제한적 예는 종양의 발달, 성장, 또는 확산, 또는 자가면역 질환에서 나타나는 바와 같은 소망하지 않는 면역 반응과 연관된 것들을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 비제한적으로, 하기 예시된 바와 같은 질환 치료를 포함하여 의도된 적용에 영향을 주기에 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여의 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 용어는 또한 표적 세포에서의 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 특정 용량은 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 이어질 투여 계획, 다른 약제와 조합되어 투여되는지 여부, 투여의 타이밍, 투여되는 조직, 및 수행되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 1 일 투여량은 표적화된 투여량의 단일 투여 또는 작은 투여량(들)의 다중 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 150 mg의 매일 투여량은 매일 150 mg의 치료제의 단일 투여, 매일 75 mg의 치료제의 2 회 투여, 또는 매일 50 mg의 치료제의 3 회 투여 등에 의해 달성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는 것"은 본원에서, 비제한적으로, 치료 이득을 포함하여 유익하거나 소망하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭하기 위해 사용된다. 치료 이득은, 비제한적으로, 치료되는 기저 질환의 근절, 억제, 감소, 또는 개선을 포함한다. 또한, 치료 이득은 기저 질환과 연관된 신체 증상 중 1 이상의 근절, 억제, 감소, 또는 개선으로 달성되어, 환자에서 개선이 관찰됨에도 불구하고, 환자는 기저 질환으로 여전히 괴로울 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방하는 것"은 본원에서, 비제한적으로, 예방 이득을 포함하여 유익하거나 소망하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭하기 위해 사용된다. 예방 이득을 위해, 약학 조성물은 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자, 또는 질환의 신체 증상 중 1 이상을 보고하는 환자에게, 이 질환의 진단이 이루어지지 않았을 수 있더라도 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료 이득 및/또는 예방 이득을 포함한다. 예방 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 증상의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키는 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
어구 "치료하는 방법" 또는 이의 상당어구는 예를 들어, 암에 적용될 때, 동물에서 암 세포의 수를 감소시키거나 제거하기 위해, 또는 암의 증상을 완화하기 위해 설계되는 활동의 절차 또는 과정을 지칭한다. 암 또는 다른 증식성 장애를 "치료하는 방법"이 암 세포 또는 다른 장애가 사실 제거되거나, 세포 또는 장애의 수가 사실 감소되거나, 암 또는 다른 장애의 증상이 사실 완화될 것을 반드시 의미하지는 않는다. 보통, 암을 치료하는 방법은 낮은 성공 가능성으로 수행될 것이지만, 동물의 의료 이력 및 추정된 생존 기대치를 고려하면, 그럼에도 불구하고 활동의 종합적인 이득 과정으로 여겨진다.
용어 "치료상 효과적인 약제" 또는 "치료제"는 조사관, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐색되고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 종양 또는 암의 "침윤성"은 종양이 성장하는 속도를 지칭한다. 따라서, 종양은 그것이 높은 속도로 증식 중인 경우, 다른 종양 또는 암에 비해 더욱 침윤성이다. 다른 결정인자가 예를 들어, 종양이 분화되는 정도를 결정하기 위해 현미경 하에서 종양 또는 암 세포의 출현을 기본으로 하여 종양 또는 암의 침윤성 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 잘 분화된 종양은 좋지 않게 분화된 종양 또는 암에 비해 더욱 침윤성인 경향이 있다.
생물학적 활성제에 적용되는 바와 같은 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접 또는 간접 상호작용을 통해 표적외 시그널링 활성과 비교하여 표적 시그널링 활성을 선택적으로 감소시키는 약제의 능력을 지칭한다. 예를 들어, PI3K의 하나의 이소형을 PI3K의 다른 이소형에 비해 선택적으로 억제하는 화합물은 제2 이소형에 대한 화합물의 활성에 비해 제1 이소형에 대해 적어도 약 1X(예를 들어, 적어도 약 2X, 3X, 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X, 또는 1000X) 큰 활성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 이들 용어는 (1) 알파, 베타, 또는 델타 이소형에 비해 감마 이소형을 선택적으로 억제하는 본원에 기재된 화합물; 또는 (2) 알파, 베타, 또는 감마 이소형에 비해 델타 이소형을 선택적으로 억제하는 본원에 기재된 화합물을 지칭한다. 비제한적 예로서, 선택성의 비는 약 1 배수, 약 2 배수, 약 3 배수, 약 5 배수, 약 10 배수, 약 50 배수, 약 100 배수, 약 200 배수, 약 400 배수, 약 600 배수, 약 800 배수, 약 1000 배수, 약 1500 배수, 약 2000 배수, 약 5000 배수, 약 10,000 배수, 또는 20,000 배수보다 클 수 있으며, 선택성은 IC50에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, IC50은 시험관내 또는 생체내 에세이에 의해 측정될 수 있다.
투여가 고려되는 "대상체" 또는 "환자"는, 비제한적으로, 인간(예를 들어, 임의의 연령 그룹, 예를 들어 소아 대상체(예를 들어, 영아, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)의 남성 또는 여성) 및/또는 다른 영장류(예를 들어, 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이, 레서스(rhesus) 원숭이); 일반적으로 관련 있는 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개를 포함한 포유동물; 및/또는 일반적으로 관련 있는 새, 예컨대 닭, 오리, 거위, 메추라기, 및/또는 칠면조를 포함한 새를 포함한다.
용어 "생체내"는 대상체의 신체 내에서 발생하는 사례를 지칭한다.
용어 "시험관내"는 대상체의 신체 외부에서 발생하는 사례를 지칭한다. 예를 들어, 시험관내 에세이는 대상체의 외부에서 수행되는 임의의 에세이를 포함한다. 시험관내 에세이는 생존 또는 사멸 세포를 사용하는 세포-기반 에세이를 포함한다. 시험관내 에세이는 또한 온전한 세포가 사용되지 않는 무-세포 에세이를 포함한다.
병용 요법, 또는 "조합되어"는 특정 장애 또는 병태를 치료하기 위한 1 이상의 화합물 또는 약제의 사용을 지칭한다. 예를 들어, 화합물 1은 적어도 하나의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어"에 의해, 다른 요법 및 화합물 1이 동시에 투여되거나 함께 전달되기 위해 제형화되어야 한다는 것을 의미하는 것으로 의도되지는 않지만, 이들 전달 방법은 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물 1은 1 이상의 다른 추가 약제와 동시에, 그 전에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에), 또는 그 후에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에) 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 치료제는 특정 약제에 대해 결정된 용량으로 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 다른 치료제는 본원의 화합물 1과 함께 단일 조성물로 또는 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있다. 더 큰 조합, 예를 들어 삼제 요법이 또한 본원에서 고려될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공동-투여" 및 "공동-투여하는 것" 및 이의 문법적 상당어구는, 2 이상의 약제가 대상체에게 투여되어, 양측 약제 및/또는 이들의 대사물이 대상체에서 동시에 또는 실질적으로 동시에 존재하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제와 추가 항암제(양측 성분은 이하 본원에서 "2 활성제"로서 지칭됨)의 공동-투여는 2 활성제의 별도 또는 함께인 임의의 투여를 지칭하되, 2 개의 활성제는 병용 요법의 이득을 얻도록 설계된 적절한 투여 계획의 일부로서 투여된다. 따라서, 2 활성제는 동일한 약학 조성물의 일부로서 또는 별도 약학 조성물로 투여될 수 있다. 추가 약제는 PI3K 억제제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 또는 이의 일부 조합으로 투여될 수 있다. PI3K 억제제가 예를 들어, 표준 치료 과정 동안 반복된 간격으로 환자에게 투여되는 경우, 추가 약제는 PI3K 억제제의 각각의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 또는 이의 일부 조합으로, 또는 PI3K 억제제 치료에 관하여 상이한 간격으로, 또는 PI3K 억제제를 이용한 치료의 과정 전에, 그 동안 임의의 시간에, 또는 그 후에 단일 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 약제는 제2 치료제의 투여 전에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 기본적으로 수반하여, 또는 그 후에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "단일요법"은 약제를 개별적으로(본원에서는 단독으로도 지칭됨)(예를 들어, 단일 화합물 또는 약제로서), 예를 들어 동일한 적응증, 예를 들어 암을 치료하기 위한 제2 활성 성분 없이 사용하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 문맥에서, 용어 단일요법은 암을 치료하기 위해 PI3K 억제제 또는 제2 약제를 개별적으로 사용하는 것을 포함한다.
용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 이들의 개별 효과와 비교하여 2 이상의 약제의 조합의 가산 효과 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상승작용 또는 상승작용 효과는 2 이상의 약제를 예를 들어, 약학 조성물에서, 또는 치료 방법에서 조합으로 사용하는 유리한 효과를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 1 이상의 유리한 효과는 PI3K 억제제를 본원에 기재된 바와 같은 제2 치료제(예를 들어, 1 이상의 제2 치료제)와 조합하여 사용하는 것에 의해 달성된다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 적은 투여량의 하나 또는 둘 다의 약제가 효과를 달성하기 위해 필요한 것이다. 예를 들어, 조합은 약제가 단일요법으로 투여될 때 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 약제의 용량에 비해 적어도 하나의 약제가 더 낮은 투여량으로 투여될 때 선택된 효과, 예를 들어 치료 효과를 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및 제2 약제(본원에 기재된 바와 같음)의 조합은 PI3K 억제제가 단일요법으로 투여되었을 경우 동일한 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 투여량으로 PI3K 억제제가 투여되게 한다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 1 이상의 부작용, 독성, 이와 달리 적어도 하나의 약제의 투여와 연관된 저항성의 발생 또는 발생 가능성에서의 감소, 예방, 지연, 또는 감소이다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 적어도 하나의 약제에 대한 저항성에서의 감소(예를 들어, 저항성의 척도에서의 감소 또는 저항성이 발달할 가능성 감소), 또는 저항성의 발달에서의 지연이다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 미세 잔존 질환(MRD)에서의 감소이다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 PI3K 억제제) 및 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 제2 약제)의 조합은 대상체에서 MRD를 예를 들어, 대상체에서 이전에 측정된 수준(예를 들어, 조합이 투여되기 전에 측정된 수준) 미만으로 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 대상체에서 MRD를 단일요법, 예를 들어 PI3K 억제제 또는 제2 약제를 포함한 단일요법을 이용한 치료 동안 또는 그 후에 관찰된 수준 미만으로 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, MRD는 PI3K 억제제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 수준 미만으로 감소된다. 특정 실시양태에서, MRD는 제2 약제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 수준 미만으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 조합은 MRD의 수준을 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 100,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포) 미만으로 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 사전선택된 컷오프 값은 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포이다. 특정 실시양태에서, 사전선택된 컷오프 값은 100,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포이다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태), 및 제2 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 추가 치료제(들), 또는 이의 약학적 허용 형태)의 조합이 PI3K 억제제 및 제2 약제의 가산 효과에 비해 큰 치료 효과를 야기하는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 예를 들어, 본원에서 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들어 소정의 효과에 대해, 예를 들어 선택된 퍼센트(예를 들어, 50%) 억제 또는 성장 억제에서 조합 지수 값이 선택된 값에 비해 적다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 선택된 값은 1이다. 특정 실시양태에서, 선택된 값은 0.7이다. 특정 실시양태에서, 선택된 값은 0.5이다.
일부 실시양태에서, 상승작용 효과는 상승작용 스코어가 1 이상인 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상승작용 스코어는 1을 초과한다. 특정 실시양태에서, 상승작용 스코어는 2를 초과한다. 특정 실시양태에서, 상승작용 스코어는 3을 초과한다.
조합 지수(CI)는 역가 이동의 척도이다. 조합 지수는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 그 내용이 본원에 참고로 포함되는 Chou et al., Adv Enzyme Regul 1984; 22: 27-55 및 미국 특허 공보 제2013/0295102호에 기재되어 있다. 1을 초과하는 CI 값은 길항 효과를 나타내고; 1.0의 CI 값은 가산 효과를 나타내며; 1 미만의 CI 값은 조합으로부터 야기된 상승작용 효과를 나타낸다. CI 값은 다양한 퍼센트의 억제 또는 성장 억제에서 결정된다.
CI는 선택된 효과 수준을 달성하기 위해 필요한 단일 약제 용량에 비해 조합에서 필요한 2 개 약제 각각의 원래(단일요법) 용량의 분획의 추정치이다. 예를 들어, 조합 지수가 0.1의 값을 가질 때, 조합이 동일한 선택된 효과 수준에 도달하기 위해서는, 개별 약제의 총 분획 양의 약 10 분의 1만이(선택된 효과를 달성하기 위해 단일요법으로서 투여될 때 약제의 양의 분획으로서 표현됨) 동일한 선택된 효과 수준에 도달하기 위해 조합에 대해 필요하다. 예를 들어, 선택된 효과를 달성하기 위해 100 mg/kg 용량의 약물 A가 개별적으로 또는 200 mg/kg 용량의 약물 B가 개별적으로 필요한 경우, 조합 지수가 0.1이면, 대략 5 mg/kg의 약물 A 및 10 mg/kg의 약물 B가 선택된 효과를 달성할 것이다(단일 약제 각각의 원래 용량의 20 분의 1을 더하여 합계 총 10 분의 1이됨). 단일 약제의 용량은 이들 분획 값의 합계가 조합 지수가 되는 한 동일한 분획 값만큼 감소될 필요는 없으며; 따라서, 이 예에서, 대략 8 mg/kg의 약물 A 및 4 mg/kg의 약물 B가 또한 선택된 효과를 달성할 것이다(이는 약물 A의 원래 용량의 0.08 배이고 약물 B의 원래 용량의 0.02 배이며; 분획 양의 합(0.08+0.02)은 0.1의 조합 지수와 동일함).
일 실시양태에 따르면, 상승작용 스코어는 로웨 가산성(Loewe additivity)을 초과하는 조합 효과의 척도이다. 일 예에서, 상승작용 스코어는 상승작용 상호작용의 강도를 특징짓기 위한 스칼라 척도이다. 상승작용 스코어는 다음과 같이 계산될 수 있다:
상승작용 스코어 = log f X log f Y ∑ max(0, I data) (I data - I Loewe)
이 예에서, 매트릭스에서의 각각의 성분 약제 및 조합 지점에 대한 분획 억제는 모든 비히클-처치된 대조군 웰의 중간에 대해 상대적으로 계산된다. 예의 상승작용 스코어 방정식은 가산성에 대해 로웨 모델을 사용하여 성분 약제의 활성으로부터 수치적으로 유래된 모델 표면을 초과하는 매트릭스 내의 각각의 지점에서의 실험적으로 관찰된 활성 부피를 통합한다. 상승작용 스코어 방정식(상기)에서 추가 용어는 개별 약제에 대해 사용되는 다양한 희석 인자를 정규화하고, 전체 실험에 걸친 상승작용 스코어를 비교하게 하기 위해 사용된다. 양성 억제 게이팅(gating) 또는 I data 승수의 포함은 0 효과 수준 근처의 노이즈를 제거하며, 고 활성 수준에서 발생하는 상승작용 상호작용에 대한 결과를 편향시킨다. 다른 실시양태에 따르면, 상승작용 스코어는 중간 값 및 원래 값(예를 들어, 용량 0 값)을 도입하는 것에 의해 상승작용 스코어의 곡률이 추론되는 곡선 맞춤 접근법을 기본으로 하여 계산될 수 있다.
상승작용 스코어 척도는 자기-교차 분석을 위해 사용될 수 있다. 자기-교차의 상승작용 스코어는 정의에 의해 가산적이므로, 0의 상승작용 스코어를 유지할 것으로 예상된다. 그러나, 일부 자기-교차 상승작용 스코어는 0 근처인 한편, 많은 것들은 단일 약제 용량 반응의 실험 노이즈 또는 비-최적 곡선 맞춤이 스코어에서 약간의 섭동에 기여하고 있음을 더욱 제시하고 있다. 이 전략은 세포주 패널 활성의 전체적 검토에 비해 각각의 세포주에서의 자기-교차 거동에 초점을 둔 세포주-중심적이다. 상승작용 스코어가 평균 자기-교차 + 2 표준 편차 또는 3 표준 편차를 초과하는 조합은 각각 95% 및 99% 신뢰 수준의 후보 상승작용으로 고려될 수 있다. 가산성은 0의 상승작용 스코어를 유지해야 하며, 2 또는 3 표준 편차의 상승작용 스코어는 95% 및 99%의 통계적으로 유의미한 수준에서 상승작용을 나타낸다.
로웨 부피(Loewe Vol)는 로웨 가산성 모델을 초과하는 조합 상호작용의 전체 규모를 평가하기 위해 사용된다. 로웨 부피는 표현형 활성(양성 로웨 부피) 대 상승작용 길항작용(음성 로웨 부피)에서 상승작용 증가를 구별할 때, 특히 유용하다. 길항작용이 관찰될 때, 로웨 부피는 길항작용과 특정 약물 표적-활성 또는 세포 유전자형 사이의 임의의 상관관계가 있는지를 시험하기 위해 평가되어야 한다. 이 모델은 조합 용량 매트릭스 표면이 그 자체와 교차된 약물과 구별될 수 없어야 하는 비-상승작용 조합 상호작용으로서 가산성을 정의한다. 로웨 가산성에 대한 계산은 다음과 같다:
(X/X I) + (Y/Y I) = 1을 충족하는 I Loewe
상기 식에서, X I 및 Y I은 관찰된 조합 효과 I에 대한 단일 약제 유효 농도이다. 예를 들어, 50% 억제가 1 μM의 약물 A 또는 1 μM의 약물 B에 의해 별도로 달성되는 경우, 0.5 μM의 A 및 0.5 μM의 B의 조합이 또한 50% 억제해야 한다.
용어 "항암 효과"는 치료제가 암에 대해 갖는 효과, 예를 들어 암 세포의 성장, 생존력, 또는 둘 다에서의 감소를 지칭한다. 암 세포의 IC50은 항암 효과의 척도로서 사용될 수 있다.
IC50은 암 세포를 50% 억제하는 치료제의 효과의 척도를 지칭한다.
용어 "종양"은 악성 또는 양성이든지 임의의 신생 세포 성장 및 증식, 및 임의의 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "신생"은 악성 또는 양성이든지 이상 조직 성장을 야기하는 이상조절되거나 비조절된 세포 성장의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, "신생 세포"는 이상조절되거나 비조절된 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
용어 "암"은, 비제한적으로, 고형 종양 및 혈액 태생 종양을 포함한다. 용어 "암"은, 비제한적으로, 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 자궁 경관, 가슴, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후, 및 자궁의 암을 포함하여, 피부 조직, 장기, 혈액, 및 혈관의 질환을 지칭한다.
조혈 기원은 혈액의 세포 요소, 예컨대 림프구, 백혈구, 혈소판, 적혈구 및 천연 킬러 세포가 생성되는 과정인 조혈 동안 생성된 세포를 포함한다는 것을 지칭한다. 조혈 기원의 암은 림프종 및 백혈병을 포함한다.
저항성 또는 난치성은 암이 치료에 대해 감소된 반응성을 가질 때, 예를 들어 최대로 암이 치료에 대해 반응하지 않는 지점을 지칭한다. 암은 치료의 시작 시에 저항성이거나, 치료 동안 저항성이 될 수 있다. 암 대상체는 그것이 치료에 대해 저항성이 되도록 야기하는 1 이상의 돌연변이를 가질 수 있거나, 대상체는 치료 동안 이러한 돌연변이를 발달시킬 수 있다. 용어 "난치성"은 치료(예를 들어, 화학요법 약물, 생물학적 약제, 및/또는 방사선 요법)이 효과적이지 못한 것으로 입증된 암을 지칭한다. 난치성 암 종양은 수축될 수 있으나, 치료가 효과적인 것으로 결정되는 지점까지는 아니다. 그러나, 전형적으로, 종양은 치료 전과 같은 크기를 유지하거나(안정 병변(stable disease)), 성장한다(진행 병변(progressive disease)).
본원에 기재된 바와 같은, 치료에 대해 "반응하는" "반응성", 및 이 용어의 다른 형태는 치료제, 예를 들어 단독 또는 조합, 예를 들어 단일요법 또는 병용 요법으로의 PI3K 억제제를 이용한 치료에 대한 대상체의 반응을 지칭한다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제에 대한 반응이 결정된다. 요법, 예를 들어 단독 또는 조합으로의 PI3K 억제제를 이용한 치료에 대한 반응성은 본원에 개시된 변형/바이오마커 중 임의의 것을 사용하는 것 및/또는 1 이상의 임상 기준, 예컨대 Hallek, M. et al. (2008) Blood 111 (12): 5446-5456에 기재된 IWCLL 2008(CLL에 대해); 고형 종양에 대한 RECIST 기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 등을 사용하여 요법에 대한 대상체의 반응을 비교하는 것에 의해 평가될 수 있다. 반응성의 추가 분류는 Brown, J.R. (2014) Blood, 123(22):3390-3397 및 Chesson, B.D. et al. Journal of Clinical Oncology, 30(23):2820-2822에서 제공된다.
이들 기준은 치료 동안 암 환자 개선시("반응"), 동일 유지시("안정") 또는 악화시("진행")를 정의하는 공개된 규칙 세트를 제공한다.
일 실시양태에서, CLL을 갖는 대상체는 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)인 것으로 결정될 수 있다. 예를 들어, IWCLL 2008에 따르면, 대상체는 요법의 완료 후에 평가된 바와 같은 다음 기준 중 적어도 모두가 충족되는 경우 CR에 있는 것으로 고려된다: (i) 4 x 109/L(4000 μL) 미만의 말초 혈액 림프구(혈액 및 다른 수치에 의해 평가됨); (ii) 신체 검사에 의한 간종대 또는 비장종대 없음; (iii) 전신 증상의 부재; 및 (iv) Hallek, M. et al. supra at page 5451에 기재된 값을 초과하는 혈구 수치(예를 들어, 호중구, 혈소판, 헤모글로빈). CLL에 대한 부분 관해(PR)는 다음 중 하나를 포함하는 바와 같은 IWCLL 2008에 따라 정의된다: (i) 요법 전 값으로부터 50% 이상 혈액 림프구의 수에서의 감소; (ii) CT 스캔 또는 촉진에 의해 검출된 바와 같은 임파선염에서의 감소; 또는 (iii) CT 스캔 또는 촉진에 의해 검출된 바와 같은 50% 이상 비장 또는 간의 사전치료 확대; 및 Hallek, M. et al. supra at page 5451에 기재된 값에 따른 혈구 수치(예를 들어, 호중구, 혈소판, 헤모글로빈)에서의 감소.
다른 실시양태에서, CLL을 갖는 대상체는 진행 병변(PD) 또는 안정 병변(SD)을 갖는 것으로 결정된다. 예를 들어, IWCLL 2008에 따르면, 대상체는 다음 기준 중 적어도 하나가 충족되는 경우, 요법 도중에 또는 요법 후에 PD에 있는 것으로 고려된다: (i) 임파선염에서의 진행; (ii) 50% 이상 비장 또는 간의 사전치료 확대에서의 증가, 또는 간종대 또는 비장종대의 새로운 출현; (iii) 마이크로리터 당 적어도 5000 개의 B 림프구를 갖는 50% 이상 혈액 림프구의 수에서의 증가; (iv) 더욱 침윤성인 조직학으로의 형질전환(예를 들어, 리히터 증후군(Richter syndrome)); 또는 (v) Hallek, M. et al. supra at page 5452에 기재된 바와 같은 CLL에 기인하는 혈구감소증(백혈구감소증, 빈혈 또는 혈소판감소증)의 발생. CLL에 대한 안정 병변(SD)은 IWCLL 2008에 따라 CR 또는 PR을 달성하지 않았으며, 진행 병변을 나타내지 않은 환자로서 정의되며, Hallek, M. et al. supra at page 5452를 참고한다.
일 실시양태에서, CLL이 있는 대상체는 IWCLL에 따른 질환 진행에 대한 기준 중 적어도 하나가 예를 들어, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 지연되거나 감소되는 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 대해 반응한다. 다른 예에서, 대상체는 대상체가 예를 들어 아무 치료도 투여되지 않은 경우 예측된 기대 수명을 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 초과하여 연장된 기대 수명 연장을 겪는 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 반응한다. 다른 예에서, 대상체는 대상체가 다음 중 1 이상을 갖는 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 반응한다: 예를 들어, Hallek, M. et al. supra at page 5452에 기재된 바와 같은 증가된 무증악생존(progression-free survival), 전체 생존 또는 증가된 무증악기간(time to progression)(TTP).
고형 종양에서의 다른 실시양태에서, 대상체는 대상체에서의 종양의 성장이 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 지연되는 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 반응한다. 다른 예에서, 대상체는 대상체에서 종양이 임의의 적절한 척도에 의해, 예를 들어 질량 또는 부피에 의해 결정된 바와 같이 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 수축된 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 반응한다. 다른 예에서, 대상체는 대상체가 아무 치료도 투여되지 않은 경우 에측된 기대 수명을 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 초과하여 연장된 기대 수명 연장을 겪는 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 반응한다. 다른 예에서, 대상체는 대상체가 증가된 무증악생존, 전체 생존 증가 또는 증가된 무증악기간를 갖는 경우, PI3K 억제제를 이용한 치료에 반응한다. 환자가 상기 기재된 바와 같은 RECIST 기준을 포함하여 치료에 반응하는지를 결정하기 위해 여러 방법이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "획득하다" 또는 "획득하는 것"은 변형 또는 바이오마커의 값 또는 정보(예를 들어, 존재, 부재, 양 또는 수준 중 1 이상)를 "직접적으로 획득하는 것" 또는 "간접적으로 획득하는 것"에 의해 이의 소유를 얻는 것, 결정하는 것, 또는 평가하는 것을 지칭한다. "직접적으로 획득하는 것"은 변형 또는 바이오마커의 값 또는 정보를 얻기 위한 과정을 수행하는 것(예를 들어, 시험을 수행하는 것)을 의미한다. "간접적으로 획득하는 것"은 다른 단체 또는 공급원(예를 들어, 진단 제공자, 제3 자 임상의 또는 의료 종사자)으로부터 변형 또는 바이오마커의 값 또는 정보를 받는 것을 지칭한다.
화학적 정의
본원에 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 "약학적 허용 형태"는, 비제한적으로, 개시된 화합물의 약학적 허용 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 프로드럭(prodrug), 및 동위원소로 표지된 유도체를 포함한다. 일 실시양태에서, "약학적 허용 형태"는, 비제한적으로, 개시된 화합물의 약학적 허용 염, 이성질체, 프로드럭 및 동위원소로 표지된 유도체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 허용 형태는 약학적 허용 염이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 대상체의 조직과의 접촉에서 사용하기 위해 적합하고, 타당한 이득/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적 허용 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge et al.은 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에서 약학적 허용 염을 상세하게 기재하고 있다. 본원에 제공된 화합물의 약학적 허용 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적 허용, 비독성 산 첨가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 이용하거나 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용하거나 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하는 것에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적 허용 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염이 유래되는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약학적 허용 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 추가 약학적 허용 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4 기 암모늄, 및 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1 차, 2 차, 및 3 차 아민, 천연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 허용 염기 첨가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 약학적 허용 형태는 용매화물(예를 들어, 수화물)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 용매의 화학앙론적 또는 비-화학양론적 양을 추가로 포함하는 화합물을 지칭한다. 용매화물은 개시된 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 것일 수 있다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 "수화물"이다. 약학적 허용 용매화물 및 수화물은 예를 들어, 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 약 3 또는 약 4 개의 용매 또는 물 분자를 포함할 수 있는 복합체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 화합물 및 화합물의 용매화물뿐 아니라, 이의 혼합물을 포함한다는 점이 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 약학적 허용 형태는 프로드럭이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 생체내에서 형질전환되어, 개시된 화합물 또는 화합물의 약학적 허용 형태를 제공하는 화합물을 지칭한다. 프로드럭은 대상체에게 투여되었을 때에는 비활성일 수 있지만, 예를 들어 가수분해(예를 들어, 혈액에서의 가수분해)에 의해 활성 화합물로 생체내에서 전환된다. 특정 경우에, 프로드럭은 모 화합물에 비해 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는다. 프로드럭은 전형적으로 모 화합물과 연관된 기반 특성을 약학적으로 및/또는 약동학적으로 향상시키도록 설계된다. 프로드럭 화합물은 보통 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 서방성의 이점을 제공한다(예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참고). 프로드럭의 논의는 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Chp 1, pp 1-12 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이들 둘 다는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 프로드럭의 예시적 이점은, 비제한적으로, 이의 물리적 특성, 예컨대 모 화합물과 비교하여 생리학적 pH에서 비경구적 투여를 위한 향상된 수용성을 포함할 수 있거나, 이는 소화관으로부터의 흡수를 향상시키거나, 이는 장기 저장을 위한 약물 안정성을 향상시킬 수 있다.
용어 "프로드럭"은 또한 이러한 프로드럭이 대상체에게 투여될 때, 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함할 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드럭은 변형이 모 활성 화합물에 대해 일상적 조작으로 또는 생체내에서 절단되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 프로드럭은 활성 화합물의 프로드럭이 대상체에게 투여될 때 절단되는 임의의 기에 하이드록시기, 아미노기 또는 메르캅토기가 결합하여, 각각 유리 하이드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 메라캄토기를 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는, 비제한적으로, 활성 화합물 중 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 작용기의 아세트아마이드, 포름아마이드 및 벤즈아마이드 유도체 등을 포함한다. 프로드럭의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 전형적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995), 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York, 1985)에 기재된 것들을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 개시된 화합물 또는 화합물의 약학적 허용 형태가 카복시산 작용기를 함유하는 경우, 프로드럭은 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9 개 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 개 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9 개 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10 개 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 산 기의 수소 원자를 치환함으로써 형성된 약학적 허용 에스터를 포함할 수 있다.
유사하게는, 개시된 화합물 또는 화합물의 약학적 허용 형태가 알코올 작용기를 함유하는 경우, 프로드럭은 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(상기 식에서, 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2, 및 글리코실(카보하이드레이트의 헤미아세탈 형태의 수산기의 제거로 야기된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 알코올 기의 수소 원자를 치환함으로써 형성될 수 있다.
개시된 화합물 또는 화합물의 약학적 허용 형태가 아민 작용기를 포함하는 경우, 프로드럭은 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(상기 식에서, R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1(상기 식에서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3(상기 식에서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고 Y3는 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5(상기 식에서, Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)와 같은 기로 아민기에서의 수소 원자를 치환함으로써 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 허용 형태는 이성질체이다. "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체 이성질체"는 원자가 공간에서 배열되는 방식만 상이한 이성질체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 임의의 및 모든 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 예를 들어, "이성질체"는 본 발명의 범위 내에 속하는 바와 같은 E- 및 Z- 이성질체로도 지칭되는 기하학적 이중 결합 cis- 및 trans-이성질체; R- 및 S-거울상 이성질체; 부분입체 이성질체, (d)-이성질체 및 (l)-이성질체, 이의 라세미 혼합물; 및 이의 다른 혼합물을 포함한다.
"거울상 이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울 이미지인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체 쌍의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 표기하기 위해 사용된다. "부분입체 이성질체"는 적어도 2 개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울-이미지가 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체일 때, 각각의 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 용해된 화합물은 이들이 소듐 D 라인(sodium D line)의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(덱스트로(dextro)- 또는 레보로타토리(levorotatory))에 따라 (+) 또는 (-)로 표기된다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 1 이상의 비대칭 중심을 함유하므로, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 화학적 개체인 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 선택적으로 순수 형태 및 중간 혼합물을 포함하여 모든 이러한 가능한 이성절체를 포함할 것이다. 선택적으로, 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 종래의 기술을 사용하여 용해될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "거울상 이성질체 순도"는 다른 거울상 이성질체에 비해 특정 거울상 이성질체의 존재의 퍼센트로서 표현된 상대적 양을 지칭한다. 예를 들어, 잠재적으로 (R)- 또는 (S)- 이성질체 배열을 가질 수 있는 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우, 거울상 이성질체 순도는 (R)- 또는 (S)- 이성질체에 대해 약 50%이다. 상기 화합물이 다른 것에 비해 우세한 하나의 이성질체 형태, 예를 들어 80% (S)- 및 20% (R)-을 갖는 경우, (S)-이성질체 형태에 대한 화합물의 거울상 이성질체 순도는 80%이다. 화합물의 거울상 이성질체 순도는, 비제한적으로, 키랄 지지체를 사용하는 크로마토그래피, 편광 회전의 편광계 측정, 비제한적으로, 키랄 복합체 또는 퍼클(Pirkle) 알코올을 함유하는 란탄족원소를 포함하는 키랄 이동 시약을 사용하는 핵자기 공명 분광법, 또는 키랄 화합물, 예컨대 모셔스 산(Mosher's acid)을 사용한 화합물의 유도체화 이후 크로마토그래피 또는 핵자기 공명 분광법을 포함하여, 당업계에 알려진 다수의 방식으로 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 허용 형태는 호변 이성질체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "호변 이성질체"는 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동 및 원자가에서의 적어도 하나의 변화(예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 이중 결합으로, 또는 삼중 결합에서 단일 결합으로, 또는 그 반대로)로부터 야기된 2 이상의 상호전환 가능한 화합물을 포함하는 이성질체의 유형이다. "호변이성"은 양성자성 또는 양성자-이동 호변이성을 포함하며, 이는 산-염기 화학의 서브세트로 고려된다. "양성자성 호변이성" 또는 "양성자-이동 호변이성"은 결합 순서에서의 변화에 의해 수반되는 양성자의 이동을 포함한다. 호변 이성질체의 정확한 비는 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 의존한다. 호변이성이 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 호변 이성질체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 호변이성(즉, 호변 이성질체 쌍을 제공하는 반응)은 산 또는 염기에 의해 촉매화될 수 있거나, 외부 약제의 작용 또는 존재 없이 발생할 수 있다. 예시적 호변이성은, 비제한적으로, 케토-엔올; 아마이드-이미드; 락탐-락팀; 에나민-이민; 및 에나민-(상이한) 에나민 호변이성을 포함한다. 케토-엔올 호변이성의 구체적 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호전환이다. 호변이성의 다른 예는 페놀-케토 호변이성이다. 페놀-케토 호변이성의 구체적 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변 이성질체의 상호전환이다.
달리 기술되지 않는 경우, 본원에 나타낸 구조는 또한 1 이상의 동위원소로 풍부화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함할 것이다. 예를 들어, 분자에서 1 이상의 원자에서의 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 풍부화, 또는 분자에서 1 이상의 원자에서의 13C 또는 14C에 의한 탄소의 치환 또는 풍부화를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 일 실시양태에서, 본원은 중수소에 의해 치환되거나 풍부화된 1 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원은 삼중수소에 의해 치환되거나 풍부화된 1 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원은 13C에 의해 치환되거나 풍부화된 1 이상의 탄소 원자를 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원은 14C에 의해 치환되거나 풍부화된 1 이상의 탄소 원자를 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 1 이상의 원자가 치환되는 것을 제외하고, 본원에 인용된 것들과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포괄한다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소로 표지된 개시된 화합물(예를 들어, 3H 및/또는 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 에세이에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출가능성을 용이하게 할 수 있다. 또한, 중 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기된 특정 치료 이점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 개시된 화합물은 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원은 이러한 화합물을 구성하는 1 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 또한 함유할 수 있는 화합물을 제공한다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 모든 동위원소 변이는, 방사성이든지 아니든지 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 경우, "다형체"는 본원에서 결정질 물질, 예를 들어 결정질 형태를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같은 "다형체"는 또한 예를 들어, 특정 결정질 또는 비정질 형태가 지칭되지 않는 경우, 결정질 형태, 다형체, 모조다형체(pseudopolymorph), 용매화물, 수화물, 공-결정(co-crystal), 비용매화된 다형체(무수화물을 포함함), 입체구조 다형체, 호변 이성질체 형태, 불규칙 결정질 형태, 및 비정질 형태뿐 아니라, 이의 혼합물을 포함하여, 화합물 또는 이의 염의 모든 결정질 및 비정질 형태를 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 화합물 또는 이의 염의 결정질 형태, 다형체, 모조다형체, 용매화물, 수화물, 공-결정, 비용매화된 다형체(무수화물을 포함함), 입체구조 다형체, 호변 이성질체 형태, 불규칙 결정질 형태, 및 비정질 형태뿐 아니라, 이의 혼합물을 포함한다.
"약학적 허용 담체" 또는 "약학적 허용 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매체 및 약제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 종래 매체 또는 약제가 활성 성분과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 본원에 개시된 바와 같은 치료 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 약학 조성물에 포함될 수 있다.
나타낸 구조와 상기 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있는 경우, 나타낸 구조에 더욱 무게를 두고 따라야 한다는 점을 주의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어, 볼드체 또는 점선으로 나타내어지지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 구조의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
2. 조성물 및 방법
본원에 기재된 방법 및 조성물에서, PI3K 억제제는 이의 약동학적 허용 염 또는 다형체를 포함하여, 하기에 본원에 기재된 바와 같은 임의의 PI3K 억제제일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 억제제" 또는 "PI3K 억제제"는 임의의 PI3K의 억제제를 지칭한다. PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드 상의 3'-OH 기를 인산화하는 세포내 지질 키나아제의 고유하고 보존된 패밀리의 멤버이다. PI3K 패밀리는 별개의 기질 특이성, 발현 패턴, 및 조절 방식을 갖는 키나아제를 포함한다(예를 들어, Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615 -675; Foster, F.M. et al., 2003, J Cell Sci 116, 3037-3040 참고). 클래스 I PI3K(예를 들어, p110α, p110β, p110γ, 및 p110δ)는 전형적으로 티로신 키나아제 또는 G-단백질 연결 수용체에 의해 활성화되어, PIP3를 생성하며, 이는 Akt/PDK1 경로, mTOR, Tec 패밀리 키나아제, 및 Rho 패밀리 GTPase에서의 것과 같은 후속 매개체와 결합한다. 클래스 II PI3K(예를 들어, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ) 및 III PI3K(예를 들어, Vps34)는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통한 세포내 수송에서 핵심 역할을 수행한다. 구체적 예시적 PI3K 억제제가 본원에 개시된다.
클래스 I PI3K는 p110 촉매 서브유닛 및 조절 어댑터 서브유닛을 포함한다. 예를 들어, Cantrell, D.A. (2001) Journal of Cell Science 114: 1439-1445를 참고한다. p110 서브유닛의 4 개의 이소형(PI3K-α(알파), PI3K-β(베타), PI3K-γ(감마), 및 PI3K-δ(델타) 이소형을 포함함)이 다양한 생물학적 기능에 연관된다. 클래스 I PI3Kα는 예를 들어, 인슐린 시그널링에 개입하며, 고형 종양에서 돌연변이되는 것으로 밝혀졌다. 클래스 I PI3K-β는 예를 들어, 혈소판 활성화 및 인슐린 시그널링에 개입한다. 클래스 I PI3K-γ는 비만 세포 활성화, 선천적 면역 기능, 및 면역 세포 수송(케모카인)에서 역할을 수행한다. 클래스 I PI3K-δ는 예를 들어, B-세포 및 T-세포 활성화 및 작용 및 비만 세포에서 Fc 수용체 시그널링에 개입한다. 본원에 제공된 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 클래스 I PI3K 억제제이다. 일부 이러한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K-α(알파), PI3K-β(베타), PI3K-γ(감마), 또는 PI3K-δ(델타) 이소형, 또는 이의 조합을 억제한다.
PI3K 시그널 형질도입 경로의 후속 매개체는 Akt 및 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin)(mTOR)을 포함한다. Manning et al., Cell 129, 1261- 1274 June 29, 2007. Akt는 PIP3에 결합하여 Akt 키나아제 활성화를 야기하는 plckstrin 동족체(PH) 도메인을 보유한다. Akt는 많은 기질을 인산화하며, 다양한 세포 반응을 위한 PI3K의 중앙 후속 이펙터이다. Akt의 하나의 중요한 기능은 TSC2 및 다른 메커니즘의 인산화를 통해, mTOR의 활성을 증가시키는 것이다. mTOR은 PI3K 패밀리의 지질 키나아제와 관련된 세린-트레오닌 키나아제이다. Laplante et al., Cell 149,274-293 April 13, 2012. mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동성 및 생존을 포함하여 광범위한 생물학적 과정에 관여하였다. mTOR 경로의 비조절은 다양한 유형의 암에서 보고되어 왔다. mTOR은 성장 인자와 영양소 시그널을 통합시켜 단백질 번역, 영양소 섭취, 자가포식, 및 미토콘드리아 기능을 조절하는 다기능적 키나아제이다.
특정 실시양태에서, 본원은 제2 약제 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조합은 치료상 효과적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 상승작용적이며, 예를 들어 1 이상의 상승작용 효과, 예를 들어 상승작용 치료 효과를 갖는다.
또한, 본원은 제2 약제(예를 들어, 1 이상의 제2 약제), 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조합은 치료상 효과적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 상승작용적이며, 예를 들어 1 이상의 상승작용 효과, 예를 들어 상승작용 치료 효과를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 하나의 치료제의 단일요법이 약물 저항성으로 인해 덜 효과적이 되는 경우 또는 단일요법의 상대적으로 높은 투여량이 소망하지 않는 부작용을 야기하는 경우 이용된다.
2.1 PI3K 억제제
본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 PI3K 억제제는, 비제한적으로, 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, WO2014072937, WO2014071125, US 2009/0312310, 및 US 2011/0046165에 기재된 것들을 포함한다. 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 추가 PI3K 억제제는, 비제한적으로, AMG-319, GSK 2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다진일)-6-퀴놀린일]-3-피리딘일}벤젠설폰아마이드), GSK 1059615(5Z-[[4-(4-피리딘일)-6-퀴놀린일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온), GDC-0032(4-[5,6-디하이드로-2-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]이미다조[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-9-일]-α,α-디메틸-1H-피라졸-1-아세트아마이드), GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온), GDC-0941(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘), XL147(N-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)퀴녹살린-2-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드), XL499, XL765(SAR245409, N-[4-[[[3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-퀴녹살린일]아미노]설폰일]페닐]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드), PF-4691502(2-아미노-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-8-[(1R,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온), BKM 120(부파리십, 5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민), 이델라리시브(CAL-101, GS1101, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온), CAL 263, SF1126(3-[[2-[[5-[[아미노(아자니우밀)메틸리덴]아미노]-2-[[4-옥소-4-[4-(4-옥소-8-페닐크로멘-2-일)모르폴린-4-이움-4-일]옥시부타노일]아미노]펜타노일]아미노]아세틸]아미노]-4-(1-카복실레이토프로필아미노)-4-옥소부타노에이트), PX-866(소놀시브, [(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-엔일)아미노]메틸리덴]-5-하이드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사하이드로인데노[4,5-h]이소크로멘-10-일] 아세테이트), BEZ235(2-메틸-2-(4-(3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)페닐)프로판나이트릴), GS9820(CAL-120, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온), BYL719((2S)-1,2-피롤리딘디카복사마이드, N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리딘일]-2-티아졸일]), RP6503, RP6530, TGR1202(((S)-2-(l-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온)), INK1117(MLN-1117), PX-866, BAY 80-6946(2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카복사마이드), IC87114(2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온), Palomid 529(3-(4-메톡시벤질옥시)-8-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6H-벤조[c]크로멘-6-온), ZSTK474(2-(디플루오로메틸)-1-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸), PWT33597, TG100-115(6,7-비스(3-하이드록시페닐)프테리딘-2,4-디아민), GNE-477(5-[7-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-[(4-메틸설폰일피페라진-1-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민), CUDC-907(N-하이드록시-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카복사마이드), AEZS-136, BGT-226(8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산), PF-05212384(1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아), LY3023414, PI-103(3-[4-(4-모르폴린일)피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]-페놀), INCB040093, CAL-130((S)-2-(1-((2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-(o-톨릴)퀴나졸린-4(3H)-온), LY294002(2-모르폴린-4-일-8-페닐크로멘-4-온) 및 보르트만닌을 포함한다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브(GS1101), CAL-130, BKM 120, GDC-0941, PX-866, GDC-0032, BAY 80-6946, BEZ235, BYL719, BGT-226, PF-4691502, GDC-0980, GSK 2126458, PF-05212384, XL765, 또는 XL147이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브(GS1101 또는 CAL-101로도 알려짐)이고, 화학명 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 및 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 1 이상의 PI3K 이소형, 예를 들어 알파, 베타, 델타, 또는 감마 이소형을 억제하는 화합물이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 약 1000 nM 미만, 약 900 nM 미만, 약 800 nM 미만, 약 700 nM 미만, 약 600 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 400 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50으로 1 이상의 PI3K 이소형을 억제하는 화합물이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 알파, 베타, 델타 및 감마 이소형을 억제하는 화합물이다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 베타, 델타, 및 감마 이소형을 억제하는 화합물이다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형을 억제하는 화합물이다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 이소형 선택적 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 알파 선택적 억제제이다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 베타 선택적 억제제이다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 선택적 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 PI3K 감마 이소형에 비해 PI3K 델타 이소형을 선택적으로 억제한다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과, 또는 약 20,000 초과의 감마/델타 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 850, 또는 약 850 초과의 범위 내의 감마/델타 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, 감마/델타 선택성 비는 PI3K 감마 이소형에 대한 억제제의 IC50을 PI3K 델타 이소형에 대한 억제제의 IC50으로 나누는 것에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 선택적 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 PI3K 알파 이소형에 비해 PI3K 델타 이소형을 선택적으로 억제한다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과, 또는 약 20,000 초과의 알파/델타 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 850, 또는 약 850 초과의 범위 내의 알파/델타 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, 알파/델타 선택성 비는 PI3K 알파 이소형에 대한 억제제의 IC50을 PI3K 델타 이소형에 대한 억제제의 IC50으로 나누는 것에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 선택적 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 PI3K 베타 이소형에 비해 PI3K 델타 이소형을 선택적으로 억제한다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과, 또는 약 20,000 초과의 베타/델타 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 850, 또는 약 850 초과의 범위 내의 베타/델타 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, 베타/델타 선택성 비는 PI3K 베타 이소형에 대한 억제제의 IC50을 PI3K 델타 이소형에 대한 억제제의 IC50으로 나누는 것에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 감마 및 델타 둘 다에 대해 선택적이다. 일 실시양태에서, PI3K 감마 및 델타 선택적 억제제는 PI3K 베타 이소형에 비해 PI3K 감마 및 델타 이소형을 선택적으로 억제한다. 일 실시양태에서, PI3K 감마 및 델타 선택적 억제제는 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과, 또는 약 20,000 초과의 베타/델타 선택성 비 및 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 50 초과, 약 100 초과, 약 200 초과, 약 400 초과, 약 600 초과, 약 800 초과, 약 1000 초과, 약 1500 초과, 약 2000 초과, 약 5000 초과, 약 10,000 초과, 또는 약 20,000 초과의 베타/감마 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 선택적 억제제는 1 초과 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 850, 또는 약 850 초과의 범위 내의 베타/델타 선택성 비 및 1 초과 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 50 내지 약 850, 또는 약 850 초과의 범위 내의 베타/감마 선택성 비를 갖는다. 일 실시양태에서, 베타/델타 선택성 비는 PI3K 베타 이소형에 대한 억제제의 IC50을 PI3K 델타 이소형에 대한 억제제의 IC50으로 나누는 것에 의해 결정되고, 베타/감마 선택성 비는 PI3K 베타 이소형에 대한 억제제의 IC50을 PI3K 감마 이소형에 대한 억제제의 IC50으로 나누는 것에 의해 결정된다.
본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 PI3K 델타 억제제는, 비제한적으로, GSK-2269557(2-(6-(1H-인돌-4-일)-1H-인다졸-4-일)-5-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)옥사졸), GS-9820, GS-1101(5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG319, 또는 TGR-1202(((S)-2-(l-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온)), 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제는 이델라리시브이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 2005/113556에 기재된 바와 같은 PI3K 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 WO2005/113556에 기재된 바와 같은 화합물 번호 113 또는 107이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2014/006572에 기재된 바와 같은 PI3K 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 WO2014/006572에 기재된 바와 같은 화합물 번호 A1, A2, B, B1, 또는 B2이다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이다. 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제는 델타 및 감마에 대한 이의 IC50 값에 비해 적어도 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X, 또는 1000X 높은 PI3K 알파에 대한 IC50 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 하기 구조의 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태이다:
<화합물 1>
Figure pct00004
.
화합물 1은 (S)-3-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온의 화학명을 갖는다. 화합물 1을 합성하기 위한 예시적 방법이 이전에 미국 특허 제8,193,182호에서 기재되었으며, 이는 그 전체가 참고로 포함된다. 특정한 이론에 구애됨 없이, 화합물 1은 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 미국 특허 제8,193,182호를 참고한다.
본원에 제공된 화합물 1은 하나의 키랄 중심을 함유하며, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 출원은 이러한 화합물의 입체 이성질체로 순수한 형태의 사용뿐 아니라, 상기 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 1의 거울상 이성질체의 동등하거나 동등하지 않은 양을 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 용해제를 사용하여 용해될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (WileyInterscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrawHill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)을 참고한다.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 PI3K 억제제는 화합물 1 및 이의 (R)-거울상 이성질체의 혼합물이다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 PI3K 억제제는 화합물 1 및 이의 (R)-거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 이상을 초과하는 (S)-거울상 이성질체 순도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 이상의 (S)-거울상 이성질체 순도를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 이상을 초과하는 (R)-거울상 이성질체 순도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 이상의 (R)-거울상 이성질체 순도를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물 1은 또한 (S)-3-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온의 임의의 결정 형태 또는 다형체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1, 또는 이의 약학적 형태의 다형체가 사용된다. 예시적 다형체는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 공보 제2012/0184568호에 개시되어 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 A이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 B이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 C이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 D이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 E이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 F이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 G이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 H이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 I이다. 일 실시양태에서, 화합물은 화합물 1의 형태 J이다. 일 실시양태에서, 화합물은 본원에 개시된 화합물 1의 고체 형태(예를 들어, 다형체 및/또는 비정질 형태)의 혼합물이다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 1 ng/mL*h 내지 약 1 mg/mL*h, 약 10 ng/mL*h 내지 약 100 ㎍/mL*h, 약 100 ng/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h의 AUC(area under curve(곡선하면적))를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 PI3K 델타 선택적 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 0.2 ㎍/mL*h 내지 약 9 ㎍/mL*h, 약 0.3 ㎍/mL*h 내지 약 8 ㎍/mL*h, 약 0.4 ㎍/mL*h 내지 약 7 ㎍/mL*h, 약 0.5 ㎍/mL*h 내지 약 6 ㎍/mL*h, 약 0.6 ㎍/mL*h 내지 약 5 ㎍/mL*h, 약 0.7 ㎍/mL*h 내지 약 4 ㎍/mL*h, 약 0.8 ㎍/mL*h 내지 약 3 ㎍/mL*h, 약 0.9 ㎍/mL*h 내지 약 2 ㎍/mL*h, 또는 약 0.9 ㎍/mL*h 내지 약 1 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 PI3K 델타 선택적 억제제(예를 들어, GS1101), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 5 ㎍/mL*h 내지 약 9 ㎍/mL*h, 또는 약 6 ㎍/mL*h 내지 약 8 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 이델라리시브인 PI3K 델타 선택적 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 약 5000 ng/mL*hr 내지 약 10000 ng/mL*hr, 약 5000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 6000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 6000 ng/mL*hr 내지 약 8000 ng/mL*hr, 약 6500 ng/mL*hr 내지 약 7500 ng/mL*hr, 또는 약 7000 ng/mL*hr의 정상 상태의 혈장 농도-시간 곡선하면적(area under the plasma concentration-time curve at steady-state)(AUCss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 약 10000 ng/mL*hr 미만, 약 9500 ng/mL*hr 미만, 약 9000 ng/mL*hr 미만, 약 8500 ng/mL*hr 미만, 약 8000 ng/mL*hr 미만, 약 7000 ng/mL*hr 미만, 약 6000 ng/mL*hr 미만, 약 5000 ng/mL*hr 미만, 약 4000 ng/mL*hr 미만, 약 3000 ng/mL*hr 미만, 약 2000 ng/mL*hr 미만, 약 1000 ng/mL*hr 미만, 약 500 ng/mL*hr 미만, 약 100 ng/mL*hr 미만, 약 10 ng/mL*hr 미만, 또는 약 1 ng/mL*hr 미만의 정상 상태의 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUCss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 약 1000 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 4000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 3000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 2500 ng/mL, 약 1400 ng/mL 내지 약 2300 ng/mL, 약 2000 ng/mL 내지 약 2300 ng/mL, 또는 약 2200 ng/mL의 정상 상태의 최대 혈장 농도(Cmaxss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 약 5000 ng/mL 미만, 약 4000 ng/mL 미만, 약 3000 ng/mL 미만, 약 2000 ng/mL 미만, 약 1500 ng/mL 미만, 약 1000 ng/mL 미만, 약 500 ng/mL 미만, 약 100 ng/mL 미만, 약 50 ng/mL 미만, 약 25 ng/mL 미만, 약 10 ng/mL 미만, 또는 약 1 ng/mL 미만의 정상 상태의 최대 혈장 농도(Cmaxss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 300 mg 범위 내의 양의 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위 내의 양의 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 500 mg 미만, 약 400 mg 미만, 약 350 mg 미만, 약 300 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 19 mg 미만, 약 18 mg 미만, 약 17 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 14 mg 미만, 약 13 mg 미만, 약 12 mg 미만, 약 11 mg, 또는 약 10 mg 미만의 양의 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 300 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 조성물은 매일 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위 내의 양의 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 500 mg 미만, 약 400 mg 미만, 약 350 mg 미만, 약 300 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 19 mg 미만, 약 18 mg 미만, 약 17 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 14 mg 미만, 약 13 mg 미만, 약 12 mg 미만, 약 11 mg, 또는 약 10 mg 미만의 투여량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 1 ng/mL*h 내지 약 1 mg/mL*h, 약 10 ng/mL*h 내지 약 100 ㎍/mL*h, 약 100 ng/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 PI3K 델타/감마 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 0.2 ㎍/mL*h 내지 약 9 ㎍/mL*h, 약 0.3 ㎍/mL*h 내지 약 8 ㎍/mL*h, 약 0.4 ㎍/mL*h 내지 약 7 ㎍/mL*h, 약 0.5 ㎍/mL*h 내지 약 6 ㎍/mL*h, 약 0.6 ㎍/mL*h 내지 약 5 ㎍/mL*h, 약 0.7 ㎍/mL*h 내지 약 4 ㎍/mL*h, 약 0.8 ㎍/mL*h 내지 약 3 ㎍/mL*h, 약 0.9 ㎍/mL*h 내지 약 2 ㎍/mL*h, 또는 약 0.9 ㎍/mL*h 내지 약 1 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 PI3K 델타/감마 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 5 ㎍/mL*h 내지 약 9 ㎍/mL*h, 또는 약 6 ㎍/mL*h 내지 약 8 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 화합물 1인 PI3K 델타/감마 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 5000 ng/mL*hr 내지 약 10000 ng/mL*hr, 약 5000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 6000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 7000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 8000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 또는 약 8787 ng/mL*hr의 정상 상태의 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUCss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 약 10000 ng/mL*hr 미만, 약 9500 ng/mL*hr 미만, 약 9000 ng/mL*hr 미만, 약 8500 ng/mL*hr 미만, 약 8000 ng/mL*hr 미만, 약 7000 ng/mL*hr 미만, 약 6000 ng/mL*hr 미만, 약 5000 ng/mL*hr 미만, 약 4000 ng/mL*hr 미만, 약 3000 ng/mL*hr 미만, 약 2000 ng/mL*hr 미만, 약 1000 ng/mL*hr 미만, 약 500 ng/mL*hr 미만, 약 100 ng/mL*hr 미만, 약 10 ng/mL*hr 미만, 또는 약 1 ng/mL*hr 미만의 정상 상태의 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUCss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 약 1000 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 4000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 3000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 2500 ng/mL, 약 1400 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 약 1400 ng/mL 내지 약 1500 ng/mL, 또는 약 1487 ng/mL의 정상 상태의 최대 혈장 농도(Cmaxss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 약 5000 ng/mL 미만, 약 4000 ng/mL 미만, 약 3000 ng/mL 미만, 약 2000 ng/mL 미만, 약 1500 ng/mL 미만, 약 1000 ng/mL 미만, 약 500 ng/mL 미만, 약 100 ng/mL 미만, 약 50 ng/mL 미만, 약 25 ng/mL 미만, 약 10 ng/mL 미만, 또는 약 1ng/mL 미만의 정상 상태의 최대 혈장 농도(Cmaxss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위 내의 양의 PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 19 mg 미만, 약 18 mg 미만, 약 17 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 14 mg 미만, 약 13 mg 미만, 약 12 mg 미만, 약 11 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만의 양의 PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 19 mg 미만, 약 18 mg 미만, 약 17 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 14 mg 미만, 약 13 mg 미만, 약 12 mg 미만, 약 11 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만의 투여량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 1 ng/mL*h 내지 약 1 mg/mL*h, 약 10 ng/mL*h 내지 약 100 ㎍/mL*h, 약 100 ng/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 0.2 ㎍/mL*h 내지 약 9 ㎍/mL*h, 약 0.3 ㎍/mL*h 내지 약 8 ㎍/mL*h, 약 0.4 ㎍/mL*h 내지 약 7 ㎍/mL*h, 약 0.5 ㎍/mL*h 내지 약 6 ㎍/mL*h, 약 0.6 ㎍/mL*h 내지 약 5 ㎍/mL*h, 약 0.7 ㎍/mL*h 내지 약 4 ㎍/mL*h, 약 0.8 ㎍/mL*h 내지 약 3 ㎍/mL*h, 약 0.9 ㎍/mL*h 내지 약 2 ㎍/mL*h, 또는 약 0.9 ㎍/mL*h 내지 약 1 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 1 ㎍/mL*h 내지 약 10 ㎍/mL*h, 약 5 ㎍/mL*h 내지 약 9 ㎍/mL*h, 또는 약 6 ㎍/mL*h 내지 약 8 ㎍/mL*h의 AUC(곡선하면적)를 갖는 혈장 농도 프로파일을 전달하기에 충분한 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 약 5000 ng/mL*hr 내지 약 10000 ng/mL*hr, 약 5000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 6000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 7000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 약 8000 ng/mL*hr 내지 약 9000 ng/mL*hr, 또는 약 8787 ng/mL*hr의 정상 상태의 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUCss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 약 10000 ng/mL*hr 미만, 약 9500 ng/mL*hr 미만, 약 9000 ng/mL*hr 미만, 약 8500 ng/mL*hr 미만, 약 8000 ng/mL*hr 미만, 약 7000 ng/mL*hr 미만, 약 6000 ng/mL*hr 미만, 약 5000 ng/mL*hr 미만, 약 4000 ng/mL*hr 미만, 약 3000 ng/mL*hr 미만, 약 2000 ng/mL*hr 미만, 약 1000 ng/mL*hr 미만, 약 500 ng/mL*hr 미만, 약 100 ng/mL*hr 미만, 약 10 ng/mL*hr 미만, 또는 약 1 ng/mL*hr 미만의 정상 상태의 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUCss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 약 1000 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 4000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 3000 ng/mL, 약 1000 ng/mL 내지 약 2500 ng/mL, 약 1400 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 약 1400 ng/mL 내지 약 1500 ng/mL, 또는 약 1487 ng/mL의 정상 상태의 최대 혈장 농도(Cmaxss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 약 5000 ng/mL 미만, 약 4000 ng/mL 미만, 약 3000 ng/mL 미만, 약 2000 ng/mL 미만, 약 1500 ng/mL 미만, 약 1000 ng/mL 미만, 약 500 ng/mL 미만, 약 100 ng/mL 미만, 약 50 ng/mL 미만, 약 25 ng/mL 미만, 약 10 ng/mL 미만, 또는 약 1ng/mL 미만의 정상 상태의 최대 혈장 농도(Cmaxss)에 도달하기 위한 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위 내의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 19 mg 미만, 약 18 mg 미만, 약 17 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 14 mg 미만, 약 13 mg 미만, 약 12 mg 미만, 약 11 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 50 mg, 약 37.5 mg, 약 25 mg, 약 20 mg, 약 15 mg, 약 10 mg, 약 5 mg, 또는 약 1 mg의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함한다.
일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 75 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 19 mg 미만, 약 18 mg 미만, 약 17 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 16 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 14 mg 미만, 약 13 mg 미만, 약 12 mg 미만, 약 11 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 50 mg, 약 37.5 mg, 약 25 mg, 약 20 mg, 약 15 mg, 약 10 mg, 약 5 mg, 또는 약 1 mg의 투여량으로 투여된다.
본원에 개시된 임의의 화합물은 약학적 허용 염, 수화물, 용매화물, 킬레이트, 비-공유 복합체, 이성질체, 프로드럭, 동위원소로 표지된 유도체, 또는 이의 혼합물의 형태로 있을 수 있다.
2.2 PI3K 억제제 및 체크포인트 조절제의 조합
특정 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역 체크포인트 조절제" 또는 "체크포인트 조절제"는 1 이상의 체크포인트 분자를 전체적으로 또는 부분적으로 방해하거나 조절하는 분자를 지칭한다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 억제성 체크포인트 분자의 활성을 억제하거나, 감소시키거나 방해하는 분자를 지칭하는 "체크포인트 억제제"이다. 특정 이론에 구애됨 없이, 억제성 체크포인트 분자는 T-세포로의 음성 시그널의 전달 후 리간드 또는 반대-수용체에 의한 이의 결합에 의해 면역 반응(예를 들어, T-세포 활성화)을 하향-조절한다. 다른 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 공자극 분자의 활성제이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물과 사용하기 위한 체크포인트 억제제는 억제성 체크포인트 분자의 활성을 직접 억제하거나, 억제성 체크포인트 분자의 발현을 감소시키거나, 억제성 체크포인트 분자와 결합 파트너(예를 들어, 리간드)의 상호작용을 방해할 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 조성물과 사용하기 위한 체크포인트 조절제는, 비제한적으로, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 단편, 또는 RNA 분자(예를 들어, 억제성 체크포인트 분자의 발현을 표적화하는 억제성 RNA 분자)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 억제성 체크포인트 분자는 세포독성 T-림프구 항원-4(CTLA-4), CD80, CD86, 프로그램된 세포 사멸 1(PD-1), 프로그램된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1), 프로그램된 세포 사멸 리간드 2(PD-L2), 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3; CD223으로도 알려짐), 갈렉틴(Galectin)-3, B 및 T 림프구 아테뉴에이터(attenuator)(BTLA), T-세포막 단백질 3(TIM3), 갈렉틴-9(GAL9), B7-H1, B7-H3, B7-H4, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체(TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9), T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제(VISTA), 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체-관련(GITR) 단백질, 헤르페스 바이러스 출입 매개체(HVEM), OX40, CD27, CD28, CD137, CGEN-15001T, CGEN-15022, CGEN-15027, CGEN-15049, CGEN-15052, 및 CGEN-15092로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 억제성 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 억제제이다. 예를 들어, 억제성 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA-4, 또는 이의 임의의 조합을 억제할 수 있다.
억제성 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 억제성 핵산(예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은 억제성 분자의 발현을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제성 시그널의 억제제는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드(예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 억제성 분자에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타, 또는 이의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 단편(본원에서 "항체 분자"로도 지칭됨)이다.
항체 분자는 예를 들어, 완전 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일쇄 Fv 단편(scFv))일 수 있다. 항체 분자는 예를 들어, 이중특이적 항체 분자의 형태로 있을 수 있다. 일 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성 및 제2 결합 특이성, 예를 들어 TIM-3, LAG-3, 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제이다. 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 일 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자이다. PD-1 또는 PD-L1 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역 체크포인트 조절제와 조합되어, 예를 들어 LAG-3, TIM-3 또는 CTLA-4와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원은 면역 체크포인트 조절제와 PD-1 억제제(예를 들어, PD-L2, CTLA-4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR)의 다른 조합을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 PI3K 억제제 분자는 체크포인트 분자의 억제제의 상술한 조합에서 사용된다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 PD-1/PD-L1 억제제이다. PD-1/PD-L1 억제제의 예는, 비제한적으로, US 7,488,802, US 7,943,743, US 8,008,449, US 8,168,757, US 8,217,149, US 8,609,089, US 2010/028330, US 2012/0114649, WO 2003/042402, WO 2008/156712, WO 2010/089411, WO 2010/036959, WO 2011/066342, WO 2011/159877, WO 2011/082400, 및 WO 2011/161699에 기재된 것들을 포함하며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 포함된다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 PD-1 억제제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대체명은 MDX- 1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함하며, CAS 등록 번호: 946414-94-4를 갖는다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 단클론 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 단클론 항체는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168에 개시되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(이전에 람브롤리주맙이었던 상표명 KEYTRUDA; Merck 3745, MK-3475 또는 SCH-900475로도 알려짐)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, WO 2009/114335, 및 US 8,354,509에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; Cure Tech)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 단클론 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 단클론 항체는 WO 2009/101611에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 US 8,609,089, US 2010/028330, 및/또는 US 2012/0114649에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 AMP-514(Amplimmune)이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224, 융합 단백질이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 면역접합체(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합되는 PD-Ll 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접합체)이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 PD-L1 억제제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-PD-L1 항체이다.
일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 WO 2007/005874에 기재된 바와 같은 항-PD-Ll 항체이다.
일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634에 기재된 바와 같은 항-PD-Ll 항체이다. YW243.55.S70의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열이 또한 WO 2010/077634에 기재되어 있다.
일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDPL3280A(Genentech / Roche)이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 단클론 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 단클론 항체는 US 7,943,743 및 US 2012/0039906에 기재되어 있다.
일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다. MSB0010718C(A09-246-2; Merck Serono로도 지칭됨)는 PD-L1에 결합하는 단클론 항체이다. 다른 인간화 항-PD-L1 항체는 WO 2013/079174에 개시되어 있다.
일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙(MEDI-4736으로도 알려짐)이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 PD-L2 억제제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-PD-L2 항체이다. 일 실시양태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 억제제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-LAG-3 항체이다. 일 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)는 LAG-3에 결합하는 단클론 항체이다. BMS-986016 및 다른 인간화 항-LAG-3 항체는 US 2011/0150892, WO 2010/019570, 및 WO 2014/008218에 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 IMP321, 가용성 Ig 융합 단백질이다(Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211).
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 가용성 리간드(예를 들어, CTLA-4-Ig), 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 CTLA-4 억제제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예는, 비제한적으로, US 5,811,097, US 5,811,097, US 5,855,887, US 6,051,227, US 6,207,157, US 6,682,736, US 6,984,720, 및 US 7,605,238에 기재된 것들을 포함하며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 포함된다.
일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(이전에 티실리무맙, CP-675,206으로 알려진, Pfizer로부터 구매가능한 IgG2 단클론 항체)이다.
일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(MDX-010, Yervoy, CAS 번호 477202-00-9로도 알려짐)이다. 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 완전 인간 단클론 IgG 항체이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 B7 억제제이다. 일 실시양태에서, B7 억제제는 B7-H3 억제제 또는 B7-H4 억제제이다. 일 실시양태에서, B7-H3 억제제는 MGA271, 항-B7-H3 항체이다(Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 TIM3 억제제이다(Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 IDO(인돌아민 2,3-디옥시제나아제) 및/또는 TDO(트립토판 2,3-디옥시제나아제) 억제제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 IDO 억제제이다. 일 실시양태에서, IDO 억제제는 인독시모드, NLG919, INCB024360, F001287, 노르하르만, 로스마린산, 또는 알파-메틸-트립토판이다. 일 실시양태에서, IDO 억제제는 INCB024360이다. 다른 실시양태에서, IDO 억제제는 인독시모드이다. IDO 억제제가 TME 내에서 작용하더라도, 이들은 MDSC를 특이적으로 표적화하지 않는다. 수지상 세포에 의한 IDO의 과잉발현은 면역억제성 종양 미세환경을 생성한다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 공자극 분자의 활성제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 작용제(예를 들어, 작용성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합물)로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 OX40의 작용제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-OX40 항체이다. 일 실시양태에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 CD28, CD27, ICOS 및 GITR의 공자극 도메인을 포함하는 양성 시그널과 연관된 작용제이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 GITR의 작용제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-GITR 항체이다. 예시적 GITR 작용제는 예를 들어, GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체(예를 들어, 2 가 항-GITR 항체), 예컨대 US 6,111,090, EP 090505 B1, US 8,586,023, WO 2010/003118 및 WO 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어, US 7,025,962, EP 1947183 B1, US 7,812,135, US 8,388,967, US 8,591,886, EP 1866339, WO 2011/028683, WO 2013/039954, WO 2005/007190, WO 2007/133822, WO 2005/055808, WO 99/40196, WO 2001/03720, WO 99/20758, WO 2006/083289, WO 2005/115451, US 7,618,632, 및 WO 2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다. 일 실시양태에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 CD137 작용제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-CD137 항체이다. 일 실시양태에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 CD40 작용제이다. 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 항-CD40 항체이다. 일 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 공자극 리간드이다. 일부 실시양태에서, 공자극 리간드는 OX40L, 41BBL, CD153, ICOSL, CD40L, 또는 GMCSF이다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 MCSF/CSF-1R 억제제이다. 항-CSF-1R은 TAM을 고갈시켜, 종양 성장 억제를 야기할 수 있다. Cancer Cell 25, 1-14, June 16, 2014. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제는 BLZ945, GW2850, RO5509554, 또는 PLX3397이다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제는 BLZ945 또는 GW2850이다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제는 PLX3397이다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 CXCR4/CXCL12 억제제이다. 일부 실시양태에서, CXCR4/CXCL12 억제제는 AMD3100, AMD11070, AMD12118, AMD11814, 또는 AMD13073이다. 일부 실시양태에서, CXCR4/CXCL12 억제제는 AMD3100이다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 CCL2 및/또는 CCR2 길항제이다. 일부 실시양태에서, CCL2 및/또는 CCR2의 길항제는 항-CCL2 또는 CCR2 항체이다. CCL2는 케모카인이고 CCR2는 케모카인 수용체이다. CCL2 및 CCR2는, 비제한적 이론에 따르면, MDSC 이동에서 역할을 수행한다.
일 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C, 또는 두르발루맙, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 피딜리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 MDX-1105이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 MDPL3280A이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 두르발루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 체크포인트 조절제는 이필리무맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
체크포인트 조절제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C, 또는 두르발루맙, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 피딜리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 MDX-1105이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 MDPL3280A이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 두르발루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 체크포인트 조절제는 이필리무맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 이델라리시브는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
체크포인트 조절제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C, 또는 두르발루맙, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 피딜리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 MDX-1105이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 MDPL3280A이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 두르발루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 체크포인트 조절제는 이필리무맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
체크포인트 조절제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00005
.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 약학 조성물을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00006
.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C, 또는 두르발루맙, 또는 이의 조합이다. 일 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 피딜리주맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 MDX-1105이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 MDPL3280A이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 두르발루맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 이필리무맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
체크포인트 조절제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이며, 암은 T-세포 림프종이다. 일 실시양태에서, T-세포 림프종은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다. 다른 실시양태에서, T-세포 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이며, 암은 DLBCL이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이며, 암은 소포성 림프종이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이며, 암은 T-세포 림프종이다. 일 실시양태에서, T-세포 림프종은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다. 다른 실시양태에서, T-세포 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이며, 암은 DLBCL이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이며, 암은 소포성 림프종이다.
본원에 제공된 방법의 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 니볼루맙이고, 이는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙은 2 주마다 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙은 2 주마다 약 3 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙의 투여 빈도는 3 주 1회 또는 4 주 1 회로 감소된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙의 용량은 약 60 분에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙의 용량은 약 30 분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일 실시양태에서, 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이고, 이는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 3 주마다 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 3 주마다 약 3 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 투여 빈도는 4 주 1회, 5 주 1 회, 또는 6 주 1 회로 감소된다. 일 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 용량은 약 30 분에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 용량은 약 15 분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
일 실시양태에서, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 체크포인트 조절제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제는 동일한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 둘 다 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제는 상이한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 하나는 경구로 투여되고, 나머지는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 1은 경구로 투여되고, 체크포인트 조절제는 정맥내로 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 체크포인트 조절제는, 또는 이의 약학적 허용 형태는 본원에 제공된 조성물 및 방법의 유일한 치료적 활성 성분이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 적어도 1 이상의 치료적 활성 성분을 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), PI3K 델타/감마 이중 억제제, 및 체크포인트 조절제를 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다.
2.3 PI3K 억제제 및 XPO1 억제제의 조합
특정 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
염색체 유지제(chromosomal maintenance) 1(CRM1)로도 알려진 엑스포틴(Exportin) 1(XPO1)은 단백질, rRNA, snRNA, 및 일부 mRNA의 핵 수출을 매개하는 진핵 단백질이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물에서 사용하기 위한 XPO1 억제제는, 비제한적으로, 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 및 SL-801을 포함한다.
일 실시양태에서, XPO1 억제제는 셀리넥서이다. KPT-330으로도 알려진 셀리넥서는 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N'-(피라진-2-일)아크릴로하이드라지드의 화학명을 갖고, 하기 구조이다:
Figure pct00007
.
일 실시양태에서, XPO1 억제제는 SL-801이다.
일 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제가 PI3K 델타 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, XPO1 억제제는 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 또는 SL-801, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및 및
XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, XPO1 억제제는 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 또는 SL-801, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 이델라리시브는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, XPO1 억제제는 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 또는 SL-801, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00008
.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 약학 조성물을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00009
.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 또는 SL-801, 또는 이의 조합이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 혈액암이다. 일 실시양태에서, 혈액암은 백혈병이다. 일 실시양태에서, 혈액암은 림프종이다. 일 실시양태에서, 혈액암은 골수종이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)이다. 일 실시양태에서, AML은 재발성이거나 난치성이다. 일 실시양태에서, AML은 미치료된다. 일 실시양태에서, AML은 11q23(MLL) 이상을 갖는 성인 급성 골수성 백혈병, Del(5q)을 갖는 성인 급성 골수성 백혈병, Inv(16)(p13;q22)를 갖는 성인 급성 골수성 백혈병, t(15;17)(q22;q12)를 갖는 성인 급성 골수성 백혈병, t(16;16)(p13;q22)를 갖는 성인 급성 골수성 백혈병, t(8;21)(q22;q22)를 갖는 성인 급성 골수성 백혈병, 재발성 성인 급성 골수성 백혈병, 또는 2 차 급성 골수성 백혈병이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 다발성 골수종이다. 일 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종이다. 일 실시양태에서, DLBCL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)(ALL)이다. 일 실시양태에서, ALL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 혼합 표현형 급성 백혈병(mixed phenotype acute leukemia)(MPAL)이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 전림프구성 백혈병이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 일 실시양태에서, CLL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia)(CML)이다. 일 실시양태에서, CML은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 비-호지킨 림프종(NHL)이다. 일 실시양태에서, NHL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 호지킨 림프종(HL)이다. 일 실시양태에서, HL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 침윤성 B-세포 림프종이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 외투 세포 림프종(MCL)이다. 일 실시양태에서, MCL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 소포성 림프종(FL)이다. 일 실시양태에서, FL은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)이다. 일 실시양태에서, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증은 재발성이거나 난치성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)(MDS)이다. 일 실시양태에서, MDS는 새로운 골수이형성 증후군 또는 2 차 골수이형성 증후군이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 T-세포 림프종이다. 일 실시양태에서, T-세포 림프종은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다. 다른 실시양태에서, T-세포 림프종은 피부 T-세포 림프종(CTCL)이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 고형 종양이다. 일 실시양태에서, 고형 종양은 소아 고형 종양이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 신경교종이다. 일 실시양태에서, 신경교종은 재발성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 난소 암종이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 자궁내막 암종이다. 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 자궁경부 암종이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 유방암이다. 일 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)(TNBC)이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 췌장암이다. 일 실시양태에서, 췌장암은 췌장의 선포 세포 선암종, 췌장의 관세포 선암종, 또는 IV 단계 췌장암이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 지방육종이다. 일 실시양태에서, 암은 탈분화된 지방육종이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 흑색종이다. 일 실시양태에서, 흑색종은 재발성이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 직장암이다. 일 실시양태에서, 직장암은 국소적으로 진행된다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 대장암이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer)(mCRPC)이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 식도암 또는 위암이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 침샘암이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 간암이다.
일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, XPO1 억제제는 셀리넥서이며, 암은 폐암이다. 일 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 일 실시양태에서, 폐암은 재발성이다. 일 실시양태에서, 폐암은 재발성 편평세포 폐 암종 또는 IV 단계 편평세포 폐 암종이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매주 2 회 약 30 mg 내지 약 200 mg, 매주 2 회 약 45 mg 내지 약 150 mg, 또는 매주 2 회 약 60 mg 내지 약 100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매주 2 회 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 투여량은 매주 2 회 약 60 mg이다. 일 실시양태에서, 투여량은 매주 2 회 약 80 mg이다. 일 실시양태에서, 투여량은 매주 2 회 약 100 mg이다. 일 실시양태에서, 투여는 28 일 주기 내이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매주 1 회 약 30 mg 내지 약 200 mg, 매주 1 회 약 45 mg 내지 약 150 mg, 또는 매주 1 회 약 60 mg 내지 약 100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매주 1 회 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 투여량은 매주 1 회 약 60 mg이다. 일 실시양태에서, 투여량은 매주 1 회 약 80 mg이다. 일 실시양태에서, 투여량은 매주 1 회 약 100 mg이다. 일 실시양태에서, 투여는 28 일 주기 내이다.
일 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다. 일 실시양태에서, XPO1 억제제는 셀리넥서이다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 단일 투여 형태로 있다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 별도 투여 형태로 있다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)는 동일한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 둘 다 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)는 상이한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 하나는 경구로 투여되고, 나머지는 정맥내로 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서), 또는 이의 약학적 허용 형태는 본원에 제공된 조성물 및 방법의 유일한 치료적 활성 성분이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 적어도 1 이상의 치료적 활성 성분을 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), PI3K 델타/감마 이중 억제제, 및 XPO1 억제제(예를 들어, 셀리넥서)를 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다.
2.4 PI3K 억제제 및 항-CD19 항체의 조합
특정 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
CD19(Cluster of Differentiation(분화 클러스터) 19)로도 알려진 B-림프구 항원 CD19는 인간에서 CD19 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. 이는 백혈구의 유형인 B-세포의 표면 상에서 발견된다.
일 실시양태에서, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이다. 블리나투모맙은 CD3 및 CD19에 대한 항원-인식 부위를 포함하는 재조합, 단일쇄 단클론 항체이다.
일 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제이고, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 이델라리시브이고, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 이델라리시브는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제이고, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00010
.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 약학 조성물을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00011
.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 1이고, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
본원에 제공된 방법의 일 실시양태에서, 항-CD19 항체는 블리나투모맙이고, 이는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 블리나투모맙은 약 1 mg/kg 내지 약 60 ㎍/m2/일, 약 1 mg/kg 내지 약 50 ㎍/m2/일, 약 1 mg/kg 내지 약 40 ㎍/m2/일, 약 1 mg/kg 내지 약 30 ㎍/m2/일, 약 1 mg/kg 내지 약 20 ㎍/m2/일, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 10 ㎍/m2/일의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 블리나투모맙은 약 60 ㎍/m2/일, 약 50 ㎍/m2/일, 약 40 ㎍/m2/일, 약 30 ㎍/m2/일, 약 20 ㎍/m2/일, 또는 약 10 ㎍/m2/일의 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 블리나투모맙의 투여 빈도는 2 일 1 회, 3 일 1 회, 매주 1 회, 또는 2 주 1 회로 감소된다.
일 실시양태에서, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 동일한 경로를 통해 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 상이한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 하나는 경구로 투여되고, 나머지는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 1은 경구로 투여되고 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)는 정맥내로 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙), 또는 이의 약학적 허용 형태는 본원에 제공된 조성물 및 방법의 유일한 치료적 활성 성분이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 적어도 1 이상의 치료적 활성 성분을 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), PI3K 델타/감마 이중 억제제, 및 항-CD19 항체(예를 들어, 블리나투모맙)를 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다.
2.5 PI3K 억제제 및 TLR 작용제의 조합
특정 실시양태에서, 본원은 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
톨-유사 수용체(Toll-like receptor)(TLR)는 선천적 면역 시스템에서 핵심 역할을 수행하는 단백질의 클래스이다. 이들은 미생물로부터 유래된 구조적으로 보존된 분자를 인식하는, 센티넬 세포(sentinel cell), 예컨대 대식세포 및 수지상 세포에서 일반적으로 발현되는 단일, 막-관통, 비-촉매 수용체이다. 이들 미생물이 물리적 장벽, 예컨대 피부 또는 장관 점막을 뚫으면, 이들은 면역 세포 반응을 활성화시키는 TLR에 의해 인식된다. TLR은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13을 포함하나, 후자의 2 개는 인간에서 발견되지 않는다.
일 실시양태에서, 본원은 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
TLR 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 이델라리시브는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
TLR 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
TLR 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00012
.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 약학 조성물을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00013
.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
TLR 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제는 동일한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 둘 다 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제는 상이한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 하나는 경구로 투여되고, 나머지는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 1은 경구로 투여되고 TLR 작용제는 정맥내로 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 TLR 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 본원에 제공된 조성물 및 방법의 유일한 치료적 활성 성분이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 적어도 1 이상의 치료적 활성 성분을 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), PI3K 델타/감마 이중 억제제, 및 TLR 작용제를 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다.
2.6 PI3K 억제제 및 STING 작용제의 조합
특정 실시양태에서, 본원은 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
막관통 단백질(transmembrane protein) 173(TMEM173) 및 MPYS/MITA/ERIS로도 알려진 인터페론 유전자 자극제(Stimulator of interferon genes)(STING)는 인간에서 TMEM173 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. STING은 선천적 면역에서 중요한 역할을 수행한다. STING은 세포가 세포내 병원균, 예컨대 바이러스, 마이코박테리아 및 세포내 기생충으로 감염될 때 타입 I 인터페론 생산을 유도한다. STING에 의해 매개된 타입 I 인터페론은 국소 감염으로 감염된 세포 및 인접한 세포를 이를 분비하는 동일한 세포(자가분비 시그널링) 및 인접한 세포(측분비 시그널링)에 결합하는 것에 의해 보호한다.
일 실시양태에서, 본원은 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
STING 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 이델라리시브는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
STING 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
STING 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00014
.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 약학 조성물을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00015
.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
STING 작용제는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제는 동일한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 둘 다 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제는 상이한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 하나는 경구로 투여되고, 나머지는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 1은 경구로 투여되고 STING 작용제는 정맥내로 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 STING 작용제, 또는 이의 약학적 허용 형태는 본원에 제공된 조성물 및 방법의 유일한 치료적 활성 성분이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 적어도 1 이상의 치료적 활성 성분을 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), PI3K 델타/감마 이중 억제제, 및 STING 작용제를 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다.
2.7 PI3K 억제제 및 Flt3 리간드의 조합
특정 실시양태에서, 본원은 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Fms-관련 티로신 키나아제 3 리간드(Fms-related tyrosine kinase 3 ligand)(FLT3LG)는 인간에서 FLT3LG 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. Flt3 리간드는 조혈 4 개 나선 번들 사이토카인(hematopoietic four helical bundle cytokine)이다. 이는 줄기 세포 인자(stem cell factor)(SCF) 및 집락 자극 인자(colony stimulating factor) 1(CSF-1)에 대해 상동성이다. 다른 성장 인자와의 상승작용에서, Flt3 리간드는 다양한 혈구 전구체의 증식 및 분화를 자극한다.
일 실시양태에서, 본원은 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
Flt3 리간드는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 이델라리시브인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 이델라리시브, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 이델라리시브는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
Flt3 리간드는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태 대 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, PI3K 델타/감마 이중 억제제(예를 들어, 화합물 1)는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
Flt3 리간드는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본원은 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00016
.
일 실시양태에서, 본원은 PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태의 치료적 유효량을 포함하되, PI3K 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 약학 조성물을 제공한다:
<화합물 1>
Figure pct00017
.
본원에 기재된 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 75 mg 범위 내의 투여량으로 투여되고, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 매일 약 0.01 mg 내지 약 1100 mg 범위 내의 투여량으로 투여된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 허용 형태 대 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 약 500:1 내지 약 1:500, 약 400:1 내지 약 1:400, 약 300:1 내지 약 1:300, 약 200:1 내지 약 1:200, 약 100:1 내지 약 1:100, 약 75:1 내지 약 1:75, 약 50:1 내지 약 1:50, 약 40:1 내지 약 1:40, 약 30:1 내지 약 1:30, 약 20:1 내지 약 1:20, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 내이다.
일 실시양태에서, 화합물 1은 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.5 배 내지 약 50 배, 약 1.5 배 내지 약 25 배, 약 1.5 배 내지 약 20 배, 약 1.5 배 내지 약 15 배, 약 1.5 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 10 배, 약 2 배 내지 약 8 배, 약 4 배 내지 약 6 배, 또는 약 5 배 감소된 양으로 투여되며; 및
Flt3 리간드는 개별적으로 투여될 때의 양의 약 1.1 배 내지 약 50 배, 약 1.1 배 내지 약 40 배, 약 1.1 배 내지 약 30 배, 약 1.1 배 내지 약 25 배, 약 1.1 배 내지 약 20 배, 약 1.1 배 내지 약 15 배, 약 1.1 배 내지 약 10 배 감소된 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여되기 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 전에 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태와 동시에, 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태가 투여된지 적어도 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주, 또는 16 주 후에 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드는 동일한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 둘 다 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드는 상이한 경로를 통해 투여되며, 예를 들어 하나는 경구로 투여되고, 나머지는 정맥내로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 1은 경구로 투여되고 Flt3 리간드는 정맥내로 투여된다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 Flt3 리간드, 또는 이의 약학적 허용 형태는 본원에 제공된 조성물 및 방법의 유일한 치료적 활성 성분이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 적어도 1 이상의 치료적 활성 성분을 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 PI3K 델타 억제제(예를 들어, 이델라리시브), PI3K 델타/감마 이중 억제제, 및 Flt3 리간드를 포함하고, 본원에 제공된 방법은 이를 사용한다.
암
본원에 제공된 바와 같은 약학 조성물을 이용하거나, 본원에 제공된 바와 같은 방법에 따라 치료, 관리, 또는 예방될 수 있는 질환 또는 장애(예를 들어, 암)는, 비제한적으로, 유방암, 예컨대 유관 암종, 소엽암, 수질 암종, 콜로이드질 암종, 관상 암종, 및 염증성 유방암; 상피 난소 종양, 예컨대 난소에서의 선암종 및 난소에서 복강 내로 이동한 선암종을 포함한 난소암; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대 편평세포 암종(squamous cell carcinoma) 및 선암종을 포함한 자궁경관 상피에서의 선암종; 전립선암, 예컨대 다음으로부터 선택되는 전립선암: 선암종 또는 뼈로 이동한 선암종; 췌장암, 예컨대 췌관 조직에서의 상피모양 암종 및 췌관에서의 선암종; 방광암, 예컨대 방광에서의 이행 세포 암종, 요로상피 세포 암종(이행 세포 암종), 방광에 늘어선 요로상피 세포에서의 종양, 편평세포 암종, 선암종, 및 소세포 암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 골수이형성증, 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder), NK 세포 백혈병(예를 들어, 모구 형질세포양 수지상 세포 종양), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 및 골수이형성 증후군(MDS); 뼈암; 폐암, 예컨대 편평세포 암종, 선암종, 및 대세포 미분화 암종으로 나뉘는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)(NSCLC), 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대 기저세포암(basal cell carcinoma), 흑색종, 편평세포 암종 및 때때로 편평세포 암종으로 발달하는 피부 병태인 광선각화증; 눈 망막모세포종; 피부 또는 안내(눈) 흑색종; 원발성 간암; 신장암; 갑상선암, 예컨대 유두상, 소포성, 수질 및 역형성; 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역모구 림프종, NK 세포 림프종(예를 들어, 모구 형질세포양 수지상 세포 종양), 및 버킷 림프종(Burkitt lymphoma); 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma); B 형 간염 바이러스(hepatitis B virus)(HBV), C 형 간염 바이러스(HCV), 및 간세포 암종을 포함한 바이러스-유도된 암; 인간 림프친화 바이러스-1 형(human lymphotropic virus-type 1)(HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인유두종 바이러스(human papilloma virus)(HPV) 및 자궁경부암; 중추 신경계 암(central nervous system cancer)(CNS), 예컨대 신경교종(별아교세포종, 역형성 별아교세포종, 또는 다형성 교아종), 핍지교종, 뇌실막세포종, 수막종, 림프종, 신경포종, 및 수모세포종을 포함하는 원발성 뇌암; 말초 신경계(peripheral nervous system)(PNS) 암, 예컨대 청신경 종양 및 신경섬유종 및 신경초종을 포함한 악성 말초 신경집 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)(MPNST), 악성 섬유낭종, 악성 섬유 조직구증(malignant fibrous histiocytoma), 악성 수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮐러(
Figure pct00018
) 종양; 구강 및 구인두암, 예컨대 하인두암, 후두암, 비인두암, 및 구인두암; 위암, 예컨대 림프종, 위 기질 종양, 및 카르시노이드 종양; 고환암, 예컨대 정상피종 및 비정상피종을 포함하는 생식 세포 종양(germ cell tumor)(GCT), 및 라이디히 세포 종양(Leydig cell tumor) 및 세르톨리 세포 종양(Sertoli cell tumor)을 포함하는 생식선 기질 종양; 흉선암, 예컨대 흉선종, 흉선 암종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장암; 및 결장암을 포함한다.
일 실시양태에서, 암 또는 질환은 혈액 질환 또는 혈액암이다.
일부 실시양태에서, 암 또는 질환은 다음 중 1 이상으로부터 선택된다: 청신경 종양, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 양성 단클론 감마글로불린병증, 담낭암(예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질암), 뇌암(예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어, 별아교세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종), 융모막암종, 척색종, 두개인두종, 대장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 대장 선암종), 상피 암종, 뇌실막세포종, 내피육종(예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종), 자궁내막암, 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 가족성 과호산구증가증, 위암(예를 들어, 위선암종), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)(GIST), 두경부암(예를 들어, 머리 목 편평세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평세포 암종(oral squamous cell carcinoma)(OSCC)), 중쇄병(예를 들어, 알파쇄병, 감마쇄병, 뮤쇄병(mu chain disease)), 혈관모세포종, 염증성 근섬유아세포종, 면역세포 아밀로이드증, 신장암(예를 들어, 빌름스 종양(Wilms' tumor)으로도 알려진 신아세포종, 신세포암종), 간암(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer)(HCC), 악성 간세포암), 폐암(예를 들어, 기관지유래 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종), 백혈병(예를 들어, B-혈통 ALL 및 T-혈통 ALL을 포함하는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 전림프구성 백혈병(PLL), 모발상 세포 백혈병(HCL) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM); 말초 T 세포 림프종(PTCL), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 거대 과립 림프구성 백혈병(large granular lymphocytic leukemia)(LGF), 호지킨병 및 리드-스템버그병(Reed-Stemberg disease); 급성 골수세포 백혈병(acute myelocytic leukemia)(AML), 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL)), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), 소포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL)), 평활근육종(leiomyosarcoma)(LMS), 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 장애(MPD)(예를 들어, 진성 적혈구증가증(polycythemia Vera)(PV), 특발성 혈소판증가증(essential thrombocytosis)(ET), 골수섬유증(myelofibrosis)(MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia)(AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia)(CNL), 과다호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome)(HES)), 신경아세포종, 신경섬유종(예를 들어, 신경섬유종증(neurofibromatosis)(NF) 1 형 또는 2 형, 신경초종증), 신경내분비암(예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor)(GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아암종, 난소 선암종), 외음부의 파제트병(Paget's disease), 음경의 파제트병, 유두상 선암종, 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌장내 유두상 점액종양(intraductal papillary mucinous neoplasm)(IPMN)), 송과체부종양, 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor)(PNT), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 횡문근육종, 망막모세포종, 침샘암, 피부암(예를 들어, 편평세포 암종(SCC), 각질가시세포종(keratoacanthoma)(KA), 흑색종, 기저세포암(BCC)), 소장암(예를 들어, 충수암), 연부조직 육종(예를 들어, 악성 섬유 조직구증(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경집 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선암종, 한선암종, 활막종, 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 배아암종), 갑상선암(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma)(PTC), 갑상선 수질암), 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증.
일 실시양태에서, 본원에 제공된 암 또는 질환, 예컨대 혈액 질환 또는 혈액암은 1 이상의 PI3K 이소형(들)(예를 들어, PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ, 또는 PI3K-γ, 또는 이의 조합)의 높은 발현 수준을 갖는다.
일 실시양태에서, 암 또는 질환은, 비제한적으로, 특히 골수 장애, 림프 장애, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 비만 세포 장애, 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종)을 포함한 혈액 질환 또는 혈액암이다.
일 실시양태에서, 혈액 질환 또는 혈액암은, 비제한적으로, 급성 림프모구 백혈병(ALL), T-세포 ALL(T-ALL), B-세포 ALL(B-ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성기 CML, 소림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma)(SLL), CLL/SLL, 급성기 CLL, 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), B-세포 NHL, T-세포 NHL, 지연성 NHL(iNHL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 침윤성 B-세포 NHL, B-세포 림프종(BCL), 릭터 증후군(Richter's syndrome)(RS), T-세포 림프종(TCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 변형 균상 식육종, 세자리 증후군(
Figure pct00019
),역형성 대세포 림프종(ALCL), 소포성 림프종(FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 림프형질세포성 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종(MM), 아밀로이드증, MPD, 특발성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증(MF), 진성 적혈구증가증(PV), 만성 골수단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia)(CMML), 골수이형성 증후군(MDS), 혈관면역모세포 림프종, 고위험 MDS, 및 저위험 MDS를 포함한다. 일 실시양태에서, 혈액암은 재발성이다. 일 실시양태에서, 혈액암은 난치성이다. 일 실시양태에서, 암 또는 질환은 소아 환자(영아 환자를 포함함) 내에 있다. 일 실시양태에서, 암 또는 질환은 성인 환자 내에 있다. 본원에 제공된 방법, 조성물, 또는 키트에 의해 치료되거나 예방되는 암 또는 질환의 추가 실시양태는 본원의 다른 곳에 기재된다.
예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 CLL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 CLL/SLL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 급성기 CLL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 SLL이다.
예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 iNHL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 DLBCL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 B-세포 NHL(예를 들어, 침윤성 B-세포 NHL)이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 MCL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 RS이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 AML이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 MM이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 ALL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 T-ALL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 B-ALL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 TCL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 ALCL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 백혈병이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 림프종이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 T-세포 림프종이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 MDS(예를 들어, 저급 MDS)이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 MPD이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 비만 세포 장애이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 호지킨 림프종(HL)이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 비-호지킨 림프종이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 PTCL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 CTCL(예를 들어, 균상 식육종 또는 세자리 증후군)이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 WM이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 CML이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 FL이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 변형 균상 식육종이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 세자리 증후군이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 급성 T-세포 백혈병이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 급성 B-세포 백혈병이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 버킷 림프종이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 골수증식성 종양이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 비장 변연대이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 결절 변연대이다. 예시적 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 결절외 변연대이다.
일 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 B 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적 허용 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B 세포 림프종을 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 또한, 본원은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적 허용 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, B 세포 림프종과 연관된 1 이상의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, B 세포 림프종은 iNHL이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 소포성 림프종이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(림프형질세포성 림프종)이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 변연대 림프종(marginal zone lymphoma)(MZL)이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 MCL이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 HL이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 NHL이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 DLBCL이다. 다른 실시양태에서, B 세포 림프종은 릭터스 림프종이다.
일 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 T 세포 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적 허용 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T 세포 림프종을 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 또한, 본원은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적 허용 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, T 세포 림프종과 연관된 1 이상의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, T 세포 림프종은 말초 T 세포 림프종(PTCL)이다. 다른 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다.
일 실시양태에서, 암 또는 혈액암은 세자리 증후군이다. 구체적 실시양태에서, 본원은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적 허용 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세자리 증후군을 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 또한, 본원은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적 허용 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세자리 증후군과 연관된 1 이상의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 세자리 증후군과 연관된 증상은, 비제한적으로, 신생 CD4+ 림프구에 의한 표피향성, 파우트리에 미세농포(Pautrier's microabscess), 홍피증, 임파선염, 말초 혈액에서의 비전형적 T 세포, 및 간비종대를 포함한다.
이전 방법에서 치료의 효과는 예를 들어, 신생 병태를 갖는 환자 내에 존재하는 종양의 크기에서의 감소를 측정하는 것에 의해, 또는 종양 세포의 증식 정도의 분자 결정인자를 평가하는 것에 의해 결정될 수 있다.
이전 방법에서 시험될 수 있는 적합한 시험 약제는 조합 라이브러리, 정의된 화학적 개체, 펩티드 및 펩티드 모방체, 올리고뉴클레오티드 및 천연 생산물 라이브러리, 예컨대 디스플레이(예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리) 및 항체 생산물을 포함한다. 시험 약제는 예를 들어, 반응 당 10 개 물질의 최초 스크리닝에서 사용될 수 있으며, 이들 배치(batch)의 물질은 개별적으로 시험된 억제 또는 활성화를 나타낸다. 시험 약제는 1 nM 내지 1000 μM, 바람직하게는 1 μM 내지 100 μM, 더욱 바람직하게는 1 μM 내지 10 μM의 농도로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원은 제2 약제 또는 이의 약학적 허용 형태와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제, 예를 들어 이델라리시브 및/또는 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 제2 약제는 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드 중 1 이상으로부터 선택되며, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(활성화 B-세포-유사), 미만성 거대 B-세포 림프종(배중심 B-세포-유사), 소포성 림프종, 지연성 비-호지킨 림프종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 또는 다발성 골수종인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조합은 치료상 효과적이다. 특정 실시양태에서, 조합은 상승효과적이다.
본원에 제공된 방법의 일 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제에 대한 감소된 반응성을 나타낸다(예를 들어, PI3K 억제제, 예를 들어 화합물 1을 이용한 치료에 대해 저항성 또는 난치성임). 일 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태의 단일요법 치료에 대해 감소된 감수성(예를 들어, 저항성 또는 획득 저항성)을 갖는 것으로 확인된다. 일 실시양태에서, 대상체는 본원에 제공된 조합 요법 치료에 대해 증가된 감수성을 갖는 것으로 확인된다.
또한, 본원은 PI3K 억제제, 예를 들어 화합물 1 또는 CAL-101 또는 제2 약제, 예컨대 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드에 대한 대상체의 저항성을 지연시키거나, 대상체의 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)를 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 저항성을 지연시키거나, 대상체의 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)를 연장시키는 방법은 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101) 및 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드)의 조합을 대상체가 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101)에 대한 저항성을 발달시키기 전에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 저항성을 지연시키거나, 대상체의 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)를 연장시키는 방법은 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101) 및 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드)의 조합을 대상체가 제2 약제에 대한 저항성을 발달시키기 전에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101)에 대해 저항성이 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드에 대해 저항성이 아니다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101)를 단일요법으로서 또는 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드 이외의 약제와 조합하여 투여받았었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드를 단일요법으로서 또는 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드 이외의 약제와 조합하여 투여받았었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법에 따르면, 저항성은 대상체가 단일요법으로서 임의의 약제 또는 억제제 단독을 이용하여 치료될 때 저항성이 일반적으로 발달하는 시간과 비교하여 지연된다. 일부 실시양태에서, 저항성은 적어도 2 주, 예를 들어 적어도 2 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 12 개월, 1 년, 2 년, 4 년, 6 년, 8 년, 또는 그 이상 지연된다. 일부 실시양태에서, 방법에 따르면, 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)는 대상체가 단일요법으로서 임의의 약제 또는 억제제 단독을 이용하여 치료될 때 관해가 일반적으로 지속되는 시간과 비교하여 연장된다. 일부 실시양태에서, 관해(예를 들어, 완전 관해 또는 부분 관해)는 적어도 2 주, 예를 들어 적어도 2 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 10 개월, 12 개월, 1 년, 2 년, 4 년, 6 년, 8 년, 또는 그 이상 연장된다.
일부 실시양태에서, 대상체가 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101) 또는 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드)에 대해 저항성이 되면, 대상체가 저항성인 약제는 중단된다. 다른 실시양태에서, 대상체가 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101) 또는 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드)에 대해 저항성이 되면, 대상체가 저항성인 약제는 계속된다. 일부 실시양태에서, 치료 요법에 대한 PI3K 억제제 또는 제2 약제의 추가는 암이 저항성인 약제에 대한 민감성을 증가시키거나 회복시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료 요법에 대한 제2 약제의 추가는 암이 저항성인 PI3K 억제제에 대한 민감성을 증가시키거나 회복시킨다.
본원은 또한 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101)에 대한 대상체에서의 저항성의 발달까지 단일요법으로서 PI3K 억제제를 대상체에게 투여하는 것, 및 그 다음에 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드)를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PI3K 억제제에 대한 대상체의 저항성을 감소시키는, 예를 들어 극복하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 방법은 대상체에 대한 제2 약제와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 동일한 투여량, 낮은 투여량, 또는 높은 투여량)의 투여를 계속하는 것을 포함한다. 다른 경우에, 방법은 제2 약제의 투여를 개시할 때 PI3K 억제제의 투여를 중단하는 것을 포함한다. 예를 들어, PI3K 억제제의 투여는 제2 약제의 투여가 개시되기 전에 중단된다. 다른 예에서, PI3K 억제제의 투여량은 제2 약제의 투여를 개시할 때, 예를 들어 점진적으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 본원은 저항성 발생을 예방하거나, 저항성 발달 가능성을 감소시키거나, 저항성이 발달하기 전의 시간 길이를 증가시키기 위해 대상체가 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101)에 대한 저항성을 발달시키기 전에 PI3K 억제제 및 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 체크포인트 조절제, XPO1 억제제, 항-CD19 항체, TLR 작용제, STING 작용제, 또는 Flt3 리간드)를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PI3K 억제제에 대한 대상체의 저항성을 감소시키는, 예를 들어 극복하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 제공된 PI3K 억제제 및 제2 약제 외에도, CD20 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체의 제3 약제의 투여를 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 본원에 제공된 PI3K 억제제 및 제2 약제 외에도, CD20 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체의 제3 약제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 실시양태에서, CD20 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체는 PI3K 억제제 및/또는 제2 약제와 동일한 투여 형태로 포함된다. 이러한 일부 실시양태에서, CD20 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체는 PI3K 억제제 및/또는 제2 약제와 상이한 투여 형태로 있다. CD20 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체는 PI3K 억제제 및/또는 제2 약제 전에, 그 후에, 또는 그와 동시에 투여될 수 있다. 예시적 CD20 억제제는, 비제한적으로, 항-CD20 항체 및 다른 억제제, 예컨대 리툭시맙, 오비누투주맙(GA-101), 토시투모맙, 131I 토시투모맙, 90Y 이브리투모맙, 111I 이브리투모맙, 오파투무맙, 벨투주맙, 및 오크렐리주맙), AME-133v, PRO131921 및 TRU-015를 포함한다.
PI3K 억제제 및 제3 약제, 예를 들어 CD20 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체의 조합은 본원에 기재된 바와 같이 단일 투여 형태로 함께 투여되거나 2 이상의 상이한 투여 형태로 별도로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙, 오파투무맙 및 오비누투주맙으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 본원에 제공된 PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 PI3K 억제제, 예를 들어 화합물 1 또는 CAL-101), 제2 약제, 및 항-CD20 항체 또는 이의 단편, 예를 들어 항-CD20 단클론 항체(mAb), 예컨대 오비누투주맙의 제3 약제의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원은 항-CD20 항체 또는 이의 단편, 예를 들어 항-CD20 단클론 항체(mAb), 예컨대 오비누투주맙의 제3 약제와 조합된 본원에 제공된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101), 제2 약제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액암, 예컨대 림프종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1 또는 CAL-101, 제2 약제를 오비누투주맙과 조합하는 효과는 세포 사멸, 예를 들어 암 세포 사멸에 대해 가산 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101)는 오비누투주맙과 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101), 제2 약제, 및 오비누투주맙의 조합은, PI3K 억제제, 제2 약제, 및/또는 오비누투주맙이 단일요법 용량과 비교하여 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것에 비해 낮은 투여량 또는 낮은 빈도로 투여되게 한다. 이러한 조합은 예를 들어, 그렇지 않으면 약제 중 하나 또는 둘 다의 고용량 투여와 연관된 부작용, 독성, 또는 저항성 중 1 이상의 발생을 축소, 예방, 지연, 및/또는 감소시키는데 유리한 효과를 제공한다.
단일요법과 같이, 오비누투주맙은 28 일 주기의 다음 요법에 따라 투여될 수 있다: C1D1(cycle 1, day one(1 주기, 1 일차))에 100 mg, C1D2에 900 mg, C1D8에 1000 mg, C1D15에 1000 mg, 및 각각의 후속 주기, 예를 들어 2-6 주기의 1 일차에 1000 mg. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 PI3K 억제제 및 제2 약제와 조합되어 투여되었을 때, 오비누투주맙의 투여량은 이의 단일요법 용량과 비교하여, 예를 들어 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/주기(예를 들어, 28 일 주기 동안) 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제와 조합되어 투여되었을 때, 오비누투주맙의 투여 빈도는 단일요법으로서 이의 빈도와 비교하여, 예를 들어 28-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50, 50-55, 또는 55-60 일마다 1 회 투여로 감소될 수 있다.
미세 잔존 질환 음성도(MRD)를 모니터링하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, Zhou, J. et al., Blood, 2007, 110: 1607-1611을 참고한다. 이러한 방법은 DNA 기반 시험 또는 RNA 기반 시험을 포함한다. 특정 실시양태에서, MRD는 유세포분석, 서열결정, 또는 PCR을 사용하여 모니터링된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 MRD를 감소시키는데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합을 이용한 치료를 위한 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체(예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는 환자)는 대상체에서 MRD를 기본으로 하는 조합을 이용한 치료를 위해 선택된다. 특정 실시양태에서, 선택은 사전선택된 수준(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포)을 초과하는 MRD의 존재를 기본으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서의 MRD를 모니터링하는 것, 예를 들어 치료(예를 들어, PI3K 억제제 단일요법 또는 제2 약제 단일요법, 또는 본원에 개시된 조합 요법)를 개시, 계속 또는 중단한지 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 개월 후에 MRD를 평가하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 PI3K 억제제) 및 제2 약제(예를 들어, 본원에 기재된 제2 약제)의 조합은 예를 들어, 대상체에서 이전에 측정된 수준(예를 들어, 조합 치료 전에 측정된 수준) 미만으로 대상체에서의 MRD를 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제 및 제2 약제의 조합은 단일요법, 예를 들어 PI3K 억제제 또는 제2 약제 억제제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 또는 그 후에 관찰된 수준 미만으로 대상체에서의 MRD를 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, MRD는 PI3K 억제제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 수준 미만으로 감소된다. 특정 실시양태에서, MRD는 PI3K 억제제를 포함하는 단일요법을 이용한 치료 동안 관찰된 수준 미만으로 감소된다.
특정 실시양태에서, 조합은 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포) 미만으로 MRD를 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 사전선택된 컷오프 값은 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포이다. MRD가 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 사전선택된 컷오프 값) 미만인 실시양태에서, 치료(예를 들어, PI3K 억제제 단일요법 또는 제2 약제 단일요법, 또는 본원에 개시된 조합 요법)는 변경되거나 중단될 수 있다. MRD를 모니터링할 때(예를 들어, 요법을 변경 또는 중단한지 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 개월 후), MRD 수준이 사전선택된 컷오프(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 사전선택된 컷오프)를 초과하여 증가되는 경우, 제2 치료(예를 들어, PI3K 억제제 단일요법 또는 제2 약제 단일요법, 본원에 개시된 조합 요법, 또는 제3 약제, 예를 들어 항-CD-20 억제제 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙과의 조합)가 개시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 단일요법(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 PI3K 억제제 또는 제2 치료제를 포함하는 단일요법)을 대상체에게 투여하는 것 및 대상체에서의 MRD를 모니터링하는 것, 및 (ii) MRD가 사전 선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포)을 초과하여 증가하는 경우, 제2 약제와 조합된 PI3K 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조합은 MRD를 감소시키기 위해, 예를 들어 컷오프 값 미만으로 MRD를 감소시키는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 사전선택된 컷오프 값은 1000 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포이다.
특정 실시양태에서, 본원은 (a) 제2 약제(예를 들어, 적어도 하나의 제2 약제)와 조합된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1), 또는 이의 약학적 허용 형태를 대상체에게 투여하는 것; (b) 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 1 이상의 방법(예를 들어, 유세포분석, 서열결정, 또는 PCR)에 의해 대상체에서의 MRD를 모니터링하는 것, 및 대상체에서의 MRD가 사전선택된 컷오프 값(예를 들어, 100 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 1000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포, 또는 10,000 개의 정상 세포 중 1 개의 악성 세포)을 초과하여 증가하는 경우, PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태를 포함하는 단일요법을 대상체에게 투여하는 것; 및 (c) 단일요법을 투여받는 대상체에서의 MRD 음성도의 양을 모니터링하는 것(본원에 기재되거나 당업계에 알려진 1 이상의 방법(예를 들어, 유세포분석, 서열결정, 또는 PCR)에 의함), 및 MRD가 사전선택된 컷오프 값보다 큰 경우, PI3K 억제제, 또는 이의 약학적 허용 형태, 및 제3 약제(예를 들어, 적어도 하나의 제3 약제)를 포함하는 추가 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암으로 진단된 대상체에서 미세 잔존 질환(MRD)을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 제3 약제는 항-CD20 항체, MEK 억제제, 덱사메타손, 레놀리도마이드, mTOR 억제제, 질소 머스타드, 및 뉴클레오시드 대사 억제제 중 1 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제3 약제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사 길항 물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항-안드로겐으로부터 선택된다. 비제한적 예는 화학요법제, 세포독성제, 및 비-펩티드 소분자, 예컨대 Gleevec®(이마티닙 메실레이트), Velcade®(보르테조밉), CasodexTM(비칼루타마이드), Iressa®(제피티닙), Tarceva®(엘로티닙), 및 Adriamycin®(독소루비신)뿐 아니라 화학요법제의 숙주이다. 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXANTM); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아마이드, 트리에틸렌티오포스포아마이드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 메틸라멜라민; BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙(PCI-32765), AVL-292, 다사티닙, LFM-AI3, ONO-WG-307, 및 GDC-0834; HDAC 억제제, 예컨대 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 벨리노스타트, 모세티노스타트, 아브렉시노스타트, 엔티노스타트, SB939, 레스미노스타트, 기비노스타트, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215 및 케베트린; EZH2 억제제, 예컨대, 비제한적으로, EPZ-6438(N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카복사마이드), GSK-126((S)-1-(sec-부틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-4-카복사마이드), GSK-343(1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-인다졸-4-카복사마이드), El1, 3-데아잔플라노신 A(DNNep, 5R-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-(하이드록시메틸)-3-사이클로펜텐-1S,2R-디올), EZH2에 대해 표적화된 소간섭(small interfering) RNA(siRNA) 듀플렉스(S. M. Elbashir et al., Nature 411:494-498 (2001)), 이소리퀴리티제닌, 및 예를 들어, 모두 본원에 참고로 포함되는 미국 공보 제2009/0012031호, 제2009/0203010호, 제2010/0222420호, 제2011/0251216호, 제2011/0286990호, 제2012/0014962호, 제2012/0071418호, 제2013/0040906호, 및 제2013/0195843호에 제공된 것들; JAK/STAT 억제제, 예컨대 레스타우르티닙, 토파시티닙, 룩솔리티닙, 파크리티닙, CYT387, 바리시티닙, GLPG0636, TG101348, INCB16562, CP-690550, 및 AZD1480; PKC-β 억제제, 예컨대 엔자스타우린; SYK 억제제, 예컨대, 비제한적으로, GS-9973, R788(포스타마티닙), PRT 062607, R406, (S)-2-(2-((3,5-디메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-카복사마이드, R112, GSK143, BAY61-3606, PP2, PRT 060318, R348, 및 예를 들어, 모두 본원에 참고로 포함되는 미국 공보 제2003/0113828호, 제2003/0158195호, 제2003/0229090호, 제2005/0075306호, 제2005/0232969호, 제2005/0267059호, 제2006/0205731호, 제2006/0247262호, 제2007/0219152호, 제2007/0219195호, 제2008/0114024호, 제2009/0171089호, 제2009/0306214호, 제2010/0048567호, 제2010/0152159호, 제2010/0152182호, 제2010/0316649호, 제2011/0053897호, 제2011/0112098호, 제2011/0245205호, 제2011/0275655호, 제2012/0027834호, 제2012/0093913호, 제2012/0101275호, 제2012/0130073호, 제2012/0142671호, 제2012/0184526호, 제2012/0220582호, 제2012/0277192호, 제2012/0309735호, 제2013/0040984호, 제2013/0090309호, 제2013/0116260호, 및 제2013/0165431호에서 제공된 것들; SYK/JAK 이중 억제제, 예컨대 PRT2070; 질소 머스타드, 예컨대 벤다무스틴, 클로람부실, 클로나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리키아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르치노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 아이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사 길항 물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프랄라트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토테인, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 폴리닌산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 바이센트린; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸라- 민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀(예를 들어, TAXOLTM) 및 도세탁셀(예를 들어, TAXOTERETM) 및 ABRAXANE®(파클리탁셀 단백질-결합 입자); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 것들 중 임의의 것의 약학적 허용 형태(예를 들어, 약학적 허용 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 프로드럭, 및 동위원소로 표지된 유도체)를 포함한다. 또한, 적합한 화학요법 세포 컨디셔너(conditioner)로서 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 타목시펜(NolvadexTM), 랄록시펜, 4(5)-이미다졸을 억제하는 아로마타아제, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(Fareston)을 포함한 항-에스트로겐; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11(CPT-11); 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)을 포함한다. 소망하는 경우, 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 약학 조성물은 일반적으로 처방된 항암 약물, 예컨대 Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, 아바고보맙, 아크리딘 카복사마이드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카복스알데하이드 티오세미카르바존, 아모나파이드, 안트라세네디온, 항-CD22 면역독소, 항종양, 항종양형성 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 설폭시민, CBV(화학요법), 칼리쿨린, 크리조티닙, 세포-주기 비특이적 항종양제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리불린, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑시설린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학치료 요법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도마이드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로마이드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 파우파우, 픽산트론, 프로테아좀 억제제, 레벡카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, Stanford V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라나이트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126, 및 조수퀴다르와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학치료제는, 비제한적으로, IPI-926(미국 특허 제7,812,164호 참고)을 포함한 헤지호그 억제제(hedgehog inhibitor)로부터 선택된다. 다른 적합한 헤지호그 억제제는 예를 들어, 미국 특허 제7,230,004호, 미국 특허 출원 공보 제2008/0293754호, 미국 특허 출원 공보 제2008/0287420호, 및 미국 특허 출원 공보 제2008/0293755호에 기재 및 개시된 것들을 포함하며, 이들의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 다른 적합한 헤지호그 억제제의 예는 미국 특허 출원 공보 US 2002/0006931, US 2007/0021493 및 US 2007/0060546, 및 국제 출원 공보 WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913, 및 WO 2008/131354에 기재된 것들을 포함하며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 헤지호그 억제제의 추가 예는, 비제한적으로, 예를 들어 Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 2009; 361(12):1164-72; Robarge K.D. et al., Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L. et al. (2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress: 1-3 (10.1126/science.1179386); Rudin, C. et al. (2009) New England J of Medicine 361-366 (10.1056/nejma0902903)에 기재된 GDC-0449(RG3616 또는 비스모데깁으로도 알려짐); 예를 들어, Siu L. et al., J. Clin. Oncol. 2010; 28:15s (suppl; abstr 2501); 및 국립 보건원 임상 시험 식별자(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT00670189l에 기재된 BMS-833923(XL139로도 알려짐); 예를 들어, Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010; 1(3): 130-134에 기재된 LDE-225; 예를 들어, 국립 보건원 임상 시험 식별자 NCT01106508에 기재된 LEQ-506; 예를 들어, 국립 보건원 임상 시험 식별자 NCT00953758에 기재된 PF-04449913; 미국 특허 출원 공보 제2010/0286114호에 개시된 헤지호그 경로 길항제; 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제2010/0093625호에 기재된 SMOi2-17; 예를 들어, Rominger C.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3):995-1005에 기재된 SANT-1 및 SANT-2; Lucas B.S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12):3618-22에 기재된 1-피페라진일-4-아릴프탈라진 또는 이의 유사체를 포함한다.
다른 호르몬 요법 및 화학요법제는, 비제한적으로, 항-에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 및 메제스트롤 아세테이트), LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린 및 류프롤리드), 항-안드로겐(예를 들어, 플루타마이드 및 비칼루타마이드), 광역학요법(예를 들어, 베르토포르핀(BPD-MA), 프탈로사이아닌, 감광제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A(2BA-2-DMHA)), 질소 머스타드(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴, 및 멜팔란), 니트로소우레아(예를 들어, 카무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU)), 알킬설포네이트(예를 들어, 부설판 및 트레오설판), 트리아진(예를 들어, 다카바진, 테모졸로미드), 백금 함유 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴), 빈카 알카로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈), 탁소이드 또는 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 등가물, 예컨대 나노입자 알부민-결합 파클리탁셀(Abraxane), 도코사헥사엔산 결합-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, Taxoprexin), 폴리글루타메이트 결합-파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX), 종양-활성화 프로드럭(TAP) ANG1005(파클리탁셀의 3 개 분자에 결합된 안지오펩-2), 파클리탁셀-EC-1(erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀), 및 글루코오스-접합 파클리탁셀, 예를 들어 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 도세탁셀, 탁솔), 에피포도필린(예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 미토마이신 C), 대사 길항 물질, DHFR 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 디클로로메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 에다트렉세이트), IMP 탈수소효소 억제제(예를 들어, 마이코페놀산, 티아조퓨린, 리바비린, 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제(예를 들어, 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 플록스우리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 카페시타빈), 사이토신 유사체(예를 들어, 사이타라빈 (ara C, 사이토신 아라비노사이드), 및 플루다라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체(예를 들어, EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 이소프레닐화 억제제(예를 들어, 로바스타틴), 도파민 신경독소(예를 들어, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 주기 억제제(예를 들어, 스타우로스포린), 악티노마이신(예를 들어, 악티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신(예를 들어, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 페플로마이신), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 페길화된 리포솜 독소루비신, 아이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 미톡산트론), MDR 억제제(예를 들어, 베라파밀), Ca2+ ATPase 억제제(예를 들어, 탑시가르긴), 탈리도마이드, 레날리도마이드(REVLIMID®), 티로신 키나아제 억제제(예를 들어, 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTINTM, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 엘로티닙(TARCEVA®), 제피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙(세막시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주맙(Lucentis®), 소라페닙(NEXAVAR®), 에베롤리무스(AFINITOR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 젬투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), 템시롤리무스(TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992(TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉(Velcade)), mTOR 억제제(예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에베롤리무스(RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573(Ariad), AZD8055(AstraZeneca), BEZ235(Novartis), BGT226(Norvartis), XL765(Sanofi Aventis), PF-4691502(Pfizer), GDC0980(Genetech), SF1126(Semafoe) 및 OSI-027(OSI)), 오블리메르센, 젬시타빈, 카미노마이신, 류코보린, 페메트렉세드, 사이클로포스파미드, 다카바진, 프로카바진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄프토테신, 플리카마이신, 아스파라기나아제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 레우로시딘, 레우로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카바진, 디스코데르몰리드, 카미노마이신,, 아미노프테린, 및 헥사메틸 멜라민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 CAL-101) 및 본원에 제2 약제의 조합은 TAM 패밀리, Tyro-3(Sky로도 지칭됨), Axl 및 Mer를 포함하는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 서브패밀리 중 1 이상의 멤버의 억제제와 추가로 조합되어 투여된다. 일 실시양태에서, TAM 억제제는 BGB324(R428), S49076, TP0903, CEP-40783, ONO-9330547, 보수티닙(SKI606, PF5208763), 카보잔티닙(XL184), 수니티닙(SU11248), 포레티닙(XL880, GSK1363089), MGCD265, BMS777607(ASLAN002), LY2801653, SGI7079, 아무바티닙(SGI-0470-02, MP470), SNS314, PF-02341066, 디아미노피리미딘, 스피로인돌린, UNC569, UNC1062, UNC1666, UNC2025, 또는 LDC1267이다. 추가 TAM 억제제는 Mollard et al., Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912 및 Feneyrolles et al., Mol. Cancer Ther. 13(9), Published OnlineFirst August 19, 2014에 기재된 것들을 포함하고, 이들 전체는 본원에 참고로 포함된다.
4. 제형
본원에 기재된 제형 또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 PI3K 억제제) 및/또는 1 이상의 추가 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 1 이상의 제2 약제)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 PI3K 억제제) 및 제2 약제는 동일한 투여 형태로 포함된다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 PI3K 억제제) 및 제2 약제는 상이한 투여 형태로 포함된다.
약학 조성물은 다음을 위해 적당한 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어 혀, 및 십이지장내 경로에 대한 적용을 위한 드렌치(drench)(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어, 구강, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것들), 캡슐, 볼루스(bolus), 분말, 과립, 페이스트; 예를 들어, 살균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제형으로서의 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입을 포함한 비경구적 투여; 예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고, 또는 서방성 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 예를 들어, 페서리, 크림, 스텐트 또는 폼으로서의 질내 또는 직장내; 설하; 눈; 폐; 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달; 척추강내, 또는 코.
투여되는 PI3K 억제제의 양 및 PI3K 억제제 투여의 타이밍은 치료되는 환자의 유형(종, 성별, 연령, 체중 등) 및 병태, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여의 경로에 의존할 것이다. 예를 들어, 소분자 PI3K 억제제 또는 제2 약제는 단일 또는 분할된 용량으로, 또는 연속 주입에 의해 매일 또는 매주 0.001 내지 100 mg/체중 kg 범위의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 특히, 화합물, 예컨대 화합물 1, 또는 유사한 화합물은 단일 또는 분할된 용량으로, 또는 연속 주입에 의해 매일 5-200 mg, 또는 매주 100-1600 mg 범위의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 용량은 150 mg/일이다. 항체-기반 PI3K 억제제 또는 제2 약제, 또는 안티센스, RNAi 또는 리보자임 구축물은 단일 또는 분할된 용량으로, 또는 연속 주입에 의해 매일 또는 매주 0.1 내지 100 mg/체중 kg 범위의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 상술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 충분 이상일 수 있는 한편, 다른 경우에 여전히 큰 용량은 이러한 큰 용량이 우선 하루에 걸친 투여를 위해 여러 작은 용량으로 나누어지면, 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 사용될 수 있다.
약학 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에 대한 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당류, 염화 나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 유발될 수 있다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본원에 기재된 화합물 및/또는 화학치료제를 담체 및, 선택적으로 1 이상의 부성분과 연합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 제형은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 연합시키는 것, 및 그 다음, 필요한 경우, 생산물을 성형하는 것에 의해 제조된다.
이러한 약학 조성물을 위한 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Twelfth Edition, McGraw Hill, 2011; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)을 참고하며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 예컨대, 임의의 소망하지 않는 생물학적 효과를 생성하는 것 또는 이와 달리 약학적 허용 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것에 의해 임의의 종래 부형제 매체가 본원에 제공된 화합물과 양립가능하지 않는 한을 제외하고는, 부형제의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 제공하거나, 본원에 개시된 방법으로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)의 농도는 w/w, w/v 또는 v/v로 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002%, 또는 약 0.0001% 미만이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 제공하거나, 본원에 개시된 방법으로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)의 농도는 w/w, w/v 또는 v/v로 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 19.75%, 약 19.50%, 약 19.25%, 약 19%, 약 18.75%, 약 18.50%, 약 18.25%, 약 18%, 약 17.75%, 약 17.50%, 약 17.25%, 약 17%, 약 16.75%, 약 16.50%, 약 16.25%, 약 16%, 약 15.75%, 약 15.50%, 약 15.25%, 약 15%, 약 14.75%, 약 14.50%, 약 14.25%, 약 14%, 약 13.75%, 약 13.50%, 약 13.25%, 약 13%, 약 12.75%, 약 12.50%, 약 12.25%, 약 12%, 약 11.75%, 약 11.50%, 약 11.25%, 약 11%, 약 10.75%, 약 10.50%, 약 10.25%, 약 10%, 약 9.75%, 약 9.50%, 약 9.25%, 약 9%, 약 8.75%, 약 8.50%, 약 8.25%, 약 8%, 약 7.75%, 약 7.50%, 약 7.25%, 약 7%, 약 6.75%, 약 6.50%, 약 6.25%, 약 6%, 약 5.75%, 약 5.50%, 약 5.25%, 약 5%, 약 4.75%, 약 4.50%, 약 4.25%, 약 4%, 약 3.75%, 약 3.50%, 약 3.25%, 약 3%, 약 2.75%, 약 2.50%, 약 2.25%, 약 2%, 약 1.75%, 약 1.50%, 약 1.25%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002%, 또는 약 0.0001%를 초과한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 제공하거나, 본원에 개시된 방법으로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)의 농도는 w/w, w/v 또는 v/v로 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 또는 대략 1% 내지 대략 10%의 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 제공하거나, 본원에 개시된 방법으로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)의 농도는 w/w, w/v 또는 v/v로 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 또는 대략 0.1% 내지 대략 0.9%의 범위 내이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 제공하거나, 본원에 개시된 방법으로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)의 농도는 약 10 g, 약 9.5 g, 약 9.0 g, 약 8.5 g, 약 8.0 g, 약 7.5 g, 약 7.0 g, 약 6.5 g, 약 6.0 g, 약 5.5 g, 약 5.0 g, 약 4.5 g, 약 4.0 g, 약 3.5 g, 약 3.0 g, 약 2.5 g, 약 2.0 g, 약 1.5 g, 약 1.0 g, 약 0.95 g, 약 0.9 g, 약 0.85 g, 약 0.8 g, 약 0.75 g, 약 0.7 g, 약 0.65 g, 약 0.6 g, 약 0.55 g, 약 0.5 g, 약 0.45 g, 약 0.4 g, 약 0.35 g, 약 0.3 g, 약 0.25 g, 약 0.2 g, 약 0.15 g, 약 0.1 g, 약 0.09 g, 약 0.08 g, 약 0.07 g, 약 0.06 g, 약 0.05 g, 약 0.04 g, 약 0.03 g, 약 0.02 g, 약 0.01 g, 약 0.009 g, 약 0.008 g, 약 0.007 g, 약 0.006 g, 약 0.005 g, 약 0.004 g, 약 0.003 g, 약 0.002 g, 약 0.001 g, 약 0.0009 g, 약 0.0008 g, 약 0.0007 g, 약 0.0006 g, 약 0.0005 g, 약 0.0004 g, 약 0.0003 g, 약 0.0002 g, 또는 약 0.0001 g 이하이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물을 제공하거나, 본원에 개시된 방법으로 투여되는 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)의 농도는 약 0.0001 g, 약 0.0002 g, 약 0.0003 g, 약 0.0004 g, 약 0.0005 g, 약 0.0006 g, 약 0.0007 g, 약 0.0008 g, 약 0.0009 g, 약 0.001 g, 약 0.0015 g, 약 0.002 g, 약 0.0025 g, 약 0.003 g, 약 0.0035 g, 약 0.004 g, 약 0.0045 g, 약 0.005 g, 약 0.0055 g, 약 0.006 g, 약 0.0065 g, 약 0.007 g, 약 0.0075 g, 약 0.008 g, 약 0.0085 g, 약 0.009 g, 약 0.0095 g, 약 0.01 g, 약 0.015 g, 약 0.02 g, 약 0.025 g, 약 0.03 g, 약 0.035 g, 약 0.04 g, 약 0.045 g, 약 0.05 g, 약 0.055 g, 약 0.06 g, 약 0.065 g, 약 0.07 g, 약 0.075 g, 약 0.08 g, 약 0.085 g, 약 0.09 g, 약 0.095 g, 약 0.1 g, 약 0.15 g, 약 0.2 g, 약 0.25 g, 약 0.3 g, 약 0.35 g, 약 0.4 g, 약 0.45 g, 약 0.5 g, 약 0.55 g, 약 0.6 g, 약 0.65 g, 약 0.7 g, 약 0.75 g, 약 0.8 g, 약 0.85 g, 약 0.9 g, 약 0.95 g, 약 1 g, 약 1.5 g, 약 2 g, 약 2.5 g, 약 3 g, 약 3.5 g, 약 4 g, 약 4.5 g, 약 5 g, 약 5.5 g, 약 6 g, 약 6.5 g, 약 7 g, 약 7.5 g, 약 8 g, 약 8.5 g, 약 9 g, 약 9.5 g, 또는 약 10 g을 초과한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1 또는 1 이상의 치료제의 양은 약 0.0001 내지 약 10 g, 약 0.0005 내지 약 9 g, 약 0.001 내지 약 8 g, 약 0.005 내지 약 7 g, 약 0.01 내지 약 6 g, 약 0.05 내지 약 5 g, 약 0.1 내지 약 4 g, 약 0.5 내지 약 4 g, 또는 약 1 내지 약 3 g 범위 내이다.
4.1 경구 투여를 위한 제형
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제) 및/또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)는 경구로 투여된다. 본원에 기재된 조성물의 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및/또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)는 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 방법 및 조성물에 관계된 일부 실시양태는 다음을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 및 경구 투여를 위해 적합한 약학 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 (i) 개시된 화합물의 유효량; 선택적으로 (ii) 1 이상의 제2 약제의 유효량; 및 (iii) 경구 투여를 위해 적합한 1 이상의 약학 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (iv) 제3 약제의 유효량을 추가로 함유한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 소모를 위해 적합한 액체 약학 조성물일 수 있다. 경구 투여를 위해 적합한 약학 조성물은 별개 투여 형태, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립으로서, 용액, 즉 수성액 또는 비-수성액 중의 현탁액으로서, 수중유 에멀전으로서, 또는 유중수 액체 에멀전으로서 함유하는 캡슐, 카세제, 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학의 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 1 이상의 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 약학 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하는 것, 및 그 다음, 필요한 경우, 생산물을 소망하는 외형으로 성형하는 것에 의해 제조된다. 예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해, 선택적으로 1 이상의 부성분을 이용하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 자유-유동 형태, 예컨대 선택적으로 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축하는 것에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 촉촉한 분말 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 몰딩하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하며, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 가능하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 반감기 또는 시간에 걸친 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약학 업계에서 첨가(예를 들어, 약 5%)될 수 있다. 무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 락토오스를 함유하는 약학 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수로 제조될 수 있다. 무수 약학 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 약학 조성물은 이들이 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 예방하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는, 비제한적으로, 밀봉하여 실링된 호일, 플라스틱 또는 그 밖에 유사한 것, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩(strip pack)을 포함한다.
활성 성분은 종래 약학 조제 기술에 따라 약학 담체와 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 소망하는 제조 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태로 약학 조성물을 제조할 때, 보통의 약학 매체 중 임의의 것, 예컨대 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 착색제 등이 담체로서 사용될 수 있거나; 담체, 예컨대 전분, 당류, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 및 붕해제가 경구 고체 제제의 경우에 락토오스를 사용하지 않는 일부 실시양태에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제로 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학 조성물 및 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 바인더는, 비제한적으로, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알지네이트, 알긴산, 다른 알지네이트, 분말 트라가칸트, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기 위해 적합한 필러의 예는, 비제한적으로, 탈크, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 및 이의 혼합물을 포함한다.
붕해제는 본원에 제공된 바와 같은 약학 조성물에 사용되어, 수성 환경에 노출되었을 때 분해되는 정제를 제공할 수 있다. 지나치게 많은 붕해제는 병에서 분해될 수 있는 정제를 생산할 수 있다. 지나치게 적은 것은 분해가 발생하기에 불충분할 수 있어, 투여 형태로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키는 지나치게 적거나 지나치게 많지 않은 붕해제의 충분한 양이 사용되어, 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성할 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여의 방식을 기본으로 하여 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 인식될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제가 약학 조성물에 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 붕해제는, 비제한적으로, 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 호화 전분, 다른 전분, 클레이, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 또는 이의 혼합물을 포함한다.
약학 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는, 비제한적으로, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 탈크, 수소화된 식물유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 징크 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸라우리에이트, 한천, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 추가 윤활제는 예를 들어, 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약학 조성물의 약 1 중량 퍼센트 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여되기를 소망할 때, 이의 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미료 또는 착향료, 색소 또는 염료 및, 예를 들어 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나 알려진 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키고, 따라서 장기간에 걸친 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제시될 수 있다.
약학 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는, 비제한적으로, 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이의 혼합물을 포함한다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 약 10의 HLB 값을 가질 수 있는 한편, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양친매성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실증적 파라미터는 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance)("HLB" 값)이다. 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더욱 친유성이거나 소수성이고, 오일에서 더 큰 가용성을 갖는 한편, 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더욱 친수성이고, 수성 용액에서 더 큰 가용성을 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10을 초과하는 HLB 값을 갖는 화합물뿐 아니라, HLB 스케일이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성, 또는 쌍성이온성 화합물인 것으로 고려된다. 유사하게는, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업적, 약학 및 화장품 에멀전의 제형을 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 단지 개략적인 안내이다.
친수성 계면활성제는 이온성이거나 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 리솔레시틴 및 수소화된 리솔레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실락틸레이트(acylactylate); 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스터; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스터; 및 이의 혼합물을 포함한다.
상술한 그룹 내에서, 이온성 계면활성제는 예로서, 레시틴, 리솔레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스터; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스터; 및 이의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리솔레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸릭 에스터(lactylic ester), 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스터, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스터, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올리에이트, 리시놀리에이트, 리놀리에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에터, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에터; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스터, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스터 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스터; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스터; 폴리글리세롤 지방산 에스터; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스터; 폴리올과 글리세리드, 식물유, 수소화된 식물유, 지방산, 및 스테롤 중 적어도 하나의 멤버의 친수성 에스터교환 산물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물유, 및 수소화된 식물유 중 적어도 하나의 멤버의 친수성 에스터교환 산물을 포함한다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비-이온성 계면활성제는, 비제한적으로, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올리에이트, PEG-15 올리에이트, PEG-20 올리에이트, PEG-20 디올리에이트, PEG-32 올리에이트, PEG-200 올리에이트, PEG-400 올리에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올리에이트, PEG-32 디올리에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소화된 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화된 피마자유, PEG-60 수소화된 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올리에이트, PEG-40 소르비탄 올리에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에터, POE-23 라우릴 에터, POE-10 올레일 에터, POE-20 올레일 에터, POE-20 스테아릴 에터, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올리에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 모노라우레이트, 수크로오스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는, 예로서만, 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스터; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스터; 저급 알코올 지방산 에스터; 프로필렌 글리콜 지방산 에스터; 소르비탄 지방산 에스터; 프로필에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스터; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화된 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에터; 당 에스터; 당 에터; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물유, 수소화된 식물유, 지방산 및 스테롤 중 적어도 하나의 멤버의 소수성 에스터교환 산물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이의 혼합물을 포함한다. 이 그룹 내에서, 친유성 계면활성제의 비제한적 예는 글리세롤 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜 지방산 에스터, 및 이의 혼합물을 포함하거나, 폴리올과 식물유, 수소화된 식물유, 및 트리글리세리드 중 적어도 하나의 멤버의 소수성 에스터교환 산물이다.
일 실시양태에서, 약학 조성물은 가용화제를 포함하여, 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고, 화합물의 침전을 최소화할 수 있다. 이는 비-경구 사용을 위한 약학 조성물, 예를 들어 주사용 약학 조성물에 대해 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 첨가되어, 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 가용성을 증가시키거나, 약학 조성물을 안정되거나 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지할 수 있다.
적합한 가용화제의 예는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에터, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에터(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아마이드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아마이드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스터, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 당업계에 알려진 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아마이드, 디메틸 이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타니온, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는, 비제한적으로, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르바이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 소정의 가용화제의 양은 생체허용가능 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예를 들어 증류 또는 증발과 같은 종래 기술을 사용하여 약학 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 제거된 과량의 가용화제를 이용하여 약물의 농도를 최대화하기 위해 생체허용가능 양을 훨씬 초과하는 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물, 및 다른 부형제의 조합된 중량을 기본으로 하여, 중량으로 약 10%, 25%, 50%, 100%, 또는 최대 약 200%의 중량비 이내일 수 있다. 소망하는 경우, 매우 적은 양, 예컨대 약 5%, 2%, 1% 또는 그 이하의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 중량으로 약 1% 내지 약 100%, 더욱 전형적으로 약 5% 내지 약 25%의 양으로 제시될 수 있다.
약학 조성물은 1 이상의 약학적 허용 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는, 비제한적으로, 디택키파이어, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장화제(tonicifier), 착향제, 착색제, 오일, 취기제, 유백체, 현탁제, 바인더, 필러, 가소제, 윤활제, 및 이의 혼합물을 포함한다.
예시적 보존제는 항산화제, 킬레이트제, 항균성 보존제, 항진균성 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함할 수 있다. 예시적 항산화제는, 비제한적으로, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol), 부틸화된 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 소듐 설파이트를 포함한다. 예시적 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)(EDTA), 시트르산 모노하이드레이트, 디소듐 에데테이트, 디포타슘 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 소듐 에데테이트, 타르타르산, 및 트리소듐 에데테이트를 포함한다. 예시적 항균성 보존제는, 비제한적으로, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로크실레놀, 크레솔, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐질산수은, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다. 예시적 항진균성 보존제는, 비제한적으로, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 및 소르브산을 포함한다. 예시적 알코올 보존제는, 비제한적으로, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알코올을 포함한다. 예시적 산성 보존제는, 비제한적으로, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다. 다른 보존제는, 비제한적으로, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 라우릴 에터 설페이트(SLES), 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, 및 Euxyl을 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적 오일은, 비제한적으로, 아몬드, 아프리코트 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 블랙 커런트 시드(black current seed), 보리지, 캐이드(cade), 캐모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카나우바, 피마자, 계피, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면실, 에뮤(emu), 유칼립투스, 이브닝 프림로즈(evening primrose), 생선, 아마씨, 게라니올(geraniol), 박, 포도씨, 헤즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리씨 열매, 마카다미아 너트, 아욱, 망고씨, 메도우폼씨(meadowfoam seed), 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜핵, 피치 커넬, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 유채, 쌀겨, 로즈메리, 홍화, 샌들우드, 사스쿠아나(sasquana), 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리(tea tree), 엉겅퀴, 동백, 베티버, 호두, 및 위트 점 오일을 포함한다. 예시적 오일은, 비제한적으로, 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및 이의 조합을 포함한다.
또한, 산 또는 염기가 약학 조성물에 결합되어, 안정성을 향상시키기 위한 또는 다른 이유를 위한 처리를 가능하게 할 수 있다. 약학적 허용 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스터, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실레키이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 하이드록사이드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 또한, 적합한 염기는 약학적 허용 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염을 포함한다. 다양성자산의 염, 예컨대 소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트가 또한 사용될 수 있다. 염기가 염일 때, 양이온은 임의의 편리한 약학적 허용 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예는, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있다.
적합한 산은 약학적 허용 유기 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 포함한다.
4.2 비경구적 투여를 위한 제형
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 1 이상의 PI3K 억제제) 및/또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)가 비경구적으로 투여된다. 본원에 기재된 조성물의 특정 실시양태에서, PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및/또는 다른 약제(예를 들어, 제2 약제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1 이상의 제2 약제)가 비경구적 투여를 위해 제형화된다. 이러한 방법 및 조성물에 관계된 일부 실시양태는 다음을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 및 비경구적 투여를 위해 적합한 약학 부형제를 함유하는 비경구적 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 (i) 개시된 화합물의 유효량; 선택적으로 (ii) 1 이상의 제2 약제의 유효량; 및 (iii) 비경구적 투여를 위해 적합한 1 이상의 약학 부형제를 함유하는 비경구적 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (iv) 제3 약제의 유효량을 추가로 함유한다.
개시된 약학 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 포함될 수 있는 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유뿐 아니라, 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀전, 또는 살균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
식염수 중 수용액이 또한 주사를 위해 편리하게 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물유가 또한 사용될 수 있다.
식염수 중 수용액이 또한 주사를 위해 편리하게 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물유가 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위한 레시틴의 사용에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다.
살균 주사가능 용액은 적절한 용매 중 필요한 양의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 적절한 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 결합한 다음, 여과된 살균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균된 활성 성분을 기본 분산 매체 및 상기 열거된 것과 상이한 적절한 성분을 함유한 살균 비히클에 결합하는 것에 의해 제조된다. 살균 주사가능 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우에, 특정 제조 방법은 활성 성분과 함께 이의 이전의 살균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가 성분의 분말을 제공하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
주사가능 제형은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 살균수 또는 다른 살균 주사가능 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 살균 고체 조성물 형태의 살균제를 결합하는 것에 의해 살균될 수 있다. 주사가능 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 함유할 수 있다.
5. 투여량
본원에 개시된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이델라리시브) 또는 다른 약제(예를 들어, 본원에 개시된 1 이상의 제2 약제)는 약학적 허용 조성물의 형태로 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 1 이상의 약학적 허용 부형제와 함께 제형화된 본원에 기재된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및/또는 1 이상의 추가 치료제를 포함한다. 일부 사례에서, 본원에 개시된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 1 이상의 다른 치료제는 별도 약학 조성물로 투여되고, (예를 들어, 상이한 물리적 및/또는 화학적 특징 때문에) 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다(예를 들어, 하나의 치료제는 경구로 투여되는 한편, 나머지는 정맥내로 투여됨). 다른 사례에서, 본원에 개시된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 1 이상의 다른 치료제는 별도로, 그러나 동일한 경로를 통해(예를 들어, 둘 다 경구로 또는 둘 다 정맥내로) 투여될 수 있다. 또 다른 사례에서, 본원에 개시된 PI3K 억제제(예를 들어, 화합물 1) 또는 1 이상의 다른 치료제는 동일한 약학 조성물로 투여될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설 또는 대사 속도, 흡수의 속도 및 정도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의료 업계에 잘 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물 1 및/또는 치료제의 적합한 1 일 용량은 일부 실시양태에서, 치료 효과를 생산하기 위해 효과적인 최저 용량일 수 있는 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 본원에 기재된 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 표시된 효과를 위해 사용될 때, 환자에 대한 본원에 기재된 화합물 1 또는 치료제의 용량은 매일 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg, 또는 매일 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 또는 매일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 또는 매일 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 매일 약 0.0001 mg 내지 약 500 mg, 또는 매일 약 0.001 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 1000 mg, 또는 매일 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 또는 매일 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 5 mg 내지 40 mg 의 범위일 것이다. 예시적 투여량은 매일 약 10 내지 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 70 kg 인간에 대해, 적합한 용량은 약 0.05 내지 약 7 g/일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2.5 g/일일 것이다. 본원에 기재된 약학 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 소망하는 치료반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다. 일부 사례에서, 상술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 충분 이상일 수 있는 한편, 다른 경우에 여전히 큰 용량은 예를 들어, 이러한 큰 용량이 하루에 걸친 투여를 위해 여러 작은 용량으로 나누어지는 것에 의해, 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 매일, 격일로, 1 주 3 회, 1 주 2 회, 매주, 또는 격주로 투여될 수 있다. 투여 계획은 "휴약기"를 포함할 수 있으며, 예를 들어 약물은 2 주 온(on), 1 주 오프(off), 또는 3 주 온, 1 주 오프, 또는 4 주 온, 1 주 오프 동안 등, 또는 휴약기 없이 연속적으로 투여될 수 있다. 화합물은 경구로, 정맥내로, 복강내로, 국소로, 경피로, 근육내로, 피하로, 비강내로, 설하로, 또는 임의의 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 치료제는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 투여는 매일 약 1, 2, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 또는 6 회 이상일 수 있다. 투여는 매달 약 1 회, 2 주마다 약 1 회, 매주 약 1 회, 또는 격일마다 약 1 회일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1 및 다른 치료제는 매일 약 1 회 내지 매일 약 6 회 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1 및 치료제의 투여는 약 7 일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6 일, 약 10 일, 약 14 일, 약 28 일, 약 2 개월, 약 6 개월, 또는 약 1 년을 초과하는 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 오래 달성 및 유지된다.
본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 14, 또는 약 28 일을 초과하는 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약제는 약 28, 약 14, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 치료제는 예를 들어, 만성 효과의 치료를 위해 주기적으로 만성적으로 투여된다.
본원에 기재된 화합물 1은 1 이상의 치료제와 조합되어 투여될 수 있기 때문에, 각각의 약제의 용량 또는 요법은 단일-약제 요법에 대해 상응하는 용량에 비해 적을 수 있다. 단일-약제 요법을 위한 용량은 예를 들어, 매일 체중 kg 당 약 0.0001 내지 약 200 mg, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg, 또는 약 1 내지 약 50 mg의 범위일 수 있다.
화합물 1이 1 이상의 치료제를 포함하는 약학 조성물로 투여되고, 약제가 화합물 1에 비해 짧은 반감기를 가질 때, 약제 및 화합물 1의 단위 용량 형태는 이에 따라 조정될 수 있다.
6. 키트
일부 실시양태에서, 본원은 키트를 제공한다. 키트는 적합한 포장 내에 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물, 및 사용을 위한 지시, 임상 연구의 논의, 부작용 목록 등을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 학술 참고 문헌, 포장 삽입물, 임상 시험 결과, 및/또는 약학 조성물의 작용 및/또는 이점을 나타내거나 수립하고/하거나 용량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 의료인에게 유용한 다른 정보를 나타내는 이들의 요약 등을 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 포함한 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험을 기본으로 한 연구의 결과를 기본으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 기억 도우미(memory aid)가 키트와 함께, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆의 숫자의 형태로 제공되며, 숫자는 특정된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 일자와 부합한다. 이러한 기억 도우미의 다른 예는 예를 들어, "1 주차, 월요일, 화요일, … 등… 2 주차, 월요일, 화요일, …" 등에 따른 카드 상에 인쇄된 달력이다. 기억 도우미의 다른 변형이 용이하게 명확해질 것이다. "1 일 용량"은 단일 정제 또는 캡슐 또는 소정 일자에 섭취되어야 하는 여러 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트는 화합물 1 및 1 이상의 치료제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 약제는 키트에서 별도의 용기 내의 별도의 약학 조성물로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1 및 약제는 키트에서 용기 내의 단일 약학 조성물로서 제공된다. 적합한 포장 및 사용을 위한 추가 물건(예를 들어, 액체 제제를 위한 측정 컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위한 호일 포장지 등)이 당업계에 알려져 있으며, 키트에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 키트는 활성제를 투여하기 위해 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는, 비제한적으로, 시린지, 드립 백, 패치, 및 흡입기를 포함한다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방 공무원 등을 포함한 의료인에게 제공, 시판 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한 일부 실시양태에서, 소비자에게 직접 시판될 수 있다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 광범위하게 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트로 구성된다. 포장 과정 동안, 홈이 플라스틱 호일에 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 그 다음, 정제 또는 캡슐은 홈에 위치되고, 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트가 홈이 형성되는 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 실링된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 홈에 실링된다. 시트의 강도는 홈 상에 압력을 수동으로 적용하는 것에 의해 홈의 위치에서 개구가 시트에 형성됨으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있는 정도이다. 정제 또는 캡슐은 그 다음에 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트는 1 이상의 활성제를 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적 허용 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성제가 비경구적 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공될 경우에, 키트는 활성제가 용해되어, 비경구적 투여를 위해 적합한 입자가 없는 살균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 실링된 용기를 포함할 수 있다. 약학적 허용 비히클의 예는, 비제한적으로, 주사 USP를 위한 물; 수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 염화나트륨 주사제, 링거 주사제(Ringer's Injection), 덱스트로오스 주사제, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사제, 및 젖산 링거 주사제; 물-혼합성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하며, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 가능하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 반감기 또는 시간에 걸친 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약학 업계에서 첨가(예를 들어, 약 5%)될 수 있다. 무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 락토오스를 함유하는 약학 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수로 제조될 수 있다. 무수 약학 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 약학 조성물은 이들이 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 예방하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는, 비제한적으로, 밀봉하여 실링된 호일, 플라스틱 또는 그 밖에 유사한 것, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함한다.
실시예
실시예 1: 화합물 1과 셀리넥서의 조합 연구
본원에 제공된 화합물과 다른 치료제의 상승작용 효과를 수행하였다. 방법은 다음과 같이 기재된다. 세포를 액체 질소 보존 상태에서 해동시켰다. 세포가 이들의 예상된 배가 시간에 확장 및 분화하면, 스크리닝을 개시하였다. 세포를 블랙 1536-웰 또는 384-웰 조직 배양 처치된 플레이트에서의 성장 배지에 접종하였다. 그 다음에, 세포를 원심분리를 통해 에세이 플레이트에서 평형시키고, 처치 전에 투여 모듈에 부착된 인큐베이터 내에서 37℃에서 24 시간 동안 위치시켰다. 처치 시에, 에세이 플레이트 세트(처치를 받지 않음)를 수집하고 ATPLite(Perkin Elmer)를 첨가하는 것에 의해 ATP 수준을 측정하였다. 이들 Tzero(T0) 플레이트를 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer) 상의 극-민감성 발광을 사용하여 판독하였다. 처치된 에세이 플레이트를 화합물과 함께 72 시간 동안 항온처리하였다. 72 시간 후에, ATPLite를 사용하는 종점 분석을 위해 플레이트를 성장시켰다. 모든 데이터 지점을 자동화된 과정을 통해 수집하고, Zalicus 소프트웨어를 사용하여 품질을 조절하고 분석하였다. 에세이 플레이트는 이들이 다음 품질 조절 표준을 통과하는 경우 허용되었다: 상대적 루시페라아제 값이 전체 실험을 통틀어 일관되고, Z-인자 스코어가 0.6을 초과하며, 미처치된/비히클 대조군은 플레이트 상에서 일관되게 거동하였음.
억제(I)는 다음과 같이 정의된다:
I = (1 - T/V) * 100%
상기 식에서, T는 처치된 세포 수이고 V는 미처치된(비히클) 세포수(72 시간에서)이다. I는 0%(T=V일 때) 내지 100%(T=0일 때)의 범위이다. IC50 값은 비히클 처치된 세포의 성장과 비교하여 세포 성장의 50%를 억제하기 위해 필요한 약물 농도(I = 50%를 제공하는 약물 농도)로서 정의된다. 실험에서 효과의 척도는 미처치된 수준(비히클 단독)에 대한 상대적인 세포 반응의 억제일 수 있다. 미처치된 비히클 및 처치된 수준 V 및 T에 대해, 분획 억제 I = 1-T/V가 계산된다. 억제는 처치된 수준에서의 0% 내지 T = 0일 때의 100%의 범위이다. 억제 수준은 실제로 수준을 증가시키는 약제에 대해 음성적이다. 다른 효과 척도, 예컨대 활성비 r = T/V가 일부 에세이에 대해 더욱 적절할 수 있다. 활성비(예를 들어, 자극된 대조군에 대한 배수 증가)가 사용될 때, 효과는 유도식 I = ln(T/V)를 사용하여 측정할 수 있다. 이 정의를 이용하여, 모든 효과 발현은 억제에 대한 것과 동일하다.
성장 억제(GI)를 세포 생존력의 척도로서 사용한다. 비히클의 세포 생존력을 투여시(T0) 및 72 시간 후에(T72) 측정한다. 0%의 GI 판독은 무성장 억제를 나타내고 - T72 화합물-처치와 T72 비히클 시그널이 매칭된다. 100%의 GI 판독은 완전 성장 억제를 나타내고 - T72 화합물-처치와 T72 비히클 시그널이 매칭된다. 세포 수는 처치 기간 동안 GI 100%를 갖는 웰에서 증가하지 않으며, 이 효과 수준에서 안정기에 도달하는 화합물에 대한 세포증식억제 효과를 제시할 수 있다. 200%의 GI 판독은 배양 웰에서 모든 세포의 완전 사멸을 나타낸다. GI 200%의 활성 안정기에 도달한 화합물은 세포독성으로 고려된다. GI는 다음 시험 및 방정식을 적용하는 것에 의해 계산된다:
Figure pct00020
상기 식에서, T는 시험 물건에 대한 시그널 척도이고, V는 비히클-처치된 대조군 척도이며, V0는 0 시에서의 비히클 대조군 척도이다. 이 식은 국립 암 연구소(National Cancer Institute)의 NCI-60 고-처리량 스크리닝에서 사용되는 성장 억제 계산으로부터 유래된다.
조합 분석 데이터를 9x9 용량 매트릭스에서 수집하였다. 상승작용은 이의 단일 화합물의 것에 대한 조합의 반응을 자가 투여를 이용한 약물 첨가제 참고 모델에 대해 비교하는 것에 의해 계산하였다. 용량 가산성으로부터의 편차는 아이소볼로그램 상에서 시각적으로 또는 조합 지수(CI)를 이용해 수치적으로 평가할 수 있다. 50% 억제에서의 CI 및 50% 성장 억제에서의 CI에 대해 하기 표를 참고한다. 가산 효과는 CI = 1.0이다. 상승작용 효과는 CI < 1이다. 길항 효과는 CI > 1.0이다.
아이소볼로그램을 사용하여 역가 이동을 평가하였으며, 이는 소망하는 효과 수준을 달성하기 위해, 상기 효과에 도달하기 위해 필요한 단일 약제의 용량과 비교하였을 때, 조합에서 얼마나 많이 적은 약물이 필요한지를 나타낸다. 아이소볼로그램은 표시된 억제 수준을 교차하는 것에 상응하는 농도의 자취를 확인하는 것에 의해 도시하였다. 이는 다른 단일 약제의 농도에 걸친 용량 매트릭스에서의 각각의 단일 약제 농도에 대한 교차점을 찾아내는 것에 의해 수행하였다. 실제로, 각각의 수직 농도 C Y는 고정된 채 유지되는 한편, 이등분 알고리즘을 사용하여, 반응 면 Z(C X,C Y)에서 선택된 효과 수준을 제공하는 수직 용량과 조합된 수평 농도 C X를 확인하였다. 그 다음에, 이들 농도를 선형 보간에 의해 연결하여, 아이소볼로그램 디스플레이를 생성하였다. 상승작용 상호작용에 대해, 아이소볼로그램 곡선은 가산 임계치 미만으로 하락하고 기점에 근접할 것이며, 길항성 상호작용은 가산 임계치를 초과하여 놓일 것이다. 오차 막대는 아이소볼로그램을 생성하기 위해 사용된 개별 데이터 지점으로부터 발생하는 불확실성을 나타내었다. 각각의 교차점에 대한 불확실성을 이등분을 사용한 반응 오차로부터 추정하여, Z-σ Z(C X,C Y) 및 Z+σ Z(C X,C Y)가 I cut를 교차하고, σ Z가 효과 스케일에 대한 잔여 오차의 표준 편차인 농도를 찾아내었다.
로웨 가산성을 초과하는 조합 효과를 측정하기 위해, 상승작용 스코어로 지칭되는 상승작용 상호작용의 강도를 특징짓기 위한 스칼라 척도를 고안하였다. 상승작용 스코어는 다음과 같이 계산될 수 있다:
상승작용 스코어 = log f X log f Y ∑ max(0, I data) (I data - I Loewe)
매트릭스에서의 각각의 성분 약제 및 조합 지점에 대한 분획 억제를 모든 비히클-처치된 대조군 웰의 중간에 대해 상대적으로 계산하였다. 상승작용 스코어 방정식은 가산성에 대해 로웨 모델을 사용하여 성분 약제의 활성으로부터 수치적으로 유래된 모델 표면을 초과하는 매트릭스 내의 각각의 지점에서의 실험적으로 관찰된 활성 부피를 통합하였다. 상승작용 스코어 방정식(상기)에서 추가 용어는 개별 약제에 대해 사용되는 다양한 희석 인자를 정규화하고, 전체 실험에 걸친 상승작용 스코어를 비교하게 하기 위해 사용하였다. 양성 억제 게이팅 또는 Idata 승수의 포함은 0 효과 수준 근처의 노이즈를 제거하였며, 고 활성 수준에서 발생하는 상승작용 상호작용에 대한 결과를 편향시킨다.
상승작용 스코어 척도는 자기-교차 분석을 위해 사용하였다. 자기-교차의 상승작용 스코어는 정의에 의해 가산적이므로, 0의 상승작용 스코어를 유지할 것으로 예상되었다. 그러나, 일부 자기-교차 상승작용 스코어는 0 근처였던 한편, 많은 것들은 단일 약제 용량 반응의 실험 노이즈 또는 비-최적 곡선 맞춤이 스코어에서 약간의 섭동에 기여하고 있었음을 더욱 제시하고 있었다. 이 전략은 세포주 패널 활성의 전체적 검토에 비해 각각의 세포주에서의 자기-교차 거동에 초점을 둔 세포주-중심적이었다. 상승작용 스코어가 평균 자기-교차 + 2 표준 편차 또는 3 표준 편차를 초과하였던 조합은 각각 95% 및 99% 신뢰 수준의 후보 상승작용으로 고려될 수 있다. 가산성은 0의 상승작용 스코어를 유지해야 하며, 2 또는 3 표준 편차의 상승작용 스코어는 95% 및 99%의 통계적으로 유의미한 수준에서 조합이 상승작용적임을 나타낸다.
로웨 부피(Loewe Vol)는 로웨 가산성 모델을 초과하는 조합 상호작용의 전체 규모를 평가하기 위해 사용하였다. 로웨 부피는 표현형 활성(양성 로웨 부피) 대 상승작용 길항작용(음성 로웨 부피)에서 상승작용 증가를 구별할 때, 특히 유용하였다. 길항작용이 관찰될 때, 로웨 부피는 길항작용과 특정 약물 표적-활성 또는 세포 유전자형 사이의 임의의 상관관계가 있는지를 시험하기 위해 평가되어야 한다. 이 모델은 조합 용량 매트릭스 표면이 그 자체와 교차된 약물과 구별될 수 없어야 하는 비-상승작용 조합 상호작용과 같은 가산성을 정의하였다. 로웨 가산성에 대한 계산은 다음과 같다:
(X/X I) + (Y/Y I) = 1을 충족하는 I Loewe
상기 식에서, X I 및 Y I은 관찰된 조합 효과 I에 대한 단일 약제 유효 농도이다. 예를 들어, 50% 억제가 1 μM의 약물 A 또는 1 μM의 약물 B에 의해 별도로 달성되는 경우, 0.5 μM의 A 및 0.5 μM의 B의 조합이 또한 50% 억제해야 한다.
결과
표 1에서 성장 억제 및 억제에 대한 CI50 값을 다음과 같이 분류한다: S = 0.01 내지 <0.5, T = 0.5 내지 <0.7, U = 0.7 내지 <1, 및 W = ≥1. 성장 억제 및 억제에 대한 상승작용 스코어 값을 다음과 같이 분류한다: A1 = 0.0001 내지 <1, A2 = 1 내지 <3, 및 A3 = >3.
화합물 1 및 셀리넥서의 조합 효과를 5 개 유형의 T-세포 림프종 세포주: H9, HH, HuT 78, HuT 102, 및 MJ(G11)에서 시험하였다. 이들 세포주는 상이한 게놈 프로파일을 가질 수 있으므로, 화합물 1 및 셀리넥서의 조합은 이들 세포주에 대해 상이한 상승작용 효과를 가질 수 있다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다. H9 세포주에서 화합물 1 및 셀리넥서의 조합의 효과를 나타내는 아이소볼로그램이 도 1에 제공된다. 데이터는 화합물 1 및 셀리넥서의 조합이 선택된 세포주에서 상승작용적임을 나타낸다.
Figure pct00021
실시예 2: 화합물 1 및 항-PD-1 항체 조합에 대한 임상 시험
화합물 1 및 항-PD-1 항체의 조합을 이용한 혈액암을 갖는 환자의 치료에 대한 1b 상 임상 시험을 수행한다. 일부 환자는 진행된 B 및/또는 T 세포 암을 갖는다. 화합물 1과 조합되어 본 연구에서 사용된 항-PD-1 항체는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙을 포함한다.
화합물 1에 대한 출발 용량은 15 mg QD이고, 15 mg BID, 25 mg BID, 및 25 mg QD로 확대될 수 있다.
화합물 1 및 항-PD-1 항체의 조합은 3 개의 확장 코호트: 소포성 림프종, DLBCL, 및 T-세포 림프종에 투여된다.
등가물
본 발명은 특정 양태에 대한 참고와 함께 개시되었으나, 본 발명의 다른 양태 및 변형이 본 발명의 진정한 의의 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 고안될 수 있음은 명확하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 양태 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 이해되는 것으로 의도된다.

Claims (82)

  1. 제2 치료제와 조합된 PI3K 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 제2 치료제가 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합인, 대상체에서 암을 치료, 관리, 또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    PI3K-억제제가 PI3K 델타/감마 이중 억제제인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    PI3K-억제제가 하기 구조의 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 방법:
    <화합물 1>
    Figure pct00022
    .
  4. 제1항에 있어서,
    PI3K-억제제가 PI3K 델타 억제제인 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    PI3K-억제제가 하기 구조의 이델라리시브 또는 이의 약학적 허용 형태인 방법:
    <GS1101>
    Figure pct00023
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료제가 체크포인트 조절제인 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 CTLA-4, CD80, CD86, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, Galectin-3, BTLA, TIM3, GAL9, B7-H1, B7-H3, B7-H4, TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9, VISTA, GITR, HVEM, OX40, CD27, CD28, CD137, CGEN-15001T, CGEN-15022, CGEN-15027, CGEN-15049, CGEN-15052, 또는 CGEN-15092의 조절제인 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 PD-1 억제제인 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 항-PD-1 항체인 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224, 또는 이의 조합인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  13. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 항-PD-L1 항체인 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    항-PD-L1 항체가 MDX-1105, YW243.55.S70, MDPL3280A, MSB0010718C, 또는 두르발루맙, 또는 이의 조합인 방법.
  15. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 항-CTLA-4 항체인 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    항-CTLA-4 항체가 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 이의 조합인 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    항-CTLA-4 항체가 트레멜리무맙인 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    항-CTLA-4 항체가 이필리무맙인 방법.
  19. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 LAG-3 억제제인 방법.
  20. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 TIM3 억제제인 방법.
  21. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 B7 억제제인 방법.
  22. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 IDO 억제제인 방법.
  23. 제6항에 있어서,
    체크포인트 조절제가 OX40의 작용제인 방법.
  24. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료제가 XPO1 억제제인 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    XPO1 억제제가 셀리넥서, KPT-251, KPT-276, 또는 SL-801, 또는 이의 조합인 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    XPO1 억제제가 셀리넥서인 방법.
  27. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료제가 항-CD19 항체인 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    항-CD19 항체가 블리나투모맙인 방법.
  29. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료제가 TLR 작용제인 방법.
  30. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료제가 STING 작용제인 방법.
  31. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 치료제가 Flt3 리간드인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제가 유일한 치료적 활성 성분인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제가 단일 투여 형태인 방법.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제가 별도의 투여 형태인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합이 암을 치료하는데 상승작용적인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    억제의 수준을 달성하기 위해 필요한 PI3K 억제제의 농도는 PI3K 억제제가 단독으로 투여될 때에 비해 PI3K 억제제가 제2 치료제와 조합되어 투여될 때 적어도 20% 낮은 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    억제의 수준을 달성하기 위해 필요한 제2 치료제의 농도는 제2 치료제가 단독으로 투여될 때에 비해 제2 치료제가 PI3K 억제제와 조합되어 투여될 때 적어도 20% 낮은 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 효과를 달성하는 PI3K 억제제의 용량은 PI3K 억제제가 단독으로 투여될 때에 비해 PI3K 억제제가 제2 치료제와 조합되어 투여될 때 적어도 20% 낮은 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 효과를 달성하는 제2 치료제의 용량은 제2 치료제가 단독으로 투여될 때에 비해 제2 치료제가 PI3K 억제제와 조합되어 투여될 때 적어도 20% 낮은 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과가 동일한 용량의 PI3K 억제제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 큰 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과가 PI3K 억제제 또는 이의 약학적 허용 형태를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 적어도 2 배, 적어도 3 배, 적어도 5 배, 또는 적어도 10 배 큰 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과가 동일한 용량의 제2 치료제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 큰 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합에 의해 제공되는 항암 효과가 제2 치료제를 이용한 단일요법에 의해 제공되는 항암 효과에 비해 적어도 2 배, 적어도 3 배, 적어도 5 배, 또는 적어도 10 배 큰 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제가 제2 치료제와 동시에 투여되는 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제가 제2 치료제 이후에 투여되는 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제가 제2 치료제 이전에 투여되는 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제에 대한 암의 저항성이 지연되는 방법.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 PI3K 억제제에 대해 저항성이 되는 위험이 감소되는 방법.
  49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 PI3K 억제제에 대해 적어도 12 개월 동안 저항성이 되지 않는 방법.
  50. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체에서 암의 관해(remission)가 연장되는 방법.
  51. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 적어도 12, 18, 또는 24 개월 동안 암의 관해를 겪는 방법.
  52. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 암의 완전 관해를 겪을 가능성이 증가되는 방법.
  53. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 암의 완전 관해를 겪는 방법.
  54. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세 잔존 질환(minimal residual disease)(MRD)의 수준이 감소되는 방법.
  55. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 치료 후 실질적으로 검출가능한 MRD를 갖지 않는 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합이 1 미만인 조합 지수 값으로 나타낸 바와 같이 상승작용적인 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합이 0.7 미만인 조합 지수 값으로 나타낸 바와 같이 상승작용적인 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합이 0.5 미만인 조합 지수 값으로 나타낸 바와 같이 상승작용적인 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합 지수 값이 50% 억제에서 평가되는 방법.
  60. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합 지수 값이 50% 성장 억제에서 평가되는 방법.
  61. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합이 3을 초과하는 상승작용 스코어 값으로 나타낸 바와 같이 상승작용적인 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합이 억제 또는 성장 억제에 대해 3을 초과하는 상승작용 스코어 값으로 나타낸 바와 같이 상승작용적인 방법.
  63. (a) 제1 기간 동안 PI3K 억제제를 포함하는 단일요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것;
    (b) 제1 기간 후에, 제2 기간 동안 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합과 조합된 PI3K 억제제를 포함하는 병용 요법의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것; 및
    (c) 선택적으로 단계 (a) 및 (b)를 1 회 이상 반복하는 것을 포함하는, 대상체가 PI3K 억제제를 이용한 치료에 대한 저항성을 발달시킬 가능성을 감소시키는 방법.
  64. 제2 치료제와 조합된 PI3K 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여, 저항성을 지연시키거나 감소시키는 것을 포함하되, 제2 치료제가 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합인, 암을 갖는 대상체의 저항성을 지연시키거나 감소시키는 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    저항성이 PI3K 억제제에 대한 저항성인 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서,
    PI3K 억제제가 제2 치료제 이전에 투여되는 방법.
  67. 제2 치료제와 조합된 PI3K 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여, 대상체에서 미세 잔존 질환(MRD)의 수준을 감소시키는 것을 포함하되, 제2 치료제가 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합인, 암을 갖는 대상체에서 MRD의 수준을 감소시키는 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    PI3K 억제제가 하기 화학식의 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 형태인 방법:
    <화합물 1>
    Figure pct00024
    .
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 조혈 기원의 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    암이 림프종 또는 백혈병인 방법.
  71. 제69항에 있어서,
    암이 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종 T-세포 림프종, 피부 림프종, 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 다발성 골수종, 골수종, 또는 형질세포종인 방법.
  72. 제69항에 있어서,
    암이 다발성 골수종인 방법.
  73. 제69항에 있어서,
    암이 비-호지킨 림프종인 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    비-호지킨 림프종이 B 세포 비-호지킨 림프종인 방법.
  75. 제74항에 있어서,
    B 세포 비-호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종인 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    미만성 거대 B-세포 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종 활성화 B-세포 유사 또는 미만성 거대 B-세포 림프종 배중심 B-세포-유사인 방법.
  77. 제69항에 있어서,
    암이 지연성(indolent) 비-호지킨 림프종인 방법.
  78. 제69항에 있어서,
    암이 소포성 림프종(follicular lymphoma)인 방법.
  79. 제69항에 있어서,
    암이 외투 세포 림프종인 방법.
  80. 제69항에 있어서,
    암이 T-세포 림프종인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인 방법.
  82. PI3K 억제제 및 제2 치료제의 조합을 포함하되, 제2 치료제가 1) 체크포인트 조절제, 2) XPO1 억제제, 3) 항-CD19 항체, 4) TLR 작용제, 5) STING 작용제, 또는 6) Flt3 리간드, 또는 이의 조합인 조성물.
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