ES2834973T3 - Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada - Google Patents

Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada Download PDF

Info

Publication number
ES2834973T3
ES2834973T3 ES11778241T ES11778241T ES2834973T3 ES 2834973 T3 ES2834973 T3 ES 2834973T3 ES 11778241 T ES11778241 T ES 11778241T ES 11778241 T ES11778241 T ES 11778241T ES 2834973 T3 ES2834973 T3 ES 2834973T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
formula
benzoquinone
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11778241T
Other languages
English (en)
Inventor
Julius Remenar
Laura BLUMBERG
Tarek Zeidan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2834973T3 publication Critical patent/ES2834973T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula V, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y parabenzoquinona, en presencia de un ácido; **(Ver fórmula)** en el que dicho compuesto de Fórmula VA se selecciona de la Tabla A y en el que R1 es como se define en la Tabla A: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
Antecedentes de la invención
(i) Campo de la invención
La presente invención, se refiere a la preparación de fármacos de lactama deshidrogenada, que incluyen la síntesis de aripiprazol y cilostazol deshidrogenados.
(ii) Antecedentes de la invención
Muchos de los fármacos que contienen lactama, se metabolizan a su forma deshidrogenada y, son a menudo, biológicamente activos. Por ejemplo, los derivados de carboestirilo, pueden ser metabolizados para formar derivados de carboestirilo deshidrogenados. Un ejemplo de tal fármaco es el aripiprazol, que es metabolizado por el Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y CYP3A4; para obtener el metabolito activo dehidroaripiprazol (7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-deshidro-2-(1H)quinolinona). (Kirschbaum y otros, The World Journal of Biological Chemistry, 2008 9(3), 212-8). Satyanarayana y otros, informaron recientemente un procedimiento para sintetizar dehidroaripiprazol mediante el uso de diclorodicianoquinona. (Hetercyclic Communications, 2005, 11(6), 485-490). Sin embargo, el procedimiento reportó resultados con un rendimiento moderado (42,5 %). Aunque el dehidroaripiprazol está disponible comercialmente, es exorbitantemente caro. Por ejemplo, cuesta más de 13 $/mg de SynFine Research Inc. Como tal, se necesita una metodología más eficiente y menos costosa, para producir dehidroaripiprazol y otros fármacos derivados de la lactama oxidada y carbostirilo.
Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, como se define en la reivindicación 1, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula V, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, en presencia de un ácido;
Figure imgf000002_0001
en el que dicho compuesto de Fórmula VA se selecciona de la Tabla A y en el que R1 es como se define en la Tabla A.
De acuerdo con un segundo aspecto definido en la reivindicación 5, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula VI, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, en presencia de un ácido:
Figure imgf000002_0002
De acuerdo con un tercer aspecto definido en la reivindicación 6, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula VII, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIIA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, en presencia de un ácido:
Figure imgf000003_0001
En parte, se proporciona un procedimiento para sintetizar derivados de carboestirilo y lactama oxidada. En particular, un procedimiento eficaz para oxidar aripiprazol, cilastozol y PF-00217830; para producir sus correspondientes compuestos deshidrogenados. La reacción de deshidrogenación, se lleva a cabo mediante la adición de un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, a un compuesto de Fórmula VA, VIA o VIIA en presencia de un ácido.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, como se define en la reivindicación 1, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula V, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, en presencia de un ácido;
Figure imgf000003_0002
en el que dicho compuesto de Fórmula VA se selecciona de la Tabla A y en el que R1 es como se define en la Tabla A.
De acuerdo con un segundo aspecto definido en la reivindicación 5, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula VI, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, en presencia de un ácido:
Figure imgf000003_0003
De acuerdo con un tercer aspecto definido en la reivindicación 6, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula VII, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIIA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y para-benzoquinona, en presencia de un ácido:
Figure imgf000004_0001
En una realización preferente, el procedimiento comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIIA con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), y el ácido es, ácido trifluoroacético.
En algunas realizaciones, el ácido usado en la reacción, puede ser un ácido orgánico halogenado. En algunas realizaciones, el ácido orgánico halogenado, es un ácido carboxílico fluorado. En algunas realizaciones, el ácido se selecciona de ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido clorosulfónico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido canforsulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido benzoico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido bromhídrico, ácido galuturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido aspártico, ácido glieónico, ácido succínico y sus mezclas.
Dichos compuestos de Fórmula VA, contienen una fracción de amina primaria, secundaria o terciaria, y tienen aproximadamente un pKa de aproximadamente 6 a aproximadamente 45, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 30 y preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 20.
En algunas realizaciones, la reacción, se lleva a cabo en un solvente seleccionado de tetrahidrofurano, tercmetilbutiléter, dimetoxietano, dioxano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, metil-t-butiléter, metilbutilcetona y sus combinaciones.
En una realización preferente, un compuesto de Fórmula VA, seleccionado de la Tabla A, se oxida haciendo reaccionar con DDQ en presencia de un ácido, para obtener el correspondiente compuesto deshidrogenado de Fórmula V.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Ejemplos
Los compuestos y procedimientos de la presente invención, se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se destinan solo como una ilustración y no limitan el ámbito de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades divulgadas, serán evidentes para los expertos en la técnica y tales cambios y modificaciones incluyen, sin limitación, con relación a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o procedimiento de la invención, que pueden realizarse sin apartarse de la invención y el ámbito de las reivindicaciones adjuntas. La metodología general para la preparación de compuestos de lactama, se puede encontrar en las siguientes publicaciones: patente de Estados Unidos núm. 7,160,888; patente de Estados Unidos núm. 5,462,934; patente de Estados Unidos núm. 4,914,094; patente de Estados Unidos núm. 4,234,584; patente de Estados Unidos núm. 4,514,401; patente de Estados Unidos núm. 5,462,934; patente de Estados Unidos núm.
4,468,402; documento WO 2006/090273 A2; documento WO 2008/150848 A1; documento WO 2006/112464 A1; documento WO 2008/132600 A1.
Ejemplo 1: Síntesis a gran escala de dehidroaripiprazol[7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il) butoxi)quinolin-2(1H)-ona] (Compuesto 1; Fórmula VI):
Se disolvió aripiprazol (Fórmula VIA; 15 g, 0,03 mol) en tetrahidrofurano anhidro (360 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml, 0,16 mol) a la solución transparente. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (24,3 g, 0,11 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó por 40 minutos y la t Lc mostró que no quedaba material inicial restante. Se añadió agua (1,5 L) y luego la mezcla de reacción, se basificó con NaOH acuoso al 50 %, hasta pH 12. La mezcla de reacción, se extrajo con diclorometano (3 x 1 L) y los combinados orgánicos se secaron con (MgSO4 ) para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano al 10 %; metanol/diclorometano. El producto se purificó adicionalmente por recristalización en 2-propanol para obtener el producto deseado (13,7 g, 92 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (400MHz,CDCh) 8:12,33 (1H, br s); 8: 7,72 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,16-7,11 (2H, m); 6,98-6,93 (1H, dd); 6,83-6,79 (2H, m); 6,53 (1H, d); 4,10 (2H, t); 3,09 (4H, br s); 2,67 (4H, br s); 2,52 (2H, t); 1,93-1,70 (4H, m). LCMS (procedimiento ácido) [M+H]+ 446,02; rt 14,246 min.
Ejemplo 2: Síntesis de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il) metilbutirato (Compuesto
Figure imgf000021_0001
Etapa 1: Preparación de 7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1 -il)butoxi)-1-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin- 2(1H)-ona (Compuesto 2A)
Se calentó, una mezcla de aripiprazol (20 g, 45 mmol); trietilamina (1 ml, 7,1 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37 %, 70 ml) y dimetilformamida (200 ml), a 80 °C por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y, se lavó con agua/salmuera (1:1, 3 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo vacío para obtener el Compuesto hemiaminal 2A, como un sólido blanco (18,6 g, que contiene 25 % de aripiprazol, rendimiento del 65 % en base a 2A).
Etapa 2: Síntesis de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il) butoxi)-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)metilbutirato (Compuesto 2B)
A una suspensión agitada del Compuesto 2A (3 g, 6,27 mmol) en diclorometano (30 ml), se le añadió piridina (2,54 ml, 31,35 mmol), seguido de cloruro de butirilo (0,98 ml, 9,41 mmol) por 1-2 minutos. La solución resultante, se agitó a temperatura ambiente por 1 h 30 minutos. La reacción, se desactivó con metanol (2 ml) y la mezcla se diluyó con NaHCO3 (ac)/salmuera (50 ml) 1:1 y se separaron las capas. La capa acuosa, se extrajo con diclorometano (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, se eliminaron los volátiles y el residuo azeotrópico con tolueno (3 x 10 ml). El material crudo, se purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con metanol al 8 % / (acetato de etilo / diclorometano 1:1), para proporcionar el producto deseado, Compuesto 2B (3,26 g, 5,94 mmol, rendimiento del 95 %).
Etapa 3: Síntesis del Compuesto 2
A una solución agitada del Compuesto 2B (3,26 g, 5,94 mmol) en THF (100 ml), se añadió TFA (2,74 ml, 35,63 mmol), seguido de DDQ (7,01 g, 30,88 mmol) en THF (40 ml). La reacción, se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se desactivó con agua (100 ml) y luego se vertió en agua (600 ml) y diclorometano (100 ml). Se agregó NaHCO3 sólido (100 g) y la mezcla se agitó aproximadamente por 30 minutos. Se añadió diclorometano (200 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado recogido se transfirió a un embudo de separación y se separaron las capas. La capa acuosa, se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml, salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, se eliminaron los volátiles. El material crudo, se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con metanol al 0-4 % / (acetato de etilo / diclorometano 1:1). El aceite, se recristalizó en metanol para obtener el Compuesto 2 (2,03 g, 3,72 mmol, rendimiento del 63 %). 1H-NMR (300MHz, CDCh) 87,63 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,19-7,06 (2H, m); 6,99-6,90 (1H, m); 6,88-6,78 (2H, m); 6,52 (1H, d); 6,33 (2H, s); 4,06 (2H, t); 3,17-2,99 (4H, bs); 2,74-2,43 (6H, m); 2,35 (2H, t); 1,94­ 1,54 (6H, m); 0,93 (3H, t).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al Compuesto 2:
palmitato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Compuesto 3). 1H-NMR (400MHz, CDCh) 87,62 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,18-7,10 (2H, m); 6,98-6,91 (1H, m); 6,87-6,80 (2H, m); 6,52 (1H, d); 6.32 (2H, s); 4,05 (2H, t); 3,15-2,99 (4H, bs); 2,74-2,44 (6H, m); 2,35 (2H, t); 1,92-1,83 (2H, m); 1,80-1,68 (2H, m); 1,66-1,55 (2H, m); 1,32-1,14 (24H, m); 0,87 (3H, t).
laurato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metilo (Compuesto 4) 1H-NMR (400 MHz, CDCh) 87,62 (1H, d); 7,43 (1H, d); 7,17-7,10 (2H, m); 6,96-6,92 (1H, m); 6,87-6,80 (2H, m); 6,51 (1H, d); 6,33 (2H, s); 4,06 (2H, t); 3,12-3,01 (4H, bs); 2,71-2,59 (4H, bs); 2,50 (2H, t); 2,35 (2H, t); 1,92-1,83 (2H, m); 1,78-1,69 (2H, m); 1,66-1,55 (2H, m); 1,32-1,16 (16H, m); 0,86 (3H, t).
estearato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)metilo (Compuesto 5) 1H-NMR (400 MHz, CDCh) 87,62 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,17-7,11 (2H, m); 6,97-6,92 (1H, m); 6,87-6,79 (2H, m); 6,51 (1H, d); 6.32 (2H, s); 4,05 (2H, t); 3,13-3,00 (4H, bs); 2,73-2,58 (4H, bs); 2,50 (2H, t); 2,35 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m); 1,79­ 1,69 (2H, m); 1,66-1,55 (2H, m); 1,32-1,14 (28H, m); 0,87 (3H, t).
acetato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)metilo (Compuesto 6) 1H-NMR (300 MHz, CDCh) 87,63 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,18-7,11 (2H, m), 6,98-6,92 (1H, m), 6,90-6,80 (2H, m), 6,52 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4,07 (2H, t), 3,14-3,01 (4H, bs), 2,73-2,59 (4H, bs), 2,51 (2H, t), 2,12 (3H, s), 1,95-1,82 (2H, m), 1,82-1,68 (2H, m).
butanoato de (7-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)metil2,2-dimetilo (compuesto 7) 1H-NMR (400 MHz, CDCh) 87,61 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,17-7,10 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,83-6,79 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,31 (2H, s), 4,05 (2H, t), 3,12-3,02 (4H, bs), 2,71-2,60 (4H, bs), 2,50 (2H, t), 1,92-1,83 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m) 1,55 (2H, q), 1,15 (6H, s), 0,81 (3H, t).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula V, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Va con un compuesto seleccionado de 2,3-didoro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y
Figure imgf000023_0001
en el que dicho compuesto de Fórmula VA se selecciona de la Tabla A y en el que R1 es como se define en la Tabla A:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula VA es
Figure imgf000040_0001
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula VA es:
Figure imgf000040_0002
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de Fórmula VA es:
Figure imgf000040_0003
5. Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula VI, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIA con un compuesto seleccionado de 2,3-didoro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y
Figure imgf000040_0004
6. Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula VII, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIIA con un compuesto seleccionado de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)
Figure imgf000040_0005
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho ácido se selecciona de ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido clorosulfónico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido canforsulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido benzoico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido bromhídrico y sus mezclas.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VA con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), y en la que dicho ácido es ácido trifluoroacético.
9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la reacción se lleva a cabo en un solvente seleccionado de tetrahidrofurano, terc-metilbutiléter, dimetoxietano, dioxano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, metil-t-butiléter, metilbutilcetona y sus combinaciones.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 para la síntesis de un compuesto de Fórmula VI, donde un compuesto de Fórmula VIA se oxida al reaccionar con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en presencia de ácido trifluoroacético, y en el que dichos compuestos de Fórmula VI y Fórmula VIA tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000041_0001
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 para la síntesis de un compuesto de Fórmula VII, donde un compuesto de Fórmula VIIA se oxida al reaccionar con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en presencia de ácido trifluoroacético, en el que dichos compuestos de Fórmula VII y Fórmula VIIA tiene las siguientes estructuras:
Figure imgf000041_0002
ES11778241T 2010-05-04 2011-05-04 Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada Active ES2834973T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33112810P 2010-05-04 2010-05-04
PCT/US2011/035126 WO2011140183A1 (en) 2010-05-04 2011-05-04 Process for synthesizing oxidized lactam compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2834973T3 true ES2834973T3 (es) 2021-06-21

Family

ID=44902363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11778241T Active ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2011-05-04 Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada

Country Status (8)

Country Link
US (4) US8536328B2 (es)
EP (1) EP2566329B1 (es)
JP (3) JP5857040B2 (es)
AU (1) AU2011248194B2 (es)
CA (1) CA2797708C (es)
ES (1) ES2834973T3 (es)
NZ (1) NZ603268A (es)
WO (1) WO2011140183A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8686009B2 (en) 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
NZ597107A (en) 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
ES2834973T3 (es) * 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
EP2685979B1 (en) 2011-03-18 2016-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
AU2013235519C1 (en) 2012-03-19 2018-04-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN108623520A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法
US20180265472A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing aripiprazole lauroxil and intermediates thereof
CN107628999B (zh) * 2017-10-25 2019-07-02 苏州华健瑞达医药技术有限公司 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2960178D1 (en) 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
FI77852C (fi) 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5462934A (en) 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
US6432974B1 (en) * 2000-02-04 2002-08-13 Wyeth Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7164022B2 (en) * 2004-10-18 2007-01-16 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of pure Finasteride
WO2006090273A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP2063893A2 (en) * 2006-08-24 2009-06-03 Concert Pharmaceuticals Inc. 3,4-dihydro-2 (1h) - quinolinone and 2 (1h)-quinolinone derivatives
EA015821B1 (ru) 2007-04-20 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Трициклические азотсодержащие соединения в качестве антибактериальных агентов
ES2453947T3 (es) 2007-04-27 2014-04-09 Purdue Pharma Lp Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos
PA8781801A1 (es) 2007-05-30 2009-01-23 Wyeth Corp Derivados heteroarilo antidepresivos de benzodioxanos heterociclo-fusionados
BRPI0912995A2 (pt) * 2008-05-23 2015-10-13 Glaxo Group Ltd compostos tricíclicos contendo nitrogênio e sua utilização como agentes antibacterianos
EP2300477A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-30 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
WO2010043714A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
NZ597107A (en) 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8686009B2 (en) 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
ES2834973T3 (es) * 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada

Also Published As

Publication number Publication date
NZ603268A (en) 2015-02-27
US20160024012A1 (en) 2016-01-28
EP2566329B1 (en) 2020-09-09
US8536328B2 (en) 2013-09-17
JP2015221822A (ja) 2015-12-10
US20110275803A1 (en) 2011-11-10
US20170267639A1 (en) 2017-09-21
WO2011140183A1 (en) 2011-11-10
EP2566329A1 (en) 2013-03-13
US9126936B2 (en) 2015-09-08
US10011569B2 (en) 2018-07-03
EP2566329A4 (en) 2013-09-18
CA2797708A1 (en) 2011-11-10
JP2019034971A (ja) 2019-03-07
CA2797708C (en) 2016-08-16
JP5857040B2 (ja) 2016-02-10
AU2011248194A1 (en) 2012-11-22
AU2011248194B2 (en) 2015-06-04
US20140051852A1 (en) 2014-02-20
JP2013525492A (ja) 2013-06-20
US9650341B2 (en) 2017-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2834973T3 (es) Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
US20030208069A1 (en) Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids
TW201035053A (en) Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
JP2020505404A (ja) 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
WO2008001188A2 (en) An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole
de Castro et al. Synthesis of quinoxaline derivatives from substituted acetanilides through intramolecular quaternization reactions
EP1812395B1 (en) Method for the preparation of aripiprazole, and corresponding intermediates and their preparation
US9024040B2 (en) Processes for preparing benzimidazole compounds
AU2004293310A1 (en) Quinazoline derivative and process for producing the same
WO2021231335A1 (en) Novel intermediates and synthesis for endochin-like quinolone compounds
KR920003690B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조방법
KR930006162B1 (ko) 신규한 퀴놀론 화합물
WO2007007828A1 (ja) エチレンジアミン誘導体及びその製造方法
JP2006117555A (ja) １−トリフルオロメチル−４−キノロンカルボン酸誘導体
JP2000516599A (ja) ベンゾピラン化合物の製法
RO125300B1 (ro) DERIVAT DE CHINOLONĂ CU ACTIVITATE ANTIMICROBIANĂ Șl PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTUIA