JP2020505404A - 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月25日に出願された米国仮特許出願第62/450,270号の35U.S.C.の§119(e)の下での出願日の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、より効率的で大規模製造プロセスに適したインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための改良された方法が必要とされている。
式(V):
式中、
NとCとの間の各二重線
Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、
方法を提供する。
1)式(IV):
2)式(V)の化合物、またはその塩を、式(X):
式中、
NとCとの間の各二重線
Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、
方法を提供する。
式(IX):
式中、P1が、カルボン酸保護基である、方法が提供される。
式(VIII):
1)式(VIII):
2)式(IX)の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含み、
式中、E1は、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)E1が、活性化エステルであり;P1がカルボン酸保護基である、方法を提供する。
1)式(I):
2)式(II)の化合物を、式(a)
3)式(III)の化合物、またはその塩を、式(b):
1)式(I):
2)式(II)の化合物を、式(a)
3)式(III)の化合物、またはその塩を、式(b):
4)式(IV)の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式(V−1):
5)式(V−1)の化合物、またはその塩を、式(X−1):
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、方法を提供する。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、飽和の、直鎖または分枝鎖の、一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、30個またはそれより少ない炭素原子(例えば、直鎖アルキル基についてC1〜C30、分岐鎖アルキルについてC3〜C30)を有し、より好ましくは、20個またはそれより少ない原子を有する。さらにより好ましくは、直鎖または分岐鎖のアルキルは、10個またはそれより少ない炭素原子を有する(すなわち、直鎖アルキル基についてC1〜C10、分岐鎖アルキルについてC3〜C10)。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、6個またはそれより少ない炭素原子を有する(すなわち、直鎖アルキル基についてC1〜C6、分岐鎖アルキルについてC3〜C6)。アルキルの例には、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル)、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチルなどが含まれるが、これらには限定されない。さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとき、「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、その後者は、炭化水素主鎖の1つ以上の炭素上の水素を置き換える置換を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用されるとき、(Cx〜Cxx)アルキル、またはCx〜xxアルキルは、x〜xx個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及び前駆体を調製するためのモジュール式合成方法を提供する。以下に記載される式(V)もしくは(V−1)またはその塩などの本発明によって調製される前駆体化合物は、細胞結合剤との共有結合のための多様なリンカーを有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を合成して、細胞結合剤−インドリノベンゾジアゼピンコンジュゲートを形成するために使用することができる。
式中、
NとCとの間の各二重線
Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、
方法を提供する。
式中、変数は式(A)について記載したものと同一である、方法が含まれる。
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである。
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである。
1)式(IV):
2)式(V)の化合物、またはその塩を、式(X):
式中、
NとCとの間の各二重線
Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、
方法を提供する。
1)式(dIV):
2)式(dV)の化合物、またはその塩を、式(X):
式中、変数は式(A)について記載したものと同一である、方法が含まれる。
1)式(IV−1):
2)式(V−1)の化合物、またはその塩を、式(X−1):
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである。
1)式(dIV−1):
2)式(dV−1)の化合物、またはその塩を、式(X−1):
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである。
式中、P1が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
式中、P1が、カルボン酸保護基である。
式中、E1は、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)E1が、活性化エステルであり;P1がカルボン酸保護基である、方法を提供する。
式中、E1は、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)E1が、活性化エステルであり;P1がカルボン酸保護基である。
1)式(VIII):
2)式(IX)の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップと、を含み、
式中、E1は、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)E1が、活性化エステルであり;P1がカルボン酸保護基である、方法を提供する。
1)式(VIII):
2)式(IX−1)の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含み、
式中、E1は、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)E1が、活性化エステルであり;P1がカルボン酸保護基である。
a)式(VI):
b)式(VII)の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式(VIIIa)の化合物、またはその塩を形成するステップと、を含む方法によって調製され、
式中、P2は、カルボン酸保護基である。
1)式(I):
2)式(II)の化合物を、式(a)
3)式(III)の化合物、またはその塩を、式(b):
1)式(dI):
2)式(dII)の化合物を、式(a)の単量体化合物と反応させて、
3)式(dIII)の化合物、またはその塩を、式(b):
1)式(I):
の化合物を、トルエン中の塩酸と反応させて、式(II):
の化合物を形成するステップと;
2)式(II)の化合物を、式(a)
3)式(III)の化合物、またはその塩を、式(b):
4)式(IV−1)の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式(V−1):
5)式(V−1)の化合物、またはその塩を、式(X−1):
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、方法を提供する。
1)式(dI):
2)式(dII)の化合物を、式(a)
3)式(dIII)の化合物、またはその塩を、式(b):
4)式(dIV−1)の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式(dV−1):
5)式(dV−1)の化合物、またはその塩を、式(X−1):
式中、Eは、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eは、活性化エステルである、方法を提供する。
a)式(dI):
b)式(dI1)の化合物を、塩素化剤と反応させて式(dI2):
c)式(dI2)の化合物を、アルコール脱保護剤と反応させて、式(dI3):
d)式(dI3)の化合物を、スルホン化剤と反応させて式(dI4):
e)式(dI4)の化合物を、式(a)
式中、P1は、アルコール保護基であり、X1は、スルホン酸エステルである、代替的なプロセスによって調製することができる。
a)式(dI)の化合物を、tert−ブチルクロロジメチルシランと反応させて、式(dI1’):
b)式(dI1’)の化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させて、式(dI2’):
c)式(dI2’)の化合物を、アルコール脱保護剤と反応させて、式(dI3):
d)式(dI3)の化合物を、無水メタンスルホン酸または塩化メタンスルホニルと反応させて、式(dI4’):
e)式(dI4’)の化合物を、式(a)
a)式(VI):
b)式(VII)の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式(VIIIa):
c)式(VIIIa)の化合物、またはその塩を、式(c−1):
d)式(IX−1)の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含む方法によって調製され、
式中、P1及びP2は、各々独立して、カルボン酸保護基である。
本発明ではまた、本明細書に記載される化合物、例えば、式(A)、(dA)、(A’)、(dA’)、(A−1)、(dA−1)、(II)、(dII)、(III)、(dIII)、(IV)、(dIV)、(IV−1)、(dIV−1)、(V)、(dV)、(V−1)、(dV−1)、(VI)、(VI−1)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IX−1)、(X)、(X−1)、(Xa)、もしくは(X−1a)の化合物、またはその塩が提供される。
Me=メチル;Et=エチル;Pr=プロピル;i−Pr=イソプロピル;Bu=ブチル;t−Bu=tert−ブチル;Ph=フェニル、及びAc=アセチル
Ala=アラニン
aq=水性
Bn=ベンジル
DCMまたはCH2Cl2=ジクロロメタン
DIEAまたはDIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
EEDQ=N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
EtOAc=エチルアセテート
g=グラム
h=時間
LC=液体クロマトグラフィー
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
min=分
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
Me=メチル
MeOH=メタノール
MS=質量分析
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NMR=核磁気共鳴分光法
RTまたはrt=室温(周囲温度、約25℃)
satまたはsat’d=飽和した
T3P=2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
UPLC=超高速液体クロマトグラフィー
ステップ1 tert−ブチル6−((2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル)アミノ)−6−オキソヘキサノエートの合成:
粗生成物を熱DCM(3.5mL、10体積)で再結晶化し、続いてMTBE(1.0mL、3体積)を滴下した。白色のゲル様生成物が形成され、濾過して、目的のM/Z=466.24、実測値M+1=467.6の所望の生成物、化合物3を得た。化合物3 のプロトンNMRを図3に示す。
ステップ1:ボラン−d3−THF錯体溶液による還元
LCMS: 2.5分間の方法で1.84分 MS (m/z)、実測値484.4(M+1)+
LCMS: 2.5分間の方法で1.62分 MS (m/z)、実測値712.4(M+1)+
Claims (76)
- ステップ1)における前記還元剤が、Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH、またはスポンジニッケルである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元剤が、Fe/NH4Clである、請求項11に記載の方法。
- Eが−OHであり、前記式(V)の化合物と前記式(X)の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化剤が、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド、またはクロロギ酸アルキルである、請求項13に記載の方法。
- 前記活性化剤が、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)である、請求項13に記載の方法。
- 前記活性化剤がカルボジイミドである、請求項13に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC)である、請求項16に記載の方法。
- P1が−OtBu;−OMe、−OBn、または−O−シリルである、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
- P1が−OtBuである、請求項24に記載の方法。
- 前記カルボン酸脱保護剤が酸である、請求項25に記載の方法。
- 前記酸がトリフルオロ酢酸(TFA)である、請求項26に記載の方法。
- E1が−OHであり、前記式(VIII)の化合物と前記式(c)の化合物との前記反応、または前記式(VIII−1)の化合物と前記(c−1)の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、請求項20〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルである、請求項28に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシドである、請求項28に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシドである、請求項28に記載の方法。
- P2が−OtBu;−OMe、−OBn、または−O−シリルである、請求項32に記載の方法。
- P2が−OtBuである、請求項32に記載の方法。
- 前記カルボン酸脱保護剤が酸である、請求項34に記載の方法。
- 前記酸がトリフルオロ酢酸(TFA)である、請求項35に記載の方法。
- 前記式(VI)の化合物と前記式(d)の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルである、請求項37に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシドである、請求項38に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシドである、請求項39に記載の方法。
- 式(A−1):
1)式(I):
2)前記式(II)の化合物を、式(a)
3)前記式(III)の化合物、またはその塩を、式(b):
4)前記式(IV)の化合物、またはその塩を、還元剤と反応させて、式(V):
5)前記式(V−1)の化合物、またはその塩を、式(X−1):
式中、Eが、−OH、ハライドであるか、または−C(=O)Eが活性化エステルである、前記方法。 - 水中30〜38w/w%の塩酸を前記式(I)の化合物と反応させる、請求項41、42、または43に記載の方法。
- 前記(I)の化合物と塩酸との間の反応が、40℃〜105℃の温度で実施される、請求項41〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が、90℃〜100℃の温度で実施される、請求項45に記載の方法。
- 前記反応が95℃で実施される、請求項46に記載の方法。
- 前記(I)の化合物と塩酸との間の反応が、5分間〜72時間実施される、請求項41〜47いずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が、1時間〜24時間実施される、請求項48に記載の方法。
- 前記反応が、6時間〜18時間実施される、請求項48に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、結晶化によって精製される、請求項41〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、トルエン中で結晶化される、請求項51に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、トルエン中での前記化合物の濃縮溶液の冷却によって結晶化される、請求項52に記載の方法。
- ステップ2)において、前記式(II)の化合物を、アルコール活性化剤の存在下で式(a)の単量体化合物と反応させる、請求項42〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、またはトリヘテロアリールホスフィンである、請求項54に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリブチルホスフィンである、請求項55に記載の方法。
- ステップ2)において、前記式(II)の化合物を、アゾジカルボキシレートの存在下で式(a)の単量体化合物と反応させる、請求項55または56に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジtertブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記ステップ2)の反応が、i)アルコール活性化剤とアゾジカルボキシレートとを混合して、アルコール活性化剤−アゾジカルボキシレート複合体を形成するステップと;ii)前記式(II)の化合物を、前記アルコール活性化剤−アゾジカルボキシレート複合体と反応させて、前記式(II)の化合物と前記アルコール活性化剤−アゾジカルボキシレート複合体との混合物を形成するステップと;iii)前記ステップii)の混合物を、式(a)の単量体化合物と反応させるステップと、を含む、請求項57または58に記載の方法。
- ステップ3)において、前記式(III)の化合物、またはその塩を、塩基の存在下で前記式(b)の単量体化合物と反応させる、請求項42〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項60に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項61に記載の方法。
- ステップ3)において、前記式(III)の化合物、またはその塩と前記式(b)の単量体化合物との間の前記反応が、ヨウ化カリウムの存在下で実施される、請求項42〜62のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ4)において、前記還元剤が、Fe/NH4Clである、請求項43〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(X−1)の化合物が、式(X−1a):
a)式(VI):
b)前記式(VII)の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式(VIIIa):
c)前記式(VIIIa)の化合物、またはその塩を、式(c−1):
d)前記式(IX−1)の化合物、またはその塩を、カルボン酸脱保護剤と反応させるステップとを含む方法によって調製され、
式中、P1及びP2が、各々独立して、カルボン酸保護基である、請求項43〜64のいずれか1項に記載の方法。 - P1及びP2が、各々独立して、−OtBu、−OMe、−OBn、または−O−シリルである、請求項65に記載の方法。
- P1及びP2が両方とも−OtBuである、請求項66に記載の方法。
- 前記カルボン酸脱保護剤が酸である、請求項67に記載の方法。
- 前記酸がトリフルオロ酢酸(TFA)である、請求項68に記載の方法。
- 前記式(VI)の化合物またはその塩と前記式(d)の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、請求項65〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸アルキルである、請求項70に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシドである、請求項71に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシドである、請求項72に記載の方法。
- 前記式(VIIIa)の化合物またはその塩と前記式(c−1)の化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、請求項65〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリアルキル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシドである、請求項74に記載の方法。
- 前記活性剤が、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシドである、請求項74に記載の方法。
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