RU2019125133A - Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина - Google Patents

Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2019125133A
RU2019125133A RU2019125133A RU2019125133A RU2019125133A RU 2019125133 A RU2019125133 A RU 2019125133A RU 2019125133 A RU2019125133 A RU 2019125133A RU 2019125133 A RU2019125133 A RU 2019125133A RU 2019125133 A RU2019125133 A RU 2019125133A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
salt
reacting
activating agent
Prior art date
Application number
RU2019125133A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2762891C2 (ru
RU2019125133A3 (ru
Inventor
Бодуин ЖЕРАРД
Ричард А. СИЛВА
Майкл Луис МИЛЛЕР
Манами Шизука
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2019125133A publication Critical patent/RU2019125133A/ru
Publication of RU2019125133A3 publication Critical patent/RU2019125133A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2762891C2 publication Critical patent/RU2762891C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (217)

1. Способ получения соединения формулы (А):
Figure 00000001
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (V):
Figure 00000002
или его соли, с соединением формулы (X):
Figure 00000003
где:
каждая двойная линия
Figure 00000004
между N и С независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда это двойная связь, X отсутствует и Y представляет собой -Н, и когда это одинарная связь, X и Y оба представляют собой -Н; и
Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный сложный эфир.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обе двойные линии
Figure 00000004
между N и С представляют собой двойную связь.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обе двойные линии
Figure 00000004
между N и С представляют собой одинарную связь.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что одна из двойных линий
Figure 00000004
между N и С представляет собой двойную связь; и другая представляет собой одинарную связь.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (А) или его соль представлено формулой (А-1):
Figure 00000005
или его солью, и способ включает взаимодействие соединения формулы (V-1):
Figure 00000006
или его соли, с соединением формулы (X):
Figure 00000007
где Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный сложный эфир.
6. Способ получения соединения формулы (А):
Figure 00000008
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (IV):
Figure 00000009
или его соли, с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (V):
Figure 00000010
или его соли; и
2) взаимодействие соединение формулы (V) или его соли, с соединением формулы (X):
Figure 00000011
где:
каждая двойная линия
Figure 00000012
между N и С независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда это двойная связь, X отсутствует и Y представляет собой -Н, и когда это одинарная связь, X и Y оба представляют собой -Н; и
Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный сложный эфир.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что обе двойные линии
Figure 00000012
между N и С представляют собой двойную связь.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что обе двойные линии
Figure 00000012
между N и С представляют собой одинарную связь.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что одна из двойных линий
Figure 00000012
между N и С представляет собой двойную связь; и другая представляет собой одинарную связь.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соединение формулы (А) или его соль представлено формулой (А-1):
Figure 00000013
или его солью, и способ включает стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (IV-1):
Figure 00000014
или его соли, с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (V-1):
Figure 00000015
или его соли; и
2) взаимодействие соединение формулы (V-1) или его соли, с соединением формулы (Х-1):
Figure 00000016
где Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный сложный эфир.
11. Способ по любому из пп. 7-10, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии 1) представляет собой Fe/NH4Cl, Zn/NH4Cl, FeSO4/NH4OH или никелевую губку.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой Fe/NH4Cl.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что Е представляет собой -ОН и реакцию соединения формулы (V) и соединения формулы (X) проводят в присутствии активирующего агента.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан 2,4,6-триоксид или алкилхлорформиат.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ).
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что карбодиимид представляет собой дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинпропил)карбодиимид (EDC), или диизопропилкарбодиимид (DIC).
18. Способ получения соединения формулы (Ха):
Figure 00000017
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (IX):
Figure 00000018
или его соли, с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение формулы (Ха) или его соль представлены формулой (Х-1а):
Figure 00000019
или его солью, и способ включает взаимодействие соединения формулы (IX-1):
Figure 00000020
или его соли, с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
20. Способ получения соединения формулы (IX):
Figure 00000021
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (VIII):
Figure 00000022
или его соли, с соединением формулы (с):
Figure 00000023
или его солью, где E1 представляет собой -ОН, галогенид или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) или его соль представлена формулой (IX-1):
Figure 00000024
или его солью, и способ включает взаимодействие соединения формулы (VIII):
Figure 00000025
или его соли, с соединением формулы (с-1):
Figure 00000026
или его солью, где E1 представляет собой -ОН, галогенид или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
22. Способ получения соединения формулы (Ха):
Figure 00000027
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (VIII):
Figure 00000028
или его соли, с соединением формулы (с):
Figure 00000029
или его солью, с образованием соединения формулы (IX):
Figure 00000030
2) взаимодействие соединение формулы (IX) с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где E1 представляет собой -ОН, галогенид или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что соединение формулы (Ха) или его соль представлено формулой (Х-1а):
Figure 00000031
или его солью, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (VIII):
Figure 00000032
или его соли, с соединением формулы (с-1):
Figure 00000033
или его солью, с образованием соединения формулы (IX-1):
Figure 00000034
2) взаимодействие соединение формулы (IX-1) с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где E1 представляет собой -ОН, галогенид или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
24. Способ по любому из пп. 18-23, отличающийся тем, что P1 представляет собой -OtBu; -ОМе, -OBn или -О-силил.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что P1 представляет собой -OtBu.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что агент для снятия защиты с карбоновой кислоты представляет собой кислоту.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA).
28. Способ по любому из пп. 20-27, отличающийся тем, что E1 представляет собой -ОН и реакцию соединения формулы (VIII) и соединения формулы (с) или реакцию соединения формулы (VIII-1) и соединения формулы (с-1) проводят в присутствии активирующего агента.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан 2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
31. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активирующий агент 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
32. Способ по любому из пп. 20-31, отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) представлено формулой (VIIIa):
Figure 00000035
и соединение формулы (VIIIa) или его соль получают способом, включающим стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (VI):
Figure 00000036
или его соли, с соединением формулы (d):
Figure 00000037
или его солью, с образованием соединения формулы (VII):
Figure 00000038
b) взаимодействие соединения формулы (VII) с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, с образованием соединения формулы (VIIIa) или его соли, где Р2 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Р2 представляет собой -OtBu; -ОМе, -OBn или -О-силил.
34. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Р2 представляет собой -OtBu.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что агент для снятия защиты с карбоновой кислоты представляет собой кислоту.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA).
37. Способ по любому из пп. 32-36, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) и соединения формулы (d) проводят в присутствии активирующего агента.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
41. Способ получения соединения формулы (II),
Figure 00000039
включающий взаимодействие соединения формулы (I):
Figure 00000040
с хлористоводородной кислотой в толуоле.
42. Способ получения соединения формулы (IV-1):
Figure 00000041
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (I):
Figure 00000042
с хлористоводородной кислотой в толуоле с образованием соединения формулы (II):
Figure 00000043
2) взаимодействие соединения формулы (II) с мономерным соединением формулы (а),
Figure 00000044
с образованием соединения формулы (III):
Figure 00000045
или его соли;
3) взаимодействие соединения формулы (III) или его соли с мономерным соединением формулы (b):
Figure 00000046
с образованием соединения формулы (IV) или его соли.
43. Способ получения соединения формулы (А-1):
Figure 00000047
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (I):
Figure 00000048
с хлористоводородной кислотой в толуоле с образованием соединения формулы (II):
Figure 00000049
2) взаимодействие соединения формулы (II) с мономерным соединением формулы (а),
Figure 00000050
с образованием соединения формулы (III):
Figure 00000051
или его соли;
3) взаимодействие соединения формулы (III) или его соли с мономерным соединением формулы (b):
Figure 00000052
с образованием соединения формулы (IV-1):
Figure 00000053
или его соли;
4) взаимодействие соединения формулы (IV-1) или его соли с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (V-1):
Figure 00000054
или его соли; и
5) взаимодействие соединение формулы (V-1) или его соли, с соединением формулы (Х-1):
Figure 00000055
с образованием соединения формулы (А-1) или его соли, где Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный сложный эфир.
44. Способ по пп. 41, 42 или 43, отличающийся тем, что 30-38 мас. % хлористоводородной кислоты в воде реагирует с соединением формулы (I).
45. Способ по любому из пп. 41-44, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (I) и хлористоводородной кислотой проводят при температуре между 40°С и 105°С.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 90°С и 100°С.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что реакцию проводят при 95°С.
48. Способ по любому из пп. 41-47, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (I) и хлористоводородной кислотой проводят от 5 минут до 72 часов.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию проводят от 1 часа до 24 часов.
50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию проводят от 6 часов до 18 часов.
51. Способ по любому из пп. 41-50, отличающийся тем, что соединение формулы (II) очищают кристаллизацией.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что соединение формулы (II) кристаллизуют в толуоле.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что соединение формулы (II) кристаллизуют путем охлаждения концентрированного раствора соединения в толуоле.
54. Способ по любому из пп. 42-53, отличающийся тем, что на стадии 2), соединение формулы (II) реагирует с мономерным соединением формулы (а) в присутствии активирующего спирт агента.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой триалкилфосфин, триарилфосфин или тригетероарилфосфин.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой трибутилфосфин.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что на стадии 2) соединение формулы (II) реагирует с мономерным соединением формулы (а) в присутствии азодикарбоксилата.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из: диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутилазодикарбоксилата (DTAD).
59. Способ по п. 57 или 58, отличающийся тем, что реакция стадии 2) включает стадии i) смешивание активирующего спирт агента и азодикарбоксилата с образованием комплекса «активирующий спирт агент - азодикарбоксилат»; ii) взаимодействие соединения формулы (II) с комплексом «активирующий спирт агент - азодикарбоксилат» с образованием смеси соединения формулы (II) и комплекса «активирующий спирт агент - азодикарбоксилат»; и iii) взаимодействие смеси стадии ii) с мономерным соединением формулы (а).
60. Способ по любому из пп. 42-59, отличающийся тем, что на стадии 3), соединение формулы (III) или его соль реагирует с мономерным соединением формулы (b) в присутствии основания.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
63. Способ по любому из пп. 42-62, отличающийся тем, что на стадии 3), реакцию между соединением формулы (III) или его солью и мономерным соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия.
64. Способ по любому из пп. 43-63, отличающийся тем, что на стадии 4), восстанавливающий агент представляет собой Fe/NH4Cl.
65. Способ по любому из пп. 43-64, отличающийся тем, что соединение формулы (Х-1) представлено формулой (Х-1а):
Figure 00000056
и соединение формулы (Х-1а) или его соль получают способом, включающим стадии:
a) взаимодействие соединения формулы (VI):
Figure 00000057
или его соли, с соединением формулы (d):
Figure 00000058
или его солью, с образованием соединения формулы (VII):
Figure 00000059
или его соли;
b) взаимодействие соединения формулы (VII) или его соли с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (VIIIa):
Figure 00000060
или его соли;
c) взаимодействие соединения формулы (VIIIa) или его соли с соединением формулы (с-1):
Figure 00000061
или его солью, с образованием соединения формулы (IX-1):
Figure 00000062
или его соли; и
d) взаимодействие соединения формулы (IX-1) или его соли с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где P1 и Р2 каждый независимо представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что P1 и Р2 каждый независимо является -OtBu, -ОМе, -OBn или -О-силилом.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что P1 и Р2 оба являются -OtBu.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что агент для снятия защиты с карбоновой кислоты представляет собой кислоту.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA).
70. Способ по любому из пп. 65-69, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) или его соли и соединения формулы (d) проводят в присутствии активирующего агента.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
74. Способ по любому из пп. 65-73, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VIIIa) или его соли и соединения формулы (с-1) проводят в присутствии активирующего агента.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
RU2019125133A 2017-01-25 2018-01-24 Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина RU2762891C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762450270P 2017-01-25 2017-01-25
US62/450,270 2017-01-25
PCT/US2018/014956 WO2018140435A1 (en) 2017-01-25 2018-01-24 Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021138005A Division RU2021138005A (ru) 2017-01-25 2018-01-24 Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019125133A true RU2019125133A (ru) 2021-02-26
RU2019125133A3 RU2019125133A3 (ru) 2021-05-27
RU2762891C2 RU2762891C2 (ru) 2021-12-23

Family

ID=61189535

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021138005A RU2021138005A (ru) 2017-01-25 2018-01-24 Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина
RU2019125133A RU2762891C2 (ru) 2017-01-25 2018-01-24 Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021138005A RU2021138005A (ru) 2017-01-25 2018-01-24 Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина

Country Status (22)

Country Link
US (4) US10385071B2 (ru)
EP (2) EP4148044A1 (ru)
JP (3) JP7066725B2 (ru)
KR (2) KR102480594B1 (ru)
CN (3) CN116554262A (ru)
AU (3) AU2018213202B2 (ru)
CA (1) CA3050262A1 (ru)
DK (1) DK3573948T3 (ru)
ES (1) ES2935346T3 (ru)
FI (1) FI3573948T3 (ru)
HR (1) HRP20230002T1 (ru)
HU (1) HUE060746T2 (ru)
IL (3) IL293645A (ru)
LT (1) LT3573948T (ru)
PL (1) PL3573948T3 (ru)
PT (1) PT3573948T (ru)
RS (1) RS63871B1 (ru)
RU (2) RU2021138005A (ru)
SG (1) SG11201906666QA (ru)
SI (1) SI3573948T1 (ru)
TW (3) TWI763771B (ru)
WO (1) WO2018140435A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201906666QA (en) 2017-01-25 2019-08-27 Immunogen Inc Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR20210099010A (ko) * 2018-11-12 2021-08-11 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법
MA54228A (fr) 2018-11-12 2021-09-22 Immunogen Inc Procédés de préparation de dérivés de benzodiazépine cytotoxiques
TW202102506A (zh) * 2019-03-29 2021-01-16 美商伊繆諾金公司 苯二氮平衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9018601D0 (en) 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
NZ610939A (en) 2010-12-21 2014-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Novel antifungal 5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-a][1,4]- benzodiazepines and 6h-pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines substituted with bicyclic benzene derivatives
EP3666289A1 (en) * 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CA2973354A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
RU2739612C2 (ru) * 2015-06-29 2020-12-28 Иммуноджен, Инк. Анти-cd123 антитела и их конъюгаты и производные
PL3325482T3 (pl) 2015-07-21 2021-01-11 Immunogen, Inc. Sposoby otrzymywania cytotoksycznych pochodnych benzodiazepiny
SG11201906666QA (en) 2017-01-25 2019-08-27 Immunogen Inc Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA3050262A1 (en) 2018-08-02
KR20230005410A (ko) 2023-01-09
SI3573948T1 (sl) 2023-03-31
US11981687B2 (en) 2024-05-14
RU2762891C2 (ru) 2021-12-23
AU2018213202A1 (en) 2019-08-22
KR102480594B1 (ko) 2022-12-26
TWI805325B (zh) 2023-06-11
HRP20230002T1 (hr) 2023-02-17
RU2021138005A (ru) 2022-01-18
HUE060746T2 (hu) 2023-04-28
AU2022201572B2 (en) 2024-03-14
SG11201906666QA (en) 2019-08-27
IL293645A (en) 2022-08-01
TW201831495A (zh) 2018-09-01
CN116102615A (zh) 2023-05-12
AU2024201119A1 (en) 2024-03-14
US10385071B2 (en) 2019-08-20
EP3573948B1 (en) 2022-10-05
AU2022201572A1 (en) 2022-03-31
US20180251474A1 (en) 2018-09-06
PL3573948T3 (pl) 2023-01-30
CN110225904B (zh) 2023-10-27
EP4148044A1 (en) 2023-03-15
IL287405A (en) 2021-12-01
IL268213B (en) 2021-12-01
US11390633B2 (en) 2022-07-19
TWI763771B (zh) 2022-05-11
US20230039161A1 (en) 2023-02-09
RU2019125133A3 (ru) 2021-05-27
US20210139510A1 (en) 2021-05-13
TW202229226A (zh) 2022-08-01
AU2018213202B2 (en) 2022-03-24
TW202400551A (zh) 2024-01-01
WO2018140435A1 (en) 2018-08-02
US10844078B2 (en) 2020-11-24
US20200002360A1 (en) 2020-01-02
KR20190116331A (ko) 2019-10-14
IL268213A (en) 2019-09-26
JP2024028860A (ja) 2024-03-05
DK3573948T3 (da) 2023-01-09
EP3573948A1 (en) 2019-12-04
IL287405B (en) 2022-07-01
PT3573948T (pt) 2023-01-11
JP7400005B2 (ja) 2023-12-18
LT3573948T (lt) 2023-02-10
JP2020505404A (ja) 2020-02-20
CN110225904A (zh) 2019-09-10
ES2935346T3 (es) 2023-03-06
FI3573948T3 (fi) 2023-01-13
CN116554262A (zh) 2023-08-08
JP2022105096A (ja) 2022-07-12
JP7066725B2 (ja) 2022-05-13
WO2018140435A9 (en) 2018-12-27
RS63871B1 (sr) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019125133A (ru) Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина
ES2901701T3 (es) Método para preparar intermedio de derivado de 4-metoxipirrol
JP2020505404A5 (ru)
JP4171423B2 (ja) 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体
US20170029375A1 (en) Process of making adamantanamides
RU2280641C2 (ru) Способ получения производных фенилаланина и их полупродуктов
RU2012111227A (ru) Получение нейростимулирующего пиперазина
US5191119A (en) Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation
JP4158192B2 (ja) アシルフェニルアラニンの製造方法
CN109369779B (zh) 一种他替瑞林的合成方法
KR100663167B1 (ko) 염산 이토프리드의 제조방법
JP5282200B2 (ja) 透明性ヒドロゲル化剤
RU2011143755A (ru) Способ получения производного 1,5-бензодиазепина
US8841478B2 (en) Method for preparing trans-{4-[(alkylamino) methyl]- cyclohexyl}acetic acid ester
ES2288376B1 (es) Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
JP4686722B2 (ja) アシルスペルミジン誘導体及び抗腫瘍用剤
JPS5825661B2 (ja) Ｎ−アシル−１−アシル−４−グアニジノブチルアミンおよびその酸付加塩
WO2013179297A1 (en) Process for preparation of (1s, 3s, 5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
JP3345957B2 (ja) アミン誘導体及びその製造方法
KR101622630B1 (ko) 디클로페낙 콜린 염의 합성 방법
JP4258227B2 (ja) フェニルアラニン誘導体の製法およびその合成中間体
JP2002088047A (ja) Ｎ−置換シアノグリシンアルキルエステルの製造法
JPH07502538A (ja) ３（ｓ）−メチルヘプタン酸の製造方法およびその中間体
CN102731419A (zh) 一种三组分一锅法合成氨基甲酰苯并三唑的方法
JP5397851B2 (ja) ペプチド誘導体又はその塩の製造方法