JPS5825661B2 - Ｎ−アシル−１−アシル−４−グアニジノブチルアミンおよびその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−アシル−１〜アシル−４−グアニ 、ジノ
ブチルアミンおよびその酸付加塩に関する。

さらに詳しくは、下記一般式（Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中でＲ１およびＲ２は炭素数１０以
下のアルキル基またはアリール基を表わす。

）で表わされるＮ−アシル−１−アシル−４−グアニジ
ノブチルアミンおよびその酸付加塩に関する。

放線菌が作る蛋白分解酵素の阻害物質として知られてい
るロイペプチン（１ｅｕｐｅｐｔｉｎ ）やアンチパイ
ン（ａｎｔｉｐａｉｎ ）はいずれもアルギニナール（
ａｒｇｉｎｉｎａｌ を有す るペプチド体であり、その抗酵素スペクトラムから火傷
および膵臓炎などに対する治療効果を有することが知ら
れている。

（ファルマシアＶｏ１１０、／１６１、Ｐ、４５〜Ｐ、
５２、昭和４９年１月１５日社団法人日本薬学会発行） 本発明の目的はアルギナールと類似構造な有する新規な
Ｎ−アシル−１−アシル−４−グアニジノブチルアミン
およびその酸付加塩を提供することにある。

本発明をさらに詳細に説明すると、本発明化合物である
Ｎ−アシル−１−アシル−４−グアニジノブチルアミン
および酸付加塩は上記一般式（Ｉ）で表わされるが、上
記一般式（Ｉ）中でＲ１およびＲ２はアルキル基または
アリール基を表わす。

さらに具体的には、Ｒ１およびＲ２はメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等の通常炭素数１０以
下のアルキル基またはフェニル基、ナフチル基等の通常
炭素数１０以下のアリール基等である。

本発明化合物であるＮ−アシル−１−アシル−４−グア
ニジノブチルアミンおよびその酸付加塩は種々の方法に
よって製造されるが、つぎにその製造法について説明す
る。

従来α−アミノ酸からα−アミノケトン類を製造する方
法としてダーキン・ウェスト反応が知られている。

ダーキン・ウェスト反応は下記反応式（Ｉ）で表わされ
る。

本反応に於てα−アミノ酸、酸無水物およびピリジンは
６０〜１４０℃に加熱され、炭酸ガスの発生とともに、
反応が進行する。

本尺ぐ応により、アルギニンからＮ−アシル−１−アシ
ル−４−グアニジノブチルアミンを製造しようとすると
反応条件が過酷であるためアルギニンのグアニジノ基が
さまざまな反応を示し目的、とする化合物を得ることが
できない。

（上記反応式（１）中でｋはアシル基を表わし、「はア
ルキル基、アリール基またはシクロアルキル基を表わす
。

）このため出発原料にオルニチン（下記式囚）を用いて
ケトン（下記式のりをます製尚・し、ついでグアニジノ
化反応を行いＮ−アシル−１−アシル−４−グアニジノ
ブチルアミンを製造する方法（下記反応式（２））が考
えられるが、この反応も円滑に進行しない。

（上記反応式（２）中でＸはアミノ保護基を表わし、「
は上記反応式（１）中におけると同じである。

）すなわちグアニジノ化反応に際し、オルニチンのω位
のアミン基とカルボニル基との縮合反応が簡単に起り、
グアニジノ基の置換が生じることなく、上記反応式（２
）に示されるように副生物（上記式（Ｑ）が生成する。

副生物（Ｑはさらに重合する。より高収率で製造する方
法として下記一般式（） （上記一般式（ｎ）でＲＩおよびＲ２は上記一般式（Ｉ
）で定義したとおりである。

）で表わされるＮ−アシル−１−アジルート４−ブタン
ジアミンのアセタールをグアニジノ化し、ついでグアニ
ジノ化された該アセタールを加水分解してＮ−アシル−
１−アシル−４−グアニジノブタンジアミンを製造する
方法があげられる。

以下に上記製造法について詳細に説明する。

オルニチンから原料であるＮ−アシル−１−アジルート
４−ブタンジアミン（ｎ）のアセタールを製造するには
オルニチンの銅塩をつくりＮ（を一位を保護し、ベンジ
ルオキシカルボニルクロリドを反応させついで硫化水素
で銅塩を除去する。

その後、酸無水物とピリジンを加え１００℃程度で加熱
し、さらにパラジウム等の触媒の存在下水素化分解して
得られるＮ−アシル−１−アシル−１・４−ブタンジア
ミンを酸の存在下アルコールな用いてアセタール化すれ
ばよい。

Ｎ−アシル−１−アジルート４−ブタンジアミン（■）
のアセタールとしては、ジメチルアセタール、ジエチル
アセタール、メチルエチルアセタール等のアセタールま
たはエチレンアセタール、フロピレンアセタール等の環
状アセタール化アげられる。

Ｎ−アシル−１−アジルート４−ブタンジアミン（ＩＩ
）のアセタールのグアニジノ化は、通常のグアニジノ化
剤、たとえば０・−アルキルイソ尿素、Ｓ−アルキルイ
ソチオ尿素、シアナミド等を用いて行われる。

グアニジノ化剤はＮ−アシル−１−アシル−１４−ブタ
ンジアミン（■）のアセタールに対し通常当量使用され
る。

グアニジノ化は通常中性もしくは弱アルカリ性の条件下
（ｐＨ７〜９）で行われる。

グアニジノ化反応の触媒として使用される塩基としては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基
；ナトリウムアルコラード等のアルコラード：トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基等があげられる。

反応溶媒は含水のアルコール、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等から選ば
れ、水の含量は１０〜８０％の範囲内で良好な結果を与
える。

反応時間はＮ−アシル−１−アシル−Ｉ・４−ブタンジ
アミン（■）のアセタールの種類によりｊ′異なるが、
通常５〜２５時間の範囲にある。

また反応温度はＮ−アシル−１−アジルート４−ブタン
ジアミン（■）のアセタールが分解しない温度であれば
よく、好ましくは１０〜４０℃の範囲から選ばれる。

グアニジノ化後、溶媒を留去し、生成物を約２〜５０倍
（重量）の水に溶解するか、適当な酸を加えて、ｐＨ４
〜５で加水分解すると目的とするＮ−アシル−１−アシ
ル−４−グアニジノブチルアミンおよびその酸付加塩が
結晶として単離される。

加水分解に使用される酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の無機酸、酢酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、ピ
クリン酸、ピクロロン酸等の有機酸等があげられる。

加水分解の反応温度は１００℃以下であればよく、反応
時間は水の量、反応温度により異なるが、２時間程度で
ある。

単離されたＮ−アシル−１−アシル−４−グアニジノブ
チルアミンおよびその酸付加塩はアルコール等を使用す
る再結晶等の通常の操作により精製される。

本願発明化合物であるＮ−アシル−１−アシル−４−グ
アニジノブチルアミンは、前述したアルギーナールと類
似構造を有する化合物であり、該化合物ニ、アセチル−
し−ロイシル、アセチル−し一ロイシルーＬ−ロイシル
−アセチル−し−バリル−Ｌ−ロイシル等のＬ−ロイシ
ルを含むアミノ酸残基な結合させることにより、血液凝
固系およびその他の酵素系の阻害作用を有するロイペプ
チン （Ｌｅｕ ： Ｌ−ロイシン） 様化合物を得ることが
でき、各種ペプチドの合成原料として有用である。

次に本発明化合物の製造法な実施例にて具体的に説明す
るが、本発明に包含される化合物は、本発明の要旨を超
えない限り以下の実施例で合成された化合物に限定され
ない。

実施例 １ ２−メチル−２−（ｌ−ベンゾイルアミノ−４−アミノ
ブチル）−１・３−ジオキソラン２．７２ｆ？ （０，
０１モル）を５０％メタノール２０ｍ１！に溶かし、こ
れに２Ｎ ＮａＯＨ５，５ｍｌおよび０−メチルイン
尿素・硫酸塩１．２３１？ （０，０１モル）を加え、
室温で２５時間放置する。

反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣に水５
ＴＬｌを加える。

これに２．５２のピクリン酸を１００麻の温水に溶かし
た溶液を加えるとＮ−ベンゾイル−１−アセチル−４−
グアニジノブチルアミン、ピクリン酸塩の結晶が析出す
る。

結晶を瀝過し、水でよく洗浄し、メタノール４０ｍ１か
ら再結晶する。

収量３．３１（収率６６％）融点：１６１〜１６２℃元
素分析：Ｃ２ｏＨ２３０９Ｎ７として 実施例 ２ ２−プロピル−２−（ｌ−ベンゾイルアミノ−４−アミ
ノブチル）−１・３−ジオキソラン・臭化水素酸塩３．
９Ｐ（（１０１モル）を５０％メタン−ル２０ｒｎｌに
溶かし、これに２Ｎ ＮａＯＨ１０，５ｍｌおよびＳ
−メチルイソチオ尿素硫酸塩Ｌ３グを加え、室温で２５
時間放置する。

反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣に水５
ｍｌを加え、溶解する。

これにピクリン酸２．５１を１００ｒＩＬｌの温水に溶
かした溶液を加えるとＮ−ベンゾイル−１−ブチリル−
４−グアニジノブチルアミン・ピクリン酸の結晶が析出
する。

析出した結晶を瀝過し、水でよく洗浄しメタノール２５
ｍ１から再結晶する。

収量３−６ｆ（収率６８％）融点＝１５８〜１６０℃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ２７ｏ、Ｈ７として

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中でＲ１およびＲ２は炭素数 ５１
   ０以下のアルキル基またはアリール基を表わす。 ）で表わされるＮ−アシル−１−アシル−４−グアニジ
   ノブチルアミンおよびその酸付加塩。