KR890000641B1

KR890000641B1 - N-(4-니트로/시아노 페닐티오카바모일)-l-아스파틸-l-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR890000641B1
Application number: KR1019860000888A
Authority: KR
Inventors: 김진완; 이재홍; 이상무; 유무영
Original assignee: 제일제당 주식회사; 손영희
Priority date: 1986-02-08
Filing date: 1986-02-08
Publication date: 1989-03-22
Also published as: KR880000467A

Abstract

내용 없음.

Description

N-(4-니트로/시아노 페닐티오카바모일)-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법

본 발명은 새로운 감미료인 일반 구조식(1)로 표현되는 N-(4-니트로/시아노 페닐티오카바모일)-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

여기에서 X는 적어도 하나의 비공유전자쌍을 갖는 그룹이고, R은 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.

인공감미료는 사카린나트륨, 칼슘싸이클라메이트가 발견된 이후, 다수의 인공감미료들이 합성되어 이용되어오고 있고 근래에 들어서는 인체에 무해하며 설탕과 유사한 맛으로 각광을 받아 현재 저칼로리 인공감미료로서 여러나라에서 이용되고 있는 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르를 비롯하여 아세설팜-K 등이 개발되었다.

그러나 α-L-아스파틸-L-페닐알라린메틸에스테르가 개발된 이후에도 새로운 인공감미료의 개발이 계속 이루어져, 최근에는 프랑스의 J.M. Tinti와 C. Noffre에 의하여 개발된 인공감미료는 구조식에 따라 다소 차이는 있지만 최고 α-L-아스파틸 -L-페닐알라닌메틸에스테르의 250배 정도 감미를 갖는 것으로 이들중 감미가 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르보다 250배, 270배인 본 발명의 목적물과 같은 2가지의 물질은 특히 주목을 받는 것이다.

이와 같은 2가지의 물질은 종래의 방법으로는 1) α-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르를 4-시아노 페닐 이소티오시아네이트 또는 4-니트로 페닐이소티오시아네이트와 반응시켜 제조하는 방법, N-(4-시아노페닐티오 카바모일)-L-아스파라긴산 또는 N-(4-니트로 페닐티오카바모일)-L-아스파라긴산을 L-페닐알라닌메틸에스테르와 축합시킬때, 2) N-(4-시아노페틸티오 카바모일)-L-아스파라긴산 또는 N-(4-니트로 페닐티오카바모일)-L-아스파라긴산을 무수물로 제조하여 L-페닐알라닌 메틸에스테르와 축합시키는 방법, 3) N-(시아노 페닐티오카바모일)-L-아스파라긴산 또는 N-(니트로 페닐티오카바모일)-L-아스파라긴산의 β-카르복실기를 보호하여 에틸클로로 포르메이트로 축합시키는 방법 등이 있다.

그러나 본 발명자등은 종래의 방법과는 달리 N-(4-니트로 페닐티오카바모일 )-β-벤질-L-아스파라긴산 또는 N-(4-시아노 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파라긴산(Ⅲ)을 L-페닐알라닌메틸에스테르 하이드로클로라이드(Ⅳ)와 DCC(N, N'-디시클로카르보이미드)를 이용하여 축합시키므로써 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻은 다음, 이를 공지의 방법인 pd/c 존재하에 가수소반응을 행하므로써 고수율로 본 발명의 목적물인 구조식(1)의 화합물을 얻을 수 있었다.

본 발명의 공정을 도시하면 다음과 같다.

즉, 구조식(Ⅲ)의 화합물은 일단 염기인 트리에틸아민에 의해 중화되어 아미노기가 자유아민으로 된후, 구조식(Ⅲ)의 화합물의 α-카르복시기와 아미노산의 축합체인 DCC에 의해 축합되어 구조식(Ⅱ)의 화합물이 형성되며 이 화합물을 활성탄 10%인 파라듐 촉매하에 공지의 방법으로 가수소화 반응시키면 최종 목적물인 구조식(1)의 화합물을 얻을 수 있는 것이다.

[실시예 1]

N-(4-니트로페닐카바모일)-β-벤질-L-아스파라긴산(Ⅲ)의 제조

N-티오카르보닐-β-벤질-L-아스파라긴산 5.3g(0.02몰)을 물 50ml에 용해시키고 진한 Na₂CO₃용액을 pH가 10이 될 때까지 첨가한다. 이 용액에 4-니트로아닐린을 10ml 메탄올에 용해한 용액을 한방울씩 적가하면서 강하게 교반한다. 첨각가 완료되면 상온에서 2시간 격렬하게 교반하고 생성된 침전물을 에틸아세테이트 10ml로 3회 세척하고 진공하에서 건조하여 백색 결정 6.7g(수율 83%)을 얻었다.

[실시예 2]

N-(4-시아노 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파라긴산(Ⅲ)의 제조

β-벤질-L-아스파라긴산 4.5g(0.02몰)을 물 50ml에 용해하고 Na₂CO₃1.1g을 넣고 교반한 다음, 여기에 4-시아노페닐티오시아네이트 3.2g(0.02몰)을 에탄올 50ml에 용해한 용액을 첨가한 후 상온에서 2시간 격렬하게 교반한다. 용액을 감압하에 반정도로 농축하고 1N 염산으로 pH가 1에 도달하도록 조정한 후, 생성된 침전물을 여과하고 냉수로 세척, 건조하여 백색결정 7.2g(수율 93%)을 얻었다.

[실시예 3]

N-(4-시아노 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르(Ⅱ)의 제조

L-페닐알라닌메틸에스테르하이드로클로라이드 4.3g(0.02몰)을 디옥산 80ml에 넣고 트리에틸아민 2.1g(0.02몰)을 가한 다음, 1시간 교반하고 여과하여 여액에 N-(4-시아노페틸티오카바모일)-β-벤질-L-아스파라긴산 7.7g(0.02몰)을 첨가하여 교반한다. 이 용액에 디옥산 25ml에 DCC 4.2g(0.02몰)을 용해한 용액을 첨가하고 상온에서 하룻밤 교반한 후, 침전물을 여과하고 여액을 감압하에 용매를 제거하여 에틸아세테이트 80ml로 용해한 다음, 0.3N 염산 40ml, 5%(w/w)NaHCO₃수용액 40ml, 물 40ml, 순서로 2번 세척한다. 세척된 용액을 무수 Na₂SO₄로 건조하고 석유 에테르 40ml를 서서히 첨가하여 4℃에서 일야 방치한 다음, 여과하고 건조하면 백색 결정 10.4g (수율 95%)을 얻는다.

[실시예 4]

N-(4-니트로페틸티오카바모일)-β-벤젠-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르(Ⅱ)의 제조

여액에 N-(4-시아노 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파라긴산 7.7g (0.02몰) 대신에 N-(4-니트로 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파라긴산 8.1g (0.02몰)을 첨가하고 디옥산을 20ml로 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 행하여 백색 결정 10.5g(수율 93%)을 얻었다.

[실시예 5]

N-(4-시아노 페닐티오카바모일)-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르(Ⅰ)의 제조

N-(4-시아노 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파틸-L-페틸알라닌메틸에스테르 5.4g(0.01몰)을 메탄올 100ml에 용해하고 활성탄 10%의 팔라듐 1g 존재하에 20℃에서 6시간 가수소화 반응을 행한 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 농축한 다음, 1N 염산으로 pH를 4.5로 조정하면 백색 결정이 석출하는데 이를 여과, 건조하여 1.5g(수율 98%)의 백색 결정을 얻었다.

융점 : 172-173℃

[실시예 6]

N-(4-니트로 페닐티오카바모일)-L-아스파틸-L- 페틸알라닌메틸에스테르 (I)의 제조

N-(4-니트로 페닐티오카바모일)-β-벤질-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 5.6 g(0.01몰)을 메탄올 100ml에 용해하고 활성탄 10%의 팔라듐 1g 존재하에 20℃에서 6시간 가수소화 반응을 행한 후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 농축한 다음, 1N 염산으로 pH를 4.5로 조정하면 백색 결정이 석출하는데 이를 여과, 건조하여 1.7g(수율 98%)의 백색 결정을 얻었다.

융점 : 146-147℃

Claims

구조식(Ⅳ)의 화합물을 트리에틸아민으로 중화한 후, 구조식(Ⅲ)의 화합물과 축합체 DCC하에 축합하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻은 다음, 이를 공지의 방법으로 가수소화시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)로 표현되는 N-(4-니트로/시아노 페닐티오카바모일)-L-아스파틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법.

(여기에서 X는 적어도 하나의 비공유전자쌍을 갖는 그룹이고, R은 탄소수 1-4의 저급알킬기이다).