JP2503592B2 - α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法 - Google Patents
α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（１）に示すβ−アスパルチルフェニル
アラニン誘導体（以下β−AP誘導体と略記する。）から
高収率で式（２）に示すα−アスパルチルフェニルアラ
ニン誘導体（以下α−AP誘導体と略記する。）の製造法
に関する。
アラニン誘導体（以下β−AP誘導体と略記する。）から
高収率で式（２）に示すα−アスパルチルフェニルアラ
ニン誘導体（以下α−AP誘導体と略記する。）の製造法
に関する。
（式中、R1及びR2は水素あるいは炭素数１から４までの
アルキル基を示す。） 〔従来の技術〕 新甘味料として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（以下α−APMと略記す
る）の製造法に関し数々の方法が知られている。
アルキル基を示す。） 〔従来の技術〕 新甘味料として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（以下α−APMと略記す
る）の製造法に関し数々の方法が知られている。
この中でほとんどの方法がＬ−アスパラギン酸のアミ
ノ基を、例えばカルボベンゾキシ基、ホルミル基、ハロ
ゲン化水素など何らかの方法で保護した後、無水物化
し、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと縮合させて
Ｎ−保護−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルとし、脱保護しα−APMを得ている。しか
しながらこのような方法による限りβ−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下β−AP
Mと略記する）の副生は避けられない。
ノ基を、例えばカルボベンゾキシ基、ホルミル基、ハロ
ゲン化水素など何らかの方法で保護した後、無水物化
し、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと縮合させて
Ｎ−保護−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルとし、脱保護しα−APMを得ている。しか
しながらこのような方法による限りβ−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下β−AP
Mと略記する）の副生は避けられない。
一方、β−AP誘導体（式（１））からα−AP誘導体
（式（２））とα−アスパルチルフェニルアラニン無水
物誘導体（以下DKP誘導体と略記する）を製造する方法
（特開昭61-277696号）が知られている。
（式（２））とα−アスパルチルフェニルアラニン無水
物誘導体（以下DKP誘導体と略記する）を製造する方法
（特開昭61-277696号）が知られている。
しかしながら、所望とするα−AP誘導体の収率は低く
また多量の副生物をともない、さらに多量のDKP誘導体
を生成するという問題があった。
また多量の副生物をともない、さらに多量のDKP誘導体
を生成するという問題があった。
DKP誘導体からα−AP誘導体へ誘導する場合は収率が
低くまた多量の副生物をともなう。このため、DKP誘導
体は生成しない方が好ましい。この問題点を解決するた
めにDKP誘導体の生成を抑制し、α−AP誘導体の収率を
大巾に向上させる技術開発がきわめて重要であった。即
ちβ−AP誘導体から高収率でα−AP誘導体が製造可能で
あれば、容易にα−APMに誘導可能であるための工業的
貢献度はきわめて大きくなる。
低くまた多量の副生物をともなう。このため、DKP誘導
体は生成しない方が好ましい。この問題点を解決するた
めにDKP誘導体の生成を抑制し、α−AP誘導体の収率を
大巾に向上させる技術開発がきわめて重要であった。即
ちβ−AP誘導体から高収率でα−AP誘導体が製造可能で
あれば、容易にα−APMに誘導可能であるための工業的
貢献度はきわめて大きくなる。
本発明者らは、β−AP誘導体から高収率でα−AP誘導
体を製造する方法に関し、鋭意検討を加えた結果、驚く
べきことにβ−AP誘導体をアルコール溶媒中、亜鉛、
銅、ニッケル、マグネシウム、アルミニウム、鉄、ス
ズ、ケイ素及び／又はチタン等の無機及び有機化合物の
存在下塩基性化合物を加え、反応させるときわめて高収
率でα−AP誘導体（式（２））が製造できることを見い
出し、本発明を完成するにいたった。
体を製造する方法に関し、鋭意検討を加えた結果、驚く
べきことにβ−AP誘導体をアルコール溶媒中、亜鉛、
銅、ニッケル、マグネシウム、アルミニウム、鉄、ス
ズ、ケイ素及び／又はチタン等の無機及び有機化合物の
存在下塩基性化合物を加え、反応させるときわめて高収
率でα−AP誘導体（式（２））が製造できることを見い
出し、本発明を完成するにいたった。
本発明の方法によれば所望としないDKP誘導体は生成
せずあるいは生成したとしてもきわめて少ない。
せずあるいは生成したとしてもきわめて少ない。
本発明の方法によって得たα−AP誘導体は公知の方
法、例えばHCl及びメタノールを含む水溶液中に存在さ
せておけばα−APM塩酸塩（以下、α−APM・HClと略記
する）へ容易に誘導できる（特開昭59-129258）。
法、例えばHCl及びメタノールを含む水溶液中に存在さ
せておけばα−APM塩酸塩（以下、α−APM・HClと略記
する）へ容易に誘導できる（特開昭59-129258）。
使用される原料は、式（１）に示されるβ−AP誘導体
を用いることが可能である。その中で、特に、β−アス
パルチルフェニルアラニンジメチルエステル（β−APM
のアスパラギン酸残基のα−カルボキシル基がメチルエ
ステル化したもの。以下β−APM2と略記する）およびβ
−アスパルチルフェニルアラニン−α−メチルエステル
（β−アスパルチルフェニルアラニンのアスパラギン酸
残基のα−カルボキシル基がメチルエステル化したも
の。以下β−Ａ（Ｍ）Ｐと略記する）が有利に用いられ
る。尚原料中に数値のα−AP誘導体が含まれていても支
障はない。当然、β−AP誘導体がHClや硫酸等の塩であ
っても直接原料として使用できる。
を用いることが可能である。その中で、特に、β−アス
パルチルフェニルアラニンジメチルエステル（β−APM
のアスパラギン酸残基のα−カルボキシル基がメチルエ
ステル化したもの。以下β−APM2と略記する）およびβ
−アスパルチルフェニルアラニン−α−メチルエステル
（β−アスパルチルフェニルアラニンのアスパラギン酸
残基のα−カルボキシル基がメチルエステル化したも
の。以下β−Ａ（Ｍ）Ｐと略記する）が有利に用いられ
る。尚原料中に数値のα−AP誘導体が含まれていても支
障はない。当然、β−AP誘導体がHClや硫酸等の塩であ
っても直接原料として使用できる。
因みに式（１）に示すβ−AP誘導体は公知の方法で得
ることができる。例えば、式（１）に示すβ−AP誘導体
のうち、R1が水素の場合はアスパラギン酸のα−カルボ
キシル基を例えばベンジルエステル化し、Ｎ−末端を通
常用いられる保護基で保護しジシクロヘキシルカルボジ
イミドのような縮合剤の存在下フェニルアラニンアルキ
ルエステルと反応させＮ−保護−アスパルチルフェニル
アラニンアルキルエステルとした後、Ｎ−保護基、及び
ベンジルエステル基を常法で除去することで得られる。
また、β−AP誘導体のR2が水素の場合は、アスパラギン
酸のα−カルボキシル基のアルキルエステルを用い、Ｎ
−末端を通常用いられる保護基で保護し、上述と同様に
縮合剤を存在させ、α−カルボキシル基をベンジル化し
たフェニルアラニンと反応させた後、Ｎ−保護基及びベ
ンジルエステル基を常法で除去することで得られる。ま
た、β−AP誘導体のR1及びR2がともにアルキル基である
場合は、Ｎ−保護α−カルボキシル基のアルキルエステ
ル化されたアスパラギン酸とα−カルボキシル基をアル
キル化したフェニルアラニンとを上述と同様に縮合させ
た後、Ｎ−保護基を常法で除去することで得られる。さ
らに、β−AP誘導体のR2及びR3がともに水素の場合は前
記三者のいずれかのアルキルエステルをアルカリによっ
てケン化することにより得られる。
ることができる。例えば、式（１）に示すβ−AP誘導体
のうち、R1が水素の場合はアスパラギン酸のα−カルボ
キシル基を例えばベンジルエステル化し、Ｎ−末端を通
常用いられる保護基で保護しジシクロヘキシルカルボジ
イミドのような縮合剤の存在下フェニルアラニンアルキ
ルエステルと反応させＮ−保護−アスパルチルフェニル
アラニンアルキルエステルとした後、Ｎ−保護基、及び
ベンジルエステル基を常法で除去することで得られる。
また、β−AP誘導体のR2が水素の場合は、アスパラギン
酸のα−カルボキシル基のアルキルエステルを用い、Ｎ
−末端を通常用いられる保護基で保護し、上述と同様に
縮合剤を存在させ、α−カルボキシル基をベンジル化し
たフェニルアラニンと反応させた後、Ｎ−保護基及びベ
ンジルエステル基を常法で除去することで得られる。ま
た、β−AP誘導体のR1及びR2がともにアルキル基である
場合は、Ｎ−保護α−カルボキシル基のアルキルエステ
ル化されたアスパラギン酸とα−カルボキシル基をアル
キル化したフェニルアラニンとを上述と同様に縮合させ
た後、Ｎ−保護基を常法で除去することで得られる。さ
らに、β−AP誘導体のR2及びR3がともに水素の場合は前
記三者のいずれかのアルキルエステルをアルカリによっ
てケン化することにより得られる。
ホルミル基、ハロゲン化水素等でＮ−保護されたβ−
AP誘導体は、Ｎ−保護基を除去することなく、Ｎ−保護
−β−アスパルチルフェニルアラニンアルキルエステル
（またはジアルキルエステル）をそのまま反応に用いる
ことができる。
AP誘導体は、Ｎ−保護基を除去することなく、Ｎ−保護
−β−アスパルチルフェニルアラニンアルキルエステル
（またはジアルキルエステル）をそのまま反応に用いる
ことができる。
次に、式（１）から式（２）への生成条件について記
す。溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の
アルコールが好ましい。もちろん、トルエン、アセト
ン、ジクロールエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
ブチル等の有機溶媒や水等の混合溶媒も有効である。
す。溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の
アルコールが好ましい。もちろん、トルエン、アセト
ン、ジクロールエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
ブチル等の有機溶媒や水等の混合溶媒も有効である。
添加する無機及び有機化合物は、亜鉛、銅、ニッケ
ル、マグネシウム、アルミニウム、鉄、スズ、ケイ素及
びチタン等、そのイオン及びその化合物であればよい。
例えば、上記金属等を直接もちいてもよいがこの場合は
硫酸及び塩酸を存在させた後塩基性化合物と反応すると
より効果的である。化合物としては、水酸化亜鉛、水酸
化銅、水酸化ニッケル、水酸化マグネシウム、水酸化ア
ルミニウム、水酸化鉄等の水酸化物、硫酸亜鉛、塩化亜
鉛、塩化銅、塩化ニッケル、硫酸銅、炭酸マグネシウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸第二
鉄、塩化スズ、塩化チタン等の無機塩、酢酸亜鉛、酢酸
銅、酢酸ニッケル、酢酸アルミニウム、塩基性酢酸アル
ミニウム等の有機塩、エチレンジアミン四酢酸等のキレ
ート剤に上記金属が配位した化合物及びメチル、エチル
等のアルキル化合物を挙げることができる。上記化合物
の結晶水をもったものでも当然よい。また上記金属等ま
たはそのイオンがイオン交換樹脂やキレート樹脂に保持
されたもの、又は、膜等に固定化されたものでもよい。
ル、マグネシウム、アルミニウム、鉄、スズ、ケイ素及
びチタン等、そのイオン及びその化合物であればよい。
例えば、上記金属等を直接もちいてもよいがこの場合は
硫酸及び塩酸を存在させた後塩基性化合物と反応すると
より効果的である。化合物としては、水酸化亜鉛、水酸
化銅、水酸化ニッケル、水酸化マグネシウム、水酸化ア
ルミニウム、水酸化鉄等の水酸化物、硫酸亜鉛、塩化亜
鉛、塩化銅、塩化ニッケル、硫酸銅、炭酸マグネシウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸第二
鉄、塩化スズ、塩化チタン等の無機塩、酢酸亜鉛、酢酸
銅、酢酸ニッケル、酢酸アルミニウム、塩基性酢酸アル
ミニウム等の有機塩、エチレンジアミン四酢酸等のキレ
ート剤に上記金属が配位した化合物及びメチル、エチル
等のアルキル化合物を挙げることができる。上記化合物
の結晶水をもったものでも当然よい。また上記金属等ま
たはそのイオンがイオン交換樹脂やキレート樹脂に保持
されたもの、又は、膜等に固定化されたものでもよい。
無機及び有機化合物の使用量は種類によって異なる
が、β−AP誘導体に対し0.01倍モル以上使用すればよ
い。経済性を考えると0.01〜3.0倍モルが適当である。
が、β−AP誘導体に対し0.01倍モル以上使用すればよ
い。経済性を考えると0.01〜3.0倍モルが適当である。
添加する塩基性化合物は特に限定されないが、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基類、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等の無機塩基類、
マグネシウム、鉄、アルミニウム等の水酸化物、、酢酸
ナトリウム、ナトリウムメチラート等を挙げることがで
きる。
チルアミン、ピリジン等の有機塩基類、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等の無機塩基類、
マグネシウム、鉄、アルミニウム等の水酸化物、、酢酸
ナトリウム、ナトリウムメチラート等を挙げることがで
きる。
塩基性化合物の使用量は種類によって異なるが、通常
β−AP誘導体に対して0.1〜10倍モル使用する。
β−AP誘導体に対して0.1〜10倍モル使用する。
本発明の反応は上述のβ−AP誘導体、アルコール溶
媒、無機及び有機化合物と塩基性化合物を混合し、撹拌
又は無撹拌下で行う。この時の反応温度は、−30℃から
150℃の間で選択される。あまり低温にすると反応速度
が低下したり、高温にしすぎると重合等の副反応が起る
ので、好ましくは、−20℃から100℃の範囲が適当であ
る。反応時間は反応温度や塩基性化合物の種類や量によ
って異なるが、通常、10時間以内である。また、塩基性
化合物として、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート等の強塩基性化合物を用いる時は通常
１時間以内で反応が完結する。
媒、無機及び有機化合物と塩基性化合物を混合し、撹拌
又は無撹拌下で行う。この時の反応温度は、−30℃から
150℃の間で選択される。あまり低温にすると反応速度
が低下したり、高温にしすぎると重合等の副反応が起る
ので、好ましくは、−20℃から100℃の範囲が適当であ
る。反応時間は反応温度や塩基性化合物の種類や量によ
って異なるが、通常、10時間以内である。また、塩基性
化合物として、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート等の強塩基性化合物を用いる時は通常
１時間以内で反応が完結する。
本発明の方法によれば、β−AP誘導体からきわめて高
収率でα−AP誘導体に導びくことができるため、高収率
でかつ容易にα−APMを取得できる。また、反応液中DKP
誘導体の生成はなく、又は、生成したとしてもきわめて
少ない。しかも、副生物として主にβ−AP誘導体が残存
するため本発明の原料として戻すことができる。β−AP
誘導体が高濃度でしかも高温にすることもなく短時間に
反応が完結するため、設備費は大巾に低減できる。以上
のように本発明は、工業化する上できわめて重要な発明
であり、安価なα−APM製造法に結びつくものである。
収率でα−AP誘導体に導びくことができるため、高収率
でかつ容易にα−APMを取得できる。また、反応液中DKP
誘導体の生成はなく、又は、生成したとしてもきわめて
少ない。しかも、副生物として主にβ−AP誘導体が残存
するため本発明の原料として戻すことができる。β−AP
誘導体が高濃度でしかも高温にすることもなく短時間に
反応が完結するため、設備費は大巾に低減できる。以上
のように本発明は、工業化する上できわめて重要な発明
であり、安価なα−APM製造法に結びつくものである。
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるべきものではない。
はこれら実施例に限定されるべきものではない。
実施例1. β−APM23.08gを含むメタノール溶液60mlに硫酸亜鉛
の７水塩1.4gを加え撹拌した。その後20℃にし２モル/l
の水酸化カリウムのメタノール溶液10ml加え20分間反応
させた。この反応液中のα−アスパルチルフェニルアラ
ニンジメチルエステル（α−アスパルチルフェニルアラ
ニンメチルエステルのアスパラギン酸のβ−カルボキシ
ル基がメチルエステル化したもの。以下α−APM2と略記
する）を高速液体クロマトグラフィーで定量した。
の７水塩1.4gを加え撹拌した。その後20℃にし２モル/l
の水酸化カリウムのメタノール溶液10ml加え20分間反応
させた。この反応液中のα−アスパルチルフェニルアラ
ニンジメチルエステル（α−アスパルチルフェニルアラ
ニンメチルエステルのアスパラギン酸のβ−カルボキシ
ル基がメチルエステル化したもの。以下α−APM2と略記
する）を高速液体クロマトグラフィーで定量した。
その結果β−APM2に対しα−APM2が66.1％生成してい
た。尚DKP誘導体の生成は根跡であった。
た。尚DKP誘導体の生成は根跡であった。
実施例2. 実施例１の中で硫酸亜鉛の７水塩の替わりに第１表記
載の添加物の存在下に同様条件下で反応させ、α−APM2
とα−APMの生成量を定量した。その結果を第１表に示
す。
載の添加物の存在下に同様条件下で反応させ、α−APM2
とα−APMの生成量を定量した。その結果を第１表に示
す。
実施例3. β−APM29.4gにメタノール500mlと98wt％H2SO46.5ml
を加え撹拌下に１時間加熱環流し、その後、200mlのメ
タノールを添加しつつ留出させながらさらに６時間反応
した。この反応液に水酸化亜鉛5.0gを加え20℃に保持
し、１モル/lの水酸化カリウムのメタノール溶液250ml
を加え２分間反応させた。少量サンプリングし定量した
結果β−APMに対しα−APM2は58.3％、α−APMは4.2％
で合計68.4％生成していた。尚DKP誘導体は根跡であ
り、β−APM212.2％残存していた。
を加え撹拌下に１時間加熱環流し、その後、200mlのメ
タノールを添加しつつ留出させながらさらに６時間反応
した。この反応液に水酸化亜鉛5.0gを加え20℃に保持
し、１モル/lの水酸化カリウムのメタノール溶液250ml
を加え２分間反応させた。少量サンプリングし定量した
結果β−APMに対しα−APM2は58.3％、α−APMは4.2％
で合計68.4％生成していた。尚DKP誘導体は根跡であ
り、β−APM212.2％残存していた。
実施例4. 実施例３において１モル/lの水酸化カリウムのメタノ
ール溶液の替わりに水酸化ナトリウム10g添加し30分間
反応させた。
ール溶液の替わりに水酸化ナトリウム10g添加し30分間
反応させた。
α−APM2とα−APMを定量した結果合計64.8％生成し
たいた。
たいた。
実施例5. 実施例３において１モル/lの水酸化カリウムのメタノ
ール溶液の替わりに28wt％のナトリウムメチラート49g
を加え同様に反応させた。
ール溶液の替わりに28wt％のナトリウムメチラート49g
を加え同様に反応させた。
対β−APMに対しα−APM2は67.9％，α−APMは2.5％
で合計70.4％生成していた。
で合計70.4％生成していた。
実施例6. β−APM2HCl塩1.72gとα−APM2HCl塩1.72gを含むメタ
ノール溶液60mlに水酸化亜鉛0.55gを撹拌した。その後1
0℃にし、４モル/lの水酸化ナトリウム−メタノール溶
液（48wt％NaOH水溶液のメタノール希釈液）5.4mlに加
え10分間反応させた。α−APM2を定量したところα−AP
M2HCl塩として2.61gであった。
ノール溶液60mlに水酸化亜鉛0.55gを撹拌した。その後1
0℃にし、４モル/lの水酸化ナトリウム−メタノール溶
液（48wt％NaOH水溶液のメタノール希釈液）5.4mlに加
え10分間反応させた。α−APM2を定量したところα−AP
M2HCl塩として2.61gであった。
参考例1. 実施例１において硫酸亜鉛・７水塩を添加しない以外
は同様に行った。α−APM2の生成率は25.5％であった。
その他多くの副生物が生成していた。
は同様に行った。α−APM2の生成率は25.5％であった。
その他多くの副生物が生成していた。
参考例2. 実施例３において、水酸化亜鉛を添加しない以外は同
様に行った。α−APM2の生成率は、26.0％であった。
様に行った。α−APM2の生成率は、26.0％であった。
参考例3. 実施例３で得た最終反応液の全量を油状になるまで濃
縮した。これに35wt％塩酸水溶液42mlと水を加え全量約
150mlにした。20℃で７日間撹拌し、その後５℃で２日
間撹拌した。析出したAPM・HCl塩結晶を取しその結晶
に水を300ml加え10％Na2CO3水溶液でpH4.5に中和した。
その後60〜65℃に加熱し溶解した。活性炭0.2gを加え撹
拌後過した。液を５℃で24時間放置し析出した結晶
を取し、減圧下で乾燥した。14.1gの結晶（対β−APM
47.9％）が得られ高速液体クロマトグラフィーの分析か
らα−APMと同定された。
縮した。これに35wt％塩酸水溶液42mlと水を加え全量約
150mlにした。20℃で７日間撹拌し、その後５℃で２日
間撹拌した。析出したAPM・HCl塩結晶を取しその結晶
に水を300ml加え10％Na2CO3水溶液でpH4.5に中和した。
その後60〜65℃に加熱し溶解した。活性炭0.2gを加え撹
拌後過した。液を５℃で24時間放置し析出した結晶
を取し、減圧下で乾燥した。14.1gの結晶（対β−APM
47.9％）が得られ高速液体クロマトグラフィーの分析か
らα−APMと同定された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 27/122 Ｂ０１Ｊ 27/122 27/232 27/232 31/02 １０１ 31/02 １０１ 31/04 31/04 31/08 31/08 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (2)
- 【請求項１】式（１）に示すβ−アスパルチルフェニル
アラニン誘導体をアルコール溶媒中亜鉛、銅、ニッケ
ル、マグネシウム、アルミニウム、鉄、スズ、ケイ素及
び／又はチタンの無機化合物又はその有機化合物の存在
下、塩基性化合物を加え反応させることを特徴とする式
（２）に示すα−アスパルチルフェニルアラニン誘導体
の製造法。 （式中、R1及びR2は水素あるいは炭素数１から４までの
アルキル基を示す。） - 【請求項２】式中R1及びR2が水素またはメチル基である
請求項１記載の方法。
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