JPH0696595B2 - Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 - Google Patents
Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法Info
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- JPH0696595B2 JPH0696595B2 JP61104321A JP10432186A JPH0696595B2 JP H0696595 B2 JPH0696595 B2 JP H0696595B2 JP 61104321 A JP61104321 A JP 61104321A JP 10432186 A JP10432186 A JP 10432186A JP H0696595 B2 JPH0696595 B2 JP H0696595B2
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- phenylalanine
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- aspartyl
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- reaction
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの製法に関する。更に詳しくはＮ−保護した
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンと
を、水性媒体中pH7以上の領域で反応させる際、アルカ
リ金属あるいはアルカリ土類金属の無機酸塩や有機酸塩
を存在させることを特徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。
ルアラニンの製法に関する。更に詳しくはＮ−保護した
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンと
を、水性媒体中pH7以上の領域で反応させる際、アルカ
リ金属あるいはアルカリ土類金属の無機酸塩や有機酸塩
を存在させることを特徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。
Ｌ−α−アルパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルは優れた甘味剤として知られており、その製造法
も種々しられている。例えばＮ−保護−Ｌ−α−アルパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンは公知の技術により容易
にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルに導くことができることが知られている（特開
昭53−82752、特開昭59−219258）。従ってＮ−保護−
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを高収
率、簡便な方法でえることが可能であばＬ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの工業的
な製法として極めて有利である。
ステルは優れた甘味剤として知られており、その製造法
も種々しられている。例えばＮ−保護−Ｌ−α−アルパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンは公知の技術により容易
にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルに導くことができることが知られている（特開
昭53−82752、特開昭59−219258）。従ってＮ−保護−
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを高収
率、簡便な方法でえることが可能であばＬ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの工業的
な製法として極めて有利である。
従来Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンの製法としては、Ｌ−フェニルアラニンをＮ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応させる方法（特
公昭55−26133）が知られているが、これは反応を有機
溶媒であり腐食性の強い酢酸中で行なうため、溶媒の分
離回収装置の必要なこと、装置材質の腐食の面から工業
的な製法としては必ずしも満足なものとは言えなかっ
た。
ラニンの製法としては、Ｌ−フェニルアラニンをＮ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応させる方法（特
公昭55−26133）が知られているが、これは反応を有機
溶媒であり腐食性の強い酢酸中で行なうため、溶媒の分
離回収装置の必要なこと、装置材質の腐食の面から工業
的な製法としては必ずしも満足なものとは言えなかっ
た。
さきに本発明者らは、かかる欠点を有しないＮ−保護−
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法を
開発したが（特願昭60−144137）収率の面で十分といえ
るものでなかった。即ちＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンとの反応では目的とする
Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンの他にＮ−保護−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンが副生するが、上記方法では、後者の生成を
抑えると言う点では不十分であった。そこで、本発明者
らはＮ−保護−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンの生成を抑えＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンとＮ−保護−Ｌ−β−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンの生成比（以下、α／βと略
記する。）を向上させる方法に関して鋭意検討の結果、
驚くべきことにＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンを水性媒体中反応させる際、アル
カリ金属あるいはアルカリ土類金属の無機酸塩や有機酸
塩を存在させることにより、Ｎ−保護−Ｌ−β−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンの生成を抑え、高収率で
Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを得ることを見いだし、本発明を完成させるに至っ
た。
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法を
開発したが（特願昭60−144137）収率の面で十分といえ
るものでなかった。即ちＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンとの反応では目的とする
Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンの他にＮ−保護−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンが副生するが、上記方法では、後者の生成を
抑えると言う点では不十分であった。そこで、本発明者
らはＮ−保護−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンの生成を抑えＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンとＮ−保護−Ｌ−β−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンの生成比（以下、α／βと略
記する。）を向上させる方法に関して鋭意検討の結果、
驚くべきことにＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンを水性媒体中反応させる際、アル
カリ金属あるいはアルカリ土類金属の無機酸塩や有機酸
塩を存在させることにより、Ｎ−保護−Ｌ−β−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンの生成を抑え、高収率で
Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを得ることを見いだし、本発明を完成させるに至っ
た。
本発明方法に於いて用いられるＮ−保護−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の保護基としては、アセチル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−
メチル−２−アセチルビニル基又はアセトアセチル基が
用いられる。
ギン酸無水物の保護基としては、アセチル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−
メチル−２−アセチルビニル基又はアセトアセチル基が
用いられる。
本発明に於いて用いられるアルカリ金属塩あるいはアル
カリ土類金属塩としては塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム等の無機酸塩及び酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等の有機酸塩が好適に用いられる。又、そ
の使用量については特に制限はないがＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物あるいはＬ−フェニルアラニンに対
して0.5〜20倍モル、より好ましくは１〜10倍モルの範
囲で使用することができる。
カリ土類金属塩としては塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム等の無機酸塩及び酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等の有機酸塩が好適に用いられる。又、そ
の使用量については特に制限はないがＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物あるいはＬ−フェニルアラニンに対
して0.5〜20倍モル、より好ましくは１〜10倍モルの範
囲で使用することができる。
本発明に於いて用いられる溶媒としては水及び水と有機
溶媒との混合物が使用できる。このような有機溶媒とし
ては反応物及び生成物と不当に反応しない溶媒なら特に
制限されず、メタノール、エタノール等のアルコール
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジアセチルアミド等のアミド類及びトルエン等の芳
香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒との混合物が使用できる。このような有機溶媒とし
ては反応物及び生成物と不当に反応しない溶媒なら特に
制限されず、メタノール、エタノール等のアルコール
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジアセチルアミド等のアミド類及びトルエン等の芳
香族炭化水素類が挙げられる。
反応温度としてはＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸の加水
分解の点から−30〜80℃、より好ましくは−20〜60℃が
好適に用いられる。
分解の点から−30〜80℃、より好ましくは−20〜60℃が
好適に用いられる。
反応時間には特に制限はないが、Ｎ−保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン塩との反応速度
は大きく、長時間行なう必要はなく反応温度にもよるが
通常は試薬の混合が完了して２時間以内に反応は完了す
る。
ラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン塩との反応速度
は大きく、長時間行なう必要はなく反応温度にもよるが
通常は試薬の混合が完了して２時間以内に反応は完了す
る。
用いられるＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンのモル比は0.5〜3.0,より好ましくは
0.8〜2.0の範囲で使用することができる。場合によって
はＬ−フェニルアラニン塩の濃度が低い方が好収率を与
えることがあり、このような場合には反応媒体のpH値を
７以上の範囲で適宜に調節する事により任意のＬ−フェ
ニルアラニン塩の濃度を得ることが出来る。
フェニルアラニンのモル比は0.5〜3.0,より好ましくは
0.8〜2.0の範囲で使用することができる。場合によって
はＬ−フェニルアラニン塩の濃度が低い方が好収率を与
えることがあり、このような場合には反応媒体のpH値を
７以上の範囲で適宜に調節する事により任意のＬ−フェ
ニルアラニン塩の濃度を得ることが出来る。
又、反応液のpHは７以上の範囲で任意に選択する事が出
来る。pHの調節はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
水酸化物又は炭酸塩或いは有機アミン類をもちいるとよ
い。
来る。pHの調節はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
水酸化物又は炭酸塩或いは有機アミン類をもちいるとよ
い。
本発明に於いては、Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、、有機アミン塩等の塩の形で得られるので、塩
酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析により、結晶のＮ−
保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
得ることが出来るが、一方、単離する事なく溶液状態の
ままＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの変換反応に供することも出来る。
Ｌ−フェニルアラニンはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、、有機アミン塩等の塩の形で得られるので、塩
酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析により、結晶のＮ−
保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
得ることが出来るが、一方、単離する事なく溶液状態の
ままＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの変換反応に供することも出来る。
以下実施例に於いて詳細に説明するが、本発明の実施の
態様はこれに限定されないことは勿論である。
態様はこれに限定されないことは勿論である。
実施例１ Ｌ−フェニルアラニン9.9g（0.060モル）を水65mlに懸
濁した後、塩化ナトリウム17.6g（0.300モル）を加え、
4N NaOHでpH＝12.0に調整した。−20℃に冷却し、攪拌
下にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物16.4g（0.066モル）を１時間かけて添加した。
その間、4N NaOHを添加して、反応液のpHを12.0〜12.5
の間に保った。
濁した後、塩化ナトリウム17.6g（0.300モル）を加え、
4N NaOHでpH＝12.0に調整した。−20℃に冷却し、攪拌
下にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物16.4g（0.066モル）を１時間かけて添加した。
その間、4N NaOHを添加して、反応液のpHを12.0〜12.5
の間に保った。
その後、反応液中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンをHPLCによ
り定量したところ、Ｌ−フェニルアラニンに対し、72.6
％の収率で生成していた。一方、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンは24.5％副生していた。
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンをHPLCによ
り定量したところ、Ｌ−フェニルアラニンに対し、72.6
％の収率で生成していた。一方、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンは24.5％副生していた。
実施例２ Ｌ−フェニルアラニン9.9g（0.060モル）を水65mlに懸
濁した後、塩化ナトリウム17.6g（0.300モル）を加え、
4N NaOHでpH＝12.0に調整した。−20℃に冷却し、攪拌
下にＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物10.4g
（0.066モル）を１時間かけて添加した。その間、4N Na
OHを添加して、反応液のpHを12.0〜12.5の間に保った。
濁した後、塩化ナトリウム17.6g（0.300モル）を加え、
4N NaOHでpH＝12.0に調整した。−20℃に冷却し、攪拌
下にＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物10.4g
（0.066モル）を１時間かけて添加した。その間、4N Na
OHを添加して、反応液のpHを12.0〜12.5の間に保った。
その後、反応液中のＮ−アセチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンをHPLCにより定量したとこ
ろ、Ｌ−フェニルアラニンに対し、63.2％の収率で生成
していた。一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−β−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンは21.3％副生していた。
ル−Ｌ−フェニルアラニンをHPLCにより定量したとこ
ろ、Ｌ−フェニルアラニンに対し、63.2％の収率で生成
していた。一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−β−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンは21.3％副生していた。
比較例１ Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物12.4g
（0.060モル）を水65mlに溶解し、５℃に冷却した。同
温度で攪拌下にＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物9.5g（0.066モル）を１時間かけて添加した。その間
反応液のpHを4N NaOH水溶液により12.0〜12.5の間に保
った。
（0.060モル）を水65mlに溶解し、５℃に冷却した。同
温度で攪拌下にＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物9.5g（0.066モル）を１時間かけて添加した。その間
反応液のpHを4N NaOH水溶液により12.0〜12.5の間に保
った。
その後反応液中のFor−α−APをHPLCにより定量したと
ころ、Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物に
対し68.2％の収率で生成していた。他にFor−β−APが3
0.0％等が副生していた。
ころ、Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物に
対し68.2％の収率で生成していた。他にFor−β−APが3
0.0％等が副生していた。
Claims (1)
- 【請求項１】アセチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−メチル−２−アセ
チルビニル基又はアセトアセチル基によりＮ−保護した
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンと
を、水性媒体中pH7以上の領域で反応させる際、アルカ
リ金属あるいはアルカリ土類金属の無機酸塩や有機酸塩
を存在させることを特徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61104321A JPH0696595B2 (ja) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61104321A JPH0696595B2 (ja) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6112379A Division JP2513159B2 (ja) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62263197A JPS62263197A (ja) | 1987-11-16 |
| JPH0696595B2 true JPH0696595B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=14377669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61104321A Expired - Lifetime JPH0696595B2 (ja) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696595B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1547998B1 (en) | 2002-08-27 | 2011-10-26 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Novel composition containing acyl group |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
-
1986
- 1986-05-07 JP JP61104321A patent/JPH0696595B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62263197A (ja) | 1987-11-16 |
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